CN101107233A - 作为大麻素cb2受体调节剂的1h－咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一组1H－咪唑衍生物，它们是大麻素CB2受体的调节剂，涉及用于制备这些化合物的方法，涉及用于合成所述咪唑衍生物的新的中间体，涉及用于制备这些中间体的方法，涉及含有一种或多种这些1H－咪唑衍生物作为活性成分的药物组合物，以及涉及这些药物组合物用于治疗涉及大麻素CB2受体的病症的用途。该化合物具有通式(I)，其中R1－R4具有说明书中给出的含义。

Description

作为大麻素CB2受体调节剂的1H-咪唑衍生物
本发明涉及一组1H-咪唑衍生物，它们是大麻素CB2受体的调节剂，涉及用于制备这些化合物的方法，涉及用于合成所述咪唑衍生物的新的中间体。本发明还涉及此处公开的化合物用于制备提供有益效果的药剂的用途。有益效果在此处公开或根据说明书和本领域常识，对本领域技术人员是显而易见的。本发明还涉及本发明化合物用于制备治疗或预防疾病或病症的药剂的用途。更具体而言，本发明涉及用于治疗此处公开的或根据说明书和本领域常识，对本领域技术人员是显而易见的疾病或病症的新用途。在本发明的实施方案中，此处公开的具体化合物用于制备治疗涉及大麻素CB2受体的病症或可通过操纵那些受体而治疗的病症的药剂。
由WO03/027076、WO03/063781、WO03/040107和WO03/007887已知作为CB1受体调节剂的1H-咪唑衍生物。在公开了3种具体咪唑(实施例64、65和66)的WO01/58869中，已经要求保护(吗啉-4-基)烷基-(1H)-咪唑衍生物作为CB2受体调节剂，上述3种具体咪唑均在它们(1H)-咪唑部分的4-位上含有L-苯丙氨酸衍生的甲酰胺基。1-芳基-(1H)-咪唑衍生物已经作为CNS活性化合物在US4,952,698中被要求保护。近来在CB2受体选择性配体领域的进展已由K.H.Raitio等人(Curr.Med.Chem.2005，12，1217-1237)综述。
令人惊讶的是，已经发现结合CB2受体的新的1H-咪唑衍生物，包括具有与WO01/58869中举例说明的现有技术化合物相比高约100倍的CB2受体亲和性的化合物。此外，本发明的许多化合物都是CB2受体亚型高度选择性的，这是指它们以较之CB1受体高得多的亲和性结合CB2受体。本发明的化合物是CB2受体激动剂、CB2受体部分激动剂、CB2受体拮抗剂或CB2受体反激动剂。
本发明涉及通式(I)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学可接受的盐、水合物和溶剂化物
Figure A20068000291600151
其中：
-R1代表氢或卤素原子或C1-3-烷基，其中C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R1代表C2-3-炔基，C2-3-烯基，其中C2-3炔基或C2-3烯基可含有1-3个氟原子，或R1代表乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、甲酰基或C2-4-杂烷基，
-R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，或R2代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所定义的含义，条件是R2不是6-甲基-2-吡啶基，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的碳环系统，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统可被选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的1-5个取代基取代，或
R2代表通式CH2-R5的基团，其中R5代表苯基，其被1、2、3、4或5个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，其中杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1、2或3个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表单-不饱和或完全饱和的单环、稠合双环或稠合三环的4-10元碳环系统，或R5代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统任选被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表甲磺酰基氨基烷基、甲磺酰基烷基或乙酰氨基烷基，
-R3代表氢或卤素原子或甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷硫基、三氟甲硫基、苄硫基或氰基，或R3代表C1-8-烷基，该C1-8-烷基可被1-5个选自氟、羟基或氨基的取代基取代，或R3代表C2-6炔基、C2-6-烯基、C1-6-烷酰基、C3-8-环烷基、C5-8-杂环烷基或C2-6-杂烷基，所述基团可任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或1-3个氟原子取代，或R3代表苯基，其被1-5个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义或R3代表苄基或杂芳基甲基，该苄基或杂芳基甲基可被1、2或3个取代基Y取代
-R4代表小组(i)或(ii)其中一个
Figure A20068000291600161
其中R6代表C4-8支链或直链烷基、C3-8环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7杂环烷基-C1-2-烷基、C4-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R6代表苯基、苄基、萘基或苯乙基，所述基团可在它们的芳香环系统上被1-3个如上面所限定的取代基Y取代，条件是R6不是2-甲基苯基，
或R6代表吡啶基或噻吩基，
-R7代表氢原子或C1-6直链烷基，该C1-6直链烷基可被1-3个氟原子取代，或R7代表异丙基，
-R8代表C2-6烷基，该烷基被羟基或氨基或1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-5个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，该萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-3-烷基、二苯基-C1-3-烷基，所述基团在它们的苯环上可被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代，或R8代表杂芳基、杂芳基甲基、萘基甲基或杂芳基乙基，该杂芳基、杂芳基甲基、萘基甲基或杂芳基乙基可被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、氮杂双环[3.3.0]辛烷基、4-羟基哌啶基或吡咯烷基，条件是R8既不是6-甲氧基-苯并噻唑-2-基，也不是[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基，
或R7和R8与和它们键合的氮原子共同形成饱和或不饱和、非芳香或部分芳香、具有7-10个环原子的单环、双环或三环的杂环基团，该饱和或不饱和、非芳香或部分芳香的单环、双环或三环的杂环基团可被1-5个选自C1-3烷基、羟基、甲氧基、氰基、苯基、三氟甲基或卤素的取代基取代，
或R7和R8与和它们键合的氮原子共同形成饱和单环的杂环基团，任选含有另外的杂原子(选自N、O、S)，具有5-6个环原子，该杂环基团被1-5个选自C1-3烷基、羟基、氨基、苯基、苄基、或氟的取代基取代，条件是R7和R8与和它们键合的氮原子不共同形成三甲基-取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
本发明涉及具有式(I)的化合物的外消旋物、非对映异构体的混合物以及各立体异构体。
在取代基的描述中，缩写词“烷基”是指直链或支链烷基。例如，C1-3-烷基是指甲基、乙基、正-丙基或异丙基。缩写词‘杂芳基’是指单环或稠合双环的杂芳族基团，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二英、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、isochinolyl、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、chinolyl、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基，排除喹啉-2-酮基。缩写词‘卤素’是指氯、氟、溴或碘。缩写词‘C3-8-环烷基’是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。缩写词‘C5-8杂环烷基’是指含(N、O、S)杂原子的环，包括但不限于哌啶基、吗啉基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。缩写词‘C5-10双环烷基’是指碳-双环系统，包括但不限于双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基或双环[3.1.1]庚烷基。缩写词‘C6-10三环烷基’是指碳-三环系统，如1-金刚烷基、降金刚烷基(noradamantyl)或2-金刚烷基。缩写词‘C2-4杂烷基’是指含(N、O、S)杂原子的直链或支链C2-4-烷基，包括但不限于甲氧基甲基、二甲基氨基甲基和乙硫基甲基。
上述化合物的前药也在本发明的范围内。前药是本身无活性、但是能转化成一种或多种有活性的代谢物的治疗剂。前药是用于克服利用母体药物分子的一些障碍的药物分子的生物可逆的衍生物。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、全身之前的代谢和靶向限制(Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。本发明包括前药，即当通过任意的已知途径施用给人时能代谢成具有式(1)的化合物的化合物。更具体地，这涉及具有伯氨基或仲氨基或羟基基团的化合物。这样的化合物可以与有机酸反应，产生具有式(1)的化合物，其中存在在施用后能容易地去除的附加基团，例如但不限于脒，烯胺，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯胺酮(enaminone)。
上述化合物的N-氧化物也在本发明的范围内。叔胺会或不会产生N-氧化物代谢物。N-氧化发生的程度可从痕量至近乎定量的转化。N-氧化物可能比它们对应的叔胺更有活性或更少活性。虽然通过化学方式能容易地将N-氧化物还原成它们对应的叔胺，这在人体中以不同的程度发生。一些N-氧化物能经历几乎定量的还原转化，成为对应的叔胺，在其它情况下，转化是仅仅痕量的反应，或者甚至完全不存在。(M.H.Bickel：“The pharmacology and Biochemistry ofN-oxides”，Pharmacological Reviews，21(4)，325-355，1969)。
本发明特别涉及通式(1)的化合物：
Figure A20068000291600191
其中
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R1代表C2-3-炔基、C2-3-烯基，该C2-3-炔基或C2-3-烯基可含有1-3个氟原子，或R1代表乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、甲酰基或C2-4-杂烷基，且R2、R3和R4具有上面给出的含义。
更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure A20068000291600192
其中：
-R3代表氢或卤素原子或甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基或氰基，或R3代表C1-6-烷基，该C1-6-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R3代表C2-6-炔基、C2-6-烯基、C1-6-烷酰基、C3-8-环烷基、C5-8-杂环烷基或C2-6-杂烷基，所述基团任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或1-3个氟原子取代，或R3代表苯基，其被1-5个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表苄基或杂芳基甲基，该苄基或杂芳基甲基可被1、2或3个取代基Y取代，
-R4代表小组(ii)
Figure A20068000291600201
其中
-R7代表氢原子或C1-6直链烷基或异丙基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被羟基或氨基或1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基、或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-5个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，所述基团可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-3-烷基、二苯基-C1-3-烷基，所述基团可在它们的苯环上被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代，或R8代表杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基，所述杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基可被1-3个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、氮杂双环[3.3.0]辛烷基、4-羟基哌啶基或吡咯烷基，条件是R8既不是6-甲氧基-苯并噻唑-2-基，也不是[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基，
或R7和R8与和它们键合的氮原子共同形成饱和或不饱和、非-芳香或部分芳香、具有7-10个环原子的单环、双环或三环的杂环基团，该杂环基团可被一个或两个C1-3烷基、羟基、苯基、三甲基氟甲基、苄基、二苯基甲基或卤素原子取代，
或R7和R8与和它们键合的氮原子共同形成饱和单环的杂环基团，任选含有另外的杂原子(选自N、O、S)，具有5-6个环原子，该杂环基团被1-3个C1-3烷基、羟基或1-2个氟原子取代，
条件是R7和R8与和它们键合的氮原子不共同形成三甲基-取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
且R1和R2具有上面给出的含义。
且，更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物
Figure A20068000291600211
其中：
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基，或R1代表C2-3-炔基、C2-3-烯基、乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、甲硫基或C2-4-杂烷基，
-R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，或R2代表单环杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，条件是R2不是6-甲基-2-吡啶基，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环的、稠合双环的或稠合三环的碳环系统，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环的、稠合双环的或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统可被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表通式CH2-R5的基团，其中R5代表苯基，其被1、2、3、4或5个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，该杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1、2或3个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表单-不饱和或完全饱和的单环、稠合双环或稠合三环的4-10元碳环系统，或R5代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环的、稠合双环的或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或氟原子取代，
-R3代表氢或卤素原子或甲硫基或氰基，或R3代表C1-6-烷基，该C1-6-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R3代表C2-6-炔基或C2-6-烯基，所述基团任选被1-3个氟原子取代，
-R4代表小组(ii)
Figure A20068000291600221
其中
-R7代表氢原子或C2-3直链烷基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被羟基或氨基或1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-5个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，所述基团可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-3-烷基、二苯基-C1-3-烷基，所述基团可在它们的苯环上被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代，或R8代表杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基，该杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基可被1-3个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、氮杂双环[3.3.0]辛烷基，4-羟基哌啶基或吡咯烷基，条件是R8既不是6-甲氧基-苯并噻唑-2-基，也不是[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基。
甚至，更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物
其中：
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基，或R1代表氰基、或甲硫基，
-R2代表单-不饱和或完全饱和的5-7元单环的碳环系统，其可被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，
-R3代表氢或卤素原子或甲硫基或氰基，或R3代表C1-6-烷基，该C1-6-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，
-R4代表小组(ii)
Figure A20068000291600232
其中
-R7代表氢原子或甲基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-5个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，该基团可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-3-烷基、二苯基-C1-3-烷基，所述基团可在它们的苯环上被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表取代的苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代，或R8代表杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基，该杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基可被1-3个如上面所限定的取代基Y取代，条件是R8既不是6-甲氧基-苯并噻唑-2-基，也不是[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基。
最特别是，本发明涉及式(I)的化合物，
Figure A20068000291600241
其中：
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子，或R1代表氰基、或甲硫基，
-R2代表饱和六元的单环碳环或R2代表苯基，其可被1、2或3个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，
-R3代表氢或卤素原子或甲硫基或氰基，或R3代表C1-4-烷基，该C1-4-烷基可含有1-3个氟原子，
-R4代表小组(ii)
Figure A20068000291600251
其中
-R7代表氢原子或甲基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R8代表萘基，该基团可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-2-烷基，该基团可在苯环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表取代的苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代。
最后，本发明还特别涉及具有式(I)的化合物，其中R2代表饱和六元的单环碳环或R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，且所有其它符号具有上述含义。
另一实施方案中，本发明涉及通式(XIV)的化合物，
其中：
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R1代表C2-3-炔基、C2-3-烯基，该C2-3-炔基或C2-3-烯基可含有1-3个氟原子，或R1代表乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、甲酰基或C2-4-杂烷基，
-R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，或R2代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，条件是R2不是6-甲基-2-吡啶基，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的碳环系统，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统可被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表通式CH2-R5的基团，其中R5代表苯基，其被1、2、3、4或5个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，该杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1、2或3个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表单-不饱和或完全饱和的单环、稠合双环或稠合三环的4-10元碳环系统，或R5代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统任选被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表甲磺酰基氨基烷基、甲磺酰基烷基或乙酰氨基烷基，
条件是R2不代表苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，
-R3代表氢或卤素原子或甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷硫基、三氟甲硫基、苄硫基或氰基，或R3代表C1-8-烷基，该C1-8-烷基可被1-5个选自氟、羟基或氨基的取代基取代，或R3代表C2-6-炔基、C2-6-烯基、C1-6-烷酰基、C3-8-环烷基、C5-8-杂环烷基或C2-6-杂烷基，所述基团任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或1-3个氟原子取代，或R3代表苯基，其被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R3代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表苄基或杂芳基甲基，该苄基或杂芳基甲基可被1、2或3个取代基Y取代，
Z代表氯原子或C1-3烷基、羟基、或-O-Na、-O-K、-O-Li或-O-Cs基团，或Z代表N-甲氧基-N-甲基-氨基，
这类化合物可用于合成通式(I)的化合物，其中
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R1代表C2-3-炔基、C2-3-烯基，该C2-3-炔基或C2-3-烯基可含有1-3个氟原子，或R1代表乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、甲酰基或C2-4-杂烷基，
-R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，或R2代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，条件是R2不是6-甲基-2-吡啶基，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的碳环系统，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统可被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表通式CH2-R5的基团，其中R5代表苯基，其被1、2、3、4或5个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，所述杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1、2或3个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表单-不饱和或完全饱和的单环、稠合双环或稠合三环的4-10元碳环系统，或R5代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统任选被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表甲磺酰基氨基烷基、甲磺酰基烷基或乙酰氨基烷基，
-R3代表氢或卤素原子或甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷硫基、三氟甲硫基、苄硫基或氰基，或R3代表C1-8-烷基，该C1-8-烷基可被1-5个选自氟、羟基或氨基的取代基取代，或R3代表C2-6-炔基、C2-6-烯基、C1-6-烷酰基、C3-8-环烷基、C5-8-杂环烷基或C2-6-杂烷基，所述基团可任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或1-3个氟原子取代，或R3代表苯基，其被1-5个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表苄基或杂芳基甲基，该苄基或杂芳基甲基可被1、2或3个取代基Y取代。
合成的总体方面
式(I)化合物可通过不同方法学制备。特定方法的选择取决于因素诸如官能团与使用的试剂的相容性，使用保护基团、催化剂、活化和偶联试剂的可能性，和存在于所制备的最终化合物中的最终结构特征。
咪唑衍生物可按照已知方法获得。相关文章是：
a)Gomez-Sanchez等人，J.Heterocyclic Chem.(1987)，24，1757-1763。
b)Matsuura等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1991)，11，2821-2826
c)Ueda等人，Tetrahedron Lett.(1988)，29，4607-4610
d)Gupta等人，Eur.J.Med.Chem.(2004)，39，805-814
e)Van Berkel等人，Tetrahedron Lett.(2004)，45，7659-7662
f)Haberhauer和Rominger，Tetrahedron Lett.(2002)，43，6335-6338
g)Dell’Erba等人，Tetrahedron(1997)，53，2125-2136
h)Lipshutz等人，Tetrahedron Lett.(1992)，33，5865-5868
通式(I)的化合物可按照方案1-6所列过程获得。
Figure A20068000291600291
方案1：符号R1-R8具有上面第2-4页给出的含义，R9和R10代表烷基(C1-3)
通式(II)的硝基烯胺衍生物可按照Gomez-Sanchez等人，J.Heterocyclic Chem.(1987)，24，1757-1763公开的过程制备。通式(II)的硝基烯胺衍生物可与通式(III)的原酸酯反应，产生通式(IV)的咪唑衍生物(方案1)。随后的碱性酯水解，例如使用氢氧化锂(LiOH)、NaOH、KOH或CsOH可提供中间体咪唑羧酸碱金属盐，它们可被酸，如盐酸水溶液(HCl)酸化，产生通式(V)的咪唑羧酸衍生物。可用通式R7R8NH的胺将通式(IV)的化合物酰胺化成通式(I)的化合物，其中X代表如上面所限定的小组(ii)。这种酰胺化可通过三甲基铝(CH3)3Al催化。(有关铝介导的酯向酰胺转化的更多信息见：J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Synth.Commun.(1982)，12，989-993)。通式(V)的咪唑羧酸衍生物或它们相应的碱金属盐可与通式R7R8NH的胺反应成通式(I)的化合物，其中X代表如上面所限定的小组(ii)。该特定反应优选通过活化和偶合方法如活性酯的形成，或在有所谓偶合试剂，如DCC、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、TBTU、HOAt(N-羟基-7-氮杂苯并三唑)、PyBOP(苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)-磷六氟磷酸盐)、BOP、CIP(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓氯化物、PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷)-磷鎓六氟磷酸盐)等存在的条件下进行。(有关活化和偶合方法的更多信息见a)M.Bodanszky，A.Bodanszky：The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Yerlag，New York，1994；ISBN：0-387-57505-7；b)K.Akaji等人，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318；c)F.Albericio等人，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856)；d)C.Montalbetti和V.Falque，Tetrahedron(2005)，61，10827-10852)。
可选地，具有通式(V)的化合物或相应的碱金属盐可与所谓的卤化剂如亚硫酰氯(SOCl2)或草酰氯反应。该反应产生相应的碳酰氯(酰基氯)(Va)，其可随后与具有式R7R8NH的化合物反应，其中R7和R8具有如上面所述的含义，得到通式(I)的化合物，其中X代表如上面所限定的小组(ii)。这类反应可由吡啶或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化。具有通式(V)的化合物可在有偶合试剂存在的条件下，与N-甲氧基-N-甲胺反应，产生相应的通式(VI)的N-甲氧基-N-甲基酰胺，且随后与通式R6-Li的锂试剂或Grignard试剂反应，产生通式(I)的化合物，其中X代表如上面所限定的小组(i)。
方案2：符号R1-R5具有上面第2-4页给出的含义，R9代表烷基(C1-3)。在通式R2-B(OH)2的化合物中，R2代表任选取代的苯基或杂芳基，一种所谓的Suzuki试剂。
可选地，具有通式(VII)的化合物可与通式(VIII)的化合物反应，其中L代表所谓的离去基团，如氯、溴、碘或甲磺酰氧基(方案2)。具有通式(VII)的化合物还可与甲磺酰基氨基烷基卤化物或甲磺酰基烷基卤化物反应，从而在咪唑核的1-位上添加甲磺酰基氨基烷基或甲磺酰基烷基。这类反应优选在有碱，如氢化钠或碳酸钾存在的条件下进行，从而促进化合物(VII)的亲核攻击，产生通式(IV)的化合物，其中R2代表基团-CH2R5且R5具有上述含义。
可选地，具有通式(VII)的化合物可与通式R2-B(OH)2的化合物反应，其中R2代表任选取代的苯基或杂芳基，一种所谓的Suzuki试剂，产生通式(IV)的化合物。按照方案1，通式(IV)的化合物可转化成通式(I)的化合物。这类反应可以是金属-催化的。
Figure A20068000291600321
方案3：符号R1-R3具有上面第2-4页给出的含义，R9代表烷基(C1-3)
具有通式(IX)的化合物可与亚硝酸盐衍生物如亚硝酸钠(NaNO2)反应产生通式(X)的化合物(方案3)。具有通式(X)的化合物可在有还原剂如氢和催化剂如Pd披碳(Pd/C)等存在的条件下，在惰性有机溶剂如乙醇中，与通式(R1CO)2O的酐反应，产生通式(XI)的化合物。具有通式(XI)的化合物可在惰性溶剂如丁腈中与通式R2NH2的胺反应，产生通式(IV)的化合物。通式(IV)的化合物可按照方案1转化成通式(I)的化合物。
可选地，通式(XI)的化合物可在双罐(two-pot)反应中从通式(XII)的化合物获得。可用强碱如叔丁醇钾(KO-t-Bu)使通式(XII)的化合物脱质子，随后与通式R3COL的酰化化合物反应，其中L代表离去基团如氯化物，接着用酸如盐酸等处理。所得通式(XIII)化合物可与通式(R1CO)2O的酐反应，产生通式(XI)的化合物。可选地，具有通式(X)的化合物可在酸如盐酸存在下在惰性有机溶剂如乙醇中与还原剂如氢和催化剂如Pd披钯(Pd/C)等反应，产生通式(XIII)的化合物。
方案4：符号R1-R3具有上面第2-4页给出的含义，X代表小组(ii)。
可用强非亲核碱如二异丙基酰胺锂(LDA)将具有通式(I)的化合物脱质子，其中X代表小组(ii)且其中咪唑部分的5-位含有氢原子，接着用基团R3-L处理，其中L代表离去基团，产生通式(I)的化合物，其中X代表小组(ii)且其中咪唑部分的5-位含有取代基R3(方案4)。
Figure A20068000291600332
方案5：符号R2、R7、R8和R9具有上面第2-4页给出的含义，E来源于亲电部分，L代表离去基团。
通式(IV)的咪唑衍生物，其中R1和R3代表氢且其中R9具有上述含义，可经由酯水解转化，例如通过使用氢氧化锂(LiOH)、NaOH、KOH或CsOH，提供中间体咪唑羧酸碱金属盐，该盐可被酸如盐酸水溶液(HCl)酸化，产生通式(V)的咪唑羧酸衍生物。通式(V)的咪唑羧酸衍生物可被酰胺化，产生通式(I)的化合物，其中R1和R3代表氢，且R2、R7和R8具有上述含义。可用强非-亲核碱如二异丙基酰胺锂(LDA)或n-Buli将该通式(I)的化合物脱质子，其中R1和R3代表氢且R2、R7和R8具有上述含义，接着用基团E-L处理，其中L代表离去基团，如碘化物、溴化物或S-烷基且E代表亲电基团，包括但不限于-S-烷基、伯烷基、氯、溴、碘或氰基，产生通式(I)的化合物，其中X代表小组(ii)且其中咪唑部分的2/5-位代表取代基E和/或氢原子，这取决于用于该反应中的基团E-L的类型(方案5)。基团E的定义是R1和R3定义的一部分，且不会超过上面给出的R1和R3的定义。可分离并纯化在方案5最后一步反应中形成的化合物的混合物，例如通过色谱方法或通过结晶技术。
方案6：符号R2、R7和R8具有上面第2-4页给出的含义。
通式(I)的化合物，其中R1和R3代表氢且R2、R7和R8具有上述含义，可与卤化剂如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)或溴(Br2)在惰性有机溶剂如二氯甲烷中反应，产生通式(I)的化合物，其中R3代表Cl或Br且R1代表氢原子。通式(I)的化合物，其中R3代表Cl或Br且R1代表氢原子，可与卤化剂如NCS或Br2在惰性有机溶剂如二氯甲烷中反应，产生通式(I)的化合物，其中R3代表Cl或Br且R1代表Cl或Br(方案6)。
有关亲核体、亲电体和离去基团概念的更详细信息见：M.B.Smith和J.March：Advanced organic chemistry，p.275，5th ed.，(2001)John Wiley & Sons，New York，ISBN：0-471-58589-0)。有关有机合成中保护基团的加入和随后除去的更多信息可在：T.W.Greene andP.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999中找到。
药用可接受的盐可以使用本领域熟知的标准操作获得，例如通过将本发明的化合物与合适的酸，例如无机酸如盐酸，或者与有机酸如富马酸混合。
药物制剂
通过通常的方法，使用辅料，例如液体或固体载体，可以将本发明的化合物制成适于给药的形式。可以肠内地、经口地、肠胃外地(肌肉内地或静脉内地)、直肠地或局部地(外用地)施用本发明的药物组合物。可以以溶液、粉末、片剂、胶囊(包括微胶囊)、软膏(乳霜剂或凝胶)或栓剂的形式施用它们。合适的用于这样的制剂的赋形剂是制药上常规的液体或固体填充剂和填料、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提及的常用的辅料是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类或糖醇、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一元醇或多元醇例如甘油。
通常，将本发明的化合物作为药物组合物来施用，所述的药物组合物是本发明的重要的且新的实施方案，因为存在化合物、更特别是本文公开的具体化合物。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于片剂、可咀嚼的片剂、胶囊、溶液、肠胃外的溶液、栓剂、悬浮液和本文公开的或者本领域的技术人员从说明书和本领域的一般知识能明白的其它类型。在本发明的实施方案中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个装有本发明的药物组合物的一种或多种成分的容器。这样的容器可以伴有各种书面材料，例如使用说明书，或管理药物产品的生产、使用或销售的政府部门规定的形式的通知书，该通知书能反映对于人或兽医给药的生产、应用或销售部门的批准。
药理学方法
与大麻素CB2受体神经传递有关的体内和体外药理学测定法已经在文献中描述。一些例子是：
●Ibrahim，M.M.等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100，10529-10533
●Hanus，L.等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，14228-14233
●Zhang，J.等人(2003)Eur.J.Neuroscience 17，2750-2754
●Klein，T.W.等人(2003)J.Leukoc.Biol.74，486-496
●Shoemaker，J.L.等人(2005)，J.Pharmacol.Exp.Ther.315，828-838
●Iwamura，H.等人(2001)，J.Pharmacol.Exp.Ther.296，420-425。
大麻素-CB1受体的体外亲和性
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性可使用其中稳定转染了人大麻素CB1受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品联合作为放射性配体的[3H]CP-55，940测定。在有或没有加入本发明化合物的情况下，将新鲜制备的细胞膜制品与[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤而分离结合的和游离的配体。滤器上的放射性通过液体闪烁计数测量。
大麻素-CB2受体的体外亲和性
本发明化合物对大麻素CB2受体的亲和性可使用其中稳定转染了人大麻素CB2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品联合作为放射性配体的[3H]CP-55，940测定。在有或没有加入本发明化合物的情况下，将新鲜制备的细胞膜制品与[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤而分离结合的和游离的配体。滤器上的放射性通过液体闪烁计数测量。
由于它们的大麻素CB2受体调节活性，本发明化合物适用于治疗免疫系统病症、炎性病症、变态反应、疼痛、神经性疼痛、多发性硬化、神经变性病症、痴呆、张力障碍、肌肉强直、震颤、癫痫、创伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、大脑卒中、颅脑外伤、脊髓损伤、神经炎性病症、脑干神经变性、斑块硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关病症、和其它神经病学病症以及治疗癌症、糖尿病、胃病、肺病、哮喘和心血管病以及其中涉及CB2受体神经传递的其它疾病。
可利用常规方法，使用辅助物质和/或液体或固体载体物质将本发明化合物制备成适于给药的形式。
剂量
本发明化合物对大麻素CB2受体的亲和性是按照上面所述测定的。根据对于给定的式(I)化合物测量的结合亲和性，可估计理论最低有效剂量。在等于两倍测量Ki-值的化合物浓度下，100％的大麻素CB2受体可能将被该化合物占据。假定理想的生物利用度，将该浓度转变成mg化合物/kg患者，得到理论最低有效剂量。药物代谢动力学、药效学和其它考虑因素会使实际给药的剂量改变至更高或更低值。方便给药的剂量是0.001-1000mg/kg，优选0.1-100mg/kg患者体重。
治疗
本文所用的术语″治疗″是指对哺乳动物优选人的病症或疾病的任意治疗，并且包括：(1)预防该疾病或病症在可能易患该疾病但是尚未诊断为患病的对象中发生，(2)抑制该疾病或病症，即阻止其发展，(3)缓解该疾病或病症，即使该病症消退，或者(4)缓解该疾病引起的病症，即使该疾病的症状停止。
实施例
实施例1：材料和方法
涉及对水分敏感的化合物或条件的所有反应是在无水氮气氛下进行的。反应通过在涂覆硅胶的塑料片(Merck预涂覆的硅胶60 F254)上使用指示洗脱剂进行薄层色谱法(TLC)而监测。斑点通过UV光(254nm)或I2观察。快速色谱法是指使用指示洗脱剂和Acros硅胶(0.030-0.075mm)纯化。石油醚是指石油醚40-60。核磁共振谱(1H NMR和13C NMR)在指示溶剂中测定，其中使用四甲基硅烷作为内标。化学位移以四甲基硅烷的低磁场ppm(δ标度)表示。偶合常数J以赫兹(Hz)表示。NMR谱中的峰形以下列符号表示：‘q’(四重峰)、‘dq’(双四重峰)、‘t’(三重峰)、‘dt’(双三重峰)、‘d’(双重峰)、‘dd’(双双重峰)、‘s’(单峰)、‘br s’(宽单峰)和‘m’(多重峰)。熔点在Büchi B-545熔点仪上记录或通过差示扫描量热(DSC)法测定。产率是指分离出的纯产物。
制备型LC/MS器械操作和过程
具有电喷雾的Sciex API 150 EX质谱仪
2 Shimadzu LC8A LC泵
Shimadzu SCL-10A VP系统控制器，
Shimadzu SPD-10A VP UV计
Gilson 215注射器/收集器，
柱    ：Phenomenex Luna C18(2)
      ：150x21.2x5μ
洗脱剂：A100％水+0.1％甲酸，pH＝3
      ：B100％乙腈+0.1％甲酸
注射  ：2.5 ml
分流器：1-50,000，0.2ml/分钟补充流
        (25％H2O/75％ACN met 0.25％HCOOH)
MS扫描：100-900amu步骤1amu扫描时间1秒
方法    ：流速和梯度分布
    总时间(分)     流速(ml/分)     A％(v/v)     B％(v/v)
    0     5     95     5
    2     5     95     5
    2.1     20     95     5
    12     20     0     100
    14     20     0     100
    14.5     20     95     5
    15     20     95     5
实施例2：具体化合物的合成
其合成在下面描述的具体化合物用于进一步更详细地举例说明本发明，且因此不被认为以任何方式限制本发明的范围。考虑此处公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员是显而易见的。因此说明书和化合物仅被认为是举例，本发明的真正范围和精神由权利要求表示。
化合物1的合成
A部分：将5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(13.875g，0.090mol)、苯基硼酸(13.16g，0.108mol)和CuI(0.85g，0.0045mol)于乙醇/水(900ml，1/1(v/v))的磁搅拌混合物分成12等份，并在85℃下平行反应60小时。冷却至室温后，将12份混合并真空浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚40-65＝1/1(v/v))纯化残余物，得到5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.88g，26％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600391
1.42(t，J＝7Hz，3H)，2.47(s，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.48-7.56(m，3H)，7.59(s，1H)。
B部分：将(-)-顺式-桃金娘胺(myrtanylamine)(CAS38235-68-6)(0.95ml，5.7mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml)中，并加入(CH3)3Al(2.9ml 2M溶液，溶于庚烷中，5.8mmol)。室温磁搅拌所得混合物10分钟并加入5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.1克，4.8mmol)。35℃搅拌所得混合物16小时，倒入NaHCO3水溶液中，搅拌30分钟并经hyflo过滤。用二氯甲烷萃取滤液2次。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。随后用快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚40-65＝1/2(v/v))纯化得到N-[(1R，2S，5R)-re1-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺，化合物1(1.05克，65％产率)。熔点：85-89℃。
Figure A20068000291600401
类似地，制备下列化合物2-7：
Figure A20068000291600402
化合物2：熔点：214-219℃。
Figure A20068000291600403
化合物3：熔点：167-169℃。
Figure A20068000291600411
化合物4：源于R-(+)-冰片基胺(CAS 32511-34-5)。熔点：209-212℃。
Figure A20068000291600412
化合物5：源于内型-(1R)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-胺。熔点：149-152℃。
Figure A20068000291600413
化合物6：熔点：198-200℃。
Figure A20068000291600414
化合物7：熔点：232-234℃。
Figure A20068000291600415
化合物8的合成
A部分：2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(4.8克，21％产率)是按照(J.Heterocyclic Chem.1987，24，1757-1763)所述过程，从3-苯胺基-2-硝基-丙烯酸乙酯(23.6克，0.01mol)和原乙酸三乙酯(150ml)制备的。通过快速色谱法(洗脱剂：二乙醚)纯化最初形成的粗产物，Rf(二乙醚～0.15)，得到纯的油状2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯。
B部分：使2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(2.25克，0.012mol)与AlMe3(7.2ml 2M溶液，溶于己烷中，0.0144mol)和1-金刚烷胺.HCl(2.25g，0.012mol)反应(与上面化合物1所述的过程类似)。通过快速色谱法(洗脱剂:二乙醚)纯化最初形成的粗产物，得到N-金刚烷基-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(2.2克，55％产率)。
熔点：207-210℃。
Figure A20068000291600421
化合物9是按照与化合物6类似的方式从(-)-顺式-桃金娘胺(CAS38235-68-6)制备的。熔点：124-127℃。
Figure A20068000291600422
化合物10：将N-金刚烷基-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.33克，0.001mol)溶于无水四氢呋喃(25ml)中。在N2下于-70℃将所得溶液缓慢加入到二异丙基酰胺锂的溶液(1.25ml 2M溶液，溶于庚烷/THF，0.0025mol LDA中)中。加入碘代甲烷(0.14克，0.001mol)溶于无水THF的溶液，-70℃搅拌所得溶液1小时。使该溶液达到室温并再搅拌2小时，随后用乙酸水溶液终止反应。真空浓缩后，通过快速色谱法(二乙醚/石油醚(40-60)＝3/1(v/v))纯化所得残余物，分别得到化合物10和化合物11。
熔点(化合物10)：180-183℃。
Figure A20068000291600431
化合物11：化合物11是按照上面化合物1，B部分所述Weinreb酰胺化过程，通过使2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(参照J.Heterocyclic Chem.1987，24，1757-1763中相应的甲酯3j)与AlMe3和1-金刚烷-胺.HCl反应而更高效率地制备的。
熔点：201-204℃。
化合物12的合成
A部分：2，5-二甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯是按照(J.Heterocyclic Chem.1987，24，1757-1763)所述过程从3-(3-甲氧基苯基氨基)-3-甲基-2-硝基-丙烯酸乙酯和原乙酸三乙酯类似制备的。
B部分：用AlMe3和(-)-顺式-桃金娘胺(CAS 38235-68-6)将2，5-二甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯酰胺化(与上述化合物1所述过程类似)(70℃搅拌16小时)，得到化合物12。熔点：153-155℃。
类似制备化合物13-20。
Figure A20068000291600441
m.p.：156-158℃。                   m.p.：214-216℃。                     m.p.：190-193℃。
Figure A20068000291600442
m.p.：217-223℃                     m.p.：216-218℃                       m.p.：137-140℃。
Figure A20068000291600443
m.p.：119-121℃。                       m.p.：186-188℃。
化合物21的合成
A部分：向4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(15.42克，0.100mol)于无水THF中的磁搅拌混悬液中缓慢加入氢化钠(NaH)(4.88g 60％混悬液，0.120mol)，室温搅拌所得混合物30分钟。缓慢加入苄基溴(13.8ml，0.120mol)并使所得混合物反应16小时。将水加入到混合物中。将有机层与水层分离。用乙酸乙酯萃取水层3次。将有机层经MgSO4干燥、过滤并充分浓缩得到油。通过快速色谱法(二乙醚/乙酸乙酯梯度)纯化所得残余物(为了分离所形成的两个区域异构体(regioisomers))，得到N-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(11.4克，47％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600451
1.40(t，J＝7，3H)，2.45(s，3H)，4.37(q，J＝7，2H)，5.10(s，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.48(s，1H)。
B部分：按照化合物1，B部分所述过程，在70℃下，使N-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.5克，0.0061mol)与金刚烷基-1-胺.HCl(1.72g，0.0092mol)和Al(CH3)3(4.6ml.2M，溶于己烷中，0.0092mol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中反应40小时。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))纯化，得到化合物21(1.24克，58％)。
熔点：182-184℃。
Figure A20068000291600452
类似制备化合物22、23和23A：
化合物22的合成
化合物22是于90℃在DMF中，使用K2CO3作为碱，通过3-(甲磺酰基氨基)丙基氯与4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯偶联20小时，随后通过快速色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝9/1(v/v))分离所形成的两个区域异构体，接着用(-)-顺式-桃金娘胺进行Al(CH3)3催化的酰胺化而制备的。
化合物22.熔点：84-108℃.Rf0.35(EtOAc/MeOH＝4/1(v/v))。
Figure A20068000291600461
化合物23.(源于内型-(1R)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-胺)
熔点：149-156℃.Rf0.4(EtOAc/MeOH＝4/1(v/v))。
Figure A20068000291600462
化合物23A的合成
化合物23A的制备是通过甲磺酸1-甲基-哌啶-2-基甲酯.HCl与4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的偶合，使用KOH作为碱，在DMSO中于60℃进行40小时，随后通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))分离所形成的区域异构体，然后将所得的酯转化成相应的羧酸(氢氧化锂/THF/水；于60℃进行20小时)，和将所形成的羧酸与(-)-顺式-桃金娘胺使用PyBOP(苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)-磷鎓六氟磷酸盐)作为偶合试剂在二氯甲烷中的二异丙基乙胺存在下进行偶合。粗化合物23A通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))进一步纯化，然后将分离的游离碱转化成二盐酸盐。
化合物23A：熔点：148-153℃。
化合物24的合成
A部分：向N-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(8.4克，0.0345mol)溶于甲醇(200ml)的磁搅拌溶液中缓慢加入KOH溶液(7.3克，85％级，0.110mol)，并在80℃加热所得混合物2小时。将该溶液冷却至室温，随后加入浓HCl(9.2ml)。过滤收集所形成的沉淀物，得到N-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(6.77克，91％产率)。熔点：292℃(分解)。
B部分：向N-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(6.77克，0.031mol)溶于无水乙腈(35ml)的磁搅拌溶液中连续加入二异丙基乙胺(DIPEA)(17.2ml，0.0992mol)、HBTU(14.098克，0.0372mol)和甲氧基-甲胺(3.63克，0.0372mol)。使所得混合物在20℃下反应16小时，随后真空浓缩。将所得残余物吸收于乙酸乙酯中，并用5％NaHCO3水溶液和水连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/丙酮＝7/3(v/v))纯化所得油状残余物(18.45克)，得到N-甲氧基-N-甲基-5-甲基-1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺(10.77克，82％产率)。MH+＝260.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600471
2.34(s，3H)，3.47(s，3H)，3.77(s，3H)，5.09(s，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.48(s，1H)。
C部分：向溴化1-萘基镁的磁搅拌溶液(49ml，0.25M，溶于THF中，0.00123mol)中加入N-甲氧基-N-甲基-5-甲基-1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺(2.69克，0.0104mol)溶于无水THF(10ml)的溶液，并搅拌所得溶液1小时。在1N HCl(21ml)中令反应混合物终止反应，随后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将EtOAc层用水洗涤2次，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))纯化所得粗残余物，接着进行又一次快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))得到油状纯化合物24(1.35克，66％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600472
2.58(s，3H)，5.12(s，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.31-7.40(m，3H)，7.44-7.56(m，4H)，7.78-7.82(m，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.92-7.96(m，1H)，8.16-8.22(m，1H)。
Figure A20068000291600473
化合物25的合成
类似制备化合物25(从N-甲氧基-N-甲基-5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺和正己基锂于无水二乙醚中)。对最初分离出来的粗产物通过快速色谱法纯化(甲基叔丁基醚/石油醚＝1/3(v/v))得到淡黄色油状的化合物25(24％产率)。
Figure A20068000291600481
化合物25.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600482
0.86-0.94(m，3H)，1.25-1.47(m，6H)，1.70-1.80(m，2H)，2.50(s，3H)，3.04-3.11(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.50-7.59(m，4H)。
类似制备化合物26
Figure A20068000291600483
化合物26；Rf(甲醇/二氟甲烷＝3/97(v/v)，硅胶)＝0.65。
化合物27的合成
向N-(金刚烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯(1.61克，0.005mol)溶于二氯甲烷(20ml)的磁搅拌溶液中加入Br2(0.52ml，0.010mmol)溶于二氯甲烷(5ml)的溶液。使所得混合物在室温下反应4小时。将二氯甲烷和5％NaHCO3水溶液加入到反应混合物中。将分离出来的有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(二氯甲烷/丙酮＝19/1(v/v))纯化所得残余物。随后从乙腈中重结晶，得到N-(金刚烷-1-基)-5-溴-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.51克，26％产率)。
熔点：229-232℃。
Figure A20068000291600491
以17％的产率，使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)作为氯化剂，室温反应40小时而类似制备化合物28。快速色谱法(二氯甲烷/丙酮＝19/1(v/v))。熔点：209-213℃。
化合物29的合成
向N-(金刚烷-1-基)-5-溴-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯(0.60克)溶于二氯甲烷(20ml)的磁搅拌溶液中加入Br2(0.30ml)溶于二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.21ml)的溶液。使所得混合物在室温下反应50小时。将二氯甲烷和5％NaHCO3水溶液加入到反应混合物中。将分离出来的有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(二氯甲烷)纯化所得残余物。随后在二乙醚中搅拌，接着过滤，得到N-(金刚烷-1-基)-2，5-二溴-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.29克)。熔点：228-231℃。
Figure A20068000291600493
以32％产率，使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)作为氯化剂从N-(金刚烷-1-基)-5-氯-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯类似制备化合物30。熔点：193-195℃。
Figure A20068000291600501
化合物31的合成
向N2下-70℃的N-(金刚烷-1-基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯(2.01克，0.006mol)于无水THF(20ml)中的磁搅拌混悬液中缓慢加入N2下-70℃的二异丙基酰胺锂(LDA)溶液(9.0ml 2M溶液，溶于庚烷/THF，0.018mol LDA)，并搅拌所得溶液1小时。加入对甲苯磺酰基氰化物(1.63克，0.009mol)溶于无水THF(10ml)的溶液，并在-70℃搅拌所得溶液1小时。使该溶液达到室温并再搅拌12小时，随后用水终止反应。用二乙醚萃取该混合物。将有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(二氯甲烷/丙酮＝19/1(v/v))纯化所得残余物，随后从乙腈中重结晶，得到化合物31(0.23克，11％产率)。熔点(化合物30)：246-248℃。
以31％产率使用二甲基二硫化物(CH3SSCH3)从N-(金刚烷-1-基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯类似制备化合物32。熔点：172-173℃。
以28％产率使用对甲苯磺酰氯从N-(金刚烷-1-基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯类似制备化合物33。熔点：216-218℃。
Figure A20068000291600511
使用对甲苯磺酰溴从N-(金刚烷-1-基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯类似制备化合物33A。熔点：242-244℃。
Figure A20068000291600512
以7％产率使用对甲苯磺酰基氰化物从N-(金刚烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯类似制备化合物34。熔点：237-239℃。
Figure A20068000291600513
以12％产率使用二甲基二硫化物(CH3SSCH3)从N-(金刚烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯类似制备化合物35。熔点：166-168℃。
Figure A20068000291600514
总述：化合物36-114都按照上文方案3中所列的通用方法制备。所得的通式(IV)化合物经由通式结构(V)的相应羧酸转化(参见上文方案1)成通式(I)的化合物，其中X代表小组(ii)。
化合物36的合成
A部分：4℃下，将NaNO2(13.8克)溶于水(48ml)中。将所得溶液缓慢加入到3-氧代-丁酸甲酯(17.4克，0.15mol)的磁搅拌溶液中，同时保持温度＜5℃。搅拌该混合物2小时后，加入水(120ml)，并用二乙醚萃取所得混合物2次。用水和5％NaHCO3水溶液连续洗涤合并的有机层。将有机层经MgSO4干燥、过滤并充分浓缩，得到无色油状的粗2-羟基亚氨基-3-氧代-丁酸甲酯(24克)，没有进一步纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.42(s，3H)，3.91(s，3H)，9.90(br s，1H)。
B部分：在室温和1个大气压H2压力下，将溶于乙酸(293ml)、乙酸酐(110ml)和Pd/C(4克)的磁搅拌混合物中的粗2-羟基亚氨基-3-氧代-丁酸甲酯(24克，～0.15mol)氢化20小时。经hyflo过滤后，真空浓缩除去乙酸和乙酸酐。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))纯化所得粗混合物，得到白色固体的2-乙酰基氨基-3-氧代-丁酸甲酯(16.7克，60％产率)。Rf(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))＝0.4.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.08(s，3H)，2.40(s，3H)，3.83(s，3H)，5.29(d，J～7，1H)，6.71(br s，1H)。
C部分：向2-乙酰基氨基-3-氧代-丁酸甲酯(5克，28.9mmol)溶于丁腈的磁搅拌溶液中加入苯胺(3.42ml)和三氟乙酸(2.89ml)并加热回流所得混合物45分。室温真空除去丁腈并将所得残余物吸收于二氯甲烷中，并用碳酸钾水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(二乙醚/丙酮＝4/1(v/v))纯化所得残余物，得到2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(3.0克，46％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600523
2.22(s，3H)，2.33(s，3H)，3.91(s，3H)，7.18-7.22(m，2H)，7.51-7.59(m，3H)。
D部分：向2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(8.0克，0.035mol)溶于THF(100ml)的磁搅拌溶液中加入LiOH(1.68克)的水(100ml)溶液。70℃加热所得混合物16小时，达到室温并用2摩尔当量的1N HCl溶液酸化。收集所形成的沉淀物，得到粗的2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(7.0克，93％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure A20068000291600531
2.31(s，3H)，2.43 (s，3H)，7.56-7.61(m，2H)，7.66-7.71(m，3H)。
D部分：向2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(0.6克，0.0028mol)溶于乙腈(35ml)的磁搅拌溶液中连续加入二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig’s碱)(1.27克)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(1.27克)和(-)-顺式-桃金娘胺(1.05ml，0.0028mol)。使所得混合物在20℃下反应16小时，随后真空浓缩。将所得残余物吸收于二氯甲烷中并用5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))纯化所得残余物，得到N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物36)(0.70克，72％产率)。Rf(硅胶/二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))～0/6。
Figure A20068000291600532
类似制备化合物37-47：
Figure A20068000291600533
化合物37：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600534
1.26(t，J＝7，3H)，2.41(s，3H)，2.56(q，J＝7，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.49-7.60(m，6H)，7.66(d，J＝8，1H)，7.88(d，J＝8，1H)，8.11(d，J＝8，1H)，8.28(d，J＝8，1H)，9.85(s，1H)。
Figure A20068000291600541
化合物38：熔点：177-179℃。
化合物39：源于内型-(1S)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-胺。熔点：130-132℃(DSC)。
Figure A20068000291600543
化合物40：源于内型-(1S)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600544
0.89(s，3H)，0.96(t，J＝7，3H)，1.12(s，3H)，1.17-1.27(m，5H)，1.40-1.60(m，2H)，1.67-1.81(m，3H)，2.15(s，3H)，2.70-2.95(m，2H)，3.78(dd，J～10和2，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.34(br d，J～10，1H)，7.48-7.57(m，3H)。
Figure A20068000291600551
化合物41：熔点：117.5-120℃(DSC)。
Figure A20068000291600552
化合物42：熔点：193-196℃(DSC)。
Figure A20068000291600553
化合物43：熔点：157-159℃(DSC)。
Figure A20068000291600554
化合物44：熔点：76-79℃(DSC)。
Figure A20068000291600555
化合物45：源于R-(+)-苯乙胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600561
1.58-1.61(m，3H)，2.17(s，3H)，2.33(s，3H)，5.25-5.35(m，1H)，7.15-7.54(m，11H)。
Figure A20068000291600562
化合物46：熔点：139-141℃(DSC)。
Figure A20068000291600563
化合物47：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600564
1.10(s，9H)，1.69(s，3H)，2.24(s，3H)，7.00-7.06(m，2H)，7.46-7.55(m，3H)，NH峰看不见且可能与H2O峰在
Figure A20068000291600565
1.60合并。
化合物48的合成
向2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(0.66克，0.00306mol)溶于二氯甲烷(35ml)的磁搅拌溶液中连续加入二异丙基乙胺(DIPEA)(3.1ml)、CIP(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐)(2.55克)和3-羟基金刚烷胺(0.612克，0.00366mol)。使所得混合物在20℃反应16小时，随后真空浓缩。将所得残余物吸收于二氯甲烷中并用5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷/甲醇＝98/2(v/v))，得到N-(3-羟基金刚烷-1-基)-2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.75克，67％产率)。Rf(硅胶/二氯甲烷/甲醇＝98/2(v/v))～0.6。熔点：215-220℃。
类似制备化合物49-85：
Figure A20068000291600572
化合物49：m.p.：245-247℃。
Figure A20068000291600573
化合物50：m.p.：251-253℃。
Figure A20068000291600574
化合物51：(源于外消旋内型-2-氨基-双环[2.2.1]庚烷：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure A20068000291600575
0.85-1.64(m，8H)，2.13(s，3H)，2.21(brs，1H)，2.24(s，3H)，2.40(brs，1H)，4.07-4.16(m，1H)，7.34(brd，J～8，2H)，7.40(brd，J～7，1H)，7.52-7.61(m，3H)。
Figure A20068000291600581
化合物52：(源于降金刚烷胺)：熔点：147-150℃。
Figure A20068000291600582
化合物53：熔点：111-113℃。
Figure A20068000291600583
化合物54：熔点：204-207℃。
Figure A20068000291600584
化合物55：熔点：115-117℃。
Figure A20068000291600585
化合物56：熔点：208-210℃。
Figure A20068000291600591
化合物57：熔点：243-245℃。
Figure A20068000291600592
化合物58：熔点：178-181℃。
化合物59：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600594
2.28(s，3H)，2.43(s，3H)，7.23-7.27(m，2H)，7.55-7.60(m，3H)，7.79(dd，J＝9和2Hz，1H)，8.22(d，J＝9Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.62(d，J～5Hz，1H)，8.94(d，J＝5Hz，1H)，10.25(br s，1H)。
熔点：198.5℃(DSC)。
化合物60：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600596
2.29(s，3H)，2.43(s，3H)，7.23-7.27(m，2H)，7.54-7.60(m，3H)，7.70-7.76(m，2H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，8.17-8.21(m，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.63(d，J＝8Hz，1H)，10.20(br s，1H)。
熔点：241.5℃(DSC)。
Figure A20068000291600601
化合物61：熔点：171-172℃。
Figure A20068000291600602
化合物62：熔点：～113℃。Rf(二乙醚/石油醚＝1/1(v/v)～0.15。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600603
1.66-1.78(m，6H)，2.08-2.18(m，9H)，2.19(s，3H)，3.22(s，3H)，4.59(s，3H)，7.06(br s，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.47-7.55(m，3H)。
Figure A20068000291600604
化合物63：熔点：221-223℃。
Figure A20068000291600605
化合物64：熔点：170-172℃。
Figure A20068000291600611
化合物65：熔点：168-170℃。
Figure A20068000291600612
化合物66：(源于内型-(1S)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-胺).熔点：102-107℃。
Figure A20068000291600613
化合物67：熔点：166-168℃。
Figure A20068000291600614
化合物68：熔点：208-210℃。
Figure A20068000291600615
化合物69：熔点：154-156℃。
化合物70：(源于外消旋内型-2-氨基-双环[2.2.1]庚烷。
熔点：165-167℃。
Figure A20068000291600622
化合物71：熔点：69-72℃。
化合物72：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.66-1.78(m，6H)，2.08-2.17(m，9H)，2.32(s，3H)，2.51(s，3H)，6.95(br s，1H)，7.51(d，J＝4，1H)，7.83(d，J＝4，1H).熔点：130-133℃。
Figure A20068000291600624
化合物73：(源于-(1S)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-胺).
熔点：146-148℃。
Figure A20068000291600631
化合物74：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65-1.78(m，6H)，2.08-2.19(m，12H)，2.27(s，3H)，3.78(s，3H)，6.97(br s，1H)，7.03-7.12(m，3H)，7.43-7.49(m，1H)。
Figure A20068000291600632
化合物75：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.21(s，3H)，2.37(s，3H)，3.82(s，3H)，7.07-7.13(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.46-7.59(m，4H)，7.66(d，J＝8，1H)，7.87(d，J＝8，1H)，8.13(d，J＝8，1H)，8.28(d，J＝8，1H)，9.70(br s，1H)。
Figure A20068000291600633
化合物76：熔点：217-219℃。
Figure A20068000291600634
化合物77：熔点：217-218℃。在该特定化合物的合成中，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化合物代替CIP在最后反应步骤中用作偶合试剂。
Figure A20068000291600641
化合物78：熔点：186-187℃。在该特定化合物的合成中，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化合物代替CIP在最后反应步骤中用作偶合试剂。
Figure A20068000291600642
化合物79：熔点：123-125℃。
化合物80：熔点：214-217℃。
Figure A20068000291600644
化合物81：熔点：149-150℃。
Figure A20068000291600645
化合物82：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.75-0.80(m，2H)，0.97-1.03(m，2H)，1.45-1.52(m，1H)，1.65-1.78(m，6H)，2.08-2.18(m，9H)，2.34(s，3H)，6.98(br s，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.45-7.56(m，3H)。在该特定化合物的合成中，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化合物代替CIP在最后反应步骤中用作偶合试剂。
Figure A20068000291600651
化合物83：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068000291600652
0.75-0.80(m，2H)，0.97-1.02(m，2H)，1.45-1.52(m，1H)，2.38(s，3H)，4.80(brd，J＝7，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.35(br t，J＝7，1H)，7.47-7.68(m，7H)。
Figure A20068000291600653
化合物84：熔点：136-137℃。
Figure A20068000291600654
化合物85：Rf(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))＝0.2。
Figure A20068000291600655
化合物86：熔点：242-244℃。MH+(游离碱)＝368。化合物86源于外消旋的外型-2-氨基双环[2.2.1]庚烷和2-乙酰基氨基-3-氧代-丁酸甲酯，类似于本文上面对化合物36，C部分所述的合成。
Figure A20068000291600661
化合物87：熔点：181-183℃。MH+＝410。化合物87源于(-)-顺式-桃金娘胺(CAS 38235-68-6)和2-乙酰基氨基-3-氧代-丁酸甲酯，类似于本文上面对化合物36，C部分所述的合成。
化合物88：Rf(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))＝0.2。在该特定化合物的合成中，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化合物代替CIP在最后反应步骤中用作偶合试剂。
化合物89的合成
A部分：向2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(0.4克，1.85mmol)于CHCl3(4ml)中的磁搅拌悬浮液中加入草酰氯(0.34克，2.685mmol)，并使所得的混合物于58℃反应2小时，随后在真空中浓缩。将所得残余物吸收于二氯甲烷中，随后加入二异丙基乙胺(0.28克，2.148mmol)。将2，3-二氯苯胺(0.35克，2.146mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液缓慢加入所得混合物中，并使所得混合物在室温反应2小时，随后在真空中浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(二氯甲烷)纯化，得到N-(2，3-二氯苯基)-2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物89)(0.24克，36％产率)。熔点：127-129℃。
Figure A20068000291600671
类似制备化合物90-114：
Figure A20068000291600672
化合物90：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.78(m，12H)，1.88-1.98(m，2H)，2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，4.12-4.23(m，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.48-7.57(m，3H)。
LC/MS：保留时间：2.88分钟；MH+＝326。
Figure A20068000291600673
化合物91：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65-2.07(m，9H)，2.17(s，3H)，2.32(s，3H)，3.73(s，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.41(br s，1H)，7.49-7.57(m，3H)。
LC/MS：保留时间：2.22分钟；MH+＝314。
Figure A20068000291600674
化合物92：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-1.66(m，4H)，1.73-1.87(m，4H)，2.18(br s，6H)，3.65(t，J＝7，2H)，3.91(t，J＝7，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.47-7.56(m，3H)。
LC/MS：保留时间：2.12分钟；MH+＝297。
Figure A20068000291600681
化合物93：Rf(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))＝0.65。
化合物94：LC/MS：保留时间：1.88分钟；MH+＝307。
化合物95：熔点：134-135℃。
Figure A20068000291600684
化合物96：熔点：119-121℃。
化合物97：Rf(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))＝0.6。
Figure A20068000291600692
化合物98：熔点：125-127℃。
化合物99：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.60(d，J＝7，3H)，2.17(s，3H)，2.33(s，3H)，5.30(五重峰，J＝7，1H)，7.15-7.54(m，11H)。
LC/MS：保留时间：2.60分钟；MH+＝320。
Figure A20068000291600694
化合物100：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.15(s，3H)，2.36(s，3H)，2.97(dd，J～15和6，2H)，3.40(dd，J～15和8，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.16-7.27(m，6H)，7.37(br d，J～8，1H)，7.48-7.57(m，3H)。
LC/MS：保留时间：2.63分钟；MH+＝332。
Figure A20068000291600701
化合物101：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，6.44(d，J＝8，1H)，7.15-7.38(m，12H)，7.48-7.57(m，3H)，7.92(br d，J～8，1H)。
LC/MS：保留时间：3.59分钟；MH+＝382。
Figure A20068000291600702
化合物102：LC/MS：保留时间：1.30分钟；MH+＝338。
Figure A20068000291600703
化合物103：LC/MS：保留时间：2.81分钟；MH+＝356。
Figure A20068000291600704
化合物104：LC/MS：保留时间：2.98分钟；MH+＝396。
Figure A20068000291600705
化合物105：LC/MS：保留时间：2.17分钟；MH+＝300。
化合物106：LC/MS：保留时间：2.08分钟；MH+＝346。
Figure A20068000291600712
化合物107：熔点：117-118℃。
Figure A20068000291600713
化合物108：熔点：123-125℃。
Figure A20068000291600714
化合物109：熔点：130-132℃。
Figure A20068000291600715
化合物110：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，4.55(d，J～6，2H)，6.82(d，J＝8，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，7.45(br s，1H)，7.50-7.57(m，3H)。
Figure A20068000291600721
化合物111：Rf(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))＝0.65.
Figure A20068000291600722
化合物112：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.16(s，3H)，2.35(s，3H)，2.93(t，J＝7，2H)，3.66(q，J～7，2H)，7.16-7.34(m，8H)，7.48-7.56(m，3H)。
LC/MS：保留时间：3.13分钟；MH+＝320。
Figure A20068000291600723
化合物113：LC/MS：保留时间：2.67分钟；MH+＝352。
Figure A20068000291600724
化合物114：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.94-1.05(m，2H)，1.11-1.31(m，3H)，1.52-1.87(m，6H)，2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，3.25(t，J＝7，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.48-7.57(m，3H)。
LC/MS：保留时间：2.76分钟；MH+＝312。
实施例3：化合物1的制剂
用于口服(p.o.)给药：向玻璃试管中所需量(0.5-5mg)的固体化合物1中加入一些玻璃珠，并通过涡旋碾磨该固体2分钟。加入1ml 1％甲基纤维素在水和2％(v/v)Poloxamer 188(Lutrol F68)中的溶液后，通过涡旋混悬该化合物10分钟。用几滴NaOH水溶液(0.1N)将pH调至7。然后通过使用超声波浴进一步混悬该混悬液中的剩余颗粒。
用于腹膜内(i.p.)给药：向玻璃试管中所需量(0.5-15mg)的固体化合物1中加入一些玻璃珠，并通过涡旋碾磨该固体2分钟。加入1ml1％甲基纤维素和5％甘露醇的水溶液后，通过涡旋混悬该化合物10分钟。最后，将pH调至7。
实施例4：药理学测试结果
按照上面给出的方案获得的大麻素受体亲和性数据在下表中给出。BMS-I、BMS-II和BMS-III是WO01/58869中三种举例说明的咪唑(分别为其中的实施例64、65和66)。这三种具体的咪唑衍生物如下面所示在它们的(1H)-咪唑部分的4-位上均含有L-苯丙氨酸衍生的甲酰胺部分。我们的发明包括新的1H-咪唑衍生物，其缺少这种L-苯丙氨酸衍生的甲酰胺部分，但具有比WO01/58869中举例说明的现有技术化合物高约100倍的CB2受体亲和性，正如从表1描述的数据所清楚看到的。
Figure A20068000291600731
表1
    人大麻素-CB1受体     人大麻素-CB2受体
    化合物     体外亲和性-pKi     体外亲和性-pKi值
    BMS-I     -     6.4
    BMS-II     -     ＜6.0
    BMS-III     -     7.2
    -
    化合物1     ＜6.0     7.3
    化合物11     ＜6.0     9.0
    化合物14     ＜6.0     8.2
    化合物15     6.2     ＞9.0
    化合物20     6.6     8.0
    化合物26     -     6.8
    化合物33     -     8.1
    化合物33A     6.1     8.2
    化合物44     -     8.8
    化合物49     ＜6.0     8.6
    化合物90     -     8.3
-＝没有测定

Claims (12)

1.通式(I)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学可接受的盐、水合物和溶剂化物
Figure A2006800029160002C1
其中：
-R1代表氢或卤素原子或C1-3-烷基，所述C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R1代表C2-3-炔基、C2-3-烯基，所述C2-3-炔基或C2-3-烯基可含有1-3个氟原子，或R1代表乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、甲酰基或C2-4-杂烷基，
-R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，或R2代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，条件是R2不是6-甲基-2-吡啶基，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的碳环系统，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统可被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表通式CH2-R5的基团，其中R5代表苯基，其被1、2、3、4或5个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，所述杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1、2或3个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表单-不饱和或完全饱和的单环、稠合双环或稠合三环的4-10元碳环系统，或R5代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统任选被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表甲磺酰基氨基烷基、甲磺酰基烷基或乙酰氨基烷基，
-R3代表氢或卤素原子或甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷硫基、三氟甲硫基、苄硫基或氰基，或R3代表C1-8-烷基，该C1-8-烷基可被1-5个选自氟、羟基或氨基的取代基取代，或R3代表C2-6-炔基、C2-6-烯基、C1-6-烷酰基、C3-8-环烷基、C5-8-杂环烷基或C2-6-杂烷基，所述基团可任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或1-3个氟原子取代，或R3代表苯基，其被1-5个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表苄基或杂芳基甲基，该苄基或杂芳基甲基可被1、2或3个取代基Y取代，
-R4代表小组(i)或(ii)其中一个
Figure A2006800029160003C1
其中R6代表C4-8支链或直链烷基、C3-8环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10-三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R6代表苯基、苄基、萘基或苯乙基，所述基团可在它们的芳香环系统上被1-3个如上面所限定的取代基Y取代，条件是R6不是2-甲基苯基，
或R6代表吡啶基或噻吩基，
-R7代表氢原子或C1-6直链烷基，该C1-6直链烷基可被1-3个氟原子取代，或R7代表异丙基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被羟基或氨基或1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-5个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，该萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-3-烷基、二苯基-C1-3-烷基，所述基团在它们的苯环上可被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代，或R8代表杂芳基、杂芳基甲基、萘基甲基或杂芳基乙基，该杂芳基、杂芳基甲基、萘基甲基或杂芳基乙基可被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、氮杂双环[3.3.0]辛烷基、4-羟基哌啶基或吡咯烷基，条件是R8既不是6-甲氧基-苯并噻唑-2-基，也不是[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基，
或R7和R8与和它们键合的氮原子共同形成饱和或不饱和、非芳香或部分芳香、具有7-10个环原子的单环、双环或三环的杂环基团，该饱和或不饱和、非芳香或部分芳香的单环、双环或三环的杂环基团可被1-5个选自C1-3烷基、羟基、甲氧基、氰基、苯基、三氟甲基或卤素的取代基取代，
或R7和R8与和它们键合的氮原子共同形成饱和单环的杂环基团，任选含有另外的杂原子(选自N、O、S)，具有5-6个环原子，该杂环基团被1-5个选自C1-3烷基、羟基、氨基、苯基、苄基或氟的取代基取代，条件是R7和R8与和它们键合的氮原子不共同形成三甲基-取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
2.权利要求1所述的通式(I)的化合物：
Figure A2006800029160005C1
其中
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R1代表C2-3-炔基、C2-3-烯基，该C2-3-炔基或C2-3-烯基可含有1-3个氟原子，或R1代表乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、甲酰基或C2-4-杂烷基，且R2、R3和R4具有如权利要求1给出的含义。
3.权利要求2所述的通式(I)的化合物：
Figure A2006800029160005C2
其中：
-R3代表氢或卤素原子或甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基或氰基，或R3代表C1-6-烷基，该C1-6-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R3代表C2-6-炔基、C2-6-烯基、C1-6-烷酰基、C3-8-环烷基、C5-8-杂环烷基或C2-6-杂烷基，所述基团任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或1-3个氟原子取代，或R3代表苯基，其被1-5个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表苄基或杂芳基甲基，该苄基或杂芳基甲基可被1、2或3个取代基Y取代，
-R4代表小组(ii)
其中
-R7代表氢原子或C1-6直链烷基或异丙基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被羟基或氨基或1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-5个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，所述基团可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-3-烷基、二苯基-C1-3-烷基，所述基团可在它们的苯环上被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代，或R8代表杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基，该杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基可被1-3个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、氮杂双环[3.3.0]辛烷基、4-羟基哌啶基或吡咯烷基，条件是R8既不是6-甲氧基-苯并噻唑-2-基，也不是[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基，
或R7和R8与和它们键合的氮原子共同形成饱和或不饱和、非-芳香或部分芳香、具有7-10个环原子的单环、双环或三环的杂环基团，该杂环基团可被-个或两个C1-3烷基、羟基、苯基、三甲基氟甲基、苄基、二苯基甲基或卤素原子取代，
或R7和R8与和它们键合的氮原子共同形成饱和单环的杂环基团，任选含有另外的杂原子(选自N、O、S)，具有5-6个环原子，该杂环基团被1-3个C1-3烷基、羟基或1-2个氟原子取代，
条件是R7和R8与和它们键合的氮原子不共同形成三甲基-取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
且R1和R2具有权利要求2给出的含义。
4.权利要求3所述的通式(I)的化合物
Figure A2006800029160007C1
其中：
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基，或R1代表C2-3-炔基、C2-3-烯基、乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、甲硫基或C2-4-杂烷基，
-R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，或R2代表单环杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，条件是R2不是6-甲基-2-吡啶基，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环的、稠合双环的或稠合三环的碳环系统，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环的、稠合双环的或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统可被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表通式CH2-R5的基团，其中R5代表苯基，其被1、2、3、4或5个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，该杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1、2或3个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表单-不饱和或完全饱和的单环、稠合双环或稠合三环的4-10元碳环系统，或R5代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或氟原子取代，
-R3代表氢或卤素原子或甲硫基或氰基，或R3代表C1-6-烷基，该C1-6-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R3代表C2-6-炔基或C2-6-烯基，所述基团任选被1-3个氟原子取代，
-R4代表小组(ii)
Figure A2006800029160008C1
其中
-R7代表氢原子或C1-3直链烷基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被羟基或氨基或1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10-三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-5个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，所述基团可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-3-烷基、二苯基-C1-3-烷基，所述基团可在它们的苯环上被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代，或R8代表杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基，该杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基可被1-3个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、氮杂双环[3.3.0]辛烷基，4-羟基哌啶基或吡咯烷基，条件是R8既不是6-甲氧基-苯并噻唑-2-基，也不是[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基。
5.权利要求4所述的通式(I)的化合物
Figure A2006800029160009C1
其中：
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基，或R1代表氰基或甲硫基，
-R2代表单-不饱和或完全饱和的5-7元单环的碳环系统，其可被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，
-R3代表氢或卤素原子或甲硫基或氰基，或R3代表C1-6-烷基，该C1-6-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，
-R4代表小组(ii)
Figure A2006800029160009C2
其中
-R7代表氢原子或甲基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-5个如上面所限定的取代基Y取代，或R8代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，所述基团可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-3-烷基、二苯基-C1-3-烷基，所述基团可在它们的苯环上被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表取代的苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代，或R8代表杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基，该杂芳基、杂芳基甲基或杂芳基乙基可被1-3个如上面所限定的取代基Y取代，条件是R8既不是6-甲氧基-苯并噻唑-2-基，也不是[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基。
6.权利要求5所述的通式(I)的化合物
其中：
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子，或R1代表氰基或甲硫基，
-R2代表饱和六元的单环碳环或R2代表苯基，其可被1、2或3个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，
-R3代表氢或卤素原子或甲硫基或氰基，或R3代表C1-4-烷基，该C1-4-烷基可含有1-3个氟原子，
-R4代表小组(ii)
Figure A2006800029160010C2
其中
-R7代表氢原子或甲基，
-R8代表C2-6烷基，该基团被1-3个氟原子取代，或R8代表C7-10支链烷基、C3-8环烷基、C5-8杂环烷基、C3-8-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基、C5-10双环烷基、C5-10-双环烷基-C1-2-烷基、C5-10-杂双环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10-三环烷基-C1-2-烷基、C6-10-杂三环烷基-C1-2-烷基，所述基团可被1-5个选自甲基、羟基、乙基、氨基、羟甲基、三氟甲基或氟的取代基取代，或R8代表苯基，该基团被1-3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R8代表萘基，该基团可被1-3个取代基Y取代，或R8代表苯基-C1-2-烷基，该基团可在苯环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R8代表取代的苄基，该苄基被1-5个取代基Y取代。
7.通式(XIV)的化合物，
Figure A2006800029160011C1
其中：
-R1代表卤素原子或C1-3-烷基，该C1-3-烷基可含有1-3个氟原子或羟基或氨基，或R1代表C2-3-炔基、C2-3-烯基，该C2-3-炔基或C2-3烯基可含有1-3个氟原子，或R1代表乙酰基、环丙基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、甲酰基或C2-4-杂烷基，
-R2代表苯基，其可被1、2、3、4或5个取代基Y取代，所述取代基Y可相同或不同，选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基甲酰基、苯基和氰基，或R2代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，条件是R2不是6-甲基-2-吡啶基，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的碳环系统，或
R2代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统可被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表通式CH2-R5的基团，其中R5代表苯基，其被1、2、3、4或5个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，该杂芳基或1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基可被1、2或3个如上面所限定的取代基Y取代，或R5代表单-不饱和或完全饱和的单环、稠合双环或稠合三环的4-10元碳环系统，或R5代表单-不饱和或完全饱和的4-10元单环、稠合双环或稠合三环的杂环系统，该碳环或杂环系统任选被1-5个选自甲基、乙基、氨基、羟基或氟的取代基取代，或
R2代表甲磺酰基氨基烷基、甲磺酰基烷基或乙酰氨基烷基，
条件是R2不代表苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，
-R3代表氢或卤素原子或甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷硫基、三氟甲硫基、苄硫基或氰基，或R3代表C1-8-烷基，该C1-8-烷基可被1-5个选自氟、羟基或氨基的取代基取代，或R3代表C2-6-炔基、C2-6-烯基、C1-6-烷酰基、C3-8-环烷基、C5-8-杂环烷基或C2-6-杂烷基，所述基团任选被1-3个甲基、乙基、氨基或羟基或1-3个氟原子取代，或R3代表苯基，其被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R3代表杂芳基，该杂芳基可被1、2或3个取代基Y取代，其中Y具有如上面所限定的含义，或R3代表苄基或杂芳基甲基，该苄基或杂芳基甲基可被1、2或3个取代基Y取代，
-Z代表氯原子或C1-3烷基、羟基、或-O-Na、-O-K、-O-Li或-O-Cs基团，或Z代表N-甲氧基-N-甲基-氨基，
这类化合物可用于合成通式(I)的化合物，其中R1、R2和R3具有权利要求2给出的含义。
8.药物组合物，除药学可接受的载体和/或至少一种药学可接受的辅助物质外，还包含药理学活性量的至少一种权利要求1-6其中一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
9.制备权利要求8所述药物组合物的方法，其特征在于将权利要求1-6其中一项所述的化合物制成适于给药的形式。
10.权利要求1-6任何一项所述的化合物或其盐用作药物。
11.权利要求1-6所述的化合物用于制备治疗涉及大麻素CB2受体神经传递的病症的药物组合物的用途。
12.权利要求11所述的用途，其特征在于所述涉及大麻素CB2受体的病症或可通过操纵那些受体治疗的病症是免疫系统病症、炎性病症、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、变态反应、癌症和疼痛，包括神经性疼痛。
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