KR20070107130A - 카나비노이드 ｃｂ2 수용체 조절제로서의 1ｈ-이미다졸유도체 - Google Patents

카나비노이드 ｃｂ2 수용체 조절제로서의 1ｈ-이미다졸유도체 Download PDF

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KR20070107130A
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요세푸스 에이치 엠 랑게
헤르만 에이치 슈투이벤베르그
블리에트 베르나르드 제이 반
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 카나비노이드 CB2 수용체의 조절제인 1H-이미다졸 유도체 그룹, 이러한 화합물의 제조 방법, 상기 이미다졸 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이러한 중간체의 제조 방법, 활성 성분으로서의 하나 이상의 이러한 1H-이미다졸 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 카나비노이드 CB2 수용체가 관여하는 장애의 치료를 위한 이러한 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물은 화학식 I로 나타내고
Figure 112007066856114-PCT00143
상기 화학식 I에서 R1-R4는 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
카나비노이드 CB2 수용체, 1H-이미다졸 유도체, 조절제

Description

카나비노이드 ＣＢ2 수용체 조절제로서의 1Ｈ-이미다졸 유도체{1H-IMIDAZOLE DERIVATIVES AS CANNABINOID CB2 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 카나비노이드 CB2 수용체 조절제인 1H-이미다졸 유도체 그룹, 이러한 화합물의 제조 방법, 상기 이미다졸 유도체 합성에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유용한 효과를 가져오는 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 유용한 효과는 본원에 기재되어 있거나 명세서 및 기술 분야의 통상의 지식으로부터 당업자에게 자명하다. 또한, 본 발명은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 본원에 기재되거나 명세서 및 기술 분야의 통상의 지식으로부터 당업자에게 자명한, 질환 또는 상태를 치료하기 위한 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서, 본원에 기재된 특정 화합물은 카나비노이드 CB2 수용체가 관여하거나, 이러한 수용체의 조작에 의해 치료될 수 있는 장애의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용된다.
CB1 수용체 조절제로서의 1H-이미다졸 유도체가 WO 03/027076, WO 03/063781, WO 03/040107 및 WO 03/007887로부터 공지되어 있다. (모르폴린-4-일)알킬-(1H)-이미다졸 유도체가 CB2 수용체 조절제로서 WO 01/58869에 청구되었고, 이는 모두 (1H)-이미다졸 잔기의 4-위치에 L-페닐알라닌 유도된 카복사미드 그룹을 포함하는 3가지 특정 이미다졸(실시예 64, 65 및 66)을 기재한다. 1-아릴-(1H)-이미다졸 유도체가 US 4,952,698에 CNS 활성 화합물로 청구되었다. CB2 수용체 선택적 리간드 분야에서의 최근의 진보가 K.H. Raitio 등에 의해 재고되었다(참조: Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1217-1237).
놀랍게도, 신규한 1H-이미다졸 유도체가 CB2 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌고, 이는 WO 01/58869에 예시된 종래 기술의 화합물과 비교하여 약 100배 높은 CB2 수용체 친화력을 갖는 화합물을 포함한다. 더욱이, 본 발명 내의 많은 화합물이 CB2 수용체 하위 유형에 매우 선택적이고, 이는 이들이 CB1 수용체보다 CB2 수용체에 더욱 높은 친화력으로 결합한다는 것을 의미한다. 본 발명 내의 화합물은 CB2 수용체 작용제, CB2 수용체 부분적 작용제, CB2 수용체 길항제 또는 CB2 수용체 역작용제이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물뿐만 아니라, 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112007066856114-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 C2 -3-알키닐 그룹 또는 C2 -3-알케닐 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐 트리플루오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 그룹, 포르밀 그룹 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고,
R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 또는 R2는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 이 때 R2는 6-메틸-2-피리딜 그룹이 아니고, 또는
R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는
R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는
R2는 화학식 CH2-R5의 그룹을 나타내고 여기서 R5는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 치환체 Y에 의해 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹이고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 4-10원 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또는
R2는 메틸술포닐아미노알킬 그룹, 메틸술포닐알킬 또는 아세트아미도알킬 그룹을 나타내고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 포르밀, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술피닐, C1-6-알킬술파닐, 트리플루오로메틸술파닐, 벤질술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 플루오로, 하이드록시 또는 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -8-알킬 그룹이고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐, C2-6-알케닐, C1 -6-알카노일, C3 -8-사이클로알킬, C5 -8-헤테로사이클로알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고, 또는 R3는 1-5개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질 또는 헤테로아릴메틸 그룹을 나타내고
R4는 화학식 i 또는 ii의 하위그룹 중 하나를 나타내고
화학식 i
Figure 112007066856114-PCT00002
화학식 ii
Figure 112007066856114-PCT00003
상기 화학식 i 또는 ii에서, R6는 C4 -8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R6는 페닐, 벤질, 나프틸 또는 페네틸 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 이의 방향족 환 시스템에 1-3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있고, 이때 R6는 2-메틸페닐 그룹이 아니고, 또는 R6는 피리딜 또는 티에닐 그룹을 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 C1 -6 직쇄 알킬 그룹을 나타내고 여기서 C1 -6 직쇄 알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있고, 또는 R7는 이소프로필 그룹을 나타내고,
R8은 하이드록시 또는 아미노 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7 -10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5-8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1-2-알 킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y에 의해 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 페닐-C1 -3-알킬 그룹, 디페닐-C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 이의 페닐 환에 1-5개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y로 치환되고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸, 나프틸메틸 또는 헤테로아릴에틸 그룹을 나타내고, 또는 R8은 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 아자바이사이클로[3.3.0]옥타닐, 4-하이드록시피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹을 나타내고, 이 때 R8은 6-메톡시-벤조티아졸-2-일 그룹도 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]메틸 그룹도 아니고,
또는 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 7 내지 10개의 환 원자를 갖는, C1 -3 알킬, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 페닐, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있는, 포화 또 는 불포화된, 비방향족 또는 부분적 방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 임의로 다른 이종 원자(N, O 및 S로부터 선택)를 포함하고, 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 C1 -3 알킬, 하이드록시, 아미노, 페닐, 벤질 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환되고,
이 때 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 트리메틸-치환된 아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐그룹을 형성하지 않는다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 입체 이성질체 뿐 아니라 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물에 관한 것이다.
치환체의 설명에서 약어 '알킬'은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어, C1 -3-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 약어 '헤테로아릴'은 이에 제한되지는 않지만 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소키놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 키놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐을 포함하고 퀴놀린-2-온 그룹은 제외하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹을 의미한다. 약어 '할로겐'은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 약어 'C3 -8-사이클로알킬'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미한다. 약어 'C5 -8 헤테로사이클로알킬'은 이에 제한되지는 않지만 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐을 포함하는 (N, O, S) 이종 원자 포함 환을 나타낸다. 약어 'C5 -10 바이사이클로알킬 그룹'은 이에 제한되지는 않지만 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.3.0]옥타닐 또는 바이사이클로[3.1.1]헵타닐 그룹을 포함하는 카보-바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 약어 'C6 -10 트리사이클로알킬 그룹'은 1-아다만틸, 노르아다만틸 또는 2-아다만틸 그룹과 같은 카보-트리사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 약어 'C2 -4 헤테로알킬'은 이에 제한되지는 않지만 메톡시메틸, 디메틸아미노메틸 및 에틸술파닐메틸을 포함하는 (N, O, S) 이종 원자 포함 직쇄 또는 측쇄 C2 -4-알킬 그룹을 나타낸다.
상술한 화합물의 프로드러그가 본 발명의 범주 내에 있다. 프로드러그는 원래는 비활성이지만 하나 이상의 활성 대사 산물로 전환되는 치료적 약제이다. 프로드러그는 본원의 약물 분자 사용에의 몇몇 장애를 극복하는데에 사용되는 약물 분자의 생체가역적(bioreversible) 유도체이다. 이러한 장애에는 이에 제한되지는 않 지만 용해도, 투과성, 안정성, 전신성 대사 및 표적 한계가 포함된다[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics ", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs" J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004]. 프로드러그, 즉, 사람에게 임의의 공지된 경로를 통해 투여한 경우 화학식 I의 화합물로 물질 대사하는 화합물이 본 발명에 속한다. 특히 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 그룹이 있는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물을 유기산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고, 여기에 이에 제한되지는 않지만 예를 들어 아미딘, 에나민, 만니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아마이드 또는 에나미논과 같은 투여 후 쉽게 제거되는 추가의 그룹이 존재한다.
상술한 화합물의 N-산화물이 본 발명의 범주 내에 있다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사 산물을 생성시키거나 생성시키지 않을 수 있다. N-산화가 일어나는 범주는 미량에서 거의 정량적 전환에까지 다양하다. N-산화물은 이의 상응하는 3급아민보다 보다 활성이거나 덜 활성일 수 있다. N-산화물이 이의 상응하는 3급 아민으로 화학적 수단에 의해 쉽게 환원되지만, 사람 신체 내에서 이는 다양한 정도로 일어난다. 몇몇 N-산화물에는 3급 아민으로 거의 정량적 환원적 전환이 일어나고, 다른 경우 상기 전환이 단지 미량의 반응이거나 심지어 거의 일어나지 않는다[참조: M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N- oxides ", Pharmacological Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969)].
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
화학식 I
Figure 112007066856114-PCT00004
상기 화학식 I에서,
R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 C2 -3-알키닐 그룹 또는 C2-3-알케닐 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐 트리플루오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 그룹, 포르밀 그룹 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고, R2, R3 및 R4는 상기 주어진 의미를 갖는다.
더욱 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
화학식 I
Figure 112007066856114-PCT00005
상기 화학식 I에서:
R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 포르밀, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 트리플루오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있는, C1 -6-알킬 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐, C2 -6-알케닐, C1 -6-알카노일, C3 -8-사이클로알킬, C5 -8-헤테로사이클로알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고, 또는 R3는 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y에 의해 치환될 수 있는 벤질 또는 헤테로아릴메틸 그룹을 나타내고,
R4는 화학식 ii의 하위그룹을 나타내고,
화학식 ii
Figure 112007066856114-PCT00006
상기 화학식 ii에서,
R7은 수소 원자 또는 C1 -6 직쇄 알킬 그룹 또는 이소프로필 그룹을 나타내고,
R8은 하이드록시 또는 아미노 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 - 6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7 -10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5-8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환되고, 또는 R8은 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐-C1-3-알킬 그룹, 디페닐-C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-5개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y를 갖는 이의 페닐 환에 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환되는 벤질 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴에틸 그룹을 나타내고, 또는 R8은 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 아자바이사이클로[3.3.0]옥타닐, 4-하이드록시피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹을 나타내고, 이 때 R8은 6-메톡시-벤조티아졸-2-일 그룹도 아니고 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]메 틸 그룹도 아니고,
또는 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 7 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된, 비방향족 또는 부분적 방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 C1 -3 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 페닐 그룹, 트리메틸플루오로메틸 그룹, 벤질 그룹, 디페닐메틸 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있고,
또는 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 임의로 다른 이종 원자 (N, O 및 S로부터 선택)를 포함하고, 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1-3개의 C1 -3 알킬 그룹, 하이드록시 그룹 또는 1-2개의 플루오로 원자로 치환되고,
이 때 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 트리메틸-치환된 아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐그룹을 형성하지 않고,
R1 및 R2는 상기 주어진 의미를 갖는다.
또한 더욱 특히 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고
화학식 I
Figure 112007066856114-PCT00007
상기 화학식 I에서,
R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹, 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 메틸술피닐, 메틸술파닐 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고,
R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 또는 R2는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹을 나타내고 여기서 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있고, 이 때 R2는 6-메틸-2-피리딜 그룹이 아니고, 또는
R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는
R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는
R2는 화학식 CH2-R5의 그룹을 나타내고, 여기서 R5는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 4-10원 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 플루오로 원자로 임의로 치환되고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있는 C1 -6-알킬 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐 또는 C2 -6-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 플루오로 원자에 의해 임의로 치환되고,
R4는 화학식 ii의 하위그룹을 나타내고
화학식 ii
Figure 112007066856114-PCT00008
상기 화학식 ii에서,
R7은 수소 원자 또는 C1 -3 직쇄 알킬 그룹을 나타내고,
R8은 하이드록시 또는 아미노 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7 -10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5-8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐-C1 -3-알킬 그룹, 디페닐-C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-5개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y를 갖는 이의 페닐 환에 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴에틸 그룹을 나타내고, 또는 R8은 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 아자바이사이클로[3.3.0]옥타닐, 4-하이드록시피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹을 나타내고, 이 때 R8은 6-메톡시-벤조티아졸-2-일 그룹도 아니고 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]메틸 그룹도 아니다.
더욱 특히 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
Figure 112007066856114-PCT00009
상기 화학식 I에서,
R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 시아노 또는 메틸술파닐 그룹을 나타내고,
R2는 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 5-7원 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C1-6-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -6-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원 자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고,
R4는 화학식 ii의 하위그룹을 나타내고,
화학식 ii
Figure 112007066856114-PCT00010
상기 화학식 ii에서,
R7은 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
R8은 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7-10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5 -8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐-C1 -3-알킬 그룹, 디페닐-C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-5개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y를 갖는 이의 페닐 환에 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴에틸 그룹을 나타내고, 이 때 R8은 6-메톡시-벤조티아졸-2-일 그룹도 아니고 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]메틸 그룹도 아니다.
가장 특히 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
화학식 I
Figure 112007066856114-PCT00011
상기 화학식 I에서,
R1은 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1-3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 시아노 또는 메틸술파닐 그룹을 나타내고,
R2는 포화된 6원 모노사이클릭 카보사이클릭 환을 나타내고, 또는 R2는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C1 -4-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -4-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고,
R4는 화학식 ii의 하위그룹을 나타내고,
화학식 ii
Figure 112007066856114-PCT00012
상기 화학식 ii에서,
R7은 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
R8은 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7-10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5 -8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부 터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 나프틸 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y를 갖는 이의 페닐 환에 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환된 벤질 그룹을 나타낸다.
마지막으로, 본 발명은 또한 특히 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R2는 포화된 6원 모노사이클릭 카보사이클릭 환을 나타내고, 또는 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 모든 다른 기호는 상술한 바와 같은 의미를 갖는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 XIV의 화합물에 관한 것이고,
Figure 112007066856114-PCT00013
상기 화학식에서,
R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 C2 -3-알키닐 그룹 또는 C2-3-알케닐 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐 트리플루오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 그룹, 포르밀 그룹 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고,
R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 또는 R2는 헤테로아릴 그룹을 나타내고 여기서 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있고, 이 때 R2는 6-메틸-2-피리딜 그룹이 아니고, 또는
R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는
R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고 여기서 카보사 이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는
R2는 화학식 CH2-R5의 그룹을 나타내고, 여기서 R5는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 4-10원 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 임의로 치환되고, 또는
R2는 메틸술포닐아미노알킬 그룹, 메틸술포닐알킬 또는 아세트아미도알킬 그룹을 나타내고,
이 때 R2는 페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐 그룹을 나타내지 않고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 포르밀, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술피닐, C1-6-알킬술파닐, 트리플루오로메틸술파닐, 벤질술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C1 -8-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -8-알킬 그룹은 플루오로, 하이 드록시 또는 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐, C2 -6-알케닐, C1 -6-알카노일, C3 -8-사이클로알킬, C5 -8-헤테로사이클로알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고, 또는 R3는 1-5개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질 또는 헤테로아릴메틸 그룹을 나타내고,
Z는 클로로 원자 또는 C1 -3 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 또는 -O-Na, -O-K, -O-Li 또는 -O-Cs 그룹을 나타내고, 또는 Z는 N-메톡시-N-메틸-아미노 그룹을 나타내고,
이러한 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하고, 여기서
R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 C2 -3-알키닐 그룹 또는 C2-3-알케닐 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐 트리플루 오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 그룹, 포르밀 그룹 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고,
R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 또는 R2는 헤테로아릴 그룹을 나타내고 여기서 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있고, 이 때 R2는 6-메틸-2-피리딜 그룹이 아니고, 또는
R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는
R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는
R2는 화학식 CH2-R5의 그룹을 나타내고, 여기서 R5는 상기 정의와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹 또는 1,2,3,4-테트 라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 4-10원 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 임의로 치환되고, 또는
R2는 메틸술포닐아미노알킬 그룹, 메틸술포닐알킬 또는 아세트아미도알킬 그룹을 나타내고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 포르밀, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술피닐, C1-6-알킬술파닐, 트리플루오로메틸술파닐, 벤질술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C1 -8-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -8-알킬 그룹은 플루오로, 하이드록시 또는 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐, C2 -6-알케닐, C1 -6-알카노일, C3 -8-사이클로알킬, C5 -8-헤테로사이클로알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고, 또는 R3는 상기 정의된 의미를 갖는 1-5개의 치환체 Y로 치환된 페 닐 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질 또는 헤테로아릴메틸 그룹을 나타낸다.
합성의 일반적 양상
화학식 I의 화합물을 서로 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 특정 방법의 선택은 사용되는 시약과 작용 그룹의 융화성, 보호 그룹을 사용할 가능성, 촉매, 활성화제 및 커플링제, 및 제조되는 최종 화합물에 존재하는 최종적인 구조적 특징과 같은 요소에 의존한다.
이미다졸 유도체는 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 관련 문헌은 다음과 같다:
a) Gomez-Sanchez et al., J. Heterocyclic Chem . (1987), 24, 1757-1763.
b) Matsuura et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans . I (1991), 11, 2821-2826
c) Ueda et al., Tetrahedron Lett . (1988), 29, 4607-4610
d) Gupta et al., Eur . J. Med . Chem . (2004), 39, 805-814
e) Van Berkel et al. Tetrahedron Lett . (2004), 45, 7659-7662
f) Haberhauer and Rominger, Tetrahedron Lett . (2002), 43, 6335-6338
g) Dell'Erba et al., Tetrahedron (1997), 53, 2125-2136
h) Lipshutz et al., Tetrahedron Lett . (1992), 33, 5865-5868.
화학식 I의 화합물을 반응식 1 내지 6에 약술된 방법에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112007066856114-PCT00014
반응식 1: 기호 R1-R8은 상기 3-8 페이지에 주어진 의미를 갖고, R9 및 R10 는 알킬(C1-3)을 나타낸다.
화학식 II의 니트로에나민 유도체를 Gomez-Sanchez 등이 출판한 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem . (1987), 24, 1757-1763]의 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 II의 니트로에나민 유도체는 화학식 III의 오르소-에스테르와 반응하여 화학식 IV의 이미다졸 유도체를 생성시킨다(반응식 1). 예를 들어 수산화 리튬(LiOH), NaOH, KOH 또는 CsOH를 사용하는 후속적인 염기성 에스테르 가수분해는 중간체 이 미다졸카복실산 알칼리 염을 제공할 수 있고, 이는 수성 염산(HCl)과 같은 산에 의해 산성화되어, 화학식 V의 이미다졸카복실산 유도체를 생성시킨다. 화학식 IV의 화합물을 화학식 R7R8NH의 아민을 사용하여 X가 상기 정의와 같은 하위그룹 ii를 나타내는 화학식 I의 화합물로 아미드화시킬 수 있다. 이러한 아미드화는 트리메틸알루미늄 (CH3)3Al에 의해 촉진될 수 있다(알루미늄-매개인 에스테르의 아미드로의 전환에 대한 추가의 정보는 문헌[J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth . Commun. (1982), 12, 989-993]을 참조). 화학식 V의 이미다졸카복실산 유도체 또는 이의 상응하는 알칼리 염은 화학식 R7R8NH의 아민과 반응하여 X가 상기 정의와 같은 하위그룹 ii인 화학식 I의 화합물이 된다. 이러한 특정 반응은 바람직하게는 활성 에스테르의 형성과 같은 활성화 및 커플링 방법에 의해, 또는 예를 들어, DCC, HBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU, HOAt(N-하이드록시-7-아자벤조트리아졸), PyBOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), BOP, CIP(2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, PyAOP(7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로-포스페이트) 등과 같은 소위 커플링제의 존재 하에서 진행할 수 있다(활성화 및 커플링 방법에 대한 추가의 정보는 문헌[a) M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett . (1994), 35, 3315-3318; c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856); d) C. Montalbetti and V. Falque, Tetrahedron (2005), 61, 10827-10852]을 참조).
또는, 화학식 V의 화합물 또는 상응하는 알칼리 염은 예를 들어 염화 티오닐(SOCl2) 또는 염화 옥살릴과 같은 소위 할로겐화제와 반응할 수 있다. 이러한 반응은 상응하는 염화 카보닐(산 염화물)(Va)을 생성시키고 이는 후속적으로 R7 및 R8이 상술한 의미를 갖는 화학식 R7R8NH의 화합물과 반응하여 X가 상기 정의와 같은 하위그룹 ii를 나타내는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 이러한 반응은 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)에 의해 촉진시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물은 커플링제의 존재 하에서 N-메톡시-N-메틸아민과 반응하여 상응하는 화학식 VI의 N-메톡시-N-메틸아미드를 생성시키고 후속적으로 화학식 R6-Li의 리튬 시약 또는 그리냐드 시약(Grignard reagent)과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성시키고, 여기서 X는 상기 정의와 같은 하위그룹 (i)를 나타낸다.
Figure 112007066856114-PCT00015
반응식 2: 기호 R1 - R5는 3-8 페이지에 주어진 의미를 갖고, R9는 알킬(C1-3)을 나타낸다. 화학식 R2-B(OH)2의 화합물에서, R2는 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 그룹, 소위 스즈키 시약(Suzuki reagent)을 나타낸다.
또는, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 반응할 수 있고, 여기서 L은 클로로, 브로모, 아이오도 또는 메실옥시와 같은 소위 이탈 그룹을 나타낸다(반응식 2). 화학식 VII의 화합물은 또한 메틸술포닐아미노알킬 할로겐화물 또는 메틸술포닐알킬 할로겐화물과 반응하여 메틸술포닐아미노알킬 그룹 또는 메틸술포닐알킬 그룹을 이미다졸 핵의 1-위치에 첨가할 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 수행하여 화학식 VII의 친핵성 공격을 촉진시켜 화학식 IV의 화합물을 생성시키고, 여기서 R2는 그룹 CH2R5을 나타내고 R5는 상술한 의미를 갖는다.
또는, 화학식 VII의 화합물은 화학식 R2-B(OH)2의 화합물(R2는 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 그룹, 소위 스즈키 시약을 나타낸다)과 반응하여 화학식 IV의 화합물을 생산할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 반응식 1에 따라 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 이러한 반응은 금속-촉매화될 수 있다.
Figure 112007066856114-PCT00016
반응식 3: 기호 R1 - R3는 상기 3-8 페이지에 주어진 의미를 갖고, R9는 알킬(C1-3)을 나타낸다.
화학식 IX의 화합물은 아질산 나트륨(NaNO2)과 같은 아질산염 유도체와 반응하여 화학식 X의 화합물을 생성시킬 수 있다(반응식 3). 화학식 X의 화합물은 수소 및 탄소 상의 Pd(Pd/C) 등과 같은 촉매와 같은 환원제의 존재 하에서, 에탄올과 같은 비활성 유기 용매에서 화학식 (R1CO)2O의 무수물과 반응하여 화학식 XI의 화합물을 생성시킬 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 부티로니트릴과 같은 비활성 용매에서 화학식 R2NH2의 아민과 반응하여 화학식 IV의 화합물을 생성시킬 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 반응식 1에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또는, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XII의 화합물로부터 2-용기 반응에서 수 득할 수 있다. 화학식 XII의 화합물을 칼륨 3급-부톡사이드(KO-t-Bu)와 같은 강염기로 탈양성자화시키고 후속적으로 화학식 R3COL의 아실화 화합물과 반응시키고, 여기서 L은 클로라이드와 같은 이탈 그룹을 나타내고, 이어서 염산 등과 같은 산으로 처리할 수 있다. 화학식 XIII의 생성 화합물을 화학식 (R1CO)2O의 무수물과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 생성시켰다. 또는, 화학식 X의 화합물을 에탄올과 같은 비활성 유기 용매 내에서, 염산과 같은 산의 존재 하에서 수소 및 탄소 상의 Pd(Pd/C)와 같은 촉매 등과 같은 환원제와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure 112007066856114-PCT00017
반응식 4: 기호 R1 - R3는 상기 3-8 페이지에 주어진 바와 같은 의미를 갖고, X는 하위그룹 ii를 나타낸다.
X는 하위그룹 ii를 나타내고 이미다졸 잔기의 5-위치에 수소 원자가 포함된 화학식 I의 화합물을 갖는 화합물을 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 강한 비친핵성 염기로 탈양성자화시키고, 이어서 L이 이탈기를 나타내는 그룹 R3-L으로 처리하여, X가 하위그룹 ii를 나타내고 이미다졸 잔기의 5-위치가 치환체 R3를 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수 있다(반응식 4).
Figure 112007066856114-PCT00018
반응식 5: 기호 R2, R7, R8 및 R9는 3-8 페이지에 주어진 것과 같은 의미를 갖고, E는 친전자성 잔기로부터 유도되고, L은 이탈 그룹을 나타낸다.
여기서 R1 및 R3는 수소를 나타내고 R9는 상술한 의미를 갖는 화학식 IV의 이미다졸 유도체를 예를 들어 수산화 리튬(LiOH), NaOH, KOH 또는 CsOH를 사용하는 에스테르 가수분해를 통해 전환하여 중간체 이미다졸카복실산 알칼리 염을 제공할 수 있고, 이는 수성 염산(HCl)과 같은 산에 의해 산성화시켜, 화학식 V의 이미다졸카복실산 유도체를 생성시킬 수 있다. 화학식 V의 이미다졸카복실산 유도체를 아미드화시켜 R1 및 R3는 수소를 나타내고 R2, R7 및 R8은 상술한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수 있다. R1 및 R3가 수소를 나타내고 R2, R7 및 R8이 상술한 의미를 갖는 이러한 화학식 I의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 n-Buli와 같은 강한 비친핵성 염기로 탈양성자화시키고, 이어서 L이 아이오다이드, 브로마이드 또는 S-알킬과 같은 이탈 그룹을 나타내고 E가 이에 제한되지는 않지만 -S-알킬, 1급 알킬, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 시아노를 포함하는 친전자성 그룹을 나타내는 그룹 E-L로 처리하여, X가 하위그룹 ii를 나타내고 이미다졸 잔기의 2/5-위치가 치환체 E 및/또는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 본 반응에 적용된 그룹 E-L의 유형에 따라 생성시킨다(반응식 5). 그룹 E의 정의는 R1 및 R3의 정의의 일부이고 이는 상기 주어진 R1 및 R3의 정의를 넘지 않는다. 반응식 5의 마지막 반응 단계에서 형성될 수 있는 화합물의 혼합물을 예를 들어 크로마토그래피 방법 또는 결정화 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
Figure 112007066856114-PCT00019
반응식 6: 기호 R2, R7 및 R8은 3-8 페이지에 주어진 것과 같은 의미를 갖는다.
R1 및 R3가 수소를 나타내고 R2, R7 및 R8이 상술한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서 N-클로로숙신이미드(NCS) 또는 브롬(Br2)과 같은 할로겐화 시약과 반응시켜 R3가 Cl 또는 Br을 나타내고 R1는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수 있다. R3가 Cl 또는 Br을 나타내고 R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 디클로로메탄과 같은 비활성 유기 용매에서 NCS 또는 Br2과 같은 할로겐화 시약과 반응시켜 R3가 Cl 또는 Br을 나 타내고 R1이 Cl 또는 Br을 나타내는 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수 있다(반응식 6).
친핵체, 친전자체 및 이탈기 그룹 개념에 대한 추가의 정보는 문헌[M. B. Smith and J. March: Advanced organic chemistry, p. 275, 5th ed., (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-0]을 참조한다. 유기 합성에서의 보호 그룹의 첨가 및 후속적인 제거에 관한 정보를 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999]에서 찾을 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염을 기술 분야에 잘 공지된 표준 공정에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들어 염산과 같은 무기산, 또는 푸마르산과 같은 유기 산과 혼합시킴으로써 수득할 수 있다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물을 액체 또는 고체 담체 물질과 같은 보조 물질을 사용하여 통상의 방법에 의해 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 장내, 경구적, 비경구적(근육내 또는 정맥내), 직장으로 또는 국부적(국소적)으로 투여할 수 있다. 이를 용액, 파우더, 정제, 캡슐(마이크로캡슐을 포함), 연고(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형을 위한 적합한 첨가제는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향료, 착색제 및/또는 완충 물질이다. 종종 사용되는 보조 물질로 언급될 수 있는 것은 탄산 마그네슘, 이산화 티타늄, 락토즈, 만니톨 및 다른 당 또는 당 알코올, 탈크, 유즙 단백질(lactoprotein), 젤라틴, 전분, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 어간유, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일과 같은 동물 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및, 예를 들어 살균수 및 일가 또는 글리세롤과 같은 다가 알코올과 같은 용매이다.
본 발명의 화합물은 화합물, 더욱 특히 본원에 기재된 특정 화합물의 존재 때문에 본원의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로 통상적으로 투여한다. 사용할 수 있는 약제학적 조성물의 유형에는 이에 제한되지는 않지만, 정제, 씹어먹는 정제, 캡슐, 용액, 비경구적 용액, 좌제, 현탁액 및 본원에 기재되거나, 명세서 및 기술 분야의 통상의 지식으로부터 당업자에게 명백한 다른 유형이 포함된다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 팩 또는 키트는 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기로 이루어져서 제공된다. 사용 지시 또는 약제학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 처방된 형태의 통지와 같은 다양한 문자로 쓰여진 물질이 이러한 용기(들)과 결합될 수 있고, 이러한 통지는 사람 또는 수의학용 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다.
약리학적 방법
카나비노이드 CB2 수용체 신경 전달에 관련된 생체내 및 시험관내 약리학적 분석이 문헌에 기재되어 있다. 몇몇 예는 다음과 같다:
Ibrahim, M.M. et al . (2003) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 100, 10529-10533
Hanus, L. et al . (1999) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 96, 14228-14233
Zhang, J. et al . (2003) Eur . J. Neuroscience 17, 2750-2754.
Klein, T.W. et al . (2003) J. Leukoc . Biol . 74, 486-496
Shoemaker, J.L. et al. (2005), J. Pharmacol . Exp . Ther. 315, 828-838
Iwamura, H. et al. (2001), J. Pharmacol . Exp . Ther. 296, 420-425.
카나비노이드-CB1 수용체에 대한 시험관내 친화력
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은, 사람 카나비노이드 CB1 수용체를 방사능 표지물질로 [3H] CP-55,940에 결합시켜 안정하게 세포 감염된 중국 햄스터 난소(CHO)의 세포 막 제제를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, [3H]-리간드와 함께 신선하게 제조된 세포 막 제제를 배양한 후, 결합 및 유리 리간드를 유리 섬유 필터로 여과시켜 분리하였다. 여액의 방사능활성을 액체 섬광 계수법으로 측정하였다.
카나비노이드-CB2 수용체에 대한 시험관내 친화력
카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은, 사람 카나비노이드 CB2 수용체가 방사능 표지물질로 [3H] CP-55,940에 결합하여 안정하게 세포 감염된 중국 햄스터 난소(CHO)의 세포 막 제제를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, [3H]-리간드와 함께 신선하게 제조된 세포 막 제제를 배양한 후, 결합 및 유리 리간드를 유리 섬유 필터로 여과시켜 분리하였다. 여액의 방사능활성을 액체 섬광 계수법으로 측정하였다.
CB2 수용체 조절 활성 때문에 본 발명의 화합물은 면역 시스템 장애, 염증성 장애, 알러지, 통증, 신경병증성 통증, 다발성 경화증, 신경변성 장애, 치매, 디스토니아, 근육 경직, 떨림, 간질, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅톤병, 대뇌 허혈, 뇌중풍, 두개뇌 외상, 척수 손상, 신경염증성 장애, 뇌간 신경변성, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 수초 탈락(demyelinisation) 관련 장애, 및 다른 신경 장애의 치료 뿐만 아니라, 암, 당뇨병, 위 질환, 폐 질환, 천식 및 심혈관 질환 뿐만 아니라, CB2 수용체 신경 전달이 관여하는 다른 질환의 치료에 사용하기 적합하다.
본원의 화합물을 보조 물질 및/또는 액체 또는 고체 담체 물질을 사용한 통상의 방법에 의해 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다.
복용량
본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 친화력을 상술한 바와 같이 측정하였다. 주어진 화학식 I의 화합물에 대해 측정한 결합 친화력으로부터, 이론상 최저 효용 복용량을 추정할 수 있다. 측정된 Ki-값의 2배인 화합물의 농도에서, 화합물이 100 %의 카나비노이드 CB2 수용체를 차지할 것이다. 상기 농도를 환자 1 kg 당 화합물(mg)의 농도로 전환하여 이론상 최저 효용 복용량을 산출하고, 이 때 이상적인 생체 이용률을 가정하였다. 약물 동력학, 약물 역학 및 다른 연구가 실제로 투여되는 복용량을 보다 높거나 낮은 값으로 변경할 수 있다. 적절하게 투여되는 복용량은 환자 체중 1 kg 당 0.001 - 1000 mg/kg, 바람직하게는 0.1-100 mg/kg이다.
치료
본원의 용어 "치료"는 포유류, 바람직하게는 사람의 상태 또는 질환의 임의의 치료를 나타내고, 다음을 포함한다: (1) 질환을 갖기 쉽지만 아직 질환을 갖는 것으로 진단받지는 않은 대상에서 질환 또는 상태가 일어나는 것을 예방하는 것, (2) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 이의 발병을 저지하는 것, (3) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 상태의 완화를 일으키는 것 또는 (4) 질환에 의해 일어난 상태를 완화시키는 것, 즉 질환의 징후를 중단시키는 것.
실시예 1: 물질 및 방법
수분 민감성 화합물 또는 조건을 포함하는 반응을 무수 질소 대기 하에서 수행하엿다. 반응을 실리카 코팅된 플라스틱 쉬트(Merck 프리코팅된(precoated) 실리카겔 60 F254)에서 지시된 용리액으로 얇은 막 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 모니터하였다. 스팟을 자외선(254 nm) 또는 I2으로 시각화하였다. 섬광 크로마토그래피는 지시된 용리액 및 Acros 실리카 겔(0.030-0.075 mm)을 사용한 정제를 나타낸다. 석유 에스테르는 석유 에스테르 40-60을 나타낸다. 핵 자기 공명 스펙트라(1H NMR 및 13C NMR)를 지시된 용매 내에서 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하여 측정하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 ppm(δ스케일) 다운필드로 주어진다. 커플링 상수 J는 헤르츠(Hz)로 주어진다. NMR 스펙트라의 피크 형태를 기호 'q'(quartet), 'dq'(double quartet), 't'(triplet), 'dt'(double triplet), 'd'(doublet), 'dd'(double doublet), 's'(singlet), 'br s'(broad singlet) 및 'm'(multiplet)으로 나타낸다. 녹는점을 Buchi B-545 녹는점 장치에 의해 기록하거나 시차 주사 열량계(DSC) 방법에 의해 측정하였다. 수율은 분리된 순 생성물을 나타낸다.
예비 LC/MS 수단 및 방법
전기 분무가 있는 Sciex API 150 EX 질량 분석계
2 Shimadzu LC8A LC 펌프,
Shimadzu SCL-10A VP 시스템 컨트롤러,
Shimadzu SPD-10A VP UV 미터,
Gilson 215 인젝터/컬렉터,
컬럼 : Phenomenex Luna C18 (2)
: 150 x 21.2 x 5 μ
용리액 : A 100 % 물 + 0.1 % pH=3의 포름산
: B 100 % 아세토니트릴 + 0.1 % 포름산
주입 : 2.5 ml
분배기 : 0.2 ml/분의 보충 흐름이 있는 1 내지 50,000
(25 % H2O/75 % ACN met 0.25% HCOOH)
MS scan : 100 - 900 amu단계로부터 1 amu 스캔 시간 1초.
방법 : 유속 및 성분 분석표
총 시간(분) 유속 (ml/분) A % (v/v) B % (v/v)
0 5 95 5
2 5 95 5
2.1 20 95 5
12 20 0 100
14 20 0 100
14.5 20 95 5
15 20 95 5
실시예 2: 특정 화합물의 합성
특정 화합물의 하기 기재된 합성은 더욱 상세하게 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이고, 따라서 본 발명의 범주를 어떤 식으로도 제한하지는 않는다. 본 발명의 다른 양태는 명세서 및 본원에 기재된 발명의 실험을 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 따라서 명세서 및 화합물이 단지 예시로서 간주되고, 발명의 실제 범주 및 의도는 청구항에 의해 나타나도록 의도되었다.
화합물 1의 합성
파트 A: 자석 교반된 에탄올/물(900 ml, 1/1 (v/v)) 내의 에틸 5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(13.875 g, 0.090 mol), 페닐보론산(13.16 g, 0.108 mol) 및 CuI(0.85 g, 0.0045 mol) 혼합물을 동일하게 12부분으로 나누고 동시에 85 ℃에서 60시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 12부분을 합하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르 40-65 = 1/1 (v/v))에 의해 정제하여 에틸 5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트(5.88 g, 26 % 수율)를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.42 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.59 (s, 1H).
파트 B: (-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)(0.95 ml, 5.7 mmol)를 무수 디클로로메탄(15 ml)에 용해시키고 (CH3)3Al(헵탄 내의 2.9 ml의 2 M 용액, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 10분 동안 실온에서 자석 교반하고 에틸 5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.1 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 35 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3 용액에 넣고, 30분 동안 교반하 고, 하이플로(hyflo)에서 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 40-65 = 1/2 (v/v))를 사용한 후속적인 정제로 N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드, 화합물 1(1.05 g, 65 % 수율)을 생성시켰다. 녹는점: 85-89 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00020
유사하게, 다음의 화합물 2-7을 제조하였다:
Figure 112007066856114-PCT00021
화합물 2: 녹는점: 214-219 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00022
화합물 3: 녹는점: 167-169 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00023
화합물 4: R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터. 녹는점: 209-212 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00024
화합물 5: 엔도-(1R)-1,3,3-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민으로부터. 녹는점: 149-152 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00025
화합물 6: 녹는점: 198-200 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00026
화합물 7: 녹는점: 232-234 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00027
화합물 8의 합성
파트 A: 에틸 2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트(4.8 g, 21 % 수율)를 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757-1763]에 기재된 방법에 따라 에틸 3-아닐리노-2-니트로-아크릴레이트(23.6 g, 0.01 mol) 및 트리에틸오르소아세테이트(150 ml)로부터 제조하였다. 초기에 형성된 조 생성물을 섬광 크로마토그래피[용리액: 디에틸 에테르, Rf(디에틸에테르 ~ 0.15)]에 의해 정제하여 순수한 에틸 2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 오일로 생성시켰다.
파트 B: 에틸 2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.25 g, 0.012 mol)를 (화합물 1에 대해 상술한 방법과 유사하게) AlMe3(헥산 내의 7.2 ml의 2M 용액, 0.0144 mol) 및 1-아다만탄 아민.HCl(2.25 g, 0.012 mol)과 반응시켰다. 초기에 형성된 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액: 디에틸 에테르)에 의해 정제하여 N-아다만틸-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드(2.2 g, 55 % 수율)를 생성시켰다. 녹는점: 207-210 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00028
화합물 9를 화합물 6과 유사하게 (-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)로부터 제조하였다. 녹는점: 124-127 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00029
화합물 10: N-아다만틸-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드(0.33 g, 0.001 mol)를 무수 테트라하이드로퓨란(25 ml)에 용해시켰다. 생성 용액을 N2하의 -70 ℃에서 리튬 디이소프로필아미드(1.25 ml의 헵탄/THF 내의 2 M 용액, 0.0025 mol LDA) 용액에 천천히 첨가하였다. 무수 THF 내의 요오드화 메틸 용액(0.14 g, 0.001 mol)을 첨가하고 생성 용액을 1시간 동안 -70 ℃에서 교반하였다. 용액을 실온에 도달하게 하고 추가로 2시간 동안 교반하고 후속적으로 수성 아세트산으로 급랭시켰다. 진공에서의 농축 후 생성 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디에틸 에테르/석유 에테르 (40-60) = 3/1 (v/v))에 의해 정제하여 화합물 10 및 화합물 11을 각각 생성시켰다.
화합물 10의 녹는점: 180-183 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00030
화합물 11: 화합물 11을 화합물 1, 파트 B에 상술한 Weinreb 아미드화 방법에 따라, 에틸 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트[참조: 문헌(J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757-1763)의 상응하는 메틸 에스테르 3j]를 AlMe3 및 1-아다만탄-아민.HCl과 반응시켜 보다 효율적으로 제조하였다. 녹는점: 201-204 ℃.
화합물 12의 합성
파트 A: 에틸 2,5-디메틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757-1763]에 기재된 방법과 유사하게 에틸 3-(3-메톡시페닐아미노)-3-메틸-2-니트로-아크릴레이트 및 트리에틸오르소아세테이트로부터 제조하였다.
파트 B: 에틸 2,5-디메틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 AlMe3 및 (-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)으로 (화합물 1에 대해 상술한 방법과 유사하게) 아미드화시켜(16시간 동안 70 ℃에서 교반) 화합물 12를 수득하였다. 녹는점: 153-155 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00031
유사하게 화합물 13-20을 제조하였다.
Figure 112007066856114-PCT00032
화합물 21의 합성
파트 A: 자석 교반된 무수 THF 내의 에틸 4-메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트(15.42 g, 0.100 mol) 현탁액에 수소화 나트륨(NaH)(4.88 g의 60 % 현탁액, 0.120 mol)을 천천히 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 브롬화 벤질(13.8 ml, 0.120 mol)을 천천히 첨가하고 생성 혼합물을 16시간 동안 반응시켰다. 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물층으로부터 분리하였다. 물층을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과키시고, 완전히 농축시켜 오일을 생성시켰다. 생성 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디에틸 에 테르/에틸 아세테이트 기울기)에 의해 정제하여 (형성된 2개의 위치 이성질체를 분리하기 위하여) 에틸 N-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(11.4 g, 47 % 수율)를 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.40 (t, J = 7, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.48 (s, 1H).
파트 B: 에틸 N-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.5 g, 0.0061 mol)를 1,2-디클로로에탄(20 ml) 내의 아다만틸-1-아민.HCl(1.72 g, 0.0092 mol) 및 Al(CH3)3(4.6 ml. 헥산 내의 2M, 0.0092 mol)와 화합물 1, 파트 B에 기재된 방법에 따라 70 ℃에서 40분 동안 반응시켰다. 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1 (v/v))에 의한 정제에 의해 화합물 21(1.24 g, 58 %)을 생성시켰다. 녹는점: 182-184 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00033
화합물 22, 23 및 23A를 유사하게 제조하였다:
Figure 112007066856114-PCT00034
화합물 22의 합성
3-(메틸술포닐아미노)프로필 클로라이드를 에틸 4-메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트와 DMF에서 90 ℃에서 20시간 동안 K2CO3를 염기로 사용하여 커플링시켜 화합물 22를 제조하였고, 후속적으로 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 = 9/1 (v/v))에 의해 형성된 2개의 위치 이성질체를 분리하고, 이어서 (-)-시스-미르타닐아민으로 Al(CH3)3 촉매화된 아미드화를 하였다.
화합물 22. 녹는점: 84-108 ℃. Rf 0.35 (EtOAc/MeOH = 4/1 (v/v)).
Figure 112007066856114-PCT00035
화합물 23. (엔도-(1R)-1,3,3-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민으로부터)녹는점: 149-156 ℃. Rf 0.4 (EtOAc/MeOH = 4/1 (v/v)).
Figure 112007066856114-PCT00036
화합물 23A의 합성
메탄술폰산 1-메틸-피페리딘-2-일메틸 에스테르.HCl과 에틸 4-메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트를 KOH를 염기로 사용하여 DMSO에서 60 ℃에서 40시간 동안 커플링시켜 화합물 23A를 제조하고, 후속적으로 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v))에 의해 형성된 위치 이성질체를 분리하고, 이어서 생성된 에 스테르를 상응하는 카복실산(수산화 리튬/THF/물; 20시간 동안 60 ℃에서)으로 전환시키고 형성된 카복실산과 (-)-시스-미르타닐아민을 PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 커플링제로 사용하여 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 디클로로메탄 내에서 커플링시켰다. 조 화합물 23A를 추가로 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v))에 의해 정제하고, 이어서 분리된 유리 염기를 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
화합물 23A. 녹는점: 148-153 ℃.
화합물 24의 합성
파트 A: 자석 교반된 메탄올(200 ml) 내의 에틸 N-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(8.4 g, 0.0345 mol)를 KOH(7.3 g, 85 % 그레이드, 0.110 mol) 용액에 천천히 첨가하고 생성 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축 HCl(9.2 ml)를 후속적으로 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 모아서 N-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(6.77 g, 91 % 수율)를 생성시켰다. 녹는점: 292 ℃ (분해).
파트 B: 자석 교반된 무수 아세토니트릴(35 ml) 내의 N-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(6.77 g, 0.031 mol) 용액에 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(17.2 ml, 0.0992 mol), HBTU(14.098 g, 0.0372 mol) 및 메톡시-메틸아민(3.63 g, 0.0372 mol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 반응시켰고 후속적으로 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고 연속 적으로 5 % 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일 잔류물(18.45 g)을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/아세톤 = 7/3 (v/v))로 정제하여 N-메톡시-N-메틸-5-메틸-1-벤질-1H-이미다졸-4-카복사미드(10.77 g, 82 % 수율)를 생성시켰다. MH+ = 260. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.34 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.48 (s, 1H).
파트 C: 자석 교반된 1-나프틸마그네슘 브로마이드(49 ml, THF 내의 0.25 M, 0.00123 mol) 용액에 무수 THF(10 ml) 내의 N-메톡시-N-메틸-5-메틸-1-벤질-1H-이미다졸-4-카복사미드(2.69 g, 0.0104 mol) 용액을 첨가하고 생성 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(21 ml)에서 급랭시키고 후속적으로 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. EtOAc 층을 물로 2회 세척하고, MgSO4,에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1 (v/v))에 의해 여과하고, 이어서 다른 섬광 크로마토그래피 정제(디클로로메탄/메탄올 = 99/1 (v/v))를 하여 순수한 화합물 24(1.35 g, 66 % 수율)을 오일로 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.58 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H).
Figure 112007066856114-PCT00037
화합물 25의 합성
화합물 25(무수 디에틸 에테르 내의 N-메톡시-N-메틸-5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드 및 n-헥실리튬으로부터)를 유사하게 제조하였다. 초기에 분리된 조 생성물의 섬광 크로마토그래피 정제(메틸-3급-부틸 에테르/석유 에테르 = 1/3 (v/v))에 의해 화합물 25(24 % 수율)를 담황색 오일로 생성시켰다.
Figure 112007066856114-PCT00038
화합물 25. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.86-0.94 (m, 3H), 1.25-1.47 (m, 6H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.04-3.11 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 4H).
화합물 26을 유사하게 제조하였다.
Figure 112007066856114-PCT00039
화합물 26; Rf (메탄올/디클로로메탄 = 3/97 (v/v), 실리카겔) = 0.65.
화합물 27의 합성
자석 교반된 디클로로메탄(20 ml) 내의 N-(아다만트-1-일)-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.61 g, 0.005 mol)에 디클로로메탄(5 ml) 내의 Br2(0.52 ml, 0.010 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 디클로로메탄 및 5 % 수성 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 분리된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 = 19/1 (v/v))에 의해 정제하였다. 후속적으로 아세토니트릴로부터 재결정화하여 N-(아다만트-1-일)-5-브로모-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드(0.51 g, 26 % 수율)를 생성시켰다. 녹는점: 229-232 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00040
화합물 28을 17 % 수율로 N-클로로숙신이미드(NCS)를 염소화제로 사용하여 실온에서 40시간 동안 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 = 19/1 (v/v)). 녹는점: 209-213 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00041
화합물 29의 합성
디클로로메탄(20 ml) 내의 자석 교반된 N-(아다만트-1-일)-5-브로모-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.60 g) 용액에 디클로로메탄(5 ml) 및 트리에틸아민(0.21 ml) 내의 Br2(0.30 ml)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 50시간 동안 반응시켰다. 디클로로메탄 및 5 % 수성 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 분리된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 후속적으로 디에틸 에테르에서 교반하고 이어서 여과시켜 N-(아다만트-1-일)-2,5-디브로모-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드(0.29 g)를 생성시켰다. 녹는점: 228-231 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00042
화합물 30을 32 % 수율로 N-클로로숙신이미드(NCS)를 염소화제로 사용하여 N-(아다만트-1-일)-5-클로로-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트로부터 제조하였다. 녹는점: 193-195 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00043
화합물 31의 합성
자석 교반된 N2하의 -70 ℃의 무수 THF(20 ml) 내의 N-(아다만트-1-일)-2-메 틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.01 g, 0.006 mol) 현탁액에 N2 하의 -70 ℃의 리튬 디이소프로필아미드(LDA)(9.0 ml의 헵탄/THF 내의 2 M 용액, 0.018 mol LDA) 용액을 천천히 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF(10 ml) 내의 파라-톨릴술포닐 시아나이드(1.63 g, 0.009 mol) 용액을 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 -70 ℃에서 교반하였다. 용액을 실온에 도달하도록 하고 12시간 동안 추가로 교반하고 후속적으로 물로 급랭시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 = 19/1 (v/v))에 의해 정제시키고 후속적으로 아세토니트릴로부터 재결정화하여 화합물 31(0.23 g, 11 % 수율)을 생성시켰다. 녹는점 화합물 30: 246-248 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00044
화합물 32를 31 % 수율로 N-(아다만트-1-일)-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트로부터 디메틸디술파이드(CH3SSCH3)를 사용하여 유사하게 제조하였다. 녹는점: 172-173 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00045
화합물 33을 28 % 수율로 N-(아다만트-1-일)-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트로부터 파라-톨릴술포닐 클로라이드를 사용하여 유사하게 제조하였다. 녹는점: 216-218 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00046
화합물 33A를 N-(아다만트-1-일)-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트로부터 파라-톨릴술포닐 브로마이드를 사용하여 유사하게 제조하였다. 녹는점: 242-244 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00047
화합물 34를 7 % 수율로 N-(아다만트-1-일)-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트로부터 파라-톨릴술포닐 시아나이드를 사용하여 유사하게 제조하였다. 녹는점: 237-239 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00048
화합물 35를 12 % 수율로 N-(아다만트-1-일)-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레 이트로부터 디메틸디술파이드(CH3SSCH3)를 사용하여 유사하게 제조하였다. 녹는점: 166-168 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00049
일반: 화합물 36 - 114를 상술한 반응식 3에 약술된 일반 방법에 따라 모두 제조하였다. 화학식 IV의 수득된 화합물을 상응하는 화학식 V의 카복실산을 통하여 X가 하위그룹 ii를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환하였다(상술한 반응식 1 참조).
화합물 36의 합성
파트 A: NaNO2(13.8 g)를 4 ℃에서 물(48 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을자석 교반된 3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(17.4 g, 0.15 mol) 용액에 천천히 첨가하고 이 때 온도를 < 5 ℃로 유지하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 물(120 ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합해진 유기층을 연속적으로 물 및 5 % 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 완전히 농축시켜 조 2-하이드록시이미노-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(24 g)를 무색의 오일로 생성시켰고 이를 추가로 정제하지 않았다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 9.90 (br s, 1H).
파트 B: 자석 교반된 아세트산(293 ml), 아세트산 무수물(110 ml) 및 Pd/C(4 g)의 혼합물에 용해된 조 2-하이드록시이미노-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(24 g, ~ 0.15 mol)를 실온 1 대기 H2 압력에서 20시간 동안 수소화시켰다. 하이플로에서 여과시킨 후, 아세트산 및 아세트산 무수물을 진공에서 농축시켜 제거하였다. 생성된 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v))에 의해 정제하여 2-아세틸아미노-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(16.7 g, 60 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v)) = 0.4. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.08 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.29 (d, J ~ 7, 1H), 6.71 (br s, 1H).
파트 C: 부티로니트릴 내의 2-아세틸아미노-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(5 g, 28.9 mmol)의 자석 교반된 용액에 아닐린(3.42 ml) 및 트리플루오로아세트산(2.89 ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 45분 동안 환류 하에서 가열하였다. 부티로니트릴을 실온의 진공에서 제거하고 생성된 잔류물을 디클로로로메탄에 녹이고 수성 탄산 칼륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디에틸 에테르/아세톤 = 4/1 (v/v))에 의해 여과하여 메틸 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실레이트(3.0 g, 46 % 수율)를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H).
파트 D: 자석 교반된 THF(100 ml) 내의 메틸 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸 -4-카복실레이트(8.0 g, 0.035 mol) 용액에 물(100 ml) 내의 LiOH(1.68 g) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온에 도달하게 하고 2몰 당량의 1N HCl 용액으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 모아서 조 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실산(7.0 g, 93 % 수율)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 3H).
파트 D: 자석 교반된 아세토니트릴(35 ml) 내의 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실산(0.6 g, 0.0028 mol) 용액에 연속적으로 디이소프로필에틸아민(DIPEA, Hunig 염기)(1.27 g), O-벤조트리아졸-1-일-N, N, N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(1.27 g) 및 (-)-시스-미르타닐아민(1.05 ml, 0.0028 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 반응시켰고 후속적으로 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 5 % 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v))로 정제하여 N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-메틸]-2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드(화합물 36)(0.70 g, 72 % 수율)를 생성시켰다. Rf (실리카겔/ 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v)) ~ 0.6.
Figure 112007066856114-PCT00050
화합물 37 -47을 유사하게 제조하였다:
Figure 112007066856114-PCT00051
화합물 37: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.49-7.60 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8, 1H), 7.88 (d, J = 8, 1H), 8.11 (d, J = 8, 1H), 8.28 (d, J = 8, 1H), 9.85 (s, 1H).
Figure 112007066856114-PCT00052
화합물 38: 녹는점: 177-179 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00053
화합물 39: 엔도-(1S)-1,3,3-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민로부터. 녹는점: 130-132 ℃ (DSC).
Figure 112007066856114-PCT00054
화합물 40: 엔도-(1S)-1,3,3-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민으로부터.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.89 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.17-1.27 (m, 5H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 3.78 (dd, J ~10 및 2, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.34 (br d, J ~ 10, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H).
Figure 112007066856114-PCT00055
화합물 41: 녹는점: 117.5-120 ℃ (DSC).
Figure 112007066856114-PCT00056
화합물 42: 녹는점: 193-196 ℃ (DSC).
Figure 112007066856114-PCT00057
화합물 43: 녹는점: 157-159 ℃ (DSC).
Figure 112007066856114-PCT00058
화합물 44: 녹는점: 76-79 ℃ (DSC).
Figure 112007066856114-PCT00059
화합물 45: R-(+)-페네틸아민으로부터.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.58-1.61 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.25-5.35 (m, 1H), 7.15-7.54 (m, 11H).
Figure 112007066856114-PCT00060
화합물 46: 녹는점: 139-141 ℃ (DSC).
Figure 112007066856114-PCT00061
화합물 47: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (s, 9H), 1.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 3H), NH 피크가 보이지 않고 δ1.60에서 H2O 피크와 합쳐졌을 것이다.
화합물 48의 합성
자석 교반된 디클로로메탄(35 ml) 내의 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실산(0.66 g, 0.00306 mol) 용액에 연속적으로 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(3.1 ml), CIP(2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트)(2.55 g) 및 3-하이드록시아다만탄 아민(0.612 g, 0.00366 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 반응시키고 후속적으로 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 5 % 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 98/2 (v/v))에 의해 여과하여 N-(3-하이드록시아다만트-1-일)-2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드(0.75 g, 67 % 수 율)을 생성시켰다. Rf (실리카겔/ 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 (v/v)) ~ 0.6. 녹는점: 215-220 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00062
화합물 49-85를 유사하게 제조하였다:
Figure 112007066856114-PCT00063
화합물 49: 녹는점: 245-247 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00064
화합물 50: 녹는점: 251-253 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00065
화합물 51: (라세믹 엔도-2-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄으로부터): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85-1.64 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.40 (br s, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 7.34 (br d, J ~ 8, 2H), 7.40 (br d, J ~ 7, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H).
Figure 112007066856114-PCT00066
화합물 52: (노르아다만틸아민으로부터): 녹는점: 147-150 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00067
화합물 53: 녹는점: 111-113 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00068
화합물 54: 녹는점: 204-207 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00069
화합물 55: 녹는점: 115-117 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00070
화합물 56: 녹는점: 208-210 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00071
화합물 57: 녹는점: 243-245 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00072
화합물 58: 녹는점: 178-181 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00073
화합물 59: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 9 및 2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (d, J ~ 5 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 5 Hz, 1H), 10.25 (br s, 1H).
녹는점: 198.5 ℃ (DSC).
Figure 112007066856114-PCT00074
화합물 60: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.20 (br s, 1H).
녹는점: 241.5 ℃ (DSC).
Figure 112007066856114-PCT00075
화합물 61: 녹는점: 171-172 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00076
화합물 62: 녹는점: ~113 ℃. Rf (디에틸 에테르/석유 에테르 = 1/1 (v/v) ~ 0.15. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.66-1.78 (m, 6H), 2.08-2.18 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.59 (s, 3H), 7.06 (br s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 3H).
Figure 112007066856114-PCT00077
화합물 63: 녹는점: 221-223 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00078
화합물 64: 녹는점: 170-172 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00079
화합물 65: 녹는점: 168-170 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00080
화합물 66: (엔도-(1S)-1,3,3-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민으로부터): 녹는점: 102-107 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00081
화합물 67: 녹는점: 166-168 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00082
화합물 68: 녹는점: 208-210 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00083
화합물 69: 녹는점: 154-156 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00084
화합물 70: (엔도-2-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄으로부터).
녹는점: 165-167 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00085
화합물 71: 녹는점: 69-72 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00086
화합물 72: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.66-1.78 (m, 6H), 2.08-2.17 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 6.95 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 4, 1H), 7.83 (d, J = 4, 1H). 녹는점: 130-133 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00087
화합물 73: (엔도-(1S)-1,3,3-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민으로부터) 녹는점: 146-148 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00088
화합물 74: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65-1.78 (m, 6H), 2.08-2.19 (m, 12H), 2.27 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.97 (br s, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H).
Figure 112007066856114-PCT00089
화합물 75: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.46-7.59 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8, 1H), 7.87 (d, J = 8, 1H), 8.13 (d, J = 8, 1H), 8.28 (d, J = 8, 1H), 9.70 (br s, 1H).
Figure 112007066856114-PCT00090
화합물 76: 녹는점: 217-219 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00091
화합물 77: 녹는점: 217-218 ℃. 당해 특정 화합물의 합성에서 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드를 마지막 반응 단계에서 CIP 대신 커플링제로 사용하였다.
Figure 112007066856114-PCT00092
화합물 78: 녹는점: 186-187 ℃. 당해 특정 화합물의 합성에서 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드를 마지막 반응 단계에서 CIP 대신 커플링제로 사용하였다.
Figure 112007066856114-PCT00093
화합물 79: 녹는점: 123-125 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00094
화합물 80: 녹는점: 214-217 ℃.
화합물 81: 녹는점: 149-150 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00096
화합물 82: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75-0.80 (m, 2H), 0.97-1.03 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 6H), 2.08-2.18 (m, 9H), 2.34 (s, 3H), 6.98 (br s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H). 당해 특정 화합물의 합성에서 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드를 마지막 반응 단계에서 CIP 대신 커플링제로 사용하였다.
Figure 112007066856114-PCT00097
화합물 83: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75-0.80 (m, 2H), 0.97-1.02 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 4.80 (br d, J = 7, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35 (br t, J = 7, 1H), 7.47-7.68 (m, 7H).
Figure 112007066856114-PCT00098
화합물 84: 녹는점: 136-137 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00099
화합물 85: Rf (디클로로메탄 / 메탄올 = 97/3 (v/v)) = 0.2.
Figure 112007066856114-PCT00100
화합물 86: 녹는점: 242-244 ℃. MH+ (유리 염기) = 368. 화합물 86을 라세믹 엑소-2-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄 및 2-아세틸아미노-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르로부터 화합물 36, 파트 C에 대해 상술한 합성과 유사하게 유도하였다.
Figure 112007066856114-PCT00101
화합물 87: 녹는점: 181-183 ℃. MH+ = 410. 화합물 87을 (-)-시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6) 및 2-아세틸아미노-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르로부터 화합물 36, 파트 C에 대해 상술한 합성과 유사하게 유도하였다.
Figure 112007066856114-PCT00102
화합물 88: Rf (디클로로메탄 / 메탄올 = 97/3 (v/v)) = 0.2. 당해 특정 화합물의 합성에서 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드를 마지막 반응 단계에서 CIP 대신 커플링제로 사용하였다.
화합물 89의 합성
파트 A: 자석 교반된 CHCl3(4 ml) 내의 2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실산(0.4 g, 1.85 mmol)에 염화 옥살릴(0.34 g, 2.685 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 58 ℃에서 2시간 동안 반응시키고 후속적으로 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 디이소프로필에틸아민(0.28 g, 2.148 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 디클로로메탄(5 ml) 내의 2,3-디클로로아닐린(0.35 g, 2.146 mmol) 용액을 생성된 혼합물에 천천히 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰고 후속적으로 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄)에 의해 정제하여 N-(2,3-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복사미드(화합물 89)(0.24 g, 36 % 수율)을 생성시켰다. 녹는점: 127-129 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00103
화합물 90-114를 유사하게 제조하였다:
Figure 112007066856114-PCT00104
화합물 90: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.78 (m, 12H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.12-4.23 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.48-7.57 (m, 3H).
LC/MS: 보유 시간: 2.88 분; MH+ = 326.
Figure 112007066856114-PCT00105
화합물 91: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65-2.07 (m, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H).
LC/MS: 보유 시간: 2.22 분; MH+ = 314.
Figure 112007066856114-PCT00106
화합물 92: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56-1.66 (m, 4H), 1.73-1.87 (m, 4H), 2.18 (br s, 6H), 3.65 (t, J = 7, 2H), 3.91 (t, J = 7, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H).
LC/MS: 보유 시간: 2.12 분; MH+ = 297.
Figure 112007066856114-PCT00107
화합물 93: Rf (디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v)) = 0.65.
Figure 112007066856114-PCT00108
화합물 94: LC/MS: 보유 시간: 1.88 분; MH+ = 307.
Figure 112007066856114-PCT00109
화합물 95: 녹는점: 134-135 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00110
화합물 96: 녹는점: 119-121 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00111
화합물 97: Rf (디클로로메탄/메탄올 = 97/3 (v/v)) = 0.6.
Figure 112007066856114-PCT00112
화합물 98: 녹는점: 125-127 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00113
화합물 99: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60 (d, J = 7, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.30 (quintet, J = 7, 1H), 7.15-7.54 (m, 11H).
LC/MS: 보유 시간: 2.60 분; MH+ = 320.
Figure 112007066856114-PCT00114
화합물 100: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.97 (dd, J ~ 15 및 6, 2H), 3.40 (dd, J ~ 15 및 8, 2H), 4.88-4.98 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 6H), 7.37 (br d, J ~ 8, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H).
LC/MS: 보유 시간: 2.63 분; MH+ = 332.
Figure 112007066856114-PCT00115
화합물 101: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.18 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.44 (d, J = 8, 1H), 7.15-7.38 (m, 12H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.92 (br d, J ~ 8, 1H).
LC/MS: 보유 시간: 3.59 분; MH+ = 382.
Figure 112007066856114-PCT00116
화합물 102: LC/MS: 보유 시간: 1.30 분; MH+ = 338.
Figure 112007066856114-PCT00117
화합물 103: LC/MS: 보유 시간: 2.81 분; MH+ = 356.
Figure 112007066856114-PCT00118
화합물 104: LC/MS: 보유 시간: 2.98 분; MH+ = 396.
Figure 112007066856114-PCT00119
화합물 105: LC/MS: 보유 시간: 2.17 분; MH+ = 300.
Figure 112007066856114-PCT00120
화합물 106: LC/MS: 보유 시간: 2.08 분; MH+ = 346.
Figure 112007066856114-PCT00121
화합물 107: 녹는점: 117-118 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00122
화합물 108: 녹는점: 123-125 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00123
화합물 109: 녹는점: 130-132 ℃.
Figure 112007066856114-PCT00124
화합물 110: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.17 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.55 (d, J ~ 6, 2H), 6.82 (d, J = 8, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.50-7.57 (m, 3H).
Figure 112007066856114-PCT00125
화합물 111: Rf (디클로로메탄 / 메탄올 = 95/5 (v/v)) = 0.65.
Figure 112007066856114-PCT00126
화합물 112: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7, 2H), 3.66 (q, J ~ 7, 2H), 7.16-7.34 (m, 8H), 7.48-7.56 (m, 3H).
LC/MS: 보유 시간: 3.13 분; MH+ = 320.
Figure 112007066856114-PCT00127
화합물 113: LC/MS: 보유 시간: 2.67 분; MH+ = 352.
Figure 112007066856114-PCT00128
화합물 114: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.94-1.05 (m, 2H), 1.11-1.31 (m, 3H), 1.52-1.87 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H).
LC/MS: 보유 시간: 2.76 분; MH+ = 312.
실시예 3: 화합물 1의 제형
경구(p.o.) 투여용: 유리 튜브 내의 고체 화합물 1의 목적하는 양(0.5-5 mg)에, 몇몇 유리 비즈(beads)를 첨가하고 고체를 2분 동안 와류를 형성시켜(vortexing) 분쇄하였다. 물 내의 1 % 메틸셀룰로즈 용액 1 ml 및 2 %(v/v)의 Poloxamer 188(Lutrol F68)의 첨가 후, 화합물을 10 분 동안 와류를 형성시켜 현탁시켰다. pH를 수성 NaOH(0.1N) 몇 소적으로 7로 조절하였다. 현탁물 내의 잔류 입자를 초음파 욕조를 사용하여 추가로 현탁시켰다.
복막내(i.p.) 투여용: 유리 튜브 내의 고체 화합물 1의 목적하는 양(0.5-5 mg)에, 몇몇 유리 비즈(beads)를 첨가하고 고체를 2분 동안 와류를 형성시켜 분쇄하였다. 물 내의 1 % 메틸셀룰로즈 및 5 % 만니톨 용액 1 ml의 첨가 후, 화합물을 10분 동안 와류를 형성시켜 현탁시켰다. 최종적으로 pH를 7로 조절하였다.
실시예 4: 약리학적 시험 결과
상기 주어진 프로토콜에 따라 수득한 카나비노이드 수용체 친화력 데이터를 하기 표에 나타내었다. BMS-1, BMS-II 및 BMS-III는 WO 01/58869(각각 실시예 64, 65 및 66)에 예시된 3가지 이미다졸이다. 이들 세 가지 특정 이미다졸 유도체는 모두 하기에 나타난 바와 같이 이들의 (1H)-이미다졸 잔기의 4-위치에 L-페닐알라닌 유도된 카복사미드 잔기를 포함한다. 본 발명은 L-페닐알라닌 유도된 카복사미드 잔기가 결핍되어 있지만 WO 01/58869에 예시된 종래 기술의 화합물과 비교하여 약 100배 높은 CB2 수용체 친화력을 갖는, 신규의 1H- 이미다졸 유도체를 포함하고 이는 표 1에 나타난 데이터로부터 명백해진다.
Figure 112007066856114-PCT00129
사람 카나비노이드-CB1 수용체 사람 카나비노이드-CB2 수용체
화합물 시험관내 친화력 - pKi 시험관내 친화력 - pKi 값
BMS-I - 6.4
BMS-II - < 6.0
BMS-III - 7.2
화합물 1 < 6.0 7.3
화합물 11 < 6.0 9.0
화합물 14 < 6.0 8.2
화합물 15 6.2 > 9.0
화합물 20 6.6 8.0
화합물 26 - 6.8
화합물 33 - 8.1
화합물 33A 6.1 8.2
화합물 44 - 8.8
화합물 49 < 6.0 8.6
화합물 90 - 8.3
- = 측정되지 않음.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112007066856114-PCT00130
    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 C2 -3-알키닐 그룹 또는 C2 -3-알케닐 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐 트리플루오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 그룹, 포르밀 그룹 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고,
    R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이 드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 또는 R2는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 이 때 R2는 6-메틸-2-피리딜 그룹이 아니고, 또는
    R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는
    R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는
    R2는 화학식 CH2-R5의 그룹을 나타내고 여기서 R5는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 치환체 Y에 의해 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹이고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 4-10원 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템 을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또는
    R2는 메틸술포닐아미노알킬 그룹, 메틸술포닐알킬 또는 아세트아미도알킬 그룹을 나타내고,
    R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 포르밀, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술피닐, C1-6-알킬술파닐, 트리플루오로메틸술파닐, 벤질술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 플루오로, 하이드록시 또는 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -8-알킬 그룹이고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐, C2 -6-알케닐, C1 -6-알카노일, C3 -8-사이클로알킬, C5 -8-헤테로사이클로알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고, 또는 R3는 1-5개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질 또는 헤테로아릴메틸 그룹을 나타내고
    R4는 화학식 i 또는 ii의 하위그룹 중 하나를 나타내고
    화학식 i
    Figure 112007066856114-PCT00131
    화학식 ii
    Figure 112007066856114-PCT00132
    여기서 R6는 C4 -8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R6는 페닐, 벤질, 나프틸 또는 페네틸 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 이의 방향족 환 시스템에 1-3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있고, 이때 R6는 2-메틸페닐 그룹이 아니고, 또는 R6는 피리딜 또는 티에닐 그룹을 나타내고,
    R7은 수소 원자 또는 C1 -6 직쇄 알킬 그룹을 나타내고 여기서 C1 -6 직쇄 알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있고, 또는 R7는 이소프로필 그룹을 나 타내고,
    R8은 하이드록시 또는 아미노 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7 -10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5-8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y에 의해 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 페닐-C1 -3-알킬 그룹, 디페닐-C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 이의 페닐 환에 1-5개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y로 치환되고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸, 나프틸메틸 또는 헤테로아릴에틸 그룹을 나타내고, 또는 R8은 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 아자바이사이클로[3.3.0]옥타닐, 4-하이드록시피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹을 나타내고, 이 때 R8은 6-메톡시-벤조티아졸-2-일 그룹도 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]메틸 그룹도 아니고,
    또는 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 7 내지 10개의 환 원자를 갖는, C1 -3 알킬, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 페닐, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있는, 포화 또는 불포화된, 비방향족 또는 부분적 방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
    R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 임의로 다른 이종 원자(N, O 및 S로부터 선택)를 포함하고, 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 C1 -3 알킬, 하이드록시, 아미노, 페닐, 벤질 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환되고,
    이 때 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 트리메틸-치환된 아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐그룹을 형성하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 C2 -3-알키닐 그룹 또는 C2-3-알케닐 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐 트리플루오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 그룹, 포르밀 그룹 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고, R2, R3 및 R4는 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112007066856114-PCT00133
  3. 제2항에 있어서,
    R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 포르밀, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 트리플루오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있는, C1 -6-알킬 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐, C2 -6-알케닐, C1 -6-알카노일, C3-8-사이클로알킬, C5 -8-헤테로사이클로알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고, 또는 R3는 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y에 의해 치환될 수 있는 벤질 또는 헤테로아릴메틸 그룹을 나타내고,
    R4는 화학식 ii의 하위그룹을 나타내고,
    화학식 ii
    Figure 112007066856114-PCT00134
    여기서
    R7은 수소 원자 또는 C1 -6 직쇄 알킬 그룹 또는 이소프로필 그룹을 나타내고,
    R8은 하이드록시 또는 아미노 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7 -10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5-8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메 틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환되고, 또는 R8은 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐-C1-3-알킬 그룹, 디페닐-C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-5개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y를 갖는 이의 페닐 환에 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환되는 벤질 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴에틸 그룹을 나타내고, 또는 R8은 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 아자바이사이클로[3.3.0]옥타닐, 4-하이드록시피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹을 나타내고, 이 때 R8은 6-메톡시-벤조티아졸-2-일 그룹도 아니고 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]메틸 그룹도 아니고,
    또는 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 7 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된, 비방향족 또는 부분적 방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 C1 -3 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 페닐 그룹, 트리메틸플루오로메틸 그룹, 벤질 그룹, 디페닐메틸 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있고,
    또는 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 임의로 다른 이종 원자 (N, O 및 S로부터 선택)를 포함하고, 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1-3개의 C1 -3 알킬 그룹, 하이드록시 그룹 또는 1-2개의 플루오로 원자로 치환되고,
    이 때 R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 트리메틸-치환된 아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐그룹을 형성하지 않고,
    R1 및 R2는 제2항에 주어진 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112007066856114-PCT00135
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹, 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 메틸술피닐, 메틸술파닐 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고,
    R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내 고, 이는 동일하거나 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 또는 R2는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹을 나타내고 여기서 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있고, 이 때 R2는 6-메틸-2-피리딜 그룹이 아니고, 또는
    R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는
    R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는
    R2는 화학식 CH2-R5의 그룹을 나타내고, 여기서 R5는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 4-10원 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이 클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 플루오로 원자로 임의로 치환되고,
    R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있는 C1 -6-알킬 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐 또는 C2 -6-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 플루오로 원자에 의해 임의로 치환되고,
    R4는 화학식 ii의 하위그룹을 나타내고
    화학식 ii
    Figure 112007066856114-PCT00136
    여기서
    R7은 수소 원자 또는 C1 -3 직쇄 알킬 그룹을 나타내고,
    R8은 하이드록시 또는 아미노 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7 -10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5-8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알 킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐-C1 -3-알킬 그룹, 디페닐-C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-5개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y를 갖는 이의 페닐 환에 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴에틸 그룹을 나타내고, 또는 R8은 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 아자바이사이클로[3.3.0]옥타닐, 4-하이드록시피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹을 나타내고, 이 때 R8은 6-메톡시-벤조티아졸-2-일 그룹도 아니고 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]메틸 그룹도 아닌 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112007066856114-PCT00137
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 시아노 또는 메틸술파닐 그룹을 나타내고,
    R2는 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 5-7원 모노사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고,
    R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C1 -6-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -6-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고,
    R4는 화학식 ii의 하위그룹을 나타내고,
    화학식 ii
    Figure 112007066856114-PCT00138
    여기서
    R7은 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
    R8은 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7-10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5 -8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10 바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐-C1 -3-알킬 그룹, 디페닐-C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-5개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y를 갖는 이의 페닐 환에 치환될 수 있 고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 또는 R8은 1-3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴에틸 그룹을 나타내고, 이 때 R8은 6-메톡시-벤조티아졸-2-일 그룹도 아니고 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]메틸 그룹도 아닌 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112007066856114-PCT00139
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 시아노 또는 메틸술파닐 그룹을 나타내고,
    R2는 포화된 6원 모노사이클릭 카보사이클릭 환을 나타내고, 또는 R2는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고,
    R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C1 -4-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -4-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고,
    R4는 화학식 ii의 하위그룹을 나타내고,
    화학식 ii
    Figure 112007066856114-PCT00140
    여기서
    R7은 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
    R8은 1-3개의 플루오로 원자로 치환된 C2 -6 알킬 그룹을 나타내고, 또는 R8은 C7-10 측쇄 알킬 그룹, C3 -8 사이클로알킬 그룹, C5 -8 헤테로사이클로알킬 그룹, C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -7-헤테로사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬 그룹, C5 -10-바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C5 -10-헤테로바이사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹, C6 -10-트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, C6 -10-헤테로트리사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고 여기서 그룹은 메틸, 하이드록시, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R8은 나프틸 그룹을 나타내 고 여기서 그룹은 1-3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고, 또는 R8은 페닐-C1 -2-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 상술한 의미를 갖는 치환체 Y를 갖는 이의 페닐 환에 치환될 수 있고, 또는 R8은 1-5개의 치환체 Y로 치환된 벤질 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112007066856114-PCT00141
  7. 화학식 XIV의 화합물.
    화학식 XIV
    Figure 112007066856114-PCT00142
    상기 화학식 XIV에서,
    R1은 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -3-알킬 그룹은 1-3개의 플루오로 원자 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있고, 또는 R1은 C2 -3-알키닐 그룹, C2 -3-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서 C2 -3-알키닐 그룹 또는 C2-3-알케닐 그룹은 1-3개의 플루오로 원자를 포함할 수 있고, 또는 R1은 아세틸, 사이클로프로필, 시아노, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐 트리플루 오로메틸술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐 그룹, 포르밀 그룹 또는 C2 -4-헤테로알킬 그룹을 나타내고,
    R2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하고 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 클로로, 아이오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 카바모일, 페닐 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 또는 R2는 헤테로아릴 그룹을 나타내고 여기서 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있고, 이 때 R2는 6-메틸-2-피리딜 그룹이 아니고, 또는
    R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는
    R2는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는
    R2는 화학식 CH2-R5의 그룹을 나타내고, 여기서 R5는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 치환체 Y로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹 또는 1,2,3,4-테트라하이 드로나프틸 또는 인다닐 그룹을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 4-10원 카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또는 R5는 단일-불포화 또는 완전히 포화된 4-10원 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 융합 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 임의로 치환되고, 또는
    R2는 메틸술포닐아미노알킬 그룹, 메틸술포닐알킬 또는 아세트아미도알킬 그룹을 나타내고,
    이 때 R2는 페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐 그룹을 나타내지 않고,
    R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 포르밀, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술피닐, C1-6-알킬술파닐, 트리플루오로메틸술파닐, 벤질술파닐 또는 시아노 그룹을 나타내고, 또는 R3는 C1 -8-알킬 그룹을 나타내고, 여기서 C1 -8-알킬 그룹은 플루오로, 하이드록시 또는 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-5개의 치환체로 치환될 수 있고, 또는 R3는 C2 -6-알키닐, C2 -6-알케닐, C1 -6-알카노일, C3 -8-사이클로알킬, C5 -8-헤테로사이클로알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬 그룹을 나타내고, 여기서 그룹은 1-3개의 메틸 그룹, 에틸, 아미노 또는 하이드록시 그룹 또는 1-3개의 플루오로 원자로 임 의로 치환되고, 또는 R3는 1-5개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 페닐 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 상기 정의된 의미를 갖는 치환체 Y로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는 R3는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질 또는 헤테로아릴메틸 그룹을 나타내고,
    Z는 클로로 원자 또는 C1 -3 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 또는 -O-Na, -O-K, -O-Li 또는 -O-Cs 그룹을 나타내고, 또는 Z는 N-메톡시-N-메틸-아미노 그룹을 나타내고,
    상기 화합물은 R1, R2 및 R3가 제2항에 주어진 의미를 갖는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질 이외에, 약제학적 활성 양의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 투여에 적합한 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 제8항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  10. 약제로 사용되는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염.
  11. 카나비노이드 CB2 수용체 신경 전달이 관여하는 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 카나비노이드 CB2 수용체가 관여하거나 이러한 수용체의 조작을 통해 치료할 수 있는 장애가 면역 시스템 장애, 염증성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 알러지, 암 또는 신경병증성 통증을 포함하는 통증인 것을 특징으로 하는 용도.
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