CN104710408A - 手性顺式-咪唑啉类 - Google Patents

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蔡建平
褚新阶
李宏举
艾伦·约翰·勒韦伊
宾哈·坦·乌
赵春林
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明提供手性顺式-咪唑啉类，具体而言，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，得到所述化合物的方法和含有它们的药物制剂，其中X，Y，Z，V1，V2，R1，R2，R3，R4和R5如本文中所述。这些化合物可用作抗癌剂，特别是用于治疗实体瘤的试剂。

Description

手性顺式-咪唑啉类
本申请是PCT国际申请日为2008年9月30日，PCT国际申请号为PCT/EP2008/063053、中国国家申请号为200880110704.7、发明名称为《手性顺式-咪唑啉类》的申请的分案申请。
本发明涉及选自式I化合物或其药用盐的至少一种化合物，
其中X，Y，Z，V1，V2，R1，R2，R3，R4和R5在本申请中描述。这些化合物被认为抑制MDM2蛋白与p53-样肽相互作用并且具有抗增殖活性。
p53是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是在细胞周期调节中起关键作用的E2F的辅因子。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上经常发生分子缺陷影响了MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制在肿瘤细胞中MDM2-p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一药剂 或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。
Wells等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1972，37，2158-2161中报导了咪唑啉类的合成。Hunter等在《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)，1972，第50卷，第669-77页中报导了先前用于研究化学发光的苦杏精和异苦杏精化合物(McCapra等《光化学与光生物学》(Photochem.and Photobiol.)1965，4，1111-1121)。Zupanc等在《化学与技术协会简报》(Bull.Soc.Chem.&Tech.)(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80中报导了三芳基咪唑啉类作为原料在制备EDTA衍生物中的应用。
Matsumoto的EP 363 061中报导了可用作免疫调节剂的咪唑啉衍生物。经证实这些化合物具有低毒性。暗示它们可以治疗和/或预防类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性狼疮、红斑和风湿热。Choueiry等的WO 00/78725中报导了取代的脒化合物的制备方法且指出咪唑啉类化合物可以用于治疗糖尿病或涉及受损的葡萄糖处理能力(impaired glucose disposal)的相关疾病。
2003年9月9日颁发的US 6,617,346 B1和2004年5月11日颁发的US 6,734,302 B2公开了相关的外消旋顺式-咪唑啉类。
本发明提供了顺式-咪唑啉类，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用，其功效约为p53-衍生的肽的100倍。在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起温育导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在G1和G2期，从而导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在带有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。
因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。
本发明提供至少一种式(I)化合物，其中 
其中X，Y和Z是碳或氮，
条件是X，Y和Z中的至少一个是氮；
V1和V2选自：卤素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基；
R1和R2是-H或-CH3，
条件是R1和R2不都是-H；
R3是-H或-C(＝O)-R6；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2；
R5选自：
i)-H
ii)-卤素，
iii)-CH3，
iv)-CF3，
v)-OCH3或-COCH2CH3，
vi)-C(CH3)2，
vii)-氰基，
viii)-C(CH3)3，
ix)-C(CH3)2-OR(其中R是-H，-CH3或-CH2CH3)，
x)-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3)，
xi)-C(CH3)2CN，
xii)-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，
xiii)-C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，或-CH2CH3)，
xiv)-C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，
xv)-SCH3或-SO2CH3，
xvi)-NRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，和
xvii)4-吗啉基；并且 
R6选自：
i)-低级烷基， 
ii)-环丙基或环丁基，
iii)-苯基或被氯，-OCH3或氰基取代的苯基，
iv)4-吗啉基，1-(3-氧代哌嗪基)，1-哌啶基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)，
v)-NRc 2(其中Rc是氢，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH)，
vi)-下式的取代哌嗪
其中
R选自：
a)氢，
b)低级烷基， 
c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
d)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2， -NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基)，
e)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，-CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是-H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基)))，
f)-CH2-CO-Rh(其中Rh是取代或未取代的低级烷基，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，其中n是0或1的-(CH2)n取代或未取代的杂芳基，-NH环烷基，其中n是1或2的-N(低级烷基)n，-NHCH2C(OH)CH2OH，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH3，-CH2CH2CH2SO2NH2，-N(CH2CH3)杂芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，其中n是0或1的-NH(CH2)n单-或二-取代的杂芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的杂芳基，-NH单-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n杂环，其中n是2或3的-NH(CH2)n-OH，其中n是1或2的-(CH2)n取代或未取代的杂环，或-N(CH2CH3)单-或二-取代的杂芳基)，
g)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基(piperazyl)-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))，
h)-CORj(其中Rj是取代或未取代的低级烷基，环烷基，2-四氢呋喃基， 2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))，和
i)取代或未取代的杂芳基或杂环；
vii)下式的取代哌啶：
其中
R是氢，低级烷基，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基)，
-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，-CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))，
-CH2-CO-Rh(其中Rh是取代或未取代的低级烷基，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，其中n是0或1的-(CH2)n杂芳基，-NH低级烷基，-NH环烷基，其中n是1或2的-N(低级烷基)n，-NHCH2C(OH)CH2OH，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2CH2OH， -N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH3，-CH2CH2CH2SO2NH2，-N(CH2CH3)杂芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，其中n是0或1的-NH(CH2)n单-或二-取代的杂芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的杂芳基，-NH单-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n杂环，其中n是2或3的-NH(CH2)n-OH，取代或未取代的杂环或-N(CH2CH3)单-或二-取代的杂芳基，
-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基(piperazyl)-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))，
-CORj(其中Rj是低级烷基，环烷基，2-四氢呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))，
取代或未取代的杂芳基或杂环，
-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙酰基哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-NHCONHCH3，-NHCOO低级烷基，-NHCHCH3，-NHCO低级烷基，其中n是0-2的-NH(CH2)n-SO2-CH3，-NH(CH3)SO2CH3，(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羟基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2或-NHCH2CH2SO2CH3，和
viii)-下式的取代哌啶：
其中R是-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，或-C(O)NH2
及其药用盐和酯。
在根据本发明的一个优选实施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中
X，Y和Z是碳或氮，
条件是X，Y和Z中的至少一个是氮；
V1和V2选自：卤素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基；
R1和R2是H或CH3，
条件是R1和R2不都是H；
R3是-H或-C(＝O)-R6；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2；
R5选自：
-H
-卤素，
-CH3，
-CF3，
-OCH3或-COCH2CH3，
-C(CH3)2，
-CN，
-C(CH3)3，
-C(CH3)2OR(其中R是-H，-CH3或-CH2CH3)，
-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3)，
-C(CH3)2CN，
-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，
-C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，或-CH2CH3)，
-C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，
-SCH3或-SO2CH3，
-NRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，和
-4-吗啉基；
并且，R6选自：
i)-低级烷基， 
ii)-环丙基或环丁基，
iii)-苯基或被氯，OCH3或氰基取代的苯基，
iv)-4-吗啉基，1-(3-氧代哌嗪基)，1-哌啶基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)，
v)-NRc 2(其中Rc是氢，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH)，
vi)下式的取代哌嗪
其中R选自：
a)氢，
b)低级烷基， 
c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
d)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3， -CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基)，
e)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是-H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))，
f)-CH2-CO-Rh(其中Rh是-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-环丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，1-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，
g)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基(piperazyl)-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))，
h)-CORj(其中Rj是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氢呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))，和
i)4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，4-哌啶基-1-乙酰基，4-哌啶基-1-二甲基甲酰胺或3-四氢-噻吩基-1，1-二氧化物；
vii)下式的取代哌啶：
其中R是-H，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-(1-哌嗪基)，CH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙酰基哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羟基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(4-甲基哌嗪基)，4-吗啉基，1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)或4-羟基哌啶，和
viii)下式的取代哌啶：
其中R是-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH或-C(O)NH2
及其药用盐和酯。
更优选的化合物是其中进一步V1和V2是氯的那些化合物。
更优选的化合物是其中进一步R3是-C(＝O)-R6的那些化合物。
更优选的化合物是那些化合物，其中进一步
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2，并且
R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2or(其中R是H或CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是H或CH3)，-C(CH3)2CN，或-C(CH3)2COR(其中R是CH3)。
还更优选的化合物是那些化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
其中R是-CH2CORh。
再更优选的化合物是其中Rh是4-吗啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，NH2，或N(CH3)2的那些化合物。
更优选的化合物是那些化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
其中R是-CH2CH2Rd。
再更优选的化合物是那些化合物，其中Rd是-SO2CH3，-NHSO2CH3，-NHCOCH3，或CF3。
更优选的化合物是那些化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
其中R是-CH2CH2CH2Re。
再更优选的化合物是其中Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3的那些化合物。
更优选的化合物是那些化合物，其中R6是下式的取代哌啶
其中R是-CH2CORh，其中Rh如上，4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)。
进一步优选的是其中Rh是NH2的化合物。 
还优选的化合物是其中咪唑啉环的R1和R2彼此处于顺式构型的那些化合物。所述化合物可以是外消旋形式并且可以是旋光的。在咪唑啉环的 4和5位处的优选绝对立体化学分别是S和R。
特别优选的化合物是例如：
2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢- 咪唑-1-基]-[4-((R)-3，4-二羟基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺，
N-(2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺，
1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[1，4′]联哌啶-1′-基-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
1-{1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢- 咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，
1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-N-叔丁基-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
外消旋-4-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吗啉4-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
1-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(噻唑-2-基氨基)-乙酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二 甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-环丙基-乙酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸二甲基酰胺，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-四唑-1-基-乙酮，
3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-环丙基-丙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酮，
9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-甲酮，
2-{9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基 -4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
3-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌啶-1-基-甲酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，2-二羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[1，4′]联哌啶-1′-基-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二 甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙酮，
4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮，
1-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基 -4，5-二氢-咪唑-1-基]-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，3-二羟基-丙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺，
N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
4-[4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-乙酰胺，
4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-2-酮，
4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，4-二羟基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，4]二烷-2-基甲基-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
{(S)-1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-噻唑-5-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-苯基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺，
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-草酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺，
(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
1-氮杂环丁烷-1-基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-甲酮，
(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基 -4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酰胺，
4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，(S)-4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-羧酸叔丁基酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二 甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲硫基-丙-1-酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲磺酰基-丙-1-酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基 -4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-哌啶-1-基]-甲酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，
外消旋-1-{1-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基 -4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，4-二羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲 基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯，
(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮，
4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，
4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸，
3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙酰胺，
3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙腈，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-异丙基-脲，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-脲，和
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺。
在本说明书中，在指示时，各种基团可以被1-5个或优选1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级烷基，低级-链烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，-CN，-CF3，-NH2， -N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，-SO2CH3，-SCH3，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级环烷基，羟基-低级-烷氧基，-NH2-低级-烷氧基，-N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，-N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基；和可以任选被上述取代基取代的芳基，环烷基，杂环基；和可以任选被卤素，羟基，-NH2，-N(H，低级-烷基)或-N(低级-烷基)2取代的低级-烷基。对于烷基，芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基和氨基。
术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1至约7个碳原子的基团。在一些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并且在一些实施方案中，是指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基。
如本文使用的，“环烷基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子组成的单环或多环体系，它的任何一个环是饱和的，并且术语“环烯基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子组成的单环或多环体系，其中它的至少一个环是部分不饱和的。环烷基的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷，双环壬烷如[4.3.0]双环壬烷和双环癸烷如[4.4.0]双环癸烷(萘烷)，或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基或环己烯基。
如本文所用的术语“链烯基”是指含有一个双键并且具有2至6个，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的“链烯基”的实例是乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3- 己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
如本文所用的术语“炔基”是指含有一个叁键并且具有2至6个，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
如在定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“芳基”表示一价单环或双环芳族碳环烃基，优选6-10元芳族环体系。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基″是指含有至多两个环的芳族杂环体系。优选的杂芳基包括但不限于：噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
作为双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解一个环可以是芳基，而另一个是杂芳基并且两个都是取代或未取代的。
“杂环”或“杂环烷基”表示取代或未取代的5至8元单或双环的非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子中的杂原子代替。实例包括：吡咯烷基；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；四唑基；噻唑基，四氢呋喃基等。
“杂原子”是指选自N、O和S中的原子。
“烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。
“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成的盐或碱加成的盐。酸加成的盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸、诸如对 甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等的盐。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。
式I化合物及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱分离各种异构体。
本文公开且由上面式I所涵盖的化合物可以显示出互变异构现象或结构异构现象。认为本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，或者这些形式的混合物，并且不限于上面的式I中描述的任一互变异构或结构异构形式。
本发明的化合物可用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
根据本发明的化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长治疗对象存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变并且可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，当指示时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
本发明的制剂包括适宜于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药的那些。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的任何方法制备。可以与载体/赋形剂材料组合 以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的具体方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I化合物的量。通常，在100百分比中，该量的范围为约1百分比至约99百分比活性成分，优选约5百分比至约70百分比，最优选约10百分比至约30百分比。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。
“IC50”是指具体化合物抑制50％的特定测量活性所需的浓度。IC50可以尤其如随后所述进行测量。
本发明的化合物可以根据方案1-4制备。简言之，所述方法包括通过以下形成咪唑啉5：四取代的1，2-二胺2与芳香族酸3缩合，以形成单酰胺衍生物4，接着环化脱水(方案1)；或四取代的1，2-二胺2与芳香族酯6在三甲基铝存在下反应(由Moormann，A.E.等，J.Med.Chem.1990，33，614-626描述的程序，方案2)。备选地，二胺2可以与醛7在碘和碳酸钾存在下反应(由Ishihara，M.和Togo，H.Synlett 2006，2，227-230和ibid Tetrahedron 2007，63，1474-1480描述的程序，方案3)，以得到咪唑啉5。酸3，酯6，和醛7是可商购的或使用本领域中已知的程序制备。
方案1：二胺与酸的偶合
方案2：二胺与酸的偶合
方案3：二胺与醛的偶合
在碱如三乙胺存在下，咪唑啉5用光气的处理得到外消旋的氨基甲酰氯8(方案4)。外消旋的氨基甲酰氯8与适宜的R胺基的偶合提供作为外消旋混合物的式1化合物。许多R胺基是可商购的。需要时，可以使用本领域中已知的合成方法制备R胺基。用于制备这些R胺基的适宜方法提供于实施例中。
如果期望制备式1的光学活性化合物，可以使用手性色谱，分离外消旋的氨基甲酰氯8的对映异构体。需要的对映异构体8A与适宜的R胺基的偶合提供旋光的式1化合物。另外，旋光的式1化合物可以通过手性分离1的外消旋混合物得到。
1的优选对映异构体的绝对立体化学基于与人MDM2的配合物的晶体结构确定(Vassilev等，Science，2004，303，844-848)。
方案4：咪唑啉类的衍生化
提供下列实施例和参考例以帮助理解本发明，本发明的真实范围如后附权利要求所述。
实施例1
外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶
将4-羟基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(3g，13.377mmol，以与用于制备2-乙基-4-羟基-嘧啶-5-羧酸乙酯所述类似的方式制备，Dostert，P.等，Eur.J.Med.Chem.1982，17，437-444)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液 慢慢地加入到氢化钠(800mg，60％，在矿物油中，Aldrich)在二甲基甲酰胺中冷却至0℃的悬浮液中。加入后，移走冰浴，并且将反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物于室温搅拌4h，然后用氯化铵饱和溶液猝灭。将其用乙酸乙酯(2x)萃取。将有机萃取物用盐水(1x)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。粗制的剩余物由快速柱色谱(120g的硅胶，用5-60％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱)纯化，得到4-乙氧基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.12g，30％)。
于0℃，将内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(1.838g，5.95mmol，如Ding，Q.等，WO2007063013中所述制备)以小部分地加入到三甲基铝(3mL，2M在甲苯中的溶液，Aldrich)在15mL的甲苯中的溶液中。将混合物于0℃搅拌10min，于室温搅拌15min并且于90℃加热30min。在冷却至0℃后，加入4-乙氧基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.5g，5.95mmol)在5mL的甲苯中的溶液。将混合物加热至回流2d，然后冷却至0℃，并且通过滴加1M酒石酸钾钠溶液(50mL)猝灭。将混合物强力搅拌过夜并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M酒石酸钾钠溶液，水和盐水洗涤。然后将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到淡黄色固体。用在己烷中的10-30％的乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化，提供880mg的外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶。
实施例2
(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
向0℃的外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶(850mg，1.71mmol)和三乙胺 (600uL，4.28mmol)在10mL的二氯甲烷中的溶液中，加入20％光气在甲苯中的1.88mL溶液(Fluka)。在搅拌30min后，将混合物在减压下浓缩至干燥。用在己烷中的10-20％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速柱色谱纯化，提供861mg的外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯，为灰白色固体。
外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(449mg)由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OJ-H 3x 25cm，35℃于100巴，用在二氧化碳中的15％乙腈洗脱)手性分离，得到标题化合物(前峰，200mg)。
实施例3
2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
于0℃，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(110mg，0.2mmol)加入到三乙胺(140uL，1.0mmol)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐(52mg，0.24mmol，Matrix Scientific)在3mL的二氯甲烷中的混合物中。将混合物反应16h，然后在减压下浓缩至干燥。粗制剩余物由快速柱色谱(40g的硅胶，用5至100％的9∶1乙酸乙酯-甲醇和乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，提供105mg的外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，为白色固体。
95mg的所述对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument  Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x 25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)手性分离，得到标题化合物(后峰，46mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C34H42N7O3Cl2[(M+H)+]计算值666.2721，实测值666.2723。
实施例4
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-哌嗪二盐酸盐(如Ding，Q.等，WO2007063013中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后所述对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x 25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的40％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)对于C37H47Cl2N6O4S[(M+H)+]计算值741.2751，实测值741.2751。
实施例5
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(如Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后所述对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x 25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)对于C36H47Cl2N6O4S[(M+H)+]计算值729.2751，实测值729.2749。
实施例6
外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-吡啶
将6-叔丁基-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(300mg，1.34mmol，根据McCombie，S.W.等，J.Org.Chem.1991，56，4963-4967的文献程序制备)和乙酸铵(300mg，4.16mmol)在乙醇/水(8mL/3ml)中合并。加入乙酸，并且将反应混合物于95℃加热30min。将其浓缩并且用氢氧化钠水溶液碱化，并且用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到6-叔丁基-4-羟基-烟酸乙酯，为白色固体(230mg， 76％)。LR-MS：224[(M+H)+]
将6-叔丁基-4-羟基-烟酸乙酯(110mg，0.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)中。加入碳酸钾，接着滴加乙基碘(0.13mL，1.5mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将其用水和盐水稀释，并且用二乙醚(2x 30mL)萃取。将合并的有机物用盐水/水洗涤，干燥并且浓缩，得到6-叔丁基-4-乙氧基-烟酸乙酯，为粘性油状物(100mg，80％)。LR-MS：251[(M+H)+]
将6-叔丁基-4-乙氧基-烟酸乙酯(100mg，0.4mmol)溶解于乙醇中。加入在1mL的水中的氢氧化钠(46mg，0.8mmol)。将其于80℃搅拌1hr，由薄层色谱和LC-MS检查，直到反应完成。将混合物于高真空浓缩并且干燥过夜，得到6-叔丁基-4-乙氧基-烟酸，为白色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一反应。将6-叔丁基-4-乙氧基-烟酸于70℃，在3mL的SOCl2中加热2hrs。将含有6-叔丁基-4-乙氧基-烟酰氯的反应混合物浓缩至干燥，然后用0.1mL的三乙胺悬浮在四氢呋喃(6mL)中，并且立即用于下一反应。
于-10℃(盐水/冰)，向内消旋-2，3-双(4-氯-苯基)-丁-2，3-二胺(309mg，1mmol，如Ding，Q.等，WO2007063013中所述制备)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)，接着滴加在四氢呋喃(6mL)中的6-叔丁基-4-乙氧基-烟酰氯(280mg，1.2mmol)。将其于-10℃搅拌50min，然后用盐水(8mL)和水(10mL)稀释。将反应混合物用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。由色谱(二氯甲烷至50％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到外消旋N-[(1S*，2R*)-2-氨基-1，2-双-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-6-叔丁基-4-乙氧基-烟酰胺，为半固体(440mg，85％)。LR-MS：514[(M+H)+]
将外消旋N-[(1S*，2R*)-2-氨基-1，2-双-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-6-叔丁基-4-乙氧基-烟酰胺(200mg，0.4mmol)溶解于甲苯(8mL)中，并且加入磷酰氯(0.2mL，0.83mmol)。将反应混合物在氮气下回流过夜。将其冷却至室温，并且倾倒入冰水中，用硫酸钠饱和溶液(10mL)碱化。将反应混合物用乙酸乙酯(2x 20ml)和二氯甲烷(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。由色谱(硅胶，用0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到外消旋 -5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-吡啶，为固体。(20mg)。LR-MS：496[(M+H)+]
实施例7
外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
于0℃，向外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-吡啶(20mg)和三乙胺(200uL，1.43mmol)在5mL的二氯甲烷中的溶液中，加入0.3mL的1.9M光气的甲苯溶液(Fluka)。搅拌30min后，将混合物放入二氯甲烷中，并且用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯，为白色固体(22mg)。将其在没有纯化的情况下用于下一反应。
实施例8
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(30mg，0.11mmol，如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)悬浮在5mL的二氯甲烷中，并且冷却至 0℃。加入三乙胺，接着滴加在2mL的二氯甲烷中的外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。将混合物于室温搅拌30min，然后放入二氯甲烷中，并且相继用用10％碳酸氢钠和水洗涤。将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。由用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色固体(16mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C37H48N5O4SCl2[(M+H)+]计算值728.2799，实测值728.2793。
然后所述对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x 25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的20％乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)对于C37H48N5O4SCl2[(M+H)+]计算值728.2799，实测值728.2798。
实施例9
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将6-叔丁基-2-乙氧基-烟腈(1.10g，5.3mmol，根据Youngdale，G.A.和T.F.Oglia J.Med.Chem.1985，28，1791的文献程序制备)和氢氧化钾(1.80g，32.3mmol)在乙醇/水(30ml/7ml)中合并，并且于90℃加热过夜。将反应物浓缩，用2N盐酸溶液(20ml)酸化并且用氯仿萃取。将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且浓缩，得到6-叔丁基-2-乙氧基-烟酸，为白色固体(1.00g，95％)LR-MS：222[(M-H)+]
开始于6-叔丁基-2-乙氧基-烟酸并且按照实施例6-8的方案，以类似的方式制备外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)对于C37H48N5O4SCl2[(M+H)+]计算值728.2799，实测值728.2797。
实施例10
外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2，4-二甲氧基-嘧啶
标题化合物使用由Ishihara，M.和Togo，H.Synlett 2006，2，227-230和ibid Tetrahedron 2007，63，1474-1480所述的程序制备。
将碘(172mg，0.68mg)溶解于叔丁醇(20mL)中，并且加入碳酸钾(300mg，2.2mmol)。将2，4-二甲氧基-5-甲酰基嘧啶(100mg，0.6mmol，Frontier)和(外消旋)-2，3-双(4-氯-苯基)-丁-2，3-二胺(200mg，0.65mmol)加入到混合物中。将其温热至65℃2h。将其冷却，用乙醚(50mL)稀释，并且用硅藻土过滤。在蒸发至干燥后，将剩余物用快速柱色谱(硅胶，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2，4-二甲氧基-嘧啶。
实施例11
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
使用光气和三乙胺，以实施例2类似的方式，将外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2，4-二甲氧基-嘧啶转化为相应的碳酰氯。然后按照如实施例3中所述的合成程序，将碳酰氯与4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C32H38N6O5SCl2[(M+H)+]计算值689.2074，实测值689.2072。
实施例12
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将4-乙氧基-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸乙酯(60mg，0.22mmol)溶解于乙腈中。加入二甲胺(0.6mL，2.0M的甲醇溶液)，并且将反应混合物在密封管中于80℃搅拌3h。反应进展由LC-MS检查。在反应完成后，将其浓缩，得到2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯，为白色固体(50mg)。LR-MS：239[(M+H)+]
开始于2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯并且按照与实施例6-8相同的方案，以类似的方式制备外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯 基)-2-(2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS：716[(M+H)+]
实施例13
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
根据文献程序(Yurugi，S.等，Chem.Pharm.Bull.1971，19，2354)，合成4-羟基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸乙酯。
开始于4-羟基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸乙酯并且按照与实施例6-8相同的方案，以类似的方式制备外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)对于C37H42H7O4SCl2[(M+H)+]计算值750.2391，实测值750.2389。
实施例14
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
由2，6-二甲氧基-3-甲酰基吡啶(piridine)(Frontier)开始，使用与实施例10-11的方案类似的方案，制备外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)对于C33H39N5O5SCl2[(M+H)+]计算值688.2122，实测值688.2116。
实施例15
4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪酮(Avocado Organics)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后所述对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x 25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)对于C32H37N6O3Cl2[(M+H)+]计算值623.2299，实测值623.2298。
实施例16
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙醇(Chemical Dynamics)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H42N6O3Cl2[(M+H)+]计算值653.2768实测值653.2766。
实施例17
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C32H39N6O2Cl2[(M+H)+]计算值609.2506实测值609.2509。
实施例18
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((R)-3，4-二羟基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(80mg，0.13mmol)，甲磺酸2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯(437mg，1.95mmol，由2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇和甲磺酰氯，在三乙胺存在下制备)和二异丙基乙胺(110uL，0.65mmol)在无水二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在微波中，于180℃加热20min。在冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水(5x)和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯和己烷洗脱)纯化，得到外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮(45mg)。
向外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮(30mg)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，加入10滴三氟乙酸。将混合物于室温搅拌2d并且浓缩。粗制剩余物由反相HPLC(C18-硅胶，用水和乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(6.6mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C36H47N6O4Cl2[(M+H)+]计算值697.3031，实测值697.3027。
实施例19
4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(Oakwood)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H44N7O3Cl2[(M+H)+]计算值680.2877，实测值680.288。
实施例20
N-(2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺二盐酸盐(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46N7O3Cl2[(M+H)+]计算值694.3034，实测值694.3035。
实施例21
1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-乙酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H40N6O3Cl2[(M+H)+]计算值651.2612，实测值651.2615。
实施例22
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-[2-(2-羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后所述对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x 25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46N6O4Cl2[(M+H)+]计算值697.3031，实测值697.3026。
实施例23
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与3-哌嗪-1-基-丙-1-醇(Acros)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H45N6O3Cl2[(M+H)+]计算值667.2925，实测值667.2923。
实施例24
2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N，N-一甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46N7O3Cl2 [(M+H)+]计算值694.3034，实测值694.3035。
实施例25
[1，4′]联哌啶-1′-基-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-哌啶子基-哌啶(Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48N6O2Cl2[(M+H)+]计算值691.3289，实测值691.3291。
实施例26
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-羟基-[1，4′]联哌啶(ChemBridge)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H49N6O3Cl2[(M+H)+]计算值707.3238，实测值707.3232。
实施例27
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与3-羟基-[1，4′]联哌啶(ChemBridge)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H49N6O3Cl2[(M+H)+]计算值707.3238，实测值707.3232。
实施例28
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与3-羟基甲基-[1，4′]联哌啶(ChemBridge)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H51N6O3Cl2[(M+H)+]计算值721.3394，实测值721.3392。
实施例29
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H47N6O2Cl2[(M+H)+]计算值677.3132，实测值677.3132。
实施例30
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与3-羟基-哌啶(TCI America)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H40N5O3Cl2[(M+H)+]计算值624.2503，实测值624.2502。
实施例31
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与3-羟基甲基-哌啶(Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H42N5O3Cl2[(M+H)+]计算值638.2659，实测值638.266。
实施例32
1-{1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-哌啶-4-基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(ChemBridge)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48N7O3Cl2[(M+H)+]计算值720.319，实测值720.3196。
实施例33
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-羟基-哌啶(Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H40N5O3Cl2[(M+H)+]计算值624.2503，实测值624.2505。
实施例34
1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌啶-4-羧酸酰胺(异哌啶甲酰胺(isonipecotamide)，Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H41N6O3Cl2[(M+H)+]计算值651.2612，实测值651.2613。
实施例35
1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌啶-3-羧酸酰胺(3-哌啶甲酰胺，Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H41N6O3Cl2[(M+H)+]计算值651.2612，实测值651.2616。
实施例36
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(170mg，0.28mmol)和R-缩水甘油(63mg，0.84mmol)在乙醇(1mL)中的混合物在微波中，于120℃加热10min。在冷却到室温后，将反应混合物在减压下浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(硅胶，用在乙酸乙酯中的0-20％甲醇洗脱)纯化，得到顺式-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(98mg)。然后将该非对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x 25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％乙醇洗脱)分离，得到标题化合物(后峰，40mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C35H45N6O4Cl2[(M+H)+]计算值683.2874，实测值683.2871。
实施例37
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H45N6O4SCl2[(M+H)+]计算值715.2595，实测值715.259。
实施例38
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(Oakwood)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H45N6O3Cl2[(M+H)+]计算值667.2925，实测值667.2919。
实施例39
外消旋-N-叔丁基-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Enamine-BB)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H50N7O3Cl2[(M+H)+]计算值722.3347，实测值722.3341。
实施例40
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-(1-哌嗪基乙酰基)-吗啉(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H47N7O4Cl2[(M+H)+]计算值736.314， 实测值736.3134。
实施例41
外消旋-4-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-哌嗪-1-基-丁腈(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H44N7O2Cl2[(M+H)+]计算值676.2928，实测值676.2925。
实施例42
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
在三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，Aldrich)存在下，使用对于实施例1中所述的程序，将乙氧基-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.880g，7.76mmol)与内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(2.0g，6.467mmol，如在 Ding，Q.等，WO2007063013中所述制备)反应，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶，为黄色(fellow)泡沫(1.024g，32％)
以与实施例2-3中所述的方法类似的方式，将外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶与4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H41N6O4S2Cl2[(M+H)+]计算值719.2003，实测值719.2005。
实施例43
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以与实施例2-3中所述的方法类似的方式，将外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶与2-哌嗪酮(Alfa)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C29H31N6O3SCl2[(M+H)+]计算值613.155，实测值613.1549。
实施例44
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
向冷却至0℃的外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮(160mg，0.261mmol)在二氯甲烷中的溶液中，加入100mg的间-氯过苯甲酸(≤77％，Aldrich)。10min后，加入亚硫酸氢钠以猝灭反应。将产物用二氯甲烷萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和溶液，盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗制的亚砜，为淡黄色泡沫。将粗制的亚砜/砜放入20mL的四氢呋喃中，并且加入吗啉(200uL，3.34mmol，Aldrich)。将混合物加热回流过夜。在冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(硅胶，用在己烷中的50-100％乙酸乙酯，然后用在乙酸乙酯中的0-5％甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(94mg，55％)。HR-MS(ES，m/z)对于C32H36N7O4Cl2[(M+H)+]计算值652.2201，实测值652.2202。
实施例45
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶(250mg，0.513mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入甲醇钠(4.1mL，在甲醇中的0.5M溶液，Aldrich)。将混合 物于室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将粗制剩余物放入乙酸乙酯中，并且用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2，4-二甲氧基-嘧啶(～200mg)。然后将其放入乙醇(15mL)中，并且加入乙醇钠(58.1mg，Fluka)。将反应混合物于电冰箱中放置过夜，然后在减压下浓缩。粗制剩余物放入乙酸乙酯中，并且用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(12g的硅胶，用在己烷中的20-100％乙酸乙酯，然后用在乙酸乙酯中的3％甲醇洗脱)纯化，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2，4-二乙氧基-嘧啶，为灰白色泡沫(132mg，62％)。HR-MS(ES，m/z)对于C25H27N4O2Cl2[(M+H)+]计算值485.1506，实测值485.1508。
以与实施例2-3中所述的方法类似的方式，将外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2，4-二乙氧基-嘧啶(100mg，0.206mmol)与4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(86.3mg，0.309mmol，如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)偶合，得到标题化合物，为灰白色固体(133.0mg，90％)。HR-MS(ES，m/z)对于C34H43N6O5SCl2[(M+H)+]计算值717.2387，实测值717.2387。
实施例46
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例46中所述的方法类似的方式，将外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧 啶转化为外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶。HR-MS(ES，m/z)对于C23H23N4O2Cl2[(M+H)+]计算值457.1193，实测值457.1192。
以与实施例2-3中所述的方法类似的方式，将外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶与4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C32H39N6O4S2Cl2[(M+H)+]计算值705.1846，实测值705.1847。
实施例47
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例7)与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐(Matrix Scientific)偶合，得到标题化合物，为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H43N6O3Cl2[(M+H)+]计算值665.2768，实测值665.2767。
然后所述对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x 25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)对于C35H43N6O3Cl2[(M+H)+]计算值665.2768，实测值665.2765。
实施例48
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯 基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
在10mL压力容器中，将对甲苯磺酸(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯(286mg，1.0mmol，Aldrich)和哌嗪-1-羧酸苄酯(235mg，1.1mmol，Aldrich)与碳酸钾(148g，1.1mmol)在无水甲苯(6mL)中合并。将其良好地搅拌并且加热至127℃20h。将反应物冷却，用乙醚(20mL)和20mL的水稀释。将有机物用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发，得到4-(S)-(-)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸苄酯，为重质油状物，其由快速柱色谱(硅胶，用3％三乙胺和1∶1乙酸乙酯∶己烷至乙酸乙酯洗脱)纯化。LR-MS：334[(M+H)+]。将4-(S)-(-)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(220mg，0.65mmol)溶解于20mL的乙醇和负载在碳上的10％钯(50mg，Aldrich)中。将混合物在帕尔反应器中，于40psi氢化18h。将反应混合物用硅藻土过滤并且蒸发，得到油状物。将油状物多数溶解于己烷中，用Norite处理，过滤并且从冷己烷中结晶，得到1-(S)-(-)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌嗪。LR-MS：200[(M+H)+]。
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例7)与1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌嗪偶合，在用2N盐酸脱保护后得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46N5O4Cl2[(M+H)+]计算值682.2926，实测值682.2922。
实施例49
1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二 甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与[1，4]-二氮杂环庚烷-5-酮(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H39N6O3Cl2[(M+H)+]计算值637.2455，实测值637.2452。
实施例50
1-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-哌啶-4-基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(ChemBridge)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48N7O3Cl2[(M+H)+]计算值720.3190，实测值720.3190。
实施例51
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例7)的对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H，用在二氧化碳中的15％乙腈洗脱)分离，得到标题化合物，为白色固体(前峰)。
实施例52
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
向冷却至0℃的N-Boc-4-哌啶甲醇(5.69g，26.43mmol，Aldrich)在吡啶(50mL)中的溶液中，加入甲苯磺酰氯(10.077g，52.86mmol)。将反应混合物搅拌3h。然后将混合物倾倒入冰水中并且强力搅拌。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将固体过滤出，并且将滤液浓缩，得到淡粉红色油状物，为4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的粗制产物(10g)。将其在没有进一步纯化的情况下使用。
向在室温的4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.765g，26.43mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，加入硫代甲醇钠(5.557g，79.29 mmol，Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后浓缩。将剩余物放入二氯甲烷中，并且用水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到透明油状物，为4-甲硫基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的粗制产物(6.37g)。
向冷却至0℃的4-甲硫基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.37g)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，加入3-氯过苯甲酸(11.636g，51.92mmol)。然后移走冰浴，并且将反应混合物于室温搅拌过夜。然后将其用二氯甲烷稀释，并且用氢氧化钠的冷溶液(1N，150mL)，水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到白色固体。将其由快速柱色谱(330g的硅胶，用在乙酸乙酯中的0-10％的甲醇的梯度洗脱)纯化，得到4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(6g)。
于0℃，将为白色固体的4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6g)悬浮于盐酸(在1，4-二烷中的4N溶液)中。移走冰浴，并且将混合物于室温搅拌过夜。将其浓缩，得到4-甲磺酰基甲基-哌啶盐酸盐，为白色固体(4.52g)。
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-甲磺酰基甲基-哌啶盐酸盐偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H45N4O4SCl2[(M+H)+]计算值699.2533，实测值699.2533。
实施例53
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
由N-Boc-4-哌啶-乙醇开始，以与用于制备4-甲磺酰基甲基-哌啶盐酸盐(实施例52)所述类似的方式制备4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶盐酸盐。
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶盐酸盐偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H47N4O4SCl2[(M+H)+]计算值713.2690，实测值713.2689。
实施例54
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪二盐酸盐(如在Ding，Q.等，WO2007063013中所述制备)偶合，得到标题化合物。HR-MS (ES，m/z)对于C38H48N5O4SCl2[(M+H)+]计算值740.2799，实测值740.2802。
实施例55
3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺
在配备有氩气进口的三颈圆底烧瓶中，加入无水四氢呋喃和3-氯丙磺酰氯(500mg，2.82mmol，Aldrich)。将烧瓶冷却至0℃，并且加入氨基二苯基甲烷(0.49mL，2.82mmol，Fluka)，接着加入三乙胺(0.59mL，4.23mmol)。将反应混合物于0℃搅拌，并且由薄层色谱监测。在完成后，将水加入到反应混合物中。将其浓缩，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩，得到3-氯-丙-1-磺酸二苯甲基-酰胺(1.083g，淡褐色固体)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下使用。
在配备有氩气进口的三颈圆底烧瓶中，加入无水二甲基甲酰胺和3-氯-丙-1-磺酸二苯甲基-酰胺(893mg，2.76mmol)。加入1-Boc-哌嗪(771mg，4.14mmol，Aldrich)，接着加入三乙胺(0.77mL，5.52mmol)。将混合物于60℃搅拌过夜。然后使用微波合成器将其于120℃加热10min，并且于180℃加热15min。在冷却后，将反应混合物浓缩，并且剩余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水，盐水洗涤，并且浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱纯化，得到4-[3-(二苯甲基-氨磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物(688mg)。
将4-[3-(二苯甲基-氨磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(650mg，1.37mmol)和氢氧化钯(1.154g，1.64mmol，20％w，获自Aldrich)在甲醇(10mL) 中的悬浮液使用帕尔仪器(50psi)于室温氢化过夜。将反应混合物用硅藻土饼过滤，并且将滤液浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(40g的硅胶，用甲醇和乙酸乙酯洗脱)纯化，得到4-(3-氨磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为灰白色固体(334mg)。
将在甲醇(5mL)中的4-(3-氨磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(310mg)用在二烷中的4N盐酸(3mL)脱保护，得到3-哌嗪-1-基-丙-1-磺酸酰胺二盐酸盐(229mg，白色固体s)
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与3-哌嗪-1-基-丙-1-磺酸酰胺二盐酸盐偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H47N6O4SCl2[(M+H)+]计算值729.2751，实测值729.2754。
实施例56
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值714.2642，实测值714.2641。
实施例57
4-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-哌嗪-1-基-丁腈(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H45Cl2N6O2[(M+H)+]计算值675.2976，实测值675.2972。
实施例58
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯 (实施例51)与1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H43Cl2F3N5O2[(M+H)+]计算值704.2741，实测值704.274。
实施例59
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪二盐酸盐(由3-乙硫基-丙-1-醇，以与对于1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二盐酸盐所述的方法类似的方式制备，Ding，Q.等，WO2007063013)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H50Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值742.2955，实测值742.2952。
实施例60
N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H47Cl2N6O3[(M+H)+]计算值693.3081，实测值693.3082。
实施例61
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(噻唑-2-基氨基)-乙酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-哌嗪-1-基-2-(噻唑-2-基氨基)-乙酮二盐酸盐(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H44Cl2N7O3S[(M+H)+]计算值748.2598，实测值748.2602。
实施例62
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-甲基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H46Cl2N5O3[(M+H)+]计算值678.2972，实测值678.2975。
实施例63
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙 氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2，2-二甲基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48Cl2N5O3[(M+H)+]计算值692.3129，实测值692.3129。
实施例64
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与N-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Enamine)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H49Cl2N6O4[(M+H)+]计算值723.3187，实测值723.3191。
实施例65
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-环丙基-乙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与N-环丙基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Enamine)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H47Cl2N6O3[(M+H)+]计算值705.3081，实测值705.308。
实施例66
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸二甲基酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与二甲基胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C31H37Cl2N4O2[(M+H)+]计算值567.2288，实测值567.2292。
实施例67
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-四唑-1-基-乙酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-哌嗪-1-基-2-四唑-1-基-乙酮(Enamine)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H41Cl2N9O3[(M+H)+]计算值718.2782，实测值718.2788。
实施例68
3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与3-哌嗪-1-基-丙酰胺(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]计算值679.2925，实测值679.2928。
实施例69
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮(Enamine)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H45Cl2N6O3[(M+H)+]计算值715.2925，实测值715.2926。
实施例70
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}N-环丙基-丙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙 氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与N-环丙基-2-哌嗪-1-基-丙酰胺(Enamine)偶合，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值719.3238，实测值719.3244。
实施例71
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-哌嗪-1-基-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺(Enamine)偶合，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H51Cl2N6O4[(M+H)+]计算值749.3344，实测值749.3341。
实施例72
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮
在圆底烧瓶中，装入4-吡啶丙醇(5g，36.45mmol)，三乙胺(5.7mL，72.9mmol)，二氯甲烷(80mL)。将溶液冷却至0℃，并且慢慢地加入在二氯甲烷(20mL)中的甲磺酰氯(5.7mL，72.9mmol)。移走冰浴，并且将混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且将有机物用水(2x)和盐水(1x)洗涤。将其用无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到甲磺酸3-吡啶-4-基-丙酯，为暗色油状物(6.52g)。
向甲磺酸3-吡啶-4-基-丙酯(6.5g，30.19mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中，加入硫代甲醇钠(6.35g，90.57mmol，Aldrich)。将混合物于室温搅拌1h，然后真空浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且用水(2x)，盐水(1x)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到4-(3-甲硫基-丙基)-吡啶，为暗褐色油状物(2.24g)。
向冷却至0℃的4-(3-甲硫基-丙基)-吡啶(2.24g，30mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，加入3-氯过苯甲酸(4.67g，60mmol，～70％w，获自Aldrich)。移走冰浴，并且将反应混合物于室温搅拌过夜。将其用二氯甲烷稀释，并且用冷1N氢氧化钠(150mL)，水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(45g的硅胶，用在乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脱)纯化，得到4-(3-甲磺酰基-丙基)-吡啶(523mg)。
在圆底烧瓶中，加入4-(3-甲磺酰基-丙基)-吡啶(373mg)和乙醇(5mL)。在搅拌的情况下，加入盐酸(1mL，在二烷中的4N溶液)。将混合物浓缩，然后将剩余物放入甲醇和水中。加入氧化铂(21mg，0.09mmol，Aldrich)，并且将混合物使用帕尔仪器于60psi氢化过夜。完成后，将混合 物用硅藻土过滤，并且用甲醇彻底洗涤。将滤液浓缩，得到4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶二盐酸盐，为白色固体(480.7mg，85％纯)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下使用。
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶二盐酸盐偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H49Cl2N4O4S[(M+H)+]计算值727.2846，实测值727.2848。
实施例73
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮(Enamine)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H45Cl2N6O3S[(M+H)+]计算值747.2646，实测值747.2642。
实施例74
9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(Syntech Labs)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C43H56Cl2N5O4[(M+H)+]计算值776.3704，实测值776.3699。
实施例75
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-甲酮
9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(实施例74)用三氟乙酸处理，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48Cl2N5O2[(M+H)+]计算值676.318，实测值676.3177。
实施例76
2-{9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酰胺
使用微波合成器，将[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-甲酮(25mg，0.037mmol，实施例75)，2-氯乙酰胺(6.9mg，0.074mmol，Aldrich)和三乙胺(1滴)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物于160℃加热10min。将混合物用水稀释，用乙醚(2x)萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且浓缩。将粗制物用硅胶塞过滤，用5％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到标题产物，为白色固体(24.9mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C40H51Cl2N6O3[(M+H)+]计算值733.3394，实测值733.3392。
实施例77
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪偶合，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
非对映异构体可以由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H，用在二氧化碳中的15％乙腈洗脱)分离，得到[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮和[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((S)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)对于C37H46Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值726.2642，实测值726.2645。
实施例78
3-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例2)与3-哌嗪-1-基-丙-1-磺酸酰胺二盐酸盐(实施例55)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H46Cl2N7O4S[(M+H)+]计算值730.2704，实测值730.271。
实施例79
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌啶-1-基-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌啶(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H40Cl2N5O2[(M+H)+]计算值608.2554，实测值608.2551。
实施例80
2-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例2)与4-哌啶-乙酰胺(Chembridge)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H43Cl2N6O3[(M+H)+]计算值665.2768，实测值665.2767。
实施例81
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲 基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例2)与4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶盐酸盐(实施例53)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值714.2642，实测值714.2644。
实施例82
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，2-二羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-哌啶-4-基-乙-1，2-二醇(由4-乙烯基-吡啶，使用由Aaron，H.S.等，J.Org.Chem.1965，30，1331-1333报告的程序制备)反应，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H44Cl2N5O4[(M+H)+]计算值668.2765，实测值668.2767。
实施例83
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-甲磺酰基甲基-哌啶(实施例52)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H44Cl2N5O48[(M+H)+]计算值700.2486，实测值700.2485。
实施例84
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶二盐酸盐(实施例72)反应，得到标题化合物， 为外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H48Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值728.2799，实测值728.2797。
实施例85
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例6中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(1.838g，5.95mmol，如在Ding，Q.等，WO2007063013中所述制备)与3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸甲酯(由3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸制备，Alfa)反应，得到外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3，6-二甲氧基-哒嗪。然后将该咪唑啉以类似于实施例2中所述的方式转化为相应的氨基甲酰氯。
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，6-二甲氧基-哒嗪-4-基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C32H39Cl2N6O5S[(M+H)+]计算值689.2074，实测值689.2079。
实施例86
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-乙磺酰基-哌嗪(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H44Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值700.2486，实测值700.2486。
实施例87
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-哌啶-4-基-乙醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H45Cl2N4O3[(M+H)+]计算值651.2863，实测值651.2863。
实施例88
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46Cl2N5O3[(M+H)+]计算值666.2972，实测值666.2971。
实施例89
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48Cl2N5O2[(M+H)+]计算值676.318，实测值676.3176。
实施例90
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲 基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-异丙基-哌嗪(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46Cl2N5O2[(M+H)+]计算值650.3023，实测值650.3022。
实施例91
[1，4′]联哌啶-1′-基-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与[1，4′]-联哌啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H50Cl2N5O2[(M+H)+]计算值690.3336，实测值690.334。
实施例92
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯 基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-乙酰基-哌嗪(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H42Cl2N5O3[(M+H)+]计算值650.2659，实测值650.2662。
实施例93
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-二甲基氨基-哌啶(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46Cl2N5O2[(M+H)+]计算值650.3023，实测值650.3027。
实施例94
{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5- 二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(309mg，0.55mmol，实施例51)与哌嗪-1-羧酸叔丁酯二盐酸盐(224mg，0.83mmol，Lancaster)在三乙胺(0.69mL，4.95mmol，Fluka)存在下偶合，得到{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸叔丁酯.
将{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸叔丁酯或者与在甲醇和四氢呋喃中的氢氧化锂(2N溶液)于50℃反应4h或与1N盐酸于50℃反应5h，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H42Cl2N5O4[(M+H)+]计算值666.2609，实测值666.2611。
实施例95
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙 氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌嗪-1-基-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮(Alfa)偶合，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H46Cl2N5O4[(M+H)+]计算值706.2922，实测值706.2918。
实施例96
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]计算值679.2925，实测值679.2927。
实施例97
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H48Cl2N5O3[(M+H)+]计算值680.3129，实测值680.3133。
实施例98
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙酮
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与硫代吗啉1，1-二氧化物(Syntech Development)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H49Cl2N6O5S[(M+H)+]计算值783.2857，实测值783.2856。
实施例99
4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮
将{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(31.5mg，0.47mmol，实施例99)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，19.7mg，0.052mmol，Advchemtech)，哌嗪-2-酮(12mg，)和三乙胺(0.05mL)在二氯甲烷(2ml)中混合并且搅拌2h。将混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，并且用氢氧化钠(0.1N溶液)，饱和氯化钠溶液和水洗涤。将二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥。将固体过滤出，并且将滤液真空中浓缩。粗制剩余物由制备型HPLC(反相，用乙腈和水洗脱)纯化，得到标题化合物(20.7mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C39H48Cl2N7O4[(M+H)+]计算值748.314，实测值748.3138。
实施例100
1-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]- 哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(Oakwood Products)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H50Cl2N7O4[(M+H)+]计算值762.3296，实测值762.3297。
实施例101
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-羟基哌啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H41Cl2N4O3[(M+H)+]计算值623.255，实测值623.2551。
实施例102
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯 (实施例51)与3-羟基哌啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H41Cl2N4O3[(M+H)+]计算值623.255，实测值623.2547。
实施例103
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌啶-4-基-甲醇(Lancaster)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H43Cl2N4O3[(M+H)+]计算值637.2707，实测值637.2708。
实施例104
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Oakwood)偶合，得到标题 化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值719.3238，实测值719.3242。
实施例105
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与[1，4]-二氮杂环庚烷-5-酮(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H40Cl2N5O3[(M+H)+]计算值636.2503，实测值636.2504。
实施例106
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯 (实施例51)与(R)-2-甲基-哌嗪(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H42Cl2N5O2[(M+H)+]计算值622.271，实测值622.2714。
实施例107
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，3-二羟基-丙基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与3-氨基-丙-1，2-二醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H49Cl2N6O5[(M+H)+]计算值739.3136，实测值739.3139。
实施例108
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与异丙基-甲基-胺(Aldrich)偶合，得到 标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H51Cl2N6O3[(M+H)+]计算值721.3394，实测值721.3399。
实施例109
N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与叔丁基胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H51Cl2N6O3[(M+H)+]计算值721.3394，实测值721.3399。
实施例110
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯 (实施例51)与1-甲磺酰基-哌嗪(Astatech)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H42Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值686.2329，实测值686.2329。
实施例111
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-乙醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H48Cl2N5O4[(M+H)+]计算值696.3078，实测值696.3076。
实施例112
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-哌嗪-1-基-乙酮(Ibscreen-BB)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H52Cl2N7O3[(M+H)+]计算值748.3503，实测值748.3504。
实施例113
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌嗪-环丙烷羧酸(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H44Cl2N5O3[(M+H)+]计算值676.2816，实测值676.2814。
实施例114
4-[4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与4-哌嗪-1-基-苄腈(Fluka)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C46H53Cl2N8O3[(M+H)+]计算值835.3612，实测值835.3611。
实施例115
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]- 哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H51Cl2N6O4[(M+H)+]计算值737.3344，实测值737.3342。
实施例116
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-氨基-2-甲基-丙-1，3-二醇(Fluka)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H51Cl2N6O5[(M+H)+]计算值753.3293，实测值753.3292。
实施例117
4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(1.11g，11.1mmol，Aldrich)，4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁 酯(2.43g，12.21mmol，Aldrich)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.59g，12.21mmol，Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的混合物于环境温度搅拌2h。在水性后处理后，粗制剩余物由快速柱色谱(硅胶，Isco系统，用乙酸乙酯和己烷洗脱)纯化，得到4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.78g)。
将4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(660mg)溶解于甲醇(5mL)中，并且加入1N盐酸(10mL)。将混合物于50℃搅拌2h。在除去全部溶剂后，加入乙腈(2x 10mL)，并且除去两次。然后将剩余物冻干，得到4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-哌啶盐酸盐(665.8mg)。
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-哌啶盐酸盐偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H47Cl2N6O3[(M+H)+]计算值705.3081，实测值705.3081。
实施例118
4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
将4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-2-酮(61.8mg，实施例117)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氢化钠(60％，在矿物油中，20mg，Aldrich)。在搅拌5min后，加入甲基碘(0.03mL，Aldrich)。将混合物于环境温度搅拌3h，并且将粗制产物由HPLC(反相，用乙腈和水洗脱)纯化，得到标题产物(34mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值719.3238，实测值719.3242。
实施例119
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，4-二羟基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.17g，6.28mmol，Lancaster)和甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯(1.98g，6.6mmol，由(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇和甲苯磺酰氯制备)和碳酸钾(1g，Fisher)在乙腈(22mL)中于室温搅拌过夜。在水性后处理后，将剩余物由快速柱色谱纯化，得到4-(3，4-二羟基-丁基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.52g)，其用在甲醇中的1N盐酸于50℃脱保护，得到4-哌嗪-1-基-丁-1，2-二醇盐酸盐(360mg)。
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-哌嗪-1-基-丁-1，2-二醇盐酸盐偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H48Cl2N5O4[(M+H)+]计算值696.3078，实测值696.3074。
实施例120
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与硫代吗啉1，1-二氧化物(Syntech)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H39Cl2N4O4S[(M+H)+]计算值657.2064，实测值657.2067。
实施例121
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-哌嗪-1-基-1-哌啶-1-基-乙酮(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H51Cl2N6O3[(M+H)+]计算值733.3394，实测值733.3392。
实施例122
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-氨基-乙醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H47Cl2N6O4[(M+H)+]计算值709.3031，实测值709.3029。
实施例123
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，4]二烷-2-基甲基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与[1，4]-二烷-2-基-甲基胺(Matrix Scientific)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H51Cl2N6O5 [(M+H)+]计算值765.3293，实测值765.3289。
实施例124
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与吡咯烷-3-醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H39Cl2N4O3[(M+H)+]计算值609.2394，实测值609.2393。
实施例125
{(S)-1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48Cl2N5O4[(M+H)+]计算值708.3078，实 测值708.3081。
实施例126
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-噻唑-5-基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与噻吩-2-基胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H44Cl2N7O3S[(M+H)+]计算值748.2598，实测值748.2594。
实施例127
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与吡啶-3-基胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H46Cl2N7O3[(M+H)+]计算值742.3034，实测值742.3034。
实施例128
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-苯基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]- 哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与苯胺偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C41H47Cl2N6O3[(M+H)+]计算值741.3081，实测值741.3079。
实施例129
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与吡啶-4-基胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H46Cl2N7O3[(M+H)+]计算值742.3034，实测值742.3036。
实施例130
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮
将{(S)-1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯 基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(12.6mg，实施例125)用甲醇(1.5mL)和三氟乙酸(0.1mL)稀释。将混合物于75-80℃搅拌1h。滴加亚硫酰二氯(0.3mL)，并且将混合物于80℃搅拌1h。然后将混合物浓缩且用甲醇(2mL)稀释，并且用15％的氢氧化钠溶液中和。粗制产物由制备型HPLC(反相，用乙腈和水洗脱)纯化，得到标题产物，为非对映异构体的混合物(5.4mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C33H40Cl2N5O2[(M+H)+]计算值608.2554，实测值608.2554。
实施例131
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-草酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，将(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮与草酰胺酸(oxalamic acid)(Aldrich)偶合，得到标题产物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H41Cl2N6O4[(M+H)+]计算值679.2561，实测值679.2561。
实施例132
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H42Cl2N5O2[(M+H)+]计算值670.271，实测值670.2712。
实施例133
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与氮杂环丁烷-3-醇(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H47Cl2N6O4[(M+H)+]计算值721.3031，实测值721.3034。
实施例134
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与四氢-吡喃-4-基胺(Matrix Scientific)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H51Cl2N6O4[(M+H)+]计算值749.3344，实测值749.3343。
实施例135
(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙 氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与(1S，5R)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(Tyger Scientific)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H43Cl2N4O4[(M+H)+]计算值677.2656，实测值677.2655。
实施例136
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与双-(2-甲氧基-乙基)-胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C41H55Cl2N6O5[(M+H)+]计算值781.3606，实测值781.3603。
实施例137
1-氮杂环丁烷-1-基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与氮杂环丁烷(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H47Cl2N6O3[(M+H)+]计算值705.3081，实测值705.3081。
实施例138
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H51Cl2N6O5[(M+H)+] 计算值753.3293，实测值753.3294。
实施例139
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C44H53Cl2N6O4[(M+H)+]计算值799.35，实测值799.3501。
实施例140
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺(Fluka)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C44H53Cl2N6O4[(M+H)+]计算值799.35，实测值799.3496。
实施例141
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-甲酮和[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯 (实施例51)与7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂(Oakwood)偶合，得到标题化合物s.HR-MS(ES，m/z)对于C40H46Cl2N5O4[(M+H)+]计算值730.2922，实测值730.2922。
实施例142
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-甲酮
以与实施例99中所述的方法类似的方式，将(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(由乙基酯制备，实施例135)与氮杂环丁烷-3-醇(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H44Cl2N5O4[(M+H)+]计算值704.2765，实测值704.2764。
实施例143
(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，将(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(由乙基酯制备，实施例135)与2-氨基乙醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H44Cl2N5O4[(M+H)+]计算值692.2765，实测值692.2768。
实施例144
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-甲酮
以与实施例99中所述的方法类似的方式，将(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(由乙基酯制备，实施例135)与吡咯烷-3-醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H46Cl2N5O4[(M+H)+]计算值718.2922，实测值718.2921。
实施例145
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H44Cl2N5O2[(M+H)+]计算值636.2867，实测值636.287。
实施例146
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酰胺
于室温，在1.5h内将溴乙酸乙酯(3.7g，18.4mmol，Aldrich)分份地加入高哌嗪(homopiperazine)(2.76g，27.6mmol，Avocado)在N，N-二甲基 甲酰胺(15mL)中的溶液中。然后将混合物搅拌另外4h，接着水性后处理。将粗制物由柱快速色谱纯化，得到高哌嗪-乙酸乙酯(471mg)。
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与高哌嗪-乙酸乙酯偶合，得到2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酸乙酯。将该酯水解，然后将相应的酸用氯化铵处理，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]计算值679.2925，实测值679.2927。
实施例147
4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮
以与实施例99中所述的方法类似的方式，2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酸(实施例146)与2-哌嗪酮(Alfa)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H50Cl2N7O4[(M+H)+]计算值762.3296，实测值762.3295。
实施例148
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(6-甲氧基-2-甲基-吡 啶-3-基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺(Asychem)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C42H50Cl2N7O4[(M+H)+]计算值786.3296，实测值786.3289。
实施例149
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-甲基-吡啶-3-基胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C41H48Cl2N7O3[(M+H)+]计算值756.319，实测值756.3195。
实施例150
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-甲氧基-吡啶-3-基胺(Fluorochem)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C41H48Cl2N7O4[(M+H)+]计算值772.314，实测值772.3138。
实施例151
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-N-吡啶-3-基-乙酰胺
将2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯 基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺(实施例127)用乙基碘(Aldrich)和氢化钠处理，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C42H50Cl2N7O3[(M+H)+]计算值770.3347，实测值770.3347。
实施例152
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2，6-二甲基-吡啶-3-基胺(Alfa)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C42H50Cl2N7O3[(M+H)+]计算值770.3347，实测值770.3351。
实施例153
(S)-4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-羧酸叔丁基酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与(S)-哌嗪-2-羧酸叔丁基酰胺(Wako)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值707.3238，实测值707.3239。
实施例154
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H51Cl2N6O2[(M+H)+]计算值705.3445，实测值705.3445。
实施例155
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-哌啶-4-基-吗啉(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48Cl2N5O3[(M+H)+]计算值692.3129，实测值692.3123。
实施例156
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与N-哌啶-4-基-乙酰胺(TCI)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H44Cl2N5O3[(M+H)+]计算值664.2816，实测值664.2813。
实施例157
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲 基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-甲基-[1，4′]联哌啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H52Cl2N5O2[(M+H)+]计算值704.3493，实测值704.3492。
实施例158
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-乙基-4-哌啶-4-基-哌嗪(Matrix)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H53Cl2N6O2[(M+H)+]计算值719.3602，实测值719.3606。
实施例159
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺
向0℃的4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，5.58毫摩尔，Astatech)和三乙胺(3.2mL，22.95毫摩尔)在二氯甲烷(70mL)中的溶液，加入甲磺酰氯(724mg，6.287毫摩尔，Aldrich)。将混合物搅拌30min，之后相继用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且浓缩至干燥.将剩余物放入二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(20mL)处理，并且搅拌3h，之后将其浓缩至干燥。剩余物溶解于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗涤并且浓缩，得到N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(1.61g)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将来自上述的N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺与(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H46Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值714.2642，实测值714.2636。
实施例160
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺
将(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮(87mg，0.139毫摩尔，实施例204)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用甲磺酰氯(31.8mg，0.277毫摩尔，Aldrich)于0℃处理，并且搅拌1h，之后用二氯甲烷(60mL)稀释，用碳酸钠水溶液(15mL)，水(15mL)洗涤并且浓缩。将剩余物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1％至10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(83.8mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C35H44Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值700.2486，实测值700.2482。
实施例161
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
向1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮(64.6mg，0.104毫摩尔，实施例209)和2-氨基乙基甲基砜盐酸盐(17.9mg，0.112毫摩尔，Array)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入乙酸钠(21.1mg，0.257毫摩尔)和三乙酰氧基硼氢化钠(40.1mg，0.189毫摩尔)。将混合物于室温搅拌过夜，之后加入碳酸氢钠饱和溶液(3mL)。在搅拌1h后，将混合物用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩至干燥。将粗制产物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1％至10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(56.7mg，75％收率)。HR-MS(ES，m/z)对于C37H48Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值728.2799，实测值728.2796。
实施例162
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌啶-4-基-乙酸甲酯(Astatech)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H45Cl2N4O4[(M+H)+]计算值679.2813，实测值679.2808。
实施例163
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
将在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)中的{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯(519mg，0.763毫摩尔，实施例162)用在水(4mL)中的氢氧化锂(36mg)处理，并且于室温搅拌3h。将混合物用1N盐酸中 和并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将固体过滤出，并且将滤液浓缩，得到{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(482mg)，其在没有纯化的情况下使用。
向{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(75.0mg，0.112毫摩尔)在二甲基甲酰胺(6mL)中的悬浮液中，相继加入1-羟基苯并三唑(23.0mg，0.169毫摩尔，Chem-Impex)，N，N，N’，N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(64.0mg，0.169毫摩尔，Aldrich)和二异丙基乙胺(58mg，0.448毫摩尔)。将混合物搅拌15min，之后加入吡咯烷(12.0mg，0.169毫摩尔，Aldrich)。将反应混合物搅拌2h，之后在减压下浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯中，并且用1N氢氧化钠，盐水洗涤，干燥并且浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(71.8mg，89％收率)。HR-MS(ES，m/z)对于C40H50Cl2N5O3[(M+H)+]计算值718.3285，实测值718.328。
实施例164
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例163中所述的方法类似的方式，将{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸用二甲基胺(Aldrich)处理，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48Cl2N5O3[(M+H)+]计算值692.3129，实测值692.3129。
实施例165
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与二乙基-4-哌啶基胺(Astatech)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H50Cl2N5O2[(M+H)+]计算值678.3336，实测值678.3335。
实施例166
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮
以与实施例161中所述的方法类似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮(实施例209)与2-(甲基氨基)-1-(甲基磺酰基)乙烷(Array)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H50Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值742.2955，实测值742.2957。
实施例167
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
以与实施例163中所述的方法类似的方式，将{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸与2-羟基乙胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48Cl2N5O4[(M+H)+]计算值708.3078，实测值708.3074。
实施例168
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲
以与实施例160中所述的方法类似的方式，将(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮(实施例204)与异氰酸甲酯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]计算值679.2925，实测值679.2929。
实施例169
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例163中所述的方法类似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸与吡咯烷(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H48Cl2N5O3[(M+H)+]计算值704.3129，实测值704.3131。
实施例170
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例163中所述的方法类似的方式，将1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸与哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值719.3238，实测值719.3243。
实施例171
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯 基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲硫基-丙-1-酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌嗪(Aldrich)反应，得到[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
向3-(甲硫基)丙酸(30.8mg，0.256毫摩尔，Lancaster)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，相继加入1-羟基苯并三唑(46.3mg，0.342毫摩尔，Chem-Impex)，N，N，N’，N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(130.0mg，0.343毫摩尔，Aldrich)和二异丙基乙胺(111.0mg，0.857毫摩尔)。将混合物搅拌15min，之后加入[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(104.4mg，0.171毫摩尔)。将反应混合物搅拌1h，之后在减压下浓缩。剩余物溶解于乙酸乙酯，并且用1N氢氧化钠，盐水洗涤，干燥并且浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(108.7mg，89％收率)。HR-MS(ES，m/z)对于C37H46Cl2N5O3S[(M+H)+]计算值710.2693，实测值710.2691。
实施例172
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲磺酰基-丙-1-酮
向1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲硫基-丙-1-酮(92.3mg，0.129毫摩尔，实施例171)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，加入3-氯过苯甲酸(72.5mg，0.324毫摩尔，Aldrich，最高77％)。将混合物于0℃搅拌1.5h，之后用二氯甲烷稀释，并且相继用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和碳酸钠水溶液，水洗涤并且浓缩。将粗制产物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(73.3mg，76％)。HR-MS(ES，m/z)对于C37H46Cl2N5O5S[(M+H)+]计算值742.2591，实测值742.2591。
实施例173
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺
以与实施例163中所述的方法类似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸与2-氨基乙基甲基砜盐酸盐(Array)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H48Cl2N5O5S[(M+H)+]计算值756.2748，实测值 756.2749。
实施例174
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-酰胺
以与实施例163中所述的方法类似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸与(2-甲磺酰基乙基)-甲胺盐酸盐(Array)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H50Cl2N5O5S[(M+H)+]计算值770.2904，实测值770.2905。
实施例175
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
以与实施例163中所述的方法类似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸与乙醇胺(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H46Cl2N5O4[(M+H)+]计算值694.2922，实测值694.2918。
实施例176
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例163中所述的方法类似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸与硫代吗啉1，1-二氧化物(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H48Cl2N5O5S[(M+H)+]计算值767.2675，实测值xx。
实施例177
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
向[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮(94.8mg，0.152毫摩尔，实施例101)的搅拌溶液中，加入氢化钠(9.3mg，0.232毫摩尔，60％，Aldrich)，接着加入甲基乙烯基砜(0.04mL，0.448毫摩尔，Aldrich)。将混 合物于室温搅拌2.5h，之后用氯化铵水溶液猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并且浓缩至干燥。将粗制产物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(93.4mg，84％收率)。HR-MS(ES，m/z)对于C37H47Cl2N4O5S[(M+H)+]计算值729.2639，实测值729.2641。
实施例178
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪酮(Alfa)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H38Cl2N5O3[(M+H)+]计算值622.2346，实测值622.2341。
实施例179
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与吗啉-4-基-哌嗪-1-基-甲酮(Oakwood)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H47Cl2N6O4[(M+H)+]计算值721.3031，实测值721.3031。
实施例180
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-哌嗪酮(Alfa)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H38Cl2N5O3[(M+H)+]计算值622.2346，实测值622.2346。
实施例181
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与2-哌啶-4-基-乙酰胺(ChemBridge)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H44Cl2N5O3[(M+H)+]计算值664.2816，实测值664.2818。
实施例182
外消旋-1-{1-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-哌啶-4-基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(ChemBridge)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值719.3238，实测值719.3243。
实施例183
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1-哌啶-4-基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(ChemBridge)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值719.3238，实测值719.3241。
实施例184
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐(实施例94)与2-氨基吡啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H46Cl2N7O3[(M+H)+]计算值742.3034，实测值742.3032。
实施例185
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌嗪(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33H40Cl2N5O2[(M+H)+]计算值608.2554，实测值608.2554。
实施例186
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与(S)-4-氨基-丁-1，2-二醇(由(4S)-(+)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(Aldrich)制备)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C33 H41 C12 N4 O4[(M+H)+]计算值627.25，实测值627.2497。
实施例187
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与1，2，3，6-四氢-吡啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34 H39C12 N4 O2[(M+H)+]计算值605.2445，实测值605.2446。
实施例188
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，4-二羟基-哌啶-1-基)-甲酮
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(实施例187)与四氧化锇在N-甲基吗啉氧化物存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H41Cl2N4O4[(M+H)+]计算值638.2427，实测值xx。
实施例189
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺
以与实施例8中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与(2R，3R，4R，5S)-6-甲基氨基-己烷-1，2，3，4，5-五醇(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H47Cl2N4O7[(M+H)+]计算值717.2817，实测值717.2813。
实施例190
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸与2-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C41H48Cl2N7O3[(M+H)+]计算值756.319，实测值756.3194。
实施例191
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基}-乙酸与3-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C41H48Cl2N7O3[(M+H)+]计算值756.319，实测值756.3195。
实施例192
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸与4-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C41H48Cl2N7O3[(M+H)+]计算值756.319，实测值756.3194。
实施例193
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺
以与实施例99中所述的方法类似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸与糠胺(Acros Organics)偶合，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H47Cl2N6O4[(M+H)+]计算值745.3031，实测值745.3028。
实施例194
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯(实施例162)使用在甲醇/四氢呋喃和水中的氢氧化锂水解，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H43Cl2N4O4[(M+H)+]计算值665.2656，实测值665.2656。
实施例195
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
以与实施例163中所述的方法类似的方式，{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸与2-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C42H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值755.3238，实测值755.3238。
实施例196
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺
以与实施例163中所述的方法类似的方式，{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸与3-氨基吡啶(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C41H47Cl2N6O3[(M+H)+]计算值741.3081，实测值741.3083。
实施例197
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
以与实施例163中所述的方法类似的方式，{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸与N-甲基哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS (ES，m/z)对于C41H53Cl2N6O3[(M+H)+]计算值747.3551，实测值747.3554。
实施例198
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
以与实施例163中所述的方法类似的方式，{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸与双-(2-甲氧基-乙基)-胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C42H56Cl2N5O5[(M+H)+]计算值780.3653，实测值780.3657。
实施例199
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例2)与哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(Oakwood)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H45Cl2N6O4S[(M+H)+]计算值715.2595，实测值715.2594。
实施例200
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例2)与2-氨基乙醇(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C31H37Cl2N4O3[(M+H)+]计算值583.2237，实测值583.2241。
实施例201
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例2)与2-(甲基氨基)乙醇(Acros Organics)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z，)对于C32H39Cl2N4O3[(M+H)+]计算值597.2394，实测值597.2393。
实施例202
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例2)与双-(2-甲氧基-乙基)-胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C35H45Cl2N4O4[(M+H)+]计算值655.2813，实测值655.2813。
实施例203
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5- 二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H50Cl2N5O4[(M+H)+]计算值722.3235，实测值722.3233。
实施例204
(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮
将{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.304毫摩尔，实施例203)在二氯甲烷(6mL)中的溶液用三氟乙酸(6mL)于0℃处理，并且搅拌2h，之后在减压下浓缩至干燥。然后将剩余物放入二氯甲烷(100mL)中，用碳酸钠水溶液(2x 15mL)，水(15mL) 洗涤并且浓缩，得到标题化合物(174mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C34H42Cl2N5O2[(M+H)+]计算值622.2710，实测值622.2714。
实施例205
4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C39H50Cl2N5O4[(M+H)+]计算值722.3235，实测值722.3235。
实施例206
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺
将4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(640mg，0.885毫摩尔，实施例205)在二氯甲烷(6mL)中的溶液用三氟乙酸(6mL)于0℃处理并且搅拌2h，之后在减压下浓缩至干燥。然后将剩余物放入二氯甲烷(100mL)中，用碳酸钠水溶液(2x 15mL)，水(15mL)洗涤并且浓缩，得到(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(533.3mg)，其在没有纯化的情况下使用。
将在二氯甲烷(6mL)中的(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(56.5mg，0.091毫摩尔)用甲磺酰氯(26.0mg，0.226毫摩尔，Aldrich)于0℃处理，并且搅拌1h，之后用二氯甲烷(60mL)稀释，用碳酸钠水溶液(15mL)，水(15mL)洗涤并且浓缩。将剩余物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(59.5mg)。HR-MS(ES，m/z)对于C35H44Cl2N5O4S[(M+H)+]计算值700.2486，实测值700.2482。
实施例207
4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酰胺
将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(51.2mg，0.082毫摩尔，实施例205)和异氰酸乙酯(12.0mg，0.169毫摩尔，Aldrich)在二氯甲烷(4mL)中的混合物于室温搅拌2h，之后浓缩至干燥。将剩余物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(44.6mg，78％收率)。HR-MS(ES，m/z)对于C37H47Cl2N6O3[(M+H)+]计算值693.3081，实测值693.3081。
实施例208
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺
向(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(50.0mg，0.081毫摩尔，实施例 205)和碳酸钾(22.4mg，0.162毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中，加入碘乙酰胺(29.8mg，0.162毫摩尔，Aldrich)。将混合物于室温搅拌过夜，并且用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤并且浓缩。粗制产物由快速柱色谱(硅胶，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(40.5mg，74％收率)。HR-MS(ES，m/z)对于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]计算值679.2925，实测值679.2924。
实施例209
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌啶-4-酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C34H39Cl2N4O3[(M+H)+]计算值621.2394，实测值621.2395。
实施例210
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯
以与实施例3中所述的方法类似的方式，将(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例51)与哌啶-4-羧酸甲酯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H43Cl2N4O4[(M+H)+]计算值665.2656，实测值665.2652。
实施例211
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸
将1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯(575mg，0.864毫摩尔，实施例210)和水合氢氧化锂(217mg，5.179毫摩尔)在水(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的混合物于室温搅拌4h，之后用1N盐酸中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥并且浓缩，得到标题化合物(552.5mg，98％)。HR-MS(ES，m/z)对于C35H41Cl2N4O4[(M+H)+]计算值651.2500，实测值651.2498。
实施例212
3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙酰胺
以与实施例177中所述的方法类似的方式，[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例101)与丙烯酰胺(Promega)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H46Cl2N5O4[(M+H)+]计算值694.2922，实测值694.2918。
实施例213
3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙腈
以与实施例177中所述的方法类似的方式，[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例101)与丙烯腈(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C37H44Cl2N5O3[(M+H)+]计算值676.2816，实测值676.2815。
实施例214
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯 基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-异丙基-脲
以与实施例160中所述的方法类似的方式，将(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮(实施例204)与异氰酸异丙酯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C38H49Cl2N6O3[(M+H)+]计算值707.3238，实测值707.3236
实施例215
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-脲
以与实施例160中所述的方法类似的方式，将(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮(实施例204)与吡啶-3-异氰酸酯(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C40H46Cl2N7O3[(M+H)+]计算值742.3034，实测值742.3029。
实施例216
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺
以与实施例160中所述的方法类似的方式，将(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮(实施例204)与碘乙酰胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)对于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]计算值679.2925，实测值679.2926。
实施例217
体外活性试验
由HTRF(均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF(均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述的肽类似于p53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素酰化)的结合是由在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-结合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。
在总容积为40uL，容纳有：90nM生物素酰化肽，160ng/ml GST-MDM2，20nM链酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试：将10uL在反应缓冲液中的 GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每个孔中。将10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20uL在反应缓冲液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37℃温育1h。加入20uL在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且使用能够TRF的板读数器于665和615nm(Victor 5，Perkin ElmerWallac)读数。如果没有指定，试剂购自Sigma Chemical Co.。
显示本发明的各个主题化合物的生物活性的各个IC50在约0.005μM至约2μM范围内。对于一些实施例的具体数据如下：
。

Claims (35)

1.式(I)的化合物：
其中X和Z是碳，Y是氮；
V1和V2选自：卤素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基；
R1和R2是-H或-CH3，
条件是R1和R2不都是-H；
R3是-H或-C(＝O)-R6；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；
R5是-C(CH3)3，其中R是H或CH3的-C(CH3)2OR，其中R是H或CH3的-C(CH3)2CH-OR，-C(CH3)2CN或-C(CH3)2COCH3；并且
R6选自：
i)-低级烷基，
ii)-环丙基或环丁基，
iii)-苯基或被氯，-OCH3或氰基取代的苯基，
iv)4-吗啉基，1-哌啶基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)，
v)-NRc 2，其中Rc是氢，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH，
vi)-下式的取代哌嗪
其中
R选自：
a)氢，
b)低级烷基，
c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
d)-CH2CH2Rd，其中Rd是-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基，
e)-CH2CH2CH2Re，其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，其中Rf是-CH3，-CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基的-CO-Rf，其中Rg是-H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))的-COCH2-Rg，
f)-CH2-CO-Rh，其中Rh是取代或未取代的低级烷基，-OH，
-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，其中n是0或1的-(CH2)n取代或未取代的杂芳基，-NH环烷基，其中n是1的-N(低级烷基)n，
-NHCH2C(OH)CH2OH，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH3，-CH2CH2CH2SO2NH2，-N(CH2CH3)杂芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，其中n是0或1的-NH(CH2)n单-或二-取代的杂芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的杂芳基，-NH单-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n杂环，其中n是2或3的-NH(CH2)n-OH，其中n是1或2的-(CH2)n取代或未取代的杂环或-N(CH2CH3)单-或二-取代的杂芳基，
g)-SO2Ri，其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，
h)-CORj，其中Rj是取代或未取代的低级烷基，环烷基，2-四氢呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，和
i)取代或未取代的杂芳基或杂环；
vii)下式的取代哌啶：
其中
R是氢，低级烷基，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
-CH2CH2Rd，其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基，
-CH2CH2CH2Re，其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，其中Rf是-CH3，-CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基的-CO-Rf，其中Rg是H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))的-COCH2-Rg，
-CH2-CO-Rh，其中Rh是取代或未取代的低级烷基，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，其中n是0或1的-(CH2)n杂芳基，-NH低级烷基，-NH环烷基，其中n是1或2的-N(低级烷基)n，-NHCH2C(OH)CH2OH，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH，
-NH(CH2OH)(CH3)CH3，-CH2CH2CH2SO2NH2，-N(CH2CH3)杂芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，其中n是0或1的-NH(CH2)n单-或二-取代的杂芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的杂芳基，-NH单-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n杂环，其中n是2或3的-NH(CH2)n-OH，取代或未取代的杂环或-N(CH2CH3)单-或二-取代的杂芳基，
-SO2Ri，其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，
-CORj，其中Rj是低级烷基，环烷基，2-四氢呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，
取代或未取代的杂芳基或杂环，
-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙酰基哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-NHCONHCH3，-NHCOO低级烷基，-NHCHCH3，-NHCO低级烷基，其中n是0-2的-NH(CH2)n-SO2-CH3，-NH(CH3)SO2CH3，(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羟基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2或-NHCH2CH2SO2CH3，和
viii)-下式的取代哌啶：
其中R是-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，或-C(O)NH2
其中低级烷基是具有1至6个碳原子的烷基；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X和Z是碳，Y是氮；
V1和V2选自：卤素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基；
R1和R2是H或CH3，
条件是R1和R2不都是H；
R3是-H或-C(＝O)-R6；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；
R5是-C(CH3)3，其中R是H或CH3的-C(CH3)2OR，其中R是H或CH3的-C(CH3)2CH-OR，-C(CH3)2CN或-C(CH3)2COCH3；
并且，R6选自：
i)-低级烷基，
ii)-环丙基或环丁基，
iii)-苯基或被氯，OCH3或氰基取代的苯基，
iv)-4-吗啉基，1-哌啶基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)，
v)-NRc 2，其中Rc是氢，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH，
vi)下式的取代哌嗪
其中R选自：
a)氢，
b)低级烷基，
c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
d)-CH2CH2Rd，其中Rd是-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基，
e)-CH2CH2CH2Re，其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，其中Rf是-CH3，CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基的-CO-Rf，其中Rg是-H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))的-COCH2-Rg，
f)-CH2-CO-Rh，其中Rh是-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-环丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，1-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，
g)-SO2Ri，其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，
h)-CORj，其中Rj是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氢呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，和
i)4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，4-哌啶基-1-乙酰基，4-哌啶基-1-二甲基甲酰胺或3-四氢-噻吩基-1，1-二氧化物；
vii)下式的取代哌啶：
其中R是-H，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-(1-哌嗪基)，CH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙酰基哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羟基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(4-甲基哌嗪基)，4-吗啉基，1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)或4-羟基哌啶，和
viii)下式的取代哌啶：
其中R是-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH或-C(O)NH2
其中低级烷基是具有1至6个碳原子的烷基；
及其药用盐和酯。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中V1和V2是氯。
4.权利要求3所述的化合物，其中R3是-C(＝O)-R6并且R6选自：
i)-低级烷基，
ii)-环丙基，环丁基，
iii)-苯基或被氯，OCH3或氰基取代的苯基，
iv)-4-吗啉基，1-哌啶基，4-硫代吗啉基，或4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物，1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)，
v)-NRc 2，其中Rc是氢，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，或-CH2CH(OH)CH2OH，
vi)-下式的取代哌嗪
其中R选自：
a)氢，
b)低级烷基，
c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
d)-CH2CH2Rd，其中Rd是-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，或4-吗啉基，
e)-CH2CH2CH2Re，其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，其中Rf是CH3，CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基的-CO-Rf，其中Rg是H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))的-COCH2-Rg，
f)-CH2-CO-Rh，其中Rh是-OCH3，OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-环丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，1-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，
g)-SO2Ri，其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHCH2CH2OCH3，N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，
h)-CORj，其中Rj是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氢呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基)，和
i)4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，4-哌啶基-1-乙酰基，4-哌啶基-1-二甲基甲酰胺，或3-四氢-噻吩基-1，1-二氧化物；
vii)-下式的取代哌啶：
其中R是H，COOCH3，COOCH2CH3，CONH2，-OH，CH2OH，CH2CH2OH，CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-(1-哌嗪基)，CH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，NH2，NHCOCH3，NHCOCH2NH2，NHCOCH2NHCH3，NHCOCH2N(CH3)2，NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，NHCOCH2NHCH2CH2OH，NHCOCH2-(1-(4-乙酰基哌嗪基))，NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，NHCOCH2-(1-哌啶甲酰胺)，NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，NHCOCH2-(1-(3-羟基哌啶基))，NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，NHCON(CH3)2，NHCSNHCH3，NHCSNHPh，NHCH2CONH2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(4-甲基哌嗪基)，4-吗啉基，1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)或4-羟基哌啶，和
viii)-下式的取代哌啶：
其中R是-OH，CH2OH，CH2CH2OH，或C(O)NH2，
并且其中低级烷基是具有1至6个碳原子的烷基。
5.权利要求4所述的化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
其中R是-CH2CORh。
6.权利要求5所述的化合物，其中Rh是1-吡咯烷基，1-哌啶基，NH2或N(CH3)2。
7.权利要求4所述的化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
其中R是-CH2CH2Rd。
8.权利要求7所述的化合物，其中Rd是-NHSO2CH3，-NHCOCH3或CF3。
9.权利要求4所述的化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
其中R是-CH2CH2CH2Re。
10.权利要求9所述的化合物，其中Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3。
11.权利要求4所述的化合物，其中R6是下式的取代哌啶
其中R是4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，1-(1，4-二氮杂基-5-氧代)或-CH2CORh，其中Rh是NH2。
12.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，和外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，和
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
14.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺，
4-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺，和
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(噻唑-2-基氨基)-乙酮。
15.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-环丙基-乙酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸二甲基酰胺，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-四唑-1-基-乙酮，
3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-环丙基-丙酰胺，和
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。
16.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酮，
9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-甲酮，
2-{9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酰胺，和
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
17.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，和
[1，4′]联哌啶-1′-基-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮。
18.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸盐酸盐，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙酮，
4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮，
1-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，和
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮。
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，3-二羟基-丙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺，
N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，和
4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮。
20.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
4-[4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-乙酰胺，
4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-2-酮，
4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，4-二羟基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，和
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，4]二烷-2-基甲基-乙酰胺。
21.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
{(S)-1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-噻唑-5-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-苯基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺，
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-草酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-基)-甲酮
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮，和
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺。
22.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
1-氮杂环丁烷-1-基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-甲酮，
(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，和
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-甲酮。
23.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酰胺，
4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
(S)-4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-羧酸叔丁基酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮，和
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。
24.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮，和
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺。
25.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲硫基-丙-1-酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲磺酰基-丙-1-酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，和
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-哌啶-1-基]-甲酮。
26.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，
外消旋-1-{1-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(3，4-二羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺，和
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺。
27.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，和
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺。
28.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯，
(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮，
4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，
4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸，
3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙酰胺，
3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙腈，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-异丙基-脲，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-脲，和
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺。
29.权利要求1的化合物，其为：
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。
30.权利要求1的化合物，其为：
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。
31.药物组合物，其包含根据权利要求1至30中任何一项的化合物和药用赋形剂。
32.根据权利要求1至30的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症。
33.根据权利要求1至30的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗实体瘤。
34.根据权利要求1至30的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
35.用于制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中将式(2)化合物，
与式(6)化合物反应，
得到式(5)化合物，
并且在碱存在下，所述式(5)化合物进一步与光气反应，接着与适宜的R3-胺基进一步反应，得到式(I)化合物，并且其中R1，R2，R3，R4，R5，V1，V2，X，Y和Z具有权利要求1中给出的含义。
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