JP4870778B2 - 抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体 - Google Patents

抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4870778B2
JP4870778B2 JP2008542723A JP2008542723A JP4870778B2 JP 4870778 B2 JP4870778 B2 JP 4870778B2 JP 2008542723 A JP2008542723 A JP 2008542723A JP 2008542723 A JP2008542723 A JP 2008542723A JP 4870778 B2 JP4870778 B2 JP 4870778B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
bis
chloro
dihydro
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008542723A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009517439A (ja
Inventor
ディング，キンジー
ジェイムズ グレイブス，ブラッドフォード
コング，ノーマン
リュー，ジン−ジュン
ジョン ラビー，アレン
ピッゾラト，ジャコモ
ローソン ロバーツ，ジョン
ソウ，スン−サウ
タン ブ，ビン
マイケル ウォブクリッチ，ピーター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2009517439A publication Critical patent/JP2009517439A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4870778B2 publication Critical patent/JP4870778B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

タンパク質ｐ５３は、癌の発生に対する防御において中心的な役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。これは、細胞の完全性を保護し、成長停止またはアポトーシスの誘発により細胞の恒久的に損傷を受けたクローンの増殖を防止する。分子レベルで、ｐ５３は、細胞周期およびアポトーシスの制御に関与する遺伝子のパネルを活性化できる転写因子である。ｐ５３は有効な細胞周期阻害剤であって、細胞レベルでＭＤＭ２により厳重に規制されているものである。ＭＤＭ２およびｐ５３はフィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３を結合でき、ｐ５３−制御遺伝子を転写活性化するその能力を阻害できる。加えて、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存性分解に介在する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化し、かくしてＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２およびｐ５３がどちらも正常な増殖細胞において低レベルで維持されることを確実にする。ＭＤＭ２はまた、細胞周期制御において中心的な役割を果たすＥ２Ｆの共同因子でもある。
ＭＤＭ２のｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対する比は、多くの癌において調節されない。ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ部位においてしばしば起こる分子欠損はＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の野生型ｐ５３での阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止および／またはアポトーシスに至る。ＭＤＭ２拮抗物質は、従って、単剤として、または広範囲におよぶ他の抗腫瘍療法との組み合わせにおいて、癌療法に対して新しい方法を提供する。この方法の実行可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための異なる巨大分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されてきた。ＭＤＭ２もｐ５３として保存された結合領域によりＥ２Ｆと結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化し、このことは、ＭＤＭ２拮抗物質がｐ５３突然変異細胞において影響し得ることを示唆する。
Ｗｅｌｌｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２、３７、２１５８−２１６１は、イミダゾリンの合成を記載している。Ｈｕｎｔｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７２、５０、６６９−７７は、化学発光について以前に研究されているアマライン（ａｍａｒｉｎｅ）およびイソアマライン（ｉｓｏａｍａｒｉｎｅ）化合物の調製を記載している（ＭｃＣａｐｒａら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９６５、４、１１１１−１１２１）、Ｚｕｐａｎｃら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．＆ Ｔｅｃｈ．（Ｙｕｇｏｓｌａｖｉａ）１９８０−８１、２７／２８、７１−８０は、ＥＤＴＡ誘導体の調製における出発物質としてのトリアリールイミダゾリンの使用を記載している。
ＥＰ ３６３ ０６１（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ）は、免疫調節剤として有用なイミダゾリン誘導体を記載している。化合物は低い特性を有することが指摘された。関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、およびリウマチ熱の治療および／または予防が関連する。ＷＯ ００／７８７２５（Ｃｈｏｕｅｉｒｙら）は、置換アミジン化合物の調製法を記載し、イミダゾリン型化合物が糖尿病または糖処理の障害を含む関連する疾患の治療において有用であることを指摘している。
ＵＳ６，６１７，３４６ Ｂ１（２００３年９月９日発行）、ＵＳ６，７３４，３０２ Ｂ２（２００４年５月１１日発行）、ＵＳ２００４０２５９８８４Ａ１（２００４年１２月２３日公開）、ＵＳ２００４０２５９８６７Ａ１（２００４年１２月２３日公開）、ＵＳ２００５０２８２８０３Ａ１（２００５年１２月２２日公開）およびＵＳ２００５０２８８２８７Ａ１（２００５年１２月２９日公開）は関連するシス−イミダゾリンを開示している。
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子阻害物質であるキラルシス−イミダゾリンを提供する。無細胞および細胞ベースの分析において、本発明の化合物はＭＤＭ２タンパク質のｐ５３様ペプチドとの相互作用をｐ５３由来のペプチドよりも約１００倍高い効力で阻害することが示されている。細胞ベースの分析において、これらの化合物はメカニズム活性を示す。癌細胞を野生型ｐ５３とともにインキュベーションすることはｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３−制御ｐ２１遺伝子の誘発、およびＧ１およびＧ２相における細胞周期停止に至り、その結果、インビトロでの野生型ｐ５３に対する有効な増殖防止活性が生じる。対照的に、これらの活性は、匹敵する化合物濃度で突然変異ｐ５３を有するガン細胞において観察されなかった。
従って、ＭＤＭ２拮抗物質の活性はその作用機序と関連する可能性がある。これらの化合物は有効かつ選択的な抗ガン剤であり得る。
本発明は、式Ｉ
Figure 0004870778
 （式中、
Ｘ1およびＸ2は、ハロゲン、アセチレン、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロであり；
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択される（ただし、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素ではないとする）；
Ｒ3は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7である；
Ｒ6が水素である場合、
Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ5は
−Ｈ、
−ハロゲン、
−ＣＨ3、
−ＣＦ3、
−ＯＣＨ3、
−Ｃ（ＣＨ3）2、
−シクロプロピル、
−シアノ、
−Ｃ（ＣＨ3）3、
−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である）、
−Ｃ（ＣＨ３）2ＣＨ−ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である）、
−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、
−Ｃ（ＣＨａ）2ＣＯＲ（ここで、Ｒは−ＣＨ3である）、
−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である）、
−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＲaＲb（ここで、Ｒaは−Ｈまたは−ＣＨ3であり、Ｒb＝−Ｈまたは−ＣＨ3、
−ＳＲ（ここで、Ｒは−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である）、または
−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
Ｒ6が水素でない場合、
Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ5は水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ6は−Ｃｌ、シクロプロピル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
Ｒ7は
ｉ）−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、２−フラニル、フェニル、あるいはクロロ、−ＯＣＨ3またはシアノにより置換されたフェニル、
ｉｉ）４−モルホリニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、または４−チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、
ｉｉｉ）−ＮＲC 2（ここで、Ｒcは水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ）、
ｉｖ）式：
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは
ａ）水素、
ｂ）低級アルキル、
ｃ）−ＣＨ（ＣＨ3）2、
ｄ）−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ３）2、
ｅ）シクロペンチル、
ｆ）−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、
ｇ）−ＣＨ2ＣＦ3、
ｈ）−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、
ｉ）−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ３）2ＯＨ、
ｊ）−ＣＨ2−［４−Ｎ−メチルピペリジニル］、
ｋ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｒd（ここで、Ｒdは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ３）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、２−イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド、または２−テトラヒドロフラニルである）、
ｌ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒe（ここで、Ｒeは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ３）2、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ３）2、１−イミダゾイル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯ−Ｒf（ここで、Ｒfは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニルである）、−ＣＯＣＨ2−Ｒg（ここで、ＲgはＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピペリジニル、１−（ピペリジニル−４−メタノール）、４−モルホリニル、または−Ｎ（ＣＨ3）−（３−（１−メチルピロリジニル）である）、
ｍ）−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒh（ここで、Ｒhは−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ３）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（ピペリジニル−４−メタノール）、１−（ピペリジニル−３−カルボキサミド）、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、１−ピペラジニル、１−（４−アセチルピペラジニル）、１−（３−オキソピペラジニル）である）、
ｎ）−ＳＯ2Ｒi（ここで、Ｒiは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニル、４−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、−ＣＦ3、２−チエニル、３−チエニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジル−４−エタノール、１−（４−アセチルピペラジニル）、１−（３−オキソピペラジニル）である）、
ｏ）−ＣＯＲj（ここで、Ｒjは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、２−テトラヒドロフラニル、２−チエニル、３−チエニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル−４−エタノール、１−（４−アセチルピペラジニル）、または１−（３−オキソピペラジニル）である）、
ｐ）４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシド、
ｑ）４−ピペリジニル−１−アセチル、
ｒ）４−ピペリジニル−１−ジメチルカルボキサミド、および
ｓ）３−テトラヒドロ−チオフェニル−１，１−ジオキシドからなる群から選択される）の置換ピペリジン；
ｖ）式
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である）の置換オキソピペラジン；および
ｖｉ）式：
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−Ｈ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ３）2、−ＣＨ2−（１−ピペラジニル）、−ＣＨ2−（１−（３−オキソピペラジニル））、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ３）2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（４−アセチルピペラジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（３−オキソピペラジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−ピペリジンカルボキサミド）、−ＮＨＣＯＣＨ2−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−ピペリジニルカルボキサミド）、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（３−ヒドロキシピペリジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（ピペリジニル−４−メタノール））、−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＳＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＳＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、または４−モルホリニルである）の置換ピペリジンから選択される）
の少なくとも１つの化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびエステルを提供する。
さらに好ましい化合物は、Ｘ1およびＸ2が−Ｃｌである化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ3が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7である化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ6が水素であり；Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ5が−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ−ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（ここで、Ｒは−ＣＨ3である）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはＮ（ＣＨ３）2である）の化合物である。
Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ5が−Ｃｌであり；Ｒ6が−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）である化合物も好ましい化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ7が
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＯＲhである）の化合物である。
さらに別の好ましい化合物は、Ｒhが４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ7が
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒhである）の化合物である。
さらに別の好ましい化合物は、Ｒeが−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ7が
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2Ｒdである）の化合物である。
さらに別の好ましい化合物は、Ｒdが−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、または−ＣＦ3である化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ7が
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシドである）
の化合物である。
本発明のさらなる実施形態として、式Ｉ
（式中、
Ｘ1およびＸ2は−Ｃｌであり；
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され（ただし、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素ではないとする）；
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ5は−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ−ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（ここで、Ｒは−ＣＨ3である）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ7は
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨＣＯＲhである）であり；
Ｒhは４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびエステルが提供される。
本発明のさらに別の実施形態として、式Ｉ
（式中、
Ｘ1およびＸ2は−Ｃｌであり；
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され（ただし、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素ではないとする）；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ5は−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ−ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（ここで、Ｒは−ＣＨ3である）、−ＳＯ2Ｒであり（ここで、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ7は
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒe）であり；
Ｒeは−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である）
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびエステルが提供される。
本発明のさらに別の実施形態として、式Ｉ
（式中、
Ｘ1およびＸ2は−Ｃｌであり；
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され（ただし、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素ではないとする）；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ5は−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ−ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（ここで、Ｒは−ＣＨ3である）、−ＳＯ2Ｒであり（ここで、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ7は
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2Ｒdである）である；
Ｒdは−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、または−ＣＦ3である）
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびエステルが提供される。
本発明のさらに別の実施形態として、式Ｉ
（式中、
Ｘ1およびＸ2は−Ｃｌであり；
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択される（ただし、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素ではないとする）；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ5は−Ｃｌであり；
Ｒ6は−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
Ｒ7は
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨＣＯＲhである）；
Ｒhは４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびエステルが提供される。
本発明のさらに別の実施形態として、式Ｉ
（式中、
Ｘ1およびＸ2は−Ｃｌであり；
Ｒ1およびＲ2は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され（ただし、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素ではないとする）；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ5は−Ｃｌであり；
Ｒ6は−ＳＯ2Ｒであり（ここで、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
Ｒ7は
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒeである）；
Ｒeは−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である）
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびエステルが提供される。
本発明のさらに別の実施形態として、式Ｉ
（式中、
Ｘ1およびＸ2は−Ｃｌであり；
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＯＣＨ3から選択され（ただし、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素ではないとする）；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ5は−Ｃｌであり；
Ｒ6は−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2であり）；
Ｒ7は
Figure 0004870778
 （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2Ｒdであり）；
Ｒdは−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、または−ＣＦ3である）
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびエステルが提供される。
特に好ましい化合物は：
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−１−ピペラジニル］アセチル］−モルホリン、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−１−ピペリジン、
（４Ｓ，５Ｒ）−１−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］］−カルボニル］−４−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−ピペラジン、
（４Ｓ，５Ｒ）−１−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］］−カルボニル］−４−［３，３，３−トリフルオロプロピル］−ピペラジン、
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、
Ｎ−（２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アセタミド、
Ｎ−（２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（Ｓ）−４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド、
２−［４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−エトキシ−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル、
４−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４−［（４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド、
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−５−［４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛（４Ｓ，５Ｒ）−（２−｛４−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝エチル）アセタミド、
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
（Ｓ）−４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニルフェニル）４，５−ビス−（４−クロロフェニル）４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン、
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−ベンゾニトリル、
４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシベンゾニトリル、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
１−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド、
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド、
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド、
｛ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−エタノン、
１−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−シクロプロピル−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−シクロブチル−メタノン、
１−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、
１−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン、
４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ベンゾニトリル、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−フェニル−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
ｒａｃ−（２−｛４−［４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−｛１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド、
３−｛４−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン、
３−（４−｛４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン、
３−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−４−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチロニトリル、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジエチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、
（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
１−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
１−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノンおよび
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドからなる群から選択される。
「アルキル」なる用語は、１から約２０個の炭素原子、好ましくは１から１２、さらに好ましくは１から約７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。ある実施形態において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であってよい。「低級アルキル」なる用語は、１から６個の炭素原子、ある実施形態においては１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環式または多環式系であって、その任意の環が飽和しているものを意味することが意図される。好ましくは、かかるシクロアルキルは３から１４員、さらに好ましくは３から１０員単環または二環系である。シクロアルキルの例としては、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、たとえば、ビシクロオクタン、例えば、［２．２．２］ビシクロオクタンまたは［３．３．０］ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば、［４．３．０］ビシクロノナン、およびビシクロデカン、例えば、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、またはスピロ化合物が挙げられる。
定義において用いられる「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を意味する。
「アルコキシ、アルコキシルまたは低級アルコキシ」とは、酸素原子に結合した任意の前記アルキル基を意味する。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはプロポキシ、ブチルオキシなどが挙げられる。複数のアルコキシ側鎖、例えば、エトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなどおよび置換されたアルコキシ側鎖、例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシなどもアルコキシの意味にさらに含まれる。
式Ｉの化合物ならびにその塩であって、少なくとも１つの不斉炭素原子を有するものは、ラセミ混合物または異なる立体異性体を有し得る。様々な異性体を公知分離法、例えば、クロマトグラフィーにより単離できる。
本明細書において開示され、前記式Ｉの対象である化合物は、互変異性または構造異性を示し得る。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性または構造異性形態、またはかかる形態の混合物を包含し、前記図Ｉにおいて図示されるいずれか１つの互変異性または構造異性形態に限定されない。
本発明の化合物は、細胞増殖疾患、特に、腫瘍性疾患の治療または制御に有用である。これらの化合物および前記化合物を含有する処方は、充実性腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺および前立腺腫瘍の治療または制御において有用であり得る。
本発明の化合物の治療上有効な量とは、治療される対象の疾患の症状を予防、軽減または改善するか、または生存を延長するために有効である量を意味する。治療上有効な量の決定は、当業者の技術範囲内である。
本発明の化合物の治療上有効な量または用量は、広範囲に変化し得、当該分野において公知の方法で決定できる。かかる用量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、ならびに治療される患者を包含する個々の特定の場合における個々の要件に応じるために調節される。一般に、体重約７０ｋｇの成人に経口または非経口投与される場合、約１０ｍｇから約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１０００ｍｇの１日量が適切であるが、必要ならば上限を超えてもよい。１日量を単剤または分割量として投与することができるか、あるいは非経口投与に関しては、連続注入として投与することができる。
本発明の処方は、経口、鼻、局所（口腔内および舌下を包含する）、直腸、膣および／または非経口投与に適したものを包含する。処方は、適宜、単位投与形態で提供することができ、製薬分野において周知の任意の方法により調製できる。単剤形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホスト、ならびに特定の投与様式に応じて変化するであろう。単剤形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす式Ｉの化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの活性成分である。
これらの処方または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、および任意に１以上の補助成分と結合させる段階を含む。一般に、処方は本発明の化合物を液体担体、または微粉砕された固体担体、または両者と均一かつ密接に結合させ、次に必要ならば生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の処方は、カプセル、カシェ剤、サシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常、シュークロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態、あるいは水性または非水性液体中溶液または懸濁剤として、あるいは水中油または油中水乳液として、あるいはエリキシルまたはシロップとして、あるいはトローチ（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはシュークロースおよびアカシアを使用）として、および／または含嗽剤などにすることができ、それぞれは所定量の活性成分としての本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
「医薬的に許容されるエステル」とは、カルボキシル基を有する式Ｉの通常のエステル化化合物を意味し、このエステルは生物学的有効性および式Ｉの化合物の性質を保持し、インビボ（生物中）で開裂して、対応する活性なカルボン酸になる。
エステルおよび医薬化合物を送達するためのエステルの使用に関する情報は、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において入手可能である。Ｈ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（第６版、１９９５）１０８−１０９ページ；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（第２版、１９９６）１５２−１９１ページも参照。
「医薬的に許容される塩」とは、通常の酸付加塩または塩基付加塩であって、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持し、好適な非毒性有機または無機酸あるいは有機または無機塩基から形成されるものを意味する。サンプル酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導されるもの、ならびに有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導されるものを包含する。サンプル塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび、第四アンモニウム水酸化物、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドから誘導されるものを包含する。医薬化合物（即ち、薬剤）を塩にする化学的修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を得るための薬剤師に周知の技術である。例えば、Ｈ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（第６版、１９９５）１９６および１４５６−１４５７ページ参照。
例えば、医薬的に許容される担体、賦形剤などの「医薬的に許容される」とは、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
「置換された」とは、置換が１以上の位置で起こり得ることを意味し、特に記載しない限り、各置換部位での置換基は指定された選択肢から独立して選択される。
「治療上有効な量」とは、ヒト腫瘍細胞系を包含するヒト腫瘍細胞の増殖の顕著な阻害および／または分化の防止をする少なくとも１つの表示された化合物の量を意味する。
例示される本発明の化合物は、有利には約１ｎＭから約１０００ｎＭのＩＣ５０を示す。
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩またはエステル、ならびに医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的方法を、スキーム１、２、３および４に示し、図中、特に記載しない限り、全ての置換基（Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6）は前記の意味を有する。
簡単に言うと、方法は、四置換１，２−ジアミン（ＩＩ）を芳香族酸（ＩＩＩ）と縮合してモノアミド誘導体（ＩＶ）を形成し、続いて脱水環化するか（方法１、スキーム１）、あるいは四置換１，２−ジアミン（ＩＩ）を芳香族エステル（ＶＩ）とトリアルキルアルミニウムの存在下で反応させる（方法２、スキーム２）ことによるかのいずれかでイミダゾリン（Ｖ）を形成することを含む。
イミダゾリン（Ｖ）をホスゲンと反応させて、カルバモイルクロリド（ＶＩＩ）を形成し、これを次に一般式ＲａＲｂＮＨのアミンと反応させて、式（Ｉ）の対応する尿素誘導体、つまり、Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基であり、Ｒ7が前記定義ｉｉ）からｖｉ）項の意味を有する誘導体が形成される（スキーム３のルート（Ａ））。
イミダゾリン（Ｖ）はさらに、式（ＶＩＩＩ）の酸塩化物と塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させて、式（Ｉ）の対応するアミド誘導体、つまり、Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基であり、Ｒ7が前記定義のｉ）項の意味を有する誘導体が形成される（スキーム３のルート（Ｂ））。
（Ｉ）の活性エナンチオマーの絶対立体化学は、ヒトＭＤＭ２とのその複合体の結晶構造に基づいて決定される（Ｖａｓｓｉｌｅｖ、Ｌ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４、３０３、８４４−８４８参照）。
イミダゾリンの調製
方法１：ジアミンと酸
Figure 0004870778
方法２：ジアミンとエステル
Figure 0004870778
イミダゾリンの誘導化
Figure 0004870778
スキーム３におけるＲａＲｂＮＨ基は、それぞれｉｉ）からｖｉ）項の定義に準拠した第一または第二（さらに環状）アミンを意味する。
スキーム３の式（ＶＩＩＩ）におけるＲ”は、前記定義のＲ7のｉ）項に準拠した基である。
ジアミン中間体の調製
Ｖｏｌｃｋａｅｒｔｓにより記載された方法［Ｂ．Ｂｒａｃｋｅ、Ｅ．Ｖｏｌｃｋａｅｒｔｓ、Ａ．Ｔ．Ｈ．Ｌｅｎｓｔｒａ、Ｈ．Ｊ．Ｇｅｉｓｅ、Ｈ．Ｊ．、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｉｇｅｓ、１９９０、９９、７９７−８０１．］（方法３）によるイミンの還元的カップリングまたはＰａｎｓａｒｅにより記載された方法［Ｓ．Ｖ．Ｐａｎｓａｒｅ、Ａ．Ｎ．Ｒａｉ、Ｓ．Ｎ．Ｋａｔｅ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９８、６２３−６２４］（方法４）による１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシドのグリニャール試薬との反応によるかのいずれかでジアミン中間体を調製した。
方法３：
Figure 0004870778
方法４：
Figure 0004870778
次の実施例は、本発明、添付の請求の範囲において記載された真の範囲の理解を助けるために提示される。
概要：実施例において、温度は摂氏度で表示される。質量スペクトルデータについて、値は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ質量分析計で測定されるプラスモード、エレクトロスプレーで得られるＭＨ＋／Ｚイオンとして記載される。
ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン
Figure 0004870778
 アルゴン雰囲気下の１５．０ｇ（９７．３ミリモル）の三塩化チタンおよび４８０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を−１５℃に冷却し、次いで４８．６４ｍＬの水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次いで１時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのアンモニアの１９２ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液および１５．０４ｇ（９７．３ミリモル）の４−クロロアセトフェノンの２４０ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液を同時に４０分にわたって添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで０℃に冷却し、２Ｍ塩酸の添加により酸性化した。水性相をジクロロメタンで抽出し、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。後者のジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４．６４ｇの２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンをｍｅｓｏ異性体およびｄｌ異性体の混合物として得た。この物質をさらに精製することなく次の反応において使用した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 方法１：
ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（７０ｍｇ、０．２２６ミリモル、実施例１）およびトリエチルアミン（６２ｕＬ、０．２２６ミリモル）の２ｍＬのジクロロメタン中混合物を０．２２５ミリモルの４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−ベンゾイルクロリド（０．２２５ミリモルの４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−安息香酸および０．３４ミリモルの塩化オキサリルから調製）と３０分間室温で反応させた。混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタン間で分配した。ジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アミド混合物を得た。シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出）により精製して、２０ｍｇのＮ−［２−アミノ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−ベンズアミドを得た。中間体をアルゴン下、０．５ｍｇのトルエンスルホン酸一水和物および７ｍＬのトルエンとともに３．５時間還流させ、次いで冷却し、酢酸エチル中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続して洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル、続いて酢酸エチル−メタノール（９５：５）で溶出）により精製して、９．５ｍｇのｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＲ−ＭＳ：４９５．０［（Ｍ＋Ｈ）+］
方法２：
ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（２．５ｇ、８．０８ミリモル、実施例１）の１００ｍＬのトルエン中溶液を、トリメチルアルミニウム（４ｍＬ、２Ｍトルエン中溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）の２４ｍＬのトルエン中溶液に０℃で添加した。混合物を１０分間０℃、２０分間室温で撹拌し、次いで１０ｍＬのトルエン中４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−安息香酸メチルエステル（２．１ｇ、８．９ミリモル）を添加した。混合物を２．５時間還流加熱し、次いで０℃に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液の滴下によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を１０％重炭酸ナトリウム溶液および塩水で連続して洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出）により精製して、７１０ｍｇのｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＲ−ＭＳ：４９５．０［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 ０℃のｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（７１０ｍｇ、１．４３ミリモル、実施例２）およびトリエチルアミン（４００ｕＬ、２．８６ミリモル）の１２ｍＬのジクロロメタン中溶液に１．１３ｍＬの１．９Ｍホスゲン のトルエン中溶液（Ｆｌｕｋａ）を添加した。３０分間撹拌後、混合物をジクロロメタン中に溶かし、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出）により精製して、６８９ｍｇのｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを白色固体として得た。
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）の超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、１５％二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）によるキラル分離により、標記化合物を得た。
（４Ｓ，５Ｒ）−４−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−１−ピペラジニル］アセチル］−モルホリン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．０９ミリモル、実施例４）の５ｍＬのジクロロメタン中溶液に０℃で、トリエチルアミン（１６５ｕＬ、１．１８６ミリモル）および４−（１−ピペラジニルアセチル）−モルホリン（２０ｍｇ（０．０９７ミリモル、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を添加した。混合物を２０時間反応させ、次いでジクロロメタン中に溶かし、１０％重炭酸ナトリウムおよび水で連続して洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール（９５：５）で溶出）により精製して、５５．４ｍｇのｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−１−ピペラジニル］アセチル］−モルホリンを得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離して、２４ｍｇの（４Ｓ，５Ｒ）−４−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−１−ピペラジニル］アセチル］−モルホリンを得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ50Ｎ5Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７３４．３２３５、実測値７３４．３２３７。
（４Ｓ，５Ｒ）−４−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−１−ピペリジン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）をピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、２４ｍｇの標記化合物をキラル分離後に得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ42Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６０６．２６４９、実測値 ６０６．２６５０。
（４Ｓ，５Ｒ）−１−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］］カルボニル］−４−［３−（メチルスルフォニル）プロピル］−ピペラジン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を４−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−ピペラジン（０．０９ミリモル、Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６により記載されているようにして調製）と反応させて、２４ｍｇの標記化合物をキラル分離後に得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ49Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７２７．２８４６、実測値 ７２７．２８４６
（４Ｓ，５Ｒ）−１−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］］カルボニル］−４−［３，３，３−トリフルオロプロピル］−ピペラジン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を４−［３−（メチルスルホニル）−プロピル］−ピペラジン（０．０９ミリモル、Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６により記載されているようにして調製）と反応させて、３８ｍｇの標記化合物をキラル分離後に得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ44Ｎ4Ｏ2Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７２７．２８４６、実測値 ７２７．２８４６。
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）を２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ44Ｎ5Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６４．２８１６、実測値 ６６４．２８１０。
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）を２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ50Ｎ5Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１８．３２８５、実測値 ７１８．３２８６。
Ｎ−（２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）をＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセタミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ48Ｎ5Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６９２．３１２９、実測値 ６９２．３１２５。
Ｎ−（２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）をＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ48Ｎ5Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７８２．２７９９、実測値 ７８２．２７８７。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）を２−ピペラジン−１−イル−エタノール（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ45Ｎ4Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６５１．２８６３、実測値 ６５１．２８６３。
（Ｓ）−４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）を（Ｓ）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ45Ｎ4Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］６７９．２８１３、実測値 ６７９．２８０５。
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）を４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ジメチルスルファモイル−２−エトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例４３において記載されたのと同様にして調製）とトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、ｒａｃ−５−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−５−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ジメチルスルファモイル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを得た。カルバモイルクロリドを次に１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）とトリエチルアミンの存在下で反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ6Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ８３４．２８８７、実測値 ８３４．２８７８。
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と同様にして、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを４−（シアノジメチル−メチル）−２−エトキシ安息香酸メチルエステル（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）とトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＬＲ−ＭＳ：５０６．０［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、２−｛４−［ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル（実施例１７）をトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：７３８．０［（Ｍ＋Ｈ）+］
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、 Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：７３９．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセタミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：７０３．３［（Ｍ＋Ｈ）+］。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−エタノール（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：６６２．２［（Ｍ＋Ｈ）+］。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0004870778
 テトラヒドロチオピラン−４−オン（５．３０ｇ、４３．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の５０ｍＬの酢酸エチル中撹拌溶液に、３２％過酢酸（２４ｇ、１１０ミリモル）を還流を回避する速度で滴下した。添加後、混合物を室温に冷却し、固体を濾過して、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オンを白色固体として得た。（５．６９ｇ、８９％）
テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（６ｇ、４０．５ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中に幾分加熱の力を借りて溶解させた。温度が室温に戻ったら、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（７．６２ｇ、４１ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．０１ｇ、５６．７ミリモル）を添加し、続いて氷酢酸（２．４ｇ、４１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。これを水でクエンチし、層を分離した。水性層を１，２−ジクロロエタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。白色固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｍａｃｈｉｎｅ、シリカゲル、２−７％メタノール−酢酸エチルで３０分の期間溶出）により精製して、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（９．３ｇ、６９％）。ＬＲ−ＭＳ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）+］。
４５℃の４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０２ｇ、２５ミリモル）のメタノール中撹拌溶液（１５０ｍＬ）に１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸（１００ミリモル、２５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を４５℃で７時間、薄層クロマトグラフィー（５％酢酸エチル中メタノール）により反応が完了したことが示されるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩を白色固体として得た（７．２４ｇ、９９．５％）。ＬＲ−ＭＳ：２１８［（Ｍ＋Ｈ）+］
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：７４９．６３［（Ｍ＋Ｈ）+］
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、 Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：６７５．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
２−［４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−エトキシ−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0004870778
 １−Ｂｏｃ−４−（２−アミノエチル）−ピペラジン（１．２６ｇ、６．８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロ−プロピルスルホニルクロリド（０．６８ｍＬ、６．９４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温でゆっくりと添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、反応を水でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、抽出物を合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、４−［２−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶かし、炭酸セシウム（５００ｍｇ）ヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度で一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し（３×１５ｍＬ）、抽出物を合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２．０１ｇの４−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。ＬＲ−ＭＳ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）+］
４−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０１ｇ）を３０％ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、２．４６ｇの１−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジントリフルオロ酢酸塩を固体として得た。ＬＲ−ＭＳ：２３４［（Ｍ＋Ｈ）+］
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジントリフルオロ酢酸塩と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：７６５．０［（Ｍ＋Ｈ）+］
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、 Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：７２９．４［（Ｍ＋Ｈ）+］
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0004870778
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１．８６ｇ、１０ミリモル、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−オキソ−ピペリジン（３．２１ｇ、１０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．７２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を合し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、エチルアルコール（１０ｍＬ）を添加し、続いてナトリウムシアノボロヒドリド（０．４７ｇ、７．４８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。固体をエチルアルコールで洗浄し、濾液を合した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｍａｃｈｉｎｅ、シリカゲル、２０％ヘキサン中酢酸エチルで３０分の期間溶出）により精製して、４−（１−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物（１．０２ｇ）として得た。
４−（１−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．６１ミリモル）を２０％塩化メチレン中ピペリジンとともに４０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを次にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０５ミリモル）および無水酢酸（８６ｍｇ、０．９ミリモル）をそれぞれ添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、水および酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮して、４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを塩化メチレン（７ｍＬ）中に溶解させ、氷浴を用いて冷却し、トリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を除去して、１−（４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エタノントリフルオロ酢酸塩を淡黄色泡状物として得た（１５１ｍｇ、７６％）。ＬＲ−ＭＳ：２１２［（Ｍ＋Ｈ）+］
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エタノントリフルオロ酢酸塩と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、 Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：７４３．４［（Ｍ＋Ｈ）+］
４−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 0004870778
 ４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．４ミリモル、実施例２７）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、イソプロピルイソシアネートを添加した。混合物を１時間撹拌し、水でクエンチした。水およびジクロロメタンでの水性処理後に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮して、４−（１−イソプロピルカルバモイル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘稠性油状物として得た。
実施例２７において記載される方法と同様にして、４−（１−イソプロピルカルバモイル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で処理して、４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミドトリフルオロ酢酸塩を黄色油状物として得た。ＬＲ−ＭＳ：２５５［（Ｍ＋Ｈ）+］
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミドトリフルオロ酢酸塩と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、 Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＬＲ−ＭＳ：７８６．０［（Ｍ＋Ｈ）+］
２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0004870778
 ２−エトキシ−４−チオール−安息香酸（１．６ｇ、８．０８ミリモル、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、７１７−７２７に従って調製）をメタノール（８０ｍＬ）中に溶かし、０℃に冷却した。塩化チオニル（１．２ｍＬ、１６．２ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させてスルフィドおよびジスルフィドメチルエステルの混合物（１．９ｇ、１００％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。この粗スルフィド／ジスルフィドエステルを酢酸中に溶かし、０℃に冷却した。少量のトルエンを反応混合物に添加して、反応混合物が凍結するのを防止した。薄層クロマトグラフィー（５０％ヘキサン中酢酸エチル）が出発物質の消費を示すまで、塩素ガス（Ｃｌ2）を反応混合物中に吹き込んだ。アルゴンガス（Ａｒ）を反応混合物中に吹き込んで、過剰の塩素を除去した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して、定量的収率の４−クロロスルホニル−２−エトキシ−安息香酸メチルを得た。これを無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．５ｍＬ、６２ミリモル）およびピロリジン（２．７ｍＬ、３２．３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、１５−３０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステルを得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ14Ｈ20ＮＯ5についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］３１４．１０５７、実測値 ３１４．１０５６。
４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 0004870778
 実施例２９において記載された方法と同様にして、４−クロロスルホニル−２−エトキシ−安息香酸メチルをｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて、４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−安息香酸メチルエステルを得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステルとトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ3ＳＣｌ2としての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］５７２．１５３６、実測値 ５７２．１５３４。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４−［（４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−安息香酸メチルエステルとトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ29Ｈ34Ｎ3Ｏ3ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］５７４．１６９３、実測値 ５７４．１５８９
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例３１）をトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４−［（４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３２）をトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ47Ｎ6Ｏ5Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］８０４．２４１８、実測値 ８０４．２４１３。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ42Ｎ6Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７４１．２３８７、実測値 ７４１．２３７９。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ48Ｎ6Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７９５．２８５７、実測値 ７９５．２８５１。
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ46Ｎ6Ｏ6Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］８０５．２３７０、実測値 ８０５．２３７２。
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセタミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ46Ｎ6Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７６９．２７００、実測値 ７６９．２６９７。
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−エタノール（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ43Ｎ5Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７２８．２４３５、実測値 ７２８．２４３１。
４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ49Ｎ5Ｏ6Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］８０６．２５７４、実測値 ８０６．２５７９。
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７４３．２５４４、実測値 ７４３．２５３８。
５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ安息香酸メチルエステル
Figure 0004870778
 ４−クロロサリチル酸（１５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、８７．５ミリモル）およびヨウ化エチル（３５．７ｇ、２３０ミリモル）をジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中に溶解させ、溶液を良好にパドル撹拌しながら０℃に冷却した（アセトン−氷浴）。水素化ナトリウム（１０．５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、５０％油中、２２０ミリモル）を２回に分けて添加した。１０分後、冷却をはずし、反応をゆっくりと３０℃に温め、この時点で加熱を５０−６０℃に２時間増加させた。反応を冷却し、氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×５００ｍＬ）。有機層を水で洗浄し（２×５００ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、４−クロロ−２−エトキシ安息香酸エチルエステルを得た。
４−クロロ−２−エトキシ安息香酸 エチルエステル（約１８ｇ）をエタノール（５００ ｍＬ）中に懸濁させた。これを水酸化カリウム（２００ｍＬ、２Ｍ溶液）で処理し、１時間還流させた。反応を冷却し、冷水性塩酸（３００ｍＬ、３Ｍ溶液）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×５００ｍＬ）。ジクロロメタンを水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、４−クロロ−２−エトキシ−安息香酸を固体として得た。
４−クロロ−２−エトキシ安息香酸（９．４ｇ、４７ミリモル）を数回に分けて冷クロロスルホン酸（５５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に撹拌しながら０−１０℃で添加し、得られた溶液を約６０℃に２時間加熱した。得られた暗色溶液を氷（８００ｇ）中に注ぎ、次いで５００ｍＬのジクロロメタンを添加した。１５分間撹拌後、層を分離し、水性層を２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を今度は塩水で洗浄し、合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、室温で濃縮した。エーテル／ヘキサンから結晶化して、３．４ｇの４−クロロ−５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸を得た。
４−クロロ−６−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸（１．０ｇ、３．３４ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．０ｍＬ）の２０ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液を４時間還流し、濃縮した。水中残留物を酸性化し、エーテルで抽出し、抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。エーテル／ヘキサンから沈殿させて、０．８ｇの粗５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ安息香酸を得た。
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ安息香酸（０．８ｇ、２４ミリモル）をジアゾメタン（１５ｍＬ、約２〜３Ｍ エーテル中、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドから調製、Ａｌｄｒｉｃｈ）で室温で処理し、０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、０．４５ｇの５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ安息香酸メチルエステルを固体として得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−５−［４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）を５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ安息香酸メチルエステル（実施例４３）とトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ3ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］６０８．１３０３、実測値 ６０８．１３００。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−５−［４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼン−スルホンアミド（実施例４４）をトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（２６０ｍｇ、０．３９ミリモル、実施例４５）およびトリエチルアミン（３５０ｍｇ、３．３４ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液を１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（１１０ｍｇ、０．３９ミリモル、Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）で処理して、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ49Ｎ5Ｏ6Ｓ2Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］８４０．２１８５、実測値 ８４０．２１７９
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４５）をＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ48Ｎ6Ｏ6Ｓ2Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］８４１．２１３７、実測値 ８４１．２１２９。
Ｎ−｛（４Ｓ，５Ｒ）−（２−｛４−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝エチル）アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４５）をＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセタミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ48Ｎ6Ｏ5ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］８０５．２４６０、実測値 ８０５．２４６７
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４５）を２−ピペラジン−１−イル−エタノール（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ5ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７６４．２２０２、実測値 ７６４．２１９８。
５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４５）を２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、１５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ50Ｎ6Ｏ5ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］８３１．２６２４、実測値 ８３１．２６２５。
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４５）を２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％の１：１アセトニトリル／二酸化炭素中エタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ5ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７７７．２１５４、実測値 ７７７．２１４６。
（Ｓ）−４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４５）を（Ｓ）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルと反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ45Ｎ5Ｏ6ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］７９２．２１５１、実測値 ７９２．２１４８。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と同様にして、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）を４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）安息香酸メチルエステル（実施例４３において記載されたのと同様にして調製）とトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ3ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］６０８．１３０３、実測値 ６０８．１３００。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−［−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例５３）をトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
５−｛（４Ｓ、５Ｒ）−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例５４）を１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ47Ｎ5Ｏ6Ｓ2Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］８３８．２０２８、実測値 ８３８．２０２５。
２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）安息香酸メチルエステル
Figure 0004870778
 ４−メトキシサリチル酸（１０ｇ、５９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈおよびヨウ化エチル（２３．２ｇ、１５０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中に溶解させ、溶液を良好にパドルで撹拌しながら０℃に冷却した（氷浴）。水素化ナトリウム（６．２ｇ、１３０ミリモル、５０％鉱油中、Ａｌｄｒｉｃｈ）を２回に分けて添加した。氷浴を１０分後にはずし、反応をゆっくりと３０℃に温め、この時点で加熱して、温度を５０−６０℃に上昇させた。２時間後、反応を冷却し、氷水中に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を水（２×５００ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、２−エトキシ−４−メトキシ安息香酸 エチルエステルを得た。
２−エトキシ−４−メトキシ安息香酸エチルエステル（１３ｇ、５８ミリモル）をエタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。これを水酸化カリウム（４０ｍＬ、約４Ｍ）で処理し、１時間還流させた。反応を冷却し、冷水性塩酸（３００ｍＬ、２Ｍ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、２−エトキシ−４−メトキシ安息香酸（９．５ｇ、白色固体）を得た。
２−エトキシ−４−メトキシ安息香酸（９．５ｇ、４８．５ミリモル）を冷クロロスルホン酸（６０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に−３から０℃（氷−アセトン浴）で１５分にわたって撹拌しながら数回に分けて添加し、室温までゆっくりと温め、６０−６５℃に４０分間加熱した。得られた暗色溶液を撹拌しながら大過剰の氷中に慎重に注ぎ、次いで５００ｍＬのジクロロメタンを添加した。１５分間撹拌後、層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した（３×２５０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固体を濾過し、濾液を蒸発させて低体積にした。これをエーテル／ヘキサンで摩砕し、濾過して、５−クロロスルホニル−２−エトキシ−４−メトキシ安息香酸を無色固体として得た（１３．４ｇ、９４％）。
５−クロロスルホニル−２−エトキシ−４−メトキシ安息香酸（１３ｇ、４４ミリモル）のテトラヒドロフラン中溶液を５℃に冷却し、過剰のジアゾメタンのエーテル中溶液（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドから調製、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、１０分間撹拌した。溶媒および過剰のジアゾメタンをロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、蒸発させた。固体をエーテル／ヘキサンで摩砕して、１３ｇの５−クロロスルホニル−２−エトキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルを無色固体として得た。
実施例３３において記載された方法と同様にして、５−クロロスルホニル−２−エトキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルをピロリジンと反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）安息香酸メチルエステルとトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＬＲ−ＭＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、標記化合物を得た。
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ50Ｎ5Ｏ7Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ８３４．２５２３、実測値 ８３４．２５２４。
４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
Figure 0004870778
 重炭酸ナトリウム（５．０ｇ、６０ミリモル）および亜硫酸ナトリウム（２．４ｇ、１９ミリモル）の水（２５ｍＬ）中溶液を７０−７５℃で４−クロロ−５−クロロスルホニル−２−エトキシ−安息香酸（６．２ｇ、２１ミリモル、実施例４３）で数回に分けてＩｍａｍｕｒａ、Ｓ．らにより記載されている手順｛Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、１３、３９７−４１６）に従って処理した。７５℃で１時間後、クロロ酢酸（３．０ｇ、３２ミリモル）を３回に分けて慎重に添加し、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１．２８ｇ、３２ミリモル／４ｍＬ水）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。これを冷却し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、室温で濃縮して、低体積にした。これをエーテルで摩砕し、濾過して、４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルを無色固体として得た（５．２ｇ、８９％）。
４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル安息香酸（２．５ｇ、９．０ミリモル）のテトラヒドロフラン中溶液を５℃に冷却し、過剰のジアゾメタンのエーテル中溶液（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドから調製、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、１０分間撹拌した。溶媒および過剰のジアゾメタンをロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、蒸発させた。固体をエーテル／ヘキサンで摩砕して、４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（２．１ｇ、無色固体）を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニルフェニル）４，５−ビス−（４−クロロフェニル）４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルとトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。 ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ3ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５５１．０７２４、実測値 ５５１．０７２１。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニルフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ2Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７８３．１６０６、実測値 ７８３．１５９６
２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）安息香酸エチルエステル
Figure 0004870778
 ５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ安息香酸（０．５２ｇ、２．０ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液をピロリジン（１．５ｇ、２１ミリモル）で処理し、２時間還流させた。これを冷却し、希水性塩酸中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得た。これをエーテルで摩砕して、２−ヒドロキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）安息香酸を固体として得た。これを次いで実施例３３において記載されたのと同様にして２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）安息香酸エチルエステルに変換した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）安息香酸エチルエステルとトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ48Ｎ5Ｏ6Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ８０４．２４１８、実測値 ８０４．２４１３
４−シアノ−２−エトキシ安息香酸メチルエステル
Figure 0004870778
 ２−エトキシ−４−ニトロ安息香酸（２０ｇ、９４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）をエタノール（１７０ｍＬ）中に懸濁させ、アンモニウムクロリドの飽和水溶液（１００ｍＬ）と合した。これを迅速に撹拌しながら、鉄塵（１３．３ｇ、２３９ミリモル）を数回に分けて添加した。温度を８０℃に１時間上昇させた。Ｃｅｌｉｔｅを通して冷却された懸濁液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。褐色固体をジクロロメタンで摩砕し、濾過して、１５ｇの４−アミノ−２−エトキシ安息香酸（８８％）を得た。
４−アミノ−２−エトキシ安息香酸（２０ｇ、１１０ミリモル）の２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）中懸濁液を氷浴で冷却しながら十分に撹拌した。これに、２２ｍＬの水中亜硝酸ナトリウム（７．６８ｇ、１１１ミリモル）を添加した。５分間撹拌後、固体炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨを９−１０に調節した。独立して、２００ｍＬの水中塩化銅（１４．２ｇ、１４３ミリモル）をシアン化ナトリウム（（１８．２８ｇ、３７１ミリモル）の２００ｍＬの水中溶液に０−５℃でゆっくりと添加し、２時間撹拌した。冷亜硝酸塩溶液をゆっくりとシアニド溶液に添加し、０−５℃で１５分間、続いて２５℃で２時間撹拌した。これを濾過し、水溶液を濃塩酸でｐＨ２に調節した。これを酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、１９ｇの粗４−シアノ−２−エトキシ安息香酸を得た。
粗４−シアノ−２−エトキシ安息香酸（１９ｇ）をベンゼン（４４６ｍＬ）およびメタノール（１１１ｍＬ）の混合物中に溶解させた。０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（７６ｍＬ、２．０Ｍエーテル中、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと添加し、次に室温で添加した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、４−シアノ−２−エトキシ安息香酸メチルエステルを固体として得た（１５．５ｇ、７４％）。
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−ベンゾニトリル
Figure 0004870778
 乾燥トルエン（６ｍＬ）中にトリメチルアルミニウム（０．７ｍＬ、０．１４ミリモル、２．０Ｍトルエン中、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。０℃で、トルエン（７ｍＬ）中ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−ブタン−２，３−ジアミン（０．２８ｇ、０．０９１ミリモル）を１０分にわたって添加した。これを室温で１時間温めた。トルエン（６ｍＬ）中に懸濁した４−シアノ−２−エトキシ安息香酸メチルエステル（０．３４ｇ、０．１６６ミリモル）を添加し、混合物を１６時間還流するまで昇温した。反応を冷却し、３ｍＬのＲｏｃｈｅｌｌｅ塩を添加し、２時間撹拌した。反応を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により残留物を精製して、２５０ｍｇの標記化合物を得た。
４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシベンゾニトリル
Figure 0004870778
 ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−ベンゾニトリル（１９０ｍｇ、０．３１ミリモル）のジクロロメタン中溶液を０℃に冷却し、ホスゲン（２．５ｍＬ、０．４７ミリモル、１．９Ｍトルエン中）およびトリエチルアミン（０．６６ｇ、０．６５ミリモル）で処理した。１時間後、反応に同じ量のホスゲンおよびトリエチルアミンを添加した。０℃でさらに１時間後、反応を氷水およびジクロロメタン中で処理した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。これをシリカゲルの短プラグにより精製して（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−シアノ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを得た。
０℃のｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−シアノ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（−１７５ｍｇ、０．２６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．３４ミリモル）中溶液を１−（３−メタンスルホニルプロピル）ピペラジン（０．１１ｇ、０．３９ミリモル、Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）で０．５時間処理した。反応を冷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体を得た。エーテルで摩砕し、濾過して、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ40Ｎ5Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６９６．２１７３、実測値 ６９６．２１６７。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）をピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ34Ｈ41Ｎ4Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６０７．２６０１、実測値 ６０７．２６０３
１−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）を１−アセチル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＲ−ＭＳ：６４９．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例４）をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジン−１−イル−アセタミド（Ｅｎアミン−ＢＢ）と反応させて、標記化合物を得た。
４−ブロモ−２−エトキシ−安息香酸エチルエステル
Figure 0004870778
 ナトリウム（１．８１５ｇ、７８．９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を小片に切り出し、エタノール（１００ｍＬ）に添加した。小片の全てが溶解した後、透明溶液を０℃に冷却された４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸エチル（１３ｇ、５２．６ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に添加した。氷浴を次にはずし、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水および２０％酢酸エチル−ヘキサン中に溶かした。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、１０−１５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、４−ブロモ−２−エトキシ−安息香酸エチルエステルを白色固体として得た（１１．０２０ｇ、７７％）。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 ０℃に冷却されたｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（３ｇ、実施例１）のトルエン中溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｍ溶液（５．３３ｍＬ、１０．６６ミリモル）を滴下した。添加後、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に氷浴をはずした。３０分後、混合物を８０−１００℃まで約３０分間温めた後、ゆっくりと室温まで冷却した。室温で、４−ブロモ−２−エトキシ−安息香酸エチルエステル（３．１８ｇ、１１．６４ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中揺曳を添加し、黄色反応混合物を還流温度で４８時間加熱した。室温に冷却した後、１Ｍ Ｒｏｃｈｅｌｌｅ溶液（約２０ｍＬ）および酢酸エチル（約５０ｍＬ）を添加した。二相混合物を室温で３時間激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した（１×１００ｍＬ）。合した有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×２０ｍＬ）、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、５−１０％、２０％、４０％、次いで８０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、淡黄色泡状物として標記化合物を得た（３．２５ｇ、６５％）。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ25Ｈ24Ｎ2ＯＣｌ2Ｂｒについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５１７．０４４４、実測値 ５１７．０４４３。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物を得た。 ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ4IＮ5Ｏ4Ｃｌ2Ｂｒについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７５６．１７１４、実測値 ７５６．１７２０。
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0004870778
 ｎ−ブチルリチウム（１１．６ｍＬ、２８．９５ミリモル、２．５Ｍヘキサン中溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃でｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１．５ｇ、２．８９４ミリモル、実施例７４）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。褐色反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでアセトン（２．１２ｍＬ、２８．９４ミリモル）を滴下した。添加の最後で色が黄色に変わった。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチした。氷浴をはずして、反応を室温まで昇温させた。反応を水および酢酸エチルで処理した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮して、黄色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、１００％酢酸エチル、２−５％酢酸エチル中メタノールで溶出）により粗残留物を精製して、標記化合物を得た（７０２ｍｇ、４９％）。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ28Ｈ31Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ４９７．１７５７、実測値 ４９７．１７５８。
少量の副生成物ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールも得た（１８７ｍｇ、１５％）。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ25Ｈ25Ｎ2ＯＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ４３９．１３３９、実測値 ４３９．１３３９。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−プロパン−２−オールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ34Ｈ41Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６７１．２２２０、実測値 ６７１．２２１８。
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ32Ｈ36Ｎ5Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６０８．２１９０、実測値 ６０８．２１９０
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７２９．２６３９、実測値 ７２９．２６３４。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、４５％の１：１ エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ42Ｎ5Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６６．２６０９、実測値 ６６６．２６０６。
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−エタノール（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ43Ｎ4Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６５３．２６５６、実測値 ６５３．２６５７。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ48Ｎ5Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７２０．３０７８、実測値 ７２０．３０７２。
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセタミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ46Ｎ5Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６９４．２９２２、実測値 ６９４．２９１８。
Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７３０．２５９１、実測値 ７３０．２５８５。
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩（実施例２２）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ47Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７４１．２６３９、実測値 ７４１．２６３７。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを２−イソプロポキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（実施例５６において記載された方法と同様にして調製）とトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ29Ｈ34Ｎ3Ｏ3ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５７４．１６９３、実測値 ５７４．１５８９。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ45Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１５．２４８２、実測値 ７１５．２４８５。
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ34Ｈ40Ｎ5Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６５２．２４５２、実測値 ６５２．２４５１。
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と反応させて、標記化合物を得た。 ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ46Ｎ5Ｏ5Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７２２．２８７１、実測値 ７２２．２８７４。
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジンオン（Ａｖｏｃａｄｏ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）と反応させて、標記化合物を得た。 ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ32Ｈ35Ｎ4Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６０９．２０３０、実測値 ６０９．２０２５。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物を得た。 ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ43Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７０１．２３２６、実測値 ７０１．２３２５。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 ０−７８℃に冷却された１−ブロモ−３−エトキシ−ベンゼン（２０ｇ、９９．４７３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に２．５Ｍのヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（３９．８ｍＬ、９９．４７３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いでアセトン（４３．８ｍＬ、５９６．８３８ミリモル）を添加した。−７８℃で３０分後、氷浴をはずし、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加して、反応をクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合した有機層を塩水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５−２５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（３−エトキシ−フェニル）−プロパン−２−オールを透明油状物として得た（１０．９３０ｇ、６１％）。水素化ナトリウム（３．２６１ｇ、８１．５４ミリモル、６０％鉱油中、Ａｌｄｒｉｃｈ）をヘキサンで２回洗浄し、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を添加した。この懸濁液に、２−（３−エトキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（４．９ｇ、２７．１８ミリモル）を添加した。混合物を４５℃で１．５時間、発泡が止むまで撹拌した。これを０℃に冷却し、ヨードメタン（５．０８ｍＬ、８１．５４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。室温で４時間撹拌後、さらにヨードメタン（５．０８ｍＬ、８１．５４ミリモル）を添加した。混合物を室温で４日間撹拌し、次いで冷２０％塩化アンモニウム溶液で０℃でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した（２×１Ｌ）。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、１−エトキシ−３−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン（５．１５ｇ、９７％）を得た。
１−エトキシ−３−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン（５．１５ｇ、２６．５１ミリモル）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．３４９ｇ、３７．１１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１．０２ｍＬ、１３．２６ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。これを次いで真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶かした。重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、９．３９ｇの２−エトキシ−１−ヨード−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンを淡褐色油状物として得た。
ジイソプロピルエチルアミン（１０．１５ｍＬ、５８．１０ミリモル）を２−エトキシ−１−ヨード−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン（９．３ｇ、２９．０５ミリモル）のメタノール（６０ｍＬ）中溶液に添加した。アルゴンを混合物中に３０分間吹き込み、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５３ｍｇ、２．９１ミリモル）を添加した。反応フラッシュを一酸化炭素で数回フラッシュし、次いで６０℃で１８時間、一酸化炭素圧（４０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶かした。これを水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−３０％ヘキサン中酢酸エチルで３０分にわたって溶出）により粗残留物を精製して、２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸メチルエステル（２．８１ｇ）を得た。
実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸メチルエステルとトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ44Ｎ5Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６８０．２７６５、実測値 ６８０．２７６７。
｛ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ49Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７４３．２７９５、実測値 ７４３．２７９５。
｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩（実施例２２）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ49Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７５５．２７９５、実測値 ７５５．２７９２
ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−エタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（７０ｍｇ、０．１３ミリモル、実施例２）およびトリエチルアミン（９２ｕＬ、０．６５ミリモル）の塩化メチレン（３ｍＬ）中溶液に、アセチルクロリド（５９ｕＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、５−３０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により粗残留物を精製して、標記化合物を得た（５６．１ｍｇ、８０％）。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５３７．２０７０、実測値 ５３７．２０６８。
１−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをイソブチリルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ33Ｈ37Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５６５．２３８３、実測値 ５６５．２３８４。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−シクロプロピル−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをシクロプロパンカルボニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ33Ｈ37Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５６３．２２２７、実測値 ５６３．２２２４。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−シクロブチル−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをシクロブタンカルボニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ34Ｈ39Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５７７．２３８３、実測値 ５７７．２３８２。
１−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを３−メチル−ブチリルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ34Ｈ41Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５７９．２５４０、実測値 ５７９．２５４３。
１−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを３−フェニル−プロピオニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ41Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６２７．２５４０、実測値 ６２７．２５４１。
４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを４−シアノ−ベンゾイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ36Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６２４．２１７９、実測値 ６２４．２１７７。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをフラン−２−カルボニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ34Ｈ35Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５８９．２０１９、実測値 ５８９．２０１７。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−フェニル−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをベンゾイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ37Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５９９．２２２７、実測値 ５９９．２２２３。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを４−メトキシベンゾイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ39Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６２９．２３３２、実測値 ６２９．２３３７。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを４−クロロベンゾイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６３３．１８３７、実測値 ６３３．１８３８
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４、５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）とトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、ラセミｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）によるエナンチオマーのキラル分離により、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ48Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７６１．２４５７、実測値 ７６１．２４６０。
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、ラセミ２−ｒａｃ−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミドを得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）によるエナンチオマーのキラル分離により、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ43Ｎ5Ｏ3Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６９８．２４２６、実測値 ６９８．２４３１。
ｒａｃ−（２−｛４−［４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ49Ｎ5Ｏ4Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７６８．２８４５、実測値 ７６８．２８４５。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ46Ｎ4Ｏ2Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６８３．２６８１、実測値 ６８３．２６８１。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ48Ｎ4Ｏ2Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７０９．２８３８、実測値 ７０９．２８３６。
ｒａｃ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−［（４Ｓ* >５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを［１，４’］ビピペリジニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ50Ｎ4Ｏ2Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７２３．２９９４、実測値 ７２３．２９９７。
ｒａｃ−｛１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］ｌ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ50Ｎ4Ｏ4Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７５５．２８９２、実測値 ７５５．２８９５。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 ２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（５ｇ、２４．２５８ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（８．３８ｇ、６０．６４５ミリモル）およびヨウ化エチル（７．６８ｍＬ、９７．０３２ミリモル）を添加した。混合物を穏やかな還流で４時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を石油エーテルおよび水中に溶かし、層を分離した。生成物を石油エーテルで抽出した（１×）。有機層を塩水で洗浄し（１×）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、１０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを無色油状物として得た（４．６８ｇ、７４％）。
実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルとトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ26Ｈ24Ｎ2ＯＦ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５０７．１２１３、実測値 ５０７．１２０７。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジノン（Ａｖｏｃａｄｏ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ31Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６３３．１６４２、実測値 ６３３．１６３８。
ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−アセチル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ33Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６１．１９５５、実測値 ６６１．１９４７。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、ラセミｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）によるエナンチオマーのキラル分離により、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ40Ｎ4Ｏ4ＳＦ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７３９．２０９４、実測値 ７３９．２０９４。
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ41Ｎ5Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７４６．２４８２、実測値 ７４６．２４８３。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−エタンスルホニル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ33Ｈ36Ｎ4Ｏ4ＳＦ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１１．１７８１、実測値 ７１１．１７８６。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（Ｂａｒｔｋｏｖｉｔｚ、Ｄ．Ｊ．ら、ＷＯ２００４０６９１３９により記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ33Ｈ36Ｎ4Ｏ4ＳＦ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１１．１７８１、実測値 ７１１．１７７８。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ43Ｎ5Ｏ2Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１６．２７４１、実測値 ７１６．２７４６。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを４−ピペリジン−４−イル−モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ40Ｎ4Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７０３．２４２４、実測値 ７０３．２４１９。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを４−ヒドロキシ−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６３４．１８４６、実測値 ６３４．１８４６。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペリジン−４−イル−メタノール（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ33Ｈ35Ｎ43Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６４８．２００２、実測値 ６４８．２００６。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペリジン−４−イル−エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６２．２１５９、実測値 ６６２．２１５８
ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペリジン−４−カルボン酸アミド（イソニペコタミド、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ33Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６１．１９５５、実測値 ６６２．１９５５。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン（Ｓｉｇｍａ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６３８．１７９５、実測値 ６３８．１７９７。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６２４．１６３８、実測値 ６２４．１６４１。
３−｛４−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン
Figure 0004870778
 水素化ナトリウム（３．６５ｇ、９１．３４７ミリモル、６０％鉱油中、Ａｌｄｒｉｃｈ）を丸底フラスコに添加し、ヘキサンで洗浄した。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を次に添加した。０℃に冷却された水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン中懸濁液に、１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オン（６ｇ、３６．５３９ミリモル、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の１ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液を添加した。氷浴をはずし、混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６．８２ｍＬ、１０９．６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、水および酢酸エチル中に溶かした。生成物を酢酸エチルで抽出した（１×）。有機層を塩水で洗浄し（１×）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、３−５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オンを透明油状物として得た（６．６０３ｇ、９４％）。
−７８℃に冷却された３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（６．５７０ｇ、３４．１７２ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（１０２ｍＬ、塩化メチレン中１Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃に１時間温め、次いで冷凍庫（−２０℃）中に７２時間入れた。０℃で、水を添加して、過剰の三臭化ホウ素をクエンチした（注意：激しい反応）。生成物を石油エーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、５−２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オンを黄色油状物として得た（５ｇ、８２％）。３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（３．４ｇ、１９．０８ミリモル）、ジイソプロピルアミン（１６．７ｍＬ、９５．４ミリモル）およびヨウ化エチル（６．２ｍＬ、７６．３２ミリモル）の６０ｍＬのエタノール中混合物を還流温度で一夜加熱した。薄層クロマトグラフィーは依然として出発物質を示した。炭酸カリウム（９ｇ）を添加し、混合物を還流温度で１２時間加熱した。これを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶かした。水および塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮して、３．７２７ｇび３−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オンを淡褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。３−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（３．７２０ｇ、１８．０３ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．６７９ｇ、２５．２４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９．０２ミリモル）をアルゴン下で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、これを１０％ヘキサン中酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅおよびシリカゲル床を通して濾過した。濾液を水（１×）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×）、５％チオ硫酸ナトリウム溶液（１×）、塩水（１×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカゲル、３０％ヘキサン中酢酸エチルで３０分にわたって溶出）により精製して、４．８３ｇの３−（３−エトキシ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オンを灰白色固体として得た。
乾燥圧力管に、撹拌しながら無水アセトニトリル（１０ｍＬ）、３−（３−エトキシ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（４５０ｍｇ、１．３５ミリモル）、ジフェニルプロピルホスフィン（７７ｍｇ、０．３４ミリモル）およびトリエチルアミン（４７０ｕＬ、３．３７ミリモル）をそれぞれ添加した。アルゴンを溶液に１０分間吹き込み、次いで酢酸パラジウム（７６ｍｇ、０．３４ミリモル）を添加した。系を高真空下で排気し、一酸化炭素で補充した。（４０ｐｓｉ）。１０分後、トリヘキシルシラン（９６０ｕＬ、２．７ミリモル）を添加した。系に一酸化炭素を再充填し（６０ｐｓｉ）、６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶かした。短シリカゲルプラグを通してこれを濾過した。濾液を水（２×）、塩水（１×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、１０−３０％ヘキサン中酢酸エチルで３５分にわたって溶出）により精製して、１５０ｍｇの４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−ベンズアルデヒドを得た。
０℃に冷却された４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−ベンズアルデヒド（１４５ｍｇ、０．６２ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（１９１ｍｇ、０．６２ミリモル）を添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ｘｍｇ、ｘミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加して、塩基性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４５ｇのシリカゲル、０−３０％ヘキサン中酢酸エチルで２５分にわたって溶出）により精製して、２１７ｍｇの標記生成物を淡黄色固体として得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、３−｛４−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オンをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
３−（４−｛４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記生成物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ49Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７７５．２７９５、実測値 ７７５．２７９５。
３−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩（実施例２２）と反応させて、標記生成物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ49Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７６７．２７９５、実測値 ７６７．２７９０。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記生成物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを次に超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）により分離した。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ44Ｎ5Ｏ4Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６９２．２７６５、実測値 ６９２．２７６２。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールおよびヨウ化イソプロピルからＦｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）とトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ30Ｈ35Ｎ2ＯＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ５０９．２１２１、実測値 ５０９．２１２１。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、標記化合物を得た。
ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−アセチル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ55Ｎ4Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６３．２８６３、実測値 ６６３．２８５７。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−イソプロピル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ49Ｎ4Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６３．３２２７、実測値 ６６３．３２２８。
ｒａｃ−４−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチロニトリル
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを４−ピペラジン−１−イル−ブチロニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ48Ｎ5Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６８８．３１８０、実測値 ６８８．３１８６。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ51Ｎ4Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６９３．３３３３、実測値 ６９３．３３３４。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ41Ｈ54Ｎ5Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７３４．３５９８、実測値 ７３４．３６００。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ51Ｎ4Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７０５．３３３３、実測値 ７０５．３３３２。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ47Ｎ4Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６１．３０７１、実測値 ６６１．３０７３。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをオクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ49Ｎ4Ｏ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６７５．３２２７、実測値 ６７５．３２２４。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをビス−（２−メトキシエチル）−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ49Ｎ4Ｏ5ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６６８．３０１７、実測値 ６６８．３０１０。
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ49Ｎ4Ｏ3Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６７９．３１７６、実測値 ６７９．３１８０。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中イソプロパノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ51Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７４１．３００３、実測値 ７４１．２９９８。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを２−エトキシ−４−イソプロピル−ベンゾイルクロリド（段階３における２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−安息香酸から調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、１５％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１３．２６９０、実測値 ７１３．２６９２。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−ベンゾイルクロリド（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−安息香酸から調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２０％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ49Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７２７．２８４６、実測値 ７２７．２８４７。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを２−エトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイルクロリド（２−エトキシ−安息香酸から実施例５９において記載されたのと同様にして調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％の１：１エタノール／二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ43Ｎ4Ｏ6Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７４９．１９９６、実測値 ７４９．１９９１。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを２−エトキシ−４−メタンスルホニル−ベンゾイルクロリド（２−エトキシ−４−フルオロ−安息香酸エチルおよびナトリウムチオメトキシドから４段階で調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ43Ｎ4Ｏ6Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７４９．１９９６、実測値 ７４９．１９９５。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを４−シクロプロピル−２−エトキシ−ベンゾイルクロリド（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸から、ヨードエタンを用いたアルキル化、シクロプロピルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング、次いでケン化およびクロリドへの変化により調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルバモイルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ44Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１１．２５３３、実測値 ７１１．２５３３。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを５−シクロプロピル−２−エトキシ−ベンゾイルクロリド（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香から、ヨードエタンを用いたアルキル化、シクロプロピルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング、次いでケン化および塩化物への変換により調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中イソプロパノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ44Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１１．２５３３、実測値 ７１１．２５３６。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを４−エタンスルホニル−２−エトキシ−ベンゾイルクロリド（２−エトキシ−４−フルオロ−安息香酸エチルおよびエタンチオール酸ナトリウムから調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ53Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７６３．２１５２、実測値 ７６３．２１５０。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジエチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 １−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン（８．４ｇ、５０ミリモル）をヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０ｇ、５８ミリモル）、ピリジン（４．６ｇ、５８ミリモル）、およびエタノール（７５ｍＬ）と合した。混合物を３時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）中に抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。冷ヘキサンから結晶化して、５．０ｇの１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オンオキシムを得た。
１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オンオキシム（５．０ｇ、２７．３ミリモル）をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解させ、亜鉛末（８．８ｇ．１３６ミリモル）を添加した。−１５℃で機械的に撹拌しながら、メタンスルホン酸（１３ｇ、１３６ミリモル）を０．５時間にわたって添加した。撹拌を室温で１６時間続けた。水（１００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過した。揮発性物質を蒸発させ水性部分を３Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×）。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、約２ｇのスレオおよびエリスロ異性体の混合物（８：１比）を得た。ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、純粋なスレオ異性体（１．４ｇ）を得、母液の結晶化により、エリスロ−３，４−ビス−（４−クロロフェニル）ヘキサン−３，４−ジアミン（３１０ｍｇ、９０％純度）を得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジエチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−ベンゾイルクロリドおよびｍｅｓｏ−３，４−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ヘキサン−３，４−ジアミンから実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジエチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、カルバモイルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％二酸化炭素中イソプロパノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ53Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７５５．３１５９、実測値 ７５５．３１５７。
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを２−エトキシ−４−エチルスルファニル−ベンゾイルクロリド（２−エトキシ−４−フルオロ−安息香酸エチルおよびエタンチオール酸ナトリウムから調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ45Ｎ4Ｏ4Ｓ2Ｃｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７３１．２２５４、実測値 ７３１．２２５９。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−安息香酸から調製）およびｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−クロロフェニル）−２，３−ブタンジアミン（実施例１）から実施例２（方法１）において記載されたのと同様にして調製した。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するカルバモイルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されたようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３５％二酸化炭素中メタノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１３．２６９０、実測値 ７１３．２６９０。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例６１）を１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩（実施例２２）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｗｈｅｌｋ−０１ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、４０％二酸化炭素中メタノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ2Ｃｌ3についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７９５．１６０６、実測値 ７９５．１６０５。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−ピペラジン（Ｅｎアミン−ＢＢ）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２０％二酸化炭素中イソプロパノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ46Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７２５．２６９０、実測値 ７２５．２６９２。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例４）を１−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩について記載されたの方法と同様にして３−エチルスルファニル−プロパン−１−オールから調製）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ51Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７４１．３００３、実測値 ７４１．２９９８。
２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例１７）のエナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、１８％二酸化炭素中アセトニトリルで溶出）により分離した。
実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（実施例１６７）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ48Ｎ5Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７５２．２７９９、実測値 ７５２．２７９９。
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシド
Figure 0004870778
 ４−クロロベンズアルデヒド（２４０ｇ、１．７０７モル）の１４４ｍＬのメタノール中溶液に、４．８ｍＬの水中２．４０ｇのシアン化カリウムを６分間にわたって添加した。混合物をさらに５０分間還流させ（混合物は深赤色になった）、冷却し、次いで減圧下で濃縮した。赤色残留物を１５００ｍＬのヘキサン−酢酸エチル（１：１）中に溶かし、水（１×１５０ｍＬ）、２０％重亜硫酸ナトリウム（６×１５０ｍＬ）、塩水（１×１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、生成物を４００ｍＬのヘキサン中で沸騰させて、少量の４−クロロベンズアルデヒドを除去した。混合物を冷却し、白色固体を吸引濾過により集めて、１８３．９４ｇの４，４’−ジクロロベンゾイン（７６％）を得た。この手順はＬｕｔｚら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９、７１、４７８から適応させた。
４，４’−ジクロロベンゾイン（１８３．９４ｇ、０．６４５モル）の１４００ｍＬの酢酸エチル中溶液に、１０９．７８５ｇ（０．６８７モル）の臭素を２分間にわたって添加した。混合物を１．５時間撹拌し、この間、臭素の暗色が明るくなり、結晶が溶液から析出した（メカニカルスターラーの使用が推奨される）。混合物を氷浴中で１０分間冷却し、固体を吸引濾過により集め、８００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して、１４９．０１ｇの４，４’−ジクロロベンジルを黄色結晶として得た（８１％）。
４，４’−ジクロロベンジル（５５．８２４ｇ、０．２０モル）、スルファミド（２４．０２８ｇ、０．２５モル）、トリエチルアミン（８．３６ｍＬ、０．０６モル）および無水エタノール（１２００ｍＬ）の混合物をアルゴン下で１８時間還流させ、次いで約６００ｍＬを蒸留し、残りの揮発性物質を減圧下で除去した。ＬＣ−ＭＳは反応が不完全であることを示し、従って、追加量のスルファミド（４．８０６ｇ、０．０５モル）、トリエチルアミン（８．３６ｍＬ、０．０６モル）および無水エタノール（１２００ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴン下で２２時間還流させた。約６００ｍＬの揮発性物質を蒸留し、残りを減圧下で除去した。追加のアセトニトリルを添加し、混合物を再度減圧下で濃縮した。残留物を１０００ｍＬの酢酸エチル中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（１×２５０ｍＬ）、水（３×２５０ｍＬ）、塩水（１×２５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を再度アセトニトリルとともに蒸発させ、次いで４５０ｍＬのジエチルエーテル中に溶かし、３０分間撹拌した。固体を吸引濾過により集めて、５６．１４ｇの３，４−ビス−（４−クロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシドを黄褐色固体として得た（８２％）。
ｒａｃ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン
Figure 0004870778
 ５．０ｇ（１４．７ミリモル）の３，４−ビス−（４−クロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシドの５５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中溶液（アルゴン下）を０℃に冷却し、次いで１２．９ｍＬのメチルマグネシウムブロミドの１．４Ｍ溶液（１：３テトラヒドロフラン−トルエン）を５分間にわたって滴下した。混合物を３５分間撹拌し、次いで１００ｇの氷＋５５ｍＬの１Ｍ塩酸上に注いだ。混合物を１０００ｍＬの酢酸エチル中に溶かし、有機層を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、５．３８ｇの２，３−ジヒドロ−３−メチル−３，４−ビス（４−クロロフェニル−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシドを得た。この物質をさらに精製することなく次の段階において直接使用した。
０℃に冷却された３，４−ビス−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，２，５］−チアジアゾール１，１−ジオキシド（５．３８ｇ、１５．１ミリモル）の９１ｍＬのエタノール中溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．３０ｇ、６１ミリモル）を数回に分けて７分にわたって添加した。０℃でさらに４５分間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、３．５時間撹拌した。反応を次いで０℃に冷却し、１Ｍ塩酸（３８ｍＬ）の滴下によりクエンチした。反応混合物を５００ｍＬの酢酸エチル中に溶かし、次いで水（３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ヘプタン−酢酸エチルで溶出）により精製して、ｒａｃ−（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（４．３ｇ）を得た。
ｒａｃ−（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（３．７１ｇ、１０．４ミリモル）およびフェノール（４．８６ｇ、５２ミリモル）の４８％臭化水素酸（１３．５６ｍＬ）および酢酸（４６．４４ｍＬ）中懸濁液を１３０℃で４０分間撹拌し（反応の進行をＴＬＣによりモニター）、次いで室温に冷却した。粗反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、水性相を酢酸エチルで２回洗浄した。固体水酸化ナトリウム（６０ｇ；注意！発熱）をゆっくりと添加することにより水性相を塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した（３×５００ｍＬ）。合したエーテル性抽出物を２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（数粒の固体水酸化ナトリウムとともに）上で乾燥し、蒸発させて、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の段階に移した。
（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0004870778
 実施例２において記載された方法と類似の方法で、ｒａｃ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミンを４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）とトリメチルアルミニウムの存在下で反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。
超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、２５％メタノールおよび０．２％二酸化炭素中イソプロピルアミンで溶出）によりエナンチオマーを分離して、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ28Ｈ31Ｎ2ＯＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ４８１．１８０８、実測値 ４８１．１８０１。
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
Figure 0004870778
 実施例３において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをトリエチルアミンの存在下でホスゲンと反応させて、標記化合物を得た。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ4ＳＣｌ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ７１３．２６９０、実測値 ７１３．２６８７。
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５９３．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
１−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−ピペリジン−４−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６３５．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
１−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−アセチル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６３５．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５９５．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジノン（Ａｖｏｃａｄｏ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６０７．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：７２０．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−メチルスルホニル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６７１．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：７０４．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペラジン−１−イル−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６９１．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６６４．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６５０．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをｒａｃ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミンおよび２−イソプロポキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルからトリメチルアルミニウムの存在下で、実施例２において記載された手順を用いて調製した。これを次いでホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例３）を得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６９２．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをｒａｃ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミンおよび２−イソプロポキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルからトリメチルアルミニウムの存在下で、実施例２において記載された手順を用いて調製した。これを次いでホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド（実施例３）を得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジノン（Ａｖｏｃａｄｏ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５９５．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：７０８．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−メチルスルホニル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６５９．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−アセチル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６２３．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペラジン−１−イル−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６７９．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジン−１−イル−アセタミド二塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６３８．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６５２．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：７０１．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５８１．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５８３．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−ピペリジン−４−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６２３．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン
Figure 0004870778
 ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをｒａｃ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−１，２−ジアミン（３，４−ビス−アリール−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシドおよびエチルマグネシウムブロミドから実施例１７０において記載されたようにして調製）および２−イソプロポキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルからトリメチルアルミニウムの存在下で、実施例２において記載された手順を用いて調製した。これを次いでホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを２−ピペラジノン（Ａｖｏｃａｄｏ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６２１．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−ピペリジン−４−イル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６４９．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペラジン−１−イル−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６９３．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：７２２．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0004870778
 実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドをピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６６６．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 0004870778
 ｍｅｓｏ−２，３−ビス−（４−フルオロフェニル）−２，３−ブタンジアミンを４，４’−ジフルオロベンジルから実施例１６９および１７０において記載されたのと同様にして調製した。これを２−エトキシ−ベンゾイルクロリドと実施例２（方法１）において記載された手順を用いて反応させて、ｒａｃ−（４Ｓ*、５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。
ｒａｃ−（４Ｓ*、５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールをホスゲンとトリエチルアミンの存在下で反応させて、ｒａｃ−（４Ｓ*、５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを得た。
実施例５において記載された方法と同様にして、ｒａｃ−（４Ｓ*、５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリドを１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｆｏｔｏｕｈｉ、Ｎ．ら、ＷＯ ２００５１１０９９６において記載されているようにして調製）と反応させて、標記化合物をラセミ混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ ＩＩ、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ ３×２５ｃｍ、３５℃ １００バール、３０％二酸化炭素中メタノールで溶出）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ38Ｈ49Ｎ4Ｏ4ＳＦ2についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］ ６９５．３４３７、実測値 ６９５．３４３３。
インビトロ活性分析
化合物がｐ５３およびＭＤＭ２タンパク質間の相互作用を阻害する能力をＨＴＲＦ（時間分解蛍光）分析により測定し、この分析において、組み換えＧＳＴ標識されたＭＤＭ２はｐ５３のＭＤＭ２−相互作用領域に類似したペプチドと結合する（Ｌａｎｅら）。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質およびｐ５３−ペプチド（そのＮ末端でビオチニル化）の結合は、ヨーロピウム（Ｅｕ）−標識された抗ＧＳＴ抗体およびストレプトアビジン共役アロフィコシアニン（ＡＰＣ）間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）により記録される。
試験は、合計体積４０ｕＬで：９０ｎＭビオチニル化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍＬ ＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）、２ｎＭ Ｅｕ標識された抗ＧＳＴ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）および２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ホウ酸塩溶液（ＴＢＳ）緩衝液を含有する黒色平底３８４穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中で、次のようにして行われる：１０ｕＬの反応緩衝液中ＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍＬ希釈標準溶液）を各ウェルに添加する。１０ｕＬの希釈された化合物（反応緩衝液中１：５の希釈度）を各ウェルに添加し、振盪することにより混合する。２０ｕＬの反応緩衝液中ビオチニル化ｐ５３ペプチド（１８０ｎＭ希釈標準溶液）を各ウェルに添加し、シェーカー上で混合する。３７℃で１時間インキュベートする。０．２％ＢＳＡを含むＴＢＳ緩衝液中２０ｕＬのストレプトアビジン−ＡＰＣおよびＥｕ抗ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭのＥｕ抗ＧＳＴおよび６０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ希釈標準溶液）を添加し、室温で３０分間振盪し、６６５および６１５ｎｍでＴＲＦ有効プレートリーダーを使用して読み取る（Ｖｉｃｔｏｒ ５、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃ）。特に記載されないならば、試薬はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏから購入した。
本発明の対象の化合物に適用される生物学的活性を示すＩＣ50は約１ｎＭから約１０００ｎＭの範囲である。数例の具体例は次のとおりである：
Figure 0004870778

Claims (49)

  1. 式：
    Figure 0004870778
     （式中
    Ｘ1およびＸ2はハロゲンであり；
    Ｒ 1 は−ＣＨ 3 または−ＣＨ 2 ＣＨ 3 であり；
    Ｒ 2 は−Ｈ、−ＣＨ 3 または−ＣＨ 2 ＣＨ 3 であり；
    Ｒ3は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7である；
    Ｒ6が水素である場合、
    Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2である；
    Ｒ5は
    −Ｈ
    −ハロゲン、
    −ＣＨ3、
    −ＣＦ3、
    −ＯＣＨ3、
    −Ｃ（ＣＨ3）2、
    −シクロプロピル、
    −シアノ、
    −Ｃ（ＣＨ3）3、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である）、
    −Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ−ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である）、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（式中、Ｒは−ＣＨ3である）、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＯＲ（式中、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である）、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＲaＲb（式中、Ｒaは−Ｈまたは−ＣＨ3であり、Ｒb＝−Ｈまたは−ＣＨ3である）、
    −ＳＲ（式中、Ｒは−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である）、または
    −ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2）である；
    Ｒ6が水素でない場合、
    Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2である；
    Ｒ5は水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2である；
    Ｒ6は−Ｃｌ、シクロプロピル、−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
    Ｒ7は、
    ｉ）−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、２−フラニル、フェニル、あるいはクロロ、−ＯＣＨ3またはシアノにより置換されたフェニル、
    ｉｉ）４−モルホリニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、または４−チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、
    ｉｉｉ）−ＮＲC 2（式中、Ｒcは水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである）、
    ｉｖ）式：
    Figure 0004870778
     （式中、Ｒは
    ａ）水素、
    ｂ）低級アルキル、
    ｃ）−ＣＨ（ＣＨ3）2、
    ｄ）−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
    ｅ）シクロペンチル、
    ｆ）−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、
    ｇ）−ＣＨ2ＣＦ3、
    ｈ）−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、
    ｉ）−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、
    ｊ）−ＣＨ2−［４−Ｎ−メチルピペリジニル］、
    ｋ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｒd（式中、Ｒdは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、２−イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド、または２−テトラヒドロフラニルである）、
    ｌ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒe（式中、Ｒeは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、１−イミダゾリル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯ−Ｒf（式中、Ｒfは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル）、−ＣＯＣＨ2−Ｒg（式中、ＲgはＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピペリジニル、１−（ピペリジニル−４−メタノール）、４−モルホリニル、または−Ｎ（ＣＨ3）−（３−（１−メチルピロリジニル）である）、
    ｍ）−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒh（式中、Ｒhは−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（ピペリジニル−４−メタノール）、１−（ピペリジニル−３−カルボキサミド）、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、１−ピペラジニル、１−（４−アセチルピペラジニル）、１−（３−オキソピペラジニル）、
    ｎ）−ＳＯ2Ｒi（式中、Ｒiは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニル、４−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、−ＣＦ3、２−チエニル、３−チエニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジル−４−エタノール、１−（４−アセチルピペラジニル）、１−（３−オキソピペラジニル）である）、
    ｏ）−ＣＯＲj（式中、Ｒjは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、２−テトラヒドロフラニル、２−チエニル、３−チエニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル−４−エタノール、１−（４−アセチルピペラジニル）、または１−（３−オキソピペラジニル）である）、
    ｐ）４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシド、
    ｑ）４−ピペリジニル−１−アセチル、
    ｒ）４−ピペリジニル−１−ジメチルカルボキサミド、および
    ｓ）３−テトラヒドロ−チオフェニル−１，１−ジオキシド、からなる群から選択される)の置換ピペラジン；
    ｖ）式：
    Figure 0004870778
     （式中、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である）の置換オキソピペラジン；および
    ｖｉ）式：
    Figure 0004870778
     （式中、Ｒは−Ｈ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2−（１−ピペラジニル）、−ＣＨ2−（１−（３−オキソピペラジニル））、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（４−アセチルピペラジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（３−オキソピペラジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−ピペリジンカルボキサミド）、−ＮＨＣＯＣＨ2−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−ピペリジニルカルボキサミド）、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（３−ヒドロキシピペリジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（ピペリジニル−４−メタノール））、−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＳＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＳＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、または４−モルホリニルである）の置換ピペリジン
    からなる群から選択される）
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｘ1およびＸ2が−Ｃｌである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ3が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7である請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ6が水素であり；Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ5が−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ−ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（式中、Ｒは−ＣＨ3である）、−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2）である請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ5が−Ｃｌであり；Ｒ6が−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2）である請求項３記載の化合物。
  6. Ｒ7が
    Figure 0004870778
     であり、Ｒが
    −ＣＨＣＯＲhである請求項３記載の化合物。
  7. Ｒhが４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ7が
    Figure 0004870778
     であり、Ｒが−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒeである請求項３記載の化合物。
  9. Ｒeが−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ7が
    Figure 0004870778
     であり、Ｒが−ＣＨ2ＣＨ2Ｒdである請求項３記載の化合物。
  11. Ｒdが−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、または−ＣＦ3である請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ7が
    Figure 0004870778
     であり、Ｒが４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシドである請求項３記載の化合物。
  13. Ｘ1およびＸ2が−Ｃｌであり；
    Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
    Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ5が−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ3）2 ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2 ＣＨ−ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（式中、Ｒは−ＣＨ3である）、−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2）であり；
    Ｒ6が水素であり；
    Ｒ7が
    Figure 0004870778
     （式中、Ｒは−ＣＨＣＯＲhである）であり；
    Ｒhが４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2であり；そして
    Ｒ1およびＲ2が請求項１における意味を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. Ｘ1およびＸ2が−Ｃｌであり；
    Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
    Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ5が−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ3）2 ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ−ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（式中、Ｒは−ＣＨ3である）、−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2である）であり；
    Ｒ6が水素であり；
    Ｒ7が
    Figure 0004870778
     （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒeである）であり；
    Ｒeが−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3であり；そして
    Ｒ1およびＲ2は請求項１において示された意味を有する、請求項１記載の化合物；またはその医薬的に許容される塩。
  15. Ｘ1およびＸ2が−Ｃｌであり；
    Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
    Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ5が−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ−ＯＲ（式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3である）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）2ＣＯＲ（式中、Ｒは−ＣＨ3である）、−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2である）であり；
    Ｒ6が水素であり；
    Ｒ7が
    Figure 0004870778
     （式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2Ｒdである）であり；
    Ｒdは−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、または−ＣＦ3であり；そして
    Ｒ1およびＲ2が請求項１において示される意味を有する、請求項１記載の化合物；またはその医薬的に許容される塩。
  16. Ｘ1およびＸ2が−Ｃｌであり；
    Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
    Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ5が−Ｃｌであり；
    Ｒ6が−ＳＯ2Ｒであり（式中、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
    Ｒ7が
    Figure 0004870778
     （式中、Ｒは−ＣＨＣＯＲhである）であり；
    Ｒhが４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2であり；そして
    Ｒ1およびＲ2が請求項１において示される意味を有する、請求項１記載の化合物；またはその医薬的に許容される塩。
  17. Ｘ1およびＸ2が−Ｃｌであり；
    Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
    Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ5が−Ｃｌであり；
    Ｒ6が−ＳＯ2Ｒであり（式中、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
    Ｒ7が
    Figure 0004870778
     であり（式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒeである）；
    Ｒeが−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3であり；そして
    Ｒ1およびＲ2が請求項１において示される意味を有する、請求項１記載の化合物；またはその医薬的に許容される塩。
  18. Ｘ1およびＸ2が−Ｃｌであり；
    Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり；
    Ｒ4が−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ5が−Ｃｌであり；
    Ｒ6が−ＳＯ2Ｒであり（式中、Ｒは−ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である）；
    Ｒ7が
    Figure 0004870778
     であり（式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ2Ｒdである）；
    Ｒdが−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、または−ＣＦ3であり；そして
    Ｒ1およびＲ2が請求項１において示される意味を有する、請求項１記載の化合物；またはその医薬的に許容される塩。
  19. ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    （４Ｓ，５Ｒ）−４−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−１−ピペラジニル］アセチル］−モルホリン、
    （４Ｓ，５Ｒ）−４−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルボニル］−１−ピペリジン、
    （４Ｓ，５Ｒ）−１−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］］−カルボニル］−４−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−ピペラジン、
    （４Ｓ，５Ｒ）−１−［［４−［［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］］−カルボニル］−４−［３，３，３−トリフルオロプロピル］−ピペラジン、
    ２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
    ２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、および
    Ｎ−（２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アセタミド
    からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  20. Ｎ−（２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （Ｓ）−４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、
    Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド、および
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  21. ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド、
    ２−［４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−エトキシ−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、
    ２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル、
    ４−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、および
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４−［（４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  22. ｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、
    Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド、
    ｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
    ２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−５−［４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、および
    ５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  23. ５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−｛（４Ｓ，５Ｒ）−（２−｛４−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝エチル）アセタミド、
    ５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
    ５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
    ２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
    （Ｓ）−４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボニル］−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    ５−｛（４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン、および
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  24. ｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニルフェニル）４，５−ビス−（４−クロロフェニル）４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    ｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］メタノン、
    ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−ベンゾニトリル、および
    ４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシベンゾニトリルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  25. ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
    １−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ブロモ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−プロパン−２−オール、および
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  26. ２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
    ｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド、
    ｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、
    Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセタミド、
    Ｎ−［２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、
    ｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、および
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  27. ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
    ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセタミド、
    ｛ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、および
    ｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−エトキシ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  28. ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−エタノン、
    １−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−シクロプロピル−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−シクロブチル−メタノン、
    １−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、
    １−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン、
    ４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ベンゾニトリル、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−フェニル−メタノン、および
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  29. ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４、５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
    ｒａｃ−（２−｛４−［４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−メタノン、および
    ｒａｃ−｛１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  30. ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
    ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、および
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  31. ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド、
    ３−｛４−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン、
    ３−（４−｛４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン、および
    ３−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  32. ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピル）−２−エトキシ−フェニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
    ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−４−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチロニトリル、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、および
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  33. ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、および
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−シクロプロピル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  34. ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジエチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２−（４−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、および
    （４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  35. ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
    ［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
    １−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
    １−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
    ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、および
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  36. ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、
    ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｒａｃ−１−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−アセタミド、および
    ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  37. ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
    ｒａｃ−（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
    ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
    ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン、
    ｒａｃ−１−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
    ｒａｃ−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｒａｃ−２−｛４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、および
    ｒａｃ−４−［（４Ｓ*，５Ｒ*）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  38. 式（Ｉ）：
    Figure 0004870778
     （式中、Ｘ1およびＸ2 はハロゲンであり；
    Ｒ 1 は−ＣＨ 3 または−ＣＨ 2 ＣＨ 3 であり；
    Ｒ 2 は−Ｈ、−ＣＨ 3 または−ＣＨ 2 ＣＨ 3 であり；
    Ｒ3は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7であり；
    Ｒ6が水素である場合、
    Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ5は
    −Ｈ
    −ハロゲン、
    −ＣＨ3、
    −ＣＦ3、
    −ＯＣＨ3、
    −Ｃ（ＣＨ3）2、
    −シクロプロピル、
    −シアノ、
    −Ｃ（ＣＨ3）3、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である）、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ−ＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である）、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＲ（ここで、Ｒは−ＣＨ3である）、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である）、
    −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＲaＲb（ここで、Ｒaは−Ｈまたは−ＣＨ3であり、Ｒb＝−Ｈまたは−ＣＨ3）、
    −ＳＲ（ここで、Ｒは−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である）、または
    −ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、１−ピロリジン、ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはＮ（ＣＨ3）2である）；
    Ｒ6が水素でない場合、
    Ｒ4は−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ5は水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｎ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ6は−Ｃｌ、シクロプロピル、−ＳＯ2Ｒであり（ここで、Ｒは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、１−ピロリジン、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2であり）；
    Ｒ7は
    ｉ）−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、２−フラニル、フェニル、あるいはクロロ、−ＯＣＨ3またはシアノにより置換されたフェニル；
    ｉｉ）４−モルホリニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、または４−チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、
    ｉｉｉ）−ＮＲC 2（ここで、Ｒcは水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである）、
    ｉｖ）式
    Figure 0004870778
     （式中、Ｒは
    ａ）水素、
    ｂ）低級アルキル、
    ｃ）−ＣＨ（ＣＨ3）2、
    ｄ）−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
    ｅ）シクロペンチル、
    ｆ）−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、
    ｇ）−ＣＨ2ＣＦ3、
    ｈ）−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、
    ｉ）−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、
    ｊ）−ＣＨ2−［４−Ｎ−メチルピペリジニル］、
    ｋ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｒd（ここで、Ｒdは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル 、４−モルホリニル、２−イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド、または２−テトラヒドロフラニルである）、
    ｌ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒe（ここで、Ｒeは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、１−イミダゾイル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯ−Ｒf（ここで、Ｒfは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニルである）、−ＣＯＣＨ2−Ｒg（ここで、Ｒgは−Ｈ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ３）2、１−ピペリジニル、１−（ピペリジニル−４−メタノール）、４−モルホリニル、または−Ｎ（ＣＨ3）−（３−（１−メチルピロリジニル）である）、
    ｍ）−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒh（ここで、Ｒhは−ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（ピペリジニル−４−メタノール）、１−（ピペリジニル−３−カルボキサミド）、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、１−ピペラジニル、１−（４−アセチルピペラジニル）、１−（３−オキソピペラジニル）、
    ｎ）−ＳＯ2Ｒi（ここで、Ｒiは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニル、４−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、−ＣＦ3、２−チエニル、３−チエニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジル−４−エタノール、１−（４−アセチルピペラジニル）、１−（３−オキソピペラジニル）である）、
    ｏ）−ＣＯＲj（ここで、Ｒjは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、２−テトラヒドロフラニル、２−チエニル、３−チエニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル−４−エタノール、１−（４−アセチルピペラジニル）、または１−（３−オキソピペラジニル）である）、
    ｐ）４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシド、
    ｑ）４−ピペリジニル−１−アセチル、
    ｒ）４−ピペリジニル−１−ジメチルカルボキサミド、および
    ｓ）３−テトラヒドロ−チオフェニル−１，１−ジオキシド、からなる群から選択される）の置換ピペラジン；
    ｖ）式：
    Figure 0004870778
     （式中、ＲはＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である）の置換オキソピペラジン；および
    ｖｉ）式：
    Figure 0004870778
     （式中、ＲはＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2−（１−ピペラジニル）、−ＣＨ2−（１−（３−オキソピペラジニル））、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（４−アセチルピペラジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（３−オキソピペラジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−ピペリジンカルボキサミド）、−ＮＨＣＯＣＨ2−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−ピペリジニルカルボキサミド）、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（３−ヒドロキシピペリジニル））、−ＮＨＣＯＣＨ2−（１−（ピペリジニル−４−メタノール））、−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＳＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＳＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、または４−モルホリニルである）の置換ピペリジン、からなる群から選択される）
    の化合物；またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物。
  39. 癌の治療または制御のための請求項３８記載の医薬組成物。
  40. 前記癌が充実性腫瘍である請求項３９記載の医薬組成物。
  41. 前記充実性腫瘍が乳房、結腸、肺または前立腺腫瘍である請求項４０記載の医薬組成物。
  42. 医薬として使用される請求項１から３７のいずれか１項記載の化合物。
  43. 癌の治療または制御のための請求項１から３７のいずれか１項記載の化合物。
  44. 前記癌が充実性腫瘍である請求項４３記載の化合物。
  45. 前記充実性腫瘍が乳房、結腸、肺または前立腺腫瘍である請求項４４記載の化合物。
  46. 癌の治療または制御用医薬を製造するための請求項１から３７のいずれか１項記載の化合物の使用。
  47. 前記癌が充実性腫瘍である請求項４６記載の使用。
  48. 前記充実性腫瘍が乳房、結腸、肺または前立腺腫瘍である請求項４７記載の使用。
  49. ａ）式（Ｖ）
    Figure 0004870778
     のイミダゾリン、つまりＲ3が水素である式（Ｉ）の化合物が、
    ｉ）式（ＩＩ）
    Figure 0004870778
     の四置換１，２ジアミンを式（ＩＩＩ）
    Figure 0004870778
     を芳香族酸と縮合させて、式（ＩＶ）
    Figure 0004870778
     のモノアミド誘導体を形成し、続いて脱水環化して式（Ｖ）の化合物を得るか、または
    ｉｉ）ｉ）に示した式（ＩＩ）の四置換１，２−ジアミンを式（ＶＩ）
    Figure 0004870778
     の芳香族エステルとトリアルキルアルミニウムの存在下で反応させて、式（Ｖ）のイミダゾリンを得るかのいずれかにより得られ、
    ｂ）式（Ｖ）の前記化合物をホスゲンと反応させて、式（ＶＩＩ）
    Figure 0004870778
    のカルバモイルクロリドを形成し、これを次に第一級または第二級アミンと反応させて、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ3は水素と異なる）を形成し；
    ｃ）式（Ｉ）の前記化合物が、所望により、医薬的に許容される塩に変換される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物（全ての置換基は請求項１において示された意味を有する）の合成方法。
JP2008542723A 2005-12-01 2006-11-22 抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体 Expired - Fee Related JP4870778B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74122305P 2005-12-01 2005-12-01
US60/741,223 2005-12-01
US85274706P 2006-10-19 2006-10-19
US60/852,747 2006-10-19
PCT/EP2006/068748 WO2007063013A1 (en) 2005-12-01 2006-11-22 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between p53 and mdm2 proteins for use as anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009517439A JP2009517439A (ja) 2009-04-30
JP4870778B2 true JP4870778B2 (ja) 2012-02-08

Family

ID=37866229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008542723A Expired - Fee Related JP4870778B2 (ja) 2005-12-01 2006-11-22 抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7851626B2 (ja)
EP (3) EP2130822A1 (ja)
JP (1) JP4870778B2 (ja)
KR (2) KR101109437B1 (ja)
CN (1) CN101316823B (ja)
AR (1) AR057990A1 (ja)
AU (1) AU2006319248B2 (ja)
BR (1) BRPI0619236A2 (ja)
CA (1) CA2630410C (ja)
CR (1) CR9980A (ja)
ES (1) ES2538714T3 (ja)
HK (1) HK1126216A1 (ja)
MA (1) MA31550B1 (ja)
NO (1) NO20082389L (ja)
NZ (1) NZ568285A (ja)
RU (1) RU2442779C2 (ja)
TW (1) TWI326681B (ja)
WO (1) WO2007063013A1 (ja)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2104665A2 (en) * 2006-10-19 2009-09-30 F. Hoffmann-Roche AG Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes
AU2007312390B2 (en) * 2006-10-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminomethyl-4-imidazoles
EP2192111A3 (en) * 2007-07-06 2010-10-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing substituted tetracycline compounds
EP2325180A1 (en) * 2007-10-09 2011-05-25 F. Hoffmann-La Roche AG Chiral CIS-imidazolines
WO2009085216A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Squicor Compositions and methods for detecting or elimninating senescent cells to diagnose or treat disease
EP2298778A4 (en) 2008-06-12 2011-10-05 Daiichi Sankyo Co Ltd IMIDAZOTHIAZOL DERIVATIVE WITH 4,7-DIAZASPIRO [2.5] OCTAN RING STRUCTURE
KR20110119641A (ko) 2009-01-16 2011-11-02 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 프롤린 고리 구조를 갖는 이미다조티아졸 유도체
EA201200321A1 (ru) * 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
EP2621275B1 (en) 2010-09-30 2018-03-28 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
US9295669B2 (en) 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
WO2012080389A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mdm2 inhibitor
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
AU2012316055B2 (en) 2011-09-27 2016-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2013062923A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. MACROCYCLES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
JP2015502366A (ja) 2011-12-13 2015-01-22 バック インスティテュート フォー リサーチ オン エイジング 薬物療法を改善するための方法
WO2013096150A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines as hdm2 inhibitors
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US20150064137A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
TWI654180B (zh) 2012-06-29 2019-03-21 美商艾佛艾姆希公司 殺真菌之雜環羧醯胺
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
WO2014082889A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazolines as dual inhibitors of mdm2 and mdmx
US10279018B2 (en) 2012-12-03 2019-05-07 Unity Biotechnology, Inc. Immunogenic compositions for inducing an immune response for elimination of senescent cells
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
CN103012272B (zh) * 2012-12-21 2015-01-28 江苏国泰超威新材料有限公司 一种咪唑啉化合物的制备方法
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JP6266659B2 (ja) 2013-02-28 2018-01-24 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のための安息香酸誘導体ｍｄｍ２阻害剤
AU2014236812B2 (en) 2013-03-14 2018-03-01 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
RU2016101514A (ru) * 2013-07-03 2017-08-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ЭКСПРЕССИЯ мРНК ГЕНОВ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ АНТАГОНИСТОМ MDM2
US9657351B2 (en) 2013-12-06 2017-05-23 Hoffman-La Roche Inc. MRNA-based gene expression for personalizing patient cancer therapy with an MDM2 antagonist
US9993472B2 (en) 2014-01-28 2018-06-12 Unity Biotechnology, Inc. Treatment for osteoarthritis in a joint by administering a means for inhibiting MDM2
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
SG11201608667SA (en) 2014-04-17 2016-11-29 Univ Michigan Mdm2 inhibitors and therapeutic methods using the same
MX2018000360A (es) * 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
KR20200035944A (ko) 2017-06-16 2020-04-06 유니티 바이오테크놀로지, 인크. 약제학적 용도를 위해 에난티오머적으로 순수한 시스-이미다졸린 화합물을 제조하기 위한 합성 방법
WO2019195851A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Oncolyze, Inc. Compositions for use in lysis of selective cancer cells
KR102039696B1 (ko) 2018-04-23 2019-11-04 충남대학교산학협력단 세포내 결핵균 제어를 위한 p53 발현 조절 가능한 조성물 (K279-1558) 또는 방법
KR102622992B1 (ko) 2021-03-29 2024-01-10 주식회사 퓨전바이오텍 이미다졸린 유도체 및 이의 중간체 제조방법
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101969A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Michigan State University Multi-substituded imidazolines and method of use thereof
US20030232998A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-18 Board Of Trustees Of Michigan State University NF-kB inhibitors and uses threreof
WO2005002575A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
WO2005003097A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines
JP2005511766A (ja) * 2001-12-18 2005-04-28 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー シス−２，４，５−トリフェニル−イミダゾリン類及び腫瘍の処理へのそれらの使用
WO2005110996A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel cis-imidazolines

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02101065A (ja) 1988-10-06 1990-04-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd イミダゾリン誘導体及びその製法
EP0786455B1 (en) * 1994-09-26 2003-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Imidazole derivative
GB2351082A (en) 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Synthesis of Cyclic Substituted Amidines
DE60227108D1 (de) 2001-12-18 2008-07-24 Hoffmann La Roche Cis-imidazoline als mdm2-hemmer
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005511766A (ja) * 2001-12-18 2005-04-28 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー シス−２，４，５−トリフェニル−イミダゾリン類及び腫瘍の処理へのそれらの使用
WO2003101969A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Michigan State University Multi-substituded imidazolines and method of use thereof
US20030232998A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-18 Board Of Trustees Of Michigan State University NF-kB inhibitors and uses threreof
WO2005002575A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
WO2005003097A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines
WO2005110996A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel cis-imidazolines

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100129331A (ko) 2010-12-08
TW200804297A (en) 2008-01-16
JP2009517439A (ja) 2009-04-30
CA2630410C (en) 2014-02-25
EP1960368B1 (en) 2015-05-06
KR101109437B1 (ko) 2012-01-31
CN101316823A (zh) 2008-12-03
EP2311814A1 (en) 2011-04-20
AR057990A1 (es) 2008-01-09
NZ568285A (en) 2011-08-26
AU2006319248B2 (en) 2012-09-27
HK1126216A1 (en) 2009-08-28
ES2538714T3 (es) 2015-06-23
BRPI0619236A2 (pt) 2011-09-20
CN101316823B (zh) 2013-05-22
US20070129416A1 (en) 2007-06-07
CR9980A (es) 2008-06-18
MA31550B1 (fr) 2010-08-02
EP2130822A1 (en) 2009-12-09
TWI326681B (en) 2010-07-01
EP1960368A1 (en) 2008-08-27
RU2442779C2 (ru) 2012-02-20
AU2006319248A1 (en) 2007-06-07
WO2007063013A1 (en) 2007-06-07
CA2630410A1 (en) 2007-06-07
US7851626B2 (en) 2010-12-14
KR20080072894A (ko) 2008-08-07
RU2008126383A (ru) 2010-01-10
NO20082389L (no) 2008-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4870778B2 (ja) 抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体
RU2408593C2 (ru) Новые цис-имидазолины
EP1753727B1 (en) Novel cis-imidazolines
EP1725536B1 (en) Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity
US7705007B2 (en) Cis-imidazolines
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US8937184B2 (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
US20140148443A1 (en) Novel Imidazolines as dual inhibitors of MDM2 and MDMX
US7173044B2 (en) Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
MX2008008984A (en) Cis-4, 5-biaryl-2-heterocyclic-imidazolines as mdm2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110608

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110621

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110920

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111018

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111117

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4870778

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141125

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees