KR20180028456A - 1,4-디치환 이미다졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우수한 암 세포의 스피어 형성능에 대한 억제 작용을 가지며, 경구 투여가 가능한 항 종양제로서 유용한 식(1')로 표시되는 1,4-디치환 이미다졸 유도체 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
식에서, 고리 Q1 은 임의로 치환된 C6-10 아릴기 등이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 등이며; W1 은 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기이고; W2 는 -NR3aC(O)- 등이며, 여기서, R3a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 등이고; 고리 Q2는 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기 등이고; W3는 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기 등이며; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R4 는 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 등이며; R5는 히드록시기 등이다.
식에서, 고리 Q1 은 임의로 치환된 C6-10 아릴기 등이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 등이며; W1 은 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기이고; W2 는 -NR3aC(O)- 등이며, 여기서, R3a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 등이고; 고리 Q2는 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기 등이고; W3는 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기 등이며; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R4 는 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 등이며; R5는 히드록시기 등이다.
Description
본 발명은 의약으로서 유용한 1,4-디치환 이미다졸 유도체 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효 성분으로 하는 항 종양제에 관한 것이다.
기존의 암 치료는 암 종양을 철회할 수 있지만, 악성 종양의 지속적인 증식, 암의 전이·재발 및 항 종양제에 대한 내성 때문에 의미있는 생존 효과를 기대할 수 없는 경우가 있다. 최근, 그 이유의 하나로서 암 줄기 세포(cancer stem cell)(이하 'CSC'로 칭함)가 악성 종양의 지속적인 성장 등에 밀접하게 관여하고 있는 것으로 시사되고 있다. 현재 유방암, 대장암, 폐암, 혈액 악성 종양 등 인간의 주요 암종의 거의 모든 분야에서 CSC가 확인되고 있다(비 특허 문헌 1). 또한, CSC는 CSC에서 분화된 정상 암 세포와 그 생물학적 특성이 현저하게 다를 수 있고, CSC를 대상으로하는 항 종양제의개발은 지금까지 없는 새로운 암 치료의 대상으로서 기대되고 있다(비 특허 문헌 2).
CSC의 특성 중 하나는 자기 복제 능력을 갖는 것이다(비 특허 문헌 3). 세포의 자기 복제 능력 측정법으로 설정된 신뢰할 수 있는 방법으로 혈청 부재, 비 접착 상태에서 암 세포 스피어 형성능 측정법을 포함하고 있다(비 특허 문헌 4).
비 특허 문헌 5에는 N-이미다졸일아미드 골격을 갖는 PF-03084014가 CSC를 저해하여 항암 효과를 보이고 있음을 개시하고 있다. 그러나, 비 특허 문헌 5는 본 발명의 식(1')로 표시되는 화합물은 개시하고 있지 않다.
비 특허 문헌 1: Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008
비 특허 문헌 2: Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23: 675-99. 2007
비 특허 문헌 3: Al-Hajj et al., Oncogene 23(43): 7274-82. 2004
비 특허 문헌 4: Ponti et al., Cancer Res 65(13): 5506-11. 2005
비 특허 문헌 5: Zhang et al., Stem Cells Translational Medicine 2: 233-242. 2013
본 발명의 과제는 악성 종양의 지속적인 증식, 암의 전이, 재발 및 항 종양제에 대한 내성에 밀접한 관련이 있다고 생각되는 CSC를 대상으로 하는 새로운 항 종양제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 식(1')로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염(이하, 필요하다면, "본 발명 화합물"이라 칭함)이 강력한 암세포 스피어 형성능의 억제 효과가 있고, 새로운 항 종양제로서 매우 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 식(1')의 화합물:
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염,
여기서, 고리 Q1 은 임의로 치환된 C6-10 아릴기, 임의로 치환된 C3-10 시클로 알킬기, 또는 임의로 치환된 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이며;
W1 은 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기이고;
W2-Q2는 -NR3aC(O)-Q2, -NR3aC(O)O-Q2, -NR3aC(O)OCH2-Q2, -NR3aC(O)NR3b-Q2, -NR3aC(O)NR3bCH2-Q2, -NR3aC(O)CH2O-Q2, -NR3aC(O)CH2-Q2, -NR3aC(O)CH2CH2-Q2, -C(O)NR3a-Q2, -C(O)NR3aCH2-Q2, -C(O)NR3aCH2CH2-Q2 또는 -NR3aC(O)-CR3c= CR3d-Q2, 여기서, R3a 및 R3b 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고; R3c 및 R3d 는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-6 알킬기이며;
고리 Q2는 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기이고;
W3는 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기, 임의로 치환된 C3-4 알케닐렌기, 또는 임의로 치환된 C3-4 알키닐렌기이며;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4 는 2개 이상이 있는 경우, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, 임의로 치환된 C3-10 시클로 알킬기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐기, 시아노기, 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기, 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐기, 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기, 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 아미노기, 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐 아미노기, 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 아미노기, 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 옥시기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 아미노 카르보닐기, 임의로 치환된 아미노 술포닐기, 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리 아미노기, 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리 아미노카르보닐기, 니트로기 또는 카르복실기이고;
여기서, R4 및 W3가 고리 Q2에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 내지 8원의 시클로알칸 고리를 형성할 수 있으며;
R5 는,
(1) 히드록시기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시 및 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기,
(4) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, 여기서 알킬은 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
[2] 식(1)의 화합물:
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염,
여기서, 고리 Q1 은 임의로 치환된 C6-10 아릴기, 임의로 치환된 C3-10 시클로 알킬기, 또는 임의로 치환된 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이며;
W1 은 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기이고;
W2-Q2는 -NR3aC(O)-Q2, -NR3aC(O)O-Q2, -NR3aC(O)OCH2-Q2, -NR3aC(O)NR3b-Q2, -NR3aC(O)NR3bCH2-Q2, -NR3aC(O)CH2O-Q2, -NR3aC(O)CH2-Q2, -NR3aC(O)CH2CH2-Q2, -C(O)NR3a-Q2, -C(O)NR3aCH2-Q2, 또는 -C(O)NR3aCH2CH2-Q2, 여기서, R3a 및 R3b 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
고리 Q2는 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기이고;
W3는 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기, 임의로 치환된 C3-4 알케닐렌기, 또는 임의로 치환된 C3-4 알키닐렌기이며;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4 는 2개 이상이 존재할 경우, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, 임의로 치환된 C3-10 시클로 알킬기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐기, 시아노기, 임의로 치환된 아미노기이고;
여기서, R4 및 W3가 고리 Q2에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 내지 8원의 시클로 알칸 고리를 형성할 수 있으며;
R5 는,
(1) 히드록시기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시 및 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기,
(4) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, 여기서 그의 알킬은 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
[3] [1] 또는 [2]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q1은
(1)
(a) 할로겐 원자,
(b) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(c) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시,
(d) 시아노,
(e) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴,
(f) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로 아릴,
(g) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴옥시,
(h) 히드록시,
(i) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
(j) 아미노 카르보닐, 여기서, 아미노 부분은 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있고,
(k) C1-6 알콕시 카르보닐, 여기서, 알콕시 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
(l) C1-6 알킬-카르보닐, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고,
(m) C1-6 알킬술포닐, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
(n) C1-6 알킬-카르보닐 아미노, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고,
(o) C1-6 알킬술포닐 아미노, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
(p) C1-6 알콕시-카르보닐 아미노, 여기서, 알콕시 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고,
(q) C1-6 알킬-카르보닐 옥시, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
(r) 아미노술포닐, 여기서, 아미노 부분은 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있으며및
(s) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴기,
(2) 상기(1)의 (a) 내지 (s)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬기,
(3) 상기(1)의 (a) 내지 (s)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 헤테로 아릴기;
W1은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기;
W3는,
(1) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기,
(2) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-4 알케닐렌기,
(3) 동종 또는 이종 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-4 알키닐렌기, 및
R4는 2개 이상이 존재할 경우, 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(5) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로 알킬기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(7) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐기,
(8) 시아노기, 또는
(9) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기;
여기서, R4 및 W3가 고리 Q2에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 내지 8원의 시클로 알칸 고리를 형성할 수 있다.
[4] [1] 내지 [3] 중에서 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q1이
(1)
(a) 할로겐 원자
(b) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(c) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시,
(d) 시아노,
(e) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐,
(f) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로 아릴, 및
(g) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1 ~ 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기,
(2) 상기(1)의 (a) 내지 (g)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬기, 또는
(3) 상기(1)의 (a) 내지 (g)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 피리딜기이다.
[5] [1] 내지 [4] 중에서 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 고리 Q1 는
(a) 할로겐 원자,
(b) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 및
(c) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기이다.
[6] [1] 내지 [5] 중에서 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, W1 는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이다.
[7] [1] ~ [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, W2-Q2 가 -NR3aC(O)-Q2, -NR3aC(O)CH2O-Q2 또는 -C(O)NR3a-Q2, 여기서, R3a 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
[8] [1] ~ [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, W2-Q2는 -NHC(O)-Q2 또는 -C(O)NH-Q2이다.
[9] [1] ~ [8] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q2는 피리딜기, 피리미딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기 또는 퀴녹사리닐기이다.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q2는 피리딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 또는 퀴놀리닐기이다.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, W3 가 1 내지 2개의 동종 또는 이종의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기, 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이고; 및 R5는 히드록시, 또는 할로겐 원자, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이다.
[12] 식(1a')로 표시되는 청구항 1에 따른 화합물:
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q1a 는 페닐기, 피리 딜기 또는 시클로헥실기이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R11 은 2개 이상이 존재할 때, 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는
(4) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이며;
W1a 는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이고;
W2a-Q2a는 -NR3aC(O)-Q2a, -NR3aC(O)CH2O-Q2a, -C(O)NR3a-Q2a 또는 -NR3aC(O)-CH=CH-Q2a, 여기서 R3a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며;
고리 Q2a는 5원 또는 6원의 헤테로 아릴기이고;
W3a는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 할로겐 원자, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 기,
(5) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(7) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐기,
(8) 시아노기, 또는
(9) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기;
R13 및 W3a가 고리 Q2a에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 시클로 알칸 고리를 형성할 수 있으며; 및
R14는 히드록시기 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이다.
[13] 식(1a)로 표시되는 청구항 1에 따른 화합물:
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q1a는 페닐기, 피리딜기 또는 시클로헥실기이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R11은 2개 이상이 존재할 때, 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이며;
W1a 는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이고;
W2a-Q2a는 -NR3aC(O)-Q2a, -NR3aC(O)CH2O-Q2a 또는 -C(O)NR3a-Q2a, 여기서 R3a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며;
고리 Q2a는 5원 또는 6원의 헤테로 아릴기이고;
W3a는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 할로겐 원자, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(5) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(7) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐기,
(8) 시아노기, 또는
(9) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기;
R13 및 W3a가 고리 Q2a에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 시클로 알칸 고리를 형성할 수 있으며; 및
R14는 히드록시기 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이다.
[14] [12] 또는 [13]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q1a는 페닐기이다.
[15] [12] 내지 [14] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, W2a-Q2a는 -NHC(O)-Q2a이다.
[16] [12] 내지 [14] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, W2a-Q2a는 -C(O)NH-Q2a이다.
[17] [12] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q2a는 피리딜기, 피리미딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기 또는 이소티아졸릴기이다.
[18] [12] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q2a는 피리딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는 이소옥사졸릴기이다.
[19] [12] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, 고리 Q2a는 피리딜기이다.
[20] [12] 내지 [19] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 하용 가능한 염, 여기서, R12 및 R13은 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 기,
(5) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기이다.
[21] [12] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 하용 가능한 염, 여기서, R12 및 R13은 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 아미노기이다.
[22] [12] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R13은 할로겐 원자, 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기 또는 아미노기; 및 R12는 수소 원자이다.
[23] [12] 내지 [22] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, W3a는 1 내지 2개의 동종 또는 이종의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기이고; 및 R14는 히드록시기이다.
[24] [1] 내지 [23] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R1 및 R2는 수소 원자이다.
[25] 식(1b)로 표시되는 [1]에 따른 화합물:
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, X1은 N 또는 CR26이고;
X2는 N 또는 CR28이고;
단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고;
R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는
(4) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
W2b는 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이며;
R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(5) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기, 또는
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기이다.
[26] [25]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R22는 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이다.
[27] [25]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R22는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기이다.
[28] [25] 내지 [27] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R21 , R23 , R24 및 R25은 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 동종 또는 이종 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이다.
[29] [25] 내지 [28] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, W2b는 -NHC(O)-이다.
[30] [25] 내지 [29] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, X1은 N이다.
[31] [25] 내지 [30] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, X1은 CH이다.
[32] [25] 내지 [31] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R27는 할로겐 원자, 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 아미노기이고; R29는 수소 원자이다.
[33] [25] 내지 [32] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R27은 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸기이고; R29은 수소 원자이다.
[34] [25] 내지 [33] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R27은 2개의 불소 원자로 치환된 메틸기이고; R29은 수소 원자이다.
[35] 식(1c)로 표시되는 [1]에 따른 화합물:
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R32는 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기; 및
R33 및 R34 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자이다.
[36] [35]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, R32은 불소 원자, 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기이다.
[37] 다음 화합물로부터 선택되는 [1]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 10),
6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴 아미드(실시예 12),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 17),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 18),
6-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 19),
6-(히드록시메틸)-5-메틸-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 39),
6-(히드록시메틸)-5-메틸-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일} 니코틴아미드(실시예 42),
5-아미노-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 45),
5-아미노-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 46),
N-[1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 54),
N-[1-(3-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 55),
5-(디플루오로메틸)-N-{1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 57),
5-(디플루오로메틸)-N-{1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 60),
N-[1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 61),
N-[1-(3-브로모-4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 62),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 65),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 70),
N-[1-(3,4-디클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 71),
N-[1-(3,5-디클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 75),
N-[1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 76),
N-[1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 78),
N-[1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 79), 및
6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]피리 다진-3-카르복사미드(실시예 85).
[38] 다음 화합물로부터 선택되는 [1]에 따른 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 17),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 18),
N-[1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 54),
N-[1-(3-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 55),
5-(플루오로메틸)-N-{1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 57),
N-[1-(3-브로모벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 58),
5-(디플루오로메틸)-N-{1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 60),
N-[1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 61),
N-[1-(3-브로 모-4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 62),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3-메틸벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 63),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 65),
N-[1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 66),
N-[1-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 67),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 70),
N-[1-(3,4-디클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 71),
5-(디플루오로메틸)-N-{1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 74),
N-[1-(3,5-디크로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 75),
N-[1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 76),
N-[1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 78),
N-[1-(3,5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 79) 및
N-[1-(3-브로모-4-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 80).
[39] 다음 화합물로부터 선택되는 [1]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 12),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 17),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 18),
6-(히드록시메틸)-5-메틸-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 39),
5-아미노-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 45),
5-아미노-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 46),
5-(디플루오로메틸)-N-{1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 57),
5-(디플루오로메틸)-N-{1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 60),
N-[1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 61),
N-[1-(3-브로모-4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 62),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 70),
N-[1-(3,4-디클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 71),
N-[1-(3,5-디클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 75),
N-[1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 76),
N-[1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 78) 및
N-[1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 79).
[40] [1] 내지 [39] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 의약.
[41] [1] 내지 [39] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 항 종양제.
[42] [41]에 따른 항 종양제, 여기서, 종양은 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 골수종, 뇌종양, 두 경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비 소세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭 또는 담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막 상피암, 자궁 체암, 자궁 경부암, 요로 상피 세포암, 신 세포암, 전립선 암, 고환 종양, 윌름즈 종양, 악성 흑색종, 신경 모세포종, 골육종, 유잉 육종 또는 연부 육종이다.
[43] [1] 내지 [39] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 항암성 알킬화제, 항암성 대사 길항제, 항암성 항생제, 식물 유래 항암제, 항암성 백금 배위 화합물, 항암성 캠토테신 유도체, 항암성 티로신 키나제 억제제, 세린-트레오닌 키나제, 인지질 키나제, 단클론 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조절제, 호르몬 제제, 면역 검사점 억제제, 후성 유전학 관련 분자 억제제, 단백질 번역 후 수식 억제제 및 기타 항 종양제로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 항암제 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 이루어지는 의약.
[44] 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효량으로 [1] 내지 [39] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
[45] 암 치료제를 제조하기 위한 〔1〕내지〔39〕중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[46] 암 치료에 사용하기 위한 [1] 내지 [39] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
[47] 암 치료에 사용하기위한 〔1〕내지〔39〕 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 발명 화합물은 우수한 암 세포의 스피어 형성능 억제 작용을 나타낸다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 경구 투여시 생체 이용률(bioavailability)이 높다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경구 투여 가능한 항 종양제로서 유용하다.
이하에서 본 발명을 상세히 설명한다. 본 명세서에서 "치환기"의 정의에서 탄소의 수는, 예를 들어, "C1-6" 등으로 표기할 수 있다. 구체적으로는 "C1-6 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 동일하다.
"할로겐 원자"의 구체적인 예로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
"C1-6 알킬기"는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 "C1-4 알킬기"이다. "C1-6 알킬기"의 구체적인 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥포함한다실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸 등을 포함한다.
"C2-6 알케닐기"는 2 내지 6개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 예로는 "C2-4 알케닐기"이다. "C2-6 알케닐기"의 구체적인 예로는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 포함한다.
"C2-6 알키닐기"는 2 내지 6개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 예로는 "C2-4 알키닐기"이다. "C2-6 알키닐기"의 구체적인 예로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 등을 포함한다.
"C1-4 알킬렌기"는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 2가 포화 탄화수소기 또는 탄소수 3 내지 4개를 갖는 환상 구조를 포함하는 2가 포화 탄화수소기를 의미한다.
직쇄 또는 측쇄 "C1-4 알킬렌기"의 구체적인 예로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸메틸렌, 1-에틸메틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌 및 1-에틸에틸렌 등을 들 수 있으며, 바람직한 예로는 메틸렌과 에틸렌을 포함한다.
환상 구조를 포함한 "C1-4 알킬렌기"의 구체적인 예로는 다음의 기를 포함한다:
"C3-4 알케닐렌기"는 3 내지 4개의 탄소 원자와 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소기를 의미한다. "C3-4 알케닐렌기"의 구체적인 예로는, 프로페닐렌과 부테닐렌 등을 포함한다.
"C3-4 알키닐렌기"는 3 내지 4개의 탄소 원자와 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소기를 의미한다. "C3-4 알키닐렌기"의 구체적인 예로는, 프로피닐렌과 부티닐렌 등을 포함한다.
"C1-6 알콕시"의 "C1-6 알킬" 부분은 상기 "C1-6 알킬"과 동일하다 바람직한 예로는 "C1-4 알콕시기"이다. "C1-6 알콕시기"의 구체적인 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 등을 포함한다.
"C3-10 시클로알킬"은 3원 내지 10원의 단환식 또는 다환식 고리의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 "C3-7 시클로알킬기"이며, 보다 바람직하게는 시클로헥실기이다. "C3-10 시클로알킬기"의 구체적인 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 데카리닐, 아다만틸 및 노르보닐 등을 포함한다.
"C6-10 아릴기"는 탄소수 6 내지 10개를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 "C6 아릴기"(페닐)이다. "C6-10 아릴기」의 구체적인 예로는, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 등을 포함한다.
"5원 내지 10원 헤테로아릴기"의 예로는 5원 내지 10원의 단환식 또는 이환식 방향족기 등을 들 수 있고, 해당 기는 질소 원자, 황 원자와 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1개 이상(예를 들어 1 내지 4개) 함유한다. 이환식의 헤테로아릴기는 상기 단환식의 헤테로 아릴기와 방향족기(벤젠 및 피리딘 등) 또는 비방향족환(시클로헥실 및 피페리딘 등)이 축환된 것도 포함한다. "헤테로아릴기"의 구체적인 예로는, 예를 들면 다음 식으로 표시되는 기 등을 포함한다.
상기 식에서 고리를 가로 지르는 결합은 "기"가 해당 고리에서 치환 가능한 위치에 결합하는 것을 의미한다. 예를 들어, 기가 다음 식의 헤테로아릴기인 경우,
기는 2-피리딜기, 3-피리딜기 또는 4-피리딜기를 의미한다.
추가로, "헤테로아릴기"가 이환식, 예를 들면, 다음 식의 기일 경우:
상기 기는 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노카르보닐기"는 포르밀기의 수소 원자가 아미노기로 치환된 기를 의미한다.
"C1-6 알킬-카르보닐 아미노기"의 "C1-6 알킬" 부분은 상기 "C1-6 알킬"과 동일하다. 바람직하게는 "C1-4 알킬-카르보닐아미노기"를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메틸카르보닐아미노기(아세트아미도기)를 포함한다.
"C6-10 아릴 옥시기"의 "C6-10 아릴" 부분은 상기 "C6-10 아릴"과 동일하다. 바람직하게는 "C6 아릴옥시기"(페녹시기)를 포함한다.
"C1-6 알콕시-카르보닐기"의 "C1-6 알콕시" 부분은 상기 "C1-6 알콕시"와 동일하다. 바람직하게는 "C1-4 알콕시-카르보닐기"이다. "C1-6 알콕시-카르보닐기"의 구체적인 예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐 등을 포함한다.
"C1-6 알킬-카르보닐기"의 "C1-6 알킬" 부분은 상기 "C1-6 알킬"과 동일하다. 바람직하게는 "C1-4 알킬-카르보닐기"이다. "C1-6 알킬-카르보닐기"의 구체적인 예로는, 아세틸, 에틸카르보닐 및 프로필카르보닐 등을 포함한다.
"C1-6 알킬술포닐기"의 "C1-6 알킬" 부분은 상기 "C1-6 알킬"과 동일하다. 바람직하게는 "C1-4 알킬술포닐기"이다. "C1-6 알킬술포닐기"의 구체적인 예로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐 등을 포함한다.
"C1-6 알킬술포닐아미노기"의 "C1-6 알킬" 부분은 상기 "C1-6 알킬"과 동일하다. 바람직하게는 "C1-4 알킬술포닐아미노기"이다. "C1-6 알킬술포닐아미노기"의 구체적인 예로는, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 및 프로필술포닐아미노 등을 포함한다.
"C1-6 알콕시-카르보닐아미노기"의 "C1-6 알콕시" 부분은 상기 "C1-6 알콕시"와 동일하다. 바람직하게는 "C1-4 알콕시-카르보닐아미노기"이다. "C1-6 알콕시-카르보닐아미노기"의 구체적인 예로는, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 및 프로폭시카르보닐아미노 등을 포함한다.
"C1-6 알킬-카르보닐옥시기"는 상기 "C1-6 알킬-카르보닐기"로 치환된 옥시기를 의미한다. 바람직하게는 "C1-4 알킬-카르보닐옥시기"이다. "C1-6 알킬-카르보닐 옥시기"의 구체적인 예로는, 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시 등을 포함한다.
"아미노술포닐기"는 술포기의 히드록시기가 아미노기로 치환된 기를 의미한다.
"임의로 치환된 C1-6 알킬기", "임의로 치환된 C2-6 알케닐기", "임의로 치환된 C2-6 알키닐기", "임의로 치환된 C1-4 알킬렌기", "임의로 치환된 C3-4 알케닐렌 기", "임의로 치환된 C3-4 알키닐렌기","임의로 치환된 C1-6 알콕시기","임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기", "임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐기", "임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기", "임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 아미노기","임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐아미노기", "임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐아미노기", "임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐아미노기", "임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐옥시기"의 치환기의 예로는 히드록시기, 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬기 및 C1-6 알콕시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자를 포함한다.
"임의로 치환된 C6-10 아릴기", "임의로 치환된 C3-10 시클로알킬", "임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴기", "임의로 치환된 5원 또는 6원 고리 아미노기", "임의로 치환된 5원 또는 6원 고리 아미노카르보닐기"의 치환기의 예로는
(a) 할로겐 원자,
(b) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(c) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시,
(d) 시아노,
(e) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴 및
(f) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
(g) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있는 C6-10 아릴옥시,
(h) 히드록시,
(i) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
(j) 아미노 부분이 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 아미노카르보닐,
(k) 알콕시 부분이 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐,
(l) 알킬 부분이 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬-카르보닐,
(m) 알킬 부분이 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬술포닐,
(n) 알킬 부분이 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬-카르보닐아미노,
(o) 알킬 부분이 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬술포닐아미노,
(p) 알콕시 부분이 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐아미노,
(q) 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬-카르보닐옥시,
(r) 아미노 부분은 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노술포닐,
(s) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬 등을 포함한다.
"임의로 치환된 아미노기", "임의로 치환된 아미노카르보닐기" 및 "임의로 치환된 아미노술포닐기"의 치환기의 예로는, 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C1-3 알킬 이다.
식(1')로 표시되는 본 발명 화합물 중에서도 W1, W2, W3, R1, R2, R4, R5, n, 고리 Q1 및 고리 Q2 에서 바람직한 것은 다음과 같다, 본 발명의 기술적 범위는 아래에 열거한 화합물의 범위로 한정되는 것은 아니다.
W1 로 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기를 포함한다. 보다 바람직하게는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기를 들 수 있으며; 더욱 바람직하게는 메틸렌기이다.
W2-Q2로 바람직하게는 -NR3aC(O)-Q2 ,-NR3aC(O)CH2O-Q2 또는 -C(O)NR3a-Q2, 여기서, R3a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. W2-Q2로 보다 바람직하게는 -NHC(O)-Q2 또는 -C(O)NH-Q2 이고; 더욱 바람직하게는 -NHC(O)-Q2이다.
또 다른 측면에서, W2-Q2로 바람직하게는 -NR3aC(O)-Q2, -NR3aC(O)CH2O-Q2, -C(O)NR3a-Q2, 또는 -NR3aC(O)-CH=CH-Q2, 여기서, R3a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. W2-Q2로 보다 바람직하게는 -NHC(O)-Q2, -C(O)NH-Q2 또는 -NHC(O)-CH=CH-Q2 이고; 더욱 바람직하게는 -NHC(O)-Q2 이다.
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬기를 포함한다. R1 및 R2는 보다 바람직하게 수소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고; 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
고리 Q1으로는, 바람직하게는
(1)
(a) 할로겐 원자,
(b) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(c) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시,
(d) 시아노,
(e) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐,
(f) 할로겐 원자 , C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
(g) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페녹시,
(h) 히드록시,
(i) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 아미노 및
(j) 아미노 부분이 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴기,
(2) 상기(1) 중에서 (a) 내지 (j)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬, 또는
(3) 상기(1) 중에서 (a) 내지 (j)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 헤테로아릴기를 포함한다.
고리 Q1으로 바람직하게는
(1)
(a) 할로겐 원자,
(b) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(c) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시,
(d) 시아노,
(e) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐,
(f) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기, 또는
(2) 상기(1)의 (a) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 피리딜기를 포함한다.
고리 Q1으로 더욱 바람직하게는,
(a) 할로겐 원자,
(b) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(c) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기를 포함한다.
고리 Q1 으로 더욱 바람직하게는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이다.
고리 Q2 으로 바람직하게는 피리딜기, 피리미딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴노리닐기, 퀴나졸리닐기 또는 퀴녹사리닐기이다. 보다 바람직하게는 고리는 피리딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기 또는 퀴노리닐기, 더욱 바람직하게는 피리딜기 또는 피라질기; 가장 바람직하게는 피리딜기이다.
R4로 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(5) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(7) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐기,
(8) 시아노기, 또는
(9) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기를 포함한다.
R4로 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(5) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기를 포함한다.
R4로 더욱 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는
(4) 아미노기를 포함한다.
R4로 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸기이고; 가장 바람직하게는 2개의 불소 원자로 치환된 메틸기이다.
W3으로 바람직하게는
(1) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알케닐기,
(2) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-4 알케닐렌기, 또는
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-4 알키닐렌기이다.
W3은 보다 바람직하게 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로치환될 수 있는 에틸렌기이며; 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 동종 또는 이종의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기이다.
또한, 바람직한 구현예는 W3에서 1개 또는 2개 이상의 1H를 2H(D)(중수소 변환체)로 변환된 본 발명의 화합물을 포함한다.
R5로 바람직하게는 히드록시, 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기를 포함한다. 보다 바람직하게 R5는 히드록시기이다.
상기 [1]에서 n 및 상기 [12]에서 m은 독립적으로 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택된다. 바람직하게는 n과 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 그러나, 치환체 R4 또는 R11 를 가지는 고리에서 치환 가능한 위치가 5 미만인 경우, n과 m은 R4 또는 R11 의 최대의 대체 가능한 수로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 고리 Q1이 피리딜기인 경우, m은 1, 2, 3 또는 4에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 수화물 및/또는 에탄올 용매화물 등의 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물은 모든 형태의 결정형의 것도 포함하고 있다.
식(1')로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 구체적인 예로는, 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염 등의 무기염; 및 초산염 , 프로피온산염, 옥살산염, 숙신산염, 젖산염, 사과산염, 주석산염, 구연산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 및 아스코르브산염 등의 유기산염 등을 포함한다.
식(1')로 표시되는 화합물은 호변 이성질체로 존재하는 경우도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 식(1')로 표시되는 화합물의 호변 이성질체도 포함한다.
식(1')로 표시되는 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 식(1')로 표시되는 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 이러한 화합물의 광학 활성체도 포함할 수 있다. 식(1')로 표시되는 화합물이 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 입체 이성질을 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 입체 이성질체 및 그 혼합물또는 단리된 것도 포함할 수 있다.
또한, 식(1')로 표시되는 화합물 중 하나 또는 두개 이상의 1H를 2H(D)(중수소 변환체)로 변환된 화합물도 포함된다.
제조법
본 발명의 화합물은 하기에 표시된 제조법 및 공지 화합물과 공지의 합성 방법을 조합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
원료 화합물로서 이용되는 화합물은 각각 염 형태로 사용되는 경우도 있다. 또한, 이러한 방법은 단순한 예시이며, 유기 합성에 익숙한 사람의 지식을 바탕으로 적절한 다른 방법으로 본 발명의 화합물을 제조할 수도 있다.
아래에서 설명하는 각 제조 방법에서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시하지 않은 경우에도 보호가 필요한 관능기가 존재하는 경우에는 당해 관능기를 필요에 따라 보호하고, 반응 종료 후 또는 일련의 반응을 행한 후에 탈 보호함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
본 명세서 사용되는 보호기로는 여러 문헌, 예를 들어 T.W.Greene and P.G.M.Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)) 등에 기재된 일반 보호기를 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로, 아미노기의 보호기로는 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시 카르보닐, 아세틸 및 벤질 등을 포함하며, 히드록시기의 보호기로 구체적인 예로는 트리알킬실릴, 아세틸 및 벤질 등을 각각 포함한다.
보호기의 도입 및 탈착은 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, T.W.Greene and P.G.M.Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등) 및 그에 준한 방법으로 할 수 있다.
제조법 1
식(1')로 표시되는 화합물 중, 식(1-7)로 표시되는 화합물은 a와 b의 위치에 각각의 부분 구조를 결합시킴으로써 제조된다.
식에서 W1, W3, R1, R2, R4, R5, n, 고리 Q1 및 고리 Q2는 상기 [1]에 정의한 것과 동일하다.
a, b 위치에서 결합 형성 방법은 아래와 같이 예시할 수 있지만, 결합 형성의 순서에 대해서는 임의로 변경할 수 있다.
위 식에서 W1, W3, R1, R2, R4, R5, n, 고리 Q1 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의 한 것과 동일하고; R101은 C1-6 알킬기이며; L은 이탈기(예를 들면, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자 및 치환 술포닐기(예를 들면, 메탄술포닐기 및 p-톨루엔술포닐기) 등)이다.
화합물(1-1)은 시판품 또는 알려진 합성법(예를 들면, Kodansha Scientific Ltd.에 의해서 제조된 헤테로 고리 화합물의 새로운 버전(진보된 수준))에 따라 제조된 것을 사용할 수 있다.
공정 1-1: 화합물(1-2)의 제조 공정
화합물(1-2)은 화합물(1-1)을 공지의 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition(John Wiley & Sons, Inc ), Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH publisher Inc., 1989 등)와 유사한 방식으로 가수 분해하여 제조된다.
공정 1-2: 화합물(1-5)의 제조 공정
화합물(1-5)는 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 화합물(1-3)과 화합물(1-4)의 알킬화 반응에 의해 제조된다.
염기의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨 등의 무기 염기; 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 등을 들 있다.
불활성 용매의 구체적인 예로는, 클로로포름과 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세토 니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭 사이드 등의 비양성 자성 극성 용매; 피리딘 등의 염기성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃에서 100 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 48시간, 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다.
공정 1-3: 화합물(1-6)의 제조 공정
화합물(1-6)은 화합물(1-5)의 니트로기를 환원하여 제조된다. 예를 들어, 아연, 철, 주석 등의 금속 또는 염화주석(II) 등의 금속염을 이용한 산성 조건에서의 환원; 하이포디설파이트 나트륨(Na2S2O4) 등의 황화물을 이용한 환원; 수소 분위기 하에서 팔라듐/탄소, 라니 니켈(Raney nickel), 산화백금/탄소, 및 로듐/탄소 등의 금속 촉매를 이용한 촉매 환원 등이 적용된다.
금속 또는 금속염을 이용한 환원 반응에서, 금속 또는 금속염의 사용량은 화합물(1-5)의 1 몰에 대하여 통상적으로 약 1 몰 내지 100 몰, 바람직하게는 약 10 몰 내지 30 몰이다. 또한, 산의 사용량은 화합물(1-5) 1 몰에 대하여 통상적으로 약 1 몰 내지 100 몰, 바람직하게는 약 10 몰 내지 30 몰이다. 환원 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 용매(예, 에탄올)에서 수행된다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 8 시간이다.
촉매 수소첨가 반응은 금속 촉매의 사용량은 화합물(1-5)에 대해 일반적으로 0.1 중량%에서 1000 중량%, 바람직하게는 1 중량%에서 100 중량%이다. 본 반응은 예를 들어, 메탄올 등의 알코올류; 테트라하이드로퓨란 등의 에테르류; 초산에틸 등의 에스테르류 중에서 수행할 수 있다. 수소 압력은 보통 1 기압에서 100 기압, 바람직하게는 1 기압에서 5 기압이다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 120 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 72 시간, 바람직하게는 1 시간에서 48 시간이다.
또한, 본 반응은 필요에 따라 산 촉매의 존재 하에서 수행할 수 있다. 산 촉매로는 예를 들면, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기산, 황산, 염산, 브롬화 수소산 등의 무기산 등이 이용된다. 산의 사용량은 화합물(1-5)의 1 몰에 대하여 0.1 몰 이상이다.
공정 1-4: 화합물(1-7)의 제조 공정
화합물(1-7)은 불활성 용매 중에서 화합물(1-2)와 화합물(1-6)를 축합제의 존재하에서 반응시킴으로써 제조된다.
그 반응은 또한 염기의 존재 하에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 약 -20 ℃에서 사용된 용매의 비점까지의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 반응 온도, 사용하고자 하는 축합제, 원료 및 용매 등의 조건에 따라 다르지만 보통 10 분에서 48 시간이다.
축합제의 구체적인 예로는, 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포닐 디아미드(DPPA) N,N-카르보닐디이미다졸(CDI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 디페닐 클로로포스페이트 등을 포함한다. 필요한 경우, 예를 들어, N-히드록시숙신이미드(HOSu), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt) 등의 첨가제를 첨가하여 반응을 수행할 수 있다.
염기의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨 등의 무기 염기; 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 등을 들 있다.
불활성 용매의 구체적인 예로는, 클로로포름과 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세토 니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭 사이드 등의 비양성 자성 극성 용매; 피리딘 등의 염기성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
화합물(1-7)은 불활성 용매 화합물(1-2)에서 유도되는 산 할라이드 또는 산 무수물 등과 화합물(1-6)과 염기의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해 제조된다.
제조법 2
식(1-1)로 표시되는 화합물 중, 식(2-5),(2-8),(2-11)과(2-13)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 아래 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 R4, n 및 고리 Q2 는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하다; A는 보론 산 또는 보론산 에스테르이고; R101은 C1-6 알킬기이며; R102는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 동일하거나 다른 수소 원자 또는 메틸기이며; R은 1 내지 2개의 니트로기로 치환된 벤젠술포닐기이고; X는 할로겐 원자이며, L은 이탈기(예를 들어, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 치환술포닐기(예를 들면, 메탄술포닐기 및 p-톨루엔술포닐기 등) 등)이다.
공정 2-1: 화합물(2-3)의 제조 공정
화합물(2-3)은 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물(2-1)과 화합물(2-2)를 반응시킴으로써 제조된다.
팔라듐 촉매의 구체적인 예로는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 등을 포함한다.
염기의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨 등의 무기 염기를 포함한다.
불활성 용매의 구체적인 예로서는, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, DMF, 물 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 50 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 80 ℃에서 120 ℃의 범위에서 선택된다. 마이크로파 조사 하에서 반응도 실시 가능하다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 24 시간, 바람직하게는 2 시간에서 12 시간이다.
공정 2-2: 화합물(2-4)의 제조 공정
화합물(2-4)은 화합물(2-3)과 사산화오스뮴 또는 오스뮴산칼륨(IV) 이수화물과 과요오드산 나트륨 존재하에서 반응시킴으로써 제조된다.
사용되는 용매로는, 예를 들면, 아세톤, 1,4-디옥산, THF, tert-부탄올, 물 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 72 시간, 바람직하게는 1 시간에서 24 시간이다.
또한, 화합물(2-4)은 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 메탄올 등의 용매 중 오존을 포함한 산소 기류를 통과한 후, 디메틸설파이드 등의 환원제를 반응시킴으로써도 제조된다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 -78 ℃ 내지 실온의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 1 시간에서 72 시간, 바람직하게는 6 시간에서 24 시간이다.
공정 2-3: 화합물(2-5)의 제조 공정
화합물(2-5)은 화합물(2-4)에 유기 금속 시약 또는 수소화물 환원제를 반응시킴으로써 제조된다.
유기 금속 시약의 구체적인 예로서는, 메틸리튬 시약, 메틸그리나르 시약 등을 포함한다.
수소화물 환원제의 구체적인 예로는, 수소화붕소 나트륨, 시아노수소화 붕소나트륨 등을 포함한다.
유기 금속 시약과의 반응에 사용되는 용매로는 THF, 디에틸에테르 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 수소화물 환원제와의 반응에 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 톨루엔 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 -78 ℃에서 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 25 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
공정 2-4: 화합물(2-6)의 제조 공정
화합물(2-6), 여기서 L이 치환된 술포닐기인 경우, 화합물(2-5)을 염기 존재하에 알킬- 또는 아릴-술포닐 클로라이드를 불활성 용매 중간에서 반응시킴으로써 제조된다.
알킬- 또는 아릴-술포닐 클로라이드의 구체적인 예로는, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 2,4,6-트리메틸벤젠 술포닐클로라이드 등을 포함한다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산 세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등을 포함한다.
불활성 용매의 예로는 THF, 디클로로메탄, 톨루엔 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 72 시간, 바람직하게는 1 시간에서 24 시간이다.
화합물(2-6)에서 L이 할로겐인 경우, 불활성 용매 화합물(2-5)에 할로겐화 시약을 작용시키거나, 또는 알킬- 또는 아릴-술포닐 클로라이드와 알칼리 금속 할라이드를 반응시킴으로써 제조된다.
할로겐화 시약으로는, 예를 들면, 염화티오닐, 이염화옥살일, 삼브롬화인, 오브롬화인 및 옥시염화인 등을 포함한다.
알킬- 또는 아릴-술포닐 클로라이드의 구체적인 예로는, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 2,4,6-트리메틸벤젠 술포닐 클로라이드 등을 들 수 있고, 알칼리 금속의 할로겐화물로는 예를 들어, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등을 포함한다.
공정 2-5: 화합물(2-8)의 제조 공정
화합물(2-8)은 화합물(2-6)에 식(2-7)로 표시되는 나트륨 알콕사이드를 반응시킴으로써 제조된다. 나트륨 알콕사이드는 필요에 따라 금속 나트륨과 각종 알코올로부터 제조할 수 있다.
사용되는 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, THF, DMF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 12 시간, 바람직하게는 1 시간에서 6 시간이다.
공정 2-6: 화합물(2-9)의 제조 공정
화합물(2-10)은 불활성 용매 미츠노부(Mitsunobu) 시약의 존재하에 화합물(2-5)과 식(2-9)로 벤젠술폰아미드와의 미츠노부 반응에 의해 제조된다.
미츠노부 시약으로는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 및 트리페닐포스핀, 및 트리부틸포스핀 등을 포함한다. 또한, 시아노메틸렌트리메틸포스포론 (츠노다 시약)도 이용하는 것이 가능하다.
불활성 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 48 시간, 바람직하게는 12 시간에서 24 시간이다.
공정 2-7: 화합물(2-11)의 제조 공정
화합물(2-11)은 화합물(2-10)을 염기 존재 하에서 티올과 반응시켜 벤젠술포닐기의 탈보호함으로써 제조된다.
티올로는 예를 들면, 티오페놀 및 도데칸티올 등을 포함한다.
염기로는, 예를 들면, 탄산세슘 및 탄산칼륨 등의 무기 염기를 포함한다.
사용되는 용매로는 DMF, 톨루엔, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 48 시간, 바람직하게는 3 시간에서 12 시간이다.
공정 2-8: 화합물(2-12)의 제조 공정
화합물(2-12)은 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 화합물(2-6)와 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트를 반응시킴으로써 제조된다.
염기로는 예를 들면, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등을 포함한다.
불활성 용매로는 예를 들어, DMF, THF 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 120 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 72 시간, 바람직하게는 6 시간에서 24 시간이다.
공정 2-9: 화합물(2-13)의 제조 공정
화합물(2-13)은 화합물(2-12)를 산성 조건 하에서 Boc기를 탈보호한 후, 얻어진 아민에 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 아실화제를 반응시킴으로써 제조된다.
탈 보호 공정에 사용되는 산으로는 예를 들면, 트리플루오로 아세트산, 염산 및 황산 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 72 시간, 바람직하게는 6 시간에서 24 시간이다.
아실화 제로는 R102COCl, R102COBr 등의 카르복실산 할로겐화물;(R102CO)2O 등의 카르복실산 무수물 등을 포함한다. 필요한 경우, DMAP 등의 촉진제를 사용해도 좋다.
염기로는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등을 포함한다.
불활성 용매로는 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 12 시간, 바람직하게는 1 시간에서 6 시간이다.
제조법 3
식(2-1)로 표시되는 화합물 중, 식(3-5)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
상기 식에서 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고, R101은 C1-6알킬기이며; X는 할로겐 원자이고; 및 Y는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
공정 3-1: 화합물(3-2)의 제조 공정
화합물(3-2)은 불활성 용매 중에서 화합물(3-1)에 라디칼 개시제의 존재하에서 브롬화제를 반응시킴으로써 제조 한다.
라디칼 개시제의 구체적인 예로는, 예를 들면, 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 과산화 벤조일(BPO) 등을 포함한다.
브롬화제의 구체적인 예로는, 예를 들어, N-브로모숙신이미드 및 브롬 등을 포함한다.
불활성 용매로는 예를 들어, 사염화탄소, 클로로벤젠 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 50 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 80 ℃에서 120 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 3 시간에서 48 시간, 바람직하게는 4 시간에서 12 시간이다.
공정 3-2: 화합물(3-4)의 제조 공정
화합물(3-4)은 불활성 용매 화합물(3-2)에 질산은을 반응시킴으로써 제조된다.
불활성 용매의 구체적인 예로는, 예를 들면, 아세토 니트릴, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 50 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 80 ℃에서 120 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 3 시간에서 48 시간, 바람직하게는 4 시간에서 12 시간이다.
공정 3-3: 화합물(3-4)의 제조 공정
화합물(3-4)은 화합물(3-3)에 유기 금속 시약을 반응시킨 후, 포르밀화제로 반응시킴으로써 제조된다.
유기 금속 시약으로는 예를 들면, 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물, 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 n-부틸리튬 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들어, THF, 디에틸에테르, 톨루엔 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
포르밀화제로서 예를 들어, DMF, N-포르밀모르폴린 등을 포함한다.
반응 온도는 보통 -78 ℃에서 50 ℃, 바람직하게는 -30 ℃에서 25 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 24 시간, 바람직하게는 1 시간에서 6 시간이다.
공정 3-4: 화합물(3-5)의 제조 공정
화합물(3-5)은 불활성 용매 중에서 화합물(3-4)에 탈산소적불소화제를 반응시킴으로써 제조된다.
탈산소적불소화제의 구체적인 예로는, 예를 들면, 디에틸아미노술퍼 트리 플루오라이드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼 트리플루오라이드(Deoxo-Fluor®), XtalFluor-E®, XtalFluor-M® 및 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐술퍼 트리플루오라이드(Fluolead®) 등을 포함한다. 필요에 따라 촉진제로서 DBU, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 및 트리에틸아민 디하이드로플루오라이드 등을 이용하는 것이 가능하다.
불활성 용매의 구체적인 예로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로 에탄, 톨루엔, THF 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 -20 ℃에서 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 25 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 10 분에서 12 시간, 바람직하게는 30 분부터 3 시간이다.
또한, 화합물(3-5)은 화합물(3-4)에 사플루오르화항을 반응시킴으로써도 제조된다.
제조법 4
식(1-1)로 표시되는 화합물 중, 식(4-3)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 R4, n 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101은 C1-6 알킬기이다.
공정 4-1: 화합물(4-2)의 제조 공정
화합물(4-2)은 불활성 용매 중에서 브롬화제로 화합물(4-1)를 히도로브롬화 한 후 염기로 처리함으로써 제조된다.
히드로브롬화 공정에 사용되는 브롬화제로서, 예를 들어, N-브로모숙신이 미드를 포함한다.
불활성 용매로는 예를 들어, tert-부탄올, 물, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 12 시간, 바람직하게는 1 시간에서 6 시간이다.
염기 처리 공정에서 사용되는 염기로는 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화 칼륨, NaHMDS, 칼륨-tert-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 트리에틸아민 등을 포함한다.
불활성 용매로는 THF, 1,4-디옥산, DMF 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 8 시간, 바람직하게는 1 시간에서 4 시간이다.
공정 4-2: 화합물(4-3)의 제조 공정
화합물(4-3)은 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매를 이용하여 화합물(4-2)를 수소화함으로써 제조된다.
팔라듐 촉매로는, 예를 들면 팔라듐-탄소 및 수산화 팔라듐 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들어, THF, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 80 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 12 시간, 바람직하게는 2 시간에서 6 시간이다.
제조법 5
식(1-1)로 표시되는 화합물 중, 식(5-1)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 R4, n 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101은 C1-6 알킬기이다.
화합물(5-1)은 적당한 용매 중에서 화합물(4-1)과 사산화 오스뮴을 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드 존재 하에서 반응시킴으로써 제조된다.
사용되는 용매로는, 예를 들면, 아세톤, 1,4-디옥산, THF, tert-부탄올, 물 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 72 시간, 바람직하게는 6 시간에서 24 시간이다.
제조법 6
식(1-1)로 표시되는 화합물 중, 식(6-2)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 R4, n 및 고리 Q2 는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101은 C1-6 알킬기이다.
화합물(6-2)는 염기 존재 하에서 화합물(6-1)과 파라포름알데히드를 마이크로파 조사 하에서 가열 반응시킴으로써 제조된다.
염기로는, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 DBU 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들면, 물, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 보통 100 ℃에서 200 ℃, 바람직하게는 120 ℃에서 180 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 12 시간, 바람직하게는 1 시간에서 6 시간이다.
제조법 7
식(1-1)로 표시되는 화합물 중, 식(7-2)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 R4, n 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101은 C1-6 알킬기이다.
화합물(7-2)은 화합물(7-1)에 염기 존재하에 카르복실산 염화물을 반응시켜 산 무수물로 변환시킨 후 수소화물 환원제로 환원 반응을 수행함으로써 제조된다.
산 무수물화 공정에 사용되는 염기로는 예를 들어, N-메틸모르폴린, N,N-디 이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 DBU 등을 포함한다.
카르복실산 염화물의 구체적인 예로는, 예를 들어 클로로포름산 이소부틸, 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 메틸, 염화 아세틸 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들어, DME, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 25 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 12시간, 바람직하게는 1시간에서 6시간이다.
환원 공정의 수소화물 환원제의 구체적인 예로는, 예를 들면, 수소화붕소 나트륨 및 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 THF 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 25 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 12 시간, 바람직하게는 1 시간에서 6 시간이다.
제조법 8
식(1')로 표시되는 화합물 중, 식(8-3)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 W1, R1, R2, R4, n, 고리 Q1, 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101는 C1-6 알킬기이며; Rc 및 Rd는 독립적으로 동일하거나 다른 수소 원자, 중수소 원자 또는 메틸기이다.
공정 8-1: 화합물(8-2)의 제조 공정
화합물(8-2)은 화합물(8-1)과 화합물(1-6)로부터 공정 1-4에 기재된 방법에 준하여 제조된다.
공정 8-2: 화합물(8-3)의 제조 공정
화합물(8-3)은 불활성 용매 중에서 화합물(8-2)에 유기 금속 시약 또는 수소화물 환원제를 작용시켜 제조된다.
유기 금속 시약의 구체적인 예로서는, 예컨대 메틸리튬 시약 및 메틸 그리나르 시약을 포함한다. 사용되는 용매로는, 예를 들어, THF, 디에틸에테르 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
수소화물 환원제의 구체적인 예로는, 예를 들면, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 리튬, 수소화리튬 알루미늄, 시아노수소화붕소 나트륨, 수소화트리에틸붕소 리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 나트륨, 중수소화붕소 리튬, 중수소화리튬 알루미늄 등을 포함한다. 사용되는 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 톨루엔 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 -78 ℃에서 25 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 25 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분에서 6 시간이다.
제조법 9
식(1')로 표시되는 화합물 중, 식(9-2), (9-3) 및 (9-4)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 W1, R1, R2, 고리 Q1 및 고리 Q2는 상기 [1]에 정의한 것과 동일하고; X는 할로겐 원자이며; Rc 및 Rd는 동일하거나 다른 수소 원자, 중수소 원자 또는 메틸기이다.
공정 9-1: 화합물(9-2)의 제조 공정
화합물(9-2)은 불활성 용매 중에서 화합물(9-1)에 다양한 커플링 시약을 이용하여 팔라듐 촉매 크로스 커플링 반응을 함으로써 제조된다.
커플링 시약의 구체적인 예로서는, 예컨대 메틸클로로아연, 메틸브로모아연, 메틸요오드아연, 메틸보론산, 메틸보론산 피나콜 에스테르 및 메틸트리플루오로보란-칼륨염 등을 포함한다.
불활성 용매로는 예를 들어, THF, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, DMF 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다. 팔라듐 시약의 구체적인 예로는 테트라 키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디 페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로라이드 등을 포함한다.
염기의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 100 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 72 시간, 바람직하게는 1 시간에서 24 시간이다.
공정 9-2: 화합물(9-3)의 제조 공정
화합물(9-3)은 화합물(9-1)을 이용하여 공정 2-1에 기재된 방법에 준하여 제조된다.
공정 9-3: 화합물(9-4)의 제조 공정
화합물(9-4)은 적당한 용매 중에서 화합물(9-3)의 비닐기를 금속 촉매를 사용하여 수소화함으로써 제조된다.
금속 촉매로는 예를 들어, 팔라듐/탄소, 라니 닉켈, 산화백금/탄소 및 로듐 /탄소 등을 포함한다.
금속 촉매의 사용량은 화합물(9-2)에 대해 일반적으로 0.1 중량%에서 1000 중량%, 바람직하게는 1중량 %에서 100중량 %이다.
용매로는 예를 들면, 메탄올 등의 알코올류; 테트라하이드로퓨란 등의 에테르류; 초산 에틸 등의 에스테르류 등을 포함한다.
수소 압력은 보통 1 기압에서 100 기압, 바람직하게는 1 기압에서 5 기압이다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 120 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 72 시간, 바람직하게는 1 시간에서 48 시간이다.
또한, 화합물(9-4)은 화합물(9-3)에 히드라진 수화물을 반응시킴으로써 제조된다.
제조법 10
식(1')로 표시되는 화합물 중, 식(10-4)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 W1, R1, R2 및 고리 Q1은 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; X1, X2는 상기 [25]에서 정의한 것과 동일하며; R101는 C1-6 알킬기이고, R102는 C1-6 알킬기, 벤질기 및 알릴기이며; Ra 및 Rb는 독립적으로 동일하거나 다른 수소 원자 또는 메틸기이다.
화합물(10-1)는, 예를 들면, 제조 방법 2에 기재한 방법에 준하여 제조한 것을 사용할 수 있다.
공정 10-1: 화합물(10-2)의 제조 공정
화합물(10-2)는 화합물(10-1)에 알칼리 수용액을 반응시킴으로써 제조된다.
알칼리 수용액의 예로는 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 및 수산화리튬 수용액을 포함하며, 그 농도는 보통 1 내지 10 mol/L, 바람직하게는 1 내지 5 mol/L이다.
사용되는 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 10 분에서 최대 24 시간, 바람직하게는 30 분부터 12 시간이다.
공정 10-2: 화합물(10-3)의 제조 공정
화합물(10-3)은 화합물(10-2) 및 화합물(1-6)으로부터 공정 1-4에 기재된 방법에 준하여 제조한다.
공정 10-3: 화합물(10-4)의 제조 공정
화합물(10-4)는 화합물(10-3)에 알칼리 수용액을 반응시킴으로써 제조된다.
알칼리 수용액으로는 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 및 수산화리튬 수용액 등을 들 수 있으며, 그 농도는 보통 1 내지 10 mol/L, 바람직하게는 1 내지 5 mol/L이다.
사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 24 시간, 바람직하게는 1 시간에서 6 시간이다.
제조법 11
식(1')로 표시되는 화합물 중, 식(11-4)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 W1, W3, R1, R2, R4, R5, n, 고리 Q1 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101은 C1-6 알킬기이다.
화합물(11-1)는 시판품 또는 알려진 합성법(예를 들면, WO 제2014/125444 호 등)에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.
공정 11-1: 화합물(11-2)의 제조 공정
화합물(11-2)는 화합물(11-1)를 공지의 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons, Inc), Comprehensive Organic Transformation, RC Larock, VCH publisher Inc., 1989 등)과 유사한 방식으로 가수 분해하여 제조된다.
공정 11-2: 화합물(11-4)의 제조 공정
화합물(11-4)는 화합물(11-2) 및 화합물(11-3)으로부터 공정 1-4에 기재된 방법에 준하여 제조된다.
제조법 12
식(1')로 표시되는 화합물 중, 식(12-5)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 W1, R1, R2, R4, n, 고리 Q1 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101는 C1-6 알킬기이며; Rc 및 Rd는 독립적으로 동일하거나 다른 수소 원자, 중수소 원자 또는 메틸기이다.
공정 12-1: 화합물(12-2)의 제조 공정
화합물(12-2)는 불활성 용매 중에서 화합물(12-1)에 염기 존재하에 할로아세테이트를 반응시킴으로써 제조된다.
할로아세테이트의 구체적인 예로는, 예를 들면, 클로로아세트산 tert-부틸, 브로모아세트산 tert-부틸, 요오드아세트산 tert-부틸 등을 포함한다.
염기로는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드 등을 포함한다.
불활성 용매로는 예를 들어, DMF, THF, 아세토니트릴 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 25 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 70 ℃에서 100 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 10 분에서 12 시간, 바람직하게는 20 분에서 6 시간이다.
공정 12-2: 화합물(12-3)의 제조 공정
화합물(12-3)은 산성 조건하에서 화합물(12-2)의 tert-부틸에스테르기를 탈 보호함으로써 제조된다.
탈 보호에 사용되는 산으로는, 예를 들면, 염산, 황산, HBr, HI 및 TFA 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF, 1,4-디옥산, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 24 시간, 바람직하게는 2 시간에서 12 시간이다.
공정 12-3: 화합물(12-4)의 제조 공정
화합물(12-4)는 화합물(12-3) 및 화합물(1-6)으로부터 공정 1-4에 기재된 방법에 준하여 제조된다.
공정 12-4: 화합물(12-5)의 제조 공정
화합물(12-5)는 화합물(12-4)로부터 공정 8-2에 기재된 방법에 준하여 제조된다.
제조법 13
식(2-5)로 표시되는 화합물은 화합물(2-1)로부터, 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 따라 제조된다.
식에서 R4, n 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101는 C1-6 알킬기이며; Ra 및 Rb는 독립적으로 동일하거나 다른 수소 원자 또는 메틸기이고; A는 보론산, 보론산 에스테르, BF3K 또는 BF3Na이며; R103는 임의로 치환된 페닐기이고; X는 할로겐 원자이다.
공정 13-1: 화합물(13-2)의 제조 공정
화합물(13-2)는 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기 존재 하에서 화합물(2-1)과 화합물(13-1)을 반응시킴으로써 제조된다.
팔라듐 촉매로는 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로라이드 등을 포함한다.
염기로는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화 나트륨, 수산화칼륨 등을 포함한다.
불활성 용매로는 1,4-디옥산, THF, 1,2-디메톡시에탄, 물 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 50 ℃에서 200 ℃, 바람직하게는 80 ℃에서 150 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 48 시간, 바람직하게는 6 시간에서 18 시간이다.
공정 13-2: 화합물(2-5)의 제조 공정
화합물(2-5)은 적당한 용매 중에서 화합물(13-2)의 벤질기를 금속 촉매를 이용하여 수소화에 의해 탈 보호함으로써 제조된다.
금속 촉매로는 예를 들어, 팔라듐/탄소, 라니 닉켈, 산화백금/탄소 및 로듐 /탄소 등을 포함한다.
금속 촉매의 사용량은 화합물(13-2)에 대해 일반적으로 0.1 중량%에서 1000중량%, 바람직하게는 1 중량%에서 100중량%이다.
용매로는 예를 들면, 메탄올 등의 알코올류; 테트라 하이드로퓨란 등의 에테르류; 초산에틸 등의 에스테르류 등을 포함한다.
수소 압력은 보통 1 기압에서 100 기압, 바람직하게는 1 기압에서 5 기압이다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 120 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 72 시간, 바람직하게는 1 시간에서 48 시간이다.
또한, R103가, 4-메톡시기 및 2,4-디메톡시기 등으로 치환된 페닐기인 경우, 화합물(2-5)은 화합물(13-2)에 산을 반응시킴으로써 제조된다.
산으로는 예를 들면, TFA, 포름산, 염산, 황산, p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, (±) 10-캄포르술폰산 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, THF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 12 시간, 바람직하게는 1 시간에서 9 시간이다.
제조법 14
식(1')로 표시되는 화합물 중, 식(14-3)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 W1, R1, R2, R4, n, 고리 Q1 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101는 C1-6 알킬기이며; Ra 및 Rb는 독립적으로 동일하거나 다른 수소 원자 또는 메틸기이고; R103는 임의로 치환된 페닐기이다.
공정 14-1: 화합물(14-1)의 제조 공정
화합물(14-1)은 화합물(13-2)를 공지의 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons, Inc), Comprehensive Organic Transformation, RC Larock, VCH publisher Inc., 1989 등)와 유사한 방식으로 가수 분해함으로써 제조된다.
이 경우, 화합물(14-1)를 분리하지 않고 다음 반응에 이용할 수도 있다.
예를 들어, 위의 방법으로 화합물 (13-2)를 가수 분해하여 반응액을 중화한 후 용매를 제거하여 화합물(14-1)을 얻은 후에 공정 14-2를 이용할 수도 있다.
공정 14-2: 화합물(14-2)의 제조 공정
화합물(14-2)는 화합물(14-1) 및 화합물(1-6)로부터 공정 1-4에 기재된 방법에 준하여 제조한다.
공정 14-3: 화합물(14-3)의 제조 공정
화합물(14-3)는 적당한 용매 중에서 화합물(14-2)의 벤질기를 금속 촉매를 이용하여 수소화하는 것에 의해 탈 보호함으로써 제조된다.
금속 촉매로는 예를 들어, 팔라듐/탄소, 라니 닉켈, 산화백금/탄소 및 로듐 /탄소 등을 포함한다.
금속 촉매의 사용량은 화합물(14-2)에 대해 일반적으로 0.1 중량%에서 1000중량%, 바람직하게는 1 중량%에서 100 중량%이다.
용매로는 예를 들면, 메탄올 등의 알코올류; 테트라하이드로퓨란 등의 에테르류; 초산 에틸 등의 에스테르류 등을 포함한다.
수소 압력은 보통 1 기압에서 100 기압, 바람직하게는 1 기압에서 5 기압이다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 120 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 72 시간, 바람직하게는 1 시간에서 48 시간이다.
또한, R103가, 4-메톡시기 및 2,4-디메톡시기 등으로 치환된 페닐기인 경우, 화합물(14-3)는 화합물(14-2)에 산을 반응시킴으로써 제조된다.
산으로는 예를 들면, TFA, 포름산, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, (±) 10-캄포르술폰산 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, THF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 100 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 30 분에서 12 시간, 바람직하게는 1 시간에서 9 시간이다.
제조법 15
식(1')로 표시되는 화합물 중, 식(14-2)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 W1, R1, R2, R4, n, 고리 Q1 및 고리 Q2는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R101는 C1-6 알킬기이며; Ra 및 Rb는 독립적으로 동일하거나 다른 수소 원자 또는 메틸기이고; X는 할로겐 원자이며; A는 보론산, 보론산 에스테르, BF3K 또는 BF3Na이고; R103는 임의로 치환된 페닐기이다.
공정 15-1: 화합물(15-1)의 제조 공정
화합물(15-1)은 화합물(2-1)을 공지의 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons, Inc), Comprehensive Organic Transformation, RC Larock, VCH publisher Inc., 1989 등)와 유사한 방식으로 가수 분해하여 제조된다.
이 경우, 화합물(15-1)를 분리하지 않고 다음 반응에 이용할 수도 있다.
예를 들어, 위의 방법으로 화합물 (2-1)을 가수 분해하여 반응액을 중화한 후 용매를 제거하여 화합물 (15-1)을 얻은 후에 공정 (15-2)에 이용할 수도 있다.
공정 15-2: 화합물(15-2)의 제조 공정
화합물(15-2)는 화합물(15-1) 및 화합물(1-6)로부터 공정 1-4에 기재된 방법에 준하여 제조한다.
공정 15-3: 화합물(14-2)의 제조 공정
화합물(14-2)는 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기 존재하에서 화합물(15-2) 및 화합물(13-1)을 반응시킴으로써 제조된다.
팔라듐 촉매로는 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로라이드 등을 포함한다.
염기로는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 포함한다.
불활성 용매로는 1,4-디옥산, THF, 1,2-디메톡시에탄, 물 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 50 ℃에서 200 ℃, 바람직하게는 80 ℃에서 150 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 1 시간에서 48 시간, 바람직하게는 6 시간에서 18 시간이다.
제조법 16
식(1)로 표시되는 화합물 중, 식(1-7)로 표시되는 화합물은 예를 들어, 아래에 표시된 방법에 의해 제조된다.
식에서 W1, W3, R1, R2, R4, R5, n, 고리 Q1 및 고리 Q2 는 상기 [1]에서 정의한 것과 동일하고; R102 은 보호기이며; L은 이탈기(예를 들어, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 치환술포닐 옥시기(예를 들면, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등) 등)이다.
공정 16-1: 화합물(16-1)의 제조 공정
화합물(16-1)는 불활성 용매 중에서 화합물(1-3)의 이미다졸기의 1 위치에 있는 질소 원자에 보호기를 도입함으로써 제조된다. 보호기로서는 예를 들면, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸 및 벤질 등을 포함한다.
예를 들어, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기를 도입할 경우, 화합물 (16-1)은 반응은 불활성 용매 중에서 염기 존재 하에 2-(트리메틸실릴)에톡시 메틸 클로라이드를 반응시킴으로써 제조된다.
염기로는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 및 리튬 디이소프로필아미드 등을 포함한다.
불활성 용매로는 예를 들어, DMF, THF, 아세토니트릴 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 100 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 보통 10 분에서 최대 24 시간, 바람직하게는 20 분에서 6 시간이다.
공정 16-2: 화합물(16-2)의 제조 공정
화합물(16-2)은 화합물(16-1)로부터 공정 1-3에 기재된 방법에 준하여 제조된다.
공정 16-3: 화합물(16-3)의 제조 공정
화합물(16-3)은 화합물(16-2) 및 화합물(1-2)로부터 공정 1-4에 기재된 방법에 준하여 제조된다.
공정 16-4: 화합물(16-4)의 제조 공정
화합물(16-4)는 불활성 용매 중에서 화합물(16-3)에서 이미다졸기의 질소 원자에서 보호기를 탈보호함으로써 제조된다.
예를 들어, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기가 탈보호될 때, 화합물 (16-4)는 화합물 (16-3)이 산 또는 불소 시약과 반응함으로써 제조된다.
산으로는 예를 들면, TFA, 포름산, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, (±) 10-캄포르술폰산 등을 포함한다.
불소 시약으로는 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등을 포함한다.
사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, THF, 톨루엔, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 0 ℃에서 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 50 ℃의 범위에서 선택된다. 반응 시간은 일반적으로 5 분에서 24 시간, 바람직하게는 1 시간에서 9 시간이다.
공정 16-5: 화합물(1-7)의 제조 공정
화합물(1-7)은 화합물(16-4) 및 화합물(1-4)로부터 공정 1-2에 기재된 방법에 준하여 제조된다.
상기 각 제조법의 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들면, 중화, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토 그래피 등에 의해서 분리 및 정제될 수 있다. 또한 각 중간체는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물의 광학 활성체는 광학 활성 출발 원료 및 중간체를 사용하거나, 혹은 최종 제품의 라세미 혼합물을 광학 분할함으로써 제조될 수 있다. 광학 분할 방법은 광학 활성 컬럼을 이용한 물리적 분리 방법, 분별 결정화법 등의 화학적인 분리 방법을 포함한다. 본 발명 화합물의 부분 입체 이성질체는, 예를 들어 분별 결정화 방법에 의해 제조된다.
식(1')로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 및 아세톤 등의 용매 중에서 식(1')로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 산과 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은, 예를 들면 항 종양제(항암제)로서 사용된다. 그 적응되는 암종은 이에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들면, 조혈기 종양, 고형암 등을 포함한다. 구체적으로는 조혈 종양으로는 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 골수종을 포함하며, 고형암으로는 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소 세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모 상피암, 자궁 체암, 자궁 경부암, 소변 길거리 피부암, 신 세포암, 전립선 암, 고환 종양, 윌름즈 종양, 악성 흑색종, 신경 모세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종 등을 포함한다.
항 종양제의 제공은 암을 예방 및/또는 치료 목적으로 암 종양을 축소 또는 소멸시키거나 또는 암 종양의 성장을 일정 비율 이하로 억제하는 효과를 기대하는 것이다. 또한, 본 발명에서 "예방"은 질환이 발병하지 않은 건강한 사람에 대해 본 발명의 유효 성분을 투여하는 행위이며, 예를 들면, 질환의 발병을 방지하는 것을 목적으로 하는 것 있다. "치료"는 의사가 질병을 앓고 있다고 진단을 받은 사람(예를 들어, 환자)에게 본 발명의 유효 성분을 투여하는 행위이며, 예를 들어 치료는 질병이나 증상을 줄이거나, 암 종을 증대시키지 않는 것 또는 질환 발병 전의 상태로 되돌리는 것을 목적으로 하는 것이다. 또한, 항암제의 투여의 목적이 질병이나 증상의 악화 방지 또는 암 종양의 증가 방지라고 할지라도, 투여하고자 하는 대상이 환자일 경우, 투여는 "치료" 행위이다.
본 발명 화합물은 우수한 CSC의 자기 복제 기능을 억제하는 작용을 갖고 있기 때문에 CSC으로 인한 악성 종양의 지속적인 성장, 전이 및 재발을 억제할 수 있는 새로운 항 종양제로서 기대할 수있다.
본 발명 화합물은 적당한 제형으로 제제화할 수 있고, 경구 투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 제형은 예를 들어, 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사제, 부착제, 찜질제 등을 포함하지만, 이에 한정하지 않는다. 제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 이용하여 공지의 방법으로 제조된다.
첨가제는 목적에 따라 부형제, 붕해제, 결합제, 유동화제, 윤활제, 코팅제, 용해제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제 및 향료 등을 이용할 수있다. 구체적으로는, 예를 들면 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 저치환 히드록시 프로필 셀룰로오스, 옥수수 전분, 부분 알파전분, 카멜로스 칼슘, 크로스카멜로스 나트륨, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 산화 티탄 및 탈크 등을 포함한다.
본 발명 화합물은 그 치료 효과의 증강 및/또는 부작용의 경감을 목적으로 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 호르몬 요법, 화학 요법, 면역 요법제 또는 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제 등의 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 이하, 본 발명 화합물과 병용할 수 있는 약물을 병용 약물로 칭한다.
병용 약물로는 예를 들어, 항암성 알킬화제, 항암성 대사 길항제, 항암 항생제, 식물 유래 항암제, 항암성 백금 배위 화합물, 항암성 캠토테신 유도체, 항암성 티로신 키나제 억제제, 세린 트레오닌 키나제, 인지질 키나제, 모노클론 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조절제, 호르몬 제제, 면역 검사점 억제제, 후성 유전학 관련 분자 억제제, 단백질 번역 후 수식 억제제 및 기타 항암제들 포함한다.
본 발명 화합물 및 병용 약물의 투여 기간은 제한할 필요는 없고, 이들을 투여 대상에게 동시에 투할 수 있고, 시간차를 두고 투여할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 합제로 사용될 수 있다. 병용 약물의 투여 량은 임상에서 사용되고 있는 용량을 기준으로 적당히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대하여 병용 약제를 0.01 내지 100 중량부 사용할 수 있다. 또한 그 부작용 억제 목적으로 구토 방지제, 수면 도입제 및 항 경련 약물 등 약물(병용 약제)과 함께 사용할 수 있다.
용량은 개별 화합물에 의해 또한 환자의 질환, 연령, 체중, 성별, 증상, 투여 경로 등에 따라 변화하지만, 일반적으로 성인(체중 50kg)에 대해 본 발명 화합물을 0.1 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 300 mg/일을 1 일 1 회 또는 2 내지 3 회로 나누어 투여한다. 또한 몇 일에서 몇 주에 1 회 투여 할 수도 있다.
실시예
다음에 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 물론 이에 한정되는 것은 아니다. 단, 다음의 참고예 및 실시예에서 나타난 화합물 이름은 반드시 IUPAC 명명법에 적용되지는 않는다.
본 명세서에서 다음 약어를 사용할 수 있다.
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
DBU: 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-7-운데센
DMF: N, N-디메틸포름아미드
DME: 1 2-디메톡시에탄
DIEA: N, N-디이소프로필에틸아민
DMAP: N, N-디메틸-4-아미노피리딘
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드
EDCI·HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
HOBt·H2O: 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물
NBS: N-브로모숙신이미드
TBSCl: tert-부틸디메틸클로로실란
Me: 메틸
Et: 에틸
Ac: 아세틸
Boc: tert-부톡시카르보닐
SEM: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
Rt: 유지 시간
화합물 식별에서의 LC/MS 분석 조건은 다음과 같다.
LC/MS 측정법:
검출 장비: ACQUITY® SQ deteceter(Waters 사)
HPLC: ACQUITY UPLC® system
Column: Waters ACQUITY UPLC® BEH C18(1.7 ㎛, 2.1 mm X 30 mm)
용매: A 용액: 0.06 % 포름산/H2O, B 용액: 0.06 % 포름산/MeCN
gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2 % to 96 %
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220 nm and 254 nm
참고예 1
4-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸
4-니트로-1H-이미다졸(35.8 g), 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (75.7 g), 요오드화 칼륨(0.131 g), 탄산칼륨(48.1 g)과 아세토니트릴(270 mL)을 혼합하여 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 수득된 고체에 디이소프로필 에테르(300 mL)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과 제거하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 50 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(69.0 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 272.1/0.835
참고예 2-3
참고예 1에 기재된 방법에 따라 해당 원료 화합물을 이용하여 참고예 2-3의 화합물을 얻었다.
참고예 4
1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-아민 염산염
참고예 1의 화합물(34.0 g)과 로듐-활성 탄소(5 %, 17.0 g)에 에틸 아세테이트(330 mL)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL×4)로 세정한 후 여액에 염화수소(4 mol/L in 에틸 아세테이트, 38.0 mL)을 첨가했다. 여액을 감압 농축한 후, 얻어진 원유 생성물에 에틸 아세테이트(200 mL)과 헥산(200 mL)를 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트(1/1, 20 mL×3)로 세정한 후, 수득된 고체를 40 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(31.4 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 242.1/0.548
참고예 5-6
참고예 4에 기재된 방법에 따라 해당 원료 화합물을 이용하여 참고예 5-6의 화합물을 얻었다.
참고예 7
6-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일} 카르바모일) 니코틴산 메틸
참고예 4의 화합물(300 mg)의 DMF(5 mL) 현탁액에 5-(메톡시카르보닐)피코린 산(235 mg), EDCI·HCl(248 mg), HOBt(175 mg), N, N-디이소프로필에틸아민(0.279 mL)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 포화 탄산나트륨 수용액을 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(281 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 404.9/0.901
참고예 8-19
참고예 7에 기재된 방법에 따라 해당 원료 화합물을 사용하여 참고예 8 내지 19의 화합물을 얻었다.
참고예 20
6-에테닐-5-플루오로-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
참고예 9의 화합물(300 mg)의 1,4-디옥산(5 mL)/물(0.5 mL) 혼합액에 비닐보론산 피나콜 에스테르(0.232 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(78 mg), 탄산칼륨(281 mg)을 넣고 마이크로파 조사 하에서 120 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트, 에틸아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(122 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 391.2/0.936
참고예 21-30
참고예 20에 기재된 방법에 따라 해당 원료 화합물을 사용하여 참고예 21-30의 화합물을 얻었다.
참고예 31
6-에테닐-5-메틸-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드
참고예 29의 화합물(200 mg)의 THF(4 mL) 용액에 비스(트리-tert-부틸포스 핀) 팔라듐(0)(23 mg), 염화메틸 아연(2 mol/L in THF, 0.69 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액과 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(135 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 373.2/0.824
참고예 32
6-(1,2-디히드록시에틸)-5-메톡시-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
참고예 23의 화합물(490 mg)의 아세톤(5 mL)/물(2.5 mL) 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(285 mg), 사산화 오스뮴(2.5 중량% in tert-부탄올, 0.764 mL)를 첨가하여 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액과 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(142 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 437.3/0.684
참고예 33-38
참고예 32에 기재된 방법에 따라 해당 원료 화합물을 사용하여 참고예 33 - 38의 화합물을 얻었다.
참고예 39-1
6-(클로로메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
실시예 12의 화합물(400 mg)의 THF 현탁액에 염화리튬(90 mg), N,N-디이소 프로필에틸아민(0.366 mL), 메탄술포닐 클로라이드(0.165 mL)를 차례로 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 염화 리튬(45 mg), N,N-디이소프로필에틸 아민(0.183 mL), 메탄술포닐 클로라이드(0.083 mL)를 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(269 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 395.2/0.835
참고예 39-2
6-[(디-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
디-tert-부틸 이미노디카보네이트(586 mg)의 DMF(3 mL) 용액에 수소화 나트륨(118 mg)을 첨가하여 실온에서 25 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 위의 실험에서 얻어진 참고예 39-1의 화합물(213 mg)의 DMF(6 mL) 용액을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(119 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 576.5/1.080
참고예 40
6-(에톡시메틸)-니코틴산 에틸
에탄올(20 mL)에 나트륨(237 mg)을 1 시간에 걸쳐 첨가한 후, 6-(브로모메틸)-니코틴산 에틸(500 mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 에탄올을 증류한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(159 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 210.3/0.800
참고예 41-1
5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-클로로-니코틴산 메틸
5-아미노-6-클로로-니코틴산 메틸(325 mg)의 THF(10 mL) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(760 mg), DMAP(11 mg)을 첨가하여 실온에서 15.5 시간 교반하였다. 또한 디-tert-부틸 디카보네이트(38 mg)을 첨가하고 60 ℃에서 45 분간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증류하였다. 잔류물에 메탄올(5 mL), 탄산칼륨(481 mg)를 첨가하여 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(321 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 287.1/0.985
참고예 41-2
5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-에테닐-니코틴산 메틸
참고예 20에 기재된 방법에 준하여 참고예 41-1의 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 279.5/0.885
참고예 41-3
5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-포르밀-니코틴산 메틸
참고예 41-2의 화합물(207 mg)의 아세톤(8 mL)/물(4 mL) 혼합액 과요오드산 나트륨(659 mg), 사산화오스뮴(2.5 중량% in tert-부탄올, 0.71 mL)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액과 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 281.2/1.037
참고예 41-4
5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(히드록시메틸)-니코틴산 메틸
참고예 41-3의 화합물(110 mg)의 메탄올 용액에 수소화붕소 나트륨(15 mg)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액과 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물(111 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 282.8/0.761
참고예 41-5
2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도 [3,2-d] [1,3] 옥사진-7-카르복실산
참고예 41-4의 화합물(111 mg)의 THF(2 mL)/메탄올(4 mL) 용액에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.39 mL)을 첨가하여 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액에 2 mol/L의 염산(0.25 mL)을 첨가하고 pH를 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물(76 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 195.1/0.325
참고예 41-6
2-옥소-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-1,4-디 히드로-2H-피리도 [3,2-d] [1,3] 옥사진-7-카르복사미드
참고예 7에 기재된 방법에 준하여 참고예 41-5의 화합물과 참고예 4의 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 418.2/0.711
참고예 42
2-옥소-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-1,4-디 하이드로-2H-피리도 [3,2-d] [1,3] 옥사진-7-카르복사미드
참고예 7에 기재된 방법에 준하여 참고예 41-5의 화합물과 참고예 6의 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 404.2/0.670
참고예 43-1
6-클로로-5-(브로모메틸)-니코틴산 메틸
6-클로로-5-메틸-니코틴산 메틸(467 mg)의 사염화탄소(25 mL) 현탁액에 N-브로모숙신이미드(1.34 g)와 과산화 벤조일(218 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 포화 티오 황산나트륨 수용액과 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(833 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 341.9/1.011
참고예 43-2
6-클로로-5-포르밀-니코틴산 메틸
참고예 43-1의 화합물(2.71 g)의 아세토니트릴(40 mL)/물(20 mL) 용액에 질산은(6.70 g)를 넣고 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고 용매를 증류하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고, pH를 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물(0.84 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 200.0/0.671
참고예 43-3
6-클로로-5-(플루오로메틸)-니코틴산 메틸
참고예 43-2의 화합물(0.84 g)의 디클로로 메탄(20 mL) 용액에 얼음처럼 차가운 DAST(1.11 mL)를 첨가하고 얼음처럼 차갑게 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.45 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 222.0/0.828
참고예 43-4
5-(플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-니코틴산 메틸
참고예 20, 41-3 및 41-4에 기재된 방법에 준하여 참고예 43-3 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 218.1/0.564
참고예 44
6-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-니코틴산 메틸
참고예 20, 41-3 및 41-4에 기재된 방법에 따라 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-니코틴산 메틸로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 236.1/0.649
참고예 45-1
5-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)-피코린 메틸
5-히드록시-피코린산 메틸(200 mg)의 DMF(5 mL) 용액에 탄산칼륨(361 mg)과 브로모아세트산 tert-부틸을 넣고 70 ℃에서 20 분간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2 회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물(320 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 268.2/0.777
참고예 45-2
{[6-(메톡시카르보닐) 피리딘-3-일] 옥시} 아세트산
참고예 45-1의 화합물(320 mg)의 디클로로 메탄(4 mL) 용액에 TFA(2 mL)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류하여 표제 화합물(253 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 212.1/0.394
참고예 45-3
5-(2-옥소-2-{[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]아미노}에톡시)-피코린 메틸
참고예 7에 기재된 방법에 준하여 참고예 45-2의 화합물과 참고예 6의 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 421.2/0.731
참고예 46-1
4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-카복실산
(2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메탄올(151 mg)의 DMF(3 mL) 용액에 이미다졸(59 mg), TBSCl(131 mg)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액과 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-메틸-1,3-티아 졸을 얻었다.
얻어진 2-브로모-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸의 THF(4 mL) 용액에 -78 ℃에서 n-부틸리튬(0.91 mL)을 첨가하고 동 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 분말 드라이 아이스를 과량 첨가하고, 이 온도에서 45 분 동안 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물(127 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 288.1/1.058
참고예 46-2
4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-메틸-N-[1-(3,4,5-트리 플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-1,3-티아졸-2-카르복사미드
참조예 7에 기재된 방법에 준하여 참조예 46-1의 화합물과 참고예 6의 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 497.1/1.314
참고예 47
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-1,3-티아졸-2-카르복사미드
참고예 46-1 및 참고예 7에 기재된 방법에 따라 해당 원료 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 497.1/1.333
참고예 48
6-포르밀-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
실시예 12(200 mg)의 디클로로메탄(10 mL) 현탁액 용액에 이산화망간(2 g)을 첨가하여 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 여과하고, 에틸아세테이트, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 375.2/0.793
참고예 49-1
메틸 1-(3,4,5-트리플루오로벤질-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(14.0 g)의 아세토니트릴(200 mL) 용액에 탄산 칼륨(19.9 g), 요오드화 칼륨(0.092g)을 첨가한 후 실온에서 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드(14.6 mL)을 적하하여 70 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1/2, 60 mL)로 세척하고 표제 화합물(14.0 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 271.4/0.725
참고예 49-2
1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실산
참고예 49-1의 화합물(4.75 g)의 메탄올/THF(50 mL/50 mL) 용액에 2 mol/L 수산화 나트륨 수용액(13.2 mL)을 첨가하고, 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 물에 용해한 후 염산 수용액에 의해 pH를 5로 조정했다. 침전된 고체를 여과기로 수집하고, 물, 헥산으로 세척한 후 50 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(4.52 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 257.1/0.513
참고예 50
6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-3-아민
(5-아미노피리딘-2-일) 메탄올(135 mg)의 THF(15 mL) 용액에 트리에틸아민(0.30 mL)과 TBSCl(328 mg)을 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(99 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 239.2/0.726
참고예 51
2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)퀴놀린-6-아민 
참조예 50에 기재된 방법에 따라,(6-아미노퀴놀린-2-일)메탄올로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 289.9/0.836
참고예 52-53
참조예 7에 기재된 방법에 준하여 참조예 49의 화합물과 대응하는 원료 화합물을 사용하여 참고예 52 - 53의 화합물을 얻었다.
참고예 54
6-(3-히드록시프로페-1-엔-2-일)니코틴산 메틸
6-메틸니코틴산 메틸(420 mg)의 수용액(2 mL)에 트리에틸아민(0.065 mL) 및 파라포름알데히드(42 mg)을 첨가하고, 마이크로파 조사 하에서 150 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(24 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 194.1/0.532
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.15-9.13 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70(1H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, s), 5.65 (1H, s), 4.61 (2H, s), 3.97 (3H, s).
참고예 55
6-[(1E)-3-히드록시프로페-1-엔-1-일] 니코틴산 메틸
(2E)-3-[5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일] 프로페-2-엔산 (50 mg)의 DME(1 mL) 용액에 N-메틸모르폴린(0.056 mL)와 클로로포름산 이소부틸(0.035 mL)를 첨가하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 제외하고 여과액을 농축하여 혼합 산무수물의 조 생성물을 얻었다.
수소화붕소 나트륨(23.3 mg)의 THF/물(2 mL/0.5 mL) 현탁액에 상기에서 얻어진 혼합 산무수물의 THF 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(19 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 194.3/0.741
참고예 56-1
6-(옥시란-2-일)-니코틴산 메틸
6-에테닐-니코틴산 에틸(210 mg)의 tert-부틸알콜/물(6 mL/3 mL) 용액에 NBS(232 mg)을 넣고 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙조에서 수산화나트륨 수용액으로 반응을 급냉시킨 후 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다.
잔류물을 THF(10 mL)에 용해하고 빙조에서 수소화나트륨(78 mg)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(125.3 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 194.1/0.654
참고예 56-2
6-(2-히드록시에틸)-니코틴산 에틸
참고예 56-1의 화합물(125 mg)의 에탄올(10 mL) 용액에 5 % 팔라듐/ 탄소(138 mg)와 포름산 암모늄(204 mg)을 첨가하고 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 Celite® 여과에 의해 제외하고 여과액을 농축하여 감압 하에서 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(87.3 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 196.1/0.467
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.12(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23(1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.26(1H, d, J = 8.0 Hz), 4.41(2H, q, J = 7.6 Hz), 4.06-4.03(2H, m), 3.11-3.07(2H, m) 1.41(3H, t, J = 7.6 Hz).
참고예 57
메틸 5-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트
참고예 20, 41-3 및 41-4에 기재된 방법에 따라 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 169.0/0.334
참고예 58
6-({메틸 [(2-니트로페닐)설포닐]아미노}메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
실시예 12의 화합물(101 mg)의 클로로포름(4 mL) 용액에 N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드(79 mg), 디에틸 아조디카르복실레이트(2.2 mol/L 톨루엔 용액 159μL) 및 트리페닐포스 핀(92 mg)을 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 또한 N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드(80 mg), 디에틸 아조디카르복실레이트(2.2 mol/L 톨루엔 용액 159μL) 및 트리페닐포스핀(93 mg)을 첨가하고 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 또한 N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드(157 mg), 디에틸 아조디카르복실레이트(2.2 mol/L 톨루엔 용액 318μL) 및 트리페닐포스핀(194 mg)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(174 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 575.3/0.944
참고예 59-1
5-에테닐-6-히드록시-니코틴산 메틸
참고예 20에 기재된 방법에 따라, 5-브로모-6-히드록시 니코틴산 메틸로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 180.0/0.541
참고예 59-2
6-클로로-5-에테닐-니코틴산 메틸
참고예 59-1의 화합물(1.37 g)의 옥시염화인(14.3 mL) 현탁액을 90 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물(1.45 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 198.0/0.870
참고예 59-3
6-클로로-5-포르밀-니코틴산 메틸
참고예 41-3에 기재된 방법에 준하여 참고예 59-2의 화합물로 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 200.0/0.671
참고예 60-1
5-브로모-6-클로로-니코틴산 이소프로필
5-브로모-6-히드록시-니코틴산(10 g)의 염화티오닐(17 mL)/DMF(0.36 mL) 현탁액을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 감압 농축 하였다. 잔류물에 2-프로판올(25 mL)을 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 감압 농축 하였다. 잔류물에 포화 탄산나트륨 수용액, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물(12.4 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 278.0/1.102
참고예 60-2
6-클로로-5-포르밀-니코틴산 이소프로필
참고예 60-1의 화합물(2.0 g)의 THF(30 mL) 용액을 -20 ℃로 냉각하고, 이소 프로필 마그네슘 클로라이드 염화 리튬 착물(1.3 mol/L in THF, 7.2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 -20 ℃에서 35 분간 교반하였다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드 염화 리튬 착물(1.3 mol/L in THF, 0.55 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 -20 ℃에서 25 분간 교반하였다. DMF(1.11 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 10 분 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물(1.64 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 228.1/0.897
참고예 60-3
6-클로로-5-(디플루오로메틸)-니코틴산 이소프로필
참고예 43-3에 기재된 방법에 준하여 참고예 60-2의 화합물로 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 250.1/1.014
참고예 60-4
6-브로모-5-(플루오로메틸)-니코틴산 이소프로필
참고예 60-3의 화합물(500 mg)의 아세토니트릴(10 mL) 용액에 브로모트리메틸실란(0.52 mL)을 첨가하고 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(585 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 294.0/1.035
참고예 60-5
5-(디플루오로메틸)-6-{[(4-메톡시벤질) 옥시] 메틸}-니코틴산 이소프로필
참고예 60-4의 화합물(100 mg)의 1,4-디옥산(3 mL)/물(0.3 mL) 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로 메탄 첨가물(28 mg), 칼륨 (4-메톡시)벤질옥시메틸트리 플루오로보레이트(114 mg) 및 탄산 세슘(222 mg)을 첨가하여 120 ℃에서 9.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 366.5/1.129
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.20(1H, s), 8.54(1H, s), 7.27(2H , d, J = 8.7 Hz), 7.16(1H, t, J = 54.8Hz), 6.89(2H, d, J = 8.7 Hz), 5.30(1H, sep, J = 5.9 Hz), 4.83(2H, s ), 4.52(2H, s), 3.81(3H, s), 1.40(6H, d, J = 5.9 Hz).
참고예 60-6
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-니코틴산 이소프로필
참고예 60-5의 화합물(44 mg)의 디클로로 메탄(1.5 mL) 용액에 TFA(1.5 mL)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(16 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 246.1/0.756
참고예 61
5-브로모-6-클로로-니코틴산 tert-부틸
5-브로모-6-히드록시-니코틴산(10g)의 염화 티오닐(17 mL)/DMF(0.36 mL) 현탁액을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 감압 농축 하였다. 잔류물에 톨루엔(50 mL), N,N-디이소프로필에틸아민(16 mL)과 tert-부탄올(22 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간, 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. DMAP(0.28g)을 첨가하고 추가로 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 잔류물에 포화 탄산나트륨 수용액, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 황산수소 칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(5.85 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 292.0/1.188
참고예 62
5-(디플루오로메틸)-6-요오드-니코틴산 이소프로필
참고예 60-4에 기재된 방법에 준하여 참고예 60-3의 화합물과 요오드트리메틸실란을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 342.0/1.054
참고예 63
5-(플루오로메틸)-6-요오드-니코틴산 메틸
참고예 60-4에 기재된 방법에 준하여 참고예 43-3의 화합물과 요오드트리메틸실란을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 314.0/0.875
참고예 64-1
4-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸}-1H-이미다졸
수소화 나트륨(3.04 g)의 DMF(15 mL) 현탁액을 얼음으로 냉각하고, 거기에 4-니트로이미다졸(5.66 g)의 DMF(40 mL) 용액을 첨가하고 혼합물을 빙냉하에 45 분간 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(9.65 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올, 얼음, 포화 식염수를 넣고 n-헥산/에틸 아세테이트(1/1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(8.62 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 244.1/0.927
참고예 64-2
1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-1H-이미다졸-4-아민
참고예 64-1의 화합물(7.84 g)과 로듐/탄소(3.92 g)의 에틸 아세테이트(200 mL) 현탁액을 수소 분위기 하에서 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고 여액에 염화 수소(4 mol/L in 1,4-디옥산, 8 mL)을 첨가하고 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물(6.22 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 214.2/0.665
참고예 64-3
5-(디플루오로메틸)-6-{[(4-메톡시벤질) 옥시] 메틸}-N-(1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸}-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
실시예 49에 기재된 방법에 준하여 참고예 64-2의 화합물과 참고예 60-5의 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 519.4/1.105
참고예 64-4
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-(1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
실시예 50에 기재된 방법에 준하여 참고예 64-3 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 269.1/0.322
참고예 65-1
N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일} 프로페-2-엔아미드
참고예 4의 화합물(1 g) 및 DIEA(1.4 mL)의 THF(25 mL) 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.32 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 296.2/0.718
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56(1H, s), 7.69-7.66(3H, m) , 7.62-7.57(2H, m), 7.33(1H, s), 6.44(1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.15(1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 5.63(1H, dd , J = 10.4, 2.4 Hz), 5.27(2H, s).
참고예 65-2
5-[(1E)-3-옥소-3-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일} 아미노) 프로페-1-엔-1-일] 피코린산 메틸
참고예 65-1의 화합물(60 mg)의 DMF(2 mL) 용액에 5-브로모-피코린산 메틸(53 mg), 디클로로비스(트리-O-토릴포스핀) 팔라듐(II)(16 mg) 및 트리에틸 아민(0.042 mL)를 첨가하고, 90 ℃에서 3.5 시간, 추가로 130 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물, 소량의 메탄올을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 감압 농축 하였다. 얻어진 잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(42 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 431.2/0.790
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.73(1H, s), 8.87(1H, s), 8.14-8.08(2H, m), 7.71-7.56(6H, m), 7.41(1H, s), 7.07(1H, d, J = 15.8 Hz), 5.29(2H, s), 3.88(3H, s).
참고예 66
에틸(2E)-3-[6-(히드록시메틸) 피리딘-3-일] 프로페-2-엔오에이트
2-에톡시카르보닐 비닐보론산 피나콜 에스테르(361 mg)의 1,4-디옥산( 15 mL)/물(1.5 mL) 용액에 5-브로모-2-히드록시메틸 피리딘(300 mg), 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐(0)(122 mg), 탄산칼륨(662 mg)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 130 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(204 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 208.1/0.476
참고예 67
에틸(2E)-3-[5-클로로-6-(히드록시메틸) 피리딘-3-일] 프로페-2-엔오에이트
참고예 66에 기재된 방법에 따라 해당 원료 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 242.1/0.719
참고예 68-1
6-클로로-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일] 피리다진-3-카루복사미드
참고예 7에 기재된 방법에 준해서 참고예 6의 화합물과 상용 원료 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 368.2/0.820
참고예 68-2
6-에테닐-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일] 피리다진-3-카루복사미드
참고예 20에 기재된 방법에 준해서 참고예 68-1의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 360.2/0.809
실시예 1
5-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일} 피콜린아미드
실시예 7의 화합물(100 mg)의 THF(2 mL)/메탄올(1 mL) 용액에 수소화붕소 리튬(3 mol/L in THF, 0.08 mL)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액과 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 수득된 고체에 초산 에틸(2 mL), 헥산(2 mL)를 첨가하여 초음파 세척기에 넣고 고체를 여과 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트(1/1, 1mL × 2)로 세정한 후, 40 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 377.2/0733
실시예 2-3
실시예 1에 기재된 방법에 따라 해당 참고예의 화합물을 사용하여 실시예 2-3의 화합물을 얻었다.
실시예 4
6-[히드록시(2H2) 메틸]-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
중수소화 리튬 알루미늄(21 mg)의 THF(3 mL) 현탁액에 빙냉 하에서 참고예 8의 화합물(100 mg)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분간 교반한 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 중수소화 리튬 알루미늄(11 mg)을 첨가하여 실온에서 다시 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.040 mL), 10 % 수산화 나트륨 수용액(0.060 mL), 물(0.12 mL)을 차례로 첨가하고 실온에서 20 분간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후 잔류물을 물, 에틸 아세테이트/메탄올(1/1), 에틸 아세테이트, 메탄올로 차례로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고 잔류물에 메탄올, 물을 첨가하여 초음파 세척기에 넣었다. 석출된 고체를 여과 제거하고 물로 세척 한 후 50 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 379.2/0.673
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00(1H, s), 9.01(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30(1H, d, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.73-7.68(3H, m), 7.64-7.61(2H, m), 7.54(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47( 1H, d, J = 1.2 Hz), 5.48(1H, s), 5.31(2H, s).
실시예 5
6-(2-히드록시프로판-2-일)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
참고예 8의 화합물(70 mg)의 THF(5 mL) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(0.97 mol/L in THF, 0.89 mL)을 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(0.97 mol/L in THF, 0.45 mL)을 첨가하여 실온에서 추가로 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(10 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 405.2/0.742
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97(1H, s), 8.99(1H, s), 8.27(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.61(6H, m), 7.47(1H, s), 5.31-5.30(3H, m), 1.44(6H, s).
실시예 6
6-(1-히드록시에틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
실시예 5에 기재된 방법에 따라 참고예 48의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 391.2/0.717
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98(1H, s), 9.00(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29(1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.72(2H, m), 7.70-7.68(1H, m), 7.64-7.61(2H, m), 7.57(1H, d , J = 8.3 Hz), 7.47(1H, d, J = 1.2 Hz), 5.46(1H, d, J = 4.9 Hz), 5.30(2H, s), 4.75(1H, qd, J = 6.7, 4.9 Hz ), 1.36(3H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 7-9
참고예 7에 기재된 방법에 따라 해당 참고예의 화합물로부터 실시예 7-9의 화합물을 얻었다.
실시예 10
6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드
6-(히드록시메틸)-니코틴산 메틸(0.924 g)의 THF(22 mL) 용액에 5 mol/L의 수산화칼륨 수용액(2.2 ml)를 첨가하였다. 실온에서 철야 교반한 후, 용매를 감압 농축하여 증류하고 감압 건조했다. 수득된 고체의 DMF(25 mL) 용액에 참고예 6에서 얻은 화합물(1.61 g), HATU(2.52 g), 디이소프로필에틸아민(2.38 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물을 첨가하고 석출된 고체를 여과하였다. 물과 아세토니트릴, 에틸 아세테이트로 세척한 후 감압 건조하여 표제 화합물(1.375 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 363.1/0.66
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00(1H, s), 9.01(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38-7.30(2H, m), 5.52(1H, t, J = 6.1 Hz), 5.18(2H, s), 4.60(2H, d, J = 6.1 Hz).
실시예 11-21
실시예 10에 기재된 방법에 따라 해당 참고예의 화합물로부터 실시예 11-21의 화합물을 얻었다.
실시예 22
N-[6-(히드록시메틸) 피리딘-3-일]-1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카루복사미드
참고예 49-2의 화합물(138 mg) 및 참고예 50의 화합물(141 mg)의 DMF(15 mL) 용액에 EDCI·HCl(124 mg), HOBt(87 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.188 mL)를 첨가하고 80 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올(5 mL)에 녹여 2 mol/L 염산/메탄올(0.81 mL)을 첨가하여 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 수산화나트륨 수용액을 순서대로 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(86.4 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 363.2/0.640
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06(1H, s), 8.84(1H, s), 8.19-8.14(1H, m), 7.97-7.95(2H, m), 7.42-7.34(3H, m), 5.31-5.26(1H, m), 5.24(2H, s), 4.48(2H, d, J = 4.8 Hz).
실시예 23
N-[2-(히드록시메틸) 퀴놀린-6-일]-1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
실시예 22에 기재된 방법에 따라서 참고예 49-2의 화합물과 참고예 51의 화합물을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 413.3/0.673
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13(1H, s), 8.49(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24(1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04(1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.00(1H, s), 7.98(1H, s), 7.85(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.38(2H, m), 5.50-5.46(1H, m), 5.25(2H, s), 4.60(2H, d, J = 5.6 Hz).
실시예 24
6-(아미노메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일} 니코틴아미드 디트리플루오로아세트산염
참고예 45-2에 기재된 방법에 따라서 참고예 39-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 376.2/0.597
실시예 25
6-[(아세틸아미노) 메틸]-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
실시예 24의 화합물(30 mg)의 THF(1 mL) 용액에 트리에틸아민(0.111 mL), 아세트산 무수물(0.038 mL)를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 418.3/0.669
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02(1H, s), 9.01(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48(1H, t, J = 6.1 Hz), 8.26(1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.68(3H, m), 7.64-7.59(2H, m), 7.46( 1H, s), 7.35(1H, d, J = 8.3 Hz), 5.30(2H, s), 4.37(2H, d, J = 6.1 Hz), 1.90(3H, s).
실시예 26
6-[(메틸아미노) 메틸]-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
실시예 58의 화합물(155 mg)의 DMF(1 mL) 용액에 탄산칼륨(59 mg)과 티오 페놀(30 μL)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고 유기층을 0.1 mol/L 염산으로 추출하였다. 얻어진 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 pH 9로 조정하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(93 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+2H]2+/Rt(min)): 195.7/0.628
실시예 27-29
참고예 32에 기재된 방법에 따라 해당 참고예의 화합물로부터 실시예 27-29의 화합물을 얻었다.
실시예 30
5-플루오로-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
실시예 27의 화합물(51 mg)의 THF(2 mL)/물(1 mL) 용액에 과요오드산 나트륨(77 mg)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 메탄올 용액(1 mL)에 수소화붕소 나트륨(4 mg)을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 실온에서 5 분간 교반 후, 감압 농축 하였다. 잔류물에 물을 첨가하고 초음파 세척기에 넣고 석출된 고체를 여과 제거했다. 물과 메탄올로 세정한 후, 50 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(37 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 395.3/0.739
실시예 31-39
실시예 30에 기재된 방법에 따라서 실시예 28-29의 화합물 및 해당 참고예의 화합물로부터 실시예 31-39의 화합물을 얻었다.
실시예 40
2-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-1,3-티아졸-5-카르복사미드
참고예 27의 화합물(211 mg)의 아세톤(5 mL)/물(2.5 mL) 용액에 사산화 오스뮴(2.5 중량% in tert-부탄올, 0.525 mL)과 과요오드산 나트륨(358 mg)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액과 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)에서 원유 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올(2 mL)과 수소화붕소 나트륨(3 mg)을 첨가하여 실온에서 18.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(8 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 383.2/0.705
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77(1H, s), 8.31(1H, s), 7.72-7.71(2H, m), 7.70-7.67(1H, m), 7.62-7.60(2H, m), 7.40(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.19(1H, t, J = 5.8 Hz), 5.30(2H, s), 4.77(2H, d, J = 5.8 Hz).
실시예 41
5-클로로-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드
실시예 40에 기재 방법에 따라서 참고예 30의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 397.2/0.750
실시예 42
6-(히드록시메틸)-5-메틸-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
참고예 31에 기재된 방법에 따라서 실시예 32의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 391.3/0.671
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96(1H, s), 8.86(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.10(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73-7.68(3H, m), 7.64-7.59(2H, m), 7.46(1H, d, J = 1.8 Hz), 5.31(2H, s), 5.12(1H, t, J = 5.8 Hz), 4.60(2H, d, J = 5.8 Hz), 2.35(3H, s).
실시예 43
5-에테닐-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
참고예 20에 기재된 방법에 준하여 실시예 32의 화합물로 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 403.3/0.744
실시예 44
5-에틸-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
산화 백금(30 mg)의 에틸 아세테이트(2 mL)/메탄올(1 mL) 현탁액에 실시예 43의 화합물(27 mg)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(16 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 405.3/0.708
실시예 45
5-아미노-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드
참고예 41-6의 화합물(13 mg)의 THF(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL) 현탁액에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.031 mL)를 첨가하고 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 90 ℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 실온에서 5 분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 제거하고 물로 세척한 후 50 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(7 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 392.2/0.647
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79(1H, s), 8.29(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.68(3H, m), 7.64-7.581(2H, m), 7.43(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42(1H, d, J = 1.8 Hz), 5.36(2H, s), 5.30(2H, s), 5.18(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.52(2H, d, J = 5.5 Hz)
실시예 46
5-아미노-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드
실시예 45에 기재 방법에 따라서 참고예 42의 화합물로 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 378.2/0.603
실시예 47
4-(히드록시메틸)-5-메틸-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-1,3-티아졸-2-카르복사미드
참고예 46-2의 화합물(219 mg)에 염화수소(2 mol/L in 메탄올, 2 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 아세트산 에틸을 첨가한 후 실온에서 10 분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 제거하고, 물, 헥산으로 세척 한 후 50 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(84 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 383.2/0.769
실시예 48
5-(히드록시메틸)-4-메틸-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-1,3-티아졸-2-카르복사미드
실시예 47에 기재된 방법에 따라서 참고예 47의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 383.2/0.743
실시예 49
5-(디플루오로메틸)-6-{[(4-메톡시벤질) 옥시] 메틸}-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드
참고예 60-5의 화합물(2.49 g)의 메탄올(25 mL) 용액에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(6.8 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 4 mol/L 염산(2.1 mL)을 첨가하고 pH를 8로 조정했다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물의 THF(30 mL) 현탁액에 DIEA(1.43 mL)과 클로로인산 디페닐(1.70 mL)을 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. DIEA(1.43 mL)와 클로로인산 디페닐(1.70 mL)을 첨가하고 다시 1 시간 동안 교반하였다. DIEA(2.86 mL)와 참고예 6의 화합물(1.97 g)을 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(5 mL)을 첨가하고 또한 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올(15 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 물로 희석 한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.88 g)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 534.3/1.021
실시예 50
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드
실시예 49의 화합물(1.88 g)의 클로로포름(10 mL) 용액에 TFA(2 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 TFA(3 mL)을 넣고 다시 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물에 물, 포화 탄산나트륨 수용액을 넣고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.53 g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27(1H, s), 9.17(1H, s), 8.54(1H, s), 7.71(1H, s), 7.51(1H, s) 7.42(1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33(2H, m), 5.61(1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19(2H, s), 4.75(2H, d, J = 5.8 Hz )
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 413.2/0.751
실시예 51-52
실시예 49에 기재된 방법에 따라서 참고예 4의 화합물과 대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 51-52의 화합물을 얻었다.
실시예 53
(2E)-3-[6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-3-일]-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로페-2-엔아미드
참고예 65-2의 화합물(30 mg)의 THF(2 mL) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.97 mol/L in THF, 0.36 mL)을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메틸 마그네슘 브로마이드(0.97 mol/L in THF, 0.36 mL)을 첨가하여 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(13 mg)을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 431.3/0.722
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62(1H, s), 8.64(1H, s), 7.92(1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.70-7.57(6H, m), 7.50(1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38(1H, s), 6.92(1H, d, J = 15.9 Hz), 5.29(2H, s), 5.25(1H, s), 1.43(6H, s).
실시예 54-55
참고예 1에 기재된 방법에 따라서 참고예 64-4의 화합물과 대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 54-55의 화합물을 얻었다.
실시예 56-84
참고예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 64-4의 화합물과 대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 56-84의 화합물을 얻었다.
실시예 85
6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일] 피리 다진-3-카르복사미드
실시예 40에 기재된 방법에 따라서 참고예 68-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS([M+H]+/Rt(min)): 364.2/0.706
시험예 1: 암 세포 스피어 형성능 억제 시험
CSC의 특성 중 하나인 세포의 자기 복제능 측정법으로 설정된 신뢰할 수 있는 방법으로 혈청 부재, 비 접착 상태에서 암세포 스피어 형성능 측정 방법을 포함한다(Cancer Res 65, 5506-5511(2005)). HCT-116 세포는 미국 배양 세포 계통 보존 기관(ATCC)에서 입수했다. HCT-116 세포는 10 % 소 태아 혈청(FBS), 1 % 페니실린/스트렙토 마이신을 함유하는 McCoy's 5a 배지를 이용하여 37 ℃, 5 % CO2 존재 하에서 배양 하였다. HCT-116 세포를 2 % B27 supplement(GIBCO), 20 ng/mL 상피 세포 성장 인자(EGF)(peprotech), 10 ng/mL 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF)(peprotech), 5 μg/mL 인슐린(Sigma), 1 % 페니실린/스트렙토 마이신을 포함하는 DMEM/F12 배지에서, 350-800 cells/well가 되도록 384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate(Corning Cat. No.3827)에 파종하였다. DMSO 최종 농도가 0.1 %가 되도록 시험 화합물을 첨가하여 4 일간 배양하였다. 그 후, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)을 이용하여 살아있는 세포 수를 측정하여 각 시험 화합물의 50 % 세포 증식을 억제 농도(Sphere IC50 값; μmol/L)를 산출하였다 .
실시예에서 얻어진 각 화합물에 대한 시험예 1의 시험을 실시했다. 각 시험 화합물의 50 % 세포 증식의 억제 농도(Sphere IC 50 값; μmol/L)는 아래 표와 같다.
시험예 2: 암 세포 스피어 형성능 억제 시험(BSA 존재)
HCT-116 세포는 미국 배양 세포 계통 보존 기관(ATCC)에서 입수했다. HCT-116 세포는 10 % 소 태아 혈청(FBS), 1 % 페니실린/스트렙토 마이신을 함유하는 McCoy's 5a 배지를 이용하여 37 ℃, 5 % CO2 존재 하에서 배양하였다. HCT-116 세포를 2 % B27 supplement(GIBCO), 20 ng/mL 상피 세포 성장 인자(EGF)(peprotech), 10 ng/mL 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF)(peprotech), 5 μg/mL 인슐린(Sigma), 5 % 소 혈청 알부민(BSA), 1 % 페니실린/스트렙토 마이신을 포함하는 DMEM/F12 배지에서, 350-800 cells/well가 되도록 384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate( Corning Cat. No.3827)에 파종했다. DMSO 최종 농도가 0.1 %가 되도록 시험 물질을 첨가하여 4 일간 배양하였다. 그 후, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)을 이용하여 살아있는 세포 수를 측정하여 각 시험 물질의 50 % 세포 증식의 억제 농도(Sphere IC 50 값; μmol/L)를 산출했다.
실시예에서 얻어진 각 화합물에 대해 시험예 2의 시험을 실시했다. 각 시험 화합물의 50 % 세포 증식의 억제 농도(Sphere IC 50 값; μmol/L)는 아래 표와 같다.
시험예 3. 마우스를 이용한 약물 동태 시험
7 주령의 마우스(BALB/cAnNCrlCrlj, 자성, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)에 0.5 % 메틸 셀룰로오스 용액에 현탁한 화합물을 10 mg/kg 또는 100 mg/kg의 용량으로 일회 경구 투여한다. 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 시간 후에 채혈하여 원심 분리하여 혈장을 얻는다. 이 농도를 기초로 혈장 농도-시간 곡선 (AUC)을 산출하고, 아래의 식에 적용하여 생체 이용률을 산출할 수 있다.
생체 이용율(%) = 경구 투여 후 AUC/정맥 내 투여 후 AUC × 100
또한, 혈장은 메탄올을 최종 농도 80 %가 되도록 첨가하여 원심 분리하고 원심 분리된 용액을 필터 여과하여 단백질 제거를 행한 후, LC-MS/MS(API4000, AB SCIEX)에서 단백질 제거된 혈장에서 본 발명의 화합물을 검출 및 정량한다. 정량시에 알려진 양의 화합물을 첨가한 마우스 혈장을 이용하여 검량선을 작성하고 내부 표준으로 베자피브레이트(Bezafibrate)을 사용한다.
시험 예 4. HCT-116 담암 마우스에 대한 항암 효과 시험
본 발명 화합물을 항 종양 효과를 평가하기 위하여 사용한다. 4 내지 7 주된 누드 마우스(BALB/cAnNCrj-nu/nu, 자성, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)에 HCT-116 세포(ATCC)를 3 × 106 cells/mouse가 되도록 복측 부위 주변에 피내 이식을 했다. 이식 5 내지 14 일 후에 HCT-116 세포의 생착을 확인한 후 0.5 % 메틸 셀룰로오스 용액 등의 용매에 현탁한 화합물을 1 ~ 100 mg/kg의 용량으로 1 일 1 내지 2 회 경구 투여한다. 투여 개시부터 경시적으로 종양 용적을 측정하여 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 캘리퍼스(Mitutoyo)에서 측정한 종양의 단경, 장경을 이용하여 다음 식으로 산출할 수 있다.
종양 용적 [mm3] = 0.5 × 단경 [mm] ×(장경 [mm])2
0.5 % 메틸 셀룰로오스 용액 등의 용매 만 투여한 대조군 투여군과 본 발명의 화합물 투여군을 비교하여 다음의 식에서 T/C를 산출하고, 항 종양 효과를 평가했다.
T/C(%) =(본 발명의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 발명 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적-대조 투여군 투여개시시의 종양 용적) × 100
HCT-116 담암 마우스에서의 각 투여 량, 투여 기간에서의 본 발명의 화합물의 T/C(%)은 이하와 같다.
본 발명 화합물은 우수한 암 세포 스피어 형성능 억제 작용을 나타내며, 경구 투여 가능한 항 종양제로서 유용하다.
Claims (41)
- 식(1'):
[여기서, 고리 Q1 은 임의로 치환된 C6-10 아릴기, 임의로 치환된 C3-10 시클로 알킬기, 또는 임의로 치환된 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이며;
W1 은 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기이고;
W2-Q2는 -NR3aC(O)-Q2, -NR3aC(O)O-Q2, -NR3aC(O)OCH2-Q2, -NR3aC(O)NR3b-Q2, -NR3aC(O)NR3bCH2-Q2, -NR3aC(O)CH2O-Q2, -NR3aC(O)CH2-Q2, -NR3aC(O)CH2CH2-Q2, -C(O)NR3a-Q2, -C(O)NR3aCH2-Q2, -C(O)NR3aCH2CH2-Q2 또는 -NR3aC(O)-CR3c= CR3d-Q2, 여기서, R3a 및 R3b 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고; R3c 및 R3d 는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-6 알킬기이며;
고리 Q2는 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기이고;
W3는 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기, 임의로 치환된 C3-4 알케닐렌기, 또는 임의로 치환된 C3-4 알키닐렌기이며;
n은 1,2,3,4 또는 5이고;
R4 는 2개 이상이 있는 경우, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, 임의로 치환된 C3-10 시클로 알킬기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐기, 시아노기, 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기, 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐기, 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기, 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 아미노기, 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐 아미노기, 임의로 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 아미노기, 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 옥시기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 아미노 카르보닐기, 임의로 치환된 아미노 술포닐기, 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리 아미노기, 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리 아미노카르보닐기, 니트로기 또는 카르복실기이고;
여기서, R4 및 W3가 고리 Q2에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 내지 8원의 시클로알칸 고리를 형성할 수 있으며;
R5 는,
(1) 히드록시기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시 및 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기,
(4) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, 여기서 알킬은 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 식(1):
[여기서, 고리 Q1 은 임의로 치환된 C6-10 아릴기, 임의로 치환된 C3-10 시클로 알킬기, 또는 임의로 치환된 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이며;
W1 은 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기이고;
W2-Q2는 -NR3aC(O)-Q2, -NR3aC(O)O-Q2, -NR3aC(O)OCH2-Q2, -NR3aC(O)NR3b-Q2, -NR3aC(O)NR3bCH2-Q2, -NR3aC(O)CH2O-Q2, -NR3aC(O)CH2-Q2, -NR3aC(O)CH2CH2-Q2, -C(O)NR3a-Q2, -C(O)NR3aCH2-Q2, 또는 -C(O)NR3aCH2CH2-Q2, 여기서, R3a 및 R3b 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
고리 Q2는 5원 내지 10원의 헤테로 아릴기이고;
W3는 임의로 치환된 C1-4 알킬렌기, 임의로 치환된 C3-4 알케닐렌기, 또는 임의로 치환된 C3-4 알키닐렌기이며;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4 는 2개 이상이 존재할 경우, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, 임의로 치환된 C3-10 시클로 알킬기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐기, 시아노기, 임의로 치환된 아미노기이고;
여기서, R4 및 W3가 고리 Q2에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 내지 8원의 시클로 알칸 고리를 형성할 수 있으며;
R5 는,
(1) 히드록시기,
(2) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시 및 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기,
(4) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, 여기서 그의 알킬은 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다]로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
고리 Q1은
(1)
(a) 할로겐 원자,
(b) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(c) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시,
(d) 시아노,
(e) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴,
(f) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로 아릴,
(g) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴옥시,
(h) 히드록시,
(i) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노,
(j) 아미노 카르보닐, 여기서, 아미노 부분은 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있고,
(k) C1-6 알콕시 카르보닐, 여기서, 알콕시 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
(l) C1-6 알킬-카르보닐, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고,
(m) C1-6 알킬술포닐, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
(n) C1-6 알킬-카르보닐 아미노, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고,
(o) C1-6 알킬술포닐 아미노, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
(p) C1-6 알콕시-카르보닐 아미노, 여기서, 알콕시 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고,
(q) C1-6 알킬-카르보닐 옥시, 여기서, 알킬 부분은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
(r) 아미노술포닐, 여기서, 아미노 부분은 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있으며,
(s) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-10 아릴기,
(2) 상기(1)의 (a) 내지 (s)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬기,
(3) 상기(1)의 (a) 내지 (s)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 헤테로 아릴기;
W1은 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기;
W3는,
(1) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기,
(2) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-4 알케닐렌기,
(3) 동종 또는 이종 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-4 알키닐렌기, 및
R4는 2개 이상이 존재할 경우, 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(5) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로 알킬기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(7) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐기,
(8) 시아노기, 또는
(9) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기;
여기서, R4 및 W3가 고리 Q2에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 내지 8원의 시클로 알칸 고리를 형성할 수 있는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
고리 Q1이
(1)
(a) 할로겐 원자
(b) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
(c) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시,
(d) 시아노,
(e) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐,
(f) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로 아릴, 및
(g) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1 ~ 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기,
(2) 상기(1)의 (a) 내지 (g)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬기, 또는
(3) 상기(1)의 (a) 내지 (g)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 피리딜기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 하나에 있어서,
고리 Q1 는
(a) 할로겐 원자,
(b) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 및
(c) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 5개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, W1 는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, W2-Q2가 -NR3aC(O)-Q2, -NR3aC(O)CH2O-Q2 또는 -C(O)NR3a-Q2, 여기서, R3a 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, W2-Q2는 -NHC(O)-Q2 또는 -C(O)NH-Q2인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리 Q2는 피리딜기, 피리미딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기 또는 퀴녹사리닐기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리 Q2는 피리딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 또는 퀴놀리닐기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, W3가 1 내지 2개의 동종 또는 이종의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기, 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이고; 및 R5는 히드록시, 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 식(1a'):
[여기서, 고리 Q1a 는 페닐기, 피리 딜기 또는 시클로헥실기이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R11 은 2개 이상이 존재할 때, 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는
(4) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이며;
W1a 는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이고;
W2a-Q2a는 -NR3aC(O)-Q2a, -NR3aC(O)CH2O-Q2a, -C(O)NR3a-Q2a 또는 -NR3aC(O)-CH=CH-Q2a, 여기서 R3a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며;
고리 Q2a는 5원 또는 6원의 헤테로 아릴기이고;
W3a는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 할로겐 원자, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 기,
(5) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(7) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐기,
(8) 시아노기, 또는
(9) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기;
R13 및 W3a가 고리 Q2a에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 시클로 알칸 고리를 형성할 수 있으며; 및
R14는 히드록시기 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 식(1a):
[여기서, 고리 Q1a는 페닐기, 피리딜기 또는 시클로헥실기이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R11은 2개 이상이 존재할 때, 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이며;
W1a 는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이고;
W2a-Q2a는 -NR3aC(O)-Q2a, -NR3aC(O)CH2O-Q2a 또는 -C(O)NR3a-Q2a, 여기서 R3a는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며;
고리 Q2a는 5원 또는 6원의 헤테로 아릴기이고;
W3a는 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 할로겐 원자, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌기이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 기,
(5) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(7) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐기,
(8) 시아노기, 또는
(9) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기;
R13 및 W3a가 고리 Q2a에서 인접한 탄소 원자와 결합하고 있는 경우, 그들은 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 시클로 알칸 고리를 형성할 수 있으며; 및
R14는 히드록시기 또는 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 고리 Q1a는 페닐기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, W2a-Q2a는 -NHC(O)-Q2a인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리 Q2a는 피리딜기, 피리미딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기 또는 이소티아졸릴기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리 Q2a는 피리딜기, 피리다질기, 피라질기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는 이소옥사졸릴기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리 Q2a는 피리딜기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12 및 R13은 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 기,
(5) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기,
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제12항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12 및 R13은 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는
(4) 아미노기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제12항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, R13은 할로겐 원자, 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기 또는 아미노기; 및 R12는 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제12항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, W3a는 1 내지 2개의 동종 또는 이종의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸렌기이고; 및 R14는 히드록시기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2는 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 식(1b):
[여기서, X1은 N 또는 CR26이고;
X2는 N 또는 CR28이고;
단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고;
R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는
(4) 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
W2b는 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이며;
R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(4) 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(5) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐기, 또는
(6) 동종 또는 이종의 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기이다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제24항에 있어서, R22는 할로겐 원자 또는 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제24항에 있어서, R22는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서,
R21 , R23 , R24 및 R25은 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 동종 또는 이종 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제24항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, W2b는 -NHC(O)-인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제24항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, X1은 N인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, X1은 CH인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, R27는 할로겐 원자, 동종 또는 이종의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 아미노기이고; R29는 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, R27은 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸기이고; R29은 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 10),
6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴 아미드(실시예 12),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 17),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 18),
6-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 19),
6-(히드록시메틸)-5-메틸-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 39),
6-(히드록시메틸)-5-메틸-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일} 니코틴아미드(실시예 42),
5-아미노-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 45),
5-아미노-6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]니코틴아미드(실시예 46),
N-[1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 54),
N-[1-(3-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 55),
5-(디플루오로메틸)-N-{1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 57),
5-(디플루오로메틸)-N-{1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 60),
N-[1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 61),
N-[1-(3-브로모-4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 62),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 65),
5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)-N-{1-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}니코틴아미드(실시예 70),
N-[1-(3,4-디클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 71),
N-[1-(3,5-디클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 75),
N-[1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 76),
N-[1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 78),
N-[1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)니코틴아미드(실시예 79), 및
6-(히드록시메틸)-N-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]피리 다진-3-카르복사미드(실시예 85)로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제33항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 의약.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 항 종양제.
- 제35항에 있어서, 종양은 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 골수종, 뇌종양, 두 경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비 소세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭 또는 담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막 상피암, 자궁 체암, 자궁 경부암, 요로 상피 세포암, 신 세포암, 전립선 암, 고환 종양, 윌름즈 종양, 악성 흑색종, 신경 모세포종, 골육종, 유잉 육종 또는 연부 육종인 항 종양제.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 항암성 알킬화제, 항암성 대사 길항제, 항암성 항생제, 식물 유래 항암제, 항암성 백금 배위 화합물, 항암성 캠토테신 유도체, 항암성 티로신 키나제 억제제, 세린-트레오닌 키나제, 인지질 키나제, 단클론 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조절제, 호르몬 제제, 면역 검사점 억제제, 후성 유전학 관련 분자 억제제, 단백질 번역 후 수식 억제제 및 기타 항 종양제로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 항암제 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약.
- 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효량으로 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
- 암 치료제를 제조하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 암 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 암 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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