CN101679448A - 螺吲哚满酮衍生物 - Google Patents
螺吲哚满酮衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101679448A CN101679448A CN200880016685A CN200880016685A CN101679448A CN 101679448 A CN101679448 A CN 101679448A CN 200880016685 A CN200880016685 A CN 200880016685A CN 200880016685 A CN200880016685 A CN 200880016685A CN 101679448 A CN101679448 A CN 101679448A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- phenyl
- indoles
- spiral shell
- replacement
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 93
- -1 nitro, ethynyl Chemical group 0.000 claims description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 20
- YVFSHJYFKMBPER-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyethyl(trimethyl)silane Chemical compound COC(C)[Si](C)(C)C YVFSHJYFKMBPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 18
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 3
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLQSRSQNICPZIH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(N)CC1 FLQSRSQNICPZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BCOSGCMTYNBTCX-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)CCOClC Chemical compound C[Si](C)(C)CCOClC BCOSGCMTYNBTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710102803 Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N cyanuric fluoride Chemical compound FC1=NC(F)=NC(F)=N1 VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- HSKNJSHFPPHTAQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCl HSKNJSHFPPHTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Substances [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明提供式(I)的螺吲哚满酮衍生物及其药用盐和酯，其中X，R1，R2，R3，R4和R如本文中所述。本发明的化合物可以用于治疗或控制细胞增殖疾病，特别是肿瘤疾病。
Description
p53蛋白是在防止癌症发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长抑制或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上通常发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。抑制MDM2-p53在肿瘤细胞中与野生型p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂可以为癌症疗法提供新手段或与广泛的其它抗肿瘤疗法联用。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。
在J.Am Chem.Soc.，2005，127，10130中先前公开了作为MDM2拮抗剂的系列螺吲哚满酮。
本发明提供螺吲哚满酮衍生物，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起温育导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在G1和G2期，导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在带有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。
本发明涉及式I的螺吲哚满酮：
其中
X选自：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基，
R1和R2中的一个选自：低级烷基，
取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，
R3和R4中的一个选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，
R选自：氢，低级烷基和取代的低级烷基
及其药用盐和酯。
优选的是式I化合物，其具有如式II所示的立体化学结构：
其中
X是氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，和乙烯基，
R1是氢，
R3是氢，
R2/R4独立地选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，并且
R是氢，低级烷基或取代的低级烷基，
及其药用盐和酯。
进一步优选的是式II化合物，其中
X是氯或溴，
R1是氢，
R3是氢，
R4是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自：
R2独立地选自：低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烯基和取代的环烯基，并且
R是氢，低级烷基或取代的低级烷基。
在根据本发明的另一个优选实施方案中，提供根据式I或II的化合物，
其中
X是-Cl；
R1和R3是氢；
R4是3-氯-苯基；
R2是-苯基，其是未取代的或被取代基取代1或2次的，所述的取代基独立地选自：卤素，-OH，-C2-6炔基，-O-C2-8链烯基，或-C1-8烷基和-O-C1-8烷基，其中所述C1-8烷基可以是未取代的或被-OH取代1或2次的，或
-C2-8链烯基；并且
R是氢，或
C1-8烷基，其是未取代的或被以下基团取代的：
-N-(C1-8烷基)2，
-O-C1-8烷基，
-O-C(O)-C1-8烷基，
-OH，
-NH-C(O)-C1-8烷基，
-C(O)-OH，
-C(O)-NH-C1-8烷基，所述烷基是未取代的或被-OH取代1或2次的，
-C(O)-NH-C3-6环烷基，
-C(O)-NH2，
-C(O)-NH-哌啶基，所述哌啶基是未取代的或被-S(O)2-CH3取代的；和
其药用盐和酯。
最优选的是下列式的化合物：
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(3-二甲基氨基丙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰氧基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰基氨基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-氟羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’S，3R，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-乙炔基-2-羟基-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-碘-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，和
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-乙炔基-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮。
在说明书中，在指示时，各种取代基(R值)可以被1-5个或优选1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级烷基，低级-链烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，NH2-低级-烷氧基，N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以被卤素，羟基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2任选取代的低级-烷基。用于所述芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基和氨基。
如果烷基，链烯基，炔基或类似基团的两端连接到相同的部分上，则可以得到环状结构，其中所述部分的两个氢被烷基，链烯基，炔基或类似基团的两端代替，由此产生环状结构如四氢化萘、大环或螺环化合物。
术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基。在一些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基，并且在一些实施方案中，是指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基。
如本文所用的，“环烷基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子，优选3至6个碳原子组成的单环或多环体系，它的任何一个环都是饱和的。环烷基的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷，双环壬烷如[4.3.0]双环壬烷和双环癸烷如[4.4.0]双环癸烷(萘烷)，或螺环化合物。
如本文所用的术语“链烯基”是指未饱和的直链或支链脂肪族烃基，其含有一个双键并且具有2至8，优选2至6个碳原子。这样的“烯基”的实例是乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
术语“环烯基”意欲是指任何稳定的、只由碳原子组成的单环或多环体系，其中它的至少一个环是部分未饱和的。
环烯基的实例包括但不限于环戊烯基或环己烯基。
如本文所用的术语“炔基”是指未饱和的直链或支链脂肪族烃基，其含有一个叁键并且具有2至6，优选2至4个碳原子。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
如在定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、碘或溴，优选氟和氯。
“芳基”是指一价单环或双环的芳香族碳环烃基，优选6-10元芳香族环系统。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基″是指含有至多两个环的芳香族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
在作为双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解一个环可以是芳基，而另一是杂芳基，并且两个都是取代或未取代的。
“杂环”是指取代或未取代的5至8元单或双环的芳香族或非芳香族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子代替。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。
“杂原子”是指选自N，O和S中的原子。
“烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。
“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等的盐。碱加成盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。
式I或II化合物及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，因此可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱分离各种异构体。本发明包括所有的立体异构体。
本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
因此，本发明还提供用作药物的式I或II化合物。特别是本发明提供用作药物的式I或II化合物，所述的药物用于治疗癌症，更具体地是实体瘤，并且特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
根据本发明的化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。
本发明化合物的治疗有效量可以在宽限内改变，并可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，当需要时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
本发明的制剂包括适宜于以下的那些：口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的特殊方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I或II化合物的量。通常，在100百分比中，该量的范围为约1百分比至约99百分比活性成分，优选约5百分比至约70百分比，最优选约10百分比至约30百分比。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品，来制备这些制剂。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。
“有效量″是指对于预防、减轻或消除疾病的症状或延长被治疗的患者生存有效的量。
“IC50”是指对于抑制具体测量活性的50％所需要的特定化合物的浓度。IC50尤其可以如后面所述测量。
“药用酯”是指常规酯化的带有羧基或羟基的式I或II化合物，该酯类保留了通式I化合物的生物有效性和特性且在体内(在生物体内)分别被裂解成相应的活性羧酸或酯。
本发明式I或II中的化合物可以根据下面的通用方案合成。对于本领域技术人员容易明白的是，式I-II中的化合物可以通过取代在通用合成路线中的试剂(reagents)或药剂(agents)来制备。原料是可商购的或者可以由本领域技术人员知道的沿用已久的文献方法合成。使用手性色谱的纯化，式II中的化合物可以作为旋光纯的或富集的对映异构体存在。
方案1
通常，适宜选择的醛I可以与六甲基二硅氨基锂，氯三烷基硅烷和乙酰氯在单罐中，以多步方式反应，产生2-氮杂-1，3-丁二烯II(方案I)，并且可以用作粗制产物。Ghosez，L.等人报道了2-氮杂-1，3-丁二烯的制备及它们在氮杂第尔斯-阿尔德反应中的应用，以形成杂环(参考：Tetrahedron1995，11021；J.Am.Chem.Soc.1999，2617；和其中引用的文献)。适宜选择的醛I可商购或可以由沿用已久的多种文献方法合成。
方案2
在碱存在下，在加热条件下，在质子溶剂如甲醇，乙醇或非质子溶剂如甲苯，邻二甲苯中，羟吲哚III可以与适宜取代的醛或酮反应，得到中间体IV。通常使用的碱是吡咯烷或哌啶。然后，在甲苯或邻二甲苯中，在110℃至160℃的加热下，并且在无水条件下，中间体IV可以与2-氮杂-1，3-丁二烯反应，以提供如上所示的作为主要产物的螺吲哚满酮V和V’的外消旋混合物，以及其它较少的立体异构体。6-取代的羟吲哚III原料可商购或可以根据文献方法如Kraynack，E.A.；Dalgard，J.E.；Gaeta，F.C.A.Tetrahedron Letters，1998，39，7679-7682制备(方案2)。
方案3
可以保护中间体IV，得到中间体VI。可以根据沿用已久的文献方法，通过使用氯甲酸乙酯，二碳酸二叔丁酯，SEM-Cl，苄基溴和碱如4-(二甲基胺)吡啶(DMAP)，三乙胺，NaH，或LiH，连接保护基。保护基形成和它们的脱保护的实例已经由Greene，T.W.等描述并且综述于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第二版.John Wiley&Sons Inc中。以类似的方式，在甲苯或邻二甲苯中，在110℃至160℃的加热下，并且在无水条件下，中间体IV可以与方案1中制备的选定2-氮杂-丁二烯II反应，以形成如上所示的作为主要产物的中间体VII和VII’，其是两种异对映异构体的外消旋混合物，以及其它较少的立体异构体(方案3)。V和V’或VII和VII’的外消旋混合物通过手性超级液相色谱(SFC)或手性HPLC或手性柱色谱分离可以容易地解析成为两种手性对映异构体，从而得到两种手性对映异构体。
在受控的条件下，可以选择性保护V，得到VII。在此情况下，这里有用的保护基Pg可以是氨基甲酸乙酯或氨基甲酸叔丁酯(BOC)(方案4)。类似于方案3中从IV至VI的转变，在二氯甲烷中，在室温或低温，通过使用氯甲酸乙酯或二碳酸二叔丁酯和碱如4-(二甲基胺)吡啶(DMAP)，可以连接保护基。
方案4
三嗪酮XII的合成描述于方案5中。通过使用有机碱或无机碱如Cs2CO3，LiH或NaH，和可商购试剂溴乙酸烷基酯(BrCH2COOR’，R’＝Me，Et，tBu)，N-烷基化物中间体VIII可以由VII以良好的收率制备。
由Lawesson试剂，在甲苯中，在加热条件下，选择性将在内酰胺羰基转化为硫代羰基的随后反应以高收率提供中间体IX。在密封管中，在加热条件下，在甲醇中，IX用一水合肼或无水肼的处理得到中间体X。可以将烷基化试剂R-L和碱如LiH或NaH用来将X转化成中间体XI。R是低级烷基，取代的低级烷基，低级环烷基，取代的低级环烷基。L是良好的离去基团如Cl，Br，I，OMs，OTf，OTs等。在从VII至XI的这些转变中，有用的Pg基团是三甲基甲硅烷氧基乙氧基甲基(SEM)。三甲基甲硅烷氧基乙氧基甲基(SEM)基团可以通过脱保护反应以两步方式除去，以形成式II的化合物XII：1)在二氯甲烷中，于室温条件下的三氟乙酸；2)在甲醇中，在加热(100℃)条件下的Hunig碱(iPr2NEt)。
方案5
当R2选自被乙炔基，1-丙炔基取代的苯基时，可以使用备选合成方法，以可以使用化合物XII-b。典型地，具有相应碘-或溴-取代的苯基R2的类似物XII-a首先根据方案1-5中的方法制备，随后是催化钯介导的Sonogashira反应，得到其中R2为相应的被乙炔基或基它的取代的炔基取代的苯基的那些XII-b(方案6)。
Y＝I或Br R6＝H，Me，CF3，乙基，异丙基，
W是H或任选取代基团 环丙基，叔丁基
XII-a XII-b
试剂和条件：A)Cul，NEt3，PdCl2(PPh3)2(cat.)，100℃
B)如果R6＝H：CuI，NEt3，三甲代甲硅烷基乙炔，PdCl2(PPh3)2(cat.)，100℃；
则NaOH/MeOH，rt
方案6
以与方案5中所述的方法类似的方式，式I中的XII和XII’的外消旋混合物可以通过用VII和VII’的外消旋混合物代替原料VII制备。化合物XII和XII’，中间体V和V’，或中间体VII和VII’全部最初以外消旋混合物的形式产生。在上述反应方案中的所有这些外消旋混合物也可以与方案7中的方法类似的方式容易地分离成手性对映异构体对。
方案7
实施例
提供下列实施例和参考例以帮助理解本发明，本发明的真实范围如后附权利要求所述。
实施例1a
制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
M.W.290.15C15H9Cl2NO
向6-氯羟吲哚(16.2g，92mmol)(Crescent)和3-氯-苯甲醛(12.9g，92mmol)(Aldrich)在甲醇(109mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(6.55g，92mmol)(Aldrich)。然后，将混合物于70℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤并且收集得到的沉淀物，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为亮黄色固体(产量25.2g，95％)。
实施例1b
制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
M.W.420.41C21H23Cl2NO2Si
向在实施例1a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.3g，7.9mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液中，于0℃加入NaH(60％，在矿物油中)(0.32g，7.9mmol)(Aldrich)，接着滴加在四氢呋喃(20mL)中的2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.32g，7.9mmol)。将反应混合物于0℃搅拌0.5h，然后倾倒入冰水中。将粗制物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂，并且将剩余物由色谱(EtOAc∶己烷＝1∶5)纯化，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色油状物(产量3.0g，90％)。
实施例1c
制备中间体1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯
M.W.251.38C13H18FNOSi
在氮气下，向1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)(Aldrich)中，于室温加入正丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌10分钟。然后加入无水四氢呋喃(30mL)，接着加入5-氟-2-甲基-苯甲醛(1.38g，10mmol)(Platte)。在将混合物于室温搅拌0.5h后，滴加氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)(Aldrich)。然后在冷却冰浴上将混合物的温度降低至0℃。向此混合物中，以一份加入三乙胺(1.4g，13.6mmol)，接着滴加乙酰氯(1g，13.6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌1h。在氮气下，将混合物迅速地在硅藻土上过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粗制的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
类似的转化已经由Ghosez，L.，Bayard，Ph.，Nshimyumukiza，P.，Gouverneur，V.，Sainte，F.，Beaudegnies，R.，Rivers，M.，Frique-Hesbain，A.-M.和Wynants，C.报道于Tetrahedron 1995，11021-11042。
实施例1d
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.599.61C31H33Cl2FN2O3Si
向在实施例1c中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯(50mL)中的溶液中，加入在实施例1b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.0g，7.14mmol)。将反应混合物在氮气下，在密封管中，于148℃搅拌40min。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(50mL)，然后将混合物浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc∶己烷＝2∶1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为灰白色固体(产量2.1g，49％)。
实施例1e
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔-丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.713.76C37H43Cl2FN2O5Si
向在实施例1d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.0g，1.67mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液中，于室温加入溴-乙酸叔丁酯(0.8g，4.1mmol)和碳酸铯(3.0g，9.20mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌4h，然后倾倒入饱和NH4Cl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc∶己烷＝1∶4)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量0.58g，48.7％)。
实施例1f
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.729.82C37H43Cl2FN2O4SSi
将在实施例1e中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1g，1.4mmol)和2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(1.5g，3.75mmol)(Aldrich)在甲苯(20mL)中的混合物于120℃加热0.5h。将混合物冷却至室温然后浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc∶己烷＝1∶1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为灰白色泡沫(产量1.0g，92％)。
实施例1g
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.653.66C33H35Cl2FN4O3Si
将在实施例1f中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1g，1.37mmol)和一水合肼(5g，～64mmol)(Aldrich，64-65％)在甲醇(50ml)中的混合物密封在管中，并且于110℃加热24h。将混合物冷却至室温然后浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为灰白色固体(产量0.3g，34％)。
实施例1h
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.667.69C34H37Cl2FN4O3Si
向在实施例1g中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.15g，0.23mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液中，于0℃加入LiH(0.2g，25mmol)(Aldrich)，接着加入碘甲烷(0.39g，2.74mmol)。将反应混合物温热至室温并且于室温搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用MgSO4干燥。除去溶剂，并且将剩余物由色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(产量0.15g，98％)。
实施例1i
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.537.43C28H23Cl2FN4O2
向在实施例1h中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.15g，0.22mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物浓缩。将剩余物用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并且浓缩。
向剩余物中，加入甲醇(20mL)和N，N’-二异丙基乙胺(1mL，6.6mmol)。将反应混合物于100℃加热1h，然后冷却至室温，浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc∶NEt3＝100∶0.1)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量85mg，72％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H23Cl2FN4O2+H[(M+H)+]计算值：537.1255。实测值：537.1255。
实施例1j
制备手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.537.43C28H23Cl2FN4O2
由手性SFC从在实施例1i中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(80mg)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(34mg，42％)(RO5170566-000)和手性(6’S，3S，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(33mg，41％)(RO5170579-000)。
实施例2
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.523.40C27H21Cl2FN4O2
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例1g中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(65mg，0.1mmol)与三氟乙酸(10mL)反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺(1mL)反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(25mg，47％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H21Cl2FN4O2+H[(M+H)+]计算值：523.1099。实测值：523.1099。
实施例3a
制备中间体1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯
M.W.197.36C10H19NOSi
以与实施例1c中所述的方法类似的方式，乙基丙烯醛(2.1g，22mmol)(TCI-US)用作原料以代替5-氟-2-甲基-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.2g，20mmol)，正丁基锂(2.5M，8mL，20mmol)，氯化三甲基硅烷(2.2g，20mmol)，三乙胺(2.9g，27mmol)和乙酰氯(2g，27mmol)反应，得到1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
实施例3b
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.545.59C28H34Cl2N2O3Si
以与实施例1d中所述的方法类似的方式，在实施例1b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3g，7.1mmol)与在实施例3a中制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(19g，96mmol)在甲苯(200mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量3.5g，90％)。
实施例3c
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.659.73C34H44Cl2N2O5Si
以与实施例1e中所述的方法类似的方式，在实施例3b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(7g，12.8mmol)与溴-乙酸叔丁酯(10g，51mmol)和碳酸铯(11g，34mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(50mL)中，于室温反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为黄色泡沫(产量5.7g，67％)。
实施例3d
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.675.80C34H44Cl2N2O4SSi
以与实施例1f中所述的方法类似的方式，在实施例3c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(4.7g，7.1mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(6g，15mmol)(Aldrich)在甲苯(100mL)中，于120℃反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量3.5g，73％)。
实施例3e
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.599.64C30H36Cl2N4O3Si
以与实施例1g中所述的方法类似的方式，在密封管中，实施例3d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.9g，2.8mmol)与一水合肼(4g，～51mmol)(Aldrich，64-65％)在甲醇(50ml)中于120℃反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量1.2g，71％)。
实施例3f
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.613.67C31H38Cl2N4O3Si
以与实施例1h中所述的方法类似的方式，在实施例3e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.11g，0.18mmol)与LiH(0.2g，25mmol)(Aldrich)和碘甲烷(3g，21mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量0.11g，99％)。
实施例3g
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.483.40C25H24Cl2N4O2
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例3f中制备的(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.11g，0.18mmol)与三氟乙酸反应，接着与N，N’-二异丙基乙胺在甲醇中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量61mg，70％)。
HRMS(ES+)m/z对于C25H24Cl2N4O2+H[(M+H)+]计算值：483.1349。实测值：483.1348。
实施例3h
制备手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.483.40C25H24Cl2N4O2
由手性SFC从在实施例3g中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(58mg)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(19mg，33％)(RO5174040-000)和手性(6’S，3S，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(23mg，40％)(RO5174041-000)。
实施例4a
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.469.37C24H22Cl2N4O2
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例3e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.11g，0.18mmol)(100mg，0.17mmol)与三氟乙酸反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺在甲醇中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(43mg，55％)。
HRMS(ES+)m/z对于C24H22Cl2N4O2+H[(M+H)+]计算值：469.1193。实测值：469.1189。
实施例4b
制备手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.469.37C24H22Cl2N4O2
由手性SFC从在实施例4a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(43mg)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(21mg，50％)(RO5186112-000)和手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(18mg，42％)。
实施例5a
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(3-二甲基氨基丙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.684.79C35H47Cl2N5O3Si
以与实施例1h中所述的方法类似的方式，在实施例3e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.12g，0.20mmol)与LiH(0.3g，38mmol)(Aldrich)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(0.8g，5mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基-甲酰胺(10mL)中，于100℃反应3h，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(3-二甲基氨基丙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量0.12g，88％)。
实施例5b
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(3-二甲基氨基丙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.554.52C29H33Cl2N5O2
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例5a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’(3-二甲基氨基丙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.12g，0.18mmol)与三氟乙酸反应，接着与N，N’-二异丙基乙胺在甲醇中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(3-二甲基氨基丙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量57mg，57％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H33Cl2N5O2+H[(M+H)+]计算值：554.2084。实测值：554.2083。
实施例6a
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.657.72C33H42Cl2N4O4Si
以与实施例1h中所述的方法类似的方式，在实施例3e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.1g，0.17mmol)与LiH(0.3g，38mmol)(Aldrich)和2-溴乙基甲基醚(5g，36mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基-甲酰胺(10mL)中，于室温反应10h，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量0.1g，89％)。
实施例6b
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.527.46C27H28Cl2N4O3
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例6a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(3-二甲基氨基丙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.1g，0.18mmol)与三氟乙酸反应，接着与N，N’-二异丙基乙胺在甲醇中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量38mg，47％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H28Cl2N4O3+H[(M+H)+]计算值：527.1611。实测值：527.1610。
实施例7a
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰氧基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.685.73C34H42Cl2N4O5Si
以与实施例1h中所述的方法类似的方式，在实施例3e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.5g，0.83mmol)与LiH(0.2g，25mmol)(Aldrich)和乙酸2-溴乙酯(1.2g，7mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基-甲酰胺(30mL)中，于室温反应72h，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰氧基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量0.51g，90％)。
实施例7b
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰氧基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.555.47C28H28Cl2N4O4
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例6a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰氧基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.51g，0.74mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中，于室温反应5h，接着与N，N’-二异丙基乙胺在甲醇中，于100℃反应0.5h，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰氧基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量0.35g，85％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H28Cl2N4O4+H[(M+H)+]计算值：555.1561。实测值：555.1558。
实施例8a
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.513.43C26H26Cl2N4O3
向在实施例7b中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰氧基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(0.3g，0.54mmol)在四氢呋喃(25mL)和甲醇(15mL)中的溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1N，10mL)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后由HCl水溶液中和至“pH”7。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取.将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩，并且真空中干燥，得到外消旋外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(0.22g，79％)
HRMS(ES+)m/z对于C26H26Cl2N4O3+H[(M+H)+]计算值：513.1455。实测值：513.1452。
实施例8b
制备手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.513.43C26H26Cl2N4O3
由手性SFC从在实施例8a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(220mg)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2，-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(90mg，41％)(RO5184375-000)和手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(98mg，45％)(RO5174422-000)。
实施例9a
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰基氨基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.684.74C34H43Cl2N5O4Si
以与实施例1h中所述的方法类似的方式，在实施例3e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(50mg，0.083mmol)与LiH(0.2g，25mmol)(Aldrich)，NaI(0.2g)，和N-(2-氯乙基)乙酰胺(1g，8mmol)(Alfa)在N，N-二甲基-甲酰胺(30mL)中，于室温反应72h，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰基氨基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量32mg，56％)。
实施例9b
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰基氨基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.554.48C28H29Cl2N5O3
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例9a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰基氨基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(32mg，0.047mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中，于室温反应1h，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰基氨基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量15mg，57％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H29Cl2N5O3+H[(M+H)+]计算值：554.1720。实测值：554.1716。
实施例10a
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-叔丁氧基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.713.78C36H46Cl2N4O5Si
向在实施例3e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.75g，1.25mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(50mL)中的溶液中，于室温加入溴-乙酸叔丁酯(3g，15mmol)和碳酸铯(1g，3.1mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌5h，然后倾倒入饱和NH4Cl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc∶己烷＝1∶2)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-叔丁氧基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色固体(产量0.7g，78％)。
实施例10b
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.527.41C26H24Cl2N4O4
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例10a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-叔丁氧基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.59g，0.83mmol)与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(20mL)中，于室温反应18h，接着与N，N’-二异丙基乙胺(1mL)在甲醇(10mL)中，于100℃反应1h，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量0.3g，69％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H24Cl2N4O4+H[(M+H)+]计算值：527.1248。实测值：527.1247。
实施例11a
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-氟羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.529.40C26H23Cl2FN4O3
向在实施例10b中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(1g，1.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，于0℃加入氰尿酰氟(1g，7.3mmol)(Alfa)和吡啶(2g，25mmol)。在将混合物于0℃搅拌2h后，将混合物在H2O和二氯甲烷之间分配。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-氟羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为黄色固体，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤(产量：0.61g，60％)。
实施例11b
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.570.48C28H29Cl2N5O4
向在密封管中的在11a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-氟羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(0.2g，0.57mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，加入2-氨基乙醇(0.3g，4.9mmol)(Aldrich)，N-甲基吗啉(0.3g，3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.075mmol)。在将混合物在微波辐照下，于100℃加热30min后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由色谱(MeOH∶EtOAc＝1∶8)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量：92mg，28％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H29Cl2N5O4+H[(M+H)+]计算值：570.1670。实测值：570.1671。
实施例11c
制备手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.570.48C28H29Cl2N5O4
由手性SFC从在实施例11b中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(80mg)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(28mg，35％)(RO5185374-000)和手性(6’S，3S，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(30mg，38％)(RO5185375-000)。
实施例12a
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.566.49C29H29Cl2N5O3
以与实施例11b中所述的方法类似的方式，在实施例11a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-氟羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(0.15g，0.28mmol)与环丙基胺(Aldrich)，N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶反应，得到外消旋((6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为黄色固体(产量85mg，54％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H29Cl2N5O3+H[(M+H)+]计算值：566.1720。实测值：566.1721。
实施例12b
制备手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.566.49C29H29Cl2N5O3
由手性SFC从在实施例12a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(75mg)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(27mg，36％)(RO5185379-000)和手性(6’S，3S，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(23mg，31％)。
实施例13a
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.526.43C26H25Cl2N5O3
将在实施例11a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-氟羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(0.2g，0.38mmol)在氨的甲醇溶液(7N，20mL)中，于室温搅拌24h。将反应混合物浓缩，并且将剩余物由色谱(EtOAc∶MeOH＝9∶1)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量98mg，49％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H25Cl2N5O3+H[(M+H)+]计算值：526.1407。实测值：526.1408。
实施例13b
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.526.43C26H25Cl2N5O3
由手性SFC从在实施例13a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(90mg)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(36mg，40％)(RO5185390-000)和手性(6’S，3S，8’R)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(38mg，42％)(RO5185391-000)。
实施例14a
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.687.65C32H36Cl2N6O5S
以与实施例11b中所述的方法类似的方式，在实施例11a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-氟羰基-乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(0.2g，0.38mmol)与1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺三氟乙酸盐(0.2g)，N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量45mg，17％)。
HRMS(ES+)m/z对于C32H36Cl2N6O5S+H[(M+H)+]计算值：687.1918。实测值：687.1918。
实施例14b
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.687.65C32H36Cl2N6O5S
由手性SFC从在实施例14a中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(40mg)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(15mg，38％)(RO5185394-000)和手性(6’S，3S，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(15mg，38％)(RO5185395-000)。
实施例15a
制备中间体1-异丙烯基-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯
M.W.183.33C9H17NOSi
以与实施例1c中所述的方法类似的方式，2-甲基丙烯醛(2g，20mmol)(Acros)用作原料以代替5-氟-2-甲基-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.2g，20mmol)，正丁基锂(2.5M，8mL，20mmol)，氯化三甲基硅烷(2.2g，20mmol)，三乙胺(2.7g，27mmol)和乙酰氯(2.0g，27mmol)反应，得到1-异丙烯基-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
实施例15b
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.531.56C27H32Cl2N2O3Si
以与实施例1d中所述的方法类似的方式，在实施例1b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯苯亚甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷氧基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(8g，20mmol)与在实施例15a中制备的1-异丙烯基-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(21g，99mmol)在甲苯(200mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色胶(3.5g，33％)
实施例15c
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.645.71C33H42Cl2N2O5Si
以与实施例1e中所述的方法类似的方式，在实施例15b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(3g，5.64mmol)与溴-乙酸叔丁酯和碳酸铯在N，N-二甲基-甲酰胺中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量：2.98g，79％)。
实施例15d
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.661.77C33H42Cl2N2O4SSi
以与实施例1f中所述的方法类似的方式，在实施例15c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.6g，2.48mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(3g，7.5mmol)(Aldrich)在甲苯(100mL)中，于120℃反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量1.5g，91％)。
实施例15e
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.585.61C29H34Cl2N4O3Si
以与实施例1g中所述的方法类似的方式，在实施例15d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.5g，2.27mmol)与一水合肼(9g，～0.1mol)(Aldrich，64-65％)在甲醇(20ml)中，在密封管中，于120℃反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色固体(产量0.9g，68％)。
实施例15f
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.599.64C30H36Cl2N4O3Si
以与实施例1h中所述的方法类似的方式，在实施例15e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.9g，1.54mmol)与LiH(Aldrich)和碘甲烷在N，N-二甲基-甲酰胺中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为灰白色固体(产量0.9g，97％)。
实施例15g
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.469.37C24H22Cl2N4O2
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例15f中制备的(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.9g，1.5mmol)与三氟乙酸反应，接着与N，N’-二异丙基乙胺在甲醇中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量0.6g，85％)。
HRMS(ES+)m/z对于C24H22Cl2N4O2+H[(M+H)+]计算值：469.1193。实测值：469.1189。
实施例15h
制备手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.469.37C24H22Cl2N4O2
由手性SFC从在实施例15g中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(0.6g)进行两种对映异构体的分离，以提供手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(0.24g，40％)(RO5202217-000)和手性(6’S，3S，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(0.24g，40％)(RO5202218-000)。
实施例16
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.455.35C23H20Cl2N4O2
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例15e中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(24mg，0.04mmol)与三氟乙酸反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺在甲醇中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(18mg，99％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H20Cl2N4O2+H[(M+H)+]计算值：455.1036。实测值：455.1038。
实施例17a
制备中间体外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.531.56C27H32Cl2N2O3Si
以与实施例15b中所述的方法类似的方式，在实施例1b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯苯亚甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷氧基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(420mg，1mmol)与在实施例15a中制备的1-异丙烯基-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2g，10.5mmol)在甲苯(10mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色胶(170mg，32％)。
得到的另一种产物是外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷：白色泡沫(160mg，30％)。
实施例17b
制备中间体外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.645.71C33H42Cl2N2O5Si
以与实施例15c中所述的方法类似的方式，在实施例17a中制备的外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(160mg，0.3mmol)与溴-乙酸叔丁酯和碳酸铯在N，N-二甲基-甲酰胺中反应，得到外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量：110mg，56％)。
实施例17c
制备中间体外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.661.77C33H42Cl2N2O4SSi
以与实施例15d中所述的方法类似的方式，在实施例17b中制备的外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(110mg，0.17mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(Aldrich)在甲苯中，于110℃反应，得到外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量70mg，62％)。
实施例17d
制备中间体外消旋(6’S，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.585.61C29H34Cl2N4O3Si
以与实施例15e中所述的方法类似的方式，在实施例17c中制备的外消旋(2’S，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(70mg，0.11mmol)与一水合肼(6g，2.1mmol)(Aldrich，64-65％)在甲醇(2ml)中，在密封管中，于120℃反应24h，得到外消旋(6’S，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色固体(产量33mg，51％)。
实施例17e
制备外消旋(6’S，3R，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.455.35C23H20Cl2N4O2
以与实施例16中所述的方法类似的方式，在实施例17d中制备的外消旋(6’S，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(33mg，0.056mmol)与三氟乙酸反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺在甲醇中，于100℃反应，得到外消旋(6’S，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(21mg，82％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H20Cl2N4O2+H[(M+H)+]计算值：455.1036。实测值：455.1036。
实施例18a
制备中间体2-烯丙氧基-5-碘-苯甲醛
M.W.288.09C10H9IO2
向2-羟基-5-碘-苯甲醛(16g，64.5mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中，加入K2CO3(16g，115mmo)和烯丙溴(20g，165mmol)(Aldrich)。将反应混合物于100℃搅拌3h，然后冷却至室温，并且倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-烯丙氧基-5-碘-苯甲醛，为白色固体(产量：18g，97％)。
实施例18b
制备中间体1-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯
M.W.401.32C15H20INO2Si
以与实施例1c中所述的方法类似的方式，在实施例18a中制备的2-烯丙氧基-5-碘-苯甲醛(19g，65mmol)用作原料以代替5-氟-2-甲基-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(11g，68mmol)，正丁基锂(2.5M，17mL，68mmol)，氯化三甲基硅烷(7.4g，68mmol)，三乙胺(9.4g，92mmol)和乙酰氯(7.2g，92mmol)反应，得到1-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
实施例18c
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.749.55C33H35Cl2IN2O4Si
以与实施例1d中所述的方法类似的方式，在实施例1b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯苯亚甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(6g，15mmol)与在实施例18b中制备的1-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(26g，65mmol)在甲苯(100mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(5g，44％)
实施例18d
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.863.70C39H45Cl2IN2O6Si
以与实施例1e中所述的方法类似的方式，在实施例18c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(5g，6.6mmol)与溴-乙酸叔丁酯和碳酸铯在N，N-二甲基-甲酰胺中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量：2.8g，49％)。
实施例18e
制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2-二氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.879.76C39H45Cl2IN2O5SSi
以与实施例1f中所述的方法类似的方式，在实施例18d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(2.8g，3.3mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(2g，5mmol)(Aldrich)在甲苯(50mL)中，于120℃反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2-二氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(产量1.8g，62％)。
实施例18f
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.803.61C35H37Cl2IN4O4Si
以与实施例1g中所述的方法类似的方式，在实施例18e中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-1’-[(叔丁氧基羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2-二氧代-6’-硫代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.8g，2.0mmol)与一水合肼(8g，～89mmol)(Aldrich，64-65％)在甲醇(20ml)中，在密封管中，于120℃反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色固体(产量0.73g，45％)。
实施例18g
制备中间体外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷
M.W.817.63C36H39Cl2IN4O4Si
以与实施例1h中所述的方法类似的方式，在实施例18f中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.73g，0.9mmol)与LiH(Aldrich)和碘甲烷在N，N-二甲基-甲酰胺中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色固体(产量0.66g，90％)。
实施例18g
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.687.37C30H25Cl2IN4O3
以与实施例1i中所述的方法类似的方式，在实施例18g中制备的(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-3’-酮)]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.41g，0.5mmol)与三氟乙酸反应，接着与N，N-二异丙基乙胺在甲醇中反应，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量0.31g，90％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H25Cl2IN4O3+H[(M+H)+]计算值：687.0421。实测值：687.0421。
实施例19
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-乙炔基-2-羟基-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.545.43C29H22Cl2N4O3
向在实施例18g中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(70mg，0.1mmol)在无水四氢呋喃(14mL)中的溶液中，加入三甲代甲硅烷基乙炔(20mg，0.2mmol)(Alfa)，CuI(39mg，0.2mmol)(Aldrich)和三乙胺(21mg，0.2mmol)。在将反应混合物在氮气下脱气10min后，加入二(三苯膦)二氯化钯(II)(14mg，0.02mmol)(Strem)，并且在氮气下，将反应混合物于100℃加热3h。将反应混合物冷却至室温，并且用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。
向剩余物中，加入甲醇(2mL)，并且加入NaOH水溶液(1N，2ml，20mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h。除去溶剂，并且将剩余物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。剩余物由色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-乙炔基-2-羟基-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为灰白色固体(产量21mg，38％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H22Cl2N4O3+H[(M+H)+]计算值：545.1142。实测值：545.1142。
实施例20
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-碘-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.721.38C30H27Cl2IN4O5
向在实施例18g中制备的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(2-羟基-5-碘-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(118mg，0.17mmol)的溶液中，加入OsO4(4％在H2O中，0.22g，0.03mmol)，N-甲基吗啉N-氧化物(40mg，0.34mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌18h。将混合物浓缩，并且将剩余物由色谱(EtOAc∶MeOH＝9∶1)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-碘-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为白色固体(产量80mg，65％)
HRMS(ES+)m/z对于C30H27Cl2IN4O5+H[(M+H)+]计算值：721.0476。实测值：721.0478
实施例21
制备外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-乙炔基-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮
M.W.619.51C32H28Cl2N4O5
向在实施例20中制备的、为白色固体的外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-碘-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮(80mg，0.11mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中，加入三甲代甲硅烷基乙炔(22mg，0.22mmol)(Alfa)，CuI(42mg，0.22mmol)(Aldrich)，和三乙胺(22mg，0.22mmol)。在氮气下将反应混合物脱气10min后，加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)(Strem)，并且在氮气下，将反应混合物于100℃加热1h。将反应混合物冷却至室温，且用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。
向剩余物中，加入甲醇(10mL)，并且加入NaOH水溶液(1N，1ml，10mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h。除去溶剂，并且将剩余物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。剩余物用色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-乙炔基-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，为灰白色固体(产量51mg，64％)。
HRMS(ES+)m/z对于C32H28Cl2N4O5+H[(M+H)+]计算值：619.1510。实测值：619.1505。
实施例22
体外活性试验
由HTRF(均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF(均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述的肽类似于p53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素酰化)的结合是由在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-结合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。
在总容积为40uL，容纳有：90nM生物素酰化肽，160ng/mlGST-MDM2，20nM链酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试：将10uL在反应缓冲液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每个孔中。将10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20uL在反应缓冲液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37℃温育1h。加入20uL在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nMEu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且使用能够TRF的板读数器于665和615nm(Victor 5，PerkinElmerWallac)读数。如果没有指定，试剂购自Sigma Chemical Co.。
显示本发明的生物活性的IC50显示低于约10uM的活性。
生物值的实例如下：
实施例No. IC50，μM
1i 0.191
5b 0.1001
7b 0.89
11c 0.293
18g 0.272
Claims (13)
1.式I化合物
其中
X选自：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基；
R1和R2中的一个选自：低级烷基，
取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢；
R3和R4中的一个选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，
取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢；
R选自：氢，低级烷基和取代的低级烷基，
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其为式II化合物：
其中
X选自：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基；
R1和R2中的一个选自：低级烷基，
取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢；
R3和R4中的一个选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，
杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢；
R选自：氢，低级烷基和取代的低级烷基；
及其药用盐和酯。
3.根据权利要求2的化合物，其中
X选自：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基，
R1是氢，
R3是氢，
R2/R4独立地选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，并且
R选自：氢，低级烷基和取代的低级烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中
X是氯或溴，
R4是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自：
并且
R2独立地选自：低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烯基和取代的环烯基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中
X是-Cl；
R1和R3是氢；
R4是3-氯-苯基；
R2是-苯基，其是未取代的或被取代基取代1或2次的，所述的取代基独立地选自：卤素，-OH，-C2-6炔基，-O-C2-8链烯基，或-C1-8烷基和-O-C1-8烷基，其中所述C1-8烷基可以是未取代的或被-OH取代1或2次的，或
-C2-8链烯基；并且
R是氢，或
C1-8烷基，其是未取代的或被以下基团取代的：
-N-(C1-8烷基)2，
-O-C1-8烷基，
-O-C(O)-C1-8烷基，
-OH，
-NH-C(O)-C1-8烷基，
-C(O)-OH，
-C(O)-NH-C1-8烷基，所述烷基是未取代或被-OH取代1或2次的，
-C(O)-NH-C3-6环烷基，
-C(O)-NH2，
-C(O)-NH-哌啶基，所述哌啶基是未取代的或被-S(O)2-CH3取代的；以及
其药用盐和酯。
6.根据权利要求1的化合物，其选自：
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(3-二甲基氨基丙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，和
外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰氧基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮。
7.根据权利要求1的化合物，其选自：
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基乙基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-乙酰基氨基乙基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-羟基羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-(2-氟羰基-甲基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-羟基乙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(2-环丙基氨基)羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，和
外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮。
8.根据权利要求1的化合物，其选自：
外消旋(6’R，3R，8’S)-2’-(2-氨基羰基-甲基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]-6’-(1-亚甲基-丙基)-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
手性(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’S，3R，8’R)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-异丙烯基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-(5-乙炔基-2-羟基-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-碘-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮，和
外消旋(6’R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基)-6’-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-乙炔基-苯基)-2’-甲基-6’，7’，8’，9’-四氢螺[3H-吲哚-3，7’-(2H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪)]-2，3’(1H)-二酮。
9.一种药物制剂，其包含式II化合物及其药用盐和酯和药用赋形剂：
其中
X选自：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基，
R1和R2中的一个选自：低级烷基，
取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，
R3和R4中的一个选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级链烯基，取代的低级链烯基，芳基，取代的芳基，
杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，
R选自：氢，低级烷基和取代的低级烷基。
10.用作药物的权利要求1至8中任何一项的化合物。
11.用作药物的权利要求1至8中任何一项的化合物，所述的药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
12.权利要求1至8中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
13.基本上如上所述的新化合物、方法、工艺和应用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93136807P | 2007-05-23 | 2007-05-23 | |
| US60/931,368 | 2007-05-23 | ||
| PCT/EP2008/055831 WO2008141975A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-05-13 | Spiroindolinone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101679448A true CN101679448A (zh) | 2010-03-24 |
Family
ID=39645560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200880016685A Pending CN101679448A (zh) | 2007-05-23 | 2008-05-13 | 螺吲哚满酮衍生物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7834179B2 (zh) |
| EP (1) | EP2152714B1 (zh) |
| JP (1) | JP2010527954A (zh) |
| KR (1) | KR20090130319A (zh) |
| CN (1) | CN101679448A (zh) |
| AR (1) | AR066659A1 (zh) |
| AT (1) | ATE549340T1 (zh) |
| AU (1) | AU2008253117A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0812155A2 (zh) |
| CA (1) | CA2687160A1 (zh) |
| ES (1) | ES2382139T3 (zh) |
| IL (1) | IL202020A0 (zh) |
| MX (1) | MX2009012595A (zh) |
| PE (1) | PE20090718A1 (zh) |
| TW (1) | TW200901994A (zh) |
| WO (1) | WO2008141975A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105153014A (zh) * | 2010-06-04 | 2015-12-16 | 安姆根有限公司 | 用于治疗癌症的作为mdm2抑制剂的哌啶酮衍生物 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776875B2 (en) * | 2007-12-19 | 2010-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| US7723372B2 (en) | 2008-03-19 | 2010-05-25 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| US8217051B2 (en) * | 2009-02-17 | 2012-07-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| KR20120099462A (ko) * | 2009-11-12 | 2012-09-10 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 | 스피로-옥신돌 ｍｄｍ2 길항제 |
| FR2967072B1 (fr) | 2010-11-05 | 2013-03-29 | Univ Dundee | Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza |
| EP2638046A4 (en) | 2010-11-12 | 2014-06-25 | Univ Michigan | SPIRO-OXINDOLES ANTAGONISTS OF MDM2 |
| TWI494312B (zh) | 2011-03-10 | 2015-08-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 二螺吡咯啶衍生物 |
| US8629141B2 (en) | 2011-05-11 | 2014-01-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Spiro-oxindole MDM2 antagonists |
| EP2760845B1 (en) | 2011-09-27 | 2016-11-16 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer |
| TWI586668B (zh) | 2012-09-06 | 2017-06-11 | 第一三共股份有限公司 | 二螺吡咯啶衍生物之結晶 |
| WO2014089904A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Abbvie Inc. | Triazinone compounds |
| CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| US11407721B2 (en) | 2013-02-19 | 2022-08-09 | Amgen Inc. | CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer |
| CN105121407B (zh) | 2013-02-28 | 2017-07-18 | 美国安进公司 | 用于治疗癌症的苯甲酸衍生物mdm2抑制剂 |
| JP6377123B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-08-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物 |
| JOP20200296A1 (ar) | 2013-06-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط |
| CN103435621B (zh) * | 2013-07-26 | 2015-11-04 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | 螺环喹唑啉衍生物及其制备方法 |
| US10576064B2 (en) | 2014-07-03 | 2020-03-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors |
| CN107427501B (zh) | 2015-02-20 | 2023-12-01 | 第一三共株式会社 | 通过联合使用治疗癌症的方法 |
| KR20170134462A (ko) | 2015-04-13 | 2017-12-06 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | Mdm2 저해제와 btk 저해제의 병용 치료법 |
| UA123905C2 (uk) | 2015-10-09 | 2021-06-23 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Спіро[3h-індол-3,2'-піролідин]-2(1h)-онові сполуки та похідні як інгібітори мdm2-p53 |
| JP2019522633A (ja) | 2016-05-20 | 2019-08-15 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｐｒｏｔａｃ抗体コンジュゲート及び使用方法 |
| CA3040840A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combined use of mdm2 inhibitor and dna methyltransferase inhibitor for cancer treatment |
| EP3511334A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-17 | Adamed sp. z o.o. | 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53 |
| WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006216780B8 (en) * | 2005-02-22 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof |
| EP1911753A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spiro-cyclic compound |
-
2008
- 2008-04-11 US US12/101,206 patent/US7834179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-13 EP EP08759539A patent/EP2152714B1/en not_active Not-in-force
- 2008-05-13 MX MX2009012595A patent/MX2009012595A/es active IP Right Grant
- 2008-05-13 KR KR1020097024251A patent/KR20090130319A/ko active IP Right Grant
- 2008-05-13 AT AT08759539T patent/ATE549340T1/de active
- 2008-05-13 CN CN200880016685A patent/CN101679448A/zh active Pending
- 2008-05-13 ES ES08759539T patent/ES2382139T3/es active Active
- 2008-05-13 AU AU2008253117A patent/AU2008253117A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-13 CA CA002687160A patent/CA2687160A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-13 BR BRPI0812155A patent/BRPI0812155A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-13 WO PCT/EP2008/055831 patent/WO2008141975A1/en active Application Filing
- 2008-05-13 JP JP2010508795A patent/JP2010527954A/ja active Pending
- 2008-05-20 TW TW097118529A patent/TW200901994A/zh unknown
- 2008-05-21 AR ARP080102149A patent/AR066659A1/es unknown
- 2008-05-21 PE PE2008000875A patent/PE20090718A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-09 IL IL202020A patent/IL202020A0/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105153014A (zh) * | 2010-06-04 | 2015-12-16 | 安姆根有限公司 | 用于治疗癌症的作为mdm2抑制剂的哌啶酮衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7834179B2 (en) | 2010-11-16 |
| PE20090718A1 (es) | 2009-06-20 |
| TW200901994A (en) | 2009-01-16 |
| EP2152714A1 (en) | 2010-02-17 |
| IL202020A0 (en) | 2010-06-16 |
| ATE549340T1 (de) | 2012-03-15 |
| BRPI0812155A2 (pt) | 2019-09-24 |
| ES2382139T3 (es) | 2012-06-05 |
| MX2009012595A (es) | 2009-12-07 |
| US20080293723A1 (en) | 2008-11-27 |
| JP2010527954A (ja) | 2010-08-19 |
| KR20090130319A (ko) | 2009-12-22 |
| AR066659A1 (es) | 2009-09-02 |
| AU2008253117A1 (en) | 2008-11-27 |
| WO2008141975A1 (en) | 2008-11-27 |
| CA2687160A1 (en) | 2008-11-27 |
| EP2152714B1 (en) | 2012-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101679448A (zh) | 螺吲哚满酮衍生物 | |
| CN101679446B (zh) | 3,3-螺吲哚满酮衍生物 | |
| KR101052706B1 (ko) | 스피로인돌리논 유도체 | |
| CN101370799B (zh) | 作为mdm2抑制剂的顺-4,5-二芳基-2-杂环-咪唑啉 | |
| EP2235017B1 (en) | Spiroindolinone derivatives as anticancer agents | |
| US7371757B2 (en) | Fused heterocycles as inhibitors of glutamate racemase(MURI) | |
| CN102612516A (zh) | 取代的吡咯烷-2-羧酰胺 | |
| CN104710408A (zh) | 手性顺式-咪唑啉类 | |
| CN104349774A (zh) | 取代的吡咯烷-2-甲酰胺 | |
| CN102264738A (zh) | 螺吲哚满酮吡啶衍生物 | |
| CN102459266A (zh) | 3, 3’-螺二氢吲哚酮衍生物和它们用于癌症的用途 | |
| EP2130822A1 (en) | 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between p53 and mdm2 proteins for use as anticancer agents | |
| CN104271554A (zh) | 取代的吡咯烷-2-甲酰胺 | |
| EP3478679B1 (en) | 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives for treating neurological and neurodegenerative diseases | |
| CN102292337A (zh) | 螺吲哚满酮衍生物前药 | |
| CN101400679B (zh) | 螺吲哚满酮衍生物 | |
| CN111410648B (zh) | 一种手性c-KIT抑制剂药物关键中间体及其制备方法 | |
| ES2937236T3 (es) | Derivados de dihidro-pirrolo-piridina | |
| RU2346946C2 (ru) | Производные 1, 3, 4-триазафеналена и 1, 3, 4, 6-тетраазафеналена, обладающие свойствами ингибитора эпидермального фактора роста тирозинкиназы | |
| ES2361938T3 (es) | Hidroximetil-carbamoilalquil-cetonas protegidas por sililo como compuestos intermedios en la preparación de inhibidores de dopamina-beta-hidroxilasa. | |
| CN103159735B (zh) | 取代的咪唑激酶抑制剂 | |
| JP2001002679A (ja) | テトラヒドロチエノイミダゾール誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100324 |