UA123905C2 - Спіро[3h-індол-3,2'-піролідин]-2(1h)-онові сполуки та похідні як інгібітори мdm2-p53 - Google Patents

Спіро[3h-індол-3,2'-піролідин]-2(1h)-онові сполуки та похідні як інгібітори мdm2-p53 Download PDF

Info

Publication number
UA123905C2
UA123905C2 UAA201804904A UAA201804904A UA123905C2 UA 123905 C2 UA123905 C2 UA 123905C2 UA A201804904 A UAA201804904 A UA A201804904A UA A201804904 A UAA201804904 A UA A201804904A UA 123905 C2 UA123905 C2 UA 123905C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
following
formula
carcinoma
cancer
Prior art date
Application number
UAA201804904A
Other languages
English (en)
Inventor
Андреас Голльнер
Йоахім Брьокер
Йоахим Брёкер
Ніна Керрес
Нина Керрес
Крістіане Кофінк
Кристиане Кофинк
Йюрген Рамхартер
Харальд Вайнштабль
Анніка Гілле
Анника Гилле
Штефан Гьоппер
Мануель Генрі
Мануэль Генри
Гюнтер Хухлер
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх, Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA123905C2 publication Critical patent/UA123905C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings

Abstract

Даний винахід охоплює сполуки формули (І) , де групи R1-R4, R7, A, D, Е, F, V, W, X, Y, n, r та q мають значення, зазначені в п. 1 формули винаходу, їх застосування як інгібіторів взаємодії MDM2-p53, фармацевтичні композиції, які містять сполуки цього типу, їх застосування як лікарських засобів, особливо як засобів для лікування і/або запобігання онкологічних захворювань, та проміжні сполуки синтезу.

Description

ЕЕ й що ; й и
Мо ва я ит чк і зар т
Ж і. Ї ча К У
М
(в де групи В'-В", В", А, 0, Е, Е, М, МУ, Х, У, п, г та 4 мають значення, зазначені в п. 1 формули винаходу, їх застосування як інгібіторів взаємодії МОМ2-р53, фармацевтичні композиції, які містять сполуки цього типу, їх застосування як лікарських засобів, особливо як засобів для лікування і/або запобігання онкологічних захворювань, та проміжні сполуки синтезу.
Даний винахід відноситься до нових спіроІЗН-індол-3,2'-піролідин|-2(1Н)-онових сполук та похідних формули (І)
Іу мс ко ди
Мох
У, ви каеютн
ШЕ
Ії . де групи К' - В", А", А, 0, Е, Е, М, МУ, Х, У, п, г та д мають значення, зазначені в формулі винаходу та описі, до їх застосування як інгібіторів взаємодії МОМ2-р53, фармацевтичних композицій, які містять сполуки цього типу, їх застосування як лікарських засобів, особливо як засобів для лікування і/або запобігання онкологічних захворювань, та до проміжних сполук синтезу.
Передумови до створення винаходу
Білок-супресор пухлинного росту р53 - це сиквено-специфічний транскрипційний фактор, який відіграє центральну роль у регуляції низки клітинних процесів, включаючи клітинний цикл та пригнічення росту пухлини, апоптоз, репарацію ДНК, старіння клітин, ангіогенез і вроджений імунітет. Мишачий подвійний микробілок 2 (МОМ2) (або його людський гомолог, також відомий як НОМ2) авторегуляторним спосібом діє в зниженні регуляції активності р53, і в нормальних клітинних умовах (відсутність стресу) біллюь МОМ2 служить для підтримки активності р53 на низькому рівні. МОМ2 безпосередньо інгібує трансактиваційну функцію р53, виводить роЗ з ядра і викликає протеасом-опосередковане розкладання ро53 через свою активність ЕЗ- убіквітин-лігази.
Дерегуляція балансу МОМ2/р53 за рахунок надекспресії МОМа2 або мутації або втрати ро53 призводить до злоякісної трансформації нормальних клітин. На даний час ро53, як відомо, відіграє ключову роль у практично всіх видах раку людини, і мутація або втрата гена роз простежується у більш ніж 5095 всіх випадків раку людини в усьому світі. Аналіз майже 4000 зразків пухлин, які представляють 28 різних типів раку у людей, показав, що МОМ2 ампліфікується у 795 випадків раку людини, а надекспресія МОМ2 шляхом ампліфікації та мутації р53 є багато в чому взаємовиключними (Мотапгдпоа еї аї!., Мисієїс Асіа Ве (1998) 26:3453- 3459).
Через сильні супресорні функції р53, реактивація білка р53 давно розглядається як потенційно нова стратегія лікування раку. В пухлині, що має р5З3 дикого типу, МОМ2 є основним клітинним інгібітором активності р53, а надекспресія МОМ2 була знайдена у багатьох людських пухлинах. Так як МОМ інгібує р53 через пряму взаємодію білок-білок, блокування цієї взаємодії з використанням малих молекул проводилось в останнє десятиліття в декількох академічних і промислових фармацевтичних лабораторіях. Різноманітні непептидні, подібні лікарському засобу низькомолекулярні сполуки, такі як, наприклад, імідазольні сполуки (напр., нутліни або
КО7112), бензодіазепіндіонові сполуки, спірооксиндольні сполуки (напр., МІ-219), заміщені піперидини, піролідинонові сполуки (напр., РХМ820-аЇ) та їх модифікації були вибрані і сполучені з метою блокування взаємодії МОМ2/р53 для реактивації р53 в клітинах (Маз5іїем єї а!., 5сіепсе (2004) 303:844-848; Стазрегаєг єї а!І., У Мей Спет (2005) 48:909-912; Раїкз5 еї аї., Віоогу Мей
Спет Гей (2005) 15:765; Оіпа єї аІ., У Ат 5ос (2005) 127:10130-10131; МО 2010/028862, 5
Раїепі 7,884,107, МО 2008/119741). Цілий ряд потенційних інгібіторів МОМ2/р53 були випробовані на тваринних моделях людського раку на їх протипухлинну активність (Мазвіїем еї аІ.,, Зсієпсе (2004) 303:844-848; Томаг єї а, Сапсег Вез (2013) 73 (8): 2587 - 2597; Ріпа еї аї.,
Уоита! ої Меадісіпаї Спетівігу (2013) 56 (14): 5979 - 5983; Вем/ єї аїЇ, дошгта! ої Меадісіпаї
Спетівігу (2012) 55: 4936 - 4954; Бийп евї аї, дошгпаї ої Меадісіпа! Спетівігу (2014) 57 (4): 1454 - 1472).
У педіатричній програмі доклінічних випробувань (РРТР) Національного інституту раку змогли спостерігати іп міо та іп мімо ранні докази високої антипроліферативної активності да?112 - інгібітора взаємодії МОМ2-р53. Зокрема, КО-7112 показав цитотоксичну активність з більш низькими середніми значеннями ІСзо для р53З дикого типу, в порівнянні з лініями мутантних клітин ро5З (Сагої єї аї!., Редіаніс Віоса апа Сапсег (2013) 60(4):633-641). Крім того,
да-7112 індукував інгібування росту пухлин в ксенотрансплантатних моделях солідних пухлин, та був особливо ефективний при гострому лімфобластному лейкозі (АГ) в ксенотрансплантантних моделях з лейкемією змішаного походження (Сагої єї а!., Редіаніс Віосд апа Сапсег (2013) 60(4):633-641). Крім того, антипроліферативна і проапоптична активність
КО7112 спостерігалася при гострій мієлоїдній лейкемії людини (АМІ) та в ксенотрансплантатній моделі пухлини передміхурової залози людини, що має дикий тип ро5З (Томаг єї а), Сапсег Ве (2013) 73 (8): 2587 - 2597).
Відповідно, низькомолекулярні інгібітори взаємодій біла МОМ2 представляють собою важливий підхід до лікування раку, або в якості використання в якості окремого засобу, або в поєднанні з широким спектром антипухлинних засобів в терапії і, таким чином, існує необхідність в дослідженні додаткових інгібіторів МОМ2, які можуть бути корисні в лікуванні раку.
У наступних документах попереднього рівня техніки розкриті сполуки спірооксиндолу в якості інгібіторів взаємодії МОМ2-Юр5з:
МО 2007/104664; МО 2007/104714; МО 2008/141917; МО 2008/141975; МО 2009/077357;
МО 2009/080488; МО 2010/084097; МО 2010/121995; МО 2011/067185; МО 2011/101297; МО 2011/134925; МО 2012/038307; МО 2012/022707; МО 2012/116989; МО 2006/091646; МО 2008/036168; МО 2011/060049; МО 2012/065022; МО 2012/155066; МО 2010/028862; МО 2011/153509, МО 2012/121361, МО 2015/155332, МО 2016/001376 апа Мо 2016/026937.
Метою даного винаходу є забезпечення нових сполук, які можуть бути використані для профілактики і/або лікування захворювання і/або стану, що характеризується надмірною або аномальною проліферацією клітин, особливо захворювання і/або стану, при якому інгібування взаємодії між МОМ і р5з3 має терапевтичний ефект.
Сполуки відповідно до винаходу характеризуються потужним інгібуючим ефектом щодо взаємодії між МОМ2 та р53 і, в свою чергу, високою ефективністю іп міго проти пухлинних клітин, напр., остеосаркоми, АГ. і т.д., яка опосередковується через інгібування взаємодії між
МОМа ії р53, ії є передумовою для відповідної ефективності в моделях іп мімо і в організмах майбутніх пацієнтів. Окрім інгібуючого ефекту і клітинної активності, сполуки показують гарні фармакокінетичні властивості і селективність щодо мутантних клітинних ліній р53. Крім того, вони мають гарну метаболічну стабільність, що є ключовою вимогою для активного фармацевтичного засобу, щоб воно змогло досягти місця своєї дії і мало тривалий ефект. На закінчення, і на відміну від багатьох сполук, відомих у попередньому рівні техніки, дані сполуки мають гарну хімічну стабільність, тобто вони, наприклад, менш схильні до епімеризації - проблеми, з якою стикаються багато відомих представників по відношенню до спірооксиндолів у попередньому рівні техніки (см., напр., 7Нао евї а. ). Ат. Спет. бос 2013, 135, 7223-7234; Зпи єї аі. Огуд. Ргосе55 Не5. ЮОем. 2013, 17, 247-256; УМО 2012/065022). Також слід підкреслити, що будування скелетів сполук (І), тобто скелетів кожної підгрупи (Іа), (ІБ) та (Іс), саме по собі безпрецедентне і потребує високоточного синтетичного підходу для одержання цих сполук з дуже складною структурою.
Докладний опис винаходу
На даний момент неочікувано було виявлено, що сполуки формули (І), де групи ВЕ"! - ВУ, В",
А, 0, Е, ЕР, М, МУ, Х, У, п, г та д мають значення, зазначені нижче, діють як інгібітори взаємодії специфічних білків, які задіяні в контролі проліферації клітин. Таким чином, сполуки відповідно до винаходу можна використовувати, наприклад, для лікування захворювань, які пов'язані з цією взаємодією білок-білок та характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин.
Відповідно, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) (ку,
ІЗ;
МО
ЕК ях й
Ніну зе вон НЕ ож у і 5 0 «ДЕ
Не
В' являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних: С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл,
С:-вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, Са7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл; кожний В"! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", -МВ- В, галоген, -СМ, -С(О)82, -бЩ(0)Ов, -Б(О)МАЯА, -5(0)282, -5(0)2МАИВЯ, -МНО(О)ВЯ, -М(Сі-лалкіл)С(О)КУ та бівалентний замісник 50, причому хО може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Ве! незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних:
С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сз7циклоалкіл, С-7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ВО! незалежно вибраний із наступних: -ОВе", -МАе"Ве", галоген, -СМ, -С(О)В", -бЩ0)ОНе, -С(О)МАе Не, -5(0)2Не, -5(0)2МАе Не", -МНО(О)Ве, 0 -М(Сі-залкілуС(СО)КУ! та бівалентний замісник -О, причому -О може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Ве" незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В" і/або В», яка вибрана із наступних: С.-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний В!" незалежно вибраний із наступних: -ОН»!, -МАеВе!, галоген, -СМ, -С(О)А!, -б(0)0Н9, -С(О)МАЯ АНЯ, -5(0)289ї, -5(0)2МАЯ АНЯ, -МНО(О)НЯ, -М(Сі-залкілуС(О)КУ! та бівалентний замісник 50, причому хО може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний ІН»! незалежно вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, Севалкеніл, Сг-валкініл,
С:-вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, Са7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл;
ІВО)
В? та ВЗ, кожний незалежно вибраний із наступних: водень, Св-лсарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл, де зазначений Св-іосарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними В? і/або Вег; кожний Ве незалежно вибраний із наступних: -ОВ8ег, -МАгвВег, галоген, -СМ, -С(О)Вег, -«0оне, -б(0)МАевАе, -5(0)282е, -5(0)2МАеВНе, -МНО(О)Н, -М(Сі-лалкіл)С(О)КО та бівалентний замісник -О, причому «О може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Не2 незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В22 і/або Ве, яка вибрана із наступних:
С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сзєциклоалкіл, С-вциклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний В-2 незалежно вибраний із наступних: -ОВ22, -МІВ22Ве2, галоген, -СМ, -С(О)Ве2, -б(ФфОне2, -С(О)МНе2Нег, -5(О)2Не, -5(0)2МНе2Не, -МНО(О)Не, -М(Сзі-лзалкіл)С(О)КУ2 та бівалентний замісник 50, причому хО може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Ве2 незалежно один від одного означає водень або групу, вибрану із наступних:
С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сзєциклоалкіл, С-вциклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл;
ІСОЇ
А вибраний із наступних: феніл та 5-6--ленний гетероарил, якщо Е являє собою вуглець або
А являє собою 5-6-ч-ленний, азотовмісний гетероарил, якщо Е являє собою азот; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ва" та ФНея; кожний Не?" незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В": і/або Ве", яка вибрана із наступних: С:-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ДР незалежно вибраний із наступних: -ОВе, -МАСВея, галоген, -СМ, -С(О)8ея, -«(д)ови, -С(О)МАУА, -С(О)МАО В, -(О)28е, -Б(О)2МА, -«МНЗО» Ве, -М(С:-лалкіл)у: О2Не, -«МНО(О)В, -М(Сі-залкілуС(О)К У та бівалентний замісник 50, причому 50 може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах;
кожний Не? незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними Ве" і/або Ве", яка вибрана із наступних:
С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сз7циклоалкіл, С-7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ВУ" незалежно вибраний із наступних: -ОВе", -МАе"Ве", галоген, -СМ, -С(О)В, -Фф(ФфОовВе -С(О)Мве ве, -С(О)МАО Ве, -5(О)2182, -5(О)2М ее, -МНО(О)НеХ, -М(С:-залкіл)С(0)К" та бівалентний замісник хО, причому хО може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Не" незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В" і/або Не", яка вибрана із наступних: С:-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ВУ незалежно вибраний із наступних: -ОНе, -МАеиВе", галоген, -СМ, -С(О)В, -б(0)0в8е, -С(О)МАеНеяя, -С(О)МАО Ве, -5(0)21897, -5(0)2МНеНеяя, -МНО(О) Ве, -М(С:-залкіл)С(0)Ке" та бівалентний замісник хО, причому хО може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Не" незалежно вибраний із наступних: водень, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл,
С:-вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, Са7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл; г означає число 0, 1, 2 або 3; (рої п означає число 1, 2 або 3;
ГЕО) кожний В" незалежно вибраний із наступних: галоген, С.:-4залкіл, -СМ, С:-«галогеналкіл, -ОС.:.лалкіл та -ОС. «галогеналкіл; д означає число 0, 1, 2 або 3; (ОЇ
М, Х та М кожний незалежно вибраний із -М- та -СН- за умови, що водень в кожному -СН- може бути заміненим на замісник В", якщо він присутній, та що максимум два із МУ, Х та М можуть являти собою -М-; (СО)
М являє собою кисень або сірку;
ІНОЇ
Ор являє собою азот, Е являє собою вуглець та Е являє собою вуглець; або р являє собою вуглець, Е являє собою азот та Е являє собою вуглець; або
Ор являє собою вуглець, Е являє собою вуглець та Е являє собою азот; або її солі.
В одному із аспектів винахід відноситься до сполуки формули (Іа)
ВУ. ян
М кі г о і, г а і ев н (а або її солі.
В одному із аспектів винахід відноситься до сполуки формули (ІБ)
я ин мя вх Ві й ТВА с майя дане Мед
СХ у дБ) або її солі.
В одному із аспектів винахід відноситься до сполуки формули (Іс) ту 123) ет ми ее як й" чені
КУ і о Із ві з Як
КЕ - щен іс ву у м ще або її солі.
В одному із аспектів винахід відноситься до сполуки формули (Іа")
Бош чи хірвляьна. ще г віни хв сер ге ШИ ДИНИ ат м ще або її солі.
В одному із аспектів винахід відноситься до сполуки формули (ІБ")
Її й оо а вів ле ї
А і ін М Ура : ре шо я в пе або її солі.
В одному із аспектів винахід відноситься до сполуки формули (Іс")
Її. ее
Кк) ск хіральна ей а Е щх х кед
З о чі ли щу | сою ЗЕ
ШЕ пе або її солі.
Слід розуміти, що кожна із сполук (Іа), (ІБ) та (Іс) являє собою підмножину сполук (І), та що кожен раз, коли вживається термін "сполука(и) (І)", це також включає сполуку(и) (Іа), (ІБ) та (Іс), якщо не зазначено інакше.
Слід розуміти, що кожна із сполук (Іа"), (ІБ) та (Іс") являє собою підмножину сполук (Іа), (ІБ) та (Іс), відповідно, та що кожен раз, коли вживається (Іа), (ІБ) або (Іс), це також включає сполуку(и) (Па"), (БУ) та (Іс"), відповідно, якщо не зазначено інакше.
В іншому аспекті (А1| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де
АВ' являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних: С.-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл,
Сі-вгалогеналкіл, Сз7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-сарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл; кожний ВР! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", -МА- В", галоген, -СМ, -С(О)В8е, -б()ОвВе, -Ф(О)МААе, -(О)2821, -5(0)2МАе Ве -МНО(О)В та -М(Сі-залкілуС(СО)КУ; кожний Ве! незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних:
С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сз7циклоалкіл, С-7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний В"! незалежно вибраний із наступних: -ОВ2", -МВ-"Ве", галоген, -СМ, -С(О)В", -Ф(Ф)ОовВе, -С(О)Мве Ве", -Б(О)28е", -Б(О)2МВе Ве", -МНО(О)В та -М(Сі-лалкілуС (0); кожний Ве" незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В" і/або НВ»', яка вибрана із наступних: С:-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний В!" незалежно вибраний із наступних: -ОН»!, -МАеВе!, галоген, -СМ, -С(О)А!, -б(0)0891, -«С(О)МАе Аа, -(О)28е, -5(0)2МА Ве, -«МНО(О)В та -М(Сі-лалкіл)уС(Ф)КУ; кожний ІН»! незалежно вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, Севалкеніл, Сг-валкініл,
С:-вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С-7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл; або до її солі.
В іншому аспекті (Аг винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де
АВ' являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних: С:-валкіл, Сгвалкеніл, С:-вгалогеналкіл та
Сз-7циклоалкіл; кожний ВР! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", -МА- В", галоген, -СМ, -С(О)В8е, -Б()ове, -Ф(О)МА Аг, -(О)2821, -5(0)2МА Ве, -«МНО(О)В- та -М(Сі-залкілуС (СКУ; кожний Ве! незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних:
Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; кожний В"! незалежно вибраний із наступних: -ОВ2", -МВ-"Ве", галоген, -СМ, -С(О)В", -Ф(Ф)ОовВе, -С(О)Мве Ве", -Б(О)28е", -Б(О)2МВе Ве", -МНО(О)В та -М(Сі-лалкілуС (0); кожний В"! незалежно один від одного вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, С:-валкіл-О-
Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; або до її солі.
В іншому аспекті ІАЗ| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де б
В' являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних: С:-валкіл, Сгвалкеніл, С:-вгалогеналкіл та
Сз-7циклоалкіл; кожний В"! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", галоген та -5(0)282; кожний В незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В", яка вибрана із наступних: С.-валкіл,
Сз-7циклоалкіл, Св-осарил та 3-10-членний гетероцикліл; кожний ВО! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", -СМ та галоген; кожний Ве! незалежно один від одного являє собою С.-валкіл або С:-валкіл-О-С.-валкіл; або до її солі.
В іншому аспекті ІА4| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (167) або (Іс"), де
В' являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних: С:-валкіл, Сгвалкеніл та С: вгалогеналкіл; кожний В"! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-! та -6(0)282; кожний В незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В", яка вибрана із наступних: С.-валкіл,
Сз-7циклоалкіл та Св-оарил; кожний ВО! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", -СМ та галоген; кожний В" незалежно один від одного являє собою Сз-валкіл або С.і-валкіл-О-С:-валкіл; або до її солі.
В іншому аспекті (А5| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де
В' являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних: С:-валкіл, Сгвалкеніл та С: вгалогеналкіл; кожний В"! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-! та -6(0)282; кожний В незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В"! і/або В", яка вибрана із наступних: С.-валкіл,
Сз-7циклоалкіл та феніл; кожний ВО! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", -СМ та галоген; кожний В"! незалежно один від одного являє собою С.-валкіл або С:-валкіл-О-С.-валкіл; або до її солі.
В іншому аспекті (АбЄЇ винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де
А" вибраний із наступних: С.-валкіл, Сз-7/циклоалкіл-С:-валкіл та Со-валкеніл; або до її солі.
В іншому аспекті ІА7| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де
В' являє собою Сз.7циклоалкіл-С:-валкіл; або до її солі.
В іншому аспекті (А8| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де
В' являє собою циклопропілметил; або до її солі.
В іншому аспекті ІВ1| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де
В2г та ВЗ, кожний незалежно вибраний із наступних: водень, Св-лоарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл, де зазначений Св-іосарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними Рг і/або Вег; кожний Ве незалежно вибраний із наступних: -ОВ2, -МАВег, галоген, -СМ, -С(О)82, -сфФ)оне, -С(О)МАвег, -Б(0)2822, -Б(0)2М2Вег, -МНО(О)В та -М(Сз-лалкілуС(О)К; кожний В незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В22 і/або Ве, яка вибрана із наступних:
С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сзєциклоалкіл, С-вциклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; кожний ІВе2 незалежно вибраний із наступних: -ОВ8е2, -МАе2В8е2, галоген, -СМ, -С(О)Вег, -ф(0)овег, -«С(О)МАегвег, -Б(О)28е2, -5(0)2МНе2Вег, -МНО(О) Ве: та -М(Сі-лалкілу(0)Ке2; кожний Не незалежно один від одного означає водень або групу, вибрану із наступних:
С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сзєциклоалкіл, С-вциклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; або до її солі.
В іншому аспекті ІВ2| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де один із В? та ВЗ являє собою водень, а інший вибраний із наступних: феніл та 5-6б--ленний гетероарил, де зазначений феніл та 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними Рг і/або ІНег; кожний Ве незалежно вибраний із наступних: -ОВ8ег, -МАгвВег, галоген, -СМ, -С(О)Вег, -(6ОВ8е, -С(О)МА Ве, -(О)28 2, -5(0)2М АВ, -«МНО(О)В та -М(Сі-залкілу (С); кожний ІН незалежно один від одного означає водень або групу, вибрану із наступних:
С:-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сз-єциклоалкіл, С-єциклоалкеніл, феніл, 5-6- членний гетероарил та 3-7-ч-ленний гетероцикліл; або до її солі.
В іншому аспекті ІВЗ| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де один із В? та ВЗ являє собою водень, а інший вибраний із наступних: феніл та 5-6б--ленний гетероарил, де зазначений феніл та 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними замісниками, вибраними із наступних: -ОС:-валкіл, галоген,
С: .-валкіл та С: -вгалогеналкіл; або до її солі.
В іншому аспекті ІВ4| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де один із 2 та ВЗ являє собою водень, а інший вибраний із наступних: феніл, тієніл та піридил, де зазначені феніл, тієніл та піридил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними замісниками, вибраними із наступних: -ОС:-валкіл, галоген, Сі-валкіл та
С: -вгалогеналкіл; або до її солі.
В іншому аспекті ІВ5| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де один із В? та ВЗ" являє собою водень, а інший вибраний із наступних: З-хлорфеніл, З-хлор-2- фторфеніл та 3-бром 2-фторфеніл; або до її солі.
В додаткових аспектах |ІВбЇ, (В, ІВ8І, ІВ91І, ІВ1О| та ІВ11| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (БУ) або (Іс") з структурними аспектами (ВОЇ, ІВ11, (821 ІВЗІ, ІВ та ІВ5І, де
ВЗ являє собою водень; або до її солі.
В додаткових аспектах |В12І, ІВ1ЗІ, (В141, ІВ15І, ІВ16Ї та |В17| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) або (Іс") з структурними аспектами (ВОЇ, (В11, (В21
ІВЗІ, ІВ4Ї та (В5І, де
В2 являє собою водень; або до її солі.
В іншому аспекті ІС1| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), де
А вибраний із наступних: феніл та 5-6--ленний гетероарил, якщо Е являє собою вуглець або
А являє собою 5-6-ч-ленний, азотовмісний гетероарил, якщо Е являє собою азот; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ве" та Ве; кожний Не?" незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В": і/або Ве", яка вибрана із наступних: С:-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний В?" незалежно вибраний із наступних: -ОВе", -МАУВе, галоген, -СМ, -С(О)82, -КФОовВи, -С(О)МАеве, -С(О)МАО В, -5(0)282, -(О)2МАУВ, -МНбОО»ВеЯ, -М(С:-лалкіл)уз О2Не, -«МНО(О)В та -М(Сі-залкілуС(О)Ке; кожний Не? незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними Ве" і/або Ве", яка вибрана із наступних:
С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, Сз7циклоалкіл, С-7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; 60 кожний 97 незалежно вибраний із наступних: -ОВе", -МАе'Веч, галоген, -СМ, -С(О) Ве",
-б()Ове, -С(О)МАе Не, -С(ОМАОВея, -5(О)28е, -5(0)2МНе Не, -МНО(О)Ве та -М(С:-лалкілу(С)Ке; кожний Не" незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними ВІ і/або Ве", яка вибрана із наступних: С.-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний В незалежно вибраний із наступних: -ОВ8", -МАе"Вея, галоген, -СМ, -С(О)887, -Ф(0Онея, -С(О)М ее, -С(О)МАО Ве, -5(0)21397, -5(0)2МНеНяя, -МНО(О) Ве та -М(С:-лалкілуС (097; кожний Не" незалежно вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, Севалкеніл, Сг-валкініл,
С:-вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, Са7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл; гозначає число 0, 1, 2 або 3; або до її солі.
В іншому аспекті (Сг) винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іа") або (ІБ"), де
А являє собою феніл та Е являє собою вуглець; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ва" та ФНея; кожний Не?" незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В": і/або Ве", яка вибрана із наступних: С:-валкіл,
Сі-вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл та 3-10-членний гетероцикліл; кожний ВР? незалежно вибраний із наступних: -ОВе", -МАеВея, галоген, -С(0)Н8е, -С(О)ОВе, - сС()МАева, -С(О)МАОВ, -5(0)282: та -МНО(О)Ве; кожний Не? незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними Ве" і/або Ве", яка вибрана із наступних:
С:.-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ВУ" незалежно вибраний із наступних: -ОВе, -МІНеВе» та -5(0)28е7; кожний Не" незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В" і/або Ве", яка вибрана із наступних: С:-валкіл та 3-10-членний гетероцикліл; кожний В" являє собою -ОВ91; кожний Не" незалежно вибраний із наступних: водень та С: -валкіл; гозначає число 0, 1, 2 або 3; або до її солі.
В іншому аспекті ІСЗ| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), де
А вибраний із наступних: феніл та 5-6--ленний гетероарил, якщо Е являє собою вуглець, або
А являє собою 5-6-ч-ленний, азотовмісний гетероарил, якщо Е являє собою азот; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ва" та ФНея; кожний Не?" незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома, однаковими або різними В": і/або Ве", яка вибрана із наступних: С:-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний НВР незалежно вибраний із наступних: -ОНе, -МАСАе, галоген, -СМ, -С(О)Ве, - сова, -С()МАевВе, -С(О)МНО Ве, -5(0)282, -(О)2МАеВе, -МНЗО»Ве, -М(Сзі-залкілуЗО2гВеЯ, -МНО;(О)В8 та -М(Сі-лалкілуС (Се; кожний Не незалежно один від одного вибраний із наступних: водень, С.-валкіл, Севалкеніл,
Сг-валкініл, С.і-вєгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, Са47циклоалкеніл, Св-лосарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; г означає число 0, 1, 2 або 3; або до її солі.
В іншому аспекті (С4| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), де
А вибраний із наступних: феніл та піридил, якщо Е являє собою вуглець, або
А являє собою піридил, якщо Е являє собою азот; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ве" та Ве; кожний Не? незалежно один від одного являє собою Сі-валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними Ве; кожний НВР незалежно вибраний із наступних: -ОНе, -МАСАе, галоген, -СМ, -С(О)Ве, - 60 сови, -С(ОМНеве, -С(О)МАО Ве, -5(0)282, -(О)2» МеВ, -МНЗО» Ве,
-М(С:-лалкіл)уз О2Не, -«МНО(О)В та -М(Сі-залкілуС(О)Ке; кожний ФІН незалежно один від одного вибраний із наступних: водень та С-валкіл; гозначає число 0, 1, 2 або 3; або до її солі.
В іншому аспекті ІС5| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), де
А вибраний із наступних: феніл та піридил, якщо Е являє собою вуглець, або
А являє собою піридил, якщо Е являє собою азот; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ве" та Ве; кожний Не? незалежно один від одного являє собою Сі-валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними Ве; кожний ВР" незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", галоген, -СМ, -СБ(О)ОВе, -С(О)МАеве та -5(0)28х; кожний ФІН незалежно один від одного вибраний із наступних: водень та С-валкіл; г означає число 0, 1, 2 або 3; або до її солі.
В іншому аспекті (Сб) винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іа") або (ІБ"), де
А являє собою феніл та Е являє собою вуглець; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ва" та ФНея; кожний Не" незалежно один від одного являє собою Сі-валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними Ве; кожний ВР" незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", галоген, -СМ, -СБ(О)ОВе, -С(О)МАеве та -5(0)28х; кожний ФІН незалежно один від одного вибраний із наступних: водень та С-валкіл; г означає число 0, 1, 2 або 3; або до її солі.
В додаткових аспектах |С7І, ІС81І, ІС9І, (С10Ї, ІС111, (С121 та ІС13| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а), (БУ) або (Іс") з структурними аспектами (СОЇ, ІСТ, (С21,
ІСЗІ, ІС41, СОЇ та (СбЇ, де г означає число 1 або 2; або до її солі.
В іншому аспекті ІС14| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іа") або (ІБ), де
А разом з г замісників В? являє собою в ві в' з. " ;
В? вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, -ОС:-валкіл, галоген, -СМ, -СО)ОН, -Б(О)ОС:-валкіл, -С(О)МН», -С(О)МНС -валкіл, -С(О)М(Сз-валкіл)2 та -5(0)2Сз-валкіл;
В" вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, -ОСі-валкіл, галоген, -СМ, -СО)ОН, -Б(О)ОС:-валкіл, -С(О)МН», -С(О)МНС -валкіл, -С(О)М(Сз-валкіл)2 та -5(0)2Сз-валкіл;
В"? вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, -ОС.-валкіл, галоген, -СМ, -СО)ОН, -Б(О)ОС:-валкіл, -С(О)МН», -С(О)МНС -валкіл, -С(О)М(Сз-валкіл)2 та -5(0)2Сз-валкіл; за умови, що щонайменше один із ВЗ - В'С, але не всі із В8 - ЩО, являє собою водень; або до її солі.
В іншому аспекті ІС15| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іа") або (ІБ), де
А разом з г замісників В" являє собою в? ві в' а.
ВВ являє собою -С(О)ОН; один із В? та Во являє собою С.-4залкіл та інший являє собою водень; або до її солі.
В іншому аспекті (О1| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (ІБ) або (Іс"), де п означає число 1 або 2; або до її солі.
В іншому аспекті (02) винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (ІБ) або (Іс"), де п являє собою 1; або до її солі.
В іншому аспекті (ОЗ) винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (ІБ) або (Іс"), де п являє собою 2; або до її солі.
В іншому аспекті (Е1| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де кожний В" незалежно являє собою галоген або -СМ та д являє собою 1 або 2; або до її солі.
В іншому аспекті (Е2| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (67) або (Іс"), де кожний В" незалежно являє собою хлор або фтор та д являє собою 1 або 2; або до її солі.
В іншому аспекті ГЕ1| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (ІБ) або (Іс"), де
М, Х та М являють собою -СН- за умови, що водень в кожному -СН- може бути заміненим на замісник В", якщо він присутній; або до її солі.
В іншому аспекті (ЕРЕТ| винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (167) або (Іс"), де б-членне кільце, яке містить МУ, Х та У, разом з д замісників В" має підструктуру, вибрану із наступних: (ії) та (ії)
СІ "з. СІ ся т, () а). або до її солі.
В іншому аспекті (1) винахід відноситься до сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), де
М являє собою кисень; або до її солі.
Всі вищевказані структурні аспекти А1 - АВ, ВІ - В17, С1 - С15, 01 - 03, ЕТ та Е2, Е1, С11 та
ЕР1 являють собою кращі варіанти здійснення відповідних аспектів АО, ВО, СО, 00, ЕО, БО, ЕГО та 50, відповідно, де ЕКО (ЕЕ) являє собою комбінацію ЕО (Е) та ЕО (Р). Структурні аспекти АбО -
АВ, ВО - В17, СО - С15, 00 - ОЗ, ЕО - Е2, РО та ЕТ, ЕРО та ЕН, та СО та СІ, які відносяться до різних молекулярних частин сполук (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (ІБ) та (Іс") відповідно до винаходу, можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях АВСОЕРС, таким чином, щоб одержати кращі сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ") та (Іс") (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація АВСОЕРО являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини сполук відповідно до винаходу.
Кращі варіанти здійснення винаходу зі структурою (Іа) являють собою приклади сполук Іа-1 -
Іа-57.
Кращі варіанти здійснення винаходу зі структурою (Іб) являють собою приклади сполук 1Б-1 -
Ір-254.
Кращі варіанти здійснення винаходу зі структурою (Іс) являють собою приклади сполук Іс-1 -
Іс-38.
Всі проміжні сполуки синтезу, генерично визначені, а також більш конкретно розкриті в даній заявці, та їх солі є також частиною даного винаходу.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули 8-3 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"):
ов в ек
В'яш о ще М
Н в-3
Визначення груп К-, ВАЗ, В", М, МУ, Х, М, д та п в В-3 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (аг), (БУ) або (Іс"), тобто (ВОЇ для А?2/НАЗ», (ООІ для п, (ЕОЇ для А"/а4, (ОЇ для М/Х/У та (СОЇ для У. АВ являє собою карбоксильну захисну групу, наприклад, Сі-валкіл або ї-
Ви.
Кращими проміжними сполуками В-3 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-3 мають структурні аспекти, вибрані із (ВОЇ - (В171| для Б/Н, (001 - (ОЗІ для п, ГЕОІ - ГЕ2І для Аа, (ЕОЇ та ГЕ1Ї для УМ/Х/У, СОЇ та ІСІ для М та (ЕЕОЇ та (ЕР1| для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти (включаючи визначення В) можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВОЕРСК, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-3 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВОЕРОК являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-3.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-3 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В-4 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): ов в
Н'яш о (В) ще а пе ї в-я
Визначення груп В", В, ВУ, В", М, МУ, Х, У, д та п в В-4 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), тобто (АОЇ для В", ІВОЇ для В2/АЗ, (ОО для п, (ЕО) для
Аа, ІЕОЇ для М/Х/У та |СОЇ для М. АВ являє собою карбоксильну захисну групу, наприклад,
Сі-валкіл або І1-Ви.
Кращими проміжними сполуками В-4 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа") відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-4 мають структурні аспекти, вибрані із ІАО) - (АВ8І для В", (ВО) - (В17| для К2/АЗ, (ОО - (ОЗ для п, ГЕОІ - ГЕ2) для Аа, (ЕОІ та
ІН для М/Х/У, (СОЇ та (С1) для М та (ЕЕОЇ та (ЕР для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти (включаючи визначення К) можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях
АВОЕРСК, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-4 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація АВОЕРОК являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-4.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-4 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В-7 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"):
ІН
Ку Мо, сер Вежі пу НИ Яну я Кн щу
Визначення груп В', Ве, ВУ, В", М, МУ, Х, М, д та п в В-7 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБУ) або (Іс"), тобто (АОС для В", (ВОЇ для В/Н, ІООЇ для п, (ЕОЇ для
Аа, (ЕОЇ для М/Х/У та (СО) для У.
Кращими проміжними сполуками В-7 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-7 мають структурні аспекти, вибрані із (АО1 - ІА8І для В", (ВО) - ІВ17| для К2/АУ, ОО) - (ОЗ для п, Г(ЕОЇ - (Е2І) для А"/94, (ЕОЇ та
ІЕТІ для У/Х/У, (СОЇ та (С1| для М та (ЕЕОЇ та (ЕЕ для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях АВОЕРО, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-7 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація АВОЕБС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-7.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-7 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули 8-6 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"):
КО щи ви (87 С бе м
Н в-6
Визначення груп К-, ВАЗ, В", М, МУ, Х, М, д та п в В-б відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), тобто (ВОЇ для В2/АУ, (ОО для п, (ЕОЇ| для Аа, ГЕО) для М/Х/У та (СОЇ для У.
Кращими проміжними сполуками В-6 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-б6 мають структурні аспекти, вибрані із (ВОЇ - (В171| для Б/Н, (001 - (ОЗІ для п, ГЕОІ - ГЕ2І для Аа, (ЕОЇ та ГЕ1Ї для УМ/Х/У, СОЇ та ІС1| для М та (ЕРОЇ та (ЕР1)Ї для К'//д/М//Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВОЕБРОС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-6б (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВОЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-6.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-6 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули 8-8 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"):
С з 5 (п вх ; - (8 г ік р
Н в-8
Визначення груп В", В, ВУ, В", М, МУ, Х, У, д та п в В-8 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), тобто (АОЇ для В", ІВОЇ для В2/АЗ, (ОО для п, (ЕО) для
Аа, ІЕОЇ для М/Х/У та (СОЇ для М.
Кращими проміжними сполуками В-8 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-8 мають структурні аспекти, вибрані із ІАО) - (АВ8І для В", (ВО) - (В17| для К2/АЗ, (ОО - (ОЗ для п, ГЕОІ - ГЕ2) для Аа, (ЕОІ та
ІН для М/Х/У, (СОЇ та (С1) для М та (ЕЕОЇ та (ЕР для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях АВОЕРО, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-8 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація АВОЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-8.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-8 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): (У, Ї МО, он ве щу )в
І
(87 ще п н в-10
Визначення груп В", 82, Аз, В", В" А, М, МУ, Х, МУ, т, д та п в В-10 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (ІБ") або (Іс"), тобто (АОЇ для В", ІВОЇ для Н2/АЗ, (СОЇ для 10 А/В/, ІООЇ для п, (ЕОЇ для А"/9, (БОЇ для М/Х/У та (СО) для У.
Кращими проміжними сполуками В-10 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-10 мають структурні аспекти, вибрані із ІАОІ - (АВІ для В", ІВОЇ - (В17| для 2/8, ІСОЇ - (С15І для А/В/г, ІОО)І - (ОЗ для п, ГЕОІ -
ІЕ2І для Аа, (ЕОЇ та (ЕТ) для У/Х/М, (СОЇ та І(С1| для М та ГЕРОЇ та (ЕР) для К"/д/М/Х/У. у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях
АВСОЕРС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-10 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація АВСОЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-10.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-10 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 11 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): (пу, МО, ! (в) ве І дн
ВН
(87 Срут пе К
Н
В-11
Визначення груп В", 82, Аз, В", В" А, М, МУ, Х, МУ, г, д та п в В-11 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (Ір") або (Іс"), тобто (АОЇ для В", ІВОЇ для В2/НАЗ, СОЇ для
А/В/, ІООЇ для п, (ЕОЇ для А"/а, (БОЇ для М/Х/У та (СОЇ для У.
Кращими проміжними сполуками В-11 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іау) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-11 мають структурні аспекти, вибрані із ІАОІ - (АВІ для В", ІВОЇ - (В17| для 2/8, ІСОЇ - (С15І для А/В/г, ІОО)І - (ОЗ для п, ГЕОІ -
ІЕ2І для Аа, (БОЇ та (ЕТ для М//Х/М, СОЇ та (21) для М та ГЕРОЇ та (ЕР) для К"/д/М/Х/МУ. у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях
АВСОЕРО, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-11 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація АВСОЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-11.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-11 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 12 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"):
НМ він т ( )а (87) г й п ! в-12
Визначення груп В", В, ВУ, В", В", А, М, МУ, Х, М, г, д та п в В-12 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (Ір") або (Іс"), тобто (АОЇ для В", ІВОЇ для В2/НАЗ, СОЇ для
А/В/г, І0ОЇ для п, (ЕОЇ для А"/а4, (БОЇ для М/Х/МУ та (СОЇ для М.
Кращими проміжними сполуками В-12 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-12 мають структурні аспекти, вибрані із ІАО)І - (АВІ для В", ІВОЇ - ІВ17|Ї для К2/АЗ-, (СОЇ - (С15І для А/А/г, ОО - ТОЗІ для п, ГЕО) -
ІЕ2І для Аа, (БОЇ та (ЕТ для М//Х/М, СОЇ та (21) для М та ГЕРОЇ та (ЕР) для К"/д/М/Х/МУ. у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях
АВСОЕРОС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-12 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація АВСОЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-12.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-12 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 16 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): (гу, -4
У
Вг в-16
Визначення групи В", А та г в В-16 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (ІБ) або (Іс"), тобто ІСОЇ для А/А/г.
Кращими проміжними сполуками В-16 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-16 мають структурні аспекти, вибрані із СОЇ - ЇС15) для А/В7/г, причому кожний визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-16. Кращі проміжні сполуки В-16 вибрані із проміжних сполук В-16ба - В-16ї (див. Таблиця 15-2 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-16 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули 8-16 (т), 4
М
Вг
В-6 ,або її солі, який включає бромування сполуки формули В-15 (83,
А
НУ в-15 , або її солі, де реакцію здійснюють в розчиннику з джерелом електрофільного брому в присутності паладієвого каталізатора та кислотної добавки, та В", А та г мають значення, зазначені вище. (СТАДІЯ А)
Варіанти здійснення/умови для СТАДІЇ А:
Застосовним розчинником може бути органічний розчинник, краще вибраний із групи, яка складається із карбонової кислоти, складного ефіру карбонової кислоти, алканового та ароматичного розчинника, або їх суміші. Більш краще розчинник вибраний із групи, яка складається із АСОН, пВиОАс, іРгОАс, МСН, пНер, толуолу та ксилолу (або їх суміші, наприклад, пВиОАс/Асон (9:1), ІРГОАС/АсСОНнН (9:1), толуол/АсОн (9:1)). Найкращим є АсОнН.
Джерело електрофільного брому може, наприклад, бути вибраний із групи, яка складається із МВ5, М-бромсахарину та 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну. Краще, як джерело електрофільного брому вибирають МВ5.
Краще, застосовним паладієвим каталізатором може бути РабІІ) каталізатор, наприклад,
РАакІї) каталізатор, вибраний із групи, яка складається із РД(ОАс)25 та РІДОС(О)СЕ:)2». кращим
РІЇ) каталізатором є РІ(ОАС)».
Оскільки передбачено використання кислотної добавки, то це краще ароматична кислота, краще ароматична сульфонова кислота. Найкращою кислотною добавкою є Т5ОН або його гідрат.
Реакцію можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно 70 "С до приблизно 100 "С, краще від приблизно 60 "С Ж до приблизно 90 "С. Найкраще, діапазон температур становить від приблизно 60 "С до приблизно 80 "С.
Кращі проміжні сполуки В-16, які можуть бути синтезовані за допомогою цього методу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-1ба - В-16ї (див. Таблиця 15-2 нижче), включаючи їх солі.
Перевагою стадії бромування, описаної в даній заявці, є її ефективність та високий вихід завдяки майже повному контролю регіохімії для наступного введення лінкеру між заміщеною кільцевою системою А та ізатиновим (оксиндольним) скелетом, на що також позитивно впливає анілідна захисна група, застосовний діапазон температур та вибір АсСОН як реакціоного розчинника. На додаток, застосування МВ5 є сприятливим для процесу.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 17 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): (пу), -
Но //
ВосМн в-17
Визначення групи В", А та г в В-17 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (ІБУ) або (Іс"), тобто СОЇ для А/А/г.
Кращими проміжними сполуками В-17 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-17 мають структурні аспекти, вибрані із СОЇ - ЇС15) для А/В7/г, причому кожний визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-17. Кращі проміжні сполуки В-17 вибрані із проміжних сполук В-17а - В-171 (див. Таблиця 15-3 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-17 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули 8-17
(п,
М но
ВосМн 8-7 ,або її солі, який включає введення в реакцію сполуки формули В-16 (у,
М
Ве
В-16 або її солі, зі складним трет-бутиловим ефіром проп-2-ініл-карбамінової кислоти (в)
АХ
. а й реакцію здійснюють в розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, ліганда, основи та, необов'язково, мідного співкаталізатора, та В", А та г мають значення, зазначені вище. (СТАДІЯ В) Й
Варіанти здійснення/умови для СТАДІЇ В:
Застосовним розчинником може бути органічний розчинник, краще вибраний із групи, яка складається із ДМСО, ДМФА, АСМ, ТГФ, діоксану, ММР, іРгОАс, толуолу, пВиОНн, або їх суміші.
Найкращим є ДМСО.
Краще, застосовним паладієвим каталізатором є Ра(Ії) або Рас(0) каталізатор, наприклад, паладієвий каталізатор, вибраний із групи, яка складається із РА(ОАс)2 та Разх(ара)з. Кращим паладієвим каталізатором є Разхава)з.
Застосовним лігандом в реакції є краще фосфорорганічна сполука, наприклад, ліганд, вибраний із групи, яка складається із (ІВи)зРНІВЕх, КиРпо5 та Хрпо5. Кращим застосовним лігандом є КІВи)зРНІВЕ».
Мідним співкаталізатором, якщо він присутній, краще є мідна сіль, більш краще сіль Сц(), наприклад, вибрана із групи, яка складається із СиІ, СиСіІ та СигО. Кращим мідним співкаталізатором є Сиї.
Застосовною основою краще є органічна основа, більш краще амінна основа, наприклад, вторинний амін. Найкращим є застосування ОІРА.
Реакцію можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно 70 "С, краще при приблизно 20 "С до приблизно 40 "С. Найкраще, діапазон температур становить від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Кращі проміжні сполуки В-17, які можуть бути синтезовані за допомогою цього методу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-17а - В-171 (див. Таблиця 15-3 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 18 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): (в),
Н.М х (о;
Н.М в-18
Визначення групи В", А та г в В-18 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), тобто (СОЇ для А/В/г.
Кращими проміжними сполуками В-18 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-18 мають структурні аспекти, вибрані із (СО - (С151| для А/В"/гт, причому кожний визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-18. Кращі проміжні сполуки В-18 вибрані із проміжних сполук В-18а - В-181І (див. Таблиці 15-4 та 15-5 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-18 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули 8-18 (8, і)
Н.М в-8 , або її солі, який включає гідратацію та зняття захисної групи зі сполуки формули В-17 (83, 4 7 //
ВосМн
В-7 , або її солі, де стадію гідратації здійснюють в присутності паладієвого каталізатора в розчиннику, а стадію зняття захисної групи здійснюють в присутності кислоти, та В", А та г мають значення, зазначені вище. (СТАДІЯ С)
Варіанти здійснення/умови для СТАДІЇ С:
Застосовним розчинником може бути органічний розчинник, краще карбонова кислота.
Найкращою є АСОН.
Краще, застосовним паладієвим каталізатором є РакІї) каталізатор, наприклад, РацІї) каталізатор, вибраний із групи, яка складається із РЯ(ОАс)2, Расіг та РДДОС(О)СЕз)». Кращим
РІЇ) каталізатором є РІ(ОАС)».
Застосовною кислотою на стадії зняття захисної групи краще є водна неорганічна кислота, наприклад, вибрана із групи, яка складається із водної НСІ, НВг та Н25Ох. Найкращою є водна
НОЇ.
Стадію гідратації можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно 80 "С, краще при температурі в діапазоні від 20 "С до приблизно 50 "С. Найкращим є діапазон від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Стадію зняття захисної групи можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно 80 "С.
Кращі проміжні сполуки В-18, які можуть бути синтезовані за допомогою цього методу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-18а - В-18І (див. Таблиця 15-4 та 15-5 нижче) та їх солі.
Проміжний продукт, одержаний після стадії гідратації, тобто проміжна сполука В-18, яке все ще несе ацетильну та Вос захисну групу, є також частиною даного винаходу.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 19 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"):
(пу, о (в)
М
7 Кох й ке Мі н в-19
Визначення груп В", В", А, М, МУ, Х, М, г та д в В-19 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (Ір) або (Іс"), тобто СОЇ для А/А"/г, (ЕОЇ для В"/4, (ЕОЇ для УМ/Х/У та (СОЇ для М.
Кращими проміжними сполуками В-19 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-19 мають структурні аспекти, вибрані із (СО - І(С15) для А/В"/г, ГЕО)1 - (Е2ІЇ для А "/9, Г(ЕОЇ та (Е1) для М/Х/М, (СОЇ та (С1) для М та
ЇЕРОЇ та ЦЕР1)Ї для К'/д/УМ/Х/МУ у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях СЕС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-19 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація
СЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-19. Кращі проміжні сполуки В-19 вибрані із проміжних сполук В-19а - В-19ї (див. Таблиця 15-6 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-19 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули 8-19 (п, о (є)
М в ух ( Ке к
Н в-19 , або її солі, який включає введення в реакцію сполуки формули В-18 (У), (0)
Н.М в-18 , або її солі, із сполукою формули 5-1 і) ' сг й е т
Н
1 , або її сіллю, де реакцію здійснюють в розчиннику в присутності кислоти та основи, та В", В", А, М, МУ, Х,
У, т та 4 мають значення, зазначені вище. (СТАДІЯ 0)
Варіанти здійснення/умови для СТАДІЇ 0:
Застосовним розчинником може бути органічний розчинник, краще вибраний із групи, яка складається із МЕОН, ДМФА, АСМ, ММР та ТГФ, або їх суміші. Найкращою є суміш МесонН та
ДМФА.
Застосовною кислотою краще є органічна кислота, більш краще карбонова кислота.
Найкращим є застосування АСОН.
Застосовною основою краще є органічна основа, більш краще амінна основа, наприклад, третинний амін. Третинний амін краще вибирають із групи, яка складається із ТЕА, ПІРЕА та М- етил-дициклогексиламін. Найкращим є застосування ТЕА.
Реакцію можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно - 10 "С до приблизно 50 "С, краще при від приблизно 10 "С до приблизно 20 "С.
Кращі проміжні сполуки В-19, які можуть бути синтезовані за допомогою цього методу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-19а - В-19І (див. Таблиця 15-6 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 20 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): (п, «0
ОМ, го в, | Мн
ВЗ У у уунн
Х / раз (7. в-20
Визначення груп К-, ВУ, ВУ, ВУ, А, М, МУ, Х, М, г та 4 в В-20 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (ай), (БУ) або (Іс"), тобто ІВОЇ для В2/НУ, (СОЇ для А/А/г, (ЕОЇ для А/д,
ІРОЇ для М/Х/У та (СОЇ для М.
Кращими проміжними сполуками В-20 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-20 мають структурні аспекти, вибрані із І(ВОЇ - (В171| для К2/ВАУ, СОЇ - (С15І для А/ВА/г, ГЕОЇ - ГЕ2І для А"/9, (ЕОІ та (Е1Ї) для М/Х/У,
ІСОЇ та (С1) для М та (ЕКОЇ та (ЕЕ) для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСЕЕО, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-20 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВСЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-20. Кращі проміжні сполуки В-20 вибрані із проміжних сполук В- 20а - В-201 (див. Таблиця 15-7 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-20 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули 8-20 (в), «0
ОМ 2 о в, | МН 2 М мМ
Мун
Хи й
ИЕМ
7 (во , або її солі, який включає введення в реакцію сполуки формули В-2 вх ,В й
МО, в-2 , або її солі, із сполукою формули 8-19 (в, (в)
М
(в) Ки
Ку М в-19 ;, або її сіллю, де реакцію здійснюють в розчиннику в присутності основи, та В, ВУ,В", В", А, М, МУ, Х, М, г та ад мають значення, зазначені вище. (СТАДІЯ Е)
Варіанти здійснення/умови для СТАДІЇ Е:
Застосовним розчинником може бути органічний розчинник або суміш органічного розчинника та води. Краще, органічний розчинник вибраний із групи, яка складається із МеТНЕ, діоксану, ДХМ, АСМ, толуолу, 2-метил-2-бутанолу та іРгОН, або їх суміші, або суміші органічного(их) розчинника(ів) з водою. Найкращою є суміш толуолу та води.
Застосовною основою краще є органічна основа, більш краще амінна основа. Амінну основу краще вибирають із групи, яка складається із М-метилпіролідину, М-етилпіролідину, М- метилпіперидину, 1-(2-гідроксіетил)-піролідину, З-хінуклідинолу та БАВСО. Найкращим є застосування М-метилпіролідину.
Реакцію можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно 35 "С до приблизно 110 "С, краще при від приблизно 40 "С до приблизно 85 "С.
Кращі проміжні сполуки В-20, які можуть бути синтезовані за допомогою цього методу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-20а - В-20ї (див. Таблиця 15-7 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу хірального розділення суміші, яка включає обидва енантіомера проміжної сполуки формули В-20 (в,
ОМ, Її в) т МН 2 М мМ
М уинн
Х /
ДЗ
7 (805 во який включає осадження солі одного енантіомера, утвореної з хіральною кислотою.
Варіанти здійснення/умови для хірального розділення:
Застосовну хіральну кислоту, наприклад, краще вибирають із наступних: (-)-ди-О0,0- дибензоїл-О-винна кислота, (-)-ди-О,О'-дибензоїл-Ї!-винна кислота, (--)-ди-О,О'-п-толуоїл-О- винна кислота, (-)-ди-О,О'-п-толуоїл-І| -винна кислота, (15)-(-)-камфор-10-сульфонова кислота, (18)-(-)-камфор-10-сульфонова кислота, (Н)-(-)-мигдалева кислота, (5)-(-)-мигдалева кислота,
І -піроглутамінова кислота, О-піроглутамінова кислота І1-(-)-винна кислота та 0О-(-)-винна кислота. Найкращою є (18)-(-)- та (15)-(--)-камфор-10-сульфонова кислота. Сіль енантіомера осаджують із розчину або суспензії сполук В-20 в підходящому розчиннику, краще АСМ. Не прив'язуючись до якось теорії, передбачено, що утворення нестабільних ацетонітрильних сольватів солі камфор-10-сульфонової кислоти, що оосаджується, може відповідати за розщеплення рацемічних сумішей найкращих сполук. Сіль осаджується селективно, тобто один енантіомер осаджується у вигляді солі хіральної кислоти, тоді як інший енантіомер залишається/більшою мірою розчиняється в застосовних умовах. Вільний енантіомер можна відновити із солі шляхом іонного обміну. Описаний вище спосіб можна також застосовувати для збагачення одного енантіомера відносно другого, якщо не можна досягнути повного розділення, або стадії можна повторювати декілька разів для досягнення повного розділення. Розділення означає, що відповідний енантіомер/сіль одержують в формі, яка є по суті вільною від іншого енантіомера. Краще, хіральну кислоту використовують в субстехіометричних кількостях відносно відділеного енантіомера, тобто краще в діапазоні 0.5 - 0.9 екв. (приблизно 0.6 екв. є найкращим варіантом). Загальна концентрація рацемату в розчині/суспензії перед розділенням знаходиться краще в діапазоні 50 - 150 г/л, приблизно 100 г/л є найкращим варіантом.
Кращі хіральні проміжні сполуки В-20, які можуть бути відділені від їхнього енантіомера за допомогою цього спосібу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-204 - В-20І (див. Таблиця 15-7 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 21 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"):
М
3 ке ЧЕ ще
Ж Хі вит п пи ни ду й х зннеМна я
Визначення груп К-, ВУ, ВУ, В", А, М, МУ, Х, У, г та д в В-21 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) або (Іс"), тобто ІВОЇ для В2/АЗ, СОЇ для А/ВА/г, Г(ЕОЇ для А7д,
ІРОЇ для М/Х/У та (СОЇ для М.
Кращими проміжними сполуками В-21 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-21 мають структурні аспекти, вибрані із ІВОЇ - (В17| для К2/АУ, (СОЇ - (С15І для А/А»/г, ГЕО)Ї - ГЕ2І) для А"/а4, (ЕІ та (Е1Ї для М/Х/У,
ІСОЇ та (С) для М та (ЕЕОЇ та (ЕРНІ для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСЕЕОС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-21 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВСЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-21. Кращі проміжні сполуки В-21 вибирають із проміжних сполук
В-21а - В-211 (див. Таблиця 15-8 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-21 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули 8-21 ан шо
НО
ЩЕ Но: бо
МЕ Я й у
Мо
Мо Зівазьна ща «ВК М соді, який включає гідрування сполуки формули В-20,
у 3 З ех щи
І: Й
У кУєж у ян хів че ї
ЯЗ За в-а з НЕО Ж сам, ще реакцію здійснюють в розчиннику в присутності РІ каталізатора, та 82, ВУ,Вя, В", А, М, МУ, Х,
У, г та д мають значення, зазначені вище.
Варіанти здійснення/умови для цієї стадії:
Застосовним розчинником може бути органічний розчинник. Краще, органічний розчинник вибраний із групи, яка складається із МеТНЕ, ТГФ, Меон, пВибАс та іРгоОАс, або їх суміші.
Найкращим є мМетнЕєЕ.
Краще, застосовним Рі каталізатором є РУС.
Реакцію можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно 100 "С, краще при від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Застосовний Но-тиск для гідрування знаходиться краще в діапазоні приблизно 20 бар до приблизно 70 бар. Найкращий Нго-тиск знаходиться в діапазоні від приблизно 60 бар до приблизно 70 бар.
Кращі проміжні сполуки В-21, які можуть бути синтезовані за допомогою цього методу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-21а - В-21ї (див. Таблиця 15-8 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 22 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): (8 ж, (к) пн ЧЕ на вет - шо ї- Ки зв ви м
МН хрмокав вх
Визначення груп К-, ВУ, ВУ, ВУ, А, М, МУ, Х, У, г та д в В-22 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) або (Іс"), тобто ІВОЇ для В2/АЗ, СОЇ для А/ВА/г, Г(ЕОЇ для А7д,
ІРОЇ для М/Х/У та (СОЇ для М.
Кращими проміжними сполуками В-22 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іа) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-22 мають структурні аспекти, вибрані із ІВОЇ - (В17| для К2/АУ, (СОЇ - (С15І для А/А»/г, ГЕО)Ї - ГЕ2І) для А"/а4, (ЕІ та (Е1Ї для М/Х/У,
ІСОЇ та (С) для М та (ЕЕОЇ та (ЕРНІ для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСЕЕОС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-22 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВСЕРО являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-22. Кращі проміжні сполуки В-22 вибирають із проміжних сполук
В-22а - В-221 (див. Таблиця 15-8 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-22 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули 8-22
І,
Кт; М
Во хау як еВ
Еш
М хіразкиа щ- У ВЕН Фа. який включає гідрування сполуки формули В-21, інч, он, й й як? без ан
В ери
В «ВЕН: КЕ сі. ДЕ реакцію здійснюють в розчиннику в присутності Рі каталізатора та М каталізатора, та В,
ВЗА", ВУ, А, У, МУ, Х, У, г та д мають значення, зазначені вище.
Варіанти здійснення/умови для цієї стадії:
Застосовним розчинником може бути органічний розчинник. Краще, органічний розчинник вибраний із групи, яка складається із МеТНЕ, ТГФ, Меон, пВибАс та іРгоОАс, або їх суміші.
Найкращим є мМетнЕєЕ.
Краще, застосовним Рі каталізатором є РУС.
Краще, застосовним М каталізатором є М(ІМ) каталізатор. Найкращим є УдФ(асас)».
Реакцію можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно 60 "С, краще при від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Застосовний Но-тиск для гідрування знаходиться краще в діапазоні від приблизно З до приблизно 70 бар. Найкращий Нго-тиск знаходиться в діапазоні від приблизно 60 бар до приблизно 70 бар.
Кращі проміжні сполуки В-22, які можуть бути синтезовані за допомогою цього методу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-22а - В-221 (див. Таблиця 15-8 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу хірального розділення суміші, яка включає обидва енантіомера проміжної сполуки формули В-22 (пу, ни Б з в: КМ
В'яю палет (87. р У
М М н в-22 , який включає осадження солі одного енантіомера, утвореної з хіральною кислотою.
Варіанти здійснення/умови для хірального розділення:
Застосовну хіральну кислоту, наприклад, краще вибирають із наступних: (-)-ди-О0,0- дибензоїл-О-винна кислота, (-)-ди-О,О'-дибензоїл-Ї!-винна кислота, (--)-ди-О,О'-п-толуоїл-О- винна кислота, (-)-ди-О,О'-п-толуоїл-І| -винна кислота, (15)-(-)-камфор-10-сульфонова кислота, (18)-(-)-камфор-10-сульфонова кислота, (Н)-(-)-мигдалева кислота, (5)-(-)-мигдалева кислота,
І -піроглутамінова кислота, О-піроглутамінова кислота, 1 -(--)-винна кислота, О-(-)-винна кислота,
Ї-(ї)-молочна кислота та І1-(-)-молочна кислота. Найкращою є (-)-ди-О,О'-п-толуоїл-О-винна кислота та (-)-ди-О,О'-п-толуоїл-І -винна кислота. Сіль енантіомера осаджують із розчину або суспензії сполук В-22 в підходящому розчиннику, краще АСМ. Сіль осаджується селективно, тобто один енантіомер осаджується у вигляді солі хіральної кислоти, тоді як інший енантіомер залишається/більшою мірою розчиняється в підходящих умовах. Вільний енантіомер можна відновити із солі шляхом іонного обміну. Описаний вище спосіб можна також застосовувати для збагачення одного енантіомера відносно іншого, якщо не можня досягнути повного розділення або стадії можна повторювати декілька разів для досягнення повного розділення. Розділення означає, що відповідний енантіомер/сіль одержують в формі, яка є по суті вільною від іншого енантіомера. Краще, хіральну кислоту використовують в субстехіометричних кількостях відносно відділеного енантіомера, тобто краще в діапазоні 0.5 - 1 екв. (1 екв. є найкращим).
Загальна концентрація рацемату в розчині/суспензії перед розділенням знаходиться краще в діапазоні 50 - 150 г/л, приблизно 100 г/л є найкращим варіантом.
Кращі хіральні проміжні сполуки В-22, які можуть бути відділені від їхнього енантіомера за допомогою цього способу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-22а - В-221 (див. Таблиця 15-7 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули В- 23 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Іа) та (Іа"): (ве, хо о ь в У ви гру им ні
М 3 хфельна 5-5
Визначення груп К-, ВУ, ВУ, ВУ, А, М, МУ, Х, М, г та 4 в В-23 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (ай), (БУ) або (Іс"), тобто ІВОЇ для В2/НУ, (СОЇ для А/А/г, (ЕОЇ для А/д,
ІРОЇ для М/Х/У та (СОЇ для М.
Кращими проміжними сполуками В-23 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (Іа) та (Іау) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення В-23 мають структурні аспекти, вибрані із (ВОЇ - (В171| для К2/АЗ, (СОЇ - (С15) для А/В"/г, (ЕОІ - (Е2І для В"/4, ГЕОІ та ГЕТЇ для М/Х/У,
ІСОЇ та (С1) для М та (ЕКОЇ та (ЕЕ) для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСЕЕОС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки В-23 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВСЕРО являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук В-23. Кращі проміжні сполуки В-23 вибирають із проміжних сполук
В-2За - В-23І (див. Таблиця 15-9 нижче), включаючи їх солі.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули В-23 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (Іа) та (Іа").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули 8-23 хо Р
Ко. «Не Ї К; с о нон
М; Шк ; М брала я з Вб: ТЕ ЗИ, який включає окиснення сполуки формули В-22,
КУ. ве -- ту, хе ще ач ви ні еу щем
М хірзлюіз ож «НЕО Й а. де реакцію здійснюють в розчиннику в присутності каталізатора та окиснювального засобу, та 82, В.В, ВУ, А, М, МУ, Х, У, г та д мають значення, зазначені вище.
Варіанти здійснення/умови для цієї стадії:
Застосовним розчинником може бути органічний розчинник або суміш органічного розчинника та води. Краще, органічний розчинник вибраний із групи, яка складається із ДХМ та толуолу, або їх суміші, або суміші органічного(их) розчинника(ів) з водою. Найкращою є суміш
ДХМ та води.
Застосовним каталізатором може бути Мо-, М- або Му/-каталізатор. Краще, каталізатор вибраний із групи, яка складається із (МНа)2»МоО:, Маг2МоО., МО(асас)г2, МоОз(асас)»,
МагууО2НгО. Найкращим є Магууб2Нго.
Оскільки передбачено використання окиснювального засобу, краще застосовують НегО», особливо НгО» в воді.
Реакцію можна здійснювати при температурі в діапазоні від приблизно 0 "С до приблизно 50 "С, краще при від приблизно 35 "С до приблизно 40 "С.
Кращі проміжні сполуки В-23, які можуть бути синтезовані за допомогою цього методу, вибирають із будь-яких проміжних сполук В-2За - В-23Ї (див. Таблиця 15-9 нижче), включаючи їх солі.
Стадії синтезу В-20 - В-21, В-21 - В-22 та В-22 - В-23 можна також здійснювати з рацемічною проміжною сполукою 8-20, В-21 та В-22, відповідно (якщо не здійснюють хіральне розділення В-20). Рацемічні В-21, В-22 та В-23 та відповідні стадії реакції з рацемічними проміжними сполуками також є частиною винаходу.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули В-18, який включає СТАДІЮ А як описано вище (ВАРІАНТ 1). В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули В-18, який включає
СТАДІЮ А та СТАДІЮ В, як описано вище (ВАРІАНТ 2). В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули В-18, який включає СТАДІЮ А та
СТАДІЮ В та СТАДІЮ С, як описано вище (ВАРІАНТ 3). Шляхи синтезу відповідно до
ВАРІАНТАМИ 1 - З є більш вигідними у порівнянні з альтернативними підходами, які можуть розглядатися, та дозволяють забезпечити покращену загальну ефективність та масштаб синтезу, більш низькі витрати та знижену кількість розчинників та відходів.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули В-20, який включає СТАДІЮ 0, як описано вище (ВАРІАНТ 4). В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули В-20, який включає
СТАДІЮ О та СТАДІЮ Е, як описано вище (ВАРІАНТ 5). В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу проміжної сполуки формули В-20, який включає СТАДІЮ А та
СТАДІЮ В та СТАДІЮ С та СТАДІЮ 0 та СТАДІЮ Е, як описано вище (ВАРІАНТ 6).
В додатковому аспекті винахід також відноситься до способу синтезу сполуки формули (Іа) та (Іа"), який включає варіант, вибраний із ВАРІАНТІВ 1 - 6.
Всі СТАДІЇ, зазначені вище, включають всі варіанти здійснення/умови, як СТАДІЇ можна здійснювати, як описано вище.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули А- 12 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (ІБ) та (ІБ):
Ге) Н
ЗМ
"Я ва т, Са нин
М М
Н
А-12
Визначення груп НБ-2, ВЗ, В", М, МУ, Х, МУ, п та 4 в А-12 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) або (Іс"), тобто ІВОЇ для В2/АЗ, ОО для п, (Е0ОЇ для А"/4, ІЕОЇ для М/Х/У та (СОЇ для У.
Кращими проміжними сполуками А-12 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (ІБ) та (ІБУ) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення А-12 мають структурні аспекти, вибрані із ІВОЇ - (В17| для К2/НАЗ, ІБОЇ - (ОЗ) для п, (ЕОІ - (Е2Ї для Аа, (ЕОЇ та (ЕТ для М/Х/", (СО) та І(С1| для М та (ГЕРОЇ та (ЕРТІ|Ї для К"/д/Му/Х/ у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВОЕБРОС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки А-12 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВОЕРСО являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук А-12.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули А-12 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (ІБ) та (ІБ").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули А- 13 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (ІБ) та (ІБ): (пу, в ДО ва Я лк (7) Я ве я. М
Нн
А-13
Визначення груп К-, Ве, В", В", А, М, МУ, Х, У, п, д та г в А-13 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБУ) або (Іс"), тобто ІВОЇ для В/Н, СОЇ для А/А»/г, ІООЇ для п,
ІЕФОЇ для А"/9, (БОЇ для М/Х/У та (СО) для М.
Кращими проміжними сполуками А-13 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (ІБ) та (ІБУ) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення А-13 мають структурні аспекти, вибрані із (ВОЇ - (В17| для К2/АЗ, (СОЇ - (С15) для А/А"/г, ОО - ОЗ для п, ГЕО) - (Е2І для А"/4, (ЕО) таЦЕТІ для М/Х/М, ІСОЇ та (С1| для М та (ЕЕОЇ та (ЕР1| для К"/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСОЕРС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки А-13 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВСОЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук А-13.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули А-13 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (ІБ) та (ІБ").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули А- 14 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (ІБ) та (ІБ): (8, й
І в» 2
АХАХ п-2о (в") я й М р
Н
АлА
Визначення груп Б, ВУ, В", В", А, М, МУ, Х, У, п, д та г в А-15 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (Ір") або (Іс"), тобто (ВОЇ для В2/АЗ, (СОЇ для А/В"/г, (ОЇ для п,
ТЕО для Аа, ГЕОЇ для М//Х/М та (СОЇ для У.
Кращими проміжними сполуками А-14 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (ІБ) та (ІБ) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення А-14 мають структурні аспекти, вибрані із ІВОЇ - (В17| для К2/АЗ, (СОЇ - С15І для А/А-/г, ІООЇ - ТОЗІ для п, ГЕО - (Е2І) для А/9, (БОЇ та (ЕТ для М/Х/У, (СОЇ та (С) для М та ГЕКОЇ та (ЕР для К"7/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСОЕРС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки А-14 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВСОЕРС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук А-14.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули А-14 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (ІБ) та (ІБ").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули А- 15 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (ІБ) та (ІБ): (п, йо
І
"я ва са (87, рій У е ї
А-15
Визначення груп Р, ВУ, ВУ, А", А, М, МУ, Х, У, п, д та г в А-15 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (Ір") або (Іс"), тобто (ВОЇ для В2/АЗ, (СОЇ для А/В"/г, (ОЇ для п,
ІЕОЇ для А"/а4, (БОЇ для М/Х/У та (СОЇ для М.
Кращими проміжними сполуками А-15 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (ІБ) та (ІБУ відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення А-15 мають структурні аспекти, вибрані із ІВОЇ - (В17| для К2/АЗ, (СОЇ - С15І для А/А-/г, ІООЇ - ТОЗІ для п, ГЕО - (Е2І) для А/9, (БОЇ та (ЕТ для М/Х/У, (СОЇ та (С) для М та ГЕКОЇ та (ЕР для К"7/д/М/Х/У у сукупності. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСОЕРС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки А-15 (аспекти Е та Е можна заміняти на комбінований аспект ЕР). Кожна комбінація ВСОЕРОС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук А-15.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули А-15 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (ІБ) та (ІБ").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули А- 17 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (ІБ) та (ІБ): (ВУ), що ді мн, в" д-17
Визначення груп К-, ВУ, ВУ, А та г в А-17 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБУ) або (Іс"), тобто (ВОЇ для В2/ВЗ та (СОЇ для А/В-/г.
Кращими проміжними сполуками А-17 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (ІБ) та (ІБ) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення А-17 мають структурні аспекти, вибрані із ІВОЇ - (В17| для К2/АЗ та (СОЇ - (С15) для А/А/г. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки А-17. Кожна комбінація ВС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук А-17.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули А-17 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (ІБ) та (ІБ").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули А- 18 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (ІБ) та (ІБ):
М
З та (85), н в?
А-18
Визначення груп К-, ВУ, ВУ, А та г в А-18 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБУ) або (Іс"), тобто (ВОЇ для В2/ВЗ та (СОЇ для А/В-/г.
Кращими проміжними сполуками А-18 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (ІБ) та (ІБУ) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення А-18 мають структурні аспекти, вибрані із (ВОЇ - (В171| для К2/ВЗ та |СОЇ - (С15) для А/В"/г. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВС, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки А-18. Кожна комбінація ВС являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук А-18.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули А-18 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (ІБ) та (ІБ").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули А- 20 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (ІБ) та (ІБ):
М
З у. (7, во с,
МН
Іво А-20 ді
Визначення груп В, ВУ, ВУ, А, п та г в А-20 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), тобто ІВОЇ для В/Н», СОЇ для А/А»/г та (ОО для п.
Кращими проміжними сполуками А-20 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (ІБ) та (ІБУ) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення А-20 мають структурні аспекти, вибрані із ІВОЇ - (817) для К2/АУ, |СО| - (С15) для А/А/г та І0ОЇ - (ОЗ для п. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСО, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки А-20. Кожна комбінація ВСО являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук А-20.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули А-20 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (ІБ) та (ІБ").
В додатковому аспекті винахід також відноситься до проміжних сполук синтезу формули А- 21 та їх солей, які можуть бути використані як ключові проміжні сполуки в синтезі сполук формули (ІБ) та (ІБ): о че то у "З ць
М.
А-Е й
Визначення груп В, ВУ, ВУ, А, п та г в А-21 відповідають зазначеним вище для сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (БУ) або (Іс"), тобто ІВОЇ для В2/АЗ, СОЇ для А/В"/г та (001 для п.
Кращими проміжними сполуками А-21 є ті, які призводять до одержання кращих сполук (ІБ) та (ІБ) відповідно до винаходу, тобто кращі варіанти здійснення А-21 мають структурні аспекти, вибрані із (ВОЇ - (В171| для К2/АУ, ІСО| - (С15І для А/В"/г та (001 - ОЗ) для п. Ці структурні аспекти можуть довільно переставлятися один з одним в комбінаціях ВСО, таким чином, щоб одержати кращі проміжні сполуки А-21. Кожна комбінація ВСО являє собою та визначає індивідуальні варіанти здійснення або генеричні підмножини проміжних сполук А-21.
В додатковому аспекті винахід також відноситься до застосування проміжних сполук синтезу формули А-21 або їх солей (і різних варіантів здійснення та підгруп, як описано і/або визначено в даній заявці) в синтезі сполук (ІБ) та (ІБ").
Даний винахід також відноситься до гідратів, сольватів, поліморфів, метаболітів, похідних, ізомерів та проліків сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс").
Сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) або (Іс"), які, наприклад, несуть складноефірні групи, є потенційними проліками, причому складний ефір розщеплюється в фізіологічних умовах.
Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс").
Даний винахід також відноситься до співкристалу, краще фармацевтично прийнятного співкристалу, сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), Па"), (ІБУ) або (Іс").
В одному із аспектів сполуки (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) або (Іс") відповідно до винаходу знаходяться в аморфній формі.
Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (БУ) або (Іс") з неорганічними або органічними кислотами або основами.
Даний винахід направлений на сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) або (Іс"), які є придатними для запобігання і/або лікування захворювання і/або стану, де інгібування взаємодії між МОМ2 та р53 має терапевтичну дію, включаючи, але не обмежуючись лікуванням і/або запобіганням злоякісного новоутворення.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування як лікарського засобу.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в способі лікування людського або тваринного організму.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування і/або запобігання захворювання і/або стану, де інгібування взаємодії між МОМа2 та р53 має терапевтичну дію.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування і/або запобігання злоякісних новоутворень, інфекцій, запалень або аутоїмунних захворювань.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в способі лікування і/або запобігання злоякісних новоутворень, інфекцій, запалень або аутоїмунних захворювань в людському або тваринному організмі.
В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (БУ) або (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання фармацевтичної композиції для лікування і/або запобігання злоякісних новоутворень, інфекцій, запалень або аутоїмунних захворювань.
Зо
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування і/або запобігання злоякісного новоутворення.
В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (БУ) або (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання фармацевтичної композиції для лікування і/або запобігання злоякісного новоутворення.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в способі лікування і/або запобігання злоякісного новоутворення в людському або тваринному організмі.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування і/або запобігання гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), раку передміхурової залози або раку легень, де ракові клітини мають функціональний роі3, краще де ракові клітини є р5З дикого типу.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування і/або запобігання гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), раку передміхурової залози або раку легень, де ракові клітини краще мають функціональний роз, більш краще де ракові клітини є ро5З дикого типу.
В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (БУ) або (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання фармацевтичної композиції для лікування і/або запобігання гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), раку передміхурової залози або раку легень, де ракові клітини мають функціональний роз, краще де ракові клітини є ро5З3 дикого типу.
В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (БУ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання фармацевтичної композиції для лікування і/або запобігання гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), раку передміхурової залози або раку легень, де ракові клітини краще мають функціональний роз, більш краще де ракові клітини є р5З дикого типу.
В іншому аспекті винахід відноситься до способу лікування і/або запобігання захворювання і або стану, де інгібування взаємодії між МОМ2 та р53 має терапевтичну дію, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, людині.
В іншому аспекті винахід відноситься до способу лікування і/або запобігання злоякісного новоутворення, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (БУ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, людині.
В іншому аспекті винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає щонайменше одну сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті винахід відноситься до фармацевтичного препарату, який включає сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше одну іншу цитостатичну і/або цитотоксичну активну речовину.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування і/або запобігання злоякісних новоутворень, інфекцій, запалень або аутоїмунних захворювань, де зазначену сполуку вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою цитостатичною або цитотоксичною активною речовиною.
В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу для лікування і/або запобігання злоякісних новоутворень, інфекцій, запалень або аутоімунних захворювань, де зазначену сполуку вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою цитостатичною або цитотоксичною активною речовиною.
В іншому аспекті винахід відноситься до цитостатичної або цитотоксичної активної речовини, одержаної для введення перед, після або разом зі сполукою формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятною сіллю, для застосування для лікування і/або запобігання злоякісних новоутворень, інфекцій, запалень або аутоімунних захворювань.
В іншому аспекті винахід відноситься до способу лікування і/або запобігання злоякісних новоутворень, інфекцій, запалень або аутоїмунних захворювань, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс"), або її фармацевтично прийнятної солі, перед, після або разом з 60 щонайменше однією іншою цитостатичною або цитотоксичною активною речовиною.
Визначення
Терміни, не визначені в даній заявці більш конкретно, мають значення, які б їм були надані спеціалістом в даній галузі з урахуванням опису та контексту. Однак, в контексті даного опису, якщо не зазначено інакше, наступні терміни мають зазначені значення та додержуються наступні умовності:
Використання префікса Сху, де кожний із х та у являє собою натуральне число (х « у), вказує, що структура ланцюга або кільця або комбінація структури ланцюга та кільця у сукупності, які вказані та згадані в безпосередньому зв'язку, можуть складатися із максимум у та мінімум х атомів вуглецю.
Зазначення числа членів в групах, які містять один або декілька гетероатомів (наприклад, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл) відноситься до загального числа атомів всіх членів кільця або ланцюга або до загального числа всіх членів кільця та членів ланцюга.
Зазначення числа атомів вуглецю в групах, які складаються із комбінації структури вуглецевого ланцюга та вуглецевого кільця (наприклад, циклоалкілалкіл, арилалкіл) відноситься до загального числа атомів вуглецю всіх членів вуглецевого кільця та вуглецевого ланцюга.
Очевидно, що структура кільця має щонайменше три члена.
Загалом, для груп, які включають дві або більше підгруп (наприклад, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл, циклоалкілалкіл, арилалкіл) остання названа підгрупа є точкою приєднання радикала, наприклад, замісник арил-С:-єалкіл означає арильну групу, яка приєднана до Сч- валкільної групи, остання із яких приєднана до ядра або до групи, до якої приєднаний замісник.
Алкіл означає одновалентні, насичені вуглеводневі ланцюги, які можуть бути присутні як у формі прямого (нерозгалуженого), так і розгалуженого ланцюга. Якщо алкіл є заміщеним, заміщення може мати місце незалежно один від одного, у вигляді моно- або полізаміщення в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, які несуть водень.
Термін "Сі-алкіл" включає наприклад, Нзб-, Нзб-СНе-, Нзб-СНе-СНе-, Нзб-СН(СНЗз)-, Нзб-
Сн--СнНо-СНе-, Наб-СнНо-СН(СнНз)-, Наб-СН(СНз)-СНе-, Нзаб-С(СНз)2г-, Наб-СНо-СНо-СНо-СНе-, Нзб-
Сн-СнНо-СН(СНз)-, Нзб-СНо-СН(СНз)-СНе-, | Наб-СН(СНз)-СНе-СНье-, | Нзб-СНо-С(СНз)2-, / Нзо-
С(СНз)»-СНе-, Наб-СН(СНз)-СН(СНЗз)- та Наб-СН-СН(СНеСН)-.
Додатковими прикладами алкілу є метил (Ме; -СНз), етил (ЕС -СНеСнНв), 1-пропіл (н-пропіл; п-Рі; -СН»СНеСНз), 2-пропіл (і-Рг; ізо-пропіл; -СН(СНз)г2), 1-бутил (н-бутил; п-Ви; -
СнН.НосСНеснН»), 2-метил-1-пропіл (ізо-бутил; і-Ви; -СН.СН(СНЗ)»2), 2-бутил (втор-бутил; зес-Ви; -
СнН(СНз)СНосСН»), 2-метил-2-пропіл (трет-бутил; -Ви; -С(СНз)з), і-пентил (н-пентил; -
СНСнН.СнНсНеснН»), 2-пентил (-СН(СНз)СНг.СНесСнН»), З-пентил (-СН(СНеСНЗ)2), З-метил-1-бутил (ізо-пентил; -«СНЕСНоСН(СНЗ)г), 2-метил-2-бутил (-С(СНз)2СНеСН»з), З-метил-2-бутил (-СН(СНазСН(СнНз)»), 2,2-диметил-1-пропіл (нео-пентил; -СН»С(СНв)з), 2-метил-1-бутил (-СНеСН(СНз)СНоснН з), 1-гексил (н-гексил; -«СНХСНа.СнН.СНСН»СнН З), 2-гексил (-СН(СНз)СнН.НнНснН:»), 3-гексил (-СН(ІСНаСНз)(СНгСНСН»)), 2-метил-2-пентил (-Ф(СНнз»сСнНснНесн:»), З-метил-2-пентил (-СН(СНзі)СН(СНз)СНоСН»), 4-метил-2-пентил (-СН(СНзЗІСнНеСН(СНЗ)2), З-метил-3-пентил (-С(СНзСНеСНЗ)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СНСНз)СН(СНЗ)»г), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СНз)аСН(СНЗ)2), З3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНз)ф(СнНз)з), 2,3-диметил-1-бутил (-УНАСН(СНз)СН(СНз) СН), 2,2-диметил-1-бутил (-СнНг(СНз)2СНеснН 5), 3,3-диметил-1-бутил (-СНаСНоС(СнНвз)з), 2-метил-1-пентил (-СНСН(СНз)СнН.НснН:»), З-метил-1-пентил (-СНаСНаСН(СНз)СНесСнН»), 1-гептил (н-гептил), 2- метил-1-гексил, З-метил-1-гексил, 2,2-диметил-1-пентил, 2,3-диметил-1-пентил, 2,4-диметил-1- пентил, 3,3-диметил-1-пентил, 2,2,3-триметил-1-бутил, З-етил-1-пентил, 1-октил (н-октил), 1- ноніл (н-ноніл); 1-децил (н-децилу) і т.д.
Терміни пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і т.д. без яких-небудь додаткових визначень означають насичені вуглеводневі групи з відповідним числом атомів вуглецю, де включені всі ізомерні форми.
Вищевказане визначення для алкілу також використовують, якщо алкіл є частиною іншої (комбінованої) групи, такої як, наприклад, Схуалкіламіно або Схуалкілокси.
Термін алкілен може також походити від алкілу. Алкілен є бівалентним, на відміну від алкілу, та потребує двох приєднуваних фрагментів. Формально, друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню в алкілі. Відповідні групи являють собою, наприклад, -СНз та -
Сно--СНеСНз та -СНаСН»- або »СНенН: і т.д.
Термін "С:-залкілен" включає, наприклад, -(СНг)-, -«"СНеа-СНг)-, -««"СН(СНз))-,-(СНа-СНе-СНг)-, - (С(СНз)г)-, ««СН(СНоСН»з))-, -«СН(СНз)-СН2г)-, -«"СНо.-СН(СНз))-,. -««"СНа-СНа-СНео-СН2г)-,. -«СНо-СНе-
СНн(СнНз))-, -«(СН(СНз)-СНе-СНег)-, -««(СНо-АСН(СНз)-СНг)-, -(СНо-б(СНз)г)-, -(б(СНз)2-СН2г)-, С -
(СН(Снз)-СН(СН»))-, -«СнН-АСН(СНСНЗ))-, -сН(СНасСН»з)-СНЗ)-, --СН(СНаСНоСН»))-, - (СН(СН(СНЗ))г)- та -«Ч(СНзуСНСнНЗ)-.
Іншими прикладами алкілену є метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1- метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентилен, 1,1-диметилпропілен, 2,2- диметилпропілен, 1,2-диметилпропілен, 1,3-диметилпропілен, гексилен і т.д.
Генеричні терміни пропілен, бутилен, пентилен, гексилен і т.д. без яких-небудь додаткових визначень означають всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропілен включає 1-метилетилен та бутилен включає 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, 1,1- диметилетилен та 1,2-диметилетилен.
Вищевказане визначення для алкілену також використовують, якщо алкілен є частиною іншої (комбінованої) групи, такої як, наприклад, в Но-Схуалкіленаміно або Н2М-Схуалкіленокси.
На відміну від алкілу, алкеніл складається із щонайменше двох атомів вуглецю, де щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю з'єднані разом за допомогою подвійного зв'язку С-С та атом вуглецю може бути частиною тільки одного подвійного зв'язку С-С. Якщо в алкілі, в якому, як вказано вище, є щонайменше два атоми вуглецю, два атоми водню на розташованих поряд атомах вуглецю формально видаляються та вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то утворюється відповідний алкеніл.
Прикладами алкенілу є вініл (етеніл), проп-1-еніл, аліл(проп-2-еніл), ізопропеніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 2-метил-проп-2-еніл, 2-метил-проп-1-еніл, 1-метил-проп-2-еніл, 1-метил- проп-1-еніл, 1-метиліденпропіл, пент-1-еніл, пент-2-еніл, пент-3-еніл, пент-4-еніл, З-метил-бут-3- еніл, З-метил-бут-2-еніл, З-метил-бут-1-еніл, геко-1-еніл, гекс-2-еніл, геко-3-еніл, гексо-4-еніл, геко-5-еніл, 2,3-диметил-бут-3-еніл, 2,3-диметил-бут-2-еніл, 2-метиліден-З-метилбутил, 2,3- диметил-бут-1-еніл, гекса-1,3-дієніл, гекса-1,4-дієніл, пента-1,4-дієніл, пента-1,3-дієніл, бута-1,3- дієніл, 2,3-диметилбута-1,3-дієн і т.д.
Генеричні терміни пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл, гептадієніл, октадієніл, нонадієніл, декадієніл і т.д. без яких-небудь додаткових визначень означають всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропеніл включає проп-1-еніл та проп-2-еніл, бутеніл включає бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 1-метил- проп-1-еніл, 1-метил-проп-2-еніл і т.д.
Алкеніл може необов'язково бути присутнім в цис- або транс- або Е або 7 положенні відносно подвійного(их) зв'язку(ів).
Вищевказане визначення для алкенілу також використовують, коли алкеніл є частиною іншої (комбінованої) групи, такої як, наприклад, в Схуалкеніламіно або Схуалкенілокси.
На відміну від алкілену, алкенілен складається із щонайменше двох атомів вуглецю, де щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю з'єднані разом за допомогою подвійного зв'язку С-С та атом вуглецю може бути частиною тільки одного подвійного зв'язку С-С. Якщо в алкілені, в якому, як вказано вище, є щонайменше два атоми вуглецю, два атоми водню на розташованих поряд атомах вуглецю формально видаляються та вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то утворюється відповідний алкенілен.
Прикладами алкенілену є етенілен, пропенілен, 1-метилетенілен, бутенілен, 1- метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1,2-диметилетенілен, пентенілен, 1,1- диметилпропенілен, 2,2-диметилпропенілен, 1,2-диметилпропенілен, 1,3-диметилпропенілен, гексенілен і т.д.
Генеричні терміни пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен і т.д. без яких-небудь додаткових визначень означають всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропенілен включає 1-метилетенілен та бутенілен включає 1-метилпропенілен, 2-метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен та 1,2-диметилетенілен.
Алкенілен необов'язково може бути присутнім в цис- або трас- або Е або 7 положенні відносно подвійного(их) зв'язку(ів).
Вищевказане визначення для алкенілену також використовують, коли алкенілен є частиною іншої (комбінованої) групи, такої як, наприклад, в НО-Схуалкеніленаміно або Н2М-Сх- уалкеніленокси.
На відміну від алкілу, алкініл складається із щонайменше двох атомів вуглецю, де щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю з'єднані разом за допомогою С-б потрійного зв'язку. Якщо в алкілі, в якому, як вказано вище, є щонайменше два атоми вуглецю, два атоми водню в кожному випадку на розташованих поряд атомах вуглецю формально видаляються та вільні валентності насичуються з утворенням двох додаткових зв'язків, то утворюється відповідний алкініл.
Прикладами алкінілу є етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, бут-З-иніл, 1- метил-проп-2-ініл, пент-1-иніл, пент-2-иніл, пент-З-иніл, пент-4-иніл, З-метил-бут-1-иніл, гекс-1- иніл, гекс-2-иніл, геко-З-иніл, гекс-4-иніл, гексо-5-иніл і т.д.
Генеричні терміни пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл і т.д. без яких-небудь додаткових визначень означають всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропініл включає проп-1-ініл та проп-2-ініл, бутиніл включає бут- 1-иніл, бут-2-иніл, бут-3-иніл, 1-метил-проп-1-ініл,1-метил-проп-2-ініл, і т.д.
Якщо вуглеводневий ланцюг несе як щонайменше один подвійний зв'язок, так і щонайменше один потрійний зв'язок, за визначенням він відноситься до алкінільної підгрупи.
Вищевказане визначення для алкінілу також використовують, якщо алкініл є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в Схуалкініламіно або Схуалкінілокси.
На відміну від алкілену, алкінілен складається із щонайменше двох атомів вуглецю, де щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю з'єднані разом за допомогою потрійного зв'язку С-С. Якщо в алкілені, в якому як вказано вище, є щонайменше два атоми вуглецю, два атоми водню в кожному випадку на розташованих поряд атомах вуглецю формально видаляються та вільні валентності насичуються з утворенням двох додаткових зв'язків, то утворюється відповідний алкінілен.
Прикладами алкінілену є етинілен, пропінілен, 1-метилетинілен, бутинілен, 1- метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен, 1,2-диметилетинілен, пентинілен, 1,1- диметилпропінілен, 2,2-диметилпропінілен, 1,2-диметилпропінілен, 1,3-диметилпропінілен, гексинілен і т.д.
Генеричні терміни пропінілен, бутинілен, пентинілен, гексинілен і т.д. без яких-небудь додаткових визначень означають всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропінілен включає 1-метилетинілен та бутинілен включає 1-метилпропінілен, 2- метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен та 1,2-диметилетинілен.
Вищевказане визначення для алкінілену також використовують, якщо алкінілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в НО-Схуалкініленаміно або Н2М-Схуалкініленокси.
Під гетероатомами позначають атоми кисню, азоту та сірки.
Галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкінілу походить від визначеного раніше алкілу (алкенілу, алкінілу) шляхом заміни одного або декількох атомів водню вуглеводневого ланцюга незалежно один від одного на атоми галогену, які можуть бути однаковими або різними. Якщо галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл) повинен бути додатково заміщений, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, у вигляді моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, які несуть водень.
Прикладами галогеналкілу (галогеналкеніл, галогеналкініл)у є -СЕз, -СНЕ», -СН»Е,-СЕ2СЕ», -
СНЕСЕ:», -СН2СЕ», -СЕ2СНз, -СНЕСН», -«СЕ2СЕ2СЕ», -«СЕ2СНаСН», -СЕ-СІ2,-СС1-СНе, -СВІ-СНе»е, -
СЕС-СЕз, -СНЕСН»СН», -СНЕСНСЕ: і т.д.
Із визначеного раніше галогеналкілу (галогеналкенілу, галогеналкінілу) також походять терміни галогеналкілен (галогеналкенілен, галогеналкінілен). Галогеналкілен (галогеналкенілен, галогеналкінілен), на відміну від галогеналкілу (галогеналкенілу, галогеналкінілу), є бівалентним та потребує двох приєднуваних фрагментів. Формально, друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню в галогеналкілі (галогеналкенілі, галогеналкінілі).
Відповідними групами є, наприклад, -СНЕ та -СНЕ-, -СНЕСНЕ та -СНЕСНЕ- або Ь"СЕСН і т.д.
Вищевказані визначення також застосовують, якщо відповідні галоген-вмісні групи є частиною іншої (комбінованої) групи.
Галоген відноситься до атомів фтору, хлору, брому і/або йоду.
Циклоалкіл включає підгрупи моноциклічні вуглеводневі кільця, біциклічні вуглеводневі кільця та спіро-вуглеводневі кільця. Системи є насиченими. В біциклічних вуглеводневих кільцях два кільця з'єднані разом так, що вони мають щонайменше два атоми вуглецю разом. В спіро-вуглеводневих кільцях один атом вуглецю (спіроатом) належить одночасно двом кільцям.
Якщо циклоалкіл є заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, у вигляді моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, які несуть водень.
Циклоалкіл сам по собі може бути приєднаний як замісник до молекули через будь-яке підходяще положення кільцевої системи.
Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло(2.2.О|гексил, біцикло|3.2.ФО)гептил, біцикло/3.2.1|октил, біцикло|2.2.2|октил, біцикло(4.3.О|ноніл (октагідроінденіл), біцикло(|4.4.0|децил (декагідронафтил), біцикло(2.2.1)гептил (норборніл), біциклоЇ4.1.0)гептил (норкараніл), біциклоїЇ3.1.1|гептил 60 (пінаніл), спіро|(2.5|октил, спіро|3.З|гептил і т.д.
Вищевказане визначення для циклоалкілу також використовують, якщо циклоалкіли є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в Схуциклоалкіламіно, Схуциклоалкілокси або Схуциклоалкілалкілі.
Якщо вільна валентність циклоалкілу є насиченою, тоді одержують аліциклічну групу.
Термін циклоалкілен, таким чином, може походити від визначеного раніше циклоалкілу.
Циклоалкілен, на відміну від циклоалкілу, є бівалентним та потребує двох приєднуваних фрагментів. Формально, друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню в циклоалкілі. Відповідними групами є, наприклад: циклогексил та ! о, ," або або 7 (циклогексилен).
Вищевказане визначення для циклоалкілену також використовують, якщо циклоалкілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в НО-Схуциклоалкіленаміно або Н2М-Сх- уциклоалкіленокси.
Циклоалкеніл також включає підгрупи моноциклічні вуглеводневі кільця, біциклічні вуглеводневі кільця та спіро-вуглеводневі кільця. Однак, системи є ненасиченими, тобто є щонайменше один подвійний зв'язок С-С, але немає ароматичної системи. Якщо в циклоалкілі, як вказано вище, два атоми водню на розташованих поряд циклічних атомах вуглецю формально видаляються та вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то одержують відповідний циклоалкеніл.
Якщо циклоалкеніл є заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, у вигляді моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, які несуть водень.
Циклоалкеніл сам по собі може бути приєднаний як замісник до молекули через будь-яке підходяще положення кільцевої системи.
Прикладами циклоалкенілу є циклопроп-1-еніл, циклопроп-2-еніл, циклобут-1-еніл, циклобут-2-еніл, циклопент-1-еніл, циклопент-2-еніл, циклопент-З-еніл, циклогекс-1-еніл, циклогексо-2-еніл, циклогекс-З-еніл, циклогепт-1-еніл, циклогепт-2-еніл, циклогепт-З3-еніл, циклогепт-4-еніл, циклобута-1,3-дієніл, циклопента-1,4-дієніл, циклопента-1,3-дієніл, циклопента-2,4-дієніл, циклогекса-1,3-дієніл, циклогекса-1,5-дієніл, циклогекса-2,4-дієніл, циклогекса-1,4-дієніл, циклогекса-2,5-дієніл, біцикло|2.2.1|гепта-2,5-дієніл (норборна-2,5-дієніл), біцикло/2.2.1|гепт-2-еніл (норборненіл), спіро|4,5|дец-2-еніл і т.д.
Вищевказане визначення для циклоалкенілу також використовують, коли циклоалкеніл є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в Схуциклоалкеніламіно,
Схуциклоалкенілокси або Схуциклоалкенілалкілі.
Якщо вільна валентність циклоалкенілу є насиченою, тоді одержують ненасичену алициклічну групу.
Термін циклоалкенілен, таким чином, може походити від визначеного раніше циклоалкенілу.
Циклоалкенілен, на відміну від циклоалкенілу, є бівалентним та потребує двох приєднуваних фрагментів. Формально, друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню в циклоалкенілі. Відповідними групами є, наприклад: циклопентеніл та ! або ни або З або У (циклопентенілен) і т.д.
Вищевказане визначення для циклоалкенілену також використовують, якщо циклоалкенілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в НОо-Схуциклоалкеніленаміно або
Н»М-Схуциклоалкеніленокси.
Арил означає моно-, бі- або трициклічні карбоцикли з щонайменше одним ароматичним карбоциклом. Краще, він означає моноциклічну групу з шістьма атомами вуглецю (феніл) або біциклічну групу з дев'ятьма або десятьма атомами вуглецю (два б-членних кільця або одне 6- членне кільце з 5-ч-ленним кільцем), де друге кільце може також бути ароматичним або, тим не менш, може також бути частково насиченим.
Якщо арил є заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, у вигляді моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, які несуть водень. Арил сам по собі може бути приєднаний як замісник до молекули через будь-яке підходяще положення кільцевої системи.
Прикладами арилу є феніл, нафтил, інданіл (2,3-дигідроінденіл), інденіл, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил (1,2,3,4-тетрагідронафтил, тетралініл), дигідронафтил (1,2- дигідронафтил), флуореніл і т.д.
Вищевказане визначення арилу також використовують, якщо арил є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в ариламіно, арилокси або арилалкілі.
Якщо вільна валентність арилу є насиченою, тоді одержують ароматичну групу.
Термін арилен може також походити від визначеного раніше арилу. Арилен, на відміну від арилу, є бівалентним та потребує двох приєднуваних фрагментів. Формально, друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню в арилі. Відповідними групами є, наприклад: феніл та ! с, і або або 7 (о, м, п-фенілен), нафтилта 7 або або іт.д.
Вищевказане визначення для арилену також використовують, якщо арилен є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в НО-ариленаміно або НаМ-ариленокси.
Гетероцикліл означає кільцеві системи, які походять від визначеного раніше циклоалкілу, циклоалкенілу та арилу шляхом заміни однієї або декількох груп -СНо- незалежно один від одного в кільці вуглеводню на групи -О-, -5- або -МН- або шляхом заміни однієї або декількох груп «СН- на групу -М-, де може бути присутня загальна кількість гетероатомів не більше п'яти, щонайменше один атом вуглецю повинен бути присутнім між двома атомами кисню та між двома атомами сірки або між атомом кисню та сірки та кільце в цілому повинне мати хімічну стабільність. Гетероатоми можуть необов'язково бути присутніми у всіх можливих стадіях окиснення (сірка 2 сульфоксид -50-, сульфон -502-; азот - М-оксид). В гетероциклілі немає гетероароматичного кільця, тобто гетероатом не є частиною ароматичної системи.
Безпосереднім результатом походження від циклоалкілу, циклоалкенілу та арилу є те, що гетероцикліл включає підгрупи моноциклічні гетерокільця, біциклічні гетерокільця, трициклічні гетерокільця та спіро-гетерокільця, які можуть бути присутніми в насиченому або ненасиченому вигляді.
Під терміном ненасичений мають на увазі, що існує щонайменше один подвійноий зв'язок в кільцевій системі, що розглядається, але гетероароматична система не утворюється. В біциклічних гетерокільцях два кільця приєднані один до одного таким чином, що вони містять щонайменше два спільних (гетеро)атоми. В спіро-гетерокільцях один атом вуглецю (спіроатом) належить одночасно двом кільцям.
Якщо гетероцикліл є заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, у вигляді моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю і/або азоту, які несуть водень. Гетероцикліл сам по собі може бути приєднаний як замісник до молекули через будь-яке підходяще положення кільцевої системи.
Прикладами гетероциклілу є тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидиніл, піперазиніл, оксираніл, азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, азепаніл, діазепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл, гомопіперидиніл, гомопіперазиніл, гомотіоморфолініл, тіоморфолініл-5-оксид, тіоморфолініл-5,5-діоксид, 1,3-діоксоланіл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, (1,4|- оксазепаніл, тетрагідротієніл, гомотіоморфолініл-5,5-діоксид, оксазолідиноніл, дигідропіразоліл, дигідропіроліл, дигідропіразиніл, дигідропіридил, дигідро-піримідиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідротієніл-5-оксид, тетрагідротієніл-5,5-діоксид, гомотіоморфолініл-5- оксид, 2,3-дигідроазет, 2Н-піроліл, 4Н-піраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 8-аза-біциклоЇ3.2.1|октил, 8- аза-біцикло|5.1.Ф|октил, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептил, 8-окса-3-аза-біциклоЇ3.2.1|октил, 3,8- діаза-біциклоЇ3.2.1|октил, 2,5-діаза-біцикло|2.2.1)гептил, 1-аза-біцикло|2.2.2|октил, 3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октил, 3,9-діаза-біцикло|4.2.1|ноніл, 2,6б-діаза-біцикло|3.2.2|ноніл, 1,4-діокса- спіро|(4.5|децил, 1-окса-3,8-діаза-спіро|4.5|децил, 2,6-діаза-спіро|3.З|гептил, 2,17-діаза- спіро|4.4|ноніл, 2,6-діаза-спіро|3.4октил, З3,9-діаза-спіро|5.5)ундецил, 2.8-діаза-спіро|4,5|децил і т.д.
Додатковими прикладами є структури, проілюстровані нижче, які можуть бути приєднані через кожний атом, який несе водень (здатний до обміну водню):
ще Н їз а нн
НЕ НН. і | з ша ЧИ: с шо 7 хі
М й о ї
В. 5 щі г "М. : и, В. о з ее НЕ у Ж шк в
М М не Кх: і с: х і с м х що Х Ві З с зе х ? мен жену ра Й
В З З й г
ІЧ хен хх в -
З Не: ще
Кам Фе Ше ри і 7 х і хЕ ї В: В т
Мн Мене ку 7 Хе я о ши НН ЩО; -ео го о го кн КУ Н Н Н Н
В її ше іч: ше о нн нн ках ся тд | | ве М ц боб еи н ; Н Н В ай я у а ІН З зви м З Ота ї г Я - Я Я Її К Кока : я нам ше - В
ДЕ тд ех З ї і і КУ Її 1 : Н у, У ще і З Е й зд ВІ зни Н Н іч К
З 5 а сет я ІК, 5-4 ве 5 ї их 2 жк Й ; о
Н род нею З З й
Н ! Н | і ї т Ше в Вк «В
Кий 3 ше А
З Кс чи й і 3 ц у
Н 2
Сея ех 2 їх я во Аж ка -В І п.о.о се Н і / З Ї У ям х Шк зх,
ГАК ях А і Н І х і Е ь я ее М Ке й ЕІ й М ке х Й Х З я ші для чу Я й й М Кк З ее -М й це В
ГІ а Ку ЕД иа па ання М М - мес і хі : Кава шию ей У ін
Х 5 К В у Н М г 4 і М ох є цч й; і 3 Н ї я ее м чив ше ії ке шко і -о Му о
Н Н й я? к т еВ С. -
З і є й ши, 5 їх хх. че; з ш, и, ау чо Заннй ке Ї щ х Кк т
Мк і Ми ї ; й зані пий ів; о І
В й в; й ;
Би Ой еще: ех «М.
З От йо 7 ше У
М. їх; 5 реч 5 У й шнй мий/ ж хв - -М н й н
М.
І ; ці і М. М ь
Мові тост ю АН І Кт хх с сщн «Мн т е
Мн Унй КК ія й няня Мій ни В ря
І59 ни е ж Гл с їі Я М я шк Й Ще кае кВ
Н -М х. «В. ке М. ій 7 х ї
Тв От У киш х--в х-- хі ще щі х . м н-й М-В он Що не
М М
М ; ;
М. М. я. «М. 5 «о дОсу «З й ж і . 7 у у щу ї їх е хх : х і как ла Моя Ко А, - В ше шию МеВ «З п що СА щу ї а / й ще с- «у іх ч і
Но І НО ЕН пон ж-в г г г
Кая ан ; І Н Н їй х. х їх М ок шок М. М. В.
НН кн Я мае мя с
Модна го Ол КЗ
Му БО я НЕ ї Кш Н В а. о ой ве ЗЕ б
В я -
М М УЮ. я уко м «КК ес
ОО Мо: Я Н КО К х А: пиши ши оз
НН. і ДН і. іа І і в и кю Бони а Меч щ м Е М .
ММ се ять. и а - шт п НК ПИ: хо їМНно | КО х : У ки ся ЩДн-- Щи
Клянй цк оз вач и зай
І Н М
З Ї в
НЕ РК, УК що о г 3 у з 4 ь. є і ї р є чо Їх ку и
Я 1 Бонн А і Ох КЕ дей мн роми Ка й 4 чути й в. М 53 М Ще М - М М М М н - рення їй шк
Н хі / Н Я : з ЕЙ х Ї ц ія х ще Ку І ІЗ ЕН 1 ке синь х КУ ди ау А ам, -ї х сей З ех а т . го З ни у іде Зм є і | ! | Й
В 0 про М кю ши пи ци . Ту Ко ох ре п нн аа мой в не о и он
Н : ОМ У и Н ГЕ Н Во З
Хо і й : З Кк СЕ І її Я і а « КО у ера чати ох ще Н М Х виш о) буде о Зо ди ту, Ко к5 реа ДІ
Катя я Хе й кн пт дя побут м по вир а: с: тк фо
НІ | Ву Шо Кк Рой й й КР от оо ке са еш оз ан НІ ї ст ще Б се ник У АД тА І я В ЩІ де їх о о н дня рез чн ме ддння джут і п нн НИ Я
ОТ доли Й бер Мои Я. й її Н д й ин, ї Ех пень оц
Ой Ко НИ ту ЗЕ пвев - шиеу дк і Кв ія НІМ йо Я и з не 5 ІЗ її дод ці н
Оу ОО а и ПИВ чи т 4 КО ро АМ ем ни у ни ни Я
Ши ти н пед то ШОКУ
Ні Н що пн, ни рр, Й до У,
В І у; ІВ | 2 кн се Ж | де | й
Хо днк нау В ох її ЯК ня
Маса х в тех х " Н ги НІ Н уз - ЗД р» у Кожні Ко су й г Ши НЕО) ВЕ: це її
ОД М я й мА Ї ; и Кн, ве М М. Ек : с зе кох пеки -к
І Н х о З ' Н хх ї Ще Н я дю т і и рак : роя Ї і 3 г: З
Ходи ї і он кю вій «КУ сн й не Хе ж ни в Я ее! МАК ТЕХ М сошесруи
Сх -Щд ТЕ ке: М М н .
Го. ц тям, - В х В 7 яю їх г о м З З І ї погоня коня досяг і о : ЩІ око т че; І: г і я са а а | іш Н гу ній Н ке ви 5 Н о, їй у ванни Б пон ни кед тд
Не о во НЯ; х -- леж ра сум з. стук еВ
Н І ко 5 ОК
Її жк і Е вена чи НИ: ; ех НУ : Н Е т и : : вай Мом. ши Ці і нн ен ЧИ у Я з ее ння я ну он и ня о па У З по
Краще, гетероцикліли є 4 - 8-членними, моноциклічними та мають один або два гетероатоми, незалежно вибрані із кисню, азоту та сірки
Кращими гетероциклілами є: піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, піролідиніл, азетидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл.
Вищевказане визначення гетероциклілу також використовують, якщо гетероцикліл є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в гетероцикліламіно, гетероциклілокси або гетероциклілалкілі.
Якщо вільна валентність гетероциклілу є насиченою, тоді одержують гетероциклічну групу.
Термін гетероциклілен також походить від визначеного раніше гетероциклілу.
Гетероциклілен, на відміну від гетероциклілу, є бівалентним та потребує двох приєднуваних фрагментів. Формально, друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню в гетероциклілі. Відповідними групами є, наприклад: ' МН МН піперидиніл та " "або тоабо ; ! ? ' М Я 2 З-дигідро-ІН-піроллта Мо або 7- або Но або Н і т.д.
Вищевказане визначення гетероциклілену також використовують, якщо гетероциклілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в НО-гетероцикліленаміно або НеагМ- гетероцикліленокси.
Гетероарил означає моноциклічні гетероароматичні кільця або поліциклічні кільця з щонайменше одним гетероароматичним кільцем, які, у порівнянні з відповідним арилом або циклоалкілом (циклоалкенілом) містять, замість одного або декількох атомів вуглецю, один або декілька однакових або різних гетероатомів, вибраних незалежно один від одного із азоту, сірки та кисню, де одержана група повинна бути хімічно стабільна. Передумовою для присутності гетероарилу є гетероатом та гетероароматична система.
Якщо гетероарил є заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, у вигляді моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю і/або азоту, які несуть водень. Гетероарил сам по собі може бути приєднаний як замісник до молекули через будь-яке підходяще положення кільцевої системи, як через вуглець, так і азот.
Прикладами гетероарилу є фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, піридил-М-оксид, піроліл-М-оксид, піримідиніл-М-оксид, піридазиніл-М-оксид, піразиніл-М-оксид, імідазоліл-М-оксид, ізоксазоліл-М-оксид, оксазоліл-М- оксид, тіазоліл-М-оксид, оксадіазоліл-М-оксид, тіадіазоліл-М-оксид, триазоліл-М-оксид, тетразоліл-М-оксид, індоліл, ізоїндоліл, бензофурил, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазоліл, індазоліл, ізохінолініл, хінолініл, хіноксалініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, бензотриазиніл, індолізиніл, оксазолопіридил, імідазопіридил, нафтиридиніл, бензоксазоліл, піридопіридил, піримідопіридил, пуриніл, птеридиніл, бензотіазоліл, імідазопіридил, імідазотіазоліл, хінолініл-М-оксид, індоліл-М-оксид, ізохіноліл-М-оксид, хіназолініл-М-оксид, хіноксалініл-М-оксид, фталазиніл-М-оксид, індолізиніл-М- оксид, індазоліл-М-оксид, бензотіазоліл-М-оксид, бензімідазоліл-М-оксид і т.д.
Додатковими прикладами є структури, проілюстровані нижче, які можуть бути приєднані через кожний атом, який несе водень (здатний до обміну водню):
в З во В «й «с» »5749592 559 к.-й жд ел а п А М: ПМ А п Я «вчинено всуктс»» вік ще ок В с М Ко ПМ ДК а С КА Пт КЕ : г І «В. Я ач ном не дб М с «ее Ж я Є І ЯК КЕ їх Н ік І» х г іч й, ї -й І і ду Ще й ! ой ою К к -М яд ОАЕ Ме м хе з ЕМ щ- ро щи и нт мае нт
Ї ту т ення Кр, К і » ї | КЕ: і ій - ї ро ОТ мкс у ик есе и ЦИ Цен ШО пн иа
Мои тчу о п ш
БО стани Й пе ОО лит у, що в Ше и М и Я
Ш М У пса г і ще у т з ме Ке «г
Дак чить Мт го, ІВ ШІ "м ше ртрем, ї Ї Ся : | І ся ше Й ц о І щ й син кі ей н пах Зк ит й
ГТ гр А тУ Че г» м сами М де орі Хдворі К ден Ки -кі
М: М н М 5 го
ГК дн нот -
В ті Б І | ж МДЕ ий, м ТНЕУ, ль. сна у М. шин щі : М Н Ще : Ко» тя Я мо х нив У ие їх як МЕ Тед, р ня ло ож -- ва І ве ке -- а ря и ьо У вся
Е А ШИ М чо Н Ко Н Ко НИ:
ХМ ШЕ Зуея пою я Мая й Ж ен, се пит КЕ ке Р
Е ї ху й тре рей (о Мк ніх Е іх
Мо і ох й щ. ві ук ЩА ем з те к на 5 В ім Ми п х ПИ Вс
Ї | | Е М; ие ї Я вчи М бек вас нн ве а: ій зі
Краще, гетероарили є 5-6--ленними моноциклічними або 9-10--ленними біциклічними, 5 кожний з 1 - 4 гетероатомами, незалежно вибраними із кисню, азоту та сірки.
Вищевказане визначення гетероарилу також використовують, якщо гетероарил є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в гетероариламіно, гетероарилокси або гетероарилалнкілі.
Якщо вільна валентність гетероарилу є насиченою, одержують гетероароматичну групу.
Термін гетероарилен також походить від визначеного раніше гетероарилу. Гетероарилен, на відміну від гетероарилу, є бівалентним та потребує двох приєднуваних фрагментів. Формально, друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню в гетероарилі. Відповідними групами є, наприклад:
М М М; М піроліл та Н або Н або Н або /--3-- ітд.
Вищевказане визначення гетероарилену також використовують, якщо гетероарилен є частиною іншої (комбінованої) групи, як, наприклад, в НО-гетероариленаміно або НеаМ- гетероариленокси.
Під терміном заміщений мається на увазі, що атом водню, який приєднаний безпосередно до атому, який розглядається, замінений на інший атом або іншу групу атомів (замісник).
Залежно від початкових умов (число атомів водню) моно- або полізаміщення може мати місце на одному атомі. Заміщення певним замісником можливе тільки якщо допустипі валентності замісника та заміщуваного атома відповідають один одному, та заміщення призводит до стабильної сполуки (тобто до сполуки, яка не перетворюється довільно, наприклад, шляхом перегруування, циклізації або елімінації).
Бівалентними замісниками, такими як -5, МК, МО, ММК, «ММ(К)С(ОМАК, -М» або т.п., можуть бути тільки замісники на атомах вуглецю, де бівалентний замісник ХО може також бути замісником на сірці. Як правило, заміщення може здійснюватися бівалентним замісником тільки на кільцевих системах та для нього необхідна заміна двох гемінальних атомів водню, тобто атомів водню, які приєднані до одного й того ж атому вуглецю, який є насиченим до заміщення. Тому, заміщення бівалентним замісником можливе тільки на групі -СНо- або атомах сірки (тільки -О) кільцевої системи.
Стереохімія/сольвати/гідрати: якщо не зазначено інакше в описі та нижченаведеній формулі винаходу, дана хімічна формула або назва повинна включати в себе таутомери та всі стерео-, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, ізомери Е/2 та т.д.) та рацемати, а також суміші в різних пропорціях окремих енантіомерів, сумішей діастереомерів або сумішей будь-яких із вищеперерахованих форм, де існують такі ізомери та енантіомери, а також їх солі, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та їх сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Солі: використовувана фраза "фармацевтично прийнятні" відноситься до сполук, речовин, композиціяй і/або лікарських форм, які в рамках ретельного медичного обстеження підходять для застосування при контакті з тканинами людей та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, та співвимірні з розумним співвідношенням вигоди/ризик.
Використовуваний в даній заявці термін «фармацевтично прийнятні солі» відноситься до похідних розкритих сполук, де вихідна сполука модифікована шляхом одержання її кислот або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються наступними, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, як наприклад, карбонові кислоти; та т.п.
Наприклад, такі солі включають солі аміаку, І-аргініну, бетаїну, бенетаміну, бензатину, гідроксиду кальцію, холіну, деанолу, діетаноламіну (2,2'-імінобіс(етанолу)), діетиламіну, 2- (дієтиламіно)етанолу, 2-(диметиламіно)етанолу, 2-аміноетанолу, етилендіаміну, М- етилглюкаміну, гідрабаміну, 1Н-імідазолу, лізину (І-лізину), проліну (І-проліну), гідроксиду магнію, 4-(2-гідроксіетил)уморфоліну, морфоліну, піперазину, гідроксиду калію, 1-(2-гідроксіетил)- піролідину, 1-(2-гідроксіетил)-піролідону, гідроксиду натрію, триетаноламін /(2,2-2"7- нітрилотрис(етанолу), трометаміну, гідроксиду цинку, оцтової кислоти, 2,2-дихлороцтової кислоти, адипінової кислоти, альгінової кислоти, аскорбінової кислоти (), І-аспарагінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, 2,5-дигідроксибензойної кислоти, 4- ацетамідобензойної кислоти, (жї)-камфорної кислоти, (ж)-камфор-10-сульфонової кислоти, вугільної кислоти, коричної кислоти, лимонної кислоти, цикламової кислоти, деканової кислоти (капринової кислоти), додецилсірчаної кислоти, етан-1,2-дисульфонової Кислоти, етансульфокислоти, 2-гідроксіетансульфокислоти, етилендіамінтетраоцтової кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, галактарової кислоти, гентизинової кислоти, Ю- глюкогептонової кислоти, О-глюконової кислоти, О-глюкуронової кислоти, глутамінової кислоти, глутарової кислоти, 2-оксоглутарової кислоти, гліцерофосфорної кислоти, гліцину, гліколевої кислоти, гексанової кислоти (капроєвої кислота), гіпурової кислоти, бромистоводневої кислоти, хлористоводневої кислоти, ізомасляної кислоти, ОіІ -молочної кислоти, лактобіонової кислоти, лауринової кислоти, малеїнової кислоти, (-)-| -яблучної кислоти, малонової кислоти, Оі - мигдалевої кислоти, метансульфонової кислоти, нафталін-1,-дисульфонової кислоти, нафталін-2-сульфонової кислоти, 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти, нікотинової кислоти, азотної кислоти, октанової кислоти (каприлової кислоти), олеїнової кислоти, оротової кислоти, щавлевої кислоти, пальмітинової кислоти, памової кислоти (ембонової кислоти), фосфорної кислоти, пропіонової кислоти, (-)-І -піроглутамінової кислоти, саліцилової кислоти, 4-аміносаліцилової кислоти, себацинової кислоти, стеаринової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти, дубильної кислоти, (ж)-І-винної кислоти, тіоціанової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти та ундециленової кислоти.
Солі включають ацетати, аскорбати, бензолсульфонати, бензоати, безилати, бікарбонати, бітартрати, броміди/гідроброміди, Са-едетати/едетати, камсилати, карбонати, камфорсульфонати, хлориди/гідрохлориди, хлортеофілінати, цитрати, едисилати, етандисульфонати, естолати, езилати, фумарати, глюцептати, глюконати, глюкуронати, глутамати, гліколяти, гліколіларсанілати, гексилрезорцинати, гіпурати, гідрабаміни, 60 гідроксималеати, гідроксинафтоати, йодиди, ізетіонати, ізотіонати, лактати, лактобіонати,
лаурилсульфати, малати, малеати, манделати, метансульфонати, мезилати, метилброміди, метилнітрати, метилсульфати, мукати, нафтоати, напсилати, нітрати, октадеканоати, олеати, оксалати, памоати, пантотенати, фенілацетати, фосфати/дифосфати, полігалактуронати, пропіонати, саліцилати, суацетати стеаратів, сукцинати, сульфаміди, сульфати, сульфосаліцилати, танати, тартрати, теоклати, толуолсульфонати, триетіодиди, трифторацетати, амоній, бензатини, хлоропрокаїни, холіни, діетаноламіни, етилендіаміни, меглуміни та прокаїни.
Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами із металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк та т.п. (також див. Рпагтасешцісаї зав, Вегде, 5.М. єї а!., У. Ріагт. 5сі., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані із вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент звичайними хімічними методами. Як правило, такі солі можуть бути одержані шляхом введення в реакцію вільної кислоти або основної форми цих сполук з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти в воді або в органічному розріджувачі, такому як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або їх суміші.
Солі інших кислот, крім згаданих вище, які, наприклад, є придатними для очищення або виделення сполук згідно з даним винаходом (наприклад, солі трифторацетату), також є частиною винаходу.
Даний винахід також включає співкристали будь-якої сполуки відповідно до винаходу, тобто ті кристалічні форми, які складаються із щонайменше двох компонентів (один із яких являє собою сполуку відповідно до винаходу, а інший є співкристалічним формоутворювачем), утворюючи унікальну кристалічну структуру без, на відміну від кристалічних солей, перенесення протонів від одного компонента до іншого. Потенційні співкристалічні формувальні речовини являють собою кислоти та основи, перераховані вище для солей/солеутворювачів.
На зображенні, такому як, наприклад, шк й з М о аво буква А має функцію позначення кільця, щоб спростити, наприклад, позначення приєднання розглядуваного кільця до інших кілець.
Для бівалентних груп, в яких дуже важливо визначити, до яких розташованих поруч груп вони приєднані та з якою валентністю, відповідні приєднувані фрагменти вказані в дужках, де необхідно, для роз'яснення цілей, як на наступних зображеннях:
АК
Ми або (2) -С(О)МН- або (2) -МНО(О)-;
Групи або замісники часто вибирають із ряду альтернативних груп/замісників з відповідним позначенням групи (наприклад, Ка, В» і т.д.). Якщо така група неодноразово використовується для визначення сполуки відповідно до винаходу в різних частинах молекули, вказується, що різні застосування слід розглядати як повністю незалежні один від одного.
Термін терапевтично ефективна кількість для цілей даного винаходу означає кількість речовини, яка здатна усунути симптоми хвороби або попередити або полегшити ці симптоми, або яка подовжує виживання пацієнта, якого лікують.
Термін «приблизно» при використанні для зазначення температури або температурного діапазону звичайно означає температуру, задану як ж 5 "С, при використанні для зазначення тиску або діапазону тмску - тиск, заданий на х 0,5 бар. У всіх інших випадках «приблизно» включає діапазон х 595 від заданого значення.
Перелік скорочень до Їденніднд////1 бра 0000000 |дибензиліденацетон./7/:/ С: 2: СС: С: С: 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен екв. 000 Теквіваленми)ї//////7777777777771 гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметил-уронію во рено ТЇрозчин///////ССССССССССС11 нд. 00 ІЇнедостувноб////7711
Ву 1111 Іпіридин7////СССССС111111111111
ФО 00000000 (оберненафаза.7//7/7/:/КК/|/:(К4ЗЯССССССССССССССССССС1ССсС
Особливості та переваги даного винаходу стануть очевидними із наступних докладних прикладів, які ілюструють принципи винаходу як приклад без обмеження його обсягу.
Одержання сполук відповідно до винаходу
Загальне
Якщо не зазначено інакше, всі реакції здійснюють в комерційно доступному пристрої з використанням методів, які звичайно використовуються в хімічних лабораторіях. Вихідні матеріали, чутливі до повітря і/або вологи, зберігаються в атмосфері захисного газу, та відповідні реакції та маніпуляції з ними проводяться в атмосфері захисного газу (азоту або аргону).
Сполуки відповідно до винаходу названі відповідно до правил САБ5 з використанням програмного забезпечення Ашіопот (Веївіеіп). Якщо сполука повинна бути представлена як структурною формулою, так і її номенклатурою, то в разі невідповідності структурна формула є вирішальною.
Мікрохвильові реакції проводять в ініціаторі/реакторі, виготовленому Віоїаде або в Ехріогег, виготовленому СЕМ або бЗупіпоз 3000 або Мопоуламе 3000, виготовленому Апіоп Рааг в герметичних контейнерах (краще 2,5 або 20 мл), краще при перемішуванні.
Хроматографія
Тонкошарову хроматографію проводять на готових сілікагелевих 60 ТШХ-планшетах на склі (з індикатором флуоресценції Е-254), виготовлених фірмою Мегек.
Препаративну хроматографію високого тиску (ВЕРХ с оберненою фазою) для прикладів сполук відповідно до винаходу проводять на системах Адіепі або сіїбоп з колонками, виготовленими Умаїегв5 (назви: ЗипРіге "М Ргер С18, ОВО м 10 мкм, 50х150 мм або б!йпрРїге "м Ргер сС18 ОВО М 5 мкм, 30х50 мм або ХВгіаде м Ргер С18, ОВО М 10 мкм, 50х150 мм або ХВгідде "м
Ргер С18, ОВО М 5 мкм, 30х150 мм або ХВгідде"мМ Ргер С18, ОВО М 5 мкм, 30х50 мм) та УМО (названия: Асіи5-Ттгіагі Ргер С18, 5 мкм, 30х50 мм).
Для елюювання сполук використовують різні градієнти НгО/ацетонітрил, тоді як для систем
Адіїепі в воду (кислотні умови) додають 5 9о кислотного модифікатора (20 мл НСООН до 1 л
НгО /ацетонітрил (1/1)). Для систем сіЇзоп в воду додають 0,196 НСООН.
Для хроматографії в основних умовах для систем Адіїепі також використовуються градієнти
НгО/ацетонітрил, а воду роблять лужною шляхом додавання 595 основного модифікатора (50 г
МНаАНСО»зи50 мл МНз (25 95 в НгО) до 1 л с Нг2О). Для систем сіїзоп воду роблять лужною наступним чином: розчин 5 мл МНАНСО: (158 г в 1 л Н2гО) та 2 мл МНз (28 95 в Нго) поповнюють до л НО.
Надкритична флюїдна хроматографія (НКРХ) проміжних сполук та сполук відповідно до винаходу в якості прикладів проводится на ХУА5СО НКРХ-системі з наступними колонками:
СпНігаІсе! 0) (250х20 мм, 5 мкм), СпігаІрак АО (250х20 мм), 5 мкм), Спігаїрак А5 (250х20 мм, 5 мкм), ІС СпігаІрак (250х20 мм, 5 мкм), СпігаІрак ІА (250х20 мм, 5 мкм), СпігаІсе! 0ОУ (250х20 мм, 5 мкм), СпігаІсе! ОО (250х20 мм, 5 мкм), Рпепотепех их С2 (250х20 мм, 5 мкм).
Аналітична ВЕРХ (реакційний контроль) проміжних та кінцевих сполук здійснюється з використанням колонок, виготовлених Умаїег5 (назви: ХВііїдде"М С18, 2,5 мкм, 2,1х20 мм або
ХВііїайде"М С18, 2,5 мкм, 2,1х30 мм або Адийу ОРІ С ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм) та УМО (назви: Тгіап С18, 3,0 мкм, 2,0х30 мм) та Рпепотепех (назви: І па С18, 5,0 мкм, 2,0х30 мм).
Аналітичне обладнання також обладнано детектором маси в кожному випадку.
ВЕРХ-мас-спектроскопія/УФ-спектрометрія
Час утримання/м5-ЕбЗіїдля характеристики прикладів сполук відповідно до винаходу одержують з використанням апарату ВЕРХ-МС (високоефективна рідинна хроматографія з мас- детектором). Сполукам, які елююються при піці ін'єкції, дається час утримання їутрим.-0,00.
ВЕРХ-методи:
Метод А
ВЕРХ Адіїепі 1100 бегієв
МС Адііепі І С/М50О 51. колонка У/аїєгв5, Хріідде"М С18, 2.5 мкм, 2,1х20 мм, Рагі.Мо. 186003201 розчинник А: 20 мМ МНАНСОз/МНз рН 9
В: ацетонітрил (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: позитивний та негативний режими діапазон мас: 120 - 900 т/7 фрагментор: 120 значення ЕМУ.: 1 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.2
УФ: 315 нм ширина смуги: 170 нм еталон: вимкнено діапазон: 230 - 400 нм крок діапазону: 1.00 нм ширина піку: « 0.01 хв щілина: 1 нм інжекція 5 мкл потік 1.00 мл/хв температура колонки 607 градієнт 0.00 хв 10 95 В 0.00 - 1.50 хв 10 95 - 95 95 В 1.50 - 2.00 хв 95 95 В 2.00 - 2.10 хв 95 Фо - 10 95 В
Метод В
ВЕРХ Адіїепі 1200 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 колонка У/аїегв5, Хбгідде"М С18, 2,5 мкм, 2.1х30 мм розчинник А: 20 мМ МНАНСОз/МН: в воді; рН 9.3
В: ацетонітрил (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна іонізатор: ММ-Е5--АРСІ діапазон мас: 150 - 750 т/7 значення фрагментора: значення ЕМУ.: 1.00 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.2
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 214 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 2.00 нм порогове значення: 1,00 моогГ ширина піку: 0.0025 хв (0.05 с) щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.400 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 1.00 хв 15 95 -» 95 95 В 1.00 - 1.30 хв 95 95 В
Метод С
ВЕРХ Адіїепі 1200 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаадгороїе І С/М5 колонка УМС, Тан С18, 3.0 мкм, 2.0х30 мм, 12 нм розчинник А: вода -- 0.1 95 НСООН
В: ацетонітрил «т 0.1 95 НСООН (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна діапазон мас: 150 - 750 т/7 значення фрагментора: значення ЕМУ.: 1.00 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.20
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 214 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 4.00 нм порогове значення: 1.00 моогГ ширина піку: 0.005 хв (0.1 5) щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.400 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 1.00 хв 15 95 - 100 95 В 1.00 - 1.13 хв 100 95 В
Метод Ю
ВЕРХ Адіїепі 1200 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 колонка У/аїегв5, Хбгідде"М С18, 2.5 мкм, 2.1х30 мм розчинник А: 20 мМ МНаАНСОз/МН: в воді; рН 9.3
В: ацетонітрил (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна ж негативна іонізація: ММ-ЕЗ діапазон мас: 150 - 750 т/7 значення фрагментора: значення ЕМУ.: 1.00 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.2
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 214 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 2.00 нм порогове значення: 1.00 моогГ ширина піку: 0.0025 хв (0.05 5) щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.400 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 1.00 хв 15 95 - 95 95 В 1.00 - 1.30 хв 95 95 В
Метод Е
ВЕРХ Адіїепі 1200 Зегіев:
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 колонка У/аїегв5, Хбгідде"М С18, 2.5 мкм, 2.1х30 мм Соїштп ХР; Рап.Мо. 186006028 розчинник А: 20 мМ МНАНСОз/МН: в воді; рН 9.3
В: ацетонітрил (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна ж негативна іонізатор: АРІ-Е5 діапазон мас: 150 - 750 т/7 значення фрагментора: значення ЕМУ.: 1.00 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.2
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 214 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 2.00 нм порогове значення: 1.00 моогГ ширина піку: 0.0025 хв (0.05 5) щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.400 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 1.00 хв 15 95 - 95 95 В 1.00 - 1.30 хв 95 95 В
Метод ЕЕ
ВЕРХ Адіїепі 1200 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 колонка УМС, Тан С18, 3.0 мкм, 2.0х30 мм, 12 нм розчинник А: вода я 0.1 96 НСООН
В: ацетонітрил «0.1 96 НСООН (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна ж негативна діапазон мас: 150 - 750 т/7 значення фрагментора: значення ЕМУ.: 1.00 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.20
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 214 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 4.00 нм порогове значення: 1.00 моогГ ширина піку: 0.0063 хв (0.13 5)
щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.400 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 1.00 хв 15 95 - 100 95 В 1.00 - 1.13 хв 100 95 В
Метод о
ВЕРХ Адіїепі 1200 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 колонка УМС, Тан С18, 3.0 мкм, 2.0х30 мм, 12 нм розчинник А: вода 10.1 96 НСООН
В: ацетонітрил «т 0.1 95 НСООН (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна ж негативна діапазон мас: 150 - 750 т/7 значення фрагментора: значення ЕМУ.: 1.00 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.20
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 230 нм: еталон: вимкнено 214 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 4.00 нм порогове значення: 1.00 моогГ ширина піку: 0.005 хв (0.1 5) щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.400 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 1.00 хв 15 95 - 100 95 В 1.00 - 1.13 хв 100 95 В
Метод Н
ВЕРХ Адіїепі 1200 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 колонка УМС, Тіай С18, 3.0 мкм, 2.0х30 мм, 12 нм розчинник А: вода 10.1 96 НСООН
В: ацетонітрил «т 0.1 95 НСООН (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна ж негативна діапазон мас: 200 - 800 т/7 фрагментор: 70 значення ЕМУ.: 1.00 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.20
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 230 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 2.00 нм ширина піку: 20.01 хв (0.2 5) щілина: 4 нм інжекція 1.0 мкл потік 1.000 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 0.10 хв 5 95 В
0.10 - 1.85 хв 595 В -» 95.0 95 В 1.85 - 1.90 хв 95 95 В 1.95 - 1.92 хв 95 95 В - 5.0 95 В
Метод
ВЕРХ Адіїепі 1200 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 колонка УМС, Тан С18, 3.0 мкм, 2.0 х 30 мм, 12 нм розчинник А: вода 10.1 96 НСООН
В: ацетонітрил «т 0.1 95 НСООН (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна я негативна діапазон мас: 200 - 800 т/7 фрагментор: 70 значення ЕМУ: 1.00 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.20
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 230 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 2.00 нм ширина піку: » 0.01 хв (0.2 5) щілина: 4 нм інжекція 1.0 мкл потік 1.000 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 0.10 хв 15 95 В 0.10 - 1.55 хв 1595 В -» 95.0 95 В 1.55 - 1.90 хв 95 95 В 1.95 - 1.92 хв 95 95 В - 15.0 95 В
Метод У
ВЕРХ Адіїепі 1260 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 колонка УМС, Тан С18, 3.0 мкм, 2.0х30 мм, 12 нм розчинник А: вода я 0.1 96 НСООН
В: ацетонітрил (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна я негативна діапазон мас: 100 - 800 т/7 фрагментор: 70 значення ЕМУ: 1.00 порогове значення: 100 довжина кроку: 0.15
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 230 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 4.00 нм ширина піку: » 0.013 хв (0.25 5) щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.400 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 1.00 хв 595 - 100 95 В 1.00 - 1.37 хв 10095 В 1.37 - 1.40 хв 10095 - 5 95 В
Метод К
ВЕРХ Адіїепі 1260 5егієв
МС Адіїепі 6130 Оцаайгороїе І С/М5 60 колонка У/аїегв5, Хбгідде"М С18, 2.5 мкм, 2.1х30 мм розчинник А: 5 ММ МНАНСО:з/19 мМ МН»з в маїег
В: ацетонітрил (чистота - для ВЕРХ) детектування МС: полярність: позитивна ж негативна діапазон мас: 100 - 800 т/7 фрагментор: 70 значення ЕМУ.: 1.00 порогове значення: 100 довжина кроку: 0.15
УФ: 254 нм: еталон: вимкнено 230 нм: еталон: вимкнено діапазон: 190 - 400 нм крок діапазону: 4.00 нм ширина піку: » 0.013 хв (0.25 5) щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.400 мл/хв температура колонки 4570 градієнт 0.00 - 0.01 хв 5 95 В 0.01 - 1.00 хв 5 95 - 10095 В 1.00 - 1.37 хв 100 95 В 1.37 - 1.40 хв 100 95 - 5 95 В
Метод І.
ВЕРХ/МС Уаїегз ОРІ С-тістотавзз Тгіріє дай колонка Адийу ОРІ С ВЕН С18, 1.7 мкм, 2.1х50 мм розчинник А: вода я 0.1 96 НСООН
В: ацетонітрил (чистота - для ВЕРХ) ж 0.1 96 НСООН детектування МС:
Е5З/АРСІ позитивний та негативний режим діапазон мас: 100 - 1000 т/7 капілярна напруга: 3500 М напруга на конусі: 30 - 50 М газ десольватації: 600 л/год температура десольватації: 300 С
УФ: ширина смуги: 190 нм діапазон: 210 - 400 нм розширення: 1.20 нм частота замірів: 5 інжекція 0.5 мкл потік 0.400 мл/хв температура колонки 40 С градієнт 0.00 - 1.80 хв 0 95 В 1.80 - 3.80 хв 0 95. - 75 95 В 3.80 - 4.50 хв 75 95 - 95 95 В 4.50 - 6.00 хв 95 95 В 6.00 - 6.01 хв 95 95 - 0 95 В
Метод М
ВЕРХ/МС Ааіепі 1200, 6120М5 колонка І ипа С18(2) 5мкм, 30х2.0 мм розчинник А: вода -- 0.037 96 ФО
В: ацетонітрил «ж 0.018 95 ТФО детектуванняМс: позитивний та негативний режим діапазон мас: 100 - 1000 т/7 фрагментор: 70 значення ЕМУ.: 1 порогове значення: 150 довжина кроку: 0.1 60 УФ: 220/254 нм 5О0 ширина смуги: 200 нм еталон: вимкнено діапазон: 200 - 400 нм крок діапазону: 0.4 нм
Ширина піку: » 0.05 хв
Щілина: 4 нм інжекція 0.5 мкл потік 1.0 мл/хв температура колонки 50 С градієнт 0.00 - 0.30 хв 0 95 В 0.30 - 1.40 хв 0 Фо -» 60 95 В 1.40 - 1.55 хв 60 95 В 1.55 - 1.56 хв 60 95 - 0 95 В 1.56 - 2.00 хв 0 95 В
Сполуки відповідно до винаходу одержують за допомогою спосібів синтезу, описаних в даній заявці, в яких замісники загальних формул мають значення, представлені вище. Ці способи призначені для ілюстрації винаходу, не обмежуючи його об'єкти та заявлений обсяг сполук, заявлених для цих прикладів. Там, де одержання вихідних сполук не описане, вони є комерційно доступними та можуть бути одержані аналогічно сполукам та способам, розкритим в попередньому рівні техніки, який описаний в даній заявці. Речовини, описані в літературі, одержують відповідно до опублікованих методів синтезу. сводка ВІ
Ззгальна схема реак та корот янкизд шзиху сни тезу
Я хема Її
В знаки; ФМ і: як ож й р й як Я й - в а 2 м ок З з я з й . ща х ЦК зесттттеттттстнннютюснію А
Ж, і шен Я й м шиє "Меню В
І Метад А Й і ва з У з од. що сан не и
Метод В і 7 мо, сел І очна " ша шен он мі теон ва
ВН си й ех а і і зе вія шт ч, й не ОК ра пішої хі ежжкжнаннге ців ай «Мері шо Мін й я, су
Ву
Я хома Її й а я б
І хі, «ке їй па ІЗ Ко Я
КО. їх ща ще ГЙ ері пня в 5 ті вх Ж ВЧ ок Кк, ей огоієсеевесссю ку Кі ; днккчнялядяхнну Ж я М зе ши В є Щ ПЕ ем ек жу МемяКо0од У и: ШІ хо од і ве Є гу . х. «ох с чи й З СЕ Де і 55
ІЗ. Ох ще в ве я вав
Мета нн ее у я, Дитя о ад вне НО. а т щей 5. з й пред К ї іч ві г в І ї-е
І вт, в га я ж нн Моне 0 ве знннянння Ві
Яма: ЖК Мет м да вч Метал ех ооб ер клею соя п ще вес: Її 55 дич де
Кур А В ад х ї ї СЯ ія вях щ ян КЕ ВХ в зх Я ма я пе в Я Жвнод ік дн й г І ре К-
М. ї продок'акохі суЯли й ше деривазваанії «Не
ТЯ 7 лиття фжк» соУк ж? о ей т ВК, п ще чех соойливо В
ОУН Я г ДК АННИ
КК сяйві у
Не: " розміщення надмірного окиснення/утворення М-оксиду не повністю ясно. В-13, як зображено на схемі 2, здається вірогідним.
ЯЄСхема З тя, вк в ие шви (с же М як ч. ще и ту і лк ее Ве ни, й й сготечччі Й бю А Ж Й
Шк жнив щі МО ен
ШЕ: г ви | вла добмнеї Ве з дурні ва й ' ям жк ; ще ча еще, М) й а тт «де Й ді І» це й ко ее ОК
УЖ, як де дей їй Е
У Е ТЬ вов ; ва щ-і ра пе в Яков ХЕрКтьВе вехділенНя І ву, тк, шк
Кк Ме як а, - ін ди фу ни ший
Я. й щ А Во ву ЖЕ те ке
ЕГО еру вл ДМ виь І ду он кни ДИ Ще чит Еш я ам ща оз п ях
Нові сполуки структури (Іа) можна одержати поетапно, починаючи зі шляху синтезу, зображеного на схемі 1, з ізатинових похідних 5-1 за допомогою декарбоксилювального 1,3 диполярного циклоприєднання з аміно кислотою В-1 (метод А) або В-5 (метод ОБ) і нітроетену В- 2 з утворенням спіросистеми В-3 і В-6 як рацемічної суміші, потенційно разом з іншими регіо- і/або діастереоіїзомерами В-3 і В-6. Енантіомери В-3 і В-6 можуть бути розділені на цій стадії за допомогою хіральної НКРХ або як альтернатива рацемічна суміш може бути розділена на будь- якій подальшій стадії синтезу. Також всі інші засоби, відомі щодо поділу енантіомерів, можуть бути застосовані в даному випадку або після будь-якої стадії синтезу, описаної в даній заявці, таких як, наприклад, кристалізація, хіральне розділення, хіральна ВЕРХ і т.д. (див. також
Епапіотегв, гасетагїев, апа гезоЇшіоп5, Уеап дасдцев, Апаге Соїеї, Затиеї! Н Уміеп Удопп УМіеу і зЗопв, МУ, 1981).
В-3 і В-6 можна вводити в реакцію з альдегідами і кетонами в реакції відновного амінування з одержанням 8-4 (метод В) і В-7 (метод Е). Як альтернатива, можна здійснювати реакцію алкілування, приєднання, ацилювання або сульфонілування з В-3 і В-6 з одержанням проміжних сполук В-4 і В-7.
Проміжну сполуку В-4 можна відновити за допомогою ОІВАЇГ. або іншого відновлювального реагенту з подальшим одержанням також проміжних сполук В-7 (метод С).
Гідрокси групу проміжної сполуки В-7 окиснюють, наприклад, за допомогою перйодату
Десса-Мартіна, ІВХ або альтернативного окислювального реагента, до відповідної карбонільної сполуки В-8 (метод РЕ, схема 2), яку потім можна ввести в реакцію з нуклеофілами, особливо металорганічними реагентами, такими як реагент Гриньяра або цинкорганічними реагентами (одержаними з В-9 за допомогою реакції обміну метал-галоген) до проміжної сполуки В-10 у вигляді суміші двох діастереомерів (метод С). Діастереоїзомери проміжних сполук В-10 не розділяють і використовують у вигляді сумішей для подальших реакцій.
Проміжні сполуки В-10 можуть бути окиснені до кетонів проміжних сполук В-11 за допомогою застосування перйодата Десса-Мартіна, ІВХ або інших способів окиснення (метод Н).
Відновлення обох нітро груп проміжних сполук В-11 і подальша відновна циклізація викликається за допомогою обробки проміжних сполук В-11 воднем в умовах каталізу нікелю
Ренея, або за допомогою альтернативних відновлювальних агентів, і дає проміжні сполуки В-12 у вигляді суміші двох діастереоізомерів (метод І). Діастереомери проміжних сполук В-12 не розділяють і використовують у вигляді сумішей для подальших реакцій.
Окисна циклізація проміжних сполук В-12 шляхом обробки за допомогою ОХОМЕ? (пероксімоносульфат калію) в суміші води і ДХМ або шляхом обробки альтернативними окиснювальними агентами дає сполуки (Іа) відповідно до винаходу (метод .). Якщо відбувається переокиснення при обробці за допомогою ОХОМЕ?Я, може бути здійснено подальше відновлення сирої суміші, що містить продукт переокиснення В-13 з біс(пінаколато)дибороном, або інше відновлення з одержанням сполук (Іа).
Сполуки (Іа), які спочатку одержані з В-12 або В-13, можуть бути дериватизовані на необов'язкових стадіях дериватизації детально не описаних в схемах у всіх залишках, особливо в К4, якщо вони несуть функціональні групи, які можуть бути додатково модифіковані, як наприклад, атоми галогену, аміногрупи та гідроксигрупи (включаючи циклічні аміни), карбонова кислота або складноефірні функції, нітрили і т. д., в інші сполуки (Іа) за допомогою добре відомих органічних хімічних перетворень, таких як метал-каталізовані реакції крос- сполучення, ацилювання, амідування, відновлення або (відновне) алкілування або розщеплення захисних груп. Ці додаткові стадії не показані на загальних схемах. Аналогічним чином, також можна включати ці додаткові стадії в шляхи синтезу, зображені на загальних схемах, тобто проводити реакції дериватизації з проміжними сполуками. Крім того, також можливо, що використовуються структурні елементи, що несуть захисні групи, тобто необхідні подальші кроки для зняття захисту.
Як альтернатива, сполуки (Іа) також можуть бути одержані з наступною реакційною послідовністю:
Виходячи з анілінів або аміно-гетероарилів В-14, амінофункція може бути ацетильована ангідридом оцтової кислоти або іншими стандартними способами ацетилювання з одержанням проміжних продуктів В 15. Проміжні сполуки В-15 бромують за допомогою МВ5, Т5ОН і Ра (ОАс) 2 з одержанням бром -проміжних сполук В-16. Сполучення БОМОСАБНІКА з Вос-проп-2- ініламіном при каталізі Ра і Си дає проміжні сполуки В-17, які можуть бути гідратовані в кислотних умовах при каталізі Ра (ОАс) 2 з подальшим глобальним зняттям захисту в кислотних умовах (НС) з одержанням амінів В-18. Модифікації одержаних таким чином проміжних сполук, наприклад, етерифікація вільних карбоксильних груп (якщо один з К4 - СООН) з використанням 5ОСІ2 і МеонН або альтернативний спосіб етерифікації дає додаткові проміжні сполуки В-18.
Іміноутворення проміжних сполук В-18 з ісатинами 5-1 дає імінні проміжні сполуки В-19, які потім можна ввести в реакцію в 1,3-диполярному циклоприєднанні з нітроетеном В2 з одержанням рацемічних проміжних сполук В-20 разом з іншими регіо- і стерео-ізомерами.
Енантіомери В-20 можуть бути розділені на цій стадії за допомогою хіральної НКРХ або, як альтернатива, рацемічна суміш може бути розділена на будь-якій подальшій стадії синтезу, наприклад, коли досягнуть одержання проміжної сполуки В-22. Також всі інші засоби, відомі для розділення енантіомерів, можуть застосовуватися на даній стадії або після будь-якого наступного етапу синтезу, описаного в даній заявці, таких як, наприклад, кристалізація, хіральне розділення, хіральна ВЕРХ і т.д. (див. також Епапійотегв5, гасетаїйев, апа гезоЇшщіоп5, Уеап
Уасдиев, Апаге СоїІеї, Затиеї! Н Уміеп ЧУдопп Уміеу апа оп, МУ, 1981). Відновлення та циклізація проміжної сполуки В-20 з Н2 при каталізі РУС дають проміжні сполуки В-21, які потім можуть бути відновлені за допомогою додавання УО(асас)2 до реакційної суміші і при тривалому перемішуванні під тиском Н2 з одержанням проміжних сполук В-22. Окислювальна циклізація проміжних сполук В-22 дигідратом Ма2У/О4 і Н?гО2 або шляхом обробки альтернативними окислювачами дає проміжні сполуки В-23, які можуть бути перетворені в сполуки (Іа) реакціями з альдегідами або кетонами в реакції відновного амінування. Як альтернатива, реакцію алкілування, приєднання, ацилювання або сульфонілування можна проводити за допомогою В- 23 для одержання додаткових сполук (Іа).
Сполуки (Іа) тестували на їх активність, щоб впливати на взаємодію МОМ2-р5З в їх рацемічній формі або, як альтернатива, в формі енантіомера (зокрема (Іа ")). Кожен з двох енантіомерів рацемічної суміші може мати активність проти МОМ, хоча і з іншим режимом зв'язування. Енантіомерно чисті сполуки позначені як «Хіральна». Сполуки, перераховані в будь-якій таблиці нижче, позначені як «Хіральна» (як проміжні сполуки, так і сполуки (ІБ) відповідно до винаходу), можуть бути відокремлені хіральною хроматографією НКРХ від їх енантіомера або синтезовані із енантіомерної вихідної речовини, яка розділяється за 60 допомогою хіральної НКРХ,
Приклад: он и ок о ше с
З ЯКЕ Мнний БІВ НВ ка чик; | ККЗННеНВХ Ка. : щі ак са З ше вро і соки і а а
Б ел За ван Б Е «Я 2 ЖЖх і от, го ше йк ще ЛЯ З «ор к К ж хі ж. й в Є
Структура А позначає рацемічну суміш сполук зі структурою В та С, тобто структура А охоплює дві структури (сполуки В та С), при цьому структури В та С, відповідно, є енантіомерно чистими та тільки позначають одну специфічну сполуку. Таким чином, формули (Іа) та (Іа")
В. В. ві А
Її хіральна М -Х я, з г, їх. ун ван ве З яні : еЯш ще «Вед! Да са под дум : ца КО С пере і ОиУ у роеу ше ШІ.
ЕІ п
З рядом специфічних визначень для груп К' - Ве, В", М, МУ, Х, У, п, г та 4 представляють рацемічну суміш двох енантіомерів (-2 (Іа); вищевказана структура А є одним специфічним прикладом такої рацемічної суміші) або окремого енантіомера (- (Іа"); вищевказана структура
В є одним специфічним енантіомером), крім тих випадків, коли додаткові стереоцентри присутні в одному або декількох замісниках. Подібне визначення є застосовним до проміжних сполук синтезу.
Синтез проміжних сполук В-б
Експериментальна методика синтезу В-ба (метод 0)
СІ о,оН Е сі
Е ня І мо, (е) Те)
Ва ОН о воа Ум МН о меон ув о
М М сі Н сі Н 5-а В-ба б-Хлоризатин 5-1а (31.5 г, 174 ммоль), 1-(З-хлор-2-фтор-феніл)-2-нітроетен В-га (35 г, 174 ммоль) та Г-гомосерин В-5а (20.7 г, 174 ммоль) нагрівають зі зворотним холодильником в МЕОН протягом 4 год. Реакційну суміш концентрують в вакуумі та очищають за допомогою кристалізації або хроматографії за необхідності.
Наступні проміжні сполуки В-6 (таблиця 1) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних анельованих 1Н-пірол-2,3-діонів 5-1, аміно кислот В-5 та нітроетенів В-2.
котитися нн ера учкн тиж есиненни У ВК
З Я ї Б х М т ККУ Ак КУ погегстттрнтя тр Зі : с учасни г й ри і кох ге
КУ туз ЕХ Я шк г го І
ЖЕ. щен Е
Табл па ) чи Ї | ші й | : | 3 пан плчух щи ь | й
ШИ УВК ЕЖ ту ЕН Н Мн і
З Ї дев ком ще зу дл Н ї же ЕЕ УУ ГКУ хЗ Ї Н В і ни нн ш
У Н КК пісев ЕХ; з
Ш | плллллллллни се тру
Н ї пттттттяя ЕТ : пд
Н А вими ря і попе я і сект : ве і Ех ; ІЗ Н 3 1
Що | / І Н З Н
ІЗ Е
. па і Я ; Я ; Н і Н і | 3 У Н ї Ї п С в З, 5 ї і З
Н : і Я й ; !
Н : св я З : : КЕ і : і ; Я. : М З Ву :
ІЗ і ки .
ІЗ і хх й
ІЗ ! :
ІЗ Н ск : З з че
І: Ї еВ 5.
Н : й ї ві" : ; ї де о
Н З В К : Н Н пон й . ! ї сою юю і
Щ | і долин
І | І : Н очна : З І й Н плн ння | х з х Ко оллллялнняя тт г
ІЗ Н плед ой й ї З пи 5 І пай : : нан ї 5 : У хллллллллллладл | Е
І нки я ванни ! 5
ШЕ жо, Н у Й І в-ое | ; КЕ ОВ ї ї Н
ІЗ і ня . х Н ; Ї ! щй а КК скмх І : : Н 4 Санні | . : Н і .
М :
Н Н Е: -к ' ї | 5 Ко ї і З й . ї НІ ох х ! го 5 ІЗ і
ІЗ і ге В
ІЗ 1 х :
Я
Н Н ях я і
Н ;
І ї і і плити . | 3 тити ее
І: і як й ЗУ КЕНа ІЗ ; полону
Е 1 шо пи я Е сш я
І: і: З 7 Я АКККНЕ ІЗ ши : не : 1 аз далека ШЕ т х ї і пкт й р Ме 33 та ; НІ папи х ее :
Н В пит Ки ! "БЕ
Дігоииттяи жали !
Н ши
Донна ; :
І й В : Н ї
В.Б Е ! Е і і З. : ї Н сх и
ІЗ З че ща ще : . ї їз зу хз - ; ї : 33 ач ; :
Н : З З :
Н : З
Н і : Е
Н 3 З ; КЗ : : і ще я : є іш : : ч
ІЗ Н я
ІЗ Н 4 і «Й
З : Й Й
ІЗ т ба Я ; : п ЧА .
Н у ї ї СУК . ; Ї ї Н
Н | В і ї | В або. :
Є М ох ях : : : Фо я ї їн : ; :
Й : : їх : Ж : не
Н ІН ь остружтура Бека, МНЕ жмезхед ВНЕКХ
Н : НКУ і і Н
МИ Пн с НИК НА НИК, ве и не ІНН ї І Же ж ех Н : ї : ї Н о з олій Н Н : ї ї ї дней о й Н Н ; ;
Н ! с М хзральна і : : : : вчи В | :
Ф Мой | : ши ие ! щи М "и хіраньна | : !
ОВ. мк ИН сад й ! ши не оди ! і : : ! Й н Е ї : ! ж а п о КВ об В ЕТ ШЕ : : ! , ше ші в ДН. ; : ; . к: ш н хіральна | : : киш кн НЕ: : ! Ф мо, С ! : чання а анна анананнннанна а ан ча а а ан ан а нан нн нн нка нн нан н н нн аа нини жан аа анна нан ну
АВ оетруктжра йно ІМЕН мето ВЕРХ
ОБ | С Ше 158 в ! ше Чи ЯН он. | | : у юю. а. : | : г М хірельна
Синтез проміжних сполук В-7
Експериментальна методика синтезу В-7а (метод Е) сі сі
Е он й он
Мо, / т що; Ю-/ у-МН іх У рили Ї ння ой ум ува 0 лен ва й сі М сі М
В-ба В-7а
До розчину циклопропанкарбальдегіду (1.7 мл, 22.7 ммоль) в АСОН (19.5 мл) додають проміжну сполуку В-ба (1.60 г, 3.8 ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 15 хв.
Додають триацетоксиборогідрид натрію (1.34 г, 6.3 ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом ночі. До реакційної суміші додають воду та екстрагують ЕІАс. Об'єднаний органічний шар сушать (Мд950О5), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт В-7а очищають за допомогою хроматографії за необхідності.
Наступні проміжні сполуки В-7 (таблиця 2) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-6 та альдегідів.
Таболниня 3
ОМ гетруктура ! іутвни. ДЇМЯНІ озіетод ВЕРХ З
ОВТ: С шк ОЯОа щи : ши. он ' є М лий : я і | і !
лет реютнннх : тн і Гметва ВЕ плн Як " ГАн й дала АААААААН я Аля Грея, Й
ДИКА "дхиих їЕ НЕ: й ; ! пня
ОА п етвуУКТЕВА шк Енн нин
ШІ | і мен тент -к п ї : егсреетттте текти тре
ОТ . ' . й | Її ї Н и а Е с : : й чо і ї : Н З ! і З З; дж : : В Н Н
Н Н З щи . ' ; і І Е зе ; В ; З Н : Е С
Її Н ко То Шк» ; ! : КО і : : З Н
Н : ; ; й : ї і Б, й : / | ; ї : ї фік Ї Е ше ва Ши | : попу онтуностхттнтннн : й ДУ пяти ям ютютюттититтин х : ї Н С ї пон зе Е Х ї ї Бк пенні нон В З й ; і ; пен "Гї ЖЕ ї роплогоКенпптуктия: т,
ОО і ! Е : (В. Тк |! ще ї ї Н :
І ЖК, і й н
Й Її Е й Ї : : З : Е Я МО шо ! : : Я щ З : . | не й : : З Е : і х : с сл З : ; ' | , : З х -е : | й. У : З ї НІ Н : А чи ч ї Н я вч м Е : і То еко ; ' | ; : 3 р : ; ' ше : Е мі е піску юку, ї | ШИ : : ще ь «паль; : сш і ЩЕ НІ М ІрЯлтьВ третини и
Діпнниллллутнняяя, фоялиннтняннидво паща г
БА: х Щ
КО і Я - Е о еб'ю мо, ! | ! '
Я Н Я рак х Е : : : і : ЕЕ: і щі ,
І х - в ох : | сю шо Е : 1 я К Е в синь і | ї
КІ ї "фуд з й ;
Її ї зе . | і гесекткллс с кєкжннннВ : пд М щ день НВа і пн дні ; й пф лити нти ГОж і ї ї " М ин Ме ж: Ж
ОБЛ: Е ше : Я Н 3
Її І З Ко Се
Щ Н 3 1 Н : : І Я 5 се : ї Е Я Й
І Н о т З
ЧУ їх ся вс Й Кк ! : : ї і о «і Е : З зе М но ! і Е і : З вохіральни шия шт сх ї 1 пненннлллттнкн кни лин І ік Я і 3 их т 7
Геенянлитяих ря
ОН. щ Ще | ; ! ше М І ; Н Н з З
Н М Ки ще.
Н Н се Еку су ге | ! щі і ! Хай 1 Е
Н Н 1 . ше че
Н Ся сс :
Н | що у ч. ..
Н і ї : | ХВ, | ЩІ і од «Кучер хау | | ШИ один хіральна ; рент
Ще М Шо гтттттиліттттттттлитюття се т й й повно в вве зи ке су с ве Е А
ОВ в що ша Ж КЕ ! З Ко 5 : ! Як дух Ма, лю
Н Е х с І Е що ЩЕ | ! ї ! Ве ЩЕ
Н Я ох чо », : | о сх | ! ни | | | !
Я : 5 Ба ій Я й : З Як
Гери М хірвальна | і ШИ МИ
Що п я
У ле лож пох пе тонни пухлину чинити ще с пре тнен риття хе ! онов зам у Гавечу пжжжелеєююютяя Ст
Хі я лю й щи М
ПАЛАТ 1 Їухв В ї ї пкеннненюннняй пи ме: ї т геежкюкюююкя палко : Ж 3 гежнтете дення ! пил дит че ЕЕ З сестстететотстсот х пажжнжкятанттияя у ож ЕЕ нн вини Яся шу ї вже із ї х : іхв ж ; ще гі їх І БЖ іх пеня ніна ГІБх т чЕ : й пиляти пух
Її : плачте ше ї і пули ї Деинтллууих їх панни : ї Ву У : , : ї М оо му Її Ї ї х си : с К ' х І Х х вх ї : З х їх 1 ! ї : З човні ; : | ях їй: : Н З ї ї ї Н ох че і ї ї «В т ! х І у с май ї ї є ; | | | | ' нан о | Долини ! і і роєеююн дення / ї х з - м гр док ї сгчтнтят и га х : Я сх ОТ ЬН х шо чну ! Х 1 : ч І І сере ГЕ ; п 0 пиеєюю мн Е УЗ Е : пиття июня х и Кф снит
Од. і Н », «З І ї : ї її Її І Й ня т 7 ; г с хх : 3 Н ї ї їх хе ок жах ї : с : 1 : Е - Ж ї : ІЗ зе со кс ї : Кх КС по ! ї ї у :чд с; К г: їй Е ! В оте В Х с? : Ї ї : І ом З їх З ЗЕ : 1 : бр В а ах 2х. 7 хх а й у ї ї дн с : 3 Н ' ще
Й | і пили ї й й | пен ! й пукккнння
Я І ; сок: ча | доечннфенннюю Е х і пнжуюня ши г ї : я 4 мюфннннхнтя с ї : се ЗЕ СЕ й і укл улуююєнюююих п І
Н 1 пожежну ха То
У онннннннитююнянннм ре ; ВАТ З . х с а В І Н 1 ї ої Н Х - г
Н 1 бе г: НЕ Я : ї Ком УЕ Кк ейв жюсоо : де З вес З Н Н Н
Н Н В в. ; с ; / з й й й СХ Н ї Н Е
В я Кс. Х с Н ; ! р
Н І З Яке вки й : : Кк
І у су Ох, зх З 1 ' У щ- « о м : | ЩІ
Н Н з о і: ЩА а : ї Н пісню хкюююи ї і фухкхалалюткллллля ї : Ї М є ь Н ння їх й та | дод кхкхлллляня шк
Н ї жо ЩЕ. а ТГК, їх ше -х ї 1 . шо з, я у; дллхкк
Н ' же Х їх ЗКХ нини мч : : НЯ ха ! у 5 5 : 1 пл ллчтатн : жи :
В Кк ї ях І : ! ї
Н ж: й Що ШЕ Н З Н Е
НИ : : ; хе ї : Щ- с ! ЕІ з Й а : Я чі ох м.
Я ! З сх : | 5 : Н Я у ся ко
Н І |: о ;
Н 1 Я : :
Н Н ч - Ві
Н Н вт ся х
Н І я роя 25 Н : | ш і | | ї секкхкхууюєюююккююя і : секкхктухєєдеккккхкутєю і Ко сєєєкєттттиюнкнх
Н Н У Н кан и ж т
Н ' 5 Е «ефехтинтеи шк ! спкекхекенннноу ня пря
Н Не: і пухуххтєткюккєктктки | ве : Н ддттккчукхкхкчниюкикх і пхкткккєкєкю
Н зона ; кешчя ї т І їж т Н їе хі | ха | Ку | її
НК НК: Н | с
Н ї с КЕ: ТЕ І :
Н їх а ЩІК В Й
Н ! вояк з 5 ден :
Н | Ко З х : Н ХУ З : і ї | х ї ї
Н ї І "Хе Мас г. х ї І т
Н ї о ,. .
Н І са :
Н Н хе ся х : їх дн Зк (З ї ! | щ і | і плити ї / | Н Зілля Е ї пити д ти й : ї. пиееттлли ї : | Х же я тІРМЕ : нен г : Н ву т ХЕМЕНьЕ Ї лненчяялтятоонян ще йх ТК ї ї І: ання пр : ї плитити июня п : ї силеиит тля
НК шини ан
Е | п І: у З З ї З ї ї їх ж ї Я З 1 і
Й р ї : ї
НК ! су зни
НКУ і ; з Ї х т Кк: як Ж. 5
Н ї Ух СІ ой " й : ї ї ї
Н І: ко бі : че ії Я ї х : ї
Н ї х Гу х ї тя х ї х Ж ст я й | : пляжяхтттткиї
Й | і пллкх кю кт єкжт 7 Я плклктял яки й и | У дження і й ет ї джкяжктл квт їй й. с Док нт х як кжжижниу й й й кох
Е пклтххлхучкилянх : Н пляж, : Її каккляжттян
Н о ря кер в у У к КОЖ днк ва Оуен НК су ОК най;
ОБО етрукткра бугра ОЇМНЕ зетах ВЕРХ 1 Н ї Ен х і ї і ; ї їхні Н Н і нн нн нн ННЯ нн в нн и ії жк ' ех Кох ее У р т
ОВО | БЕ ЕІ Ов А !
Н ; і : А ї Її ша ред ї | і Е
Н Н а а В ї 3 ; :
Н Е я. Ї : Н ї і НЕ Б ся Я : Е : В ! се ; ї | Н ї
Н Н с се Я ен ї 1 Н ї і А КК ї І ї З і ; и ї ! Н :
Н Н "Е і; ї : Н ї і і УА ФІ : і Н Н : 2 вх ЩЕ й ї Н ї я : їж чор Ї Н Н ї ! ОКА - у : і : В
Н : Ек Її З : Н н ї і ї Н тзжми дчьх т я ї я їх ї
ВТ: сх ШУ ПЕ НК ї х х Я. ї ї ї й Х х х ї й ї 1 ї х : і Ї -х і ї 3
Н З о ОМ і і : : і Е У САТ Я ї і ї ї ' В Х ВООЖ ул Ї : Н ІЗ у х 55 Ух, х ї ї х : : щ З КВИДЕСЯ Н Н Ї З : І Год а Ї: : ї Н ї 2 ї ї о Ше: І: с ї Н ї гу ! ї З ко ї 1 ї ї : Е КН: Ж Н Н : ї Н З в : Н : Ї : Н ВІ ох Я і ї З і : но ШЕ и Ї і Н : : їж о же і ї ї : Н Ей о садків ! : : і : я ї Мен : Н : З : Н Ь Її : ї З нн ж а ж а нн а а а и нн н и и НК т и 4 « і! СУЯ ! Кк шу 1 Н
ОВв - 135 ПОЗІ їх і : Н | Її Н
І Її н І І ї і ї ї з й ЗВ. ї Н 5 : : Е чих но СН і І : : ЕН Я. й і 1 і : : іо ї я дні Н і : Е и ши че Ши Я і ї Н
Я Н же с ЧК: (У Н Н Я Н : : ох на | х Н : ї Н ї Н Е ж в оо : Н : !
Н ї ши ши я щи ї Н ї : ї і а о : ! : : З Я Же : | Ї : : кс шо 1 | ї і і и и : ! ! : З ) ! і І : і М і ! : : Н й : Н В 3 ух як 7 З : З УК Ко і во НУ Н : ТД- БЕХ ШЕ Же 13 55 НЕ НК Ок Н : Н І Н Н ї Н
І ї й і х : Н : ! : зн | | : 1 М локм з і Н ї ї Н : НЕ 5 МО. Н Н ї Н : Н В Се савни і і Ї : іо. Я -й ! ! :
Я А ще З . і і ; : | й й: Н : : Н : З з і і І : ГБ се ем ї ї за за Н ! ї Н
Н Н їх Е 5. й і Н Я Н і | "Ше і І : і : Н оса Й ! Н І Н ; є ше ех : ! : : р М х ря СЯ ! | :
І З ї З Нр пу Гея Н
НЕ еНЕ НН Не ОО 55 КЕ
Н М: Ї Й Н Н Я Н
Я А і Е і і : і
Я : Ше ме Н Н У Н
Я 1. че ЩІ ; і Н ї Н
Н Н К.їй ЗІ ше Н ' ї ї
Я Н Е 3 я се Й : Н Я Н : ! шо В й ссзве і | Я і ! і Вс ! і В і Н і
Н Н з, х : схЯ Н Н : Н 1 І «В с. я У ' М У Н
Н 7 КК: « й ! Н і ! | ! Заг ! ! і ! і Н З ву с ! і :
І Н ій й Ж Ше і й Н Н ї Н
Н ех в: Н ї Н і
Тожу хр С ну НКУ ох Н
Нет. о ПО ше Б ї ї кі ! 7 Н т Н
Н ! 4 сх Н Н і Н і Е ба ий ча ОМ і | : ! се З у і | і : ! ай В З дорос Н Н Я і І ше ! ' і : НЕ Б Я і | і і х їх в х Х с ІЗ М Я х і Н тая З і і і
Н 1 Й 5 щі Н і і і і Е 2 оо ВВ ка ! і і ! ! | ви ДО о : | :
Е Е ее : ! : і З Е Кеое М. Н Н Я і
Н 1 хе Й ЕС азс ск 5 й Н Н Н Н : С ї жкірильна баян - на С - й я У ї Ко ще ко зни чі І в ко. ее в ї Ей х ря вк ж
З яко т» --ї х Й Уч й йтв ва ше ший
І. Н ж нн ак фоні Ж К К х кЕЖ
ЕЕ оо аео др Шк
М І:
Зо жа ЕХЯКК б-Хлоризатин 5-1а (5 г, 27,0 ммоль), 1-(3З-хлор-2-фтор-феніл)-2-нітроетен В-га (5.5 г, 27.0 ммоль) та амінокислоту В-1а (4.4 г, 27.0 ммоль) нагрівають зі зворотним холодильником в
Меон протягом 4 год. Реакційну суміш концентрують в вакуумі та очищають за допомогою кристалізації або хроматографії за необхідності.
Наступні проміжні сполуки В-3 (таблиця 3) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних анельованих 1Н-пірол-2,3-діонів 5-1, амінокислот В-1 та нітроетенів В-2. ізбзвав
ОМ ожтввЯЖВаО 000000 бо, ІМЕНІ мес іВХ
ОБ: с. їх Я о А : : ше и и а ! : :
Ол врбйьу ! : / ша і у ух ин ов о ана зар у в З во че | Е
ШИ о Ммохіражно .
Синтез проміжних сполук В-4
Експериментальна методика синтезу В-4а (метод В)
Я Й гі 2 о хи, Зк де я а є МО ше КВ а У Ж во. жо
Є кої ей р: ШЕ М кій ч- и ЩН й і дет ев Ж У: і зобееедотон ек демо я і Зв я ей шк месм, асо Т -в
В
Н-дя ваз
До розчину циклопропанкарбальдегіду (0.64 г, 8.9 ммоль) в АСОН (0.5 мл) додають проміжну сполуку В-За (2.68 г, 4.4 ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 15 хв. Додають триацетоксиборогідрид натрію (2.8 г, 13.3 ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом ночі. До реакційної суміші додають воду та екстрагують ЕТАс. Об'єднаний органічний шар сушать (М9505), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт В-4-а очищають за допомогою хроматографії за необхідності.
Наступні проміжні сполуки В-4 (таблиця 4) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-3 та різних альдегідів.
Тіблннн Я и: і: ше ни С ЕЕ ОС Я
Ба 00 її Ої55 ее іх : : не ши. | | і і і с н Е ' ;
СВАВ: се в її 53 А іх . ши ак ши ее а ! ! : ; че. Че ке: Е ї і ї ! ши ши
Синтез додаткових проміжних сполук В-7
Експериментальна методика синтезу В-7ї (метод С) . ї3 С ж у Су ях щі «і Є ж: че ш го ед ре Мо, ї дн що, слой шо до В р ї- сл ші м мч ВАС ин ІЗ
З т Її ххнхннкнкк кн Й сей я ях се | й ой зай й ой ч
Гб По ко кад и б оо с ЕзЗ " М й Ж 5 ях в й
До розчину В-4а (2.38 г, 4.0 ммоль) в ДХМ повільно додають ОІВАГ. (18.0 мл, 18 ммоль, 1.0
М в ДХМ) при 0 "С та реакційну суміш перемішують протягом 1 год. До реакційної суміші додають воду та насичений водний розчин тартрату калію-натрію та суміш перемішують протягом ночі при КТ. Фази розділяють та водну фазу екстрагують ДХМ. Об'єднаний органічний шар сушать (Мд5О»5), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт В-7/Її очищають за допомогою хроматографії за необхідності.
Наступні проміжні сполуки В-7 (таблиця 5) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-4.
Тубзнив 5 шин хі ки НН ен и ШО ОА
ОВ: ре. ШЕ ОВ я Е ши ше ше ее зн. | ' ! 0 аети | . 1 н
ОБ г ЕН ЗЕ й ї ши ци Кен | : .
Я : ся ЯКЕ, і і і : ши ше ши | | : ше нео ' | ;
Синтез проміжних сполук 8-8
Експериментальна методика синтезу 8-86 (метод Е)
і г ня ОН сома В ше вбту но, й г А, Верйох че шк
За ї не ДюесвМамів м ик - сь ей рис схе Щ м в жо нон ва хан, жах
Її торі меся Гб й ПН зх ная х ше ше ШИНИ ше шк. Ще 7 В охрральна М хнвльна:
ВАТВ 8-85
До розчину проміжної сполуки В-7бБ (1 г, 2.02 ммоль) в АСМ (20 мл) додають МансСоз (0.34 г, 4.05 ммоль) та перемішують для 5 хв перед додаванням до суміші порціями перйодату Десса-
Мартіна (1.72 г, 4.05 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом додаткових 30 хв перед розведенням НгО, насиченим МанНсСОз та БЕАс. Реакційну суміш екстрагують ЕЮАс.
Об'єднаний органічний шар сушать (М9505), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт В-865 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.
Наступні проміжні сполуки В-8 (таблиця 6) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-7.
Чайна в
Еш: 5 ШИ ї утри Маг. метоз жна: «нн 6 НН
ОВ. щі ВК ще м в : ше че щи | | . : ше ко ! : :
Кроче рен нн АКТ КАЛ КН КАТ. пен нич потоком, пф женні нн ТАЄ КАЮТЬ нн
Ов: ЕЕ. ши ще в ! оовийння В ; . : ше й Ку я-ї : ше м ше ї : : : : Моральна ; . они он не с зно нен ко со ко кв ЕН вх з фін вн
ВЕ, с ях 506 Ж Е ї хе цу. Х Е : ї : ще Ку : ни Шия : Тор : І: Й : ї ! : С АХ хірвкна | : :
ПО ОО
НУ Ту сеновеечоих ги ПН мете Я жо КЕ ЗЯувян. 0 БН метоз ! : МН ШЕ ОН і І жрикруж :
І хе ; ВБЕх і В-Й, Еф. ВО НЕ СА Я
Із Н Я хх х : 5 В : оби ві щі ! : : : ! обу мо ШЕ Е і | З
Н НИ: З Же і : ї ї : М Щи зе: ИЙ : і : :
Н і я СИ З ї ї ї ї
Й А М А | | | . : і 7 й 1 Я ї Я
ІЗ ко КВ ї ї В ї ! Ї не: а «Не ! і і :
Н Ї зареб й « : : і і : ше ур ківальна : ; ! ; кет я КО ож Її а ї
ОВ. с ро ОН Ам : ї к з . х т я : ї ох, КУ с : : В ї : о абееєл вия : ї !
Я Н їх М й ; З : Ї
Я ОО. я і і ї ! х ї че кс в ї Н Її ї : : й я ЦК і і і : і ї й ней. я і : : ї 1 ї 7 Б з І Н ї ! о: мае НС ІЗ Н З :
Н ОАЕ ШИ: са г : ї ! : ВН рана і ! З
ОВАЩЕ С сте Га іх : і Ї ЕК ЩЕ Се К і З Ї ї ІЗ |: 3: Ж І ї 1 ї : Еш ши я Е ; і : ; ; і й го Е Н : Е : І Х чик; Е ї ї : Ії Е Я. Я : : Е
Н : сою Е А Н ї і : ЕІ ща Кк зум ку ї: Н : ї і : 7 М АДЯТЬН ї ї | 3 енниянн нин нин нн ин ння почни нн ї ГУ Я ух КЕ 1 ї
Ва: ве БА Я ій Е
Н тої Е: х ї Н ї ї Кі г: т Кк ї 1 т і : их ЗНА Ку і : | ї ши ль : : : Я ї ех Е ї Н ї
Е : В З : ! і Ї і 1 і в ія 3 їх
Е ї ще ой я Е : Е : : а ле Й : ї Ї і: : ЗХ З. ї ї і ї і ї : що " х ї ! : ше шк чи Е : : : М ВЧТ ї ї і 1
Н й й х ї Н Її
ОВ: С Блю ЯН Я : ї : сх ІЗ х і ї і : ся З гу ї Е | !
Ї НЕ: . ще Ї ї ! і ! ше Че ча й : : | : : : ша т Я ІЗ х і ї
І : Я ; ; І і : : Й я. Й . Е : | 1
Н Я ту З і: й КИ ій ї ї ї Н я заоч ха ї ї Н ї
Н іо жеве щ «бод кл г ї | Ї і ОБ др жраевана : : | і і Я КЕ | ї ї І і ож кю Я йо оо Кох ее х
ВЕ: в ее ІАЕ ІВ : ї : Х ї І :
Її І у х з Її Її Н ї і : ДИ АН Ку : : | ! ши ши у - | | ! ї : шт : : : і :
Н с З. ай Як. ї ї 3 ; і :ч З х ї ї Н ї ї Н ОН зе чи: х х і ї ї Н х ос я й а ту ї ї і Ї
Н І оо жк і х ї : : : М : : | :
пути ; поки жаою Кі м пу су Н
ШИТИ мето :
Али ДЕ 1 х Ч - ж; З СЯ ЩО ше мні ЛЕ ла їж ща ї НЕ ! понуньнкюннх і утри | мен ! пуху жук Еш «я зерен З Н сект к --- ЩЕ Є ! "не им "КТК: не рі З ! ттуу 1 КВ «т пи чн 555 і І: :
Тож, ЗК СУ зяжлхняя т 33 їх ї Н : раличнняя КО Е Ї В їх нан х і ї : ї вх ї ! ї Н ї ечу ї Н х Н ї пфрилалх Я ї Н І Н ї АКА Я ї ї 3 ' ння Е Зе ї ї 3 Я
Р ОКО 1 Й х ї ї ї : м с х з х Н
Н х що з | Н : ї їй а я чу : ії 3 Ї ї І Я 7 їХ ї ї 3 в ї 1 В Ве Е: ї ї ї І: ї ї о йо у їх, с і і : Н ї Н х В ох. шея 3 І 3 кхлллалЯ
Н а : 1 | З Калла ! ї Мк ї ї З дннжлнляначнння, Н ї р Й ЧИ С Е: ї ї па ААААЖ ЖИ ІЗ ї : Х я - І: оозоннневни їж Е
Н Н Ех з і и мае їх ї ї З досі зіва : ша і я їх Н ї ЧИ ; ЯР: еасутуу У роту Е і ї ой УКЗМХ пом ак у 1 Н : К; х БУ лях хату ї 3 Н ї Ох пеня і: ї ї ї
Н ; дл ї К В і : дих 1 Ї ї А ї Ком ї ї 1 ї
Н щих ї-х 2-х і і З і
Кік пр ех (ГК 3 у 3 Н
ЗК е Ех : : !
ШЕУ Е «Кз Е З : ши ще Мой | . . ї |З хан сх аа Е: і 1 ї ї -х Я їх ї 3 : : 5 з х і Н і ! : ; оо ; і ї У : Ж що. з Н Її 3 ї ї І їх зд Е Ї Н ї : Е їх С Як і ! Ї Е ї ї вий я У мен
Ї і шк 1 Н Н пижнннннянню В
Н і я ощя З Н Н пкдоилуттнних Ї ї Ії ї я: ї ї туя ї ї ї ху з й. з ї доро І з ї : В Я СД ! ши яке 1-8 :
І ї їх сх нання ЕК і В
І Н ж с тру р ху 1 и З : : я Я хеляхх 35 В ї щих т Сх пи ї СУ ї 1 х ї ! і н ня З Я : З З їх ї ва Її ІЗ 3 ї ї ІЗ ххннх чик Н І ї ї ї Мох ннлнняя 33 і Її : плини Кау ї і В : ферит тих Її ; : і : о ко, Н ще х : ї 1 ї
БА ї ВК вто 1 Н З і 8 : я ще ! ; : В : ! щУ і в й і 3 ї і ї ; : З х : і ї ї ї Кк зх х У ІЗ Н Н
Я Й З г с. Шк 1 ї 3 у
Н ї З, Зк ща " | Ї В Н ї т ККУ к У х : : Н У, се, Е і ! З дуктєкиикй ї ї - х: і ! І 3 сежккккккт В : ! ЧО і ї Дсюкттткеттттсннях Е ї : то х Зхжкама ї ї суто Е : У ї кс 1 о сненкннн: БУ НІ їх І з : т явя КЕ :
Її В дк В СТЕК скреняти 9 і Н ї К зов " ; Ж ще хикєкккукк Ек УК ІЗ 3 Н : І Ж шо 13.3 ї 3 ї : во пікддтсття ня ЕК і : Ї ї : сно ; і ї : ї х сскекеєєтию Н ї : ї сеюдеютеююннх ж 1 і 3 : ї пеєюкнюу "МУ с ї ї 3 : он ї щ-ї 3 ї З Я
ТЕ Ї с ї ї 3 ї їЕ Я я. ра х ї ж ї
Н Ще ія же хх ї ї : ї : З ЩИ: ЗО. хг і ї :
Її зу ; зас що опущення ! ї ї ї В ї Зх Ж 1 Н 3 : ї о : хе Жов ї ї 3 х ї Я х ов 3 ї ї ї
І |: Но х Е: 5 І т ї Н ее й «В. З і : ї В : Н см Я у ; 3 І ї і й ії | З няння
Н Й с с й 1 3 вини Н ї Н оо ЧІ 3 ї Котис ї ї ї че, ЗУ "в їз ї І тен и ї : В ані: Мосннутчтнння У Ж ї ї Н с і "ГЕ її КЕ : ї Н ей й ква Е песеумнх СТ 1 Н ї їх х кум Діти ї 5 Н
Н | же Я Ге УНН сне фену х НЄ З і
Н ше сх досеннукчснннх 1 Е : Н ї т Ся пит Ух, Е ї : і ї пиття ! і І: х ї ЦІ пою х М Н ї огоесоючмтидкм 1 Н З Н ї поеднион Ь ї Н 3 Н
Ктсннктттт Ї С жа ї і Ї Н їж ще кі хх с: : і ї :
Оча, б? во, | ! | ! 7 | ен ву ве Н і З ! ї - 1 Н І Н ї У ІЗ Б ї і ІЗ : ї У 2 сх щд ї ! ї х
Н ' Щ. й: : ! ї : ї ї Я з К х Н ! : : ї і х я Я ї Я ї і : Н Ух - Кк с і ! Н Н : : Зо В. х ї і ї денний ! В вк : ї ї поллллиня У ї 1 сх Я. й : Н ІЗ ня ї
Н ! За Зо ї ! кчулккнннкя Н : ! К м ї і тиру 1 ї Я я й 3 Я пжуккккн сх ! ї х Ко ск Ко х ї ' у х З ї мен ви КУ КЕ: Н ї ! СК НУ Мекуекчтрткчкння ї я : ї
Н і ве НЕ: пня рих ї і
Н ї її г сехккжккттихкх Іа ! : Н і НЕ ЯЗ сесккккююх т5. Я і Н ї Я ши : Я 1 Н ; і рескехутніх : ; ; ! ї ї есслдууття Її Ї ї т і ех ше щаї ; : і і І фу 1 хе КЗ В Я ї Н г щі Ї г Моя Ї | Ї ;
КАК ! : - З і 1 : і В І ї ; ї : Я ї ;
І. | ж Бо Вкшикнй ї : ї :
Н ! я Как : ї ї ї я й іо Кох ї х ї :
Н : Ве З : і! : : і : В до я В ! ї ї
Е : В. ; Ко ї і 1 ї 1 Н : о 3 З ї ІЗ 3 Н
Н 1 х я Я В ї : ; Н ї з й ще 5: ї : пани.
Н З ОН вв я ї і | А ктккотлтн і : Зо о. га. Н Я Ї однини і ї ж Е ЕЕ ї у пилинки
Н 1 З Не ї ПОН ї ї х ен я ї платити і : ех ОЕНЕХ полоекнлтоя ї ї геентютня чн вена нин НО З я нн нн 0 0 ожтружєтури буре З ЇМЕКНІ о метез і
Е шк ! оОнЕКХх Е ре со нні нн вс ооо ов м спон З у нів о ні ні
Вр | Бе : 16 Я А і ; є Я : З Я "Занх пи . ' і
Е ее св ВІЙ Ї : І :
Е х т 1 ІЗ ! ще Я ям 5 1в бул ї і ЗЕ: ЧИЯ Ї ї х Я і ке й х хін Е Е . ! ше Ф ші . !
Синтез проміжних сполук В-10
Експериментальна методика синтезу В-10а (метод 0) е нд а
З Жка й ВЕ ШЕ кже ЧИ я І! ї й г й щ сне У оо і яв має що У ЩЕ нн бходх в Ка Ма Ді Бош ден
Пав сти
ОО ; Ед» я ча Гах.
КОЖ ТЕ она ЧИ ЦІН щи нев В і Не КО нор о жразема ку кодові І в - М зіраакна
Розчин складного метилового ефіру 4-йод-З-нітро-бензойної кислоти В-За (2.60 г, 8.48 ммоль) в ТГФ (17 мл) охолоджують до - 50 "С та по краплях додають хлорид фенілмагнію (4.05 мл, 8.09 ммоль, 2 М) та реакційну суміш перемішують протягом додаткових 30 хв при - 50 70.
Розчин проміжної сполуки 8-86 (1.90 г, 3.85 ммоль) в ТГФ (7.7 мл) додають до реакційної суміші по краплях при - 50 "С та реакційну суміш перемішують протягом додаткових 15 хв при такій же температурі. Реакційну суміш повільно нагрівають до КТ та перемішують протягом додаткових 2 год перед тим, як додають насичений водний розчин КНбБОг та ЕАс. Реакційну суміш екстрагують ЕІАс. Об'єднаний органічний шар сушать (Ма50О5), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт В-їба очищають за допомогою хроматографії. В-їІ0ба одержують у вигляді суміші двох діастереомерів, який використовують на наступній стадії без розділення.
Наступні проміжні сполуки В-10 (таблиця 7) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-8 та різних йодидів 8-9.
Язйзнав т
ОАБ о пкзВуУКтТЕра Желе ЇМО НЕК зетед : ж нн ні: ня НН зно ши ; : : ' ши и В Ше і
Н ї а: з ЧИС х В ї Ї і
Є зона : . ' : о : ; .
Е : с Се їз і ; ї ї ! ше а ХІН і : | ї ! Би, ; ; і Е і ОА вм ї З і ; : ся Я ЩА | : : Е : От МО Куна : : : і о, я о НИЙ т Н жжлкти у Ха ї АЖ у ї пня що 1 пк тУжюкккю 1 мини нв еще : ее фест 1 книг З Треки» ! пеккненоя Ж А ниисчкхкн ее; і ї текіккух А Н луки ІЕЕ х. зер -кЕ ї Н пеня Н по КУ ї 3 кла ре Куоя ще Ї Н етеюьтяня еВ і ї і ероіентння ск зн Ше і ї Е
Ек СЕК подяк і і : і ту ЖЕ пляляння й Н : ї Н
ЕІ нк « ї : плини х й 1 Н І Н х дл я 3 Н З Н
Е дешнях ія: : і ї і
НІ жання : І Н : і іден НЕ: : І і Е
Вей й я і : : ом 1 з 1 : ї Н х : ІЧ Н ї Н
З : що і І ї Н ! : ; ОО | ! : і : Н сх я : і Н ї ї ї і У 53 й 3 Н 1 ІЗ і Н і ї Н ї : Е : ! Н ї 1 с я ї Н ї Н : Ї зе МО | і !
З і : Я а зі Н Н : ще ї ї їх і я у Н Н ї сн 1 В ЩЕ ц Я 1 Н сейоєютнкняя Н
З Я є ще Кей 1 Н ан Н
З : х кВ Н К ослнтитетття АЖ Н 3 Я | ееюттеюття жу і 3 ї Ще с і геектексете рату Н і : Н хх ч 1 питтття Тож Є; У ІЗ і ! ; Обі снитися ЩЕ : : 1 Н сх Н жу пеєеєюуеня КО Н ї І : : З осі сПмаТьне нини: Сх І Я Н
Ї і ре М пеетежентетнхх і І Я : ; в пон й ! | :
З метефетнтсся За Е : ! : 3 сеетуектеннннй -Е і В і : гзняая Я ХЕ і ї : : і В ЕК : с ї Н і : ря Я Н і Я Н
Е і | і : !
Н Н що Н : : : ї Н Хе І ї : і і сх КИ ї і Е ї Н
Й і у й я і і : Н
З Н Бе 5 хе Н ! : Н : : Ї Кг Я Н Н Н Х
Е ! ай КИ Я і : : : ев Ж Е ! : !
З Н З - М. ІЧ Н ї геееених ! ; і і: ж Н і : мете
Н : Х в с соку Н Н : нкееееєк Н
Н і М "Я є Н : нентеєент Н
Н Н зе М оферти ЕЙ» Н і : Бооту Зх У Н ен Бу Н Н
З : А я федри НЕ Я і
Н Я у зх пе: ; ї : з Я жо заз ьиа пи їх : Я : ї і сн КІВ ши 13: і ї
Н Н щі ї хв пеехетктсткх І і ї І
Я іє гЯ ен х Н ! ї Н
Н 5 песен С Н і : Н
Н і гететететтня : і Я : : нн - | | :
НИ пер вії і : : і
Кочллтиня у НЩ і Н ї Н
УК я: Н і : ї
Бо і ей: | Н : Н
ГЕ : звик 1 Н ї : їх Н 5 їх 1 Н ї : і і у З і і : Н
З Н ЩЕ: Н ! ї Н
У Б. з, 1 ї 1 У 1 у жк КЗ В у Н і : :
Я се ще . йокк Я Н 1 ІЗ : Я й. х З і: : ї ;
З Н С хе й Н і Її ! : : х З ІК | Н :
З ; з КІ. і ! Я у
Н Н Н і Її пис : і Н з ех - че Н Н пректтття ї
КІ ї ї Н биююккх с о
З : З і днчтетнннх Я і
Н ї ет Н ни ЕН ;
Ї Я 3 і шуєтєтя Н 3 ї і і і Х Канн 5 ї
Н : : хе Мн и -Е Н
З Я З пай пескуюттеню її Н Я 3 : о рН ше 1-х Н Н Н
Н Я й: ЕВ посктєттюхх іш Н І Н ї Н о їх Ко; кети уч їі Н п У ее Ол | | /
З ще ех я і Н х їх х дала с Н :
З Я дання Н ! :
Її ї уч г є Н : ї ї ї ух де Н Н ї я І 3 і Н Н ій п. і і! : х Н
І ож: 1 що і Ії 1 і
І з»: ї ск х 1 м х і ї : Я 3 ї ї 1 ; В Х і ї Н
В ; З ї В Н
Н і - НІ Н Ї Н
Н Я СЕ і ї Н Н : ! -- ен ; Е | : Е ї Н пуЙ я й З : Н і х х. . ї ї ; Н Х НЕ я З Н А І
І: : Я ЩО зей, Її ! Н Н і Я дис я їх Тк. 3 : ї З ї : ; В жк Ї З : Ї нин ї : я оо І пили ї ї Є ДКЗ ши х І о УК міч пежжюжюююх
Н Ї : Щ. ХАН ша ї Ї ЩЕ у ООЛЬЖЕХ рггеюеєт : о пеєсєжнкии х чи і: гу КУ ше З КЗ НІ іще : регттнжяжеттнтя І Тугрна Я ВЕЕХ. зх КУА ї плитки т ; шх и їх нн ШКО й й, й СО. їж З Я мит КЕ ву. Ден ве шен КЕ З І: лляну йЕя си
ХВ їх м Кк окт КК З ги
Не І її х МАХАХААЧКАКАУ й Я В ож п ння ї ї Дн й 1 : Ал ; : пою Аютн і од ють ї пуття і ;
В й | ж У 1 ї ї : вл ї З ЗВ. Я з : і
Я ; ї : ї : ї : Ех к. і Я ух
Н В ге ря он ї ї ї Е : : «ХЕ ТЕ ен ї : Х де че
Б с Я сх М У З.
Ї 1 З х ї . : ї в ох зе І
Н ї и МО. ще ї Н і: м І и 1 ї ху ж. Я . У си ї Н Ї ї : 1 Ко : ОДНЕ З ї Я б чо ж й їх : «КЕ шо й х | | | : не : мк , ї | Ї уносовтетуєтттюя :
Н ї З: чо Н і ши - Н р ї феєю се : : Е; зх і мн ення Х і Я сі. хі мі ще КУ а : Н - Хна УНК ННЯВ ноя т
Н Я си Ф М нен шин Е Гу 2 ї і В дчячянхутяяяних ї і 7 1 То нннжмнюнкютнмннння
Н ! мужкжжужаюю
Н ї мужня Я
З пннжжтумкннх курю гака !
БА Я
ЩІ | ! ї ї ї і !
І Я Н Ї . 1 ! і : і
Н : с і
ЕВ ї Н ї ї
З ! ших
Н 5 ;
Н Н щу СО
Н Н В Х
Н Н х З : і : і Н Я КЕ но
Є | Ї : Її
Н Я о те МД 1 : дЯбХ В Хденннх і : Ї "Як 5. і і ї
Н Я й Я - ЕІ і : ше , ї : / : Н Я Зх є; КЕ: : Май йо Я ї ї Я їх
Н Н я дом ;
Н у К К : х Сех н :Я о 3 : Не хе ЗО сок
Н со М | | І й. | | | | і деееечуччетюя ї
В | | | | | | Е дукфууухууучуюух ! 3 т ще 7. й Я лем, ГЯ ї оон Н я ,
І ОЖЕР гу Н ма рен ТЕ
Н їожха хх п ї пуху ууууя І КУ ех
В | сне тре НЕ 1 ї ї л, КОТУ пОщУ сю а: ів 1 : Бе 3ху а Е ТЕ . пдкеюччн ГУК ! : декжчн :
Н Н дк
Н : ща
Н : пулу уяу у сту :
Ь щі еще Н Е : ї ак ої ак ї Її Е с : Н Ї
Н :
І Н со : ща й | і ї 1
Е Я ГЯ; росою . ї Я: .
Н : Вс Сея З
Н Н сх ве Б ! Н : ї 1 !
Н Н я 5 т і і совки о донної й ; хе як Н ї 1 ї
Н Н З о гу і
Я Ї УКХ Н ; ї ї : Ще 1 : «А : Ка
Н : М ;
Н Н Бех й
Н У ой -
Н Н о : : шк 1 Н ра Я ся Н і і шо зів : Ж едндннлтлятттння їн .
Н Я КУ в 13 ї вини вен Х : м кю УНН, Кеннннннннякя руч й
І : ша ;; ЖЕ; ЗНУ тен ко СЕЗ х ї і зх ; Й 5
Н ож номен й ! дені ; ї не і Кун 7 і зовн они
Ї щі моя ї ї ї ї в Ш за ї і і : я ї Е :
Н : З і
Н Н :
Н : Я і :
Я ї ; і ї : і і і 5 3 : 7 . і і до ж : і Н - ей
Н 1 їх У ;. і ! ї і ї Я ї ще
Н Я дк - і : М их Б Жде ї у. х Б Ко й ї і ї 7 Е
Н : Б чо : а Ше б ож ї : ї ї
Н : х ія ная : : ди КЗ дееся, ї ! . Ї
Ту ве | | : пня ; Е | | | зендчяяікнх
ДЖажхтнннняннях й що і знючнуєя яа межі
Т Ми ях
І зееннднтяя і. . плн : ключ ! і ато і денних і подих
Хінюююня іх ЕТ сецввх кг з дв м НЯ ВК вагах З ду етТвткуУКра Обитею. ІМ НІ зегох ! ! і сї- Н НЕКх ШИ:
Кору тних пе щя п | КУ !
ОЛЯ, 7 ве Ши ! Е Ба і : ! ! : З СУ Н і і :
Е : ; Й Н Н Н :
Е В й : 3 | :
Н : с І ї : ! : ЩА Е : : ! і ц вЗлаи гу гу | | ; ї х ГУ х с: ї Е: ї 1 ї ! Х КУ но фея ь : і Н З
Е : Оса МО х Н З | Е : Кі З : ка ; Н і ; і З Бе св х ї і Н ї ї -а З бе с З і ! і од ї ї З Що ї ї І ї ; І ше й : й : З Ї М і і І : і і шрот ; ! Е :
НЯ М хіраяюя : в і он о мон А нн новив З нн ня оче ори: і !
Ск ож 1 Б М СЕУ : щ5-ї Й ї і -ї В 1 У і ЕХ Е х Е
Е Ї хор : З Е Н ! ' КОМ я | ! ' і
Е : шо : І : Е : Н З , Я і і і ! : ї Шк : : | Е
А Н ; С зе В Я ї В ! : ! ДИ УМ а ї ! Е і
Н З се Ка і і В і ши ше я : ї 55 с ях ІЗ і
Н З ще і Е ї ! Е во : | !
Н : хе й ї ї і ! : Я ї- З ; | Е ї ї 5 шо я ї 1 ї
А ї : 3 ї : 3 й нн о
Деу фн тут нннат у знтнннт уч тнанидитя хх и патиляхн я «княжа на тучних Кур З і во р; 158 КУ й Е
Ок : в і і і і мч : ї у ї ї І 3 ож «Її я з ; Е
Н З ; Я ї : і ! с я З : Е Ї і : : ех м ; Є сх ! Е Е сне ! ! !
Е Н ом. Ж й За З ! ї і і Н Со ВЕЖУ і Н В Н ! : те МО. я; : і ; і 5. йо Б. У Н ї і
Н х й й маки ї 1 : І і Е ОН Н : Н і : З в: ; і : Н ! Її вве Ж рови Н З і Н ! мі Й нальні : : | ! : : 7 : ї ї і
Е ї ; ї нн ес нн нн Пишнння ни нин ше Яеех Я
Овен: че ж: пат і Е
ОВНА: ще Ще : : ши ше | | ,
Е Ї і з т « Н і і : ї со з ок що с ї ї 1 ' Е ще і : | і ! І К і : і ; ! і ; ї і : Е: са Ка су Н х Н ї ' о оту : А : ! ! Е р хв ! Е Е ше ' ! : : А Е як з ї 3 Е : С т ожІаньНе Е ї і Е
Я і Ех Н ї і: Н і Я Но Х ї 5 зх, ня оо нн а п
ЖЕ етвуБІВа ше ШИ ї меоз ї ї й їж ї ЗК : : | доеннчн пон: НИ нн НН фу ит улиу У х се ї т же ї Бе ї Ж й
ЗБ й в СБ в. : о : 1 ї КБУ ї ї 1 : ї Й Її Оу Н ї ; ; ! : В: Се КУ Х ї Ї | : і Н Є. Е х й Н : і : ! о В, ; : і і : ї І Вч: ЧИЙ і : Е ! і НЕ: Ме М хв Е : | !
ОА ; Ю : АСК СТ : Ж : :
Н ї м Ех Й І : ї ! : : пед ИН : ї Н Я ї : ве а : і Е ' ї : жи що, ск і Я ї Е : ши шк Ше : ! і ї ори жа Ен і : ; : і і ооо Е ! : Е : : й ! і і : ї : а. й і : ! : ще ше | : і : ок оо ї ї ї Н
КЕ: - | : і
Що Но | ' :
Е і хівальне З і пу: 2 БОМ ТУЯ й ' й в | : : ї ! - і ї : : ; : в | | : ' і : і Я Н ! ї : Я 1 й ТЯ Н
Н Е і кам : і і і ! : : їх Би о Н Я : і
Її : дк ве Я 1 ї Н
Е А МО ! : : Я у к ; : ; Н і ї ї дк ок ! ! : ау | | :
ООН: Ко Б СЯ ! гіч ' м ! ї у ї ї ї ;
Е ї зм : ї Е : ни ан ш ї 1 же Ж З ска : ї І Н ши чи ни: і : З ДЕ а я : і ! ! : : щи Че ; : | !
М : Ме: а ЧИ ся х ї ї і і Ір Н : Е і и и п
(АБО єтруктура сов. ОЇМУН о мера ни шшшшшнннннн НН ННя е : се ТЕ КЕ ще ї пилинки кююю юки ге З ї шик уч пеєкеху М - я и рення Вик,
Б. | | : хни шин ен м нн нн ши ше иа з ши ши : : нен ШК : : : :
Е и не НЯ : ; і і . ! лк Й о : : :
Е кн хівальна В : : Е ен КК
Синтез проміжних сполук В-9
Експериментальна методика синтезу В-9р 03,0. мамо, НС, ой
КІ
Ї тат ин й в
Мн, г лю, в-9р
До розчину складного метилового ефіру 4-аміно-2-метил-З-нітро-бензойної кислоти (2.4 г, 11.0 ммоль) в НСІ (25 мл) при 0 "С повільно додають нітрит натрію та суміш перемішують протягом 30 хв при такій же температурі. Иодид калію (5.7 г, 34.0 ммоль) порціями додають при 0 С та суміш перемішують при КТ протягом 1 год. До реакційної суміші додають воду та ЕСО.
Фази розділяють та водну фазу екстрагують ЕСО. Об'єднаний органічний шар сушать (Мо9505), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт В-95 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.
Експериментальна методика синтезу В-9с (в) І о, о 6)
Меї, К,СО, оно - - -н ОМе
ГП юю, ую, вВ-9с
До розчину складного метилового ефіру 2-гідрокси-4-йод-З-нітро-бензойної кислоти (1.0 г, 3.1 ммоль) додають карбонат калію (1.3 г, 9.3 ммоль) та метил йодид (0.4 мл, 6.2 ммоль) при
КТ. Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 4 год. До суміші додають воду та утворену тверду речовину фільтрують та сушать з одержанням проміжної сполуки В-9с.
Табзана й я ше: ше ше ОН ' | со | | . нен нин сни но зо сно зано ки ння зовн они
ЕН і НК ЯЕУ ЗЕ ік і
Синтез проміжних сполук В-11
Експериментальна методика синтезу В-11а з сей
У - щи й У Бе х ее ве ь - о ще в вЗ Ш ре, поовут ДЕ й Е-Я ма де ни В, і перех МЕЖ СДН; я КУ ЕЙ З Ще Матка Я Ей Б ж ї З ні ОМ МІЯ ЕА | у і їх че месВ з нн ї ек я Я Хе І ші
ХІНМ й вА.іае ЗаЕККУ
До розчину проміжної сполуки В-10а (1 г, 1.49 ммоль) в ТГФ (10 мл) додають Мансоз (0.34 г, 1.49 ммоль) та перемішують протягом 5 хв перед тим, як до суміші додають порціями перйодат
Десса-Мартіна (1.26 г, 2.97 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом додаткових 2 год при КТ перед розведенням НгО, насиченим МансСоОз та ЕОАс. Реакційну суміш екстрагують
ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать (М95054), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт В-11а очищають за допомогою хроматографії за необхідності.
Наступні проміжні сполуки В-11 (таблиця 9) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-10.
Табання З
Ж еру йнею00ЇМУН | вето
М нн з НН АН А НН
В уож а не Го
Це іетртуютуре І Б укров, ОЖЕМНІ смеуея і
З : 7 Ії РУ Ко ї ях ї ; Є ше | : : 1 ! ве Ї і : Н 3 Н І Н ІЗ ! з шк | ! !
Н Н з З Я Я 3 ї і ї шо ОАЄ ; і : : і ї Е й й " і ї ї і
Н і » в З З Ї і ї
Е УОЗ ! : | : і і х Ж з Н Н ї ї : оо в Е : !
ІЗ х й й ' а У
Н | з не, 3 Е Я ї ! в В і : Е З і ї ї Е ' Е К| | Е Е : :
І ії рр од НИ ї ї : ї : НЕ ше й хіванина. Е Е І :
Н |: ї Н ї
Беретті яююуєтфнхтттеенхєттсекк тік уккетт кує стук кк ки ккк кіт кККкуютттккк кл ня пн
Но Б ЧИ : Коб ие чех Х
КЕ Ж РЕ НЕЗУ А Я
Н і щих Ї ї З ї : ї в | ї Е і ; Е Е ' З
Н Е і : ; Е ї | : : ; я Дод НІ ї ! : і Кв ой : ї Ї :
ІЗ І ї ря й й 3 Е ' ї ша зе ШУ
ІЗ І й і: Ка 1 ї з. т ; Н де еВ Я ї ! і : ши що і : : і ПЕ З МЕ Я і : Я В : ! Є хан ЖНИ : ї Я ї яке пн З З Он НН: Ин ЗК і ВАК І й тіж НЕ НУ В
Е : ї і і
І І ж НІ ї Н і і ї я 3 Н ! ї
Н Н і і ї Ї Н
А Ї ік 5. 5 | : : ! і їв Е Е ! :
В І ой м Коня З Н і Я ! МО. рей і Е ' і Е КЗ ; Н Її : ї сь ле Ше
Е ек ие З ї : :
І і - ще жд ї ї : і
Н і Ії і я іо. і ї Я Я
Н І: Ї Я с Ь 3 ї Н Я , ра ща ! : ОК Ту кіральня ' : !
ШЕ ЕЕ у; ехо іх в і і г З Е В ї
Н 1 БЕ ї їх 5 ї
З-за і :
Н Н " : ї : 1 ! ; с : ї : В : ! З : в і : ! ' ї Кк Я: З : ї ' Я : Я с ; Н і : ї жу ші Е Е ! !
Е на ЕМ й ї ; ; і Н З З Н Я ї ! Н о КУ х ї Ц : ї ' Н ! Я "вх СЕ 3 ї ї : ! Н шо о ЩЕ В у : ї ї ни вх мае ох Ж В ї Н і В Й хіроовния : | і і 1 : В : Її :
ХУ уки юки ХК М КИ и и ит нн п урни ВИДНИЙ Н ря яку и Ам и З Жужвжх іх І: ї зчхуккх ї у м і жук вику Вих Н МОЖЕ ЖЕ : ах жук Ва їх») : ВК
Н Н ОК петянунятутутуяняяядтя Н
Н Н о п они ТЕ Я Н : і уч уч ААУ ААААААААН АН А АААААААНХ ; хо ГЕДХ ід !
Кв і шшши і ЕК Е ! : ї щ.ї Х. Н зр З Н Ї Н
І ! Южне Я : Е ! іо | | :
Я Н І і ї і: і ! я Й ; : В х ї й у 1 Н У : : ї ЕЕ Сей У ! Н ї Н
В Е ЕН ; ! | : Н
Н : зе НК 1 ї ї ї : в а: ! : : і ! Еш а ! : | ;
Н Н К З иОООжЖ Н і Н : і ї К ЩЕ х Н ї Н ї : А БОЯХ с». 1 : Н ї : Е " З др і ! і Н і Н у У ! х Н 3
У ! ств ї ! ! Е ї : Заг Н : і Н
Н Н мя і Н ! З
Н Н о овееух і Е : ! Н : : те "В кали ; : і ВИНИ; кжжюнялижжи а ї КУ КОХ ях Н 1 рова сала зни Ж шо : Н Ї
НЕ Ж Ж х ; : і ї ши Бо ! : : і ; Н с : с і і 1 Н ї Н Н Н ! ї г: Н Н І ! і Н х х і : ! 1 : ше: ж ше | Е | І : ї ох і Ї Ї Н ; Е ший Н і | В ; Й ее ВН Н Н ! З
Н Н Ж се Н Н ! Н
Н Н ой Н : : 1
Н ї Ж я ї ї : Н
Н : вв : : ; Н
Н х й ; се ї Н Н і і Н ; бої Меч Н ї Н Е
Н ї пай Ж ї : Н і : ї де і : і :
Н ї 3 й ї х ! Н і ї с ВО МН і З ! Н ! ие іх ХНН : : Н ппунлялянлттятннняяй ; ї МА АКА КАК А Ал у ндкнннляяк т рез УК Не і днина кн АААКААКА ня АКА У Н р ож Н Н і но Ї КЕ. ї 1 : ї
НЕ КЕ 5 ї ! : Н ри ї 5. ї 1 Н Н
І: Я з ще : ї :
Е ї же : : : Н і 1 ї Н І і ї зах ї З Н : : -к Я ; ї і : Н і і с га сне : ! і І
Е : хо ей Н З Ї і
Н ї зх й вив Й їх ї : 1 і Н і Мен Н 1 : Н і : ГУК Я ї ! :
Н ї до я Ї БУ : : і Н
Е Я / : і ! Н
І: ї у; ї : Н ї ; Н я ; ; Н ше оте ; ! тс Н : і і пер М се 5. : : і : хом з Ж боооое : Н і ро н ; і : Й
Я ї СпщицичИ ї : Н лучні ї ї ЗІКу. ї нини си У и Кен 1 : ! пні з токах Но Н
Дах как акаАдАААкАчнн Алл РАЗ і 5К5 Не Н
ОВ. СЯ р" Н : Н
Ех Я Є ; Н і Н Н
Ех Н у ї ! ; Н
Н Н 0 : Я Н Н і З Н Я і Н шо і ' : 1 ії Її ї ї ! ! | ей Н 1 Н Н і : З З ея ск Ї ! : і 1 ї х 3-8 ї : : і ї ї ї г : і Н Н ї ! їх кН : З І ; Я Я. 4 Ї ї : Н
А ї й ЩО ї : Н і
Е ї х 5 ї Е ! Н
Н : І. що де : 1 Н Н
І і де й ГЯ і Я :
Е ї З М Н Її і і ї ч су «З ї ІЗ ! : де ах» і ; : і і ї з З "За х ї Н Н Н і Ї В ще що ї : і Н
Н 1 : ою х В : Н
Е З мі ї хагоццьма Н ІЗ Н зенхччяжююнаинняї
Н Н нена а а нн у зе нин кту ше НІ вне і ттнут | й тече І лжжюха нн Кб ЕНН 1 ї ке тк о ї
Й Ї з х жи ще іха : с І дет т: ши пххилю у Ії ен ї я. пику 5 х. ї ра АННА гне З в ред пуКТУВвЕ шк ЕЕ хх 1 КО нх пін ах
Н ; пеня Із
Н ! випити ;
Н Зіжюенєнналятєєн нин пннлиднняя ї Ан 1 : ї ВУ. Є а В : ї і ї ща 4 і й ї ї Н ї
Н ї о ї ї х ї ї Н ї І Ї їх ЕЕ Я :
Н х й З Ї і
Н ! і Е:Я
Н ї З ї .
КЕ х ку. ч і ; Ж. ї Н "щи ВО. і : | ; : ї Н Й
В і у Є ї і у, в зн ! ї м І Н 1 ї Н
І | і ї І
Н : роя р. хрету, ї : Й У; "ден ї ' | ш ї Я М я с в м у ї В
Н : Я хна нн пидх у ї і : Ж хХНяшвм ее я ни РИН ХЕ ї и Я пет прде
Н ши
І ї ші . 1 Кит у ї пегттнтифння
Шогитттитуутнтя і :
ІВ ЗЕ рр Е Н Н Н 7 ш іх х І ї І 15 ї ї ї ї Н хх і ї Н я «о Е : : 0 З
Н и ; ке В їх 1 й жк З р. Н : в М : к ї : Е Н ї І З я Ж сов; ч ї г. я ї і З . їх ї і | | | Ї ІЗ т х її ня Н і ї Н
КІ Ії г Вс: Е : : ;. Ж з ї Ї їх. : Н х ох ї : ї х Кн ї : Ярі А у | | | В пн ре | денне кчеюнжжн : сеет нин но
Н х Я ї вна МчАия . ї Н Й пен, Ходити ее 7х ї : «о хін нн нон ТК ї НЕ ; ка нина ех ї ІЗ . й пиття те : і пиття - Е
Н пдтиттня г ї пк Н її : ш Шо і Її і Ї
ЕХ КУ ЖЕ
НЕ Н с ї ї :
Н Н їх Ії і ї ї у ї ; х 1 с. Я З ї : г ом у й ї Н Ї не х . : Н х ЖК сх я ї х су ГІ «ЖК ікклкнй І
Її і Е ; . ї : з з я З /
В. І з ї ї : | ї Н й | ї ї Її Н
Н Ї хе ї і с у -х ї ї : З ще ; ! | | Н пкт ї Її ше й Я Я Її ї Е ше
Щ : ! пк ажкхтити ! ї ї Є х о ї : ен них ї ї 53 ї г; ї тили дитин ; ї ї : м ОБ ї пути : чк п - ЕЕ во КЕ Н ї Ї ж Ук У ТВ ї Н пожжжу ую ТЕХ ї ї ічних : Ті і : село делать поету і
Ки ноз нни : " І | ! ї : Н ш м : ше з З і 1 і Н
Н ї зей і Щі : Н т с ї і ; ; Я ї Е Н ї 1 Ех
Ї є З : Н Н ! 1 х Мен ї Н хі шо: 5 ї У М ій Кая со : ї і З З і : ! ; 1 те
Н ї Я ї кова і ! я У х 1 к Ку ! ї 3 га | : Н і і 1 х ; ! Н ; Е і Н Що о й " ; | і і пеллллянннлялити і Н ти, ї пКеняяялля : 3 пкт : о у й ї жжжкююююююю
І ! шнкй гоюжюняякюєвннннх й зни печеееечтечечен і ке і МД ки кежкяум
Учня
ЕЕ опи похуннун рхнннн ше ши б. ТІНІ і мех ШЕ в он- с тік ! и : рн ! шен а щі й : : ї З З нннеа шини
ОО Дах ши і о, ; хе : і Тотем кі г Е , ке Кк хірнльва ! : ГУ З. О. : щ | М ех, : : 1 ! ше УЛ Ще
ХХ, о
Е Н ! і Н В о
Модучюнетуюттнняквнння ро сменНеня. !
І: Шо панни п ння З од
Н Н чу х : . : : їй ща. і : ще ни ше нео : : Н і ! ! : ск 4 во : ше ше ! : ще Ше оди ши нини ше ме ИН НН НН ие: ? У НЕСКНУ АХ : о : : я ож . : : шо Ж Не; : Н : Н : ї її Ж ; ї ї Н З : і с , ик ! і ! і мети нин ин Ко вн У зм М он : : й ! ї и Я І Н ! й : : і Як І ; !
Шк ШЕ не ш , : і : Е ! пен шк ї ! ! Е
НО: о; ШК. ВВ ; ! : ге в" Ф ре! : ! і : : а. Ж ; ї : Н : очи ; ! : і ! : шк Я М що я і ! ша і ши ще вили !
Ся
КУКИ У Кк кА Кк дк Км уд р мя
ПН: - р: ІНН Б і ІК ! шишОешаен ' : СО й у | Е ше ще мин : ' ши Є зо ТУ | : Е
Синтез проміжних сполук В-12
Експериментальна методика синтезу В-1г2а (метод І) ї ца Ба з ж а ко з Х жк ть се шо з ши и І Іхлке но ше
Б Е ща. Міра» бомех, М г я |; ж В ло нн
І ще месн, пом ШИ: сов з ще пе є Її а у ше о ня зу шк рок
Ї хх КЕЙ вет М ! і вх со го й ев ЕК і І! зе їз ше
М хвиль сит щ З 4 г ХЛЕБА 5 В-Тях
До розчину проміжної сполуки В-11а (1.10 г, 1.60 ммоль) в Мен (6 мл) та ДХМ (9 мл) в автоклаві додають каталітичну кількість нікелю Ренея та реакційну суміш перемішують протягом 24 год в атмосфері водню (8 бар). Додають додатково нікель Ренея та реакційну суміш перемішують протягом додаткових 24 год в атмосфері водню (8 бар). Реакційну суміш фільтрують (Сеїйе?) та розчинники видаляють в вакуумі. Залишок розчиняють в ЕЮАс та додають насичений водний розчин МансСоз. Реакційну суміш екстрагують ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать (М95054), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт В-12а очищають за допомогою хроматографії за необхідності. Проміжну сполуку В-12а одержують у вигляді суміші двох діастереомерів, що використовують на наступній стадії без додаткового розділення.
Наступні проміжні сполуки В-12 (таблиця 10) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-11.
Яна ЗВ . КО ї тру кТУВА Шо : Тут. Щ ІМЕН : вметоз ВЕЖ І
ТІ: ГЮ. Б Ов :
Н ї Ж ї : й ї ї ой а то ЧИ : : Е : ше | ше пили ии ут ї й я «є. І
У У ета ї в АВ ще Н поожтялитм ТЕБЕ ЖЕ се
Ккроккжнии Ж ЖІЖЕ С онко
ПУНКТА Жук я їх ї шах І пилки І Хех ря. ее алодккаланя Е пупнтттктнтя ів ; дення данини кві кофе ще і
МНК : р В ВІКО Її : пря БУ а ІК ї Н пилиниитин З: клена я ї Ї Е кун НЕ ЯНА пен ті | Ї ! т В Кух кл НЕ с і Н ї
ІЗ х ї повалення не Ех ї Я
ІШ і лляну і і : і
І і ин Я Я ; : і ; Н нини м Я В і ї Н
ІЗ АЖ А х Е : ї Н
Модккоуих ї Ж і : В ! перен: : В
МЕ КЗ 3 і | Ї !
І Ж : і : Е !
ЕН Н і Н ї ;
Е Я . ї В Її і : : ІЗ ї і
ІЗ : : : ї ї : ї З В Я ї ;
Н х ; зх : ї ї :
Н щі Н Н ї ; і і га ВН. і : Н : т - вк Н : ї і ! і Ей : ї І ІЗ : ї Ї: Х хжат ня Н Я ї і ; : с ще : Я Е і
Н : лес В : : : Н : ї чх Я о. я : ї Її ;
ІЗ ія з ІЯ ЗЕ Н ; ї : ї х з с ва : Я : : : НЕ Зі ; і | ! і
Н м ВІ Як. й Я : Ї і ї ї с ще дже Я і Е ЩЕ
Н х й. х ї й Я 1 х рі ккклух ІЗ і З ди і Я ! ї зежннкх Ї : : с в Я І ІЗ Е піхкккннкх ї
Ї : с ро Н ї пн Н : їх ї В х Н Шк У я ЕЛЬ ї : - В г І мих З; її і
Е 2 5 бек сдужія З Мік і З Н ї : Е ав ХУММНИ ее кі: і :
Н 1 З: Й мини Ух | ї Е ї роз в і Ї ї !
І ГУ пююююютя, се. ' ; ГУ
ІЗ ІЗ пенхнння я «Ж Н ; Е : ї сднажжння ев Н : В їх
У оч З 3 : 1 ї ї
Пк : Н : ї :
І Бої ї ; і : ї :
СЕБіХе Н с : 3 ї Ї 1 : у хх : В ї : ї ї КЕ й : ї Її ї : ії д с; Я ! : і ; З кві : Е ї Е : Н ння сх Н Я Н :
Її х Яну й ЩЕ. Н ї ї Її : 3 5 КЕ х 8 Н Ї Н і й : і І ; В зікрит В : : : Я х н г. : ї : : і ВІЗ й і і Е Ї : ї Е: Зк У " : ї ї Н
У ї Е БІ ; Е ї : :
Н 5 . Я Е Ф й і 1 В Е
Е ! о й дж і і : - ї 2 й т я Н : ї ДОК : : і: сх ' 1 ' уиннининни
Н З : дина Н З «Косиитяия ї ! о сер .
З | з Н мк За ї я Її : і: х : пьих Геплиииккуюи у БІ ї Н г ї же Бу САН ее: ХУ 1 ї Е х : я ЖЕО уооячнчннн го : Н І : : ге о Я ка пли ТО, : : ї
Н ШК дкжстднюнннн і ! Е ї ї 1 шюхкккюктт Я я Ї ; ї
І теку о Н ї Е ї
Бхкеєнннкеюня ї Ж : ! : і
У я : : ї 1
Бала : Я ! :
І З : : Н Ї : : Ї 4 7 : ї : ї ! ! ; і : Н ї
Н ї і : ї ї Н
Н ї Я : В Н Ї ; се вн,
Н і: КЕ ; х Н і ї Н : х В ї Я : :
І : І: Ка : І ї Е ї 2 с ху : : : ї Н : Ї т НВ і Н : : ї -ї Е: Н ї Ех ІЗ
Н ся З Ж ; ! : Е : ї ЕЕ З а Я : Е і 2 : А - Я : : й ї І Е Фе Я ями Н Х ї Н
Н / м Кн є з Ії ї в. кн ! : о : : і піекутнктнняй ї : ек Я : ї кткклкктктя ї : Е З з Н ї Костутннкитття :
Е ї іш Зк Н й себе ї
Н 3 З КЗ Кз е, : ІЗ ана х ;
Н ї й : зефеюхуттюки їх і ї ї В з оку Н пеєктккний КУ І І ї ; з кіральне Н песххиї тав ї : : І же "М жЕрВ ання їх ї : : х ех Б гетехектткк ння С і : Е
Н с щ потеткдюєтикні Б : Е і : Ге тет ! ; ! : к я патютв ую с : : і Е
Н учителя а З Я Ї і і : Манів пра : і ї і ї. у ї Е ж : Н ї Н зда ! і
МОЇ: і : Н | Ї пев ! що Я | Я Н
Н ї і : Н і ! ; Е : : : Н ї ї рез дк і Н В : ее юн . : ! Ї З Е с З 1 і Н
Н й : !
Н ї 3 и Я З Н Я ! ! В дя ЗВ : Н Н і : ї и В : В : і : шЕ ї Я : Н : і
Н і Іа с Н у ї і
Н ї З й із ІЗ ІЗ : Н ! і А ! ї Н ї Н
Н В я с : | ! : і Че ще х. ВЕ : св : Н : й
Н х ; еВ : ; Ї п і : З не с : І УшИННИ : : в : питкнляннняий і ! Н я : : ек. Зак ск дея : пужя кн : і Я. хрефреька совно ї у З 5 ЖЕ лаяти ! па я пекннянння оленя о они м ден птелдпняк Ат ДК Кк кет тот тн нуннтчнкн І фонди БІК заекез вка !
НИ зетажкУтОВ І бурих» їх 3 ; ря м Аня їх І Не : : ; Н ї З пет у кпк 3 пжуужну я уки и пики жит Тегі хх В нн ких В щу ГЯдЕ КЕ
ВАГ г роя Я : : чно. «із : : і Е ! :
Ї Н і; - І Я і : і ; ї І ї ї ; Н КЗ ї Н ї Н : Н В ї Н Н : і : ї Н Я Я і Н х ох Ї 1 Н ! ї : ї й ФЛ, Я Н к ї і : Ї Е В. ї Н ї Н і : з і; х Я ї ї :
Е Я а Ме Її Е Е : ! НЕ 7 ї Н А : : Я . Н : В Е і і й. Ж Н : : і г: ї Ж со. ї ї ї Е
Н Й х Ве, ї ; : :
Н і я схе, є. 3 : ї і ї : зх Й т ; : Е
Н Я ОО о ї : і : Н Ї ще Бо 2 ї ї 1 ї Н Що : вуж сатня К ІЗ ; ї ; шо ме й ШЕ Е і .
Н і І Й ї ї ее ук кс к оемин ннн нннн мнс чевнн тв ТЕО т Е ї Зако! Ка. Ж ІОВ На;
В! З Е ; Шк ШЕ і Ї ! ї Я : : і : й І Е і! Я : ї ї Е Н ! ї Її у: ї : 1 Н ї Ї ще х ! : ' ї Ї у хи а : і ; І ї ї хз ї й МВ, і Е ! : їх ї иа НХ в і і : ! : ОВ 5 5 : Н | ; ї ї ї 5. ІЗ : ! В ї : щ Зоб І й ! Е ї ї хо йо ;. і ї : і : | і Ки ; : ; Е ї ї вн й. Н : : З ї ї с З, . ж і : : Е ї х 5 "ех 5 Н Н : ї і: хх що 3 Її Н 3 ї їдкий ше Її : І і ї т.КХЕ Й : іккук ве ї х Н : и ши Е і і !
В їм ; ке пи о о В ї ї ща о и вас в и оон му Ге ! усе знання ле ле "щ Ї ї ЕУя | мг ! й !
ДЕ ЕВ З ее ! | і 3 і ще Я | ! і !
В і й щ» у ї ї ї : Я з 3 ; :
Е і я З | і Е
Н Е Ех ; З і і і : і чі пух Е :
В і їх - ча, ! 1 і !
Е ї А Е їх НИ, Е Ї В І ї : ме В 5 і у і ! і Не ОЗ Ж | й і Е 1 В К ї З Н Н ! Н . ШЕ і | і ї Н ко с з З ; Е ї ії І | і і Її де еВ жк, Й : : і ' ї : й а АН ' ї й: р зве | Н ! і КЕ Е км Зах і | | і ї ї Хек Н : і Н ї Т скік в чо Н : ! пад : | :
Ї БК ква Е і Е ! з ї ХОДНВЕМНОХ ! : ; : о 4 : пекти Акне кикк ск хкккктк тк ккикккккик укекертия ТУ ща НА :
ВЯН " и | ' ї ї ї у З Н і | :
Н Н руки І і Н !
Е ї ж ї Н : І
Х : Н : : ! і ІЙ ! : і ! ї : і В Н і
Е ; с М сн Й ! : і : ї Е ї ЕЕ ія ї і Н
Н В ; СК вва х : і і і
Н ї я Сх я І : Я :
Н 1 Я з Я ї : ї ї : ї я бчек ІВ ; ; :
М х і; Я Е ї : : : : і І Й Н : ї ї - се І і Н
Е Е ЧА я : ! і Е Ши йо; Е В Е : і сек З х В ! : | щодо . : ї ї я х, Й х х ІЗ ї ї ї кає ге кору їх Н ї Н
Е ШУ во спренав : : ' шк плану внх ен ще ! птртретитн тич її пудхнккнадананокюкнн - : Ї і рн ще і ни ших Гтх й кла б . ! и їз | шо нен Я Кузя Ме НВ. | Шо во з у чи х пн ї ї рогескстся доня Н ум я 1 З ЖЕ ИН :
КО ки Я ЗШ кекс А : дя : Міо я й деесфео рт ї Кия хх НК: ен моно х Гл
КО Ж сжтжо ню зе
Кі і сотих Та ї Н ккюнтннкхтенеєкенснх х Н жжжжжжжжюююя й
Н я ци
Її ЗЕ і з. ї Вй- які Н ! | | Я | Я Н ї ї Ще ї Н Кун ї Н : ї і і ' і ї Н З
В Н ; : ї Н і ; щі ї Н ої де же і ; КЕ Я ЖК Н | ї ї
Н Н : : о
Н Н ; всю
Н Н бо ре-Е З
Н Н з З
Н Н 5: 3 Н іх НК і Н Б. і ! ! хх ом є ! Н ї ї
Н я 5, й і Н Й що 3 Н й с
Е фл : 1 ї К ко пе - КЗ ї пиифнииииииииии ЩЕ / і Н їх жк ЛОКК . пеуеоеесоф тки ву ГЕ і : -е ХІН дититтттттстттих Кох й : Я й ІМ геесгессесегеєфенют во ЕЕ їх СЯ ня п ї певен
В геєесстеееєєнякя ння ; й геєееееннн 7 нен х щи її з Я ж ; Н і : що | і Н Н :
ЩІ | ще З Н Н ї ї
Е ї я
З ї у Я ї ї ї
З ї зв : я В щу і
Н ях
Н ї ех же 5 ху Ї ї Я х х Ї
Н ї .
Н ї Я шу ї ем, В 5 : : . Ко і Н і ї
Н ї і: 5е З і Н ї ЩЕ ; | | ' : і ї Я Е ;
І ї дохо ще З шо Е | ! Е
Е Н еВ і ; ЕХ
Н Я їх - " | | | ; учення
І хін | | і пеня : і дення
Н шо 1 г ї см (У кла же НІ ще Ух ї х
Е і 0 ЖК і ння в ЖЕ ТЕ ї з АНКЕ Мун ГЕТЕ на Ми ШЕ Боже ІЗ ї ши і їх 5. У б х ї і ще 5 ще Е З ї 5 Е ще ре
Н дою пр
З ї дежченчяююн 1 Х клала ЕвЗ й
Н оленя З пороги 5 й ! і ї Ї
В що | Ж Н Н ї ї і ж ; ї й я !
З ї 5
Н
3 ї ЯК; : -
ЇЇ ї Зк 1 ї і і ї Я
М ї не
Н : ові «В я | | І Н : 1 : их К ІХЖХХ Ї 1 Її Е Ку Й і; 3 і ї З і 3 : з ЗАЙ і і і : м КЕ
Е ; о
В : гони Х З
З Н ; й
З : Ск ЗЕ і Ба Х : з о й і : х Х ктжх
В Н з
Н : їх . : дея се
Е ох ЗД
Н Н ОКА соці Ж | | | щш 3 Н ї Я ВК Н | шо і Х як і | мхекхххкодкккткх /
Н Н синь ік ! сення Кер Х 3 Н ше: ех Ж пеофетеєнисях ! 3 й п ЕКЗ не : і
Н НК: хі нн сук 3 Н пк ююя Гуз і Н пня і ї ее днк - "т | ї3 | | : і ші і | | І : з Ав і 1» : 3 Н о і 3 ! 3 !
З Н ї з 3 Н с ! 3 ! 3 Н ще
Н Н т у ча !
З і в ЗИ Й тей
І Н В з
Н Н х ; 1 Н т й "ее хх я | | у :
Н : дей В
Н ! ї Зк і х ї Н Х х ї Н 55 сом ї Н я б
Ме З Е : Н
З Н сх і ! і : Н . ї їй и»
У Я | : Я
А Е ї | | пужжжюнухюююх
Е | ! і зухннчяяннчяянух і Н Я с й Я і пні ? кову шА ЕК 1 пжжюжюяж ї : З сте Як й : ши Мен й Й і | й лю й й Мн ТТ
«За УВУ Гек ІЗ Кк і і мех г ХВ ВЕ як : вна о че ВЕ ї чих преиииииииииия т а жу ШИ секеююте КО х фени пи х
ЩІ Н їх щі поси нот З їх Н ни пежжчня : СКК и 5 їх ІЗ Н не й ї-х ух Ка ШК еКоНй: ї Н еккркинннаккни КК еетттену ї а екннннкннну гор БОБ; для ГЕ диня р :
І Н куму
ШК Я пеня щи | х
Н Доучнчнянння г
Н мання
Е зе Я
Мухи - ї фени и !
В КЕ і. КУ : - зн
Й | й Ж Н ї ї М й | | : м ї Н
Н Н і Н а ї :
Н ! е . І І : : Н с
Е ЩІ : : сі ' | І І ї ї Н : М і: зи
Н Я ї ств дико
Н Н З Ка Е (в ї Н . Ше І. ; | ех | ї ї Н ї Н " Хом, ї пляж | т | т кккхчккні
Ї Н : Б Як ї ї ! Що
ІЗ Н С ке 5 о : : Що : Н чх Я об й ї ї | Шк ї Н й сво - : Н ши
Я Н кое їх У ї Н куки ! є 1 Н ЗХ ь З Я пляуфнння їх іх : Н днк, Я плиту 1 її 2 Н бу ее 5 фета - : Н х: ев КЗ ЯЯ ще Бу ке : Н бе кх КЗ) кину тр : Н х й МІХ іл кт ї Н х оЯутеоттютух ї ! пити Я : Н ще ЩІ ї Н нич ще ї плине І ї годен
ГЕ А | - 1 3 Н І
ГК Жах і х 1 З Е Н
Що | У У, : Н к ! 1 Н Я з
ІЗ Н ї
І Н З с: ' ! : і до Же
І Н ще с !
Я Н у. Як х у ЕЗ
М Н : Є і ї Н ; Ж хз р Н ї М
М Н - Ж ва є
Н і ду В х 1 : ж ЯЩИК сееккни хкхкукукккю ! 7 | ! огеннинних
І Н Я х ! Н штіяня ї Н Я ; в 3 Щ ї Н "Кі о ї Монни : х
М Н й х : пекетннноу що 1 Н Е УКХ зкенення х ! кр гежтххккиттккя 1 -34 і ї Н 1 НЕ У ледктокккуд
М Н ин ! пхккюктию і о : геєєеджкттнтх ї панни
Диєєнкння Я пе ш У ї 1 ї І ше . БЕ Н рах : і ї Н й | Ї ї З Н Н
Ї Н : : : оку х Н
І Н де
І Н Зк, ;
Е 5 сх і 3 ї Н й 5 : Н : Н 1 Н Я обо
М Н Я В
1 Н Я в ЧК Н ї Н и хай А
І Н ; чик Е ой ек 1 ії х 5 ги з зд З
Н і з са й Я і В сини
Н : м У і З Н Н Н пжжжюєюккх !
І | і пежжжжжкжюютя сдежиююююнютх : Н сек Н НІ секкккеужкн ї Н Х Я я і ЗХ денне пиккжня ї х
І Н Й ;; З н КК Н не он ЖЕ
І Не і; АКА : секеюєююєююе ТЕ це ї Н ЖН» шен її 1 Н пелети ЦЕ
М Н пити ї Н пили
М ії пити :
І : пити ; І 1 фоисисиняя : пллннни : плити :
У КЗ і Н Е 1 ї ї ї
Я Н З Н
І Н : ВШ
І Н с й ї :
З й ; ІЗ й з ї І 1 1 ї Н і: Її 3 ! 1 Н У х Її 3 1 ї у. :
М Н ї Х ще 1 Н А К. 3
А и | ї З ї Н
І Н С З Е З 1 ї ї 1 : Н Ж Же 2 . лак, ; | | | деккккхюккк кт : Н Ме ке у с: лк х Фк ; | | Що ) " ' хххкуїккукикх,
І Н Же За Тк | | Що
Щ : дкхккдехх : скхккккккккккя й пккєєскєюююь, й пеєєєжукккх ї Й ше леюєюєєюякя ' шах ще
А дуутутухух : дало
Холл
В КАТАННЯ Обов МН зе ВЕК
НЕ: СУ вх Я щи НЕННЯ АБУ ще :
ЕЙ : ; х Н Н Н ї
Н : се : Н Н ї
З Н з Н ! Н ї ї і Н ї ї їх і : і і : і ше ех, : ! : 3 4 З -ї : : : ше ши й , | : ,
Н : не и 3 і ! : Н й м ї Н Я
Н і ще : і ; Ї ре і ! і В : ще х хЦХевУме Е і і :
І ї Ж ї Н й Н ПИ: ще х. кеш жк. пи: пи їх Вих не З ни в
ЕЕ ОЖЖ хх у хо У ам Х і МАТ І ей ВІОВОчЕНХ ! КЗ ії ! : Н вч ! ! ї ї
Я Н й ! Н Н :
Я З 1 і . ; і і | Е : Н ж 1 Н ї Е : ши: сей : І і й
І : и МК 7 і Е : і
В ї і зх З Ес І Н : 3
Н Н З КЕ Н ' ї і шень ей ї | Е Е : Я і ь Я сек Н : Її ! і : ей : : Н і
Н на о За кг я ІЗ : ІЗ Н ' ПУ жіральне і ; ! оче у унаних мимо нн нен ннннннннни Ши ни; нин Кс нан п нов к о нивн
ОВЕН. ефоояйч Я: Тай к : : Кейнс у Н Я : Н ї Я Ї ї Я Її Н ї Я З ; Е : : Н ; ; З Н ! : | щи. ! : ! ж Н Я ї :
Н ; х ЇЇ ї ї Н
Е і Бо і і й Е : Н Бех ще Н Н ї ! : ! й з они і : ї Н
Й ! Є же З ! ї і ї Н й х З і 1 Н : ї За ее, 3 і ї ; : ї са Дт ва я ї ї
М. | .
ОБ. дитя ве я а : і ї М І і Н Н ї їх і Н ї ї ї кс 1 І. ї ії
Н ї Х. їх ї ї х
Н ї 5 : ї : Ї і і Н ІА со ; і Н Її Я ! ї о МН, : І : : : Н Е Ж і А : ! : ї ер у і ; Ї : ; 5 з Н Е Н :
Н ї ех Зо "х у : ї Н ше я | : :
Н ї ; НИ НЕ І ї І : і : В в Н Ї : ! : 5 З Щі : ї Н
Я Ж НЕК і ї : ; : ї - х ' Її їх Її ї ї І Н Н ІЗ У я т тю уч тя тюків юю емо в тити тв Км мечі ую ее тет юю ж У у мет тютютютч ее юю ж Мячі юМАХ
Синтез сполук (Іа) відповідно до винаходу
Експериментальна методика синтезу Іа-1 (метод У)
У х й сх. Ж, ЖЖ й бр. ; Кох че ї
У х. ще Ка З ї зх я Їх
З 5
У й Кеся й й Яке їі у
Я вк Ї шмчемх о І ть ХЕ мах нанні З. З щи х й У те На ях з с у Ам пум Є Коня ше ек ач ше в " х им, Й а кс ве днем ой б. ей я й й
З ї У весни ще : щи пекде пре а У
ТМ ання с М лин :
Норка збркнтнна
ВАШЕ ідеї
До розчину проміжної сполуки В-12а (329 мг, 0.65 ммоль) в ДХМ (7 мл) додають розчин
Охопе? (793 мг, 1.29 ммоль) в Н2О (7 мл) при 0 "С по краплях. двохфазну реакційну суміш енергійно перемішують протягом 20 хв при 0 "С та протягом додаткових 2 год при КТ. Реакційну суміш розводять Н2О та екстрагують ДХМ. Об'єднаний органічний шар сушать (Мо9505), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт очищають за допомогою хроматографії, з одержанням сполуки Іа-1.
Наступні сполуки (Іа) (таблиця 11) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-12.
Увбазня Б
В: яку Жук МН озеза ВЕК с
В плити Б | Е Я
Я. Сіна Мак ква | Б А о ту й: і ; і Ї
НЕ Я й | : | Ї ра ес ва: ВІЙ Я : ! і ! ке: й хірезьна : і І пер і однак гя гУУ !
У у зу БЕ ' ут сни й ї ше ВН мезо сеоюююююююкучя то її : соку гу і
В ШИ се ння хх і сохккхююкююкккя ї сек ГОХЖеАВхЬ Н т
І еШ ї зн ї шщ ту 1 дк Духу Я ї нн ЯЗ: І ЕК чну тут х г тя ШЕУ ЕЕ хх РЕК в їх : не 1 є. пох МУ М клав: ч Що ! і :
З же з я п ке ! і гесееееескк отих Я
Н 3 в ій
Е сеххкдсєєккккоккх : с фотенкюнктохсиксксй т секккен ще де ї 1 жу ї (Я | ЕКу
З кож і
Туя :
Н ї І і: х , 3 Н - ;
Н Н ї Н КУ й і і : Х я
Н х : С і ї х
Н ї З : і
Н ї я
Н ї : НУ | :
Н Її ок ЗВЕЯ йо Ж ; Н ї 1 ї
І ї З Е ; Ї; ї у Е Б я
Н ї що Б
З Ж і Н З ї
І : КА я дом
Е Н се ДЕ і я че Ї 1 з : Зв й Ще Я ї і Я
Н Н ве ри і:
І : оце
Н : У : Й ї | нт я : і плити :
Н : З Х КУ ї палити феечкяя !
Н Н у ж Я я ; ні
Н Н З ох ен тк пллооог о огрусои ще у ть о с "аж Ух для ие г;
Н і ; Вуж някКеКе папдофеосогстуст "Ед ше чех ке їх КЕ ї Н пили Акт ГЕ : І ния г : ' патини шо " : пигофоя ї І долити нище пе г і ! !
Н ак | я ЕК
КЯ ! чкх
Н Її сн :
Н т я ї ї : Н : !
Н
: ' У | і : Н Сн, : Н ї Н о ї ! ; : : й
Н Н 23 НЕ у. . ;
І ше Н 1 і Я
І Н ї ! Жан і і У Кене З : Н 55. -
Ї В і Зк, ; Н Я я ср ї Н ОХ 5. Й ч. й | | В : Н Н : Н ен Ї і В Н ї : ! о ух т би ї і шк
Н ї ї Ох Е Н шекескю Я 3 пкуккхкх Я
В фіккжиєккюккх : " : сини :
І : скан клік, Жокееюттх г
Н Н ее ва КМ ЛЕЕ шк - | я
І Н чай х КЕ пхххкф окуня СЕ : Н з пекуче нкккхфня щі й : Н соукхеєреєєтеекики ГТ Ех : Н ек кккюккккк тки КЕ : Ї дсеєкюєюєеєтстстяя " : пєєтекден пере ра Ме
ІЗ Хв: : Її й | ' 7 І 1 й ї І т
Н ї Є
У 25 .
Н Н й ї ї їі і К. ) ; Н | 3 ї : 5 : ! : !
Н і дечок : Н В : Н В 5
Н : розв ї Н я Е що я ' З ж 5 ся 7 1 . ! х ї і ї | ї
Н Н х 3. у КЗ
І Н ха Б. ЖК : Н Е 55,
Н НИ Зо Й
Н у у У Се Й ї ї У о т і і : ї
І 1 хз З ї : . І
Н У Но Заг І ї ! шк
М У З у Н ї У пллтиитититтексек Я
Ка | ї нн неон : ї 4 ; ї нн ЕНН м Н ч й КЗ ї скоянк ! зим пе
І: Н . і У кІкрюкї он вк В : є Мо ху каа «Бонн ра
І4 Н во кит, с и : ся х шекхіхю кА Ті З . : у хання ГЕ : у жеккеккнюкн їжа : Сх ії ї Н 1
Її я | 5 ї 1 й
Н їз й: : : ї е і Н снока і :
М Н Ки
Ми | | і !
Н Н Х в,
Н Н у ї : я З !
Кей і | ї і ї
Н : ее і
Н 1 3 Я Я
Н ї їх Ж Я
Н ї Е т
Н ї ЗА х й
Н ї Е ; х
Н 1 Е: і 1 лою У
Н ї дня і : : К ся -к КЗ х Н Я. |; ера юки, ї ї ї ! І ек Ь. ку . і
Я Н ї 1 ї
Н Її "Ха ЩЕ ак Н : | о й | і хеххтектня
Н ї Х 3 Ко і : | шо й ; пекеетртжюютття
ЩЕ й і педеєєееєнкя
Н : с уок ВВ : Щ і То ех УТЕКІ ННІ : ше ш Й | н ше нан щі й пААААЛА НТ ня ! дну ї нкААААНТТК і «Ж для х окююж юки
Ко їожх К душевних ми ож, жі ще ак її
І ОБтВуУктЖрВ ГП буувжм. ОБЖ светез БЕВХ ї : й НИ : ї ї : Н їх їж і Н ї ї і я сх с Бекон ії зв ГІ Шя і Н
І : Я г й й і
І : і ї Н ї ї і Я ча ї і ї Н : і а ї Н ї :
Н Н ; ї Н : : : : х Е Е Н : Н ; | : : і : ї : Ше. « 1 ї їх
Я : ГБН ЗЕ ї Н ї ї : 3 я ІЗ В ї ї ї ! М шах ! В : і : 1 З Б З 1 ІЗ ї ї : 1 - г я Н : ї ї
Е Кй : : : :
Н 1 5 атом з І ї ї ї
Н і си чи ШИК Й Н ї ї
Н і З ШК: | : : і і і 7 ех Бе 1 Її Ї ї ! ї Ж Б я | і ї
В 1 Я шу : Н : :
Н Тв ле з : : ї : і з Кк хр Й ; і Е при ниж ЕН Ути ни пити ше ок Кк ані їв | Дроо» Бу» ВЕС і Е
В 1 і; : Н : ї ч і хх х ч ї
Н Н ШК і Н Її !
Ї Е г В Я ї ї : ї і що З ; ї ї р | Кк ї І ї ї
Е і : ! : : :
Н ТО М ; Ї і ;
Е Е сив В | і : :
Н Н о а Н З і ї ! Я ої 1 : : ' : Її ж і і : : ї НІ Да а ку ні ЧИ З ! х 1 їх ї | Ух ї з і : ї : шк ех ЧО ! : ! : по М хе і Ї Я Я і | пе ї : ї Я
Н : М діральна і ї : ї
Н і і Н і і точ нн и мох п не нн Вл
ВК не З Те Їж ЕІ І ї ї і й і і ! Е їх Н Я ї Я ї ї | ГЕ І : : ї І 1 І й 1 р Н Я ї їх ї ї
Її Н км | 1 1 ї
Е Н що ! 3 Я : ї ее 5 і ! ! ах ! : : !
Н З Ко х ї : 7 7 ї Еш 5 со ; ї Її ї
І | Е: КК 1 3 : ї ї Ух з о Н ї Я Я ї | в еВ і Н З Я : і дов - і! : ї і ! Е ГА в і і : ї ї 1 Е 5 З Е Н 1 ї г: ше ак ! Е : !
Я ЦП М хушнна ; : : : ійаК | г Хе Ок ін і ї ї | й І Я ї і Н й ; ! Її Її І г: 1 с ї ї й З : 3 з з ї ї ї ї
Н | Е ї В ї ї
Е ше: А ! Е З ; ! ши сш : ї і і
Я і ск х ; ї : І ї
В 3 т Кос у ї ї ї
Н 3 ва Зх 3. 1 І: ї ї
Н З ЗВ у у Ї : : ї і і реч н.е : | : : : Н Е ; : Н Н ї і Н ї аю у ї Е : :
В 1 нки : Я ! Е ї ї
Е НЕ Щи М щратьна Е : | А і Е Мо : : : :
шк теку Ге СІМ меха НЕБК ее пжтрувухна Гбнрано ЗЕМНЕ зе ик о
Й Н роки і і : хі : : песни нм нн нн ша зн нс к зни Зк мине їв. др 58 БАЗ й Е
Н Н сх Н 2 ї 1 ї Н ії; Н ї ї 3 ; і 5. зкржк | і : Ї
Н Н Ксае с | : 1 : ї 5 х : ї ї і : : і 5 Н Я ї Е ї ІЗ зок : Я ї 1
Н Н дк й : Я В і ! щем : : : : Н і З еіев я Н : і і ї Н сні ; ; Н : і і : Н С ж; Н : : 1 : о щ Ж Н Я і ї
У З у. Зою с: 1 : Її ї
Н ї о ще х і Н ї ї х їх |. К х ї ї ї у 1 М з, «В 1 Н ї х 1 : Зо о : і Ї В ! ве зно ХУ Ї : : І ї Ї Ь с Й Я : І ІЗ
Н ї дим з. і : ї : і : С М Ханна і Н ї ї ї У хх у у ї х нави пн ін он і в вон Зв ЗНМ
ЗУ Бе Хе НЕ Ня ох Еш і
У : ау і : ї ї ї Я ї 3 : : ї Н
Н ї ! я Н Н ї І: і ; Ше В Я Я ї Ї : ї З 2 Я Н ї ї же Н ї х У і і т Я Ї Ї З ! ЩЕ ЩО Н : ї З ! і! З : р ї ї
Н ї шо юю ; і : ї : : : мае і і ї Ї і і оо : і ї : З і зе й ЗАД і і : Н 1 ху г: Кон, і Н : ї 3 і щи ен і : : З кеш і , : :
Ї М і ! : : оон нн нн нм нн он 1 х З ї й . Ок Во ї і
БА: тус вд 15 сх ІК ї
Е | Н ї ї Н і і і : : і ! ! і ; Її : А ! ! сх Н : ї Н ; і Хо 4 Н Її : і у | з Н В ї :
Я Я ; Н В ї : ! Ток ще Н : В ; 1 ! Бе В. Е Н їх х х і і і Же | Ї : З і й сан ; Ї : З і я як і А ; і ж Я Же і : І з ї ! х ка р Я : ї ї 1 Її й му Я | : ї Її ї : ен та З Я : Ї : чив : Н Е ІЗ ! Е о Й : : : Н і ії ех їх бої Н ї ї 3 ! ше і сук : і Е Н ! і г КЕНЕ ВІКЕ і Н ї і
ПІН: Ес же Не ій : 3 ї ; е І Й : ї ї : а : ! І !
Н Н ге ЗЕ Н ї ї Н
Н Н Н ї ї 3 : ; ; : Н : : ; : і : Ї і Я Кз Я і : ї х їх 4 ї Її ї ї
Ї о, : і Ї В ! Еш ще | : : і Н ЧО г й й : Ї Н ! ї : т І ї їх х ! ши шк Е ! Е : г у й ! і В Н : : з З Н В ї ї : 1 й: хе ен | : ї ї ї Н ве їх Я Н ї Її : / ра о : ' а ме: ШИ : ! Е і ї Н М хуюеВя Н ї ї Н ! Я Я і : В М ооо ан нн В НИ КН НК КМ ПП КИ НУ пен Ве
КК ше КК МУ
ПИ КЕ ЕЕ ВУХ і гогетететюриєеюх ! їх ТЕ фихутттзоуттст ек я Я не : шк ре светри НК снеки у хе НЕ ЕАИ; БАЛОК ГЕ п
ЗУ Е: пня Ст ЕК ї паяння Кк
Шлутуту я ї Е і Жа-їЯ ше ї 5. -
В
Е ї З 5 і ї : ї Н й ї Н ож ї Е ї дк с Й ї
І СЕ КЕ ки ; ї ля М і ї дн К:
І ї т -З Й
В не а і
З й вв ж 5 Н Н ї бо у, оку - й і» ЧА чн ї і Н і пе | би Н ! Н ї 5. скін
Я чай ї Е і ї Е я «М вся і пипоитенну ї ї ж Ж « сх. | | шо
Н КЕ М. пий тьми ї шу
Й ШИ фону ве ї : Бк Н ман Ук СЕ
І Їй пили кмин У Тк ї Н пн шк ее ї І нан пу ї ооо ан ях флннння З се» пе. се Н : Н і їв- і :
Її і ЕК
Н ї х З : ї : і З ! ї Її : : ї ї їй х
М Е ше: М ; : і ! і ї ї ех, СЯ сх 5, : ї і Я ЗЕ: Я ; 1 Хо З ; 1 : Яке Ж і / : 3 бек ї ; і Н Н ; ув Ме й Н Н ; Н ше; кт м : Ї ! ї ї й а сх шо ї х Ко К КОХ г г ї Н | ш ї : бо й ему ТК і ШИ : пвх в КЕНЕ Ї оденетюітттхетссєннн яю ж не
М - писнннннни ва | щй : г ї : попегтитеттттеететття Її ї ЩЕ ків ден рак. в їх з А Ї ше | ! і ї Н Н ї х ;
Н Н Ха б | Е ! ї І що у ї ї і Е А ї х ; З
Н ! ою ї х У ї
М ї З В
Її ї Х ЯК
Її Н ся ТК др : ї ї З. ; щ - ї Н не : Я 5 о а і ! і Н
Ї ї у ї ї З сб Й ї ; 5 й ли : дове о ре ц Щі І Н Н ї | дов : ї п аа ФІ я і ! у пе юю юю Е є й ран й Е пн о НЯ ї Ех: ; я ЗИ ЕНИ, З ддллллллиттотя д ту ї Шк х ЕК нини ех фпрннніннЯ й : ее Со | ; : !
ІЗ Е ї ї і ї ї ї рі 1 т ї і ї ! ї . ї вка х Її ї КО Ж и ї і ; КЗ : ї і їх Е: І ї ї ЩЕ щ шк і Н 3 і ї сх х й
Ї А ; ї НЕ нні Ж ж ! ї і 5 х їн . ше т і В ! і є я к ї ч У ї ї Ї ше. ї 3 Е що дк 3 і : ї 1 Зак З Н : | . і НАХ і Н КОМА щі | | З ОА ОХ с і Кк плити ляти ї сеежжжжюжжжжююютя
З ге юю юю юю
: В сетруктура Яви. ОМ ЖНР озетоз НЕЕХ : а Е ! :
Шукуутухутукк кю ку куки тир очи пос комин нн нн
ЖЕНЯ: парт Бак ТЗ їж ! : ай ще | : ! ш щ Же : : :
Ї Е ще ще Я. лк ї : : ше у . : : Е я із Е і Е : ий дк Е ! і Е
Синтез додаткових сполук (Іа) відповідно до винаходу
Експериментальна методика синтезу Іа-20 (метод У кт метод К) ї сккнх. тео Кк
Шо о м Е ше й : Е - ух ту ї ва сиве шви НН та
І з я дж . у Е КК КВК жу ч ЖВАВО НН я 5 і іЗ му Ту х І Зй КЗ У кі нин с ря є ой-й ОВО К-Я ї МО Мас й КЕ. т
Ши у, чну вай | во ай еВ
ЩЕ КЕ прик ; сша х
М хіданвня я М хна Я хіральне я пе щі " розміщення надмірного окиснення/утворення М-оксиду не повністю ясне. В-1За, як зображено на схемі, здається вірогідним.
До розчину проміжної сполуки В-12) (417 мг, 0.68 ммоль) в ДХМ (10 мл) по краплях додають розчин Охопе? (841 мг, 1.37 ммоль) в НгО (7 мл) при 0 "С. Двохфазну реакційну суміш енергійно перемішують протягом 20 хв при 0 "С та протягом додаткових б год при КТ. Реакційну суміш розводять Н2О та екстрагують ДХМ. Об'єднаний органічний шар сушать (М950О54), фільтрують, концентрують в вакуумі, з одержанням сирої суміші - Іа-20 та окисненої форми В-1За (МаеН-б621). Цю суміш розчиняють в МесмМ (4.2 мл) та додають біс(пінаколато)диборон (326 мг, 1.28 ммоль). Реакційну суміш нагрівають в умовах мікрохвильового опромінення до 1007 протягом 30 хв. Реакційну суміш розводять НгО та екстрагують ДХМ. Об'єднаний органічний шар сушать (М95054), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт очищають за допомогою хроматографії з одержанням сполуки Їа-20.
Наступні гадокиснені сполуки В-13 (таблиця 12) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-12 та можна відновити до додаткових сполук (Іа) (таблиця 13).
З сктикиеви
Гайдна 15 о и ЗМО МО о вив ЗО і ис В ЧИ ЗИ а о Зк ВИМИ зе ї 125 скрУюуУюав Мав ВОВНИ С мето НЕК: ен ни и нн о нн о нм нн
ЕК ще ше НЕОКВІ БО : ї ї " Я ї 1 ї У
Ех Кк КІ ї їх я : ; : Е : ! ї ї ; Зв : ! ї Н ї ї сх КЯ 1 У ї Н ї ї т : ї : Я ї Н Н ї І Н 7 2 т Н х 1 : і НЕ я | ! ! і ! ї і ОД НН св ЧЕ : І Її : : Ї не Ши ; ! Її і : В яв сша ! і 1 Я ї В У Сеня Н : Я Н : аа г ВЕК і ї : ; Н С неї КЕ : ! і :
БАЗ: ід Се сТька жах СЕ : : : г ж : 1 : і ї і Н ї 1 Я
Її ! Х. і і Я і 7 ї н їь Н Н 1 Н
Е : течі ! ! ; :
Е у : Ї З : ї їз й : і ї : : є «М : ! і : ї Я Е ке 3 З ї : : чи ; шин: НИ ! Є о МН ' : : ї ї з й Я с у Н І Н
Ї В Е Е З і ! Її і : ше и КН : : ! ї НЕ я ЗИ: Женя ї : : ї : ГУ ! У ї Н їж о етрувутра ав ВІ ЇМКНІ смесз ВЕБХ
ЕВЛЕ во. й Я ІН Є !
ІЗ Н о Соя 1 ІЗ ї ї і і і : ! хх і і й у 5 їх г ; ! бере Е і ! : Н ; Кох : 3 | і і : ШЕ я Е | ї : : Боже І | і :
А Н Ж і Н і Н
Я ї З і | І ї : Б а Еш М | і Й : Н з. ой Кк; НІ | З ї
З Е де : ЧЕ га й Н Н З ; і ї і я ! Н | ;
Я 7 З с; Н І З ї : ї дек й гу Фо і Н і ; : ОБ кр : ! : : Н З и Н Н Н о нн донос романи по помпон поч
АЗИ ою В ал се НЕ З : ше : | : ї ї і і Е ї ї ї : Ї сжжкх Ї Н Н і : : й с. : і ї
Н її уд Х 1 х : В : У; т Ї : ' : Я ЖЕ З Я а ИЙ ї Н : 2 тран . | ! : ши ше : | ! ! ШЕ х ! Н Н Ї ї ше и Н ! :
Я ен і Н Н : : оби ї | : | ! ї ї Ж ї ї х
ОВ ху О.8а У ЕЕ ! і : Ще : і : ї ше Н Н Н ї ши : ї З : І і і м ї В : Ї ї : Же з В Я : : : Я Її у. ї ї І ї : ев М ї і | : нич шити ! | . р Я 5 і ; і: : ІЗ ї і З НК змо Н Я Н 3 ! ше ен ; : ; і : | ж че ! : І ! ї . ік зване ЗБ ї Н ІЗ В ! же Е Хівльн і ! Е хо жі
Тайбзнах іа ен нина нн нн и вен ії ПОБУ У КУКИ. і Жеврея. ОЗ ВАН о ве Е і : жо р 1. ка жх КУ Н
ОКО КК с с НН ИН о НН: а бах як ШЕ ше: ' : Що і і І Ї і Я ; Я ! ї ї ї У з : і У ї
Н і Я с, : Я Я : і і Я : і | ; ї Н Е Н Н Н 1 і : з : і ! З
Н : я Я Я і ! Н
Ї ши ше і Я ! Е і ; рен : ї ! ; і І дяк Я ! ! Н і : о: НЕ че : | : : і ! : шк | ! | : 1 : Я : : ! х ї : - ; І Я : Н їх др Й і і і С ; Кк «іль ня Я Е І Н
Е ! ОХ Я і і Н а а В А ПА СА г и ном МОН ді вна ; пити юкткюттня т я іх Її З же т -к как но жежєюккя т ня хо жжруУКТУрІИ і вино 0 ЗЕ ТН Зсметед ї і ї й Тк ж р отв : : | з їхв! й ОВЕР ї
НЯ й ТК хх їй ї
Я Неї: у Же і Б сао НЕ: Ї
ІЗ х 1 Н Н ї ! ; ден | : : ; : Ї Н Н т ІЗ : ІЗ в У Н Н ї і і й ска ї ї Ї 1
Н Її ч Н Н З 1 : ОО м і і : : Ї і и : | і :
Н І! ок З 5 ї : І 1
Н З т 5 Я ї : Н 1
Н : З М. сао: : : г 1 ї 1 сх : ї ї 1 : 3 Є у еВ, А ї і ї
Е Е ши Я ! : і
В ож хихьна З Н
Н ї Є й т : З Н
ДЕ Бо бе» Кін зе ІОНИ ТУ і х і іх м щ М Н
Н Н ї : Н Н ї : и : : 1 і ! І | З : і ї Н : К і ї | Н : я ши В Н | : ї ї ІЗ Аа і І Її
Н і МЕ М о щк і З Н ї : Й й 1 і ї ї М й у. ; І
Ї во вв ЗМ Н і 1 і Б ї кіральня | | І Е ї м : Н йх З ке: 3 ех ЕМ НК НЕ ее ; ї І хі 1 Н 1 ї І о Н Н І Ї : : Ка - Н : Н : Н ; і І ! : ї Н ско З І і : і : Н шк і Н і Н ї хв щ я Н Н Н Н
ОБ е х : Н : ї і нн 5 Я: : ! : Е
Ї І Зо Е | ! Е 2 : Б а А І Н : Н ї : 5 . я у ь ї ' : І ї І Ве Фо Н ! : х Я ; ї ї ї ї шви : рат ! І | ! ї ї і І і ї і їх ї; В : ГКУ ет її Б ї ій Ка ї їх і ХНА 5 раКе 1 І
В 3 я у ТЕ н ї ї ї ! ше : : :
Ї : Н Н : ! ї : го ї Н Н Н і 1 ик : : ї і ї : Е Н | Н Н ї х г ге ї І х 1 ї : ше 7 Н ! Н Н ї 3 на Н Н і ї : І о Н | Н і ї х ос ча умах і З ї і : З З я х : І . і : : я Во І і : і х ї х ще ї ІЗ ї 3 : Її совує КІ Н Н ї : а : ! 5 Синтез додаткових сполук (Іа) за допомогою складноефірного омилення
Експериментальна методика синтезу Іа-25 а вих м Кі
Ка щи й. й вові ман ро с ше ща, с: М о же те ке р рн "В
Б хвилина хіазьнЕ їв їж
Іа-1 (405 мг, 0.69 ммоль) розчиняють в ТГФ (30 мл) та додають водн. розчин Маон (2 мл, 8
М). Реакційну суміш перемішують при 70 "С протягом 8 год. Після підкислення 2 М водн. розчином НС та екстрагування Е(ОАс органічну фазу сушать Мд5О»х. Очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ призводить до одержання чистої Іа-25.
Наступні сполуки (Іа) (таблиця 14) можна одержати аналогічним чином, виходячи із попередньо одержаних сполук (Іа).
Жабавня їЯ
ТАБ т екруктеве бук ОБР С мера і : | їх» 1 ' ВЕвж і жи чн се НЕ зба роя 15 Б А ; ! 10 веб шк : ! ! !
ОВ гр ПТ. Бій ій Я
Е Б и . хиннене ! : ! :
дАлжну не Н іааааеня х сю ті Н ори х у с х
ТІНІ метва ! пу рен АЮ КІ й с Н порт З ЕТ В їв КИ пені зерня 3 ЕК ХМ сеннння Н ян ї й 3 3 ї Лі Н сю т пи га -Е Кия. ке Обеме | ІК се БІ ї дитя З Н пеня і їжі «ет тех МНК Н чуже БАК ЕК У ! сумую гг ше ек : ! п ВХ Я пи хх 1 ї Н пух ї Ух я пентлттнння ОДА З : 1 Ї 7 нн : З ії Н соя З плити ї З Її Н ї ї пилтлтттяя ку Н 3 ї Н і ЇХ оплялялтлтттяти Бу: : В ї 1 питати КК: осн аЙ І к Н Н
ОА 3 Н Н Н Н
Ба. і ; і і : і пе З х. Е : : і р І сс х 3 ї Н і : зби ї Н і Н
Н 3 Од : З ї Н
Н ї й : З 1 Н 1 ї - 5 І 1 ї ї ! ї Х : : ї Н ї ї З ї ІЗ х Н
Я Н Хек : ї Н і 1 У ху ї х Н : з Ех : ї ! Н 4 ї М В Н І : Н і Ї в В Н і Н Н і 1 і ЗБ: ї і ! Н
Н : ЕЕ У Я їх Ї ї Н і ВО Ко У : : : і
Н ї З З З : Н ї :
Н Ї село З З : Н 1 : : ї х х ча з ї 3 ї І
Н ї сх хх а: ї ї ї ї
Н ї і Ко НИ : 3 Ч Н
Н ї вом. з с х ї Н у ї ї ох Ва: ї Н хз Н
Н 1 М х Н дня Н
Н і рез чо 3 і зутллия х :
І: ї 7 бе Х К. 1 Млин їх Н ї 3 З й й Н т фдоют ОК ї
А Ї ; са Хнуннтжнляжтстня І ЖК Ї і і : шк ЕТ У ВН и Занеюх зи ї і ; ї ще яра щ пила їх 37 ! Ії і ї я КЗ знхех ИН 3 Н : і з зе М в НЕ і : :
Н Ге: пл : Н Н Н ї Е пжкжанюкькА ї І Н Н
Н Е: кдддлнння і | ! Н ї зятя ах 3 і Н Н
Н клад Ге Н і У ї
Дуняялилниккми 1 ї. З 1 Н І «дит ;; і : а. : Н ! :
КАН 3 жд : і і І
Н Е а : і ! ; : і і Н ії ге ї Н ї
Н ї Н Н
Н ї Н Н
Н Н
: | З і і і
Н і: й Н : ІЗ
Ж К 1 ї
Ж КІ пдв БІ ї :
Н 1 Ї З ї т
Н 3 х Я, З 1 з ї
Ї т щ С ! і ! і ї І ; х : у М шШ ка і ї Н ях аа М м Н Н : і в | і ! Н г ї х У ї 1 М і к ї х Ж. ч 1 1 ї їх і ї Яка ж. З Н і ! ї і ї З Як , ж З і : пллої
Н ї ОЗ ух : Н : іннаннннни : ! 1 У я ско ї 3 плити ї і а : нДодоктннх Не і ї пи ну НЕ Н ї ! х Урок ца флот ОКХ : Н
Н і й ГУ СУХВаНЯВ или ох : Н
Е чі ТЕ не ? ! Н ї 1 йх АН: пато ЕШ ДК Н 1 : 1 0: г53 З ших ох 3 : :
Н ЕЕ дили Н НІ : :
Н 1 едикт Н В : :
Н І ПУТ И а тя 3 і Н : і Її пожлжтинткх їз Н З і Н ! «Дхнжкнлито з ЩІ ї у х асонунлянянтннняй С : ! ! Н
КЕ їа- В : і : Н
Ех і Ян З і : :
Е: ; і ! ї ї і Ям 3 1 1 : і і У і Н Н ! ї ! і З їх НІ З Н ї і : 5 Н 3 ! ї і | дохо : і : Н і дітюну : Н : ї її ї Н :
К її Н :
М | і ' і : т Х. Н і і 1 «ех "дже і Н ї : ШЕ Ж НІ : :
Е і ДЕ З : і і з ШЕ. 5 З і і Н
Я 3 ОТ Ж ї 3 Н Н
Н Н З ї і Н Н ї ! 5 зо К. : Н : Н
Н ! ква ке ї Н : мені
Н і сей С І і ї пеннуетя і у; Х те Н : дочнчя : 1 у і і х сучисюня Н ; 1 му Я щК : 3 пеня ся :
Н 1 ; САхУ : Холм НИЩеЯ :
І ї ЯЗ а : пюфетинтя БНО :
Ї Н нини І і З ШИ: «мі на Є долото Б ! Е ї Х ам 6 ТЕ Ах ванни тожих в х У
Н са їх КІ протоки ЕЕ ВЕ Н Н ї ! ри чн ВЕН ддллодттл кох. і Н Н
Н ЩЕ) кддпдадриил» і | : і
Н 1 доня г Н і У Н і 1 пкт . Бук: З 3 1 ї
Н пииии ни ркюня Зх ї 3 ї Н
Ксеня Ка : З ї Н ще 3 ї й ї ї І Н що ї і : Н їв і ек. і Й ! і 15 : 4 : і ! Н і : : і : Н 1 - і : : ї Ко З 3 у ! і і ! : 3 і Н
Н 1 : : 3 ї І і і : З ї Н
Н 3 й : : ї Н і з с : В ї Н : І Я І: ї х Н ; М | '
Я Е : х ї Н і у: х са Х : і : і 1 ск ЗШ я І 1 у Н і їжі ЗК Й Н | ї Н і 1 з я ї і ї ! ї Я щу Н Н і Н і 1 З сш В Н 1
Ж 3 ие» у Щи ї Її ї ї і у о: : В : і ї з 5 : ї ї Н
Я ї Б я Н І; ї ен
Н 1 Де ще з Н 3 нКл
Н 1 я Хросо ї ї пеню
Й І БУ х пдлииккх
Ї 4 ска хе
Н ї - ік ца сежжююжююююя
Н ї » Зоо ог Ку. пеєтеєюкю : жу ; Вхід дехкіннннлнх 1 гееєєсететя ї пииююн ! пегедеилиися
Коди
Мох туш ка пертют щи! ме зеднннння : й що оте | |? ж : сеюююию 7 Е я ше ЗВ зоюеенн Кт НЕ ! гу і ва г пелеенеєнесннЯ ще КЕ
І Н нн пнях тах
НКУ Н пдтннянняяня, т : пнллих : Н пахжнжн лиття : дитини й рун ! у Є що ; ; : З й | ; : х Н
І і В ї : і сов
Н Н з
Ї х хх ї Н у З ї і . т Н ї ї с ще | Е Н ! ї ї я я : ї : х В ; Н М, А ї ІЗ ія»: Е ху Я і І Я х Я 5.
Н : їх х я : 1 : й
Н щ
Її : дике ЩЕ : 5 З | ї їх : ше дою, І а. і ї і : Й Є я ж | | | й 3 ІЗ ? зо ї Е . Шо і їх окон ї
З Н і о | її з Н КЗ Е ше -х тя ї зх ши со - : х . Ж ДЕННА плнллядрнння т й 3 ; ше ВЕ ЗОЕ понят т с їх. Ми їх пише ; : у С !
Н ж щі ей Ве г ж (а й | р І і :
ЕЕ Ж х ї їжі же Н 1 ї х і
Я Я ! і: : ЗЕ Ї :
І І ї Я
Н ;
Н : ще ї ї що і Я : і б З с сей 3 : хх ЕЕ 1 Н З З 3 Е
Н ї о Е ї х, чи КА я Ко
Н У у Х і : Ж Я КЕ ! ах я я з. МЕ и ! : ї 1
І І З ща: : о, С ! | І
І | : пе:
Ї і Я: ние ях Е | | ЩІ ї я Н пенежннннння 1 1 м жо х ТТ утттетичх Шк
Н Я оо Х Я мих 3 ша се ТЕ 1 1 ві х Кк АтЗІ ХК «фею їжа ; і жк З ХАТНІ вин ще п 1 ї ж Не дике і ї Кухнхчнндоїннн : Н дожжяняя ре 1 дення " Її:
Кречуя і їз: ; шк | | У
ОКУ Я
: Я Б.
Ї : туя 3 Ї За 1 ї хи ХЕ 3 й
І ї 1 ; і 1 В і Кт і З Є ї і З р і : Е в: '
Н Її в М і Н мно Я 1 : : у . 3 і Е: Є Е: З і 1 дю у; й і 1 с ха а
Ї ФУ З хх 1 ї я з є 1 : : і ша: 1 Н А, Б ме і-ї : , и : деннєжнєююнн не | ! Є дснунюнтюнннннннях : і | ! пеню йюння
З зх пжжжжют ї ї і : Я В є 3 пожежних у : м ий Кк ; с кі . дненнтєтя щи 7 : ї жк птекнкднкннкн тки КЕ : 1 тека ХВ жежнюнтх ГЕ ! " і пів кю ГТ їй 1 1 х я жиююююююю г
І 1 нн З з
І пиикдскиюкююі щи ран ОУши х ЩІ ле | | і Ї ї : га я:
ЗБ:
НЕ : і Е Н : Н
Н і пн В
І 1 -5
Я ї І у і ! / і ї чо : І СК:
З ї В 1 і 5. Б 1 їм Ж і ВІ її й 1 ї пе Ж - ,
Х | | і Її вх : 3 Н Н й
З Е В :
Її 1 у й
Н їз ко дк і Я : ба 4, | | | | В. ппдеєктвютюнтвосся і ятнжжжжкюх
КІ ! реВоююююєннюює , | 7 певна і ресскютюєєюютня 3 ї х ЕКО Когеєннттття , й ! М | я і і сини анннн : ни і шу
Е і ин наннн і Холл
Хкжкккютии окон петих
В ху То ВНІ 1 х :
ШЕ тв. 1 АХ Н ХУ і що | мс Я пллят ВА Н
Тенциє ЖЖ пе ТО Н ї рожниння ТвтжЕкУ В алисячялляктя ія т С Я Е З х плити Е
І.Я х ї 7 ПА ях Н дитини цї ї Н плити ї поети щі і їв» ї5 і і ще Я з Ї ї Н х ше; ї Я г. 1 Н і ї ха : 23 ї Я око ї ї 5 : : ї Е: ї Я че. ї : ..
Її ї щ і ї ї Го Я ї ! Кв
Я З Кк М : Н Я : ї ї ї ще с : ї как З : ой їх ек М У Н :
Є | : ! : ї Я Ко В. ї Я х окр Х. Н | с і покою т ї Е 5, ди я | | М ї ї оо й ; ЩЕ Н Я я
І Н ха ЯЗ (3 ій Н зКстсу ! х ї ї я і: | рових
Н : В й пла ех ї ї М За й пес фу Б х Я тах скл. ее: даже скоюють ска ! ї ї о г ПЕК паж Ї ие
І їй ее пуху З дну : ї Мих ї пон щі чани У чі
ЕН: ої | С і аа ! ; с ї ї Я ! ї ї ГА : ї ї : ! я
Її я, ї
В ї ї ї ї ої с. г. 4 ї т Зк їх і ї ЕОЖш ї ї г ок ; Ко ї ї ще ї ї се 5 х і | Н Н Н т ї ї 5 у ї го Ян жк | | Й
Ї ї ж я жк | | | Щ ї ї ех и Же | | Й ї ї од цих чо що у ї : шк ї їх я у Чх ї Я І вет І ї х Н оон ву А га 1 ї ще ї зхнжчунняя В й ;
І т ї Н ех ч Б і ЕХ тт У Н ї ї
ІЗ х сх х я ї і Кх
І птн гу шо як і хх не ї к нн
В Хіт : ї почув до фочухяяя ї іх ; й Н і Н З : їзАЗ ЕЕ й . я дику : Ї З і їх ї - хе
Ії ї хо у, 1 ї ; у
Е ї : : Же у | ! Н 3 і ї В. х ї 1 Я я ) щ ж Н : : Н ї Ок я , ї ї ; Я У 1 ї а ОК
ІЗ їх 5 і ї : х ї : Хджк,
В ї Ж ях ке 4 Н Н ! шк : ї й з ХУ Хохж. : Н | н м | ! пджжжКАМИ : ї У а Зник Зх Н : нн Х
І ї ге Н ХЕлхок те
Н ї їх с) й Н мен дк ії : ї в бе пеллння КК: ї (У КЕ ж Я кюднних ух я я ; Зкикц: ЖЕ ше З : : і ї во зх У НО З: ша г ї ІЗ Се ізн плллллдняя п 1 В ;; утуддниних ї ї КУКИ дня їх : злуку ї Хухуххллняях і пух Шо рити ї ЕІ: Н і Ї 3 їх ЗЕ ї ха Ї що ее ї СУ хх і: ї « 33 ї : : Х і ї Хома ! їх у ї т з : З ї з
Ж Ж З ж. і Я Н З
З ї жк Бе і 1 г й Ще х ї ду щ
І, їх кн о шиамжр | | | Й ї і Мн ді : ! | Й ї ї і; хх Кк х ча | | | Щі
Ла ь й ! З диенекиися ї ї й на К | Що ї ї с х КО НІ ! Н регттнжтиттннянт їх ке росеюентстсююняя : ї -К ою лету ренти
Долелтиииттитя
І 5 іа Обдриа. ЗМЕН метед : 1 1 тт т їж ї слевкх ї : і ШЕ й АЕС : їв дов в; : КЗ | г ! Я Же | | і Е : і ї КУ : : : І : Н щи Й Н : Її : е т ! ! Е Е : Б «М і Е : Е і Е ЩЕ і і ! ї с, Її. : Н ще й й за сек Н : ! і ! що М хіральна Е | : ' нн нн оон нн о оно вони я кчани нн ів вн 1133 КИ ій ' : Н с: Ї : ' Н й й сі ї і й і ї ї З Кий Н Н ї :
Ї ; З Н і : ї : Я дес ! Я : :
Н : з дх Ї : : Н : ше ОК | :
А ' ї їх -Н Я ї ї ї
Ї ї ї-е сов Н Ї ї : : шк й з Ше '
В ер в ! | ! : : ! В 0окіральва Е ! ! ! : Я 7 3 : : Н
Ессен зни у нн нн и нин СК осв нин
Пе дав ЩЕ Бах НЕ: : і і з Е ! ! : : Е З | ! й І : і о Н і Н ! : Н ще : Н Н Н
Н її ж й 1 і ї ї і і х ; Н Н ї І і НЕ: ВЕ оо | : ! : і 7 з ! ' | і : Н і; ооовеке | і Н Н ше о» | | . ! ! й | ' ' ! ! : -Н | : ! : Її От ! Н ї І ще я | / пе ва ди Ех НЕ ж В
Ї : Е і Н Е : і 3 : і Н
Е ! ! і | | ; ' | й і
Н Н с Н Я Н і : ше ше | : : : а її і : ! : ; ши Е ; й :
Е і НО Щ | | і : р М, Е : | : : Н а Й як Н Я Н Н : Н ЗЕ ЕЙ 3 : Я ї
І: к ї ї ї х : ог в | ' | Е ! шк: иа ВЕ М ! ! ! !
Е що Во хцвька і : | :
ОО етажиужо 000000000тавню МН) зетед ! о НИ г ДИ ех Е : «ее щі | ! : і ; ши | ;
Я ї ей Хек ї і х 3 : Їде о ї : 1 Н : Бе ши Її ХНН ва | : : ши не ЧІ : : ; ан : : і Щ Бо і : ; і і : ОБ ' пен пн ние и и : но хіржьна : Я
ГУ | | / ак о ши ши шк : ши жо . , : ше чети : : /
Синтез додаткових сполук (Іа) за допомогою амідування ан налий тод ке насе а йо
ХЕ: нАти й ще сй 7 х дююкюєкнн кю ру - щ Н і Ат ре я ЩЕ Що пк и бр ще а ще они до» ре уз як М. жувикна ши и ще мн інж м 7 В хноеих. їв-4й
Експериментальна методика синтезу Іа-46
Іа-26 (10 мг, 0.02 ммоль) розчиняють в безводному ТГФф (1 мл) та додають при КТ НАТИ (8 мг, 0.02 ммоль). Після додавання ОІРЕА (3.4 мг, 0.03 ммоль) реакційній суміші дають перемішатися при КТ протягом 15 хв. Додають 1-аміно-2-метилпропан-2-ол (2М в ТІФ, 1.5 мг, 0.02 ммоль) та реакційній суміші дають перемішатися протягом додаткових 60 хв. Сиру реакційну суміш піддають обернено-фазовій колонковій хроматографії з одержанням чистої Іа- 46.
Наступні сполуки (Іа) (Таблиця 15) можна одержати аналогічним чином, виходячи із попередньо одержаних сполук (Іа).
Тайзвиця ї5 150 фежрукзура я НИ З :
Н Її Н 1 куухагкх Н
Н і : ві 5 ВЕК Е : нн нн ня ворони мона їв . 13 4 Деу Кх Н
НЕ чі ТАЗ ях ПЕ Е
Н | і : ! | Га ко і | | ! ії і СЕ мно ох р, 1 ї ' ! і Сех «В і і ! Я
Н Н ! Ї Н Н Н
Я ! Хе В ! : Я
Н ї ЗаШЯ ї Н 1 : : І ї Н :
Я | ск: В ! і
Н - КЗ ї Н Н
Я еВ ! '
Н З х " Її Н ! Н і і Н Н 1 і ! о дл ФЕЯ : ;
Н Н Й мить 1 Н Н ! зв рн, Е : і
Н Н Ко їі З Н ! : і щі : | ї і По: ние МДЕ: МЕН ! ! : Ї і р Я охфаюняВ і ! і : по ни о о а М п :
Я. й НИ ШКО що В і і 2 зако і А | Е і і Поу Е і | і і ; й Я ! ' і ! і тою Ї ! | :
Н М |: К 1 Н ' : ; і : Я 1 !
Н Н Я : і 1 Н ! е х, Я ! і і ее і «5 Й Н і | :
Н Н щей Н Н | В
Н НИ Я З Н і
Сов еВ, ! Е : ! : Н Баг, ї; 1 Н І І : Н 25 у. Кох ЯН 3 Н З : | ях Же 3 Н Її : Н виде і Н :
Н ме с Н ї і і З М охиальнае і А Е ке н зву ж ЩЕ І : ; Н . 1 Н ї ї а я ! | | : і Н Е А : Н В і Н З і : ! Е х : : | | : : ! у; 1 Н Е :
Е Її я : Е | :
Н ЖЕ Н Н ! ! ву З | | ! : Її 5 З Н : 1 Н 1 х хх ху, х З Н їх ї ! і ей і Е ! :
Н і сок ох Н : Н :
Н 1 є с Н : ' і ян ня і же: ее Й жіральна ! | ' Е ї І ї Н Н меді З пн ОН Ї НІ | межа : пппопрооегтх чно т члену прин ТВ Її Тне в глухе пив вух вх а : ! | т хі ші ! ї | Е : і в | ЖЕ «Ве с | : ! : : кое 1 : з сер ! і у 1 З ік Е | ! і ї 1 ї і Н В ши ! .
З | | | : й шк | | | і ї ІЗ ЕЕ Я | !
В ОО Бе
К ! і Н : і і ше : і ї " Х щі В : І : 1 ше | : Е Е з ї й ч і і й;
І і а Н х Я і пере ї хівалене : пен дня
Бод ннннннх й му ек й ак. -
Н Я Сех ; М і ; М : !
Н : І | : с : ; : Е ' і ме Я : :
От Кор Н Ї ї 1
Н і М: і М.
Н 1 55 щ. хх : : : | ще ке І і ! За : ї ; х Яке я ! .
Н | Ж ода. Щі | | . дню : ши з : у е і і В :
Н У Я у : !
Н і чо К : і
Н і вт ! | ой і : ох й і і Я і і ок ЩЕ : ї ! Я 1 Ц и й і : Я і і : СД Ж : : :
Н її щ. :
Н ї У, ск і :
Н 1 сн не Х ляюжк, ! : 00 бай, | | ! : Н ее й І ! й ях хіргакна : ! ше і опе я юю я ж юю юю юю ї г їК : й Її х х пфттЕщи й де і | Н ї Ї х а й Я : : І
В ; ; | : і ї : м ! і : і ше і і і Ма : ї ї : і ї се і ч у ! ї є В ! . ще Н Її : Н ши ш. : : !
І З сх 5 Я 5 : : і Н У. я ! і ОО кю і : 3 ей Е / і ї годе Я ' . ! чо
Е : х Б ; / : кю юю ння гр Ж | итих ! і я : крук С ЕЗ25Я Н іх Н І КЕ ШЕ : | КБ доню нн а й
Н Н на ежв Я
Кут | СЕ ее | Є М са і : Н : : чу Н Н 1 : но : : Її :
Е : З. | | ; ' я | В В : бе ! ; , ! ї Н 3 І Її 1 ! ! : |і Н ї : ' ще М ! Я і ! і БО ве і ї : : : : З аж ги А | ; ! ще Ї | : ! ! і ше Н Ї і : ! : ке ци У Е . !
Е : ОО Зо Е : у : лХ ні : ; вв : | і й М | чаша шшшии
А - нн нн Он їх
УЧИ : і ем ї Арт, у УЖ ; пинол ши
Я в, | . ше ; : : | ї : | : ї х ї
І Я шк.
Н ї ; : | :
Н ї
Е Я і й ' ! і , ' Тож Ж. В і | ! п Боже Н І Е :
Н І о ВЕ
Ї : | :
Що : : і ї і : і ї : ї : о же; Зеи | і Н ! ! вик : :
Я і
НЕ а а.
Н 1 ГжЗ : г ї : Е а З ен Ви
Р длалннланнлянннААААААА Ан ев ек 7 ! ще і я : мем і Н '
ОЕе ях Н 7 3 Н : 1 Н
Е :
Н Я Кооа їз | | | , мер | | | . ! Я ни. | ! -е : ! Н : ! : сов ' Н З ! ! '
Н ! є ї
Н !
Н Н Я : ! і й С: : ; Ї : ше «М шк : і Е Н
Е ! ОА : ; і : кн щі Є : | : : і : са Я Й
АЙ ее і ! ше -3 ! ! : ! і Же. Е Зрее | Е
Н Н А я у ! : ! і І дае ий ;
Н КЕ оон ; І : | . с 7 лірельна В шин п : : окт кк ек ютюттеккккк п фокус укутттккнєкккх нку сх ее :
ПН. 5 Її їх : і І ше іс ! ! і ! ня. | ! і : ї І Е : і Н вк : ! ї І Сай х Її і ' :
Н Е г : ! | ;
Н Н К-й : Н і Я
Н Н Ку : і в ЩІ Я | :
Н Ії є г Я : | і
Оу : ! ! : ! : М ;
Й » З : ї ї : Е :
Н Е Е !
Н Н 5 Кн Х, Н !
Е : сей Я : !
Е і беж обоє в : : ! і : ? і: 5 Кв чия ї : | : і : і ев о . | з і . : : Н ї ви К : | Ї ! ! ока вх ї ! ЩЕ ред зу ї ут їх а Гокахщях о ивикова ві ЕХ ! МА нн : Н нен а нн я т ! снення няння ж где гх ж. ДИКОЇ і й НЕ
Я і. а : ' М ; й ї : Е й. : ї : ї й : у Н Я і | я ! ! Е ; : ' : ї Н Н ! : І : ! ! кое ; Е
Н Н 2 М Я : : КО Їй, З ! І і : ; Н їх ща се з ї : і : ен путчно | :
Е ; М зай і Н : : Н одер ух ї
Синтез вихідної речовини 5-1
Експериментальна методика синтезу 5-16
Ве в» В шк ва. ех й
Я их схем З ту ос Щ шрот др іт
Не їх с: К щ-в
З,3-Дибром-6-хлор-1,3-дигідро-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-он (7.6 г, 23.3 ммоль) суспендують в ацетонітрилі (500 мл) та воді (25 мл). Додають АЯМоО»з (8.9 г, 52.7 ммоль) та реакційну суміш перемішують при КТ протягом 1 год. Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та додають
ЕТОАс. Фази розділяють та органічний шар сушать Мо95054. Видалення розчинників дає одержання чистого б-хлор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2,3-діону 5-10.
Синтез проміжних сполук В-15
Експериментальна методика синтезу В-15а
Соуще вщо со ме о КУ в) мес
Її. хледотжоветтюоек Я. ХЛ
А наб
Ех й ї с: влаг "а
В-їБв
До розчину В-14а (1 екв.) в толуолі додають АсгО (1.05 екв.) по краплях при нагріванні зі зворотним холодильником та суміш перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником протягом декількох хвилин. Продукт В-ї1І5а можна викристалізувати із суміші за допомогою охолодження та подальшого розведення.
Наступні проміжні сполуки В-15 (таблиця 15-1) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних анілінів В-14.
Таблиця ї5-ї зро но ли ЗИ ВІ
Шо жхруктура. 0000... їжа о е В: і нк і
Е ваше 505
АВ. че р й : Е
ОВ 00000 ббМе ГТ ЩІ ше м. ШЕ с БО е БУХ нах
ІП Вляе, ва НС НИ ! ее зе ! пак вана шо ишШ
Синтез проміжних сполук В-16
Експериментальна методика синтезу В-1ба
Мо
РФО(ОД соме То со,Ме
АсОоНн ----
НМ НМ
А А Ве о (в)
В-ї5а В-1ба
До розчину В-15а (1 екв.) в АСОН додають моногідрат Т5ОН (0.5 екв.) та РЯ(ОАсС)» (0.03 екв.).
Суміш нагрівають до 75-80 "С та порціями додають МВ5 (1.1 екв.). Після перемішування при 75- 80 "С протягом декількох хвилин, розчин охолоджують та додають воду. Продукт В-їба можна виділити за допомогою фільтрації.
Наступні проміжні сполуки В-16 (таблиця 15-2) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних ацетамідів В-15.
Тзбания 3 сш шин
ПО В-1вв. СО Ме Сх : рон ! і ле | : фокннуючучюєєєккуй ок оком вв Моне и: Е СО ,Ме НЕ ЯІ і в ши ще Ф штати ки ши: ши ре ! "Я і шишки жи з СО,ме ши не ж і Е
Пе І В ке СК щи : , не (. : | о щі ' ге ши шив ше ов Кк шва и ШИ
Синтез проміжних сполук В-17
Експериментальна методика синтезу В-17а
ВО Ме Ед се ї йкЗ Мк в те і чи шу Кк р ат вів, ш сени Вк пек, сви ІВ оя се їнБА, ЛИС ва
Во ка Ак
М
Ва
До суспензії В-16ба (1 екв.) в ДМСО додають Вос-проп-2-ініл-амін (1.3 екв.), Си! (0.02 екв.),
Рагх(ара)з (0.01 екв.), (Ви)зРІ|ВЕ»: (0.04 екв.) та СІРА (5 екв.). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Після охолодження суспензії та додавання води продукт В-17а можна виділити за допомогою фільтрації.
Наступні проміжні сполуки В-17 (таблиця 15-3) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних бромацетамідів В-16.
Уававиа ЕХ
Еш НС а и Та? і ! дю чий ' ши ш ши : Н Я т і ! ль ха і і ше Б : ! і щЕ. : і ой, ії ! і : і їй Гей | і ї
З рок оо | ! : | Н | І
ЕН СК ОД? : | ни 7 / | і ш-й н кни ши пк р сш ! ЗИ . ях Я ! ! ; 5 | ; ши шк шия ше
І ат Е :
М : ! и в а Ї ши ше ! і же НІ ! а! | :
Е | шк і : ! і я ! !
ОЧЕ. сода щи ! ше а . : Ас ! ! Н
Синтез проміжних сполук В-18
Експериментальна методика синтезу В-1ва осве сен ме в я я. ся
Г І ден І З щи. вне шо Й ск я З са і ше й пінні ОВ т 3 я ; ох І! оон се Я її й. ща ху ва 5 КУ і й неї
ВТ в-ва
До розчину В-17а (1 екв.) в АСОН додають Ра(ОАс)» (0.02 екв.) та суміш перемішують при кімнатній температурі до повного розходу В-17а. Потім додають воду та конц. НСІ. Після розщеплення Вос-групи (зниження утворення СО»), суміш нагрівають до 70 "С та перемішують при цій температурі протягом З днів. Продукт В-1ва можна кристалізувати із реакційної суміші шляхом охолодження.
Наступні проміжні сполуки В-18 (таблиця 15-4) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних фенілалкінілів В-1 7.
Тваланя Я
ОВАЛ. Тв Не : ; ши ; шо с сквектура ян:
Доллі Кок тккВк у ка з аа і й. ; Ск 5 ЖХ ї ї ї У; : ї їожвек ї З Її ї овалу / ї З ні І : ї ши | і
І ї с ям ї Її : З р! о і Ї ї 3 ї Її ї ї ї Її ї ІЗ ха жк ї : ї в : Ї ї : й : Ї ї ї сх ї І ї В ЕЕ ї ї
Пр діди дл ААЛААААААААА АТ КТ ЖЖ ЖАЖЮ ЄЮ КД ЖЖ кю х х о їх лак ї
ОВАВе, КН п ї ї Ж у ї І ї ї Е Н ї ї ї Е Є ї х : ї од с й І ї ї ї У м ї : сова и : : ї їжи ня ї ї
Го ї З Н ї : як ! :
Її Н їй Н ї
Ї і зач В Ї : ЕЕ : :
ЕЕ: Е КК х М Е
З 3 7 3 :
ШЕ 3 Н ї ши ши е | :
Н Н | І ї ї ї х : Н ї ї З «вв Е: З ї ї Н де ї ї : ШЕ 5 Ей Е :
В ї х ЕЗ 3 Н
Ї ї щ Кі : | ї ї ї В ех с Н ї
Ї ї Н ї
Н Н І Н ї 1 хз жа І І і ше
Ї 3 й : Н : 3 І: ї ї 3 щк Н :ї ї ІЗ «КЕ ї ї
ЕХ сі ї Й Ж льаха ї
ОАКе З ШУ Е
Ї З і Н ї х ї хе | ї : ї Е мит Я | ї ї Її ї ї ї ї ме х ї
Ї 3 : ї ї НІ х : ІЗ
Н 3 ; : Її
Е Її в і Е і і Ну : : ї 3 ї ї : НО Е : омана мини нн ни ни у їх хЖх ке ЇХ й. х ту х
ОН, СО их. ї
Її 3 Н Її ї ІЗ з і ї : Е а й ; : ї ї К Н ї : : зе З Н ї : І З З : ї її на : Ї : : їй : : ї їжи ко ї ї
З ще ди | Н ї 3 х ї ї : Ко : Е : їж : : : (не :
Експериментальна методика синтезу В-18а 5-0 Ся а щь с - меси де УЖ я Я
Як ж шк Му ви пктненттююнюннннснносоі ОВО ; х і не : на «З те во чай й а Ей ЕІ
Ї зго жук 5 шк
Н.В ж не що ак Ї5. ЗВ Її
Віва ля
До суспензії В-18а (1 екв.) в МеоН по краплях додають 5ОСІ»2 (З екв.) при 60 "С та суміш перемішують протягом ночі при цій температурі. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрують через активоване вугілля та розчинники після цього видаляють при зниженому тиску. Продукт В-184 можна очистити за допомогою кристалізації.
Наступні проміжні сполуки складного ефіру бензойної кислоти В-18 (таблиця 15-5) можна одержати аналогічним чином, виходячи із попередньо одержаних різних бензойних кислот В-18. заданий 15-Х ше: : ши й
ОБО А С : ; що о Е !
Її шк ще пд вад рр : ший жа | !
ОВ СО не ОЙ і но і ЩЕ зу ЧІ Е Е ше Ї ший на у вк ОВ . сову : Е
Біне Ї зо ни
Е но
ПА НЕ
«у
Н і ві : ! на Г ше ; не
Синтез проміжних сполук В-19
Експериментальна методика синтезу В-1За
Не
СОМе у годе
ЕН Й не жа | Її 7 брат т сни що вату Я щЕ й ня ККУ косе еоеоо оо ДК ї -К
І о Ком сон, МОН "и
НА Ко, во чі ля хуей ях и й
Я ваз
До суспензії В-184 (1 екв.) в МеОН додають 6б-хлоризатин 5-1а (1.1 екв.), АСОН (2.4 екв.) та
ТЕА (2 екв.). Після З днів перемішування при кімнатній температурі продукт В-19а можна фільтрувати.
Наступні імінні проміжні сполуки В-19 (таблиця 15-6) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних складних ефірів бензойної кислоти В-18.
Хабаних 18.6 я с 0 шшшшшн й
Лов ре кЕ ШЕ ши ши ол
А | !
Е ! ве Е Е ї То в Н Н шен шк Го ше р
ШІ шу шк шив ншши вони нн он
ВА ром Не
Е Не Г3. : В нн етері рення вч - ИН нат й
Ї Що: . | п і Н 7 ї :
Е ' хе ер, : Н і Ї це ока : : ау чинне чн
ЕН ща Е ї Путь ШИ :
У т ї Бе Новне І: Н : Га чик ! !
Н ! Ї 1 зем ! і
СИ
ВАН. КК ВВЕ НЕО і ї наль : г, і : оон ! ! от
Синтез проміжних сполук В-20
Експериментальна методика синтезу В-20а
Ко КІ се М Кок ох вач й ЕХ ЩЕ т ке ШЕ ШИ СЯ ій Ти 5 Я КУ х. А. а г
Ки солплКАлАА Ж юююююььнєфия еще. Ям 5 се ай че й м ВК ис т хх М 5 вва да 1-Хлор-2-фтор-3-(Е)-2-нітро-вінілу-бензол (1.1 екв.) суспендують в толуолі та воді та нагрівають. Потім додають імін В-19а (1 екв.) та 1-метилпіролідин (4 екв.). Суміш перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш гасять при 0 "С за допомогою додавання АСОН. Органічну фазу промивають водою та саліном та потім додають по краплях до пНер. Продукт В-20а можна очистити за допомогою кристалізації.
Якщо необхідне хіральне розділення енантіомерів рацемічної суміші проміжної сполуки В- 20а, тоді можна розглядати кристалізацію з використанням хіральних кислот, як наприклад, (5,5)-(4)-2,3-дибензоїл-О-винна кислота, (5,5)-(-)-2,3-п-толуїл-О-винна кислота, (15)-(--)камфор- 10-сульфонова кислота, (18)-(--)укамфор-10-сульфонова кислота, (Н)-(-)-мигдалева кислота, І- піроглутамінова кислота або (5,5)-0-(-)-винна кислота. Застосування (1Н)-(-)камфор-10- сульфонової кислоти є кращим.
Наступні проміжні сполуки 8-20 (таблиця 15-7) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних імінів В-19.
Тайпавия 15? ай авави их, ооо ок ово -
Пов пра не ! ож в ше : Ех . я | : і їх Зно КК і Е 00 рен ши попоорово зо долара о аа по іо оп пооооо т воввовон
НЯ ї УКВ т У ЕН
Шк: з: : Д. Ї ; шу ІІ і
ВАШ і деаме
Я: наш 7 ї Е
Я І : КІ ная й Е Н
Н ї т що й ї Н : Е іч Ж ма, вк : ! : : Е: Я Шк ї І: : У одні їЯ Ї і щих А ь ; : 3 ж 7 СК ї ! Е за: Де ВН Е ши шо оч . ! ! Е її ЗК Ї Е : Н 5 з Я я ї : ! юри у : ! : ТЯ х З ! : Н ї Е
ЕВРУК и нин сс т МИ В ЗИ ї Аве Н сл Мн ях : Я; І
Ніни Е
Й ОБ у , : В ї З ж я В ше : ! : З дае вої щен ї В : Тож і ау х : Е : З 5 ї. дев іх ї і
Н НИ ЧИ лан у ї А
В ! о КЕ. : Е : І ки с І ді Р : Е
Е і ОН : Е 3 М ЕХ ще ї ї
Ї Н З хе 3 ї
Н Н Ця Є ї ї
З іч : ! : ро ЕхУ Ї : сни то п о о о о о о о о о а и А А
ЕЕ: ! Ох ТЕ ,
ВЕ: Я я І
Е : Най : і 3 Н сна З Кона 1 ї : | ой Ь Ж дос ї ї ї
Е НИ ; гака і : Н
Її НИ є - ї :
В і жх чо ЩЕ ї : і Е ОЗ оо 3 Н ! ше ше ль ЧИ ! ! ще а»
Е еру | : ро Я ! Н
З Н Ї З Н
ОВ, ол ПЕ
Б і гі Ну у р :
Н ро : й М УНН ННЯ ї Ї . ой ва, У. дод
Н Ь ї ї ' | р т і ; ; В ! ши : : | о и Е :
Е Ї др ев Е І
Н хх й У 1 : 3 І ізУ Її Н
ОН оокОже а ! : їв Не з ! і : 5 Ж а Що дню ! ; ї і я Я ЖК. дуже і : : Го і; ков : : : | ; щ : і : у ий ТЕ х . : : | : : : : о нь Яе : : | й ! : Ї : ії З . ! і о ! : З :: Її Н ше: и й ох нан : Я в 5 а : ! ше Си : : ( Чех я й : : : В 3 хінльна і :
В Ус ! а НЕ !
Е 2 : н Мн че Ко Е ! : Е Є «но, чн | : шо : ї | а я г Н : : Ї Я жбоій 0 війювя : : : Н - пи Мн КЛЕМ і Н йо І
ЕЕ вва ТИ : : ко ря ак |: Н Н : ши: ЧИ 5 : :
Е Е шк МИ і і
Е ; о і і є Ж . ! в кірвивма і і ' ! і дод.
Я ши щи чи і Я
І Енн чин з
Б ши: шини шк ! ! ! Вк: Ж де Я : : Я ше ко : : : : т і Я
Я Е З В : : ше хівальна : : нн коеоде КВ нн вв
НЕ ЗІ Е я ек ОЯНЕ Е ЯЗ і
ОБ ша і : вх Но. Н і ! ! ще: ШИ: ! Е осо МИ і і
Синтез проміжних сполук В-22
Експериментальна методика синтезу В-22а
Ева пе : дов вод | ее й см т ї й я ее Н я я ше виь Я б І п в йо МетНЕ | с й ї--е мл й Кз юю кн . ння ' й ! и В Е С й !
З ЩІ їз о ! йо ай і др "и хівальне М в й хна ЩЕ мое н, сома ей нан г 7 р. К на де х ; ї і С Ж с що те нати тн шк ШИ г ЗІрилеЦа: жа
До розчину В-209 (1 екв.) в МетНЕ додають воду та РИС (15 мас.95). Суміш гідрують протягом З днів при 30 "С при тиску Н2г70 бар. Після повного перетворення в В-21а, додають
МО(асас)г (0.11 екв.) та суміш додатково гідрують при 30 С при 70 бар протягом 2 днів.
Каталізатори відфільтровують та розчинник видаляють при зниженому тиску. Продукт В-22а розчиняють в толуолі та шляхом додавання 2 М Не5О5 (1.11 екв.) можна осадити сульфат В- 2га.
Реакційна послідовність В-20 -» В-21 -» В-22 також можлива з рацемічним 8-20 (якщо немає хірального розділення В-20). В цьому випадку хіральне розділення можна також здійснити на стадії В-22 шляхом кристалізації з використанням хіральних кислот, як наприклад, (5,5)-(--)-2,3- дибензоїл-О-винна кислота, /(5,5)-(-)-2,3-п-толуїл-Ю-винна кислота, (15)-(--)камфор-10- сульфонова кислота, (НА)-(-)-мигдалева кислота, І-піроглутамінова кислота, (5,5)-0-(-)-винна кислота, (5)-(-)-|-яблучна кислота або І-(-)-молочна кислота ((5,5)-(-)-2,3-п-толуїл-О-винна кислота є кращою).
Наступні проміжні сполуки В-21 та В-22 (таблиця 15-8) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-20.
Тайлввия 558
Ав бепРанчува | Ше нн нн нн о мам на вннни
ОВ: | дО ке : ! ше: ше:
Н : ГОДИН о і ! : ши ше ШИ ЩЕ шир. : ши тд ; : Се я Й ХІВВЖЬК Е !
В ШИ у Кожме ше
МВ: Я | ! : : нен З : ше я: СЯ ! : : : 3 В й У : і ши: де шк ! : пн МН : : : х. де Кх по, Н Н ! оерб'етем 0 хни о в т.к: ИН кан М
ЗК доме 158 : ! | вд с ж: ; а Нау : : : ов : : ! шщ. а : : ї ; ето ее : : і Н Мак Й : ї о М : ї
В дае ОО . ож Н х НІ Її
ДЕ: рі Е А : сь і : ШИ нен : і
З | в и зи : : : | р ей : ї о щи й Ї Ї ї 3 ЗА М кНУМН : ї т їх Ех З ІЗ ї ; | Є зе ВН ї : і пу фо : : і На ЩІК У г і Ї : НЕ сан Ж: ї : : Н вся ч Са ї ї : : Зо а Ї : ї ї у І ї ї ї Ї сх Ї ї ї Н З СУЯ Ж ХХ ЦМи Н Ї : кн ви ШИ | / ї м М В Н оон знов Кол он она
ОВЕН мее Я : | ни у У- : і
Е ее «НО, ой Е :
Її ан ВУ : , ї і ; рос І :
Е і К Е ! ши ; і | з сх В ї ! | КОН ! !
Ше а а: ВИК я Е ! ! ї н ! а о кеш о нин С
ЕК дон М Е ! е й | ! : і ох -к ! : : ПОВ хіранеа ! З пен я не ж | ден ше і З ни й г | ї і С водив | ! ни ! 1 зе де : !
Н аа хівзакиа і і ря М ;
ЕКО УНН БО ме СЕК : : Е я 7 : ней ' Ов онкей ! ! : 1 й й Н :
Н 3 ще Ка УЖ Н У
Я ї Ох: КУ У ! ї : : серво Н ! Я : й х хикалн; : ; фенининнинонях, пр п АХ КАУХАТ ХК КНТ АХА КАХ КАК КТ КАТ КАТА КАХАТНЯ рлуулиоииятой
Есеа Е шо Бе НК ї
Б ШЕ ще шо | ! : ! де ' ! ! ; І ту ! : : ТОояя Я : Я
Н Н З Ж дужі | Я і : ай М я і ї : скине ке ша Вк кіданмй : !
ЕВ: А ни ї шк: ИН | і ни ши шк очи
ЕК вд : шк й Ж | : : ! ек ав ! і і Бер яти кіральна ! і
Синтез проміжних сполук В-23
Експериментальна методика синтезу В-23а сода ук с; і: й. й я ше | Кк І й Маю ям об ово НО ее и У У сну з ту
З и І ; іх оці та я | ккккАКАКК ВК КАЛАКАККК КАТАТИ ДК. Хащя Ме І вет о га й ий жоден Ж в бро се
Н М
До суспензії В-22а (1 екв.) в СНоСі» та воді (4:11) додають Магу/Ох дигідрат (0.01 екв.) та розчин Н2Ог (30 95 в воді, 2.5 екв.) та суміш перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Потім додають розчин К2СОз (2 екв.) в воді та СН»СіІ» видаляють при зниженому тиску. Твердий продукт В-23а можна очистити шляхом суспендування в підходящому розчиннику.
Наступні проміжні сполуки 8-23 (таблиця 15-10) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук В-22.
Тебвланя Я
Еш: ШИ й
ОА СОуме І : ! і ГІ | ! : : В Я і ! В ос Я ! вв. М о кА ! У РАКУ ! ! з ді | ! , ни | :
Ер ч кіряавна киш ши ше ле
ШЕ я !
А Я ши Н : ї Н Ол що З ї у
ОА
Н Н ще ск і! Н :
Я Н ноу ї ї
Її : Од У ща : : ! | в, і ! і оартан хан і : Я Е2. Ї : хе нини хни ше ї Я а з. Н : : ! ки : і : і г М і Ї : і | вра Кк ЖНЬНя І :
ЕКО: М Не їв Е
Пет і ее ОК : чай ЩО | : і ше Ве Я : : : у Зо ; : : І Зх : Я ї : аж , ї ї
ДЕ шій я о ЗЕ ше: ши
ЕКЗ п НК : : они : : 000 дз
Я НЕ ма У хомний : : са ВО | :
ВОМ | о Же НЕ : ! ния : : : т й Я Я : пош Е : ше ша Й : ї ша : Пе ней її хушьна :
Сполуки (ІБ)
Загальна схема реакції та короткий виклад шляху синтезу
Схема З я Ж ОО Осн ї що ек
Пежо Кн вовна де ях і ха юн дос 0 ТИ ном
Весннт ву дн ннктннннчнтю МН ще що ам мн, Мо ко ітд М вив жа с р
З зе вовня у, ; ї ї зн. в і вк вн, «їх ок о В іт не Я. ех Р ВИодУ
Ме ОК, ен і ;
І ї я щен дж бОя дк Е
Ж меж а Ії
Ї вна «Хар, ЕЕ: г нн, вирі дя ой. з І Тор я ії Вк ща з З І: Аня ко. ць ва кн І
УЖ вх їк є Божу і се ; вн сптегтеккктттс у Но пептегтеткнюююкєюкьжинйх хе ям
Нет вій Мене пови зе пе
КЕ; Ве вще опа її р: Шо.
Я Ку Ши в Її | віче сх: УЩІЩИ у Хе
А і ту дк яко Й й х Її яр за ан ой ох, Бак ч кое с я її Бу Але ву
Б 5 ше нн я речи обкіеюєтеєткнлк На ня ВЕНА я ХМіта і На МеВ 00. ЖИ й К
Ко веді до ЗдеМкр їв ше ге а: ж а В ПЕ і
А ваг. р я ек шк ВУ ГУ їв дл
Нові сполуки структури (ІБ) можуть бути одержані поетапним шляхом синтезу, виходячи із захищених амінокислот А-1 (схема 3). Спочатку, реакція адцилювання з використанням похідних акрилової кислоти А-2 дає сполуки структури А-3 (метод А). Акрилові кислоти, які не доступні безпосередньо, можуть бути одержані, наприклад, реакцією Віттіга (0-1, 0-2, не зображено на схемі 3). Обробка проміжних сполук А-3 в кислотних умовах, переважно трифтороцтовою кислотою, утворює вільні похідні ненасичених амінокислот А-4 (метод В). Декарбоксилювання 1,3-диполярного циклоприєднання А-4 та похідних ізатину 5-1 призводить до одержання циклоадуктів А-5 у вигляді суміші діастереоіїзомерів та утворює спіро-систему (метод С).
Діастереомери можуть бути розділені, наприклад, за допомогою ВЕРХ або НКРХ. Одержувану рацемічну суміш можна розділити шляхом хірального розділення НКРХ або на будь-якій наступній стадії синтезу. Також всі інші засоби, відомі для розділення енантіомерів, можуть застосовуватися на даній стадії або після будь-якої наступної стадії синтезу, описаної в даній заявці, такої як, наприклад, кристалізація, хіральне розділення, хіральна ВЕРХ і т. д. (див. також
Епапітегв5, гасетаїев, апа гезоЇшіоп5, дУеап Удасдниез, Апаге СоїІеї, Затиє! Н УМіеп допп Уміеу апа 5оп5, МУ, 1981).
Як альтернатива, циклоадукт А-5 може бути одержаний 1,3-диполярним циклоприєднанням аміну А-8 та похідних ізатину 5-1 у вигляді суміші діастереоізомерів (метод Е). Проміжні сполуки
А 8 можуть бути одержані в одному реакторі із амінів А-6 реакцією ацилювання з використанням похідних акрилової кислоти А-2 та з наступним розщепленням Вос-захисної групи шляхом додавання НСІ (метод 0).
Проміжні сполуки А-5 можна вводити в реакцію з альдегідами або кетонами в реакції відновного амінування з одержанням проміжних сполук А-9 (введення ЕК, метод РЕ). Як альтернатива, реакцію алкілування, приєднання, ацилювання або сульфонілування можна проводити за допомогою А-5 з одержанням додаткових проміжних сполук формули А-9.
Піддавання проміжних сполук А-9 метал-каталізованим реакціям крос-сполучення (наприклад, амідування Бухвальда) з заміщеними нітро(гетеро)арилгалогенідами А-10, дає проміжні сполуки
А-11 (метод С). Редукційна циклізація проміжних продуктів А-11 шляхом обробки порошком заліза в оцтовій кислоті або альтернативними відновленнями, дає сполуки (ІБ).
Сполуки (ІБ), які попередньо одержані, можуть бути дериватизовані на необов'язкових стадіях дериватизації, детально не описаних в схемах в усіх залишках, особливо в В", якщо вони несуть функціональні групи, які можуть бути додатково модифіковані, як наприклад, атоми галогену, аміногрупи та гідроксигрупи (включаючи циклічні аміни), карбонова кислота або складноефірні функції, нітрили і т. д., в інші сполуки (Іа) за допомогою добре відомих органічних хімічних перетворень, таких як метал-каталізовані реакції крос-сполучення, ацилювання, амідування, відновлення або (відновне) алкілування або розщеплення захисних груп. Ці додаткові кроки не показані на загальних схемах. Аналогічним чином, також можна включати ці додаткові стадії в шлуху синтезу, зображені на загальних схемах, тото проводити реакції дериватизації з проміжними сполуками. Крім того, також можливо, що використовуються структурні елементи, що несуть захисні групи, тобто необхідні подальші кроки для зняття захисту. сСзема З (У ПО х ск т г
Ж й ре с. й я са Ї 53 зак, Ша вая
СО в вВь т З й вуй ай т ка КЕ тр в - Ша
Кишки: НИ жо до ак
І хх вк Зашаді ее ва ще З з и ши ше ща щи
Ме М Еш й Що х лісі й а ГУ Оу ях що й ке к-й и дз
Ї
:
ІК, як ГЕ, Ір з ще: г ше Пувея . шк ук їжі КА ще у й х хі
ОК, М .
Ше 1 Меважк ді Се Міна К же ке ев Мета, 7 ек з о НК: де ОО Щі як кою лю маш о ше Же ще й: ШЕ ЧИН
СК ОК у й я
МЕ Ж І. ги
КУ й й й в дла кі
Як альтернатива, нові сполуки структури (ІБ) можуть бути одержані поетапним шляхом синтезу, виходячи із проміжних сполук А-5 (схема 4). Проміжні сполуки А-5 обробляють ангідридом оцтової кислоти в мурашиній кислоті для одержання проміжних сполук А-12 (метод
І). Піддавання проміжних сполук А-12 метал-каталізованій реакції крос-сполучення (наприклад, амідування Бухвальда) з заміщеними нітро(гетеро)арилгалогенідами А-10, дає проміжні сполуки
А-13 (метод 0). Відновна циклізація проміжних сполук А-13 шляхом обробки порошком заліза в оцтовій кислоті або альтернативними відновниками дає проміжні сполуки А-14.
Деформілювання, опосередковане соляною кислотою в МеонН, дає проміжні сполуки А-15 (метод .)). Проміжні сполуки А-15 можна піддати взаємодії з альдегідами або кетонами в реакції відновного амінування з одержанням сполук (ІБ) (введення В, способи К та І). Як альтернатива, реакцію алкілування, приєднання, ацилювання або сульфонілування можна проводити за допомогою А-15 з одержанням додаткових сполук формули (ІБ). кеми й че що п. Мей со і бе - Я сов А я
Бессс Кішка й МН, МеВ а й т я ва. зм, р Ши мк я кв ов ка 5 мк чнах
Міста її Га х нер ЩЕ: б ка ї В і в Ки жу нов, и ек, ше че ан. й я кі от -в с дк є ДИ я о000Ата в їь Миша і їз я ай шо Шо шк ши ше і Мет Ш
І
«о ве Сади й нен нка же до сне У дерзкиу нанні що и МИ іа
Як альтернатива, нові сполуки структури (ІБ) можуть бути одержані поетапним шляхом синтезу, виходячи із діаміно(гетеро)дарилів А-16 (схема 5). Спочатку, реакція ацилювання з використанням похідних акрилової кислоти А-2 дає сполуки структури А-17 (метод М). Акрилові кислоти, які не доступні безпосереднім чином, можуть бути одержані, наприклад, реакцією
Віттіга (0-1, 0-2, не зображено на схемі 5). Обробка проміжних сполук А-17 соляною кислотою дає конденсовані імідазольні (наприклад, бензімідазольні) проміжні сполуки А-18 (метод М). Алкілування проміжної сполуки А-18 бромідами А-19 або альтернативними алкілувальними агентами дає проміжні сполуки А-20 (спосіб 0). Обробка проміжних сполук А-20 в кислотних умовах, краще трифтороцтовою кислотою, утворює похідні вільних ненасичених амінів А-21 (метод Р). 1,3-диполярне циклоприєднання А-21 та похідних ізатину 5-1 дає циклоадукт А-15 у вигляді суміші діастереоізомерів та утворює спіро-систему (метод О)). Проміжні сполуки А-15, як описано вище, можуть бути піддані взаємодії з альдегідами або кетонами в реакції відновного амінування з одержанням сполук (ІБ) (введення В', способи К та І). Як альтернатива, реакцію алкілування, приєднання, ацилювання або сульфонілування можна здійснювати з А-15 з одержанням додаткових сполук формули (ІБ).
Сполуки (ІБ) тестували на їх активність, щоб вплинути на взаємодію МОМ2-роЗ в їх рацемічній формі або, як альтернатива, в енантіомерно чистій формі. Кожний із двох енантіомерів рацемічної суміші може мати активність проти МОМ, хоча та з різним режимом зв'язування. Енантіомерно чисті сполуки позначені як «хіральна». Сполуки, перераховані в будь-якій таблиці нижче, позначені як «хіральні» (як проміжні сполуки, так і сполуки (ІБ) відповідно до винаходу), можуть бути відокремлені хіральною хроматографією НКРХ від їх енантіомера або синтезовані із енантіомерно чистої вихідної речовини, яка розділяється за допомогою хіральної НКРХ.
Мракная:
Ре кн он ес о са
ЯТЬ іа. зрада гу, дк Майн Ме З Я ет о ж ше я р и Че: щи ща Гц сш Я. ко зо ель ях вам: Ж жк ід Е ко о пав га Я но ще ее Її»
Б я м Е «х й Е
Структура А позначає рацемічну суміш сполук зі структурою В та С, тобто структура А охоплює дві структури (сполуки В та С), при цьому структури В та С, відповідно, є енантіомерно чистими та тільки позначають одну специфічну сполуку. Таким чином, формули (ІБ) та (167) ще ІК ї- ша Е ів Шен ще т хіраоьиа ей ай Х гу В. СЕЗ па яні иа ШИ я в з. нев, зу з ше х її т й як ЗК. Ну с в я у
С.В: що н
ЕН: ей з рядом специфічних визначень для груп Б - В", В, М, МУ, Х, М, п, г та 4 представляють рацемічну суміш двох енантіомерів (-2 (ІБ); вищевказана структура А є одним специфічним прикладом такої рацемічної суміші) або окремого енантіомера (- (ІБ); вищевказана структура
В є одним специфічним енантіомером), крім тих випадків, коли додаткові стереоцентри присутні в одному або декількох замісниках. Подібне визначення є застосовним до проміжних сполук синтезу.
Синтез проміжних сполук А-2
Експериментальна методика синтезу А-га и сах я 2 я зе КО ку зм нем, - Зкдее гей х Й най кру ще ан й че й вон 0 щи М НО нн в с я МІВ і Т "ЩА хе Й Е А ско о чжм ще їч ї3 ва вза дов 2-Хлор-3-фтор-піридин-4-карбальдегід О-1а (1 г, 6.3 ммоль) розчиняють в безводному МТВЕ (10 мл) в атмосфері аргону. Метил(трифенілфосфораніліден)ацетат (2.1 г, 6.3 ммоль) додають однією порцією та реакційну суміш перемішують при КТ протягом 1 год. Додають воду та ЕЮАс та фази розділяють. Органічну фазу сушать М950», фільтрують та розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії з одержанням чистого складного метилового ефіру (Е)-3-(2-хлор-3-фтор-піридин- 4-іл)-акрилової кислоти Ю-га.
Ор-га (780 мг, 3.6 ммоль) розчиняють в ТГФ (З мл) та додають 2 М Маон (3.6 мл, 7.2 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом 1 год перед тим, як гасять шляхом додавання 2 М НС. Екстрагування ЕОАсС та наступне сушіння органічної фази з використанням Ма5О»х дає сиру А-2га при видаленні розчинників при зниженому тиску. Обернено-фазова колонкова хроматографія дає одержання чистої (Е)-3-(2-хлор-3-фтор-піридин-4-іл)-акрилової кислоти А-г2а.
Додаткові структурні елементи А-2 можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних карбальдегідів Ю-1.
Тийцанен ів
Аа: Її Ва Ох й ! рено ше і ши шк
Синтез проміжних сполук А-3 (метод А)
Експериментальна методика синтезу А-За її
Бе ща ск | шк КУТ КННЯ Ме і хірунена ще хв КАТКИ й. нрто В ї шк о ние дО Ши ви я ЩІ я дені НАТИу | Я ох М ве я
Мк ок «о в зе й бно кн ій с да
З-Хлор-2-фтор коричну кислоту А-25 (10.3 г, 50.67 ммоль) суспендують в безводному ДМФА (300 мл) при 0 "С та додають ОІРЕА (19.5 мл, 120.65 ммоль) та НАТИ (20.39 г, 53.09 ммоль) до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом 30 хв. Розчин (5)-4-аміно-2- трет-бутоксикарбоніламіно-масляної кислоти складного трет-бутилового ефіру гідрохлориду (5)- 4-аміно-2-трет-бутоксикарбоніламіно-масляної кислоти А-ї1а (15.0 г, 48.26 ммоль) в ДМФА (100 мл) по краплях додають протягом 15 хв. Реакційну суміш перемішують протягом додаткових 60 хв та додають насич. водн. розчин МНАСІ. Додають деіонізовану воду та суміш екстрагують сумішшю ЕТОАс та циклогексану 1:11. Шари розділяють та органічну фазу промивають деіонізованою водою та сушать М95О:4. Розчинники видаляють при зниженому тиску та складний трет-бутиловий ефір (5)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-4-КЕ)-3-(3З-хлор-2-фтор-феніл)- акрилоїламіно|-масляної кислоти А-За використовують без додаткового очищення.
Наступні проміжні сполуки А-3 (таблиця 17) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних акрилових кислот А-2 та захищених амінокислот А-1.
воза т ше Б киш ше пад ро Ба ЗМЕН | А і її ГЕ і : | ! ! ОБ о жіразова і ! Е | і ен а В п пп п п п а
БА: ОРЕ ПНО іх й шк о я : ваш с, дней : і Е М : і і !
Я ше: ж ке і і Н Е : : ї- Н і Ї ! ' Шк : : | Е ке хни нин них кн и м Ем
Н ї їх ї : і ї Н ! щи Мія Ко Е ; ! шк: но : ' А ! : і І ' : Я зе Я і Н і ши ши ши ши ши ше ; і ее однин каре вк Е : Е | !
ТТ ше : ОО звральна т ! і | і ние ж вози ! ша НК. ее і і | і ' ши; о : | Е : їх є : і Н Е
Н : во Ко : | ї і : : К- : І ; !
сш шани
ТЯ ра ї | ОВК І Вй | !
Од,
Оле на
Н : хара те і Е ! і
ОО юх, ше: м НН в че
Шк ан МЕ | | ' ни ши ваини : о, ка і : Е : хірязина Те Е і : ! щі мч ше г пика ша ні . . ше і зо | ! : : Ге шрН : : : | ас - ! : : ши ен при
Е ГОЖЯ 0 озена й ! : ! п п а а а и а КК
Синтез проміжних сполук А-4 (метод В)
Експериментальна методика синтезу А-4а хр ІК й» ЕК м о те НИ руту
КЗ пня К я перо й й -К н | З ще н чо їі хнральи що вза дів
Складний трет-бутиловий ефір (5)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-4-КЕ)-3-(З-хлор-2-фтор- феніл)-акрилоїламіно|-масляної кислоти А-За (22.4 г, 48.9 ммоль) розчиняють в ДХМ (150 мл).
Додають ТФО (35 мл) при 0 "С та реакційну суміш повільно нагрівають до КТ. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 24 год. Перед концентруванням в вакуумі, водн. Маон (4 М) додають при 0 "С до досягнення значення рН 12. Додавання водн. НСІ (2 М) призводить до утворення осаду при рН 6-7, який відфільтровують. Твердий залишок гідрохлориду (5)-2-аміно-4-КЕ)-3-(З-хлор-2-фтор-феніл)-акрилоїламіно|-"масляної кислоти А-4а промивають водою та ацетонітрилом та сушать при 50 "С при зниженому тиску.
Наступні проміжні сполуки А-4 (таблиця 18) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-3.
Бабания 18 сш: - ши че и пОвойк ї вм. ОНя З ' ше он : : в хумовна | ! і й ій чн. Б НН ск рути тео ше тей Еоо ЕІ НЕКе м ОВ ІА Е ше (С утро пк, Мов, і ГО я і і ши шк ши: ши ис
Ї : - За Скай й х я ой ще і Е і : ше ши ше й | ї ї ' : Ен хКьма | ї і і
КК ШИ олива НІ СЕМЕН оеекоя ВЕК зай: ре а Я (Я А : ретро ше : : Мовчи . ще : ; : ше що ях : : ! : і шк . ! : он зи нн о ік ав нн я кер ви нн пяжжянЖух
АН. Ку сх ЕН ВЕ я :
Ор дюн і Н сх кранових і ; Е ; ! о щ рада. | | : : ік ї ій - 140 ее ЦЕ З ши р нн я а: і ї і ть он. ке ЗИ ї Мн 11-ю з, ши ва он. / | / ще хинеуКне : З : :
Синтез проміжної сполуки А-5 (метод С)
Експериментальна методика синтезу А-5а та А-5с м ШШчЩЕ / ї не ї че - І ї я вч Що де м шк ве й х чо ши 48 і ій 5 ї я лк х й що ке и ші ве ИН М Од шо мес Кота нич Гор чо й й. До ше о хншаюа Ж с: М БО ї
Й с Я іх КЕ: ах: Ав де
Бех АнІЙ заз ле аа Тк (5)-2-Аміно-4-КЕ)-3-(3З-хлор-2-фтор-феніл)-акрилоїламіно|-масляну кислоту А-4а (0.34 г, 1.13 ммоль), б-хлор-1Н-індол-2,3-діон 5-1а (2.1 г, 1.13 ммоль) та подрібнені, активовані 4 А молекулярні сита суспендують в безводному Меон (15 мл) в пробірці для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання. Реакційну посудину герметизують тефлоновими ковпачками та опромінюють протягом 30 хв при кінцевій температурі 100 "С. Після охолодження до КТ, сиру суміш фільтрують через шар Сеїйе? та розчинники видаляють при зниженому тиску.
Сиру реакційну суміш очищають за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням діастереомерів А-5а та А-5с.
Наступні проміжні сполуки А-5 (Таблиця 19) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-4 та 5-1.
Табавия ГО ес: и ше Нм у
ПВ Є ба-о аа ТЯХ Ї
І Н хх К м ї ї : і Я зо Же ! і Е : і бот, ли | !
Н і 4 і : : :
ІВ В ТЯ Я ТЕ !
Ї ро «ОЇ о хірявни ! і ! : ! Н ЗІ ! | Е : А ей я Н 1 З Н те ЗНМ й Та пов ЯК ше тро шк сині мн ше ув с : ! Ї пд ! Е Е ! ! ращсе ти
ІА: Ї а те ' ши ше а а ше ше січ | | : : шк шк ть : і її ж-о і : Е :
АД
Гея ї А З Кс то : ! он Е | Е шк не Аве
ІЗ : хо ж і ЛМММММНХ 1 ї і б
Хлжютутучу чуючи юю ююк юю хх уки ию юю ююкккккукк ккд к ххх к кю У кю яка кдд п рве рову рт вив сени нини ен мн ни і ши о й. Ов НЯ Ї : Н ше Я З : Н : ! | ХК ЩА: Е ! ! : і Я Мо З Н В Н пет а ШИ : ' : ! 7 Кота ! і ! ! : ї и ї ІЗ : ї ї ов » мк : Н і Н : ро ! : : Ї ен я М режи ІБ Ж :
Н У Срна ї ІЗ Н ї ! ше сн ' : ! : : : ще те І ; ї : ИЙ ск опаннна В : І / : : Гра Я : : : : : ! КД і : : : вк сш ! : : : Н Х Н ї : Я нн нні нн ння ки Х длллеееететн :
З У «В ! | Й : їх Ум і ХА дя : і ма ідей і ! і і : Одже у ! ! ! ше че ше і С і : Е :
Н і і мя А : : ї ! ! Х щі І ! і : бощЩи тат ! : і : па нн нн кн зни в нн е І, г ї дя Ід Я :
Н 2 и і ЯНВ, НК; : ! не ае Ж | | і : Н где» МЕ Я ! З Я
ДЖ о ; рою ! : В :
ЕНН й : БЖ ГК ТА ї
Е і зо й, | : І ! : яв ав КІ ! : Е : | ува «МНЕ хів: : ; ! : поввчитьм Е і ї нн н : : Ї !
АЖ і М. НЕ Байк НЯ 7 ! і З г ; Е ; : і : : що й В Н : : : рост Є (З Н : : ї : : Ж се ши РЖЕЕ З : і Я : : ї Ох Н : і :
Я ї і 3 Н : і ї
М НИ КЕцвоки і Й Е ї сш: ИН не
ЕЕ 5. В 1 НЕ 1А са ка хи нн ' :
ПАЯ Кк ГУ ШЕ з з : і Ез Хай Н : | :
Н Тс руни ТЕН : і : : ке: НИ Я ї ко Н ; | : : : Її ащие : | | : : Ше ша | Е | : ши. | | | й : : и Н | 1 і ' 0 ботео ВН | | !
Н і К па М ї ' нишищ | ! ре нини ши ни: ши с ! ! Кей МА пжіаньяк | і ! : нишеФе: я
Гн нини винна саоов осонні но ново аонани
Ав: й ПЕК ОБ |! і і що Ва йе ! Н І : аб ше
Я і Кох дк Ми Н Н ! Н рату ки ни шини нин нн нн : | За | і шини а ше ще : І Кота і і І І
Синтез проміжних сполук А-8 (метод Ю)
Експериментальна методика синтезу А-ва
МИ З ше й Хо Кон се хх щЩ с ВЕ - й Аве ї Каси акта бе тік ККЖЖЖЖ ЖЖ жжжаює я ї г. набо 1. НАТИ шк і ; я З.нОо ге
Но й два
Дебд (Е)-3-(4-Хлор-тіофен-2-іл)у-акрилову кислоту А-2с (554 мг, 2.94 ммоль) суспендують в безводному ДМФА (5 мл) при 0 "С та до реакційної суміші додають ОІРЕА (1.14 г, 129.3 ммоль) та НАТИи (1.34 г, 3.52 ммоль). Суміш перемішують при 0 "С протягом 30 хв. Розчин складного трет-бутилового ефіру (2-аміно-етил)карбамінової кислоти А-ба (470 мг, 2.94 ммоль) в ДМФА (1 мл) по краплях додають протягом 15 хв. Реакційну суміш перемішують протягом додаткових 30 хв. Концентровану НСІ (2.89 г, 29.37 ммоль) додають та суміш нагрівають до 90"С та перемішують протягом 90 хв. Гідроксид натрію (8н. в Нг2О) додають до досягнення значення рн 12 та суміш екстрагують ЕІЮАс. Шари розділяють та органічну фазу промивають деіонізованою водою та сушать Мод5О»5. Розчинники видаляють при зниженому тиску та сиру реакційну суміш очищають за допомогою обернено-фазової ВЕРХ за необхідності з одержанням проміжної сполуки А-в8а.
Наступні проміжні сполуки А-8 (таблиця 20) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних акрилових кислот А-2 та амінів А-6.
Тайзних ЗІ гЖг стрдджеит нини перше : В ві НГ ВЕРХ Е і ака ЕВ СЛУ ща ЕН Є: ! 000 дону а М ше рн он нн м по плине. паж жюАК яю. А
За ї о ЗМ 1 шишка ше ши ше ше і Те : : ! і
ПА | Бе НЕ ЯР ій ! ори 1 єтрУуютева бум. ОМ п метех : і і і їфві бів вра : і ав | Її Ой НЕ: : ше ще ще ще | | ! : ши ваш ша ше о п
Синтез додаткових проміжних сполук А-5 (метод Е)
Експериментальна методика синтезу А-5г та А-5і с: а ій 1. і но е ше що ев одер дну са ШЕ Й ее сш МН Еш її т шо щи чн А Чв ще. ще беж і: ч В й пон ШИ спе А ние но І чо я й її аа єї смій А ж КЕ щі ! що
І лебу АВ
Аа (Е)-М-(2-Аміно-етил)-3-(4-хлор-тіофен-2-іл)яакриламід А-ва (0.37 г, 1.60 ммоль), б-хлор-1Н- індол-2,3-діон 5-1а (306 мг, 1.60 ммоль) та триетиламін (162 мг, 1.60 ммоль) суспендують в безводному ММР (12 мл) в пробірці для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання. Реакційну посудину герметизують тефлоновим ковпачком та опромінюють протягом 30 хв при кінцевій температурі 110 С. Після охолодження до КТ розчинники видаляють при зниженому тиску. Продукт використовують сирим на наступній стадії або очищають за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням діастереомерів А-5г та А-5І.
Наступні проміжні сполуки А-5 (таблиця 21) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук 5-1 та А-8.
Евазняв вт нн НН кн ШИ
НЕ ЩЕ ВЕУ ї Тут ї ЕІ ЗУ НВ ї
ОК Ин МВ. МВКЕХ і ок а, в у 1 Я
ШЕ АХ Е З : : ; ше Ящк ї і : : ї см і 1
Н : г ї н ! | : !
Н й см, «М | ! і ;
Е Н ДИ: Кене і | Е : і : Ка м Й Н 1 Н Я оп шебчає шк | ! нн нн а он Мсєкек ее : че я нн ння нн : А. хз. : щі ТХ. й. хана ЕЕ | Я Н с Я : Її Кому з йо і ! ;
Н : х 1 і 1
Я ! Ж Се» у і Н і / шу : : СІЯ вк Н Н і Е ї : «МЕ Н Н ! : Я и М | Е і : Я В З Н | і і
Я ї її 1 М ї я ї ї себний й СЯ НІ ! : !
НК: ж В ; і В і ан а а по а и Н у
КЕ І - сіння чани че нини Б снннннннннх зе Х -. М пар м НЕ ;
Н Я се і ! : ї : Ка сл Е Н Н З : А її - : Н ї Н
Я Я Є ай і Е Я Е : Я В | Н Н і
Н ї чн Н Н Н : Я Ка ее М | і Н і : : ї оре | | ! і ї Е. Ка і: Н ! Її ж в: в : | ! і ! Ї » : Н : НИК) ОМ : і В Н
Я і : Н : Н : і М Н ! і
А КК у у у ЛК ту пут пулу тт 5 : ЕН Я с " х пф ду ртдурю ду па. Я се й і хірааьна | МА 15 в і ЕЯ і і | й у : | ! і
Я : е Н Н А і : : их Н ! і ! : : - АВМ і | і і : ки Ку: Н Н ! ! і : з і Н Н Я : її жо ! | ! ; ! я в Н і : Й : То Ії М Н Н Н Н
Н : | і Н
САСВЖ їз м Кк НЕННЯ НКУ й : : дк ОВК І і і Ї : а ше. У | і ! '
Н пшен А І Е ! !
Н : ще Н : і
М ї їр ж У 1 ї я ! і МИ Н і Е ! ї х с Я 1 Н ї : Я спр : Е і і : . ; о Е і і : : схем о. Н Н : : : ще с ГУ | і і і нин й | Е : ; меншини пеки ку шннни ми нмннннн й хНельня гр М ІЗ 1553 НЯ Е : се х ни Н
Ву и, ! і-й | Е і і : НК іа як й і З і Я ; Н дк З Н : Я : Я ! і : : Ко НЯ : Н з
Е Н А Н і : : Н гу Ка Н ! Я ;
С одвеоютекі ї Е Я : ше м і : : : х ІЗ ї т І ІЗ ; і В ї ї і і
АЖ езружтура З бураа, ІМЯ пметед ; : 1 ГК ї : дх вк ї і ! ОН ОВБЕХ Е
І Кх ї У. ак : : Й Че 3 ї ї Н : і Ще ї ї : ї : уран її ! : ї Н : : еЕзноя їх Ве ї ї : ї
Ї ше я і і : Н ! ач ! : : :
Ї ш- шо ! : : .
Н ; ще ї ї : ї : сера еВ. ї ї : ї : ще ї | і | ! і | й і ! ;
КЕ ша . ск КАХ ща тк і
ОА-ЖЖ зірвані в В Кс ІАЕ ій ; че: й х ї ІЗ ї : | я В | | ! : шо В | : : і : 1 деки з с ї : ше а, : : : : ї Н Ко) 7 ще : І І Н 0 севади В | | : і Я: о ЧИ : ! : . : і ТО Н : Н : : Том ж В : : : :
Н її щ ; І : : : : Н Ж ІЗ : ї : ! 5 | : : Е іа з. ТВ яв іх І : : ше бе Н : : : : і ие ! ! : і : Н х СУ ї ї І ї : і гетаЙ Яру Н : Н ї : фо Є ї ї І ї
Її ! Ж В Н : Н ї : Я шо І Н : Н : : ! Е ях ї : У І : 1 й їх ї : ї
Н Іо одіев Е ї | ї нн а а а а а ПИ КК а
А 1 Ідея ди І ї ій з Й Па тА0б ів Н
НАСК ШЕ м ШЕ Мк Е : : ї : і | ЩЕ | ; : і : і! х. Ка ї ї І ї : бер Ач й | : : і : 7 в и ВІН Ї Н : Н : 1 Е Км ї ї ї ї : : І! же Я Н Н : Н : 1 т ї ї ІЗ Ї : ; їх : ї : ро ! ; і ї : ! М | | : В
ВА нн вн ун оввн Зі куннннв Зручні зе мвноввн ій. з. В ЕНН ІК Н ідею ше З і Н : Н : Зав і с: І у Н : Н ї ї 1 ї ї І ї : : і : і ї : Е : іже Сни Н А Н А
І фо «т з ї ї Е ї ї 3 с в ї ї
Жозе ! | і ! : Е З ! : і ! : Н іш ! ! : і
Н : ї Н 1 : пе п
М : й 1 їх Ки 1 Й 1 їх :
АК б їх хнхнаані ООН ІК і ід : роза о: НН ї Н Н Н
ПАЕО г | Ї і і | І
Н : І я Н Н Н Н і ; Я я ; і і і вро : ! ! і ! БОШ мая | Е і : : Н дк «ЕТ : Н Н і ! | Я ен і і і
Н Н З : і Н :
Н Н ой кА : : : Н
Н Н й : : 1 Н і шко: ї ! і і і ни ян Я А ; !
в з о пк В С ПЕТ р ій н ОБЯ ра 15 і
Іжа | ой | | | !
СЯ. са ее: ! Е Е ше ни ши ше ни ве ше шен кон зі кв іі но п ні ММК пін ок ін іо ік | ї БО а !
АКА
! Ж ота МН і | о ев : | Е Е й й ОХ Я 1 В
Я, До ; ; ; ; : я ОХ ! | Н : : | пря Я : ! : Е ! | Ко ка : ! : : ати | | | .
Е Н З Н ї ї Н и м а а п а п у
Синтез проміжних сполук А-9 (метод Е)
Експериментальна методика синтезу А-За на СМах бе я. КА оо
ГИ С. і ! сш ше ери че і | бе че др З ;
Но он в 7 КО ха х Ще й
Ь її Хо» й чик пивна т ев м МК, : М. кю 00 Мао Ї ОО ке оКще М х а Ес в шо
М Щі М
Ага леза
А-Ба (120 мг, 0.29 ммоль) та ізобутиральдегід (62 мл, 0.86 ммоль) розчиняють в АСОН (5 мл), та додають триацетоксиборогідрид натрію (0.30 г, 1.43 ммоль). Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 30 хв та додають іншу порцію триацетоксиборогідриду натрію (0.30 г, 1.43 ммоль) та перемішування продовжують протягом додаткових 30 хв перед тим, як додають деіїонізовану воду. Додають ЕТОАс та фази розділяють. Після промивання водою, органічну фазу сушать Мд95О»х та розчинники видаляють при зниженому тиску. За необхідності продукт очищають за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням очищеної А-9а.
Наступні проміжні сполуки А-9 (таблиця 22) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-5.
зазна а
ІВ пструюзура ОЗржен, БМК і векод Е
Я Ц с їі ВЕ 1 БЕКХ і пе Є ся МНЕ Ї ! Где З | ! ! ! нич ще: ! | '
Я ор ТЕ | ! : і Н ї Н я : : ї Я Е
І і с оте шк : і і кн : ! ! ! ї Ї дод : В ! Її ря й | | | !
РАВ х ТЯ в 1 Е : ! ді беж т ' : : : не : : ще ре : ї Н Н ї
Н У СЕ оева т | хім ! ! ! Е : У " з У Й : Н Н ї і ; й і Ж : і : :
Я ! вик й Е ! Я Е
Я ! де ше й 7 ! ї і Е ши ши І я
Я Др о, Ше Я х : ! і Е : мини ше ! : : : ! й 1 Же : і : !
Н і як ї ' Н ї : ов :
Я | М В ! і ! не мн мн в ом ни мн
АНІ ї 138 й ! ! дана ту : ї і : : : ТО х Н ! Н 1 : Т ду м Кк Н Н А 1
Е ре ше В. ККЯ ' ! ! Е 1 брчнюня | | ' о | ше
Я | р "7 хідальна : ! і : ій ї НЕК БО : ша ше ! ам А ' | : ! : обу я | ! ! от : ! ! і
Третя пдопнненнуміннниннкнннноріунннннннннннннтреетн
І рен. ЇМ |мехва Ї
ЕН й шини: ши : : : г. но 3 нн оно : | г х химченх Е Шо ТАК і
Н ї х 5 і ї : : і ШИ Чий і і і ; ка ше У; ! | ! : у з Я Ки й 3 Е 1 : и | | ! :
Н ! й Н і : : Н 3 оч і Ї Я ей і | | | : : Я во Зо ше кеш
Н і ту Н О|рих :
Е ! : ЕЕ й Н Н 1 Я - Е У. У де Н Н ї і : є у сій й І ! і і Н ! : не ще і : : ї ! Ко бр й М Ки і і і і і но С | !
Ше вв ШІ кН: : ї : х ї Й Й і т : Н Н ї
ПАВНІ нн | ї Я і дяки ше: ще ї : Ко : ї Й р" Н ! Й ї З З І | ! : і
Н : ве, фо оса Н і і ! как ї :
Н і З ; я І і ! : : : Ка юр" сени Н Н : : ни и НИ
Е Н оо и : : ї Я : юр і ' : :
Н : Во ка Т Н і | і ти пегтееестт тет ерестт: : : і : ев ії нн и і Н Н : Н х Му мин ння !
Я вия НЕБУ НРК ж м и і й ж : НН : : і ; щ іЯще ; і і : ! и Ва | : ;
І КО і ШИ; : : ! ! і і ; о Я Н : :
Н Я кино Н і : : і : Ру ши щ і І і : ин і. ! ! : ток: ЗУ У У У УК уки і І : Я : и: с : і шк Н ще і А : і В Кв ї З Хукааьча : : ! Я : Ї пе В Н Е : ! : ие ще і ' : : і : ої ев І і : !
Н Н де ЖК ші зе В І і : ; ШЕ ше : : : : : Шк ' | і кутя Е ' | : ак ех ду учню : ї : : : ше ту уд ритя : : і она б г рило Я т : ши Ши ШИ: : : А :
Н : Же В Я яз ке Н і і і ! а се ВШ ШЕ : | Е нн ! й зе ! | !
Н і І дай - : Н ї Я ши ще ше і І : і о ресже м ше
Мнднннннняй н Н ! і : ук риижиюнюк кю о Н Й Н :
п поруки еетрртереєтт т вк. нгоОнКРх й 5 | І3Х і ЖЕ" ренні оту вс ШІ : І ж ї : ситі ой, ; : Е ! та ше ! ! М а і | . и ше
Ї Н Е: 3 Ех й : і : і сему що ЮК) ! : і ! Я в ! :
К ! й нер : во ня йо : й | а й се : ит | і Н Н Н Н
В шо а я : : Н г Гой бро ї ше т о і Н Н : ово й Гах : : г дя 5 дит : Н ! :
У к з й Е ' ї ї КУ чех ге Ї ! ! : ї в у ме Е : ве оче щ і: ї ! і ї з ї ; ши ншш. ' . й нн Н ! : Н х пк юю я юю южююю В ! : пий и : хо СЕ
Н ; ЩЕ: є ж: іральна і р
Н ї ї В 4 х Е ; ; Той З Н : Н Я і и: ав а ШИ; '
Н Р СИ у х : : :
Н 1 Ж соку і Я !
Н Ї ; М у КК ; : і оОДиИ ! : : щишщ ше Н ; : ! і ера ;
Я : і шк ач Е | ! ше ШУ , | ; і : Гаех ИЙ ве | і фен я інрне феенннннннвентнетяннтя Н і
ГА. й дня : ! : Е сел жююютия 4 :
Н ї я А та пуття ! о чй Ж аж пеня
Н ї ж ся ! Е і і вит це ! ; і ми й | ! і : Ж се ; х с : : Е ши Ши ж и
З 1 М Н Ж 5, ! ! | ; ; : др Жіранвна (| : : нем нання й і Аа ; їх п А як ау уюьн ням Н і я пан нн ня З
Е : г ак : я 1 Ще
Н : і Е КЗ Е : М
Я дви і а же М. і ' і ї Же хо : : : і ни ши ои ши ше : і С Ї Н : ї
Н : Кеш : ! і Я: и У ;
Н ї Я ! !
уд т дртктннняян пи нн ВВ не Кбриму ОЗ ДКК смеод : : ї І їз їжи кя ж Н
Гостя вн НГ жх
ПАХВК пхнан р НИ КЕ : у : шко Ж Х і : В ! : : с ЩЕ Ше : і Е :
Я ! Ди ж Н : і Н : Н я ин 1 : З Н ! се ве М ШЕ Е ! Е : ! ; Кок І ! і : ! ! Ми Й Е ! ! і
Н : Ж ош Н і і 3 : Шин шк ! | | Е ї : і Н 1 Я
З Н М Н Е | ! нн в п п в п п п п зав зо й НЕ. ТЕН і : о і ! і ! її і: і : : ї ї ОЦ Я ІЗ : ї І ї
Ка а ШИ і | ' : ! шо Ме і Е | ї
Е і Є лу ня і і | В меч і : ! раю | : ! 1 і : У ї
Ь ин в М нн
СА пої НАЗВИ НИ ! ; і ва ї і ! Я В : М: З Е і і :
Й | Її. С; і і : : ши а их . і Н щі Я Н Ї і Н
І : Ес Мо І Ї і і шо | | і : і ре ж ї Н ї ї і КОБЕТЮ еою і ! і ! ! Н во хучевна Н і ; ї сомучни нин з нний - 3 Е ї :
Ах : НеЯ я Н ЕН і в їх :
Н : кове Я, : ї ї : ; ОО з ту Е ! Я : 1 ї М 7. ОК Е ї ї ї : шши ел ч : з Й а ШЕ В ке З І і ! : : Е СНИ Е Н : Н :
Н Н Кене се -ї і ї :
Н Її КЕ ї дк ї Н Н :
Я : г Н КУ ї : Н ї : ІЗ ШИН ї ї ї : : рот і і і !
Н Н : Е : і
Н ї ; Е Н : 3 : : ї : : їі ок: с Є пан си о не ЗК ср кн зм м 1. 5 й Я КМ 1 А ! ї ї оо зе ї ї ї Н і нище ! : і : ши и ши и : і :
Н тод о КО х ее ї ї ї Ї і НИ Я ОО КЕЙ : : : ї
Н Її М жк кож Ї г. : Н
Я : Пеж нки Ме Ї і ! : : ї Її ЩІ : і : ! : тов хНкш. ї ії Н і ! ше ! ! : і Я ! : Е Н | : :
Н : ї ї ї у : : : Н ї ;
ДНА А їх їх ї ї ши: І НИК НЕ І г Я "В Кз : і : і : Ж й | :
Е ! же :
Я Од ! : !
М Я 4 7 ч ї 3 ї Н
Н : М ї Н : і
ІА о етружужря ібораи; ЇНЖ свезох Н
Н 7 ї ї кю 1 сх вч ї : : І4жві ВГ ОБЕЕХ Е
Н ми ЕТ су Кі гад 13 ї
Ак Е с з В хів і 315 ЯКО й Е і : но Мо 0 ха ! ! ! Е : ше і | ; Е : ї р: - " ї х Н З : ше иа : | | і : : х ЯК : Н Е і
Я : на Н Е ї Н : : ка що ! ; і і : Ж ї ї Н Н
Н
Н ї с «Кові ї ї В : 3 і Ту й | і ;
ОН з і У: ИН ЕЕ НН Н рон у : ! І і Я ЕН : З З 1 і : ОО жені : ї ї Н 3 ; ще Н З З ї і ! пав ї З З Н
Е ; ЕЙ Ба : 5 3 ; і Й Ещ ж М ОК, ї Ї А І ї Н «в а ї Я 3 ї ІЗ ! шко Ме ї | А : ! | й І Е Е
Е й : ія її М хулена : МІЖ Н Зах : Я Н і і з В ! | і : ши я, ше ас ! | ! ! ши ШО ще | І Е : : ше у | ! і : ЕК г : і | Н ї ! В : | : пранні ІЙ | | ' : : Не м МИ НЕ ! і | ; -- й ! зерен їй г Ї ШЕУ Б в :
НУЄ і дон Я : ; 5 і іЗна і Та "а 3 і Н І і
Ен - | : ! ' є де | | | ! : : ву : і Е : ше ие х Фу !
Н : ! - : Н Н і
Пец шк : : Е : ІЗ Н ! : Х : й що її ї5 і аа ї
ІАМ : С я жНаНьНИа ОКА ре НЕ і
НБУ де 7 х Н | |: ї ї Ек а : Н : ! : Пн А КУ ! | ! : : : що Н Н і 1 : : І сив : і ї : ї Н и с мк Н | 1 Я : ї т яких : ; і і : : : и Я Н і і
Н Ї ку : : і Н і Я ; совет ! : і ' н і і : очне нив нов нн с і по мн Зк нин зн он нн нн а: с НН сІ14а ЯЗ ій і ке вай ЯН
НЕО й" Е ШЕ Н : Е ! : не ДВ ЩИХ | і : : пов : : : ши ши М : : ї р С й т ІЗ ІЗ Н : : сій : Н Н Н : от ! : : : ! : шо із. : Н ї і
Плу зАААХН АХА АААААХААААХА КУ АААХ КАХ УХА ХАТАХ КААУ У ААА ХУ АААД ук Ук А Ук ААА ААУ чу уч чук
Б ре оо п М Те омебвд ки не о кс ож
ЕН Шо в з ХЕрвеЕ ви: ше ! | шт | : : ши ши ше че «т шк вний и нн ше т КУ, ях пи 7 об : | | і іще. і ях ї 5 жа : Й ї і о ше як ху ї щита ! | і : : ! й "з ах : : Н Н
Єв | | | ' попи ши: н. ЩІ її тими тт І чаї кт, і т х Кит т Кк ї
ЗЕ. ее зн, ох ! ! і і ши ша | ' : ши: ша нив | ше :
Н Н С шк ьо МОЩІ: Н і 1 і і о і і і і ших во вн ше і обр т ХООЯНЬНЯ і і і і я ! | | Е /
Синтез проміжних сполук А-11 (метод б)
Експериментальна методика синтезу А-11а
У, і КЗ са Мо дв . и: Ве М ню
ШЕ Ш ще и мі оч в, ду 3 юні - феї її Х ІЗ Що сей кро і І пика й дея
Е сих «М з ве К- НІ не ни и обои се фе ще м Кота У са сини да З а | р: Я - Її ето 7 і в-ів
Проміжну сполуку А-За (400 мг, 0.84 ммоль), складний метиловий ефір 4-бром-З3-нітро- бензойної кислоти (А-10а, 334 мг, 0.1.26 моль), карбонат цезію (410 мг, 1.26 ммоль), ксантфос (97.2 мг, 0.17 ммоль), та трифторацетат паладію (Ра(ТФО);»; 28 мг, 0.08 ммоль) суспендують в 1,4-діоксані (8 мл) в пробірці для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання.
Реакційну суміш герметизують та перемішують при 130 "С протягом 5 год. Після поглинання вихідної речовини, реакційну суміш розводять ацетонітрилом та фільтрують через силікагель.
Розчинники видаляють при зниженому тиску з одержанням сирої А-11а, яку очищають за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії за необхідності.
Наступні проміжні сполуки А-11 (таблиця 23) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-9 та А-10.
Таблиця З г нон
МЕ ЕЗАЯ еЯЯ диня. МНН мете ВЕКХ ші, чи ОЧНІ мезва ВЕЖХ
Перетдтртт етнн ЕВ Ж А :
ГА Е - дян В ня : Е ї Н Кия | ля : я Її 4 : шк | : ! і : : я : : : : се : ! ї !
Я Н КУ 7) Я і ї Я : Н ее ще Н | ! : : і ря і і ! : ї Н : х З Н ! ! ї і їх і Хе КЗ і і ! ї пас Ме Я і : ов Я ! : ї х з - В х 1 ! ї ' й плюс Ще Я і ! ї Ч ї у Н Ї :
І Її б -зех- і ; Ей А ї : і ї Е й і В Н ! діналеня Й та ; ДЕ диня і Е ! ! ! Я бу Н ! ! ; й ! | .
Н Н Мосс і : ! ли ШИ . | , і Н не й : В : і : ї я Е : і ен БЕ М. | ! ! ! ШЕ і ще і : ! ; ! Аж о ня і ! : ї і ша ве Ще | : | Е ' і еко ке : Я і Е
Н : Гй ень, : і і :
ІЗ Н у. У : Н : ! : КЕ а - : : ' ши не ШО ! : і і Н хх я ї : Н Н пану
Н Х ; Кженща. ОВЕН З негрна ВЕВХ Н ово | у ня ши о : | їн и Не ЧЕ Ше ! З : | а і !
В Н а ; Н ї ї | - ї ї Н і Е : Н я : ! і ї Н обняв вк ї ! : і і ї і : ! ' : 3 ї . : Н : ! се КК ж м : і
Н Н ї- З х : ! і Е
Е я і ши нн ок,
Н ї и де Пк, : і і ша оч : : ! в ї : : : ши Ве ши ше
Е сову в; | ! : : я и а І : у Н
Е г. : Я НИ хи м; : ек: Ше зо виш Б :
Н Н ї і ! : : ії : ; Ї Е
Е ! лак | : : Н о ! М Н і : Н Ко ї ї Н : Н
З Н М де» ще ї ! ! : | я ВК Й : : Я і і у Х і і і : ! сов В. ! : : ї ї і: Н ! ши ше . к я с й Кк: ї Н І і : | 5 г же ке У ей т Н : : і ї М ях х у Н | ї й і Е Ко хх В ме ї Е ї ! ! ! г Я чех | | і : і ї ЖК і ! | г Гой пе 1 Н : ! ! | й Н І | !
Й з пи ж и жияя М і ке : Вони нн ин : іхірвзьне З «В Е Ух і Гоьаея ї ІЗ Я й і
І і Н і і она, | і ! і кА і : ! те | ! : і 7 ! : ! сей ї ї МИТ сн ; ! ї ! ї Е ОНИ ї Е ! :
Е щи | і . ї Е 5 сх й ! і ! : : КУ й одн Я хе Я ї Н : ! ; ї Е осн в я і і
Н ї шу і ; : і ни шва и ши ше вуду увесь гу зону тмамнюв» пре Ак АХ АК ААУ АДАКААКАНАААн шк ХУ. іБвюж 1 ЯН м соку тя пт - пнях ШИК ни : АКТ ос З і ь й в ; В І ї ї ї тк с ло поніс сінна і : ї ї І сни р Щі 1 ї І ! і Ї і: і
Н Е Мо :
Н : де Са і і ї че Ве щ. ! | / не сода Но і Н В ї ! : що я С р й ї А ї : ге: МО а я і Її с:
Н ї Кк ко беру ша : ! Її Її жо, джу | | . і В й ві Ко : і : і : ї
Шо зі ї Н : ї
НЕ: їщї нний : і :
Е 8 ідяльна З шини щи ПВ З о нан ї Е : : вес : : і й і; і Н М дв : : ! «сна, : : і, Й / і Я мкА зи !
Н Н ї ї І і : и ще :
Н : а Ж ва ! ; ! о ше
Н і й-й ей
Е ї рах і і ! ! і ї і ; ! ї сут их У КК де Е ! ши: шк ше ШЕ н 1 Я У В і
Н ї із: ЗУ ! . Е ! Я 3 :
Моря жк нич У УКХ и се Я
Ж зі га ! й пяти кюю ню Ї і
І кідалюна ї шин і Е Я : 7 АЙ НК пи: ; ! Е к : в і : 3 : : і а ! Жя Ді хх і ; в
Е Н Сан : : і я «Кл г 73 і
КО ши
В Н си у й ' іже Зк -й : ' Н ке НЯ Е : вне х ж ї Н ; Н
Кен ше :
Н : Бо пак и і і : В З ; : Е я і ен
І : ши я : ! то лолтит лють еле уютьтутюююю пуху юю жк. і і отож КК КК уки и тт ї !
Не і крах Кене ретро ф тут : і севувтуря СЯнжк ОБМАН зете ВЕЖ У при нн на п В а реч і їв я паї НЕ Е : : В : : ! і
Я : ща Я і і і : ! Ко, | : : : Н Ц : Н Н !
Н ї й че Н Н : і : Поичб : : і ! ! | С а : І Я ! ! | Є Ж н-я ! й і :
Я ов У і ; Я :
В ! В ретак ! Е ' ; ї Н о МИТЬ ях Н ! Н Н нн нн Н і і : ван: Ї пт з 5 ЗК 15 І І : іхіраакна і, ех ре р 1 і
Н ї ск ве : | Н Н : ї : і Е і ї ї р ! Н і Н 3 ї ї Щщя Н ! і і
Н Ї ; З | Е ! ї ї ї ще НИ Н Я
Е ке нО, Е і і : 1 Н х з і і і
Н ї Й СВЙ : Н Н В
І і ее ЗМ Е | | ! ї В хх У ї ; і і : : ЕК ЯН че : Ї Н і і ек во ВІ 1 Н Н Я і З Ко кі Н : Н Н ї А Е ря хх нку і і ! ;
І Е 5 хи ї ї ї Н
Н ДС В гей ! Її : Н
ШЕ й Н | ; Е і
Билини ння Я : : і
Ей й З : п о она ї
ГАЛО у их я їх пса ! ! з ше НА. НЕ: : фе, | , ! і ОК онов ! | : !
І З і ем ! Н : Н
Й і є Ї. і і ; Н
Н З ок ще н т Н ; ї Е : Ей Ї у 1 Н ї І Н ' і їх. Ж Н Н : :
Н пово У Н х ї Н
А ра М : і | ї ! і хек Ж Н : ї З
Н і ЕК Е, т : ! ни ши; ї Н ких х : : ї 1
Коти й : | ! І ї А нання ї. х. Я ї : щі НЕ й -еевтеих ї пеюжетжєєйюююююєююююююннюткя як
КТ ШНОшЦЬНЕ жу ТІ, БАЗ й МЕ рраньна о : ка ! зай А і : Н шк и, : : | В
Н дубе : і : З
ШЕ Ши | : : Н о МО ! і : Н
Н : 3 з : і : !
Ї Н Я і Е Н і
Н Н се б Я : / ' ; ; ї Її сЗ ї Н і Я Н ї | Ах ; Же й ! Н : і і и: ни т : Н і :
Н ІЗ в Н Н Н ' і : її ев :
Н і Мою ОРЗ ї ї ! : Еш ше | . !
і ісжтвуктУвЕ ібЖууряя ОГНІ вен НЕЖХ і Е Я хх є; коОр'я в : ! : їі 15 : ! пи нм п оон мон аа хана: ях ж хх ха 3 Н х Ку. рктк і сих я 7 х х т : хана є Кк і : Е Н
Н Н М фо : Н і :
Е і о ЕУЗЕЯ і і Е :
Е й З і Н Н Н ї Е гу ї 1 ї ї ї ї : - : Н ! ї ї Ке. віх Н Н ї : сн й і | : Е : : : і ЩЕ: ! Н Н Н
Н : СОН ан 3 Н Н Н ї І дев М що в 3 Н х ї ї Ок Ой Кк. І Н ї : ! | Е стен і : : ї ч: Ж М 1 І : ї ї : йо Й Е ї Н
Н : мМ і й. 1 : : ї ї Н Гей они п Її» 1 Н : : і Н н | і Е І а ве хіралмна я ї5 ! ще рови Еш : : З Мн 1 : З : ї : х х І Н Її : ї : ї х ! Н Н : : р.уа Е і : і і МК | : : і ї : я : З : : . нан М но ' ; і Ї
Е ій РО 4 : : : ! 1 як Ж ие 1 Н ї Н ' ша не | | ! : Е шо | Е : ! ! : ї Ей шик Н Н ї : : : М о - : Е і
Ши же Ше
БО г ! і З і ее СІЙ Б Оу НС НЕЖУ :
А ІННИ і 1 : і: : і : ща | : ї і ї ї с ї і З ї ї : Ж ї : З : ї Н , З 1 ї г Н 1 1 меч Б М: ! Н 3 З : і ЕКО бот й : : : ї Н г а ТВ ! Н Ї З ї ; х ' Її 1 Н : З ї ! Н !
Н : і ! З !
Ї Н сек М що ї 1 Н : ї ї ок і о х Н ї 1 ї : : ши ше: і : ! ! ї ї Ба Ки 1 ї Н ї ї ї ї щі ща х г Н Н Н : і Н а МК; : : : і ши ша:
Н Н меч їх Н Н З : і ше не що : і Е : : Н Н і : Е : ї х ї ах Її ОК. гу ї хАЗВ КЕ Прі 131 Ї
І х К Н ї ї і хдюлЬьва М а | Н | Н ї їх Ж 1 ї ї ї : ! ІЗ Е Е і ! ї Н --о а Н Н : х : Н 3 х Н : : :
Н Н го Н Н В Н : Н с З Н : : Ї : о» Дона і : : : : ни і : : : : тан а 1 Н г Н і | щі хх с і Н ї х ї ж Же 1 Н І ї
Н Н Б ет» у щі 1 1 ї Н в У ; ; Н і ЇЇ ню ! ! ! і і ЕТ ве й 1 : : Н і і з й і : В :
Е Е н : | ! :
НЕ Я як Ібовее | зе гавеетея нЕЕХ і і іі І : і
Н ПД НИ ехо НН пт петететттккеютетскттттк
Ач | К ОК НЕ І і ; ог гй ї і і ЇЇ і Р «брама У Ж : і Е і ! і я Ї ; : і х Н х ї 1 В 1
Н Н х - Н і Н
Н Н ве : ! І !
Н Е 5 Но А і ! І : ї 3 дики З ї ї Н : ІЗ о ке у ї І и о, ! і і : К З і Н і : де ки я ! ; : Н : : ав шах МІ Е і І і
Н 1 А К ї ї Кк ї :
Я ! Е шт, | Е Н : ! : ї сте і ! і ! : : рр що ! : : : ши: | :
А в 1 1-5 току Кох Н
Н А Е і хівазини ї ху Н ЕС: і Ох ТОЖ і і ри КЗ Ж Н і Н і
Н : Міо Н ї : Н : Я З ї : ! Я !
Е Е зе дн : ! ! ї Шев ЛИНК В Н Н ї і і ще я ШУ : Я Н ;
А Н що и: я ї Н ! Н : Н ЖК ни Седих х і Н ! Н ' и : | | ! ї Н ке осн Я ї ! : Н : ї се: З М У Я ї ї Н і : й І5. : і ; Н гине ни окон нн нини нн нн Чан нин нн ин пана
Е Аетіз ї хараньна 5 а і ле Н Ух У і
Е ї КО : : : ! ї Ко. и : Я ! ї і ! ге : ! : 1 ї Ії ЩО. обдеєюю Н ї ї Н : | Ку но, :
Е В - В. : : Е она ! й, | | . : ов "и Ей : ї : І кет п а ОВУ 1
Н Ток З В ї Її ї
Ї ІОЖНЕЬЯЯ їз : В ! ї : Н мк і і : : : : що ж : ! ! : буйна, ! ! : зав | : : : ! . ій п ! : : І ! Я КЕ п ть в Я Н 3 : 1 Н Тон : Н : Н
Е їз з, ! і і Е ! ше лк ШЕ ! ! ! !
Ї і ї- Ї Ї : Ї
Хек яті няяяяня к я яя КААКН ЖЖ УААХАХКНХ КАКААААХ КАК УА АААААХ В УК АААХ УК УХА АЛ У АААХ У УК А Ку у УК Кук КАУ У У кА пер - гай пес НЕ
ТЗ ежнжегор ав І;
І 1 пет р вия тиву мне Е
А ЯВ і хнневни ж : ! . щі -е : | і З
Е Н Е Ї : | '
Ї Н ОХ в : Е ! не | | ,
Я і Я ї ї В і Н м мчАжу : | Е ' і Е Е жо МО,
Хахку :
Е Н й Я 5 3 : он : '
Я й ї Н ! і
Е не ДЕ ке Е Е !
Е Е ЖК оте : і 1 1
Її ев Я І ! : я о : Е Я :
Н і сей : ! | | і Н кофта кт хан чаю цик ких ! ! - М «я в п МИ А ї !
НЕ: ЗХ ХЕ кВ і 1 А і ; : ' код, ! Е і
Н ї Бех : : і Кк ї. | | ' і і Мод : і і о но, ;
І | ск ее М ак В Е І ! ! пише м ! і ою ня : | !
Е | кі й ї : ше : жи с: ан : Н Н Н ! Е гУ а шч х ' ! ї Беея : ! і Ша ше; ШУ : : Е ій я плин пе нн нн кни - : і пана ом и тож МЕ 1 їх їх СЯ Н гу пф ге З ГОо5Х і
В ї : : 1
АНЯ. кекнтнна че ! Е ! Е я З ! о і І Е : ! і ся Я і Н ге З : Е Е ! чи я ! ! і І ! і З х : | ! ! М. ! | !
Н 1 сід ' і і туя ї : | ' і ще че ! і Е
Н и МДЕ: Б : і
ОО ожоиють і ї і що Її» В | ї ! і І де 1; ! | і
Е як нн кун ЗК ху
Я Фнннннндчннннтндляняня дн унллттт т ладАлаляд : щ Код: ГЕ пет Й ой БМК сода» ах. Я х 5 !
Я і : і се і ї ій ї3 : ! ! ск, Я Я : Н ще ! і Яся "КО; | !
Н З ї | '
М : З і !
Н Н ще Кр : | ! ' отр | ; і : іш не : Я З і і ве Бас АЙ 1 ! Н Н Н ат ; ' роб» я ! ' Е ! дю | ; !
Н 1 с а СИ ! | | ще
Пн фе пастви: ЕВ
НУ іегружужив бере І ІКНІ пе мя : і і хіх НЯ ї Н ян ши се с ши г ій 1 хболвна ц т ря : ; ' ! кн Е ! ! : ! Н їв і і : і
Н ї і Н Н с | : - | ; : ! ї а Е : :
Я і и Н ї : і : Е | ; ! ! і і : Н і : ; :
Е с вв і і ! : КЕ 3 х Я ї ї Н М : Би я Я : і : ! а схо Й : і : : ї жо : | :
Н ї я мічні ЕЯАи Я Н ХЕ : ! ше х : і : с х я У м ! в іш Н що Іа | ху і І
Н Н А : ' : ї і : ше : у : ! ! : ї - : | у і і : с ! | : : ' і А : : !
Н ! ий І : Ї ' ' ходи тно, | : : ! і 7 : : ї Н і і КУ : : : : і і ї МО : : і : і аа КД : В ї Н ! БА иВрк ! : : : і : Кв ще й Ся : ! : : і і ї Ї кет еве ! : Я і
Н і екв ів ях ї Н : : ов | ! : Е і Н с а а а З У
Кору т тю Що ї т Х хх : а ї СУ : 1АЯЕНЯ хан їх ря я і шеяу ' ! ! : ! ' а і ! ! :
І Н чи : Н ! Я ' Н ї Н Н : і Н ї ря Ї Н ! : ! ; У ее ! : : і : Шо : і ! :
Н Н М ї Н Н : і : як де Я : : і ' Гой Е шк ШИ : : : і і Ей Е 5 й : Н Я ї
Н Н З Ки ї 1 Н т кн ще : :
Ї пен кн Е : : :
І Н Е киш : Н : :
ЦІ 1 Е х с Й І 1 Ї ' і Мощі ва ' : ! : і ши ша: й | Я Е і ! Н : Н Я : аа. от ОБУ я Ж :
Е і ї і Я Я ї ! а Н і : : і Е Щі | і : : і Н з і : : Я
Е і ас Н Н : і і і КА і ! ! :
Н оса Н Н : :
Ї Я - ! і ! і
Е : і :
Н з В Н Я : Її ! ї су Бе й Я : Ї В оту ! і : ши ШЕ | ! і ! і : Сай Ех ї і Н : : Її Го ії» : | : ! Н сраки ях ве : і і Н ! шк Як не ' : ! і
Н : і : Я ння
КК НН пи А я чи НИНІ тв 1 екруктуна Збузее ОО ЖКНЕ зекох НЕКХ іа нЕ Є ПК ЯК Я : іх М їх : : ї Н : і жуалкчя ее ! ' ї Я Н ї ї ї : і й і 3 і : Н : : о нку Н ї : ї ; Е ї Я і ; : : ї я Н і : Я я ! ! ! : : Н ЧИ її 3 Н ї ї : і Ї і ВМ Ак і : : : : і ел є З і Н Е : ї и У х Н 1 1 :
Об : і Х ве ТУ | Е : :
Н 3 ся й М Н Ї ! ! ей ши і 3 нн и в 18 ва Е 1 це Н Мо | Ст 7 В : і я : і : : ! 3 Н Н Ї : І с | Н ; Ї ! С : | :
В Е УНИЗ А і Я Ї ! . М хво, / : Ї 7 : і Н ! ї З Що. і Н ї : І й Кл : ї : Н : Є і : | ' : : Н З Ж Я Н Н ї і дра т Е : ; ; : | К пак х і і і Ї
Н Н ї же я ! ; : Ї : ше, й в не Й : і і ї нин нн у КК ан нн ня мете ге: ге
Іс іве Н НИ г а Е по а : : і рН др ! А і ї ї ї й з 1 ї Н ї
Ї Н у і : : Н
З ї КЗ і Н ї Н
В і ке Я : : В і : ха і : Е І
Е : ко, ! і ! і
Її : В. з Н : :
І : Еовв ни: Ж Е : : і : ни ши щ Е : , : ї ї ро й і і : : 3 ОО Ч мн ; у Н : ї ї : БМК де Е Я Н : 1 Н Кох ще ЧК і : Ї : ї : ВУ 1 сесій ї : Н : ше се НН і : т Кк ЕІ й Зою і і Н ПН:
У, і а ка 15 а 18 ! В ща і : : і і Н У я і : А : : й і ! Н ї і ; Є я ! : й Ї і ; ї і і і Н і : ум я і Я Ї і Н З і : ї ї ; чу хе ! і Е ї : ан Н Я З і ї ши Ми ШЕ ! Е Е і : 1-0 В ї і і :
Я : ся р і Н 1 ї одер І ї і Н : ке | ! 1 : К са ; Н ї Н 1 : ко ся ї Н 1 Н ї : КЕ Г з щ Н ! ! Н і : рек зам 7 ї2 і Н З : ! о Я ! ' ! :
ІЩЕ п журжккуУйа ібугрижх БЕК света БЕК І
Н 1 НУ Д НЯ Н ' : у Б ї і
НИ в ПТУ НКУ ГУх ї ах ї дк щещою 1 ОРВК ТО ! : 1 Є ї хи 7 : Н Н : і п- Я : Я І
Н Н - І Н Н Н ї Н іч й ї : : Н
Н ї са : й ! і і | і Е ! Й ! ї І ожив, З : ї Н
Е ! кое "ка, і ; і ; : і М і і Н і : ; со Куди : : Н ; : У ща Яд З : Н ! : ! ше ц й Е | : ! А ! ! і : й арт Е ! | !
Н ї за са бр Н Н Н ! ши а ї | т х КК У : :ї Н І ї ї У ГО і : Н Н і ї ІЗ хутір и ї Н 1 Н і рова В. к Н Я Н і ї ї : Н Н і аеКіаВ о. а ТЯ НЕ НЕ ! ї І ее. і : Н Н ! : їх Е : | :
І ! сх : : ! Й : Н й 1 ї ІЗ : : | М ї Н | Ї : І е5 і В Е ! | Н : Н ве ча Ух 1 : Н Н ї ї г В ї : Н Н ї Н Ех Е х Х ї ї І Н ї Н їх Е Ж 1 ї І І
Н В я - КК А у І 3 Н Н : І с я є Н : ї : ї і ско ї Н Н : : Ж Ж ай я ! : ; і : ' Ж он ' : : ро Бай І і : Я ї Й н ї : Н У феепинюнннх вн нн оно М нм ВК мне Мини
ІАХЯТВК 0 хнвав в ТВ се НЕ !
Н і я і Е Н Н ї Н Ох Н Е Н Н ї Н -: 1 Н ї :
Я : і | і
Н І Її і : : :
Н і Бе і Ї : ; : і КО і Н Н !
Н і що Ж Я Я і ! : я ем СО, і ! | : ї Е Ота Ух У 1 ї ї : ї ! Е х ЖК ї : Н Н : Н А З Ка 3 Я ; : ї пе а а Я Ї Н Я : Овод АВ і Е | :
В а ЧИ : Е Н : ї : У їй 3 м ! Ї Н : : ї ї ож Н ; ! : ї | ї сібкай їх ї Н Н ї : совки ! ' : : : ; н Н Ї Н ;
НК ХІН : У ІуМ НИ Н
Ав во ірінна ш а ел : : | о» : : Н : ро х Я КІ ї ІЗ І ї у Туш і ї : ї : і я : : | І ї ! У Ї Н і Н Н : ї КК, : Н Н ! в жо
Н 1 й К- ЗВ ї Н Н у і | а ї Е Е І ша що; . | ' і 1 А : Н ! : їду и ім х : Н І : ке: з ов : Н Н Н : Р ож чле Мох і і | :
Н 1 ва дих я, : Н Н : Об Я ! ' : 1 Її у й що 1 Н Н :
Н ї На Вс і : | Н
В роя ій Е і ! і ' 1 Е, і
НВ: етрекжура бреше МЕН мета ВЕЖУ : 3 й 7 ки їх ї Н і і ва їдете Н
Козин ди м Мн кину ут У у МК нн он од с с нання
АБ і че ЕТ
Н Н ку й ї : Н : ! ге зн ЧИ ї Ї і і : ; Ве ї і Н :
Н Н ЦО : Н ї : : Н ДН : ї : і ї І Я 1 ї Н ї і : з 0 ! | : : ше не НИ | : ї : Ї І. ЖЕО і 1 Н Н ї 1 М Ка : Я Н Н х ї а Ох : ї 1 1 ї ї вну Ми жди Н ї 1 Н а й ' | ' ї 1 сх ж ї Н Н Н
Н Н Е пон З ! ї Я Н і і є: М яна : Її Н і і : с еВ : ! : і і ни: В й і | і Е
Н і і : Я Н Н он нн нн Кон пн кр пон ан ЕІ БЖ ОЗ НеЗ Я і іранена б : Я ! і : | кс ! і ! ! і о ! і і Е
Н | є У Н Я Н : : і у і ї : : ! і о це : : і і і со Ж М а ї : Н Н ши ша | : | , і і ки ЯЩеУ : : і Я
Н і | Квас Е і і і
Н Ко. За : : Н Н : і Же бах із Н ї і В
Н І НЕ: зей і Н ; Н
Н ; ЩЕ і Х с 2 ї : ї і і Хосе їж : і : :
Н Н вуретодя "В Те Н ї ї і
Н ї і В. 3 : ї ї ї ї В і Н ї Н фена ен рунтднлжтн ад ултА А А нях в пит пААКХАААКУ АКА сни подих їх нн нин нн ї ; ЛеЇТАВ хвранени Мн і п ї53 ее : ! | Се ен Е Н Ї : і Н чи Н : ї Ї і Е ща : В Н :
Ї Кая Он я і : і Н
Е А ШЕ ще: В : Ї : і і і Ко ! ! і і
Н Куври Ш ої З Ї Н і
Н ЕК Кай й В. і Н Н Ї
Н ГИ жо ря Б в З ї Н : і Е с ав ДЯ і Я В :
Н і Я З Чай їе З Н Н ї : ще а: | | ! З ї Н не У а З 7? : З і Пов З і : ; і Е Ен : : і і : ї з : ї ї нн а а М п о ПО о ОК С паеЕНа і. в. їх Ї Я аа НКУ і
Н . М : ї : ! 7» і ! ' : ' | о; ї : : : й
Н Н гу ї | Н ; Н і ! жі і | Ї і і і й дея Е ' , : і і сова ШИ: і Є Ї : і і і і І Я 5 і В В і : ї х ГР 1 : ї ї ! ПУ щи і : Е ! ї . т Соя їх КЕ к х і : Ж ет Я Н ї Н А ! ! В ї ЗИ : Н Н ! і Е А Ди ; Н Е :
І ро К : і Ї :
Н Н Н : Н !
рф древня - Е ПЧ ре ВК п Гетруктква рев
Крут Н пе і Вк ! її !
Н авіа : Хірша зей Е і | ! і БО ту і і В Е ! І ше, Е ! ї ! ! : З і : і Е !
Н і ЧИ, і : ї нак Н ! ! ї і З й ЩО. Н і ! ' со ШИ я й ! ! | і ! наш : '
Н ї жди ї : др Е Е : : БК що ше Е Е ! : 00 Же : ' | : р х З | і : ї І ее Ме ї : ї КО фо я Фе т ; кет дення ї дя і дх З ! ве с а-йівр ! м ня | ! : І ж ї ьо 3 Н : : : ї данній, НІ і В і і Н ВО ; і і ! : ї й Й Е Е : Н ех З ї ї : : В ОО ! і і я АВ МО : !
І р «ху пух : ! : : Е ІЗ її ГУ КУ ї і ше
Н : Яся У: Е : ! ! : ОО и З і : : : ї х що мя З і : !
Н Ї В скрх : і ! !
Її ше : : : ук. тя од ї Н Н ї : ї й 7 : : Н і
Кл Її М Нау р ї
А ЇВ б хіраньна Я ню Е і р :
Н Еш І і ! , ї ї Н і І
Н Н ун, : Е ' ЩО: : Н : : : і Кс ї ; !
Ї Н о ї Я | ! сю
І : шко бо МО, і і оту у Е : о ан Я і Я ! і М бе | ! !
М же і Б: ше : ' ї ; їн : ! ! Е ; ! тре скодови пев Н : | !
Кіа о: У НСКУ НН НО і і А-ківе Н ще | : і
Е х Н ! ї а: : : й тре Ж : : : ! і : Ї. : Я 3
Н : рей, Н Я Е і ! ! і Її Н Н : : : Кн я В що, і : З і
Н Ве с і : У В ; Е
Е ; ОО АЮ : : вид а о ЧИЙ ! : : і
Ся | : і Н З еф, Н і І ! і : Е Со ! | | ! : Е я і оз о : : : : : сор : : , !
НЯ жк х Ко Я ЗО УНН сн УЖ
В грот я і бузунх, ї і ДЕК НІ мега ВЕРХ іа ЕВ Су о ее манні ! З хюіразвнх о; ч-о 1 Х Се : Н ! | ох | : Е ї 1 х Н Н х і і У ке 3 Н ї і
Й В МОм К Ї : Н Н : Кш | | : і ! І це В і ї Н
Я : ях. тк ї ї Е і ! ше с: ШЕ і : : ї : і х З ї Н ї ї : : ІЙ и 1 Н Е ї : с-ще щ й ; : Ї ї ме ШИН я З і : ; : ї К де я М й Е ; ї і : ; КОТ ес, ! ! . !
Я Е р чн я Ге З Н : ;
Е В що : ! Е : і Н Е Я Н ; г вч ху мннетяхуяяя нн нн нн
АН. шо; есе . : В вв ОК і Я ни : ' З ек ї я Я ї ї
Я Е й р і ї : : г ! 3 х Її ' ї З Я : : ун ! ! ! ; ї і за Н Н ї : ! Ко што ун мо; і Е ! й З І | 5 в Е : і З В Бі Н 3 : :
Н 1 в Я Н ї Я
Е Ї КЕ дух с ; і ї :
Е і їла | | : : ї ке с т Ух : 3 1 ' ! адек: ВИНИ І : і і М і і ї : ! а ів ї й 5 і га сен те ж мин : ЕІ НВІ чн ре ЗМУ З :
Я : У ї : Н і
Н 1 ве кий, і ї ї Я
Н : х сх І 7 1 !
Е ЯЗ Е ! : : і і ой І й : : : : Бе Н З ;
Н ї ї » і : ї : : З сек ен 00 МО; | Ї і ї ! Н ку зе з і 3 і : ' ї ї У І : ї ї ' М Й | х Х І ї ї Я і З КЗ пе Н 3 ї ;
Н І же и К; ї і : : !
Н НЕ МВ Н : Н ї ! Н Ж з сей» Н Н В : ! і 27 бух 7 Н : і :
Н І й В гар Н ї : ї : : Я дю Те Н Н і : : : пу ан їх З : Н ши: ки ШИ
З В. : ! і вх теж тер, лети ДК му нд муть мухи кання
Би бо ЕЕ но ї іхажацвНи о аж мк и ен мак: ! і г ЧМТ БУК Н « Н ї : :
Я : Ж Н З В :
ТЗ | :
Я Н Ко й Н НІ Н :
Я : нано Н : Н Її : Н - Кк Н Я : : : Е сей и МО, Е Н ; : : ї га ся 1 : ї ї і і ШЕ я Ще Е ! : Я
Я ї хе КОН і! : ї Н ав; ж ВЕ Е ! | і і Н е Н : : : : ше і ! ! ї у 5 зах ! : : Ї
Я і ДОА ГУ Н Ї ї Н
Я ОО гу Ме і Н ї ; і : М Н : : Н
М длллкжккккакчАХААК с кхАХА УК у ууу ку Ум А тт еттн 3 ї : :
По ВИ НН
: Я ; СТЕЖКУ. Шо пи и ен 3 ї 7 і буща. ЕМЕЕВ п нин пен нн і ІМ. метод БЕВЖ ;
ПА: нн Не ! ще 3 Н ой аж кеди дуття Н
Н Н ке фОЖаКх Ето 1 о
Ї З й : і р і ї ! дей : | ! ! : У : | : ї ! К, що Я ! і Я і : си : | ! і
М : М ІЗ : 1 Н '
З ши ще | | : :
Її ! : ї У : Н : : ї т. л. КІ х Ка : о ї '
Н : сек й Ку : і і і ї : В ою пеня Н ! В Її
Н Я ОЖ ах Н ї Ї Н
Й Н ЩУ Н Яке у, ї ї Ч :
Н Я я я с Яке ї 1 Н : ши и: ше Ш я і ! : прут Го Н : і В пкт пирнннннннн Н : ї
УЗИ важниинниня Н : ї :
Я ЖК хіряньна о нене дя : ! 7 5-й у жу 13 ї дит
Я Н Ям Н ми р Н
Я ї ке 1 Н Її : : | ї У, Е ! ! ї : Май Н Ї ІЗ : і Е 5. і ! Н і ! ке Ву че і Е | ! : Ї ке ту Зк К Й їх Н Н | і ї ї Е ч 3 : І і : Н ще ше: Н ; Н Е ! і де аа -Е і Я Н Й
Н і в х З і і : от ла КЗ 7 Н 1 Н
ШИ Пи | | І
Н и Н | Н
Н : КЗ з ЕК, Н Н | і ша: ж Я . ин ни н ! Е і : і і У о Петре і і
Я ! що ЗЕ «роду і Н Я Ж В ! 5; НЕ ї т | | : ! : І Ко : Я : ! : Н з тиви 7 : Н Н : Я а гине Ї | І і
Н Н х 5 я су Н Н : ше ше
Н Н У ї Її і: : : Н
Н ! х й щи Н і : і ! З З Х ; 1 : і: ' Я ди -- : ї : і 1 і я "п го Н Н Н Н 3 Й пе ще кру і А : Н ї ШИ са з Я : ІЗ ! серия Ів: Е ' ! !
Кошеня : г і Н і Н Н : І ХНККОя суще пеню ПОКИ Н ! В ей ОК еВ: ни нн, і Я ле : : Не ! : : я : : ! : : : ГУ Б : : Н Н
Н Н й : Н : : Н ! і А з ча | : : і і : Су бу М, і ! ! : ши ше ше | | : ! : : Ша Краси : Н : ! сн і ! : : : Н й З ! : Н : ! хх ех не а : ! Н : : ! ох ! ! : : Ії дрів Мт с Я Н Н Ї ! с вне М т» : Н Н і ред сок ї за ЯН мем НЕКЖ
Не і журУктУва бо М ЩІ ЕсКу ї Н Кі і Н : й дення ЯНВ он рун рн нн Кур; "Е
ЕЕ в п сх Е
Н ї и, : Я і і є : | і : чу ! : Е ! : : Як, Н ї і : ! бони МО : | ! : : -о Ж : : ! :
І ШЕ у; : | і і КК х ре С Н ї і : : ї ще х ї Н Ї ї Н
Н 5 Н і і Я
Вік. і І Е і
Н : стрий м : І і !
Н ї її т Зоя Н і і Н
І : Кс М І : і і
І її врбитк зі : Н : і
Н ! її Я : Н : :
Кетруу дит дн тртнт ех ГЕ ! рої нище г. НЕК НУ 5 Н жнвЕ 1 вірязьна зе, : | : і ! ох : і Н і : й с : ! Н В ть і : БИ Н Я і Н
Н : пк, Н і Н і
Он МО, | | і ' ! ше З : ! ! !
Н і с : Ї і і і бен ХК : і ; Н ї п -е От Н ! Н ! : | в й р : | і Е ре но» : | !
Е : яз с : : | ! ! : ДНК Де а Н ї Н Н
Н ; сі асан їе : ! : і : ром ї : ! Н А
ТАН Ве у и 15 і
Н Н вхо Н ї Н і : Я Сех Н Н ї : і | ши : | | ! і | З : : і і
ІЗ х ча їх т. ї їх : | Ж ен і : і ' Я не МО, Н ї : ї
Н і ї З : : : Е
Н Я у : і : Н ! М : Я Е і
Н Я Ям, м : ! і Н : туя і і Е : Е
Е ! Е Ой Н ! Н Е
Е Же й : і Н і щи : ! | :
Н Ен й : Я ї Н і ї С Коня ї Н : ; обл | | .
Н й си : ; і А
Тора ї : : | ! і ром ЕЗІ | і і і ї з й пн В па: а о фимвх Сея тлх Е а. Й х б па і Її !
Омірек со ! | ! : в : | і : ї й у : ! і Н
Н ї х С : Я і і
В кено, : і і : і ї х Н Н Н і ї ! : ща : Я Н : дент : ' :
Н ї з ШЕ : ї і і і ї ІЙ Що : 1 і Я ! Товар ті : ! Н В
Н В КУ К- Ь М Н У Н Н
Н Ї а ех : Е Я
Н : І ї т су Н і і ї
Е ї Я еру і ї ! Ї
Н Н Шик чу і ї г і
Н ї ек ех М - : ! : і : | ік) : і Е ЩЕ
А ПО ПК ПО ПО
1 і стажу Ядвеж БМ межа ВЕРХ і : 8 її | : і Н і і М бр. Е : і І ' | и ! | !
Н Н КЕ х КУ 1 : ! : ще Ко ши ши і пря ї ! 1 і Ї і Б: Ме : ї Н 2
Е О0Ж олякдио | і і ші ноу, | ; ї
Н ї де КТК я ї ї Н І і ОВ " | | і і і а 1. хи а Ам Н КК Ї МКУ і У ! і р Ж і ! і і
Е ! сн
ХК зм : тво, ! | ; : ї ! і . ! об ; ! : і : ше ше Ще: Я ! ен УК | | і і ще ж І! : ! і ; ! : Б юд, І | ! !
ОД ше і ї ох й і і і Н
Н ї СЕ Шк ці Н і ! і і | це : | ! І
САНЯ хомавня ки УНИЗ ! | о : ! і | ж шен : ! ! : ! | «байтщо, ; ! ; ши ши ше ! ше я й ! ! : і ! ЖК ол Е і і : ше ве ши ше : ї м ет Н : Н :
Н ї с ої Н В ! : : Я ЕХ і : І Н
ІНК охбальнао Я Х 15 ІБ І ї ї ії дн Н ї Н Н : і в Щи ! : | : ще но. і | | : ! 0 аеобюо ; : ! ! : В ше НЕ Я : В І Н ! ши ше. ; ! ! : ї іон і і ї Н Н : ЗИ я ! : Н : і ! Є г ше ! ї Й і овен 7 є : А ! і
І ПЕ АЯ ЯК Журн, ЯН мета ЕЕ
ЗАВ о ювнвиа БВ Бех ТЕ В . ! в | ! : ! о її : і : : ин, ши ше
Е ! с р : і : і ше | : ! : . ! Шк. ! ! : Е ; ор : і : ! ї ї КУ в з 1 х : ї
З ї хе дебех : ї : З і ! з зер ї і ! : Я ши ше : роки що : ! : ; ї Н І : ; : ї кн
Синтез сполук (ІБ) відповідно до винаходу (метод Н)
Експериментальна методика синтезу 1р-1 і в грн
ХХ о й М ні ЩІ як Щ
С їз а "МО, же ї ге, веОН ше чия
В 3. р а ес Х и соня
В ї шк й х | й! ев ї ЛЕ ща ен чу
Є Кк, уся кй Ге де І ге Му М
В дна де
А-11а (533 мг, 0.8 ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (10 мл) та додають порошок заліза (469 мг, 8.4 ммоль). Суспензію нагрівають до 130 "С протягом ночі. Після додавання ЕОАсС та насиченого водного розчину МагСбОз, фази розділяють та органічну фазу сушать шляхом додавання Мд5О». Видалення розчинників дає сиру 1Ір-1, яка є достатньо чистою для подальшої дериватизації або очищають за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії.
Наступні сполуки (ІБ) відповідно до винаходу (таблиця 24) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-11.
Евложва а
І зетржктхва ійрн; ОЗІАЕКНЕ і жехов : і ї й Я ій й їж ї зжухз ІЗ і В ії Н і щЕВХ ї
НИ ОК ес МИ НАНННА КН
Ї. х ї ще Н ва Тасгу Кт. ї
ІВ Гу ШЕ НЕ НЕ : ї х у Н 5 ї ї ї ї УК : 1 ї :
Н ї ра : Н ї : : : з, | і : : : ї ІЗ У Н ї ї ї ї ї ї іч Н ї : : : 3 : : Їм : Н Н : і : аб ча Е : і Е ОО З і Н : : : В КУ Б Хі : Н Її : : Ез ЖЙ Ба Ж ! і і , ; Бе В і і і Я ї -к. ікси я кю х і У Н : ї Ж сауну Н | : Н : ї й жа й ї Ї ї Н ! : ОО ев рня і : : З : В са ї Е | : Н : ї ши п ТВ Я Н Н и Н : щі і ; ! : ! : : н ; З ї :
Кто после у : я я Я : Я 1 Ге зм й І НЕ : В :
І ї рук ЖНИВА. Н : : Я : 1 я " : М : Н : ! зе і і : Я і Е ї 5 Н З ї :
Я х їх. ї ї 3 1 Н : і з ці : Н : : ї ж ! Її : : сЙ х і В Ї : х ї у 53 ї 1 ї Н : ї хх ; АЧС ї Н : : : Ї м Ма З і і : Я
Н : НЕ З і і : ї ї 1 І Коди. ї Н х : . на кон КИЙ Е ! І Я
Н НЕ ШИ: я і Е ї Я х ї Я сб ен ї 1 ї : й і Ж сс у Н і ; і : ! й я і Н : : : 1 І ї СЕК сн : | : Н : 1 МУ «Кей м Н 3 ї Н : шк не в М і і | : : ! сх ві Н Н У Н ї 1 й Н | ї : о и р у и вв ї З лужне ож ие Н
Я. Ве БЕ НЕ ' : 1 ЗКУ ї Н : : ї 1 ше ; і і і
Я і; де І І ї і : Е; х з ї Н ч. Н : | Ох і | : : : 1 вч) : Н Н :
Я і і і : Т І" | ' ! : : 1 : з Н Н : Н 1 З с. во х і х : 1 де ся Н х Н : 1 її і КУ і Н : : 1 І де М нн Н Н : :
Н ни ї | і : ! шк З на Н і : і
Я НІ і: ; Н : і ї ї З я Н ! Н Н : ше СД і ! : : ' Оз : : мк ки Вож В і Н Н ов | '
Я і М ї і ! і
Ер У чане жи нини чи ов ЖК я пон му чи я ее тити яння що іІ-Я ! їх хівникна Не ЕХ 14 і : Н як х Н Н У : : і З ! : : :
Е | во ех : і : Н : ксзаве Н : : : ії кош і Н : і : : Хань Н : ї : : і У Н Н : : ї 3 о о : М ї ї : З со Мох Н Н ; Я : | ши і ! : : : 1 ї т х ї Н У Н ї 1 МУ ет ся Н : ї Н й ї А зу Н і : : Ей ве ! | ! : : Еш К ОК ї Н : : : Е В око Ме ! ! : : 1 ї ТЕ з б ї Н : Н : 1 ї Е зі Н | : :
Н : су я щік ї о рих Н і : Н ї їх Кз з хе ї ІЗ ї ще х | ' ї СД ї М ї Н нн и А т а п г : ШЕ знан горду нту не плн дАААААХАААААЛАААЛАДНИХ. дмииииккжнння : сн НЕ От з х3 ! їв о: пиллтттютететтютякдюктт кт Н ек уш ї ІВ В оозегея ' Ех ГУ но їх і х
Е : Го» квалі НЕ пи кока нн ів Е
А с : ї У,
Ух і Н : Н ї : у
Ї Н є ГУ М .
Н : ше ду ї Я ї Ї; З З : їж се до ь зе Я ї Н КК єс Усне ї ' сей за
Ко щи Н : і ї
Н : дра ще Ко Із Н ї | Н дДемених і 7 й
Куреня
Б ето : ї ї ГезЗн денну вм ш дик Ї ї ' х Кук БЕ і | ! 5 т х рони і ї ї Ка Б ; | | | 7 Щі ; й х ро і ї Н Бе й ! ї і ї я у і у: З І і ї
Вк ; же ї 1 і ! ї : т ку М Ще х ї Н Олю : ї Н Не ї Е. 3 ою ї
Ї : сет ре Мо кВ І
Н Я Сай сй їй ї 5 : й Ноя У З ЗМ ! : Я Е ко ех Мей о . е р о ЩЕ н щ їй Х А і : !
Зеедия Я !
Н її : я ї ! Усик ютетестя Н
У й тесестгосесетесрстесу е ї й тк кеш вени В ї Н ск еттдикли. роя я НЯ пн чн ' : гав аНеНИ В вих : І пееенння : Я Енея і Н чаш і їх КУ Н і 1 ї ї і я Мо іх
В Ї СЯ БІ х тк : ї ї и и в ! Ї ща :Я Ї Те го ї І Н Ї ї ї Е з х 4 СК я ї : ї Худо зай є й
Е ї Ї га) їх Я в, З Я ї- ї СЕ всяке : ння ї їв с ванна ї Я умо Е ї : ск М о кі нн зн чненьня :
В ї де сіно 1 х ши
Е Н ес ХІН. НЕК Ер ї ї Кшкх ї й ТКУ З
Н Н а з Н : | " Щі ї ї її »
Н Н і і ї : Е 5 5 і
Е шо : Н 1 1 ї : а шо З 5 : : Н к з З З і. ро ря ;. Уж ОВ ї : Н і
Н БОГ Шк я, м ту у
Н ЩО ре; ей | і , о Я Й ся Кк !
Н ї Е о що а : ї ї і Ї й: вк М й й Е і ї Є ек з ; Н ї ' : ї ее
Ї нхнннннннй «НК ллтталнхктчктя М пед : | . ня і ня і
А іуттетееотттетний секти
ОВ, сушки дя НЯ ! МАЯК ОЇ сбудккиту ' і Теснкзя й ібутвем, ОО 1ЯРБНІ с знчея і
Н Н Тек Ге ї хаЗу КК І : Н Н їх ; і ВЕК Н чне І х ІЛЛЯ ІЗ НЕЇ Н і І ге Н Н і Н 1 Н ї ї 1
Н : ре ча | ІЗ Н ; ! Н ак ! : ! : 4 і Ж і Н : Н і : 5 ! : Н : і Н нн ! Н : Е ї | ше і і і Н : ї збе Моя : ї Н Н і Н у С Е Н Н і Н
Е : В т ІЗ І! : ї Н : : к денді Н : : : : Н оо НК Н Н : Н ! а ве Я і ї Н Н ' оо МВ і : : :
Н : Код ох Н ; В Н і Н Ї х Зх і ї : ї і : о аа і : і : : : я з ! Н І і
Н : я З і Н Н Ії
НК я Е Е Я :
КЗ Оа НН Ще 1 Нз БК Н
Н : по ! ї ї Ї і : нос ; : Е : ! Е щі ше В ї Ї Н і ааня 1 ї ; ї. У ї : Ї з і Іванни У. ; ; Е ; : ІЕ С: і Її : :
Н Н рен Н Н Н Н : : ШК Н і З Я
Е : с. М і : Н Я
І | де Мат Е ! і ! : НЕ и Я | : ! ! і : їх З Хо ї : ї : х ї хе ет А Я ї : ї 5
Н : ан т КК К Н Я : :
Е Я З Ме Е : : !
Н : Е стей о Н : ї ї ї ' їх скл Кк ї т У 1
То ї» ! ! ! ! : ї ши Кона щ : : ї і й с й ї ї Я В шк н пон о п п Ні о есе Я ЖЕ я ЕНН же БО і : : ож ї : : У , : же і : : :
Н : ї Н Я З Я ї : ек, ї : ї І і : Сх і Н Е :
Ї : ї і х ї х ї і ї ї 1 3 м
Її М УМХ ї ї т ї
Е : ре Е : Е : ї х їх - ї ї 5 ї ї : щ. і : Ї :
Н : от М Я т Н : : Н
Н Н вх 3 | Н ї ї
Н ; МО Й Я 3 Я
А ОБ я Е Я Я ї : хо іх хе ї : : м ; іш ті ! : : : ї І М й й ї Н « : : ї 1 г ой У В Н 1 5 В. ї : ї з ОЗ : ї Ї : : Е тай Оу Яся і : : :
Н і жк ке ве Н ; Й : ї ї ХХ си зе ї : І Ї
Е їоверти в Е : : ! і ІЗ я М 1 ї ї х і З Н Я 5 !
Пре а зн нн З ЗМК зніс Зм синів
ОВ о, о. ЕЕ ЕЕ НЕ :
Н праньна зії Е ; Н :
Я : Ве : : : : ї ї ГОшй ; : Ї 3 : Са ! і : !
Я Н х ві ! Н Н Н
Н В б Н У Н х
Н Н Ї й . ! Н Я ї і : їх. Я ; Я :
Я Н Ек Кай : Н і Н і : шт і Н В і
Н Е 7 х З Н : : : ї ! хо Я : | і Н ! есе і : ! :
Е пише я і і ! і ' ше я і Н і ; і Н ЕЕ - Хек щ ї ї ї і і ; ї | Ж Н Е Е : і Н я я Н Н : Н : пе вх Й Ї с І А Н Н
Е ши ше ви Ше : : ; і х к п ї ІЗ ї х
Н Н Ек Н : : :
Моєєуюууєкккхуєєк ккккукюєкичкк кювети нн ; отв :
Ме і КтккаеКК Тудва: БМНІ мех ! х ? зуяхїхх: Н : пе ОВЕВЕХ Е ; їх ви и п а п в в п В кн з зни й Ї й я ! КЗ й В Е
Я ВАХ Ї Ж р Н : і ! І хцклюне 5. ! | / : ! : ве Ко Н і : ї
Е : Же Н : ї :
Я : КУ ут Е Е | Я : х с. 1 ї ї Н
Н ї Бех 1 1 ї і ! й йй у з Е ї : Я
Я : ї : : 3 ! ї К 5. й : З : Я : : с ШЕ | : | Е
Н ї Я і де 3 ї : Я : : в я Н і ; : овал ! ЕОЗК щк Ся : : Е ;
Н : ЕК ша шк Ся Е : ї і
Я В Е зе : і ! : ' і кеш І
Н ії т Ме "М г і Н : Я ! ї Й Н х ї Й ї дач ї ща пан и КЕ
ІБ п хумнев ре де ря ря, Ех : ! : ; Щі | Н : Е : ї се у Н : : і : і КЕ Е і | і : : ж З | : і : і що й Н Ї : ! і ! діт, Моря щк Н Я : і т ї же Ж 1 х ! ї ! ; Е ши ще | і :
Ши ше і ' : і ие Не Н : : і нини ен ї г я В; м я Н і ; !
Е ! при ся і Ї ! !
Х н донні нн пн вон оно ва стор шк ще окоту ї прожи ж мин ре : й її з 1 Е- НІ З і я
ЕН с НЕНеЕ ! ! : ; і і і і : В : іжі Е : І ! Н : іхбральня КУ Е ! , ;
З ! у Ве : ! і :
Н : ДК, ? ГУ Н Й В і і и Я ; : Е ! | У
Н Н в 3 Н : ї і і о : ! ; : і і ронний : ! | ! : і С ї 1 ; і : ! дк Ме з Я ; : : і і аа : Е : :
НІ Н я їх : , : і : ше : і ! :
Н і Хе Мо : Н ; : і : с Бона у Ї і і і і ЖК стр им : ; : !
Я : ї се : і : і
Н : хо То ї і Е Ї
Н Н в дав їж ї Н Н ї і і го МИ 7 : І Н у з у : іо В п ху (й : : що : х ї ї
Н і --е ! і :
Е : - в кНКлЬнО. Е Н Ї і
Н Н пек хОСНЬНКО. Ї і В і і і рен З і Е ї
В. Н ОО і : 3 ї і Н і Я ї ї ї і Н в. Я Н : Е 1 Н кий Сх В ї : ї ше зе ! : і і ДЕ НН КУ : Ї ї : 1 Н І КО. Ящ Я і Н Н і Н ше се С; ! Н : Н ке Я а ги ї ї : ; ! о Ме Й МЕ і | : : : ; лях жк, і Е : :
І : І Е: ой Я і і га де ї о г» ї ІЗ : х ї у. Ав в ке Н (У ї ї
ШЕ: ше ме ШУ | і : і | : і : :
Ї і В : : Н ;
1 іакрУжикна ! Ше. ЩЕ
Я вІУувкхувя ! Хетрнв» ОБЖ феод : ши В .ВКех
Н що і х те поко В Ї одн кнаюонннннннн Кент
НЕ ав ОН ї НКИ 1Іх НЕ :
Н Н дя . Н ! ЕН ! ! : й хиккна ! ї і Е і : етан | і і і
Н Н ек т Я : і ї
Н Н а ! : : осені : Я Н ї
Н ; ох і ! і ! : і ше Мах В Е ї ! ї : і тах 3 Н і і Н : ше пщ че ! | !
Її ни че Чай ; і і З : ка дви: ЯЩ : | І : і Ка хе : ! ! Я нини ла кни ши : І : і ! : | Коко :
Я Н КО сини їж, |: ї |: Н : ов с : ; Н Я
Гой Й Н Я І Н Н ;
ПЕ - : кино нини в мини нн
З А" краян ЖЕ
Ї ! пк і Е | ' ше у : ! сл : В : і : Е ен : і Н Ї : Н (У ї ї їх х. : і гЯ В і ! | ! ! шишок ! : | ! ; ни ши ще ще : : | ! 1 Н їх Кх. Же р я. х 1. : ше я : В ї
Я ! Ж тн У і : г ; : ! в их і : | ! : ' Ж ші у : : і : : Н гай ван пе йши ІЗ ї ї : : Е ЕН 7 х Н Н і
Уч ! мен: нн нн мин
НИ Н 5 ИН Р Її і хареккекка шк : і і : : СК й ех і В : ї і ! ес : і Е : : ! кни : 3 : : ї ' ЯКО ї ї ІЗ ї і : і; Е ї | : ї Н ек Н ї ї ї : Н зічю «В : : : : З ї ! І НУ х КЗ Н 1 : ї і і ДН Ша : Н : : й Е е гай ке дно їі : ї Н Н ! ше ! і : і ! як а : : і В
Я : оо пе х Я і : З і ! роза ту Кей Я і : ;
Я Н г) : : : : уко ! а ан з нн он знос ї
Лю Що м: НИК Ще
В : ще Я і Іа Н : : й Н Я : : З й Е ; КВН : Ї Н г а : ; мех : : | В ! | гу у Я ) Н ; : і ее Я : : Н Н
Н Ії: Алея ї ї ї ї : ! іон Ї Ї : : вхй : : і ! вве о З ! ! : Е
Е В шк і : Е ї Е : Е Зо Ло ен Я і : ї се де
Н ОМ СК х Я. Н 5 : нь | Е : ! Ї в. Є еру ї Н : : : То дарує ооекі Те : Ї : Н
Я ! сао й й й і ї Н : ї 1 : ї ї ни и о о в вив в ЕЕ
НА оетрпувзхва зів ЗМУ мертва !
ОН КАН я сх А КН КН а ат : ШЕ ЕНН
Н Е я КЕ і і : і і ! нь Я ї і і Я : Я Ж : : ! ї
Е ! я бу Бірзямна Н ї і Н : | ве | | ' !
В ! Є В : і : : у ї ї : ! Н ! ! заеч М детя ; | ! ! : Я ов 5 і Ї : : ! 3 : еф Н і і Н
З ері | | | Е
Е ОИ гЯ | | ! :
Н ! Кеш Ек Н ї Ї і
Е : ТОЇ ев : :
Н оодрбчя ї й ї ї Н
ПЕ Со о Я вах с їх Н С КІ я М Н : Н Хек ї Н : Н : : їж КІ Е : : і і : Кк ї Я Н : : : дн ї : ! ! і : сей : ї | ! ; Я г, Н Ї і і : : шко Мао Й І ! і ї і ше : Е і ; ї Н 5 КА ї Я Н Н
Н Н І її У З ї 1 У Н : : ї хх К ей ; ї ї Н : пе і : жа дн ! : : Ї бр ' ! Ж ше ОТ» : : : роде й ї : : і : : н Е | | :
ІлУух у в Ух хх жкюкююювк кю ЗДУ Уют риютритиях пики тет ен пня вени пежююююєююю тк я
ЛЬ У: С. . НЕУЄЗ і ах НК ! ! ! ЗХ ну МрАВМНЯ ! : Те : | і ! ! і й ! : | : : : коня ' ї ї : : : й ! і : : : ! в :
Н ї ! х , ї ї ї : : 1 де ; ши Я ї ; З
Я а а ШО : : : :
Я нан и : ! і і : Н ка - : Н : Н : : Й ї же : : Ї В
Н ї іч МКК вана їх : ї Її ї
Її вкл Я : : : ! В 5 / і і : іа а ГО ща? НК : : НІ ке : Н : ї : | ше: : , : | нн : ! ! : зн : Н ї ї
Н 1 З І Н ї Е : І у : ! : Е в. ; і : :
Я дю К.В і і :
Ї ї У Бе Н Н 1 ї ши о: : З гос реє з і Н і : : : Ро ев и Е і ! : : ОО Ж барах | ' : Е ї ї й ї щу 5 Н : і ї : З А. м С їх Н Н Н і ї ї док я Те І : : : і Ов Й | : ; і
І Ж і етвукутви ТЕ Кеди ря ут ї. Я Іжа Го і зизузв хх
Її Н с я ВЕК ЬВ, ОМ НЕ хх
Її Н Бор й : Н НН
Ї Е з М Н | і : Я м; ; | Я
Н Її Хе, Н | Н ' Сет | і : і ! З і : :
Ї ї у Н : Н ї ї ї Я Н : ї г |х Н : ! і! : ! я и і : : З
З Н Мох ї : ; Н Н
З ! й КО й : ! і ! х ї ж, з Ку КУ " 1
Н : и Мечі Е Н Н а ве ' : і ! ! | ди : : В : : ша с юаня ! | : : і і Ї ОТ» | | ! ! дрит АКтедК і: Н Н 1 :
ШЕ ши і : Н Ї ї : нн АННИ З ї Е Н
НЕ: ЗУ У Де хі у кткиажн и кА АААУУ УЧ куті і ій: З НІ вер ! і х ро і і Ка Я Н Н Н ! | оо :
Ї і ри ї Н Н !
Н : ся СЯ Н і І ї
Н Н сх Н Н Н Н ! | ще ' : ко Я : і Я і : ож | і | ! ; : 5 А. ! 3 Н Я
Ї пе м Н : В :
В НЕ: МИ у в і і : Н : : божк щ- Н Н Н Н ї к У А І 1 1 ї Е Кх сни же 2 Н : З ові р інн н і мя оденннняуя начал Аа : З Я
НЕ УВК ПО а дрон о Я
СК орвоня і ПК 18ІЯ 15 ! : І ОЖНЕЬНА В і і ї Н : 1 Как: : і : !
Н : ке х і Я Н ! і НІ нас Н ї. їх : : : й» : Н ! і
Я : чи : : ! : ! г : : : Е
Н с х. с : : : :
Її 1 ї ГУ х ї : ї ї Н
Її і Х ї гу : Н Н і : і КО ен Н і З і
Е рою Ше ЩІ | і З і : Н ще А. Я Н : Ї ! | ьо і ! Е і : І БО се К Н Я Е
Н Ї ЯМ - г Н Н ! Н ! ор Е ! : і
НИ М Я : : : : З: г В те мамо т - Учня «фун хіх княжий ! : й КВ. вд ІЖд. і
Н ї х : : : З : Н ГУ Н : : і : | У ї | І : : З ще | і Е !
В і ех | і і !
Е ! й : ! ' : ! ях : і : І
Е | ра ! | : ! ! і т ! В і і
Е ! с Ма : : ! :
Н ; я з К ї ї Н : і : ше ши ще : ! ! : Н се п НЯ : : і ! ї ср Ж КА Н : і :
Н Н Е кл й Н і і В ї Н о ан В ! : ши ше ; Н дну ках іх і : ї :
Н ' щі ІЗ в. І х т ї пом НН ЗО пннннннин
: і знак ЇЖЕКНІ і веваа
ПН. шин НН
Н Н Е ЕН Н « во пн нн : Я й По нд. вд : ! їн Хід ! : ; і й : і Н : ; ОО : ї : і і Ура ї Й і
Я і г ї : : : : : т х : ї і Н : : с Ме : : : і
В ї ЕЕ: Яку З і Н Н і ї Кк 5 Жнм ож ї Ї Н : : а: а Ше: ! В ; і х Н їх ях Н ї І Ї
Н Н 4. Н З Я : ї ї я па: ск М Ї Н ї . ши ' ! і :
БаодечуютиМттплототм я Н ї : :
СВБ шк мн нн : : : | М Б Тс ШЕ ЕЯ т : Її кед Н ї : : ! і 5 : Е : І і ї щ Ї : ї : :
І ї Е сЯЙ Н 3 А :
Н і -- ке За Я ! | В : : Н ; й ше Я З Я : і : и дин нах : : : Я : а с Я Ж Н Н : :
Е ре і Ї се. Н : : :
Н Н - : Ки Н ї ї
В і ОТ Н і : :
В ї с. Ро зей Я і ; :
Е З Ж ши і З : і
Н о Фрстдив ! ! Н Н : 1 з хх Н і Н ї пен М і 3 і :
Н З ї НИ ге і: а по
Й : ду хара р піно НЕК т т Бей « х х х Кохя '
Н З ра і Н і : і Н шк В і ! !
Н ї я Н Н : і : ! є. Я х | '
Е Е сті ! Я Я
Н Н ї ще І : ! В Я і і ох ? і З : !
Н А а м лий я Я Н і і : : шин ше ен : і : ! ой Дн ! Е і і і со ь і : Е
Е вх в ше і Я і
Н : сх КВН Н ї і :
В Н Ей Н ой и і і Я Н
Н Н КО беф ! і : : ' ше а ШИ Е ' : ГКІ Дод ен ння сплкцїуєєтнчх о Метудюєттіжтя і : : Ї НЕБО І Му шиттю : Н СК рот Н КЕКАХ и ї
Н Н -- Н Н Н : : : т | :
Н ї нику р; Н А ї :
Н : КА Н ї : В
В Н ї М | і : :
Н Н Е У К ! Ї : : : Н КО Можці і і ї :
Н Ї У НЯ : т Н В і і - до Оже : Н Н : і іоварсчтю їх : і : Н
В ннллалннняя я Н ї Н ї
Н ІЖЖВЖКТУ. хотляхуняянянх пев єтура нення
Не Я: гиттититито ек х. ї1тах. пуповини : ! ще сеттетюттня МВ хі їх ї ме т)
Е : ре хЕральНи і Б 18 ешни і
Н Н й г : Н і і і і Її с | ' | і і одер ' | | ! : ті 5 ї ! | . ! х Її ке х. її ї ! ; : : ЕЕ ов каш Й ! і Н
Ї Н ме ем і Н : і | ше - : і і ї : і І см ! і Н Н
Е ши ше ш а | | | і дня Кв : Пе па Н Н і : ї ! ер Н ; : і : : ба мне нини ; і ! Х Гек ше ї ! Ко і БАЗ ори Н : | Ек: і о Не яння : і іх М ї ї ї Н : : їше 3 Н ї Н і
Н Н Кс т ї ї Н : : я М В) ! | і : тр
Й Е ї х хх ї ї і Я і Ї дих А Н ї і : : са т ! ; !
Н і ре з : : ! : і ; у і : : ! : Ж сте я ; : і ! і : Її і Ка Н ї : Я і Н і Щек Н ї Н Н : Н гос со й о Ке Н ! Я ;
НИ й к Ге Н ї Н :
А Н Кущеоря нн си ї | Я
Н М я НБУ З дво і : : ік 1 Ї ва 1 шу ру : ! пиралю ач ! а п вина : : Сх : | | і
Н ! лах Се ї Я ! :
В : В щея, : ; Е Е
Н ї ї 3 їх : ї і Н і ер З Ос ! ї | і ' Ес ще ! ши: ; ! ' і | ( черв ще Е ; Е ! ї Н ї х. : ї Н і
Н і ї яку х Н Н ї Е
Н Н рих реа: й ку У. Н У Н Н
Конні ву Її ! | і
ПЕ дини і ! І і і ; пп З і і 1 і ї нія ; |: Н р : Фе у в'я сефМтутутх : :
Н ; б- : ока З нен ! : зве й ПИ ! уомрекека. ве ! | і і
Н Я Ох ! й і і : її ' З | ! ! : де Я Н : В ! ! МЕ Яе | ї Е
Н : сю В де : З Н : ї і Ше У їх Н ї :
І Я Е ; ! В ! Е
Н То ря ї Н : Н пе ке я Й ! і Е і
Ой і : і ! ! ! Н Її Зх не ї Н : : і і Од Б : ї : :
Н Н скр ди нах ї 1 ї :
ПОН х : З Я ї пжнанняя ї 1 : : певних Е І : ; чпежинино | ї :
анна а
Я іструкіжва Гбкажа. ЯК, Бо вх !
Н 5. ше 1 саке Н ї : вв ее зн: феуєютююиютю рижики ик М ре нон пр мм о монади ї : С ТОБ НА І У
НЕ В 5 рам НЕ 15 : ! : оду і і : і
Я Ї ши си і хї ї Н : : ГОМ Н Н : Н : і і х Ї; й і Н Н і : ! ГЕ Н ! у Н і Я сш Н : і Я : : я ОВ, і Н : ! : : м т З х Н Н : : : : 5 х БУ у Н Ї : : : Ме ані Н ї Н ї : ке: М й у ! : : і
Пе
Н ! ї ; Н Н : Я й : І ее | : : ! : Її о фдуитчйе Гой Е Н Н :
Н ро М Н ! : і
Н : Щі Н ПА ОО У
І кн Косик ) пе ше НУ т ї
І ТВоЯЕ ї ЖиВальнх х Н Н Н : : ! шко КВ і Н : 1
Н : ОН Н Н І Я : , ях ї І : І Н : : Ку ї х і ї НЯ :
Н | Мр : : Н : : і ляє Н х Я Н
Н і їі : ! і Я
Н ! кий, -В ї : І Н : Н шу Кз : : ї : : Н й ї хх д Н у ї : : і З : Н : і : ов ЗВ і Я Я і : Кох КУ 5 І 2 ї Н ї ї КЕ оєумй ж Н Н т Н
Н ' У од пою І І ї Н : і І. я у Н Н х Н ! : Ї Я ви ! : і Я
Я опр М Ме Н : Н Я і ! н | Н лит пр й НКУЯ ГІ г :
ІБ: я НЕсннк БУ НВ, ! : і бе Н : Н і і п Ми 7 х м ї Н і ІЦЕНТНН ке роя Н Н Н Я
Н ї ак: Н ! Н і
Я ! ІМ: | Я : ! і Н Дуда Ц ї І І : : і Ба і ; Н і і : Мом ! : Н :
Е | шу КМ і ! : : і і ї ш жо. Х Н ї Н Н 1 Н її сх є ї у ІЗ Н : і Ка ФК ні Н Н І Я ї Ба у І Н Н Н ї
Н ро СЯ КУ ї. Н : : : : п т | і : : пишеш з :
Я ше зе ак ШІ і і ! : : шо я | ! : :
Будтуд ут у др укредит «ето орирерттнююня орех тю
ІВАНЕ: синя НЕ Е НЕ НЕ і рн ї хх : Н : Н ! ! ї Н ! Н і ! ! вх : ! : Я шк З | ше
Н Я Не і : Н і
Н і п Н : Н і ї 1 НУ ї | ї : :
Н Н дя "АК Н : : Я : і Кечнне у Н Н : : 1 1 кул я й їх Н : не: : : | : : : ї х Се Н Н І ї : ї КЗ : А Н Н І: Н
Я а ве ! І і і : Я 2 хв кеВ Н Н Н : : ї ки дурних х Н ї і : : ; ол ее і» ' : | : : сорт й | : | :
Н : ня М ї х ї
Н ї Гу 1 Я : : рен ол мова о м а МО прут сх !
С егтрувзжра 1 КеЕБиМ. х у зе і ту і кувУкУєюв і гук їх І Ж ня
ТАЖ і ЖКрукзур В. секфкдкр Имя ; ! Н деджтлланлтякнкк нд я - де КЕ
У ддкжкт тт ртнкккнинм ваш п
І: й ї їі Ше ! ї В ма дей вч ' 1 ТЕН вИх шецййч
Н ї т зЯ Н і й і Е ї !
Н : Бокс і і
Н : ГУ і
Н Н о Н ' еВ а ! | ' : і в У : : | :
І : ї- Кк хо і : : ен і Н Е Ї ай і 5 ї бр Е : . шк Е Я :
Н ї В ! З й і : ї . | Ж вені -х і !
И. ! 4 ен нн : : ну В . нини и ними г
Н терня ЕК Гек
Беру В
ННЯ ох : : ще ! : й дних Н
Н ї я Ж і : : Ге Е ї ї з. я Н і ' . ї т Му ; : ' | ЩЕ І: : і Н : : М. я Е '
Н ! к-о р Е : ' ! а ж Е : Н : : і в х К ! : : ! Б 5 ! : . : ї ї Шен Е і
Н Я СУД ка ! і ке : оо Але Е Н Е Н
І ї г ях й «й Е пиши | : ши ШИ, | : і Н Ї КИ ;
Що ШЕ й , : ї сх що Й і Н ї. лм зро ї
Я Я ан нн ши те ГЕ . ї ДЕ тюки ї ху "І !
Уерууєтини : ши ке З і : і і
В Е КЕНЕ Ще Е ! : ! їх НВиНеНа о
І к і КЗ Н : : '
Н Н Мей | : . : вх і Я : І і Н г | ! : і : бе | ; 1 ї м ї В !
Н Н 5 : і : ожек, М : : ши ще ще ї : Н :
Н Н КУ г Ї : ве і : : ї
Н Н хх п я ! и ве ЩЕ ' ' : ! і ше х «В : Я і Ї
Н ї Ж ху ки Б
Ко ичо ! ' Е : ! ї с мекі ! | І оо ; ни
Н ї хи Н фуд дртннннноя го ї шк З : | : : : : : з в : Е : і Н я з і | : : ї би ре і ! ще дид : В : Н : : дет ! рей ! : Її Н х х ГУ і
Н ї С еВ ! ! :
Щ : Н : : Н й Ї: | а ї і : Н : Її З
Е Ї НЕ ще ! ! і с а Н : х Н : Її ди ує ї ! о Кн : ! ї ! обо
Н ї г ана | : | . . ії і ше Н : ї : : ї вм Мов й х ї : : й й ! і зх й ї ! не мн
Ше й хулучню няння
1 І КЕН жКТКИВ и НН хв ШЕ 1
А Я І їа кі 17 з ВКвх і
ІНЯ5 бе НАем Ох Не : і Н У ї ї : ї 1
Е іх фвченена І : Я : і ї ІЗ Як Кана і 1 3 І
Н : г МЕ : Я : 1 і : Ж З : Н Ї ї
Е я ; і і і Н КЗ Що : ї Ї Н і Е ше Я : : і 1
Н Її ко ЕТ Н ! | 1 і ї З ШИЯ В ! і ! і У врои : ! Е
Н ЕІ ке ї : ! ВІ ! : 5 хо о 5 Н Н ї : і а а і ! ! І ї і що хо н Н ї : їх х в 1 Н ї у ! ; Х ев і ; і Я ї З дн ве Н Ї | і
Н 1 3 Н і і х о В : Я : : їх 3 ї Н З ї
Кф уд ут дамумх ккнл, ек (З ша як -Е - и аж і
Яна і у ТО НУ НЕ : : і З є і Е : !
Н 1 Се Ж і й і : ї ї із Я-Ж Н Н Н Н : Е ке Е ! | : : | ФК ! : ; :
І | 1 5 і : : Я і ї Хе Е і | :
Н Н ДЕ і Е Н : : Н ден НМ ! і Н : : і ба У | ! ; і
Я і бро і ! ! Н ! : о жртзаюоівм, | | і Е
Н Н Ї Її же Ї ї : і : і «М див Із Н Й Н і : рови й Н : ; : : Н Кк Н Н : і
ЗК й КЗ ме Е : | гу г ! : і : Її. Труди ЕЕ ї : ї Н і іхіражене т й | ! : ! : ; де КУ Н Н Я Н ! : у ще : | : :
Е ; Я і | :
Я : Мі Н ! Я Е ї шк ше : ! !
Н : В їз : Я ! Е : : х ооо ї і : Н : са як : !
Я т ее : : Я ! : і Х г ше Б : Я : Е
Я : СЗШ Й : ! Я і і ; Коля К о |» і ї і Н : ОД й : | Я Е
Е : н : | і і нини нн р кн їв: : ся ІБЯ па Не: Н ше ШИ
В їм ТЕ. : і Н Н
Н і кірникна аку і Я : : ї ї ОО Н Н Н ї
Е : її : | ! ; ! : дей : | ! ! : Я М, Я і : :
З ! ж, ше Н Н : : : Н М й Н Н : Н ши ши ще | | | : і Бо ум е Я і : : : ОМ в ' : : ' ! шк: ших | : : : ! оо ! : і :
Н ! ри ве і : Ї ї ї КІ ГЕ і Н Н :
з їк НА м ние шк Янв ООН же , ! жа В :
Її Е х В ! ї 1 Ж Ка і | : : і ОК : ! ї 1 я М, і !
Е М ВИЩ: ;
Ей шк ї ! : Е ! їж му. с щі : ; Н ! 5 і О ї Я Ї Н ! ші с . ' Я шої Я ще Її ан і : : ї з сс г і: : | і ' ши о
Е ча ї ' . пошити па -е сну студент нотня З :
Зщне БЕ сТШ в нин г. зе ! іх ! ГЖНЯ 3 х і : Е крівкх ден : ! І МО і | ' : ї ку В Е ! і ! ї і ! : і
Я : Є х З ! ! : : оче і | ! | ! нини ще : : у У З ! : : і КИ Б ! ! вк теки я : : | Й : В : : ї : ни ож ше : : і ї ще і : і : : щи ше а и з ШЕ : : ер бо ! Н н Звкй Ії ! : ще Е ц що пед ду т М мдидМи х ' Я Ох тіше: Ши ши у їх; вм :
Н Н ШЕ ! ! ' : : Е | ! ' : Я іще ! ! : і м ! ї 1 се І - : : ; шин ш ш : ї : ; й Ж і і ! Кв : 3 ї Н :; обр Я : : | и: : і 3 Н ня їі ; ! -е ще "я ке Я Е Н ї
М 5 ! :
ТУТ У ДУ УВУ ух у ху ут ух ху ї ! . ь сш і й | бок ї і : ї ї і кірок їі : 2 ії ; і 3 Н Кооаое : Е :
М Н «5 ; і : ' і-й : щ : ! ! ек М. х. ї Н : ї і і Як 7 Ми В ! нище; ' ! во Є ч Н | Н :
З Н Ж о «М ! г: Є зер як ї | : :
З Н х ж 5 і : і ше і | : ше ше Ше : і
Крит днчняння ТЕЖ; ТЕМНУ бе 1, пн днк ТМ ОМ метод : ще я Пн ї Н мя : Н ТА : : я Н і :
У : 5 Я : Н |! ше ж : : : : іт ек : ! :
Н ГОЖИ ї х ї : : ши : ! ! шк ше а ; ! :
Н Н цу Н ї ї ї Н о х Н ! Н і ни я ! ! Е
Е ЕК фе : ! Й
Прут : і Н : о бар» дру : ! о» Н : 7 : Я ях : і: Н
Е ! їз ! і
З Н «г в Н Н ; я Ко
В ! З Й : і !
Її у СН х 5 ї ї ї
Н Н ж ШИНКУ і А і і : У а Ки З і Н : ши де | і
Н : я Ві» Н Н : і ї й оо че : ! Я : шк і зе | ! і още та Гн: Е : ї ! Це: плхутк ния тА ! ї В : ; їх оц м о стей ! Я Є | ЕХ ! ХЕ ТУ др тах нн лолтткнн тела : Н а і : і
ЩО і і | : ! і ше А і ! З і і І дер В хх : ; Н Й
Е й я ! Е : ! : : Х СИ ! Н Ї Я
Н 2 я Кк 1 ї Е 1 : Н шу по Н Н Н : нини ше
І і Я ех і ! і і ! оби Ще В і ! : Н ях тк пн 3 : Е
Її і Де Я Пд рі : : : Тообдекк з и ТК ТОД ух руни, : і іо бралвиа і й т Неж 1 ше
Й Я Ка Ї і Я і : ! гу й : !
М І їх ї. 1 Я ї : і ож ї 3 Н Я ! : Її ! ! !
Я і рез К. о Н ; ! і їх : ак Ка Н ІЗ : 1 ! ян 5 5 і В ; : і Й хе А оо : і ! ! і ! як Каве Н : Ї Н ! я | ! ! ! 1 : х І ї Н Я ї
Е ! ть о | !
Н Т я 1 Е : : і : шк, й ль Н ! : Н : : ЕН - ге РИС і : і : и ОН З і петожкукая іБфзаюя. ОО ББЕРНІ с вехвх і : ! дво ЩЕ 7 і дюеіха ; нн кН НН ї Ро ї ку и Ти ТИ ит
ВЕСЬ х СВЙ ЕШЕЕУКе їй Ї
І і В : 1 : 1 : ! чне : : Я
Й Е дій : | : Я і я ! | ! ! : оба | | ! : ! ! й її, : | : !
Н Ї ОО Чай : І Ї ; : иа; ле ! І : !
Н Ко В : ; Н Н : шк. плей вх і І : ! : : М дк | ' ! от | : ' ! : | я | : : :
І-І ЕХ НО КО Я і
Н ї з : : : А
Н в Н : Н Н ! | о у | ; : і : Б Як : : ! Я і с: НІШ В : і і ' : ще : : :
В : зо Е і ; і В ! ! вже З : і ! ї І їх ря х ї Н ї : ї Її кі Її : Н Н ! ши б ші : ; ! :
Н ї гак с йо жі ї ї ! ї і Н ко т : Н і : ; ї Е У Жди у ї : Н Н ї і йо в | : : !
Н : др м Га : : і :
Н Н гі : : : НІ х ї Кк ї ї У ї
Іво ча НЄ І о: Н ї у у ї Я Н : ! ' ще : і | : : ї не : : : і ї ї Худнню Н Н Н ї : | г | : : Е ї х Х ї і Н З ! і о ! : : Е 1 І ох : : : ї
Н і ГУ М. Н Н Н Н ї І с З т ч Н : ї : ау ж і і : Е
В Н з Е ЗУ ї ї Я : 1 ши шо у. Ми ї ї до ї Н Н з і ОД В і і і обу | ї ! ' : ! г т де : і : :
Е Її ербчдйемю їх ї : : :
Е ши ! і і
ОБ, х Не 1 А ! ! 1 Брю о ! Е :
Е | ні ! : 1 ! дек ї Н Н ї
Н : ех 1 1 Н
Я : їй зу і Н : і х я с ї Н : м "і ' ; : і і їм ; ! : Н : Н ня Ве Ве і ! з Н : сл і : і ! | ЩЕ ше і !
Н Н асо ЧИ Н Н Я ши: шов
Н А г ств йо і і :
Е | Га. ' і Е і : и їі і : Н і І з не : Н ! ! і Н х Н З ! долали дитину тутнчуючтеуитит чну дуунч чуття чт чуття уч ут тентьчтчтчт чт сш нини не ння: НН НН НН ; в! і ї : : : Бе і : : : | й. м і Е : ! : Е шви | :
В і Хе ї йо Е . : : ! т КУ ка, 1 : : : чаша шия я я шини ! | о Е ! ! і
СА ! ' ! І дай : ! ї і ! : м і ! В і ! : дян Не шк хенкнха : ! ! і і ши ШЕ М : : : ех що :
Н : Ко наннее : Н Її Н
З Н М и; з ИН : і : і : о ій З і і ї 3 н ши ше м ї і Кий : Я | :
Е і Ко ! і | Е і і -- Май, : Е : : ! шо ИЙ ! і І : о 9 ц і | :
ШИ щи! ет
Я оби Є ! ! : :
Синтез проміжних сполук А-12 (метод Ї)
Експериментальна методика синтезу А-12а а, як З Я щ-. З й бе з
І ще пн ше ща щи щи а НК я Кл ет хуню чи Безе, нн п: Ге
З ско їх гу - вх Яни о я ер
М щі ї 5 вав воівх
Проміжну сполуку А-5а (2.0 г, 4.8 ммоль) розчиняють в мурашиній кислоті (10 мл) та додають ангідрид оцтової кислоти (3.5 мл, 38.1 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 50 "С протягом 16 год та потім гасять шляхом додавання води. Очищення за допомогою обернено- фазової колонкової хроматографії дає проміжну сполуку А-12а.
Наступні проміжні сполуки А-12 (Таблиця 25) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-5.
Ззалания ше нини с ше нн нн ве ши ши есте | : ї
В і ї І Н Я і :
НЕ Б ця : ! і І т» ; ше й : : : : ! ее ЧІ Н ; ! ї ше | Е : і ши: ше; : : і ій З й а а Но ве ! : і де т хрмлюна ге ПЮРЕ 1о і
Бзяд 1 її і : Я В і ник ше : : Е ! і : с й шо Е : і | де : і і і ! : Її | -о | ! : : я я :
Синтез проміжних сполук А-13 (метод б)
Синтез А-1За і
Я х ї о ме й-
Ж фена ї в КВ -К БоІ р Ка ех ше «зв М чно, ня вв ї з с дв ОА
Ко. ж об ш щит й мк на
Ав ; я шк Шк
Б: й
Проміжну сполуку А-13 можна синтезувати із проміжної сполуки А-12 за аналогією з синтезом проміжної сполуки А-11 із проміжної сполуки А-9 (метод 0, див. вище).
Табливи й се іжтрикУква ТБаряию ІБН смега ВЕЖ
І ! теж я і і паля ення пев НЕ НЕ ! у. ї : і ! ! кову І : : і і ! Я і і В і
Я ї й І : Н ї ' | ся ди Е ; : Е ! ОО Е ; : і ! Ж ота В ! ! і і : Я я тер вк і ї ї Н ! Н ї Ко і ; : і ї Б, Вр" си г і ї : ! р н ї і і Е х пери їх яхти ти лики ТТ ЖК юТКХ. нен п нн р они они
САХЮУВ мрююо бар От п З Е
І р ї ї і і і
І ! у І : : Е ! ву Е ! : ! Н їх 1 ї Ї Н ! Ко зо І і і
Бета | . ши шо | | : ши щи ще : '
Ши я КА : : і і : ВО жедо : : і Е і Е де дну : : : Е
ІМ спетрувткра іЖужею ІЕЕ; озна ВЕКХ ; ек : р, Е ХК М і ХР Е щх : | 5 : : : : і вчиКо : : : ї : : ж : : :
Е ван сш НО, : : і В ' Н -й-т їх ке Н ї 2 : і ши ши шщ ! : : :
Н : КО Чина зі : ї : ї і ши: ши ! : Я : ни Ве | : і прин еВ ! ї : :
Н Н х У. 1 ї У х нн в 5-3. : 1 ках ТЕХ Н
ІВ Ії ї жівання Он а і Бі 1 І ! і І Я ; : і І ше їх і : С ! ! ! і : ! ка Я Е і Н і ! т ЖЕ : ! ! і
Н Ї дока бе ко, Е і і і 3 і М: х 5 : Н Н Н ї 1 є: КЕ х СЯ і : ! ; ї ї й ко : Я Н Н ; ем : | , і Її т жеоб і | ! ї ї ве і Е : ї и А СИНА А НН
Синтез проміжної сполуки А-14 (метод Н)
Синтез А-14а йо м
Шк ще «З Я
Б У х 7 в іще кв. АОВ Ву. собаче еко нь іх їх: х ше ОК сш са Й ши й я пи тт
В жк ми щ мя й. го: й і
Аа зеаЕ
Проміжну сполуку А-14 можна синтезувати із проміжної сполуки А-13 за аналогією з синтезом сполук (ІБ) відповідно до винаходу із проміжної сполуки А-11 (метод Н, див. вище).
Тайчянх я 1 іжтвукткри ТбБонео МБ века : ; С моднаннилннниннннтннннснтннннннннннн В они еедтиєннсся о доня
ВЧ КК ее Іах 001 Ж : ї Н змілке : Н ' : : : Рея : | ! Я : : у. Я. : | І : : Ов, : | : : ШИ Фу 4 ! Е : : їх : КУ Я ї у :
В Я песо: ЧИНИ Є : ! 1 : : ще ВЕ Ме ШИК : ! ! : шив о: і о дуету В і : і ; я н 3 : МИ : : : Е ; дай | і і ! : й де : ! Е І оту ша ВШ : Е ; ; і ї Ж їж : Я ! Н і Н прим и ої А Я Е і
Шо М . лі нлААЛААНААХЬ НАТАНА КЮЖЮВНТТ РКК Ж НЖАЖКВАУАТАЖЖЖ КУ ЮАКУЮЮАХЮАКЮ КК. хххандкнтих пиття те Донор нини з змиомання пляж, ї свій Верх ОО СЯБу па і . й ! : те : і : ! : ! Я Е Ї Е я Мк : ' і і Н ве их ї Н З
І | п ЗЕ ЖК Е | і і ши но : ! Е у
Ж ш : | ! ! і : ій ші : ! Е : ож чт Е ! ї : І ! : і НЕ ШЕ: і і і :
Я ши чи : ! Е ' а ії в ! | ! ж ші : | ! : рови : | : : і я ! і і : нини и нн т и и
Синтез проміжних сполук А-15 (метод У)
Експериментальна методика синтезу А-15а т ре
Ве їн ун З 5» ї ї ще сне . Кеш
ЩЕ ОО у ой ие и ши п т
Я Кн ЖК о с -й Ї ще з 1 - ше, ше КЕ. г З і НИ | ї Сея
КМ УЗИ ИН ск о « їй роадеВ денс го: Е же КЕ 5 8-48 ях
А-14а (840 мг, 1.45 ммоль) розчиняють в Мен (2 мл) та додають конц. НСІ (37 90, 500 мкл).
Реакційну суміш нагрівають до 100 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш гасять шляхом додавання насич. водн. МаНСО»з та потім екстрагують ЕЮАс. Фази розділяють та органічну фазу сушать Мд50»5. Розчинники видаляють при зниженому тиску. Колонкова хроматографія з оберненими фазами дає одержання чистої А-15а.
Наступні сполуки А-15 (таблиця 28) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних сполуки А-14.
Жабляця 8
ЦЕ окр кур ШЕ ШУ ! ше нн КН З НН
ПАНЕ ее па Ще НН
Н ї НІ Її і і Н . я : і ! кв ї ї : ! ! ! с В і В і де . | : ща я зи | ;
Я ! ям дек : ! : Е
СО шЕЯК : :
А о етрууктурва бр МНЕ вежа ше НК
АЗІЯ ще аа ше В !
З Я КІ ї Н х Н і Я гас Е і В і
З Жук виЧ х М Н і ї і ! | М ЗЕ Е ! : !
Я ! Е з Ош ч І і З і і ! ше Мі Е Е : ! і Я КЕ ак й ї ! Е ! ше ше | . ши ж ие «и
ОАЕ Зао» м ШЕ НН : і Е Я : Е : ! ! Е й НК | ! : !
Ей ее я : | . ! ' Ко ше й . | : : і ! Бош МО Е і ; Е ач а ке шк ШИ ! / - . .
Е я і ! : і : М : : . і ше ши ш : ки лея шк н
Синтез проміжних сполук А-17 (метод М)
Експериментальна методика синтезу А-17а
Вк
АК шко в як ННЯ
Й Бе Ка: їх КЗ ЕН Коя ле
І а - о п вд- Й й
ШІ х «кукххухкюхююєижюююикжжекх кю ююююєь щі жу Ок я В св Е ів й її не У НАТО ек р. що яко ц 5 ав та
З-Хлор-2-фтор-коричну кислоту А-265 (3.0 г, 14.81 ммоль) суспендують в безводному ДМФА (25 мл) при 0 "С та додають до реакційної суміші ОІРЕА (3.6 мл, 22.21 ммоль) та НАТИ (5.6 г, 14.73 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 0 С протягом 30 хв. Розчин складного метилового ефіру 3,4-діаміно-бензойної кислоти А-16ба (2.95 г, 17.77 ммоль) в ДМФА (5 мл) по краплях додають протягом 15 хв. Реакційну суміш перемішують протягом додаткових З год та додають водн. КгСОз розчин (8 мл, 2н.). Додають деїіонізовану воду та суміш екстрагують ДХМ.
Шари розділяють та органічну фазу промивають деіїонізованою водою та сушать Ма5ох.
Розчинники видаляють при зниженому тиску та суміш використовують без додаткового очищення або очищають за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії з одержанням А-17а.
Наступні проміжні сполуки А-17 (таблиця 29) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-2 та А-16.
Тзбання 2 ше 5 нн МО вет їїї6 З в : : ших не и ше . ! : ж ШИ : а жк Е : : В нн ан а а ка в ки а п В п п
Синтез проміжної сполуки А-18 (метод М)
Експериментальна методика синтезу А-1ва кі й, не Гая ее
Се ви ШИ: вик, її сечу зх и ня
Б сі па чес ВЕ й ТО їз
ЖК он о ве
Даня ФІ ДН
М й ве:
В я с два аа
Проміжну сполуку А-17а (839 мг, 2.4 ммоль) розчиняють в діоксані (5 мл) та додають конц.
НСІ (1.76 г) та МеОнН (24 мл). Одержану суміш перемішують протягом 15 год при 70 "С. Суміш розводять ЕІОАсС та додають водн. Маон (4 М) до досягнення значення рН - 10. Додають конц.
НСІ та одержану тверду речовину збирають шляхом фільтрації. Проміжну сполуку А-1ва використовують без додаткового очищення на наступній стадії.
Наступні проміжні сполуки А-18 (таблиця 30) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-17.
Таблиця 30
ПНО керужНУве 0 5- люк жв, ЯН мен НЕК
Ак Ко: ШК ЛНВ 15 як : ше ну
Синтез проміжної сполуки А-20 (метод 0)
Експериментальна методика синтезу А-20а та А-20р0 с о Я ; - го Ей на Ко х ще х з се не у х стюн ї шече ше я 2 дав
НК У 0овкодяза са Зо ди жу КЕ сееччяяттттттяною Ж ян ких І то ав ув В
Б. (ще Кам 4 рт я ян ков
Проміжну сполуку А-18ва (100 мг, 0.30 ммоль) розчиняють в ММР (З мл) та Ман (38 мг, 1.51 ммоль) додають при КТ. Одержану суміш перемішують протягом 5 хв та додають А-19а.
Реакційну суміш перемішують при 70 "С протягом 15 год. Додають деїонізовану воду та суміш екстрагують Е(ОАс. Шари розділяють та органічну фазу промивають деїонізованою водою та сушать Ма5О»5. Розчинники видаляють при зниженому тиску та суміш очищають за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії з одержанням А-20ба та А-20Б.
Наступні проміжні сполуки А-20 (таблиця 31) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-18 і/або А-19.
Тайляця шк: и ше ше ше я пав: «вк В ік НЕ ЖЕЗ ій : де, | | щі і Еш Ше | : : а ЕВ ку в ! ! : ! : а, т | | : ! ! ши ще НН : ! я ше: ЧЕ і ко ШЕ: ат ЩЕ , па ше ше а: ЖЕО | | :
Синтез проміжної сполуки А-21 (метод Р)
Експериментальна методика синтезу А-21а -, В й «р й, На ї й Б х 3 щі ро, «з Її ке г ше К БУ Ку х Кая КЕ шк Ши я і те ШИ шк МАУ ТВ ших
Ї ле Ма зм я зн ваш Кк
І5 М А-Ва ге д-йід
Проміжну сполуку А-20а (50 мг, 0.05 ммоль) розчиняють в ДХМ (1 мл). ТФО (40 мкл) додають при 0 "С та реакційну суміш повільно нагрівають до КТ. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 24 год та концентрують в вакуумі. Залишок розчиняють в
КОДАс та воді та додають водн. Маон (4 М) до досягнення значення рН 12. Шари розділяють та водну фазу екстрагують ЕІЮОАс. Об'єднані органічні шари сушать Мд5О»х. Розчинники видаляють при зниженому тиску та суміш очищають за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії з одержанням А-21а.
Наступні проміжні сполуки А-21 (Таблиця 32) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-20.
Гайдна ЯХ
АВ НВ ля ее ій ' ше
ШИ НУ ке ' і ; Її ОК ! ! Ї : : дней | | ; і : нь я | | : ! ШЕ ЩО ШИ ! ш
Синтез додаткових проміжних сполук А-15 (метод СО)
Експериментальна методика синтезу А-15с (алтернативний синтез, див. також метод .)) ї в а щк п не | ї
Ко с ІЗ З ОК я с Ко в сем . ще КО ї- ї де я й ме:
ВАННИ В нн ще Ж
Е мед: ій ож МУ ще ше ва ки з Її ке с де ще М я ше
Ес ї ї Же
Зк її Кун Меса ді азів щі Ш М 5 дае
Проміжну сполука А-21а (20 мг, 0.027 ммоль), 6б-хлор-1Н-індол-2,3-діон 5-1а (5 мг, 0.027 ммоль) та триетиламін (17 мкл, 0.13 ммоль) суспендують в безводному ММР (500 мкл) в пробірці для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання. Реакційну посудину герметизують тефлоновим ковпачком та опромінюють протягом 45 хв при кінцевій температурі 100 С. Після охолодження до КТ розчинники видаляють при зниженому тиску. Продукт очищають за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням проміжної сполуки А-15с.
Наступні проміжні сполуки А-15 (таблиця 33) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-21 і/або 5-1.
Твбавив Я3 ше ша ни ше а
Абе і з Ра ОЗ? З ! . | шу | / : ї жо ки і В : . сш же ШК ши у | | ! : і щи ї і ' : ж М | : '
АБИ і з НЕ МЖХ ЕХ, ! ї ЕЕ Шина ! | Е ї ше на : | ве ! : : ! ї : У Х Н ї Ї : ї ї УЖ де ї Е ї Е ї : Я се Н ; : Н . | г з, : вка | . | .
Е ! . їі ї | : ! ї : п кві. і х і : Ше | ! : ! : : со й І :
АН Е ї я ж :
Е | ще ой | | !
А : ШК : Е : І нини: : атм ї : н ї Н : !
ЕН Я сі15 СЕТ ій і : : н. і
Е | се Бе і і : шк ше | | :
Ж в чи | | : ! : 5 Е і і : внея ї і ' : :
Синтез додаткових сполук (ІБ) відповідно до винаходу (метод К) и ша чи
Я У,
Соя а й й
Кк і ще у ту еооеоосоосоюсвоссссофіх роса Мой з п це ши НИ и ат ее ті «З Й с х ях Кн
А-15а (0.030 г, 0.054 ммоль) та З-метил-бутиральдегід (0.14 мг, 0.163 ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (1 мл) та додають триацетоксиборогідрид натрію (0.06 г, 0.272 ммоль).
Реакційній суміші дають перемішатися при температурі оточуючого середовища протягом 1 год перед тим, як гасять шляхом обережного додавання насич. водн. розчину МансСоОз при 0 "с.
Додають деіїонізовану воду та ЕОАс та фази розділяють. Після промивання насич. водн.
Мансо:з та водою, органічну фазу сушать Мд5ЗО» та розчинник видаляють при зниженому тиску.
Обернено-фазова колонкова хроматографія дає одержання чистої Ір-64.
Наступні сполуки (ІБ) (таблиця 34) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-15.
Тайзвицв Я ше нини ен я дя ше ЗНА НН НН
ТПНьж. гей ОВ ШТ 4 : ши | ; : : ! і КО ї | : : і : хі Н Я : Н і : Мен і : : ї ! : хе. і ї : :
І : е Ше А і , І : І : ові х | | : : : В і : : Е пече ков оо п о і п и У ЕЕ МИ:
АБ сеРБУКтУЮИХ ідея. ОО БЕН света Я ї І Кох Н і ках. У ! З їх і І БЕРЕ Я
КУЄ их ана Кущ чав ї
Ежен Ос НИ ЖК док У ЩЕ б Я ї Н вк ХОМ З і : Я ї | УКУК й ї Н Н Н ї і а і : і ї і ук Ї і ! Я ї Н З Її Н Н Я : | 5 : ! ! : : : ее : і і : : Н Ган ї Н | ї
К ї З ї І 1 КЗ : Е їх і ї : Е ї ; і дек Мей : і і ї
Я 3 и й Я їх ! 1 ї : Н Ка КВ х , ї Н : Я 1 Н (У Кк я ї Н Н ! 1 и и ЧА ї Н Н і ї ЕВ ех шо 1 Її ! Н і ї я ие Ме : | Н Я ї | Е рек ж ве Ж КУ ї Н і ! ї Н М б. я ї Н ' : Н ГУ Ї З й ї Н ! ї з се ах БУ ї Н ї Н ще во х ї : ! ї Н хх х ї Н | Я ї ї ї 1 Н 1 ц В ї х із Н її у сних Рожок ТЕ їх ї
Не. Же | я ща Ел В : ї оду 1 Н ІЗ :
Н о Н і Н ; ї Н ЕМ : | : і
Її Н ЕЛ Н і і ; : і Хі : і І і ї : я ї Н Н '
Ї Н аніе ї ! Н Я ї Н я м : Н Н !
Я : деку а ! : : : : : з я Я і В | ! : і 5 і Е : : : ефе ОНИ і ! Н і ! же ва х ї 3 : і Н
Я ро я В. і Н Н ! ; а с і ! і ї : о а ДИ Е ! | Е ; | Ше с Е ' : ї Н Ех ді Я х Н ! : ; ри із : і і і у щ Й ї ї і ' : й : : ї У сні ТЕ Кк І :
ЕН ЗКН КЕ Е ї.л НЕКЕЖЯ Б Е ї Н ї ебучаклво рум 1 Н : : : Н ее ХІКЬВх і В Н і : ; є 1 Н : Н : Н М, і і : Е
Я Н ОН 1 Н : :
І Н і Я 1 Н : Н : ; я Е ї Н ї шщ- "що ї : я хе Н Її ї ї Ї а Й Ж їх і ї : ї
Я і і | р - і Її : В і Н ее я ; Н Н і : нена Е Е : Е і ма с З Е : Е і І ше: а Е : | Е ї у В с й х Н ' У ї і и чеше вн ї ; і ; : ї х оце Я ї Н Ї ! гер Ком у і : : і ї : 7 Ех ! ї : :
В : ї ІЗ ї рт «ех ду - - я кю нене пкт І - се - пог ач я нина:
Це: КЕ ПЕ КІВ 5 : : Н щі 1 ї ї і : Н ех : : : : Е ее і Е Н Е х : деки, 3 Н ї : ї Н ОО Н і : : ї і ї З і у 1 ї ї Н КЗ р Н 1 Я ї ; Н З і : і Ї і Н 5 ! ї : Н у ІЗ о Н : : :
Я : щік ех «М ту і : : В і М ШЕ М. І : : :
Я : Е що ї : ! Н ! Н кое ИЙ і : : Е
Я Її це Мухи ї 3 : І :
Я Кі Сея й І 3 : Ії Н : ро й гЯ З ! ! і ї У : кока КЕ Н Н ; КЕ й ЧИХ | ; : і
Ше : : реа : : Н : ор В : : А ї : шо КУ ї : ї
З Н їх і В : Е он КК КК п в ЕК ние нин нн ни ее нн Поне ІМЕН веб
І пу БУ ВИ рома Кк ВЕРХ : ї нн нн Зо ТЕ т
На, їв НБУ р ! Е
КОЖ Ко ІН ЕЕ Й Кі Н і ! : ше цех . | : : ї сек 1 Н ! ; І: Б : Н і і : з у у ! З і І й ї і і і ї ув : ! : : ї Я. ї ! і і : щу Ми Що ; : ї : : -- х ї Я Н З : Н НІ Е г ча ї З і : КИ ЧК йо ї ! : : : ри ди : Н і ! : ши М ! : : ї Я ЖК сс Н В і
Н : КЕ ій ее : Н Н !
Її : Ки З: Н І і 1 ї Я пр с В : Н і і мовних мим он і ПЕ Ще з ! її Е хво: ре ? | ! ! ї і езаЯ і | ! І : 1 пора 3 Н Н ! : ї ОО Н Н ! ! і ї Є ї Е Н Н : І Ко й Н Н і і ї пу Н ї і ! : ї ет і: ї : ї
І 7 х Яких я ї І Н і : : ра ве і Ї | Н і : ї КЕ" її й Х Я Н В і
Н ї : Моб : ; ! ї БЕ ООу Я го Й : В
В : Ж стою А : ! : Я й Же : ї Н і х І Ї ї х КУ лах Н : Н
Її Я ДЕ Н ! : ї Я се со Н Н Н Н те нин ї п І ! й ! : Ще Її ; й ККУ : і : : ї ШК : ! 1 і Ї о . ' ! : ї хух ї Н 1 і ї шві ї : і
Я Ї х і ї : Н ї
Е і мА. : Н : : ї : ше Пт і : і Я ше а ам
Ї у В ТЯ і А : Н ! : ши щи ши, | : : р 1 1 х. Жечкц ї Н : ази ЧИН Н і і Ї : пОЖИОО х ще : : Н ! : ї З з х ві. : І і : ї Ж сет же ко Ї Н : : : ї ОО х 3 і і Е ни ши ва ни ше : ї з нед Її Н і ! ше. Я : і Ї сей і Ї й нн нн п : с ишишшши нинншннн е ВЕ й і паро ее ЗБЕ ЩЕ не Е
ІНЬ ї май Е ї ї : : ще : і : : ! Н ве Я і : :
Я А КЗ ж Е Н ї : : І є . : : ! і Ї уж ї : :
Е : ї Іс Е : З і : Код вся ї : Н : ; де Ма : ! : :
Н ї що У ї ІЗ ! : :
Н ї ї ки Х К- ІЗ | : : : ї К. Гн М Е Е ї Е ері Е
Я ів в : Е Е ! : й жом х А і : В і Е в дн я ї І З ї :
Н Н ЕЗ ІЗ З печу. Е і ї :
Я А Ж Е З ї : ; В ання Е З : ! : ОО Я З : :
КО і еру к
Ї ІСТ ЖЖЕК) лиття г і ружуя вини и ний оон ї ї де Й ро УТЕнКУ Но суч: нний : : їей пониниинннни Прі | НЕ оф
Її Я а: ХМ Мед і хО1 ТЗ т : і ен вЛеИя Б пак ОВЕРЕ :
І : ОХ ї Її ЩА ЯМ ол ! : ве : : р а ї Н ; Б Н і : і і і рн Б ечк : Я і ; і ше! «В | | Е : : К сжкуних В ї х : Н і і ї ше ее : ї ї її зар Н і : : ї си Кк. ' : т
З і верх КЩ. фр ! і і 3 ія і я: ей А плесо і Я і ; р Ь : | | : ї ї І ши і Й
Ї Я З рек ! прочани : : ! ї з : ОБ дня : ! Я х : ! НЕЖУ зняли ! ї я : ! о ї : ! ная Мер : | і : й : І а: З ! І і і
Ї Ї уне В КО ї у ! : ї : о ше ИЙ ще і | : : : КК, ша : | : : : Ж езьнй : : і. ОК здібні и ; і і і ї ення ї Я і і ї
Я ї во НМ вих і Н ї
Я Я ша зм Ух іі тн ! : : ї Е як а З шк зни Н ! ! : Хана : | ГО -фі
Н ї Її Я : і ! ї : : ше х : | ! !
Я Ї й й у Як що Н ! і і : ши | : ' | З : ї яз ун : ! Н :
Я ї В соя те : і ! Я : Ї 5 гу з: их зкмехх Н Н Н : м : ср ев о й й ; і : Я
Я ї г в: : і і у Е ня, ' Н Я
Я Н У іди і і :
Я В гео : КЕ нефриту і Я : ї і ї вах р нн : : : Кт ; СБУ кни : : В чини : | ! :
Я ї щу У, ІЗ і і Я : ше м АЙ» ! | : : : щі вої З ! : : : : їв ск х х й Н і Е І ; ї ше ї | | :
Я і Б з, ; ! ! ;
Я ї КЗ ї Й Я : і і
Я : вра У ре : | ' : ення ГИ: : Н ! Я мнения РА : ' Е :
гм Тоня ЕН око ие ї
ІЗ Бехржжжура знака. ОО БМЖНЕ жекох : : : Мн ЕЕ ; 7 Ба ї : : ва ес Й ск ох й ї-е5 що ПА ких ї : Щв-З ї ще ПУ ЕЕ Б 1 ЗУ НУ ї : : ї ХІЕКВМ ї і | :
Н : до З : і Н ї : І ХЕ о ї Н Н ї : ІЗ дих, ї ' Н ї
Н : Я х ї Н Н ї і Н я З : і : :
Н : у : Н ї і Н хі : | Н Н
Н ІЗ ї х їх Н Н ї : : сх їх Н Н ї : Н ко Ви М. ї Я Н Н
Я Н вва ЗНИК : | Е Ї
Н : їй ТЕ КЗ Х ї ! Н ї
І СЯ х . ї і їх ї і Н п я Її | ! Н ' Я м, Х- Ка ж т хЕ : Ї дер Є 7 ї і Н ї
Е Б В : і і : :ї і З реж ня, : ї ІЗ Я
Н : Е є я В К ї ; !
В Я мг : Н Я
Е Я Де вза Ева | А | і
Е о вро М ; Н Н : : : ех М й 1 ї Н ! : ї Б; ї х Н І
ЕКО т ММ ун тонн кум змен
ІТК У Інд. НЕЗеЯ ПН.де ї : : Кк Н і ! ї : і щен : і і Її
Н : ЩЕ : і | :
Н ІЗ же ї ї Н ї і : С ї Е і ї ї : Еш : ' ' : ї Е х І їх ї : і р : ! ! :
Н : х ї Н М ї
Н ІЗ Що ц ї І: І ї і : хі. ж ї і Н ї
Е : ев с Е | | :
І : - й х З ї ї ! Я
І : КУ і Ко : ї Н Я : : с й ї ї | і : Я ВЕ Хр ж І ї ї ! Я р 1 Ка т ще ї ї Н Я р 1 о о ї ї Н ! : Я ЖК уза ше : ; | : і Я ЕН бе щя : А і Її : : ЕЕ з З ш Н ї і 1
Е ож х 5 Е І і : : ще й ї ї ї Н 1 : Я М ї і Н ї жа чх ї док Я кн пром ї і: Кк нн і Н.Й. ЕК ІН. ї : : с ВЛ ЬОХ ї ; Й ї
Н : ук т Й ї І Н ї і Н нед : Е | : і : Ох : ' | : і ; шк В і Н Ї і Н чук : І і : р ї « - ї Е Н ї : і шт : Н Н : і Я з м ЗШ З Н і : і : 5 в 3 і і З
Е і я 1 ен, і Е Е 3 і іш щи Її Я Е Н Її : їм я х г ї Е ! Її і : а В і Н ї : : ОО ве чн Е і Н Ї
Н : ЕН : я ней ї Н Н ї : І окт, в ї ї Н 1 ї : : пк Ех у ї Н і Н : ше її " В і і і : Н КЕ х Н ї ї
ІНН: х ІК іщ; 1 : і і г Н ! З :
Н ' Бе ї : і Н
Я Н о ї ; : Е : і К Н ! Н і і з рах : 5 З Н : Н ау ї Н Н :
Н : с хК ї ' М ї : : х Я ї і Н ї
Н -- ї Н ї : : у ї і ! ї ї І я ї 1 ї ! ! 5 М.Я. Е | і : | в вне НЕ : і і : і Н Ї Я В Н З Е : ши ше ше: : ! Е
Н у СВІ Н Я З Н : ри х М Н Я і Н
І Н ях щ Се кс ї : ї ї
Я і ее В В і і В
Я І е й Зк ов : : З Н : І КУ Же а ї : : і : ї КУ дк х ї : ї Н : З деде М еК 5 Ї і ! і : 5 я ; фея ! : : і
Н Н ій І Її Ї : а а вхвекуура ОВряняо Р о нетод ' ї ду 7 ок Н : 1іх Е о ВЖЕх і :
ОВ, х НЕЗяе НЕ Не Н : гще хіркчена. : Н і і ї Н сив 1 ї Н Н
Її Н жи ! : ' !
Е ! й у ;
Н ї Ге 1 : Н ї
Н : 3 (З у : Н : Н км М поч 2 Е і Н : от хі Е Я : : ! Я и ши | І і і ! и. ЧК і В : Е ке ве ф | : ! Ї Ж опери і ! ! і ї по м Б і ї Н ; : : КО Е ї : :
Н Н ване й ї ї : ї : сошееТи ден ! | : і
Н : гу КЗ А : : Н
ТВОЯ: де БК НЕ ЩЕ : : Н р; ї : і ї і Я ще Е : : ї ! : оон Н ї і : : Е | 5 ! | Я !
Н : Е Й : : х : ! ря Н Н і Й : Н ШО і Її : :
Н : ; я Н Н : : і Н за Ве х ту ; ї : Н
Н : т з т З . ї : ї
Н ї Що Хе Н ї ї ї : іарб Же Н Н : ї х т ле со к КІ Бі З і і Е стен Кі Е : : :
Н 1 ї їх с с х ї : ни : : щи х Н ї й : : ! ЕІ де . Де» і і Н : х т КЕ ї х 1 ї : і Ь «і ї : : :
ІІ: сф : НЕ НЕ Б : ! їв-на : ія зійанона їз З ОБ ще і : Мк, Е : : :
Н Н уник : : Н Ї і і С і : Я Н
Н 1 ту к ї І їх
Х яй | : : ! : 1 Кз Н Н : Н : ! ї А Н Н : ї Н ї я. ї і 1 : Гоше Ве | | Е :
Н Н ХЕ Е Н ї ! Н ШІ ееся і ї : : : НЕ Ве ЧЕ: : ї ! : ї М що щі с й о к ї : : 7 : и со і ! Е : ! Роди Ук і І Я і ! і М я І ї Я ї нн нн нн нн нн нн
ОНА: т 1БУ НЕОН НО ї
Н І ся Н ї : ї : : ЮХ і : ї і ї 1 жк, 1 ї ! і є | і Я : і Н Кзшь і : : Н
Н ї ї 1 Е ї ї : Н З Е Я ї 1 і і ! дек, Му і : ; і : Н ТО х із Н Н : Н
Н : Н і х шх ' ї Я ї
Н : К. Ї Док | Її :
Н ее сосна ЧОН Я : Н ; : і г ко : Е і ; : х Ж й ї : : ІЗ : : шк у ме х, ! : ї : і Н У я і Й Я :
Н : І ЕМ ж: х ! : : ї ши ши ше: ши . :
Їж кр З Я ЗМЕН метод :
ТА кжВуУК КІВ. беж ІН. нах : їх ї шо й НЕ : ї а В нина п их с за :
ОВК. ще ей ТО !
ЕК: Н Н З :
КЕ Я ЇХ слухкухак у Н Н Ї З ї ї ек жіразвиа і і і і
Її ї З Е і і З : ї ї Ми, Н 3 ї : їх ї ГК Н : Е
Е ї Ка Б Н Н : ї
Н ї СУ Я : і ! Н ї ! в : Н | Н ї ' Н Н і ; : Я м Я | ! Я ї Я . Н і Н і
Е ї ки В І Н і Е
В ї шко Маре ! : З Е . ОМ | Е ' : ї ї ї З. Н З ї у ї ї її Ж : ! Е і ї ток нео ї Н Е і і ! ке | | ! : ! жк ори М : : Н Ї
І: Я Е Каже я Н | З Н : ! т Т СЕК нн Н 1 З ї ї Н ї Ка що: х, Н Н : ; ї Н їз ; я ге Бо як Н Н ! В і Ї йо Я : Н 1 1 . ! р в : ! ї ! : 4 ння їх ц по і о Є чн а ефе фу їх ї : ЗЕ Фявни НЕТ Та КУ Н ї ів-я 1 ре Бо Е У яви : ї Н чи : і і Е : : МУ : Н | : ї ' ун Н Н З З : ! Оу : | З : ї І с Н Н | З : ї : : і і ї ! х ї Н Н Н Н ї 1 чо і Е Н : ї й ЕВ : !
З : ї Її : ' Н І : Ї що Мою : і ї Ї щожя Мах йо : ! Е і їх Я же у; х : | і Е : ние чи ши : Е Е ї Я Іде Сея Н
Ї І рр и ; і | Н : КОМ ре г Я Е | І : ! Ж сою : Н Н і ї ! Ол 5 й : | | :
Її Я ї й КК у : і і Е : ши ше м Ше | ! і Ї ї Е 7 Е пи : Е ї Е
Крдрди т ун дерен тн ер ї шк НЕжЯВЯ З 13: 1
ІІТ: х БЖ ро Еш і і ща : | ! і : : й оправа ! Н А Н ї ї ет КККМУЮХ і : В : ши ши: й ! ї ї Я Н | ! Е ї ! 5 Н | Е Е і Я чи ! і : і ї ї і. і Н Н і ї ї КО і | і : ї я с Кл Н Н | і ! Ой т : | | і і Я й і 5 4 Н | і Е ї Я ї соя : Н 1 : ша у й : і і і ї в з са Н Н і : ї ШЕУ і т ж В Н ї ї х ї моя рей ня, Н : і ! : Ї У гЯ : І | і : Ї ї З че ЧИ Н | | І
Н ї У я. дей Гана: Н і | і : Коли С і і і ї ож бе 4 і ! ї Е
Ї ШИ М тоди і ! і Е
ГЕвов г НИ ГЕ п і
І ВВЕ. ро й Н ОЖУ ПЕ і щ Е : ! - : | і і « Я ну, ї 1 : 3 ї Ї у Н З : : х ї ру З Н і і Н ї Я х г. Н | і З : : ва Н Н і : ї З Н Н 3 З т 1 : М Н | : і : і я Ми : : В :
Я са ї ІЗ їх к З ї 1 і :
Н і і і Х З : ! і З : Я З І ек Н Й Н і і Ї жати дико і : ее а ве Е Е і ї и ех Н З Н :
Її ї Ж си буку і З З ! : : ЩО ке рн і Е і 3 і ! Ох : і ! і
Ї зн в: ВИШ ЧНО Е В В Н ї ї й Го в й і : В Е їх 7 х дал Н 3 1 ї : Н ї а їх хІТвтвККя Те її Ум й о «с : пххруєтута Отвих. ОО ЇМ'ННЕ ветед Я : Я ї і: и Н ій Н
Дню тт ЩЕ ї ЕХ а : : ЖЖ не диолло ТКУ БАХ НК ;
Н ї в ХЕАНЬНЯ. Ї : : Н
Н ї ія Я : : Н і Н у Я ї М : : | ЕД: І : І
В Н У Я Її Н Я
Н ї В ' : Н :
В : і ; ї Ї : ! ї : я Во - ї Н : і
Е : и и | ! Е ! : ї з з х і Я Н Н : ши шк: | : і : и не : х Н Я ке чия | | : ї : Е ж я Ж Я : і і
І : їж рек, Н х Н : ! І шен ОЗ і і і :
В Н СЕ У М х Ж Я Н Н : ї ї » й ! : Н :
Тв і з ЕН Не ке ! : : Е : : Н : : Сей Н і : : : : Ше і : Н :
Н ; М, : В Н і : ! 5 Е З : :
І ! Н Я : : : зе | : :
Ї Я ї і Н : : : ії ! Я : Її ї Ї : : ек, Вау : : : і : : ШЕ Ше ! Я : : 3 ! Е щу Е ї ї : :
Е їж рез ді ой Е в В Н Н В
З ! Ж ж Зх не їй і і : Н Н 3 : її гя : Я Я Н і : К діниі і В і Н : : ї пон В ! : : ; ши ша. ; ; : :
Х ХНН М Тв ХЕ Е
Н Н ЯЗ, т : | Ї ї
Ї : У : Н : З
Н : я Н і Її Н
Е Ся ; ; : :
Н ! вчу : і : :
В : а ї і : : ї ! Ех. ! В ї Я
Н Я дк Ват В і і
Н : ге Я : Н : :
Н : Ї Її. х К Н : Н :
В : сс п т к і ї Н : і : ОБ Кк : і : :
Е Я я ан МИ : і : І
Н : ше В ї Н Її Н
Н ни га і ї : :
НЯ 5 іо хіх Я І : ! їх Н р 7 : ! Зякв, : | Я З
З : ОС Н і : Н : ; У З « ! : : : 3 Н Ко х Її і Я Я
Н І ра С) : і Я ! ї : ї : є і ! І : і і ре Ме шк ї ; ; ; і
Е : І еще ; | : Е
Е : ни ШЕ ОН Е ! у : і тож и ій х р Н ї І : : У й З Хе Ка Н і : ї
З ; дбав ин Н ! Я З і : Ж Є СО ння Н Й Я Н
Ї Н ІЗ. й Н З : : 1 : ї «ї К ся ї 1 Е : ї : й оон 3 ї ї їх
Е ооврчетм ' | :
Б поетружукра бив ІН пветод і і : НЕ : зве і
І ЖНеЖУ уЦКОНАВ. М ХК Ех Ж: Н
В 3 муинй р ваш Енн і
Н ї их ї 3 ї : г і ' :
Е Е Усе Е : і : ! і З хакі Н ! ! х Її се. І 1 ї 1 : Ук. дю те ї Ї ї :
Н : ї КЕ ІЗ СЯ 7 Я : :
Е ша р В ЩЕ
Н і с Я ох м Жан Н : Н : Е Е я й ї Е : ! : і ї гоже Я Н ! і : і ср в . І !
Е і ше і : ! й Е : Е : хз Є, З Іза розмарин зно анна ль пе ни ШЕ: ! і ї УК Я Н і НН А
Н ' х : Н :
З | не : | Е Е 1 ! у Н і Н Н
Е | КА, : | : ! 1 І й ЩЕ : Н : ; шк шк ше х ї 5 ту х бе ї Н : Н
Н Н з Бх щи с Н і ї Н : і ще ки я Н і і 1 : Мі С БЯ Ч пк ші : Н Н : 1 х ві . Сай м ї | Н ! ши т оо ЩЕ НЕ , ше ше не нин Я : | : ! 1 Кі нн попи п ння Кддун нн АН нят ян Ак і ї Пе ї З ХІН СОЮ п НЕ і ! Й Ок : Е ! ! : ї Мих : : і ! ! | У : | : :
Її і і; - : Н Н Н
Н : ак. : Н Н : Ї У : : : і : Н У М о Н : Н В
Е | Гі в ша шо і : :
Її ! І х Ку о Н ! ! ше до ! ще ме ДЕ а Я Н : ї і ! Аж с: Я ; Н : : : і | Ж еп Меня ІЗ ї Ко і : : ! ни ш ше ше ї ї ох со І М Н соти | : : ї Н зі Н Н Н Н з | ех ! ви Б ГЕ ! я» : : ' ! СУ Я Н Н Я ож : І : : і : і. В Я Н Н Н і | ше | | ' ! ши Е І | :
І ї щи КК, ! ! ! !
Е ши ше | | : 1 у я Я : Н Н а: в : | : Е
Н Но ще че ї | Н Н
Ї і Е ол Зее й : : Н ; 1 Н Коко Се с: ч Н : : Н 1 і ВО обу ня В : і і і і Н ї ох Ь: : Н Н
Ї і ще ув СЯ Ж : | : ! ї і і ; вч : Н Н
Ето ро тв
ШЕ со ШК: ЩЕ ЩЕ : 7 1 юр Оз 7 Е о НО Е ше с і ши шш ш щ: : Е | : шише осв шо Ножей !
НЕО др» ШЕЙК ШО Кк Е ! | ще. | | !
Е І с : : Я і ВОМ йде: ! і Е
Е : Ж нею 0 АЖ ! ! : Е нина ще ! Н ї са ай БЕ АЖ А і і :
ОБО одююнія біт Еш Кк . і Н іх і і і : і ва ; | НВ. : ! ! ще т | ше : Гоооже КМ Е ! ! 1 ї сер в Н Її Е : ши. ,
Синтез додаткових сполук (ІБ) відповідно до винаходу (метод Ї) ще ех ок, ен х Ки Тех Млин що. Х щі к | на В) ше і . ре М чи доктор ям Ко т
КОВО В а зЗвооювх и ше ЕК ща ни со де ФІ
Тех чай х ши чая Шо
Зк ра У ЩЕ од Ко й К й ла івенк (3,3-дифторциклобутил)метанол (100 мг, 0.819 ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (500 мкл) та додають ІВХ (298 мг, 1.065 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при 40 "С протягом З год перед тим, як фільтрують через шар
Сеїйе?. До фільтрату додають розчин А-15а (30 мг, 0.054 ммоль) в оцтовій кислоті (500 мкл) при
КТ. Триацетоксиборогідрид натрію (58 мг, 0.272 ммоль) додають однією порцією до реакційної суміші та реакційній суміші дають перемішатися при КТ протягом 30 хв перед тим, як гасять обережним додаванням насич. водн. розчину МанСоОз при 0 "С. Додають деїіонізовану воду та
ЕОАс та фази розділяють. Після промивання насич. водн. МаНСОз та водою, органічну фазу сушать М95О5 та розчинник видаляють при зниженому тиску. Обернено-фазова колонкова хроматографія дає одержання чистої Ір-100.
Наступні сполуки (ІБ) (таблиця 35) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук А-15 і/або різних спиртів.
Твбжнне я прит фд тот ен їщЩ пеннннняккктнн я яКк ня яннккннннт ; - ПЕНІ Тиск !
Та Гетруєтера обр ї ше
ЩІ і Й І ЕВ У плккккк ДМА кннннккеєксс 7 ддлтати т А А КАААААТ КТК АККАНТ ТИ КТК І ЩЕ й
ВО х ї : 1 Ж : ге ! !
НЕО! М : .
І ХК ! ве й : Н рак : : : СЯ Ї : : ї я В Е : | де і ; : : І А : Е Е : Н : В ї ї : й Н ск, Ме кана В ; Е : : Н сс ча ї : Е : Н Є й ха : | Е : : ІЗ Е Ж Я Е : ї ба М ра : : ' Еш ав ФМ і ; Е :
Я ро К ко се І 3 ! : : КЕ не М С Ї : ее ! : ! : Н сві ГО В : : і се Хв ї Н : : ро Е "рев ї і . Е : ї диспути в Е ме дню Же ! ! в : й : : :
В. ех : :
Еш ї доню ї ІЗ : Е : ; ВУ : : му : Ї і : Н й Е : Н ж вЯ ! ! : ! й В і ' ' | де Му я, Е І : : й ІЗ ї ї : : Н пе ЧЕ у : : ! ! З Ж оо В : Н вч я : : : : ро УК чу і
Об : і її а ! .
Коетов З : : : : : ше ее Е ; : :
І Я Е і ц пллкккюкююююкюю
Мн нн АВ вн ВЖК
З а виш: ШшНне Ї
На: пек ! : | : не ! у, : : І
Н : й З : Я ; Н : ні : : ше ще м
Я : БО о і : : : ! тво: ли Й, : : : !
Е Бер чаші | | | ! ї : М М шк : Я : Н і Сооввтбаьву '
ОО. а- р ВШ Не : а. сек : : ! ТУ, : : :
Н : ОЗ і : : Ї
Її і ее і і : : : І і М | ! ; : і ше шк ин | | : : ке | : ! шк: вт ! ! | ! ! нм хх і : : : Н дет т химльиз Я ! !
М. де ек БР ТО :
ПЕ дра і ! ше ат : ! Де; Ї : і й : | У ее ке ще : ! ЖЕ шк, я мой Й ! і !
ТВА хідні ОД йоб ав і
АК. се, ! | ; - : і я ї : і : : : Хижі | | і Е : : Кк | : ши ше пз ; ! Бо І ! | : : шив ше : : Я тн я | ї | : ! | Її їжею
Н : зе ова сови Н : 1 Я
Синтез додаткових сполук (ІБ) за допомогою складноефірного омилення де а у ре 3 з; «ЗЕ й чу ден, Мой З шен ж де Нерй т
Си СИ ші ве ШИ ШИ но Іо Ши
Кк Ко їх У дню І:4 сет ь кеВ. дення ї гу ех з оди ки увюх ай
Її Ї кед і. й дк др В 7 и й я - й оз док
Ір-3 (484 мг, 0.8 ммоль) розчиняють в Меон (10 мл) та додають водн. розчин Маон (2 мл, 4
М). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після підкислення 2М водн. НСІ та екстрагування ЕОАс органічну фазу сушать Мд5О»х. Очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ призводить до одержання чистої Ір-106.
Наступні сполуки (ІБ) (Таблиця 36) можна одержати аналогічним чином виходячи із попередньо одержаних сполук (ІБ).
Такзвих Зо і оетрукзура Гн МНЕ метол :
ПОККН ПОККИН о З НИКИ ЕНН
ПНО ВН І ОЗ їж : ол : | | ! : у : ! ї
В, ! Коша : | Е ! ! жав» ! : і ! оо і ! : ! : ОВ ОЯ я ! : й і і і В Е хе і Н Н і шин | : ! ТОЇ жо І» ! '
Годрбйь Є : : з Е н : і Ії і
ПН ОМ окржаовх БМВ Оу са Е
ОК рна : ; і Е ! : КЗ : ! і уні ! ! З ! і : : і В :
Н : КЗ : Н і і
Н : Кн г: фея Н : Н Я ! ШИ: кі ; ц і і ! Ї ї. вс : Н 3 Н ав и | .
Сб ств, | : ' ! Її Ї Зеоу : ! З : 3 ї зу вк в Н ; ї Н ! рови " | ! | : і : нн : Н Й і пи чна опа а а а о о п м п а й пи У Енн М і Ав іструктува Звуцяю. ЗМ ЖН гяшетаа !
Я : НІ НІ ВЕРХ !
ЗАЯВ й хнамкна ЕКО НЕ ІА ! і | рек І Я Й :
Я ! СІЯ | ! : ! : : Є і : : в | ' о деовау | і
Н ! і з ; ! : і Я : 1 Же ій і Е ; ! ! | Хв Те І і; : : ши ше т | : ! : : Її я, : : ! ши ме ши | ! : кадру внрдия дрдт
В ЗБК ! і Н КІЗ Я зч5 р Н : Н У х ІЗ і Е : ї Н ї х Ь ка ІЗ ї ї : до АХ мій ! ! | і : кн ще і і ! : : ! Е ай ет : | і ! і ; оон ; і : ; : ше ша. й і | :
ЯНІВ | чн ЕКЗ НЕ: ІА Я
Н і Гая хірайьне Н | Е !
Е | ук | і і : ! | У ! ! | ук | ; | ! : Н І "7, Ки М М Н : і пи о | | ! Я шо ' : Гоа | ! ! : шк все М | Я ! Я
Е | Н І Е | Я
НЕ он З. іаКх Я : ! | оку І і | : : | ХтУ І | | Я : | г; | : : : : Бе Н Н і Н : Н ТУ Н Н Н : : : | : і Н і ! сечо, Моя | і ! !
Е ож | Я Е :
Н : Н ч зай Н : Я Н : ! и чання Н ! і : ов : ше | ! | :
Я і ЕЕ Її жед! і : : : : і спи 3 і : : ! ро і Е :
Я : Е іутеюм: | ІМЕНІ і жетод !
НАУ УНИУ іірщзония и пін Вон і миши КУ ЩЕ т ! лен ї і : ! : і У І | : ! : Кшй З і ! В ! : ; - : Н і Е о дечувь і З : ЕЙ ж З : і і :
Н : Н Я х Х Н ї : Е і Н «Мо ні і ї Я Е рОосе зу ЩІ і і : Е і З ДО АК я і Н : І пф ! і ІЗ «ох 1 В : і
І Н Мр | ! і і : М ї : : ' ше М ! ! : ! ! і туя і і : !
Е 5 і і : Е ! : й : Н : !
Н ї в 1 ї : 1
Н 3 її М ! Н Н З ї ї дл Я і : одер : | Е и Еш ЩО: І і : !
Н 3 ок Хек Я Н : і Ї жу ! ї :
Е нс пак і ї : і ни не .
Н кити Н ї ї Її повисть
Н | У ї : ! із роіваньна он "КЕ Ед дя 4 щ ! ТА їх ! і 1 ех ' ї ! Н
Н Н ї В Н і | У чх Н ї 3 КЕ
Н З Ії; Н ї : І : і зиції Н ; : І ! | м ! : !
Н 3 -- Ме і : Н ! і | зе ЗК Е ; : ' : і МЕ ї і Ї :
Н і пк Що дн | І : і Ї ви і | : ! і З я ж т В ' ї : ! ! | во зе, | І : : Н х Н За ку ! ї 1 1
Н і Комі Що і : : і : | щити | : : Н Що ЩЕ ха їй І : | ек 7 ; ГА ! дян, ! Ї : : х у Н і і : ! і : і і дечо Мой» ! Н В ! тю і : ї ! : ше. | : і Не во ве ! І
Н 3 і; що я . Н ї Н '
І бю чи ; | і :
Н і Е Ї в Я і ї і ! і ех -й І : ; І і 1 її ще М й шо мли ! ї : ! Н сі З ! ї ї і нк Н в І В : син на і : ! !
в: петруктута Пера і ІМЯ о мезже ;
ОВ» : ан хіршяна ШЕ пи РА : : | у і і | !
Е : У ! : Я і 1 СЯ Н і і ї
Н : --к Н Н Я Н : : ра Е і Я : ' : ден Ми ! і : : ни ан ЯН М : і : І і ! Неш як ез Н і Я : ! ха ва: ЧЕ | ! :
ЖЕ. сх с Я ; і ! Я :
Енея нні у нний пееететеетнтент те тня у ренти ефеднттнуютттні
І мк І НЕ хА :
Н : Гая : Н Н : : ї вся ї Н ; Я / ГУ ї Й чн ї Н у : і ! У і | : ! дев
Н і г МОХ і : | і : : х 3. ; ЖАЦИХ : Н ї : : ! пр КІ і | Е : і в ша о пише ан шин : ОТ я і | В : г шини нини шин шк шия : Н їх, хНУжьНЯ Н І і : : : ке : : ; : | М, : і Гах В Е і : : Й вро Мод М Е І Е : : НИ : ! селі : і Я : : ше учня : ! Е : . ШИ тан : и : с ї ; і і :
Пяг шишннн ниннннннннни кине нин : | ее : ! : : ! Я шину Н і і Я
В; ! ! кі Е і : : ї І 5 Н ! В Я і : ст Ме м т В ! і Я шишО кое
Н і Ж осади К Н і і : ! | обох ; роде у ; і і і Е ! Р я і і і :
НТУ іктруктура Обренх. ОБ НІ с метяв Е
ТТБ ОБ ТЕНТ А Н
: їв-3ю ! тк й хіурнени Н БО р рік В ; | СА Н Н і Н : ! й і Е Е :
І , | Е : і щей : ! | В
В | гм : | ї :
Н Н хо : Н Н Н ше не чн ї ; ЕЕ : В Е В ї Я Н їк Хе Н ; ! : п ве : ! | ; . па ок ОН і : Я ду Он : В і ; ї Н он ї Н Н Я ; і рот Я Е : А і че ок ТЕл1в а05 ЩЕя : і : се, : ! ! і ! рн 4 і ! : : У : | | ! ши ше ши ше ше ве і : : ї Н в ут "Ко. Й Н ї Н ї ! і я ке ЧИ і В : ї : Н І ета вееі Н і : ! : : н : В ! : пе ШН ; ПЕ ОХ ! 1 І ге, ХА : : : 1
Н : - У Я : : ї ї : й Н Н : І : не : : : ! : ден Мах ! | ! Е
Й і ба і Н і І ! : і ї и й ! Її Н І лей ши ше : : Кк ех я у Я І | : ! Ше | : :
Ї : дичних М х ; : : : Н н Н Й Н і ее и чи ана нини з ро нн о р но нн пня
ОЇВ-ЕАЯ М НН І а І
Я : ас Н ї : Н
Ї і З : Ї | :
С : | | і ! | А : | | Е ї ї зх. М. : ї : ! ; ши а | | | :
Н Н | її. ря КУ Н ї Н і : ше ан : | ! І : ЕФ : ! | ! : Об, | | ' ! Ко жо, ; ! ово у : ' Е
НИ М : | : и в КН В В А
180000 струкужра Зоря. ЗМЕН вет : Е і їхві : іще х : ї Не щи хірхавнй ї СА ї Гек : Х і
З і гра й Н Н : ; ' Е та ! : : і і Ки і ! Е Е і : ре ! Н З Я
Е й ск : і В Е ше аква ' : !
Н : і ЩЕ; 1 ї ! Н ! ; и ! : ве ' шин а ен ! : Ге ЕЕ к Бе | | | ! п нини нини их ши нн шин
І і а, І ї | ! і Е у | : : і
І і Я З І Е | Е ! | Кей | ; , ! Га | :
Оу / | ! : ОР | : !
Н Н не Б Де ! Н Н Н : серії ! ! ! ! ні | ! ї ! ше ее І і | ! ! ! Кк Кк; | і | : : ів, он прання : вок пав А : : | сао ! | | :
Й | Са : | і і | Унй і ! | і і | ен, ! : ї :
Н і с-еохо Ми і : Н Н ! шо Еш | | ! ! і Я ЩЕ Ше я ! : і Н ет ши ше : шій ве ак й | : | :
Е же. ! : : ші шк ША Ї : ! і і і й В ТЕ : : І ; : | Е | | | ! : | ЩА | | | : і Н де І Ї і ;
У | : !
Н і чи і : і Е : : Ра Е | | : ! Годвео ! : : ! Г іш щ- | : | і і Н Я Ол Н : і і ее: ЯК Е ! '
Й НН и ень ан і і і ! і і СУ: м ЧАЙ ї : | ! ! : Ж ви ее ! ! і ник : пи У і : ' Е т й М Е і : !
ще. ! струкутви І буде ! ОВЖ і мак і
НИ ВАНН в У КИ НИ ке НИ
НЕ ЕЯНКУ он . БВлУ Ше о і і і ть, ; : | Е
Е | є» : ! : Е : і ук : ! | Е і : т. 1 Н Н : ї ї
Я : Її г рес | : : Н ! перли і . і І ! ГК оту ех і : : ' її кача | ! : ' бою ТЕ А і : : ! : В М і : :
Я он С1о5 33 ІА ! ! ще | і ! ! : У ! Я : ! ше | і і і ! ! вх і і Я ! ее Май | : ї
Й : М я У Е : Я :
Ї дж | і аби я і дв м, ' : ! ї ! : Ж чо Я : : ! о дня | ! ! ! Я М є | : : :
ОІВ: Ваня НВ ВТА і : тус, ХНМУ і : : ! у ! Я ; ! 5 : : : ' ї ! рек І І ! ї в я з в. | і ! нн І і ! ові т ! : : ни а і : : : : : Е ел і і ! ! ни ші і оди доня | | ! : н Ж і Я : : ! а | : : я і : : ї : І кн | : ї ї ! ! ке ! : : ! ер ! ши о і Я ї : ши ! і : :
Ж тк і Я і ! В і ев і Я : !
Н х Ж сАкй г Н : « Н ! рою де ! Я : : | н КА і : :
: ЖЕ і етвуктурва Зфбтиамо О1МРУНІ р зеез Н : Н Н НЕ З вену :
Н і МЕ Й ОВКеХ. Н
НЯ ан ВИ ГБО ЕЕ Ще : ! і ак, ЕН ! ! : : І ек Н Ї Н ; ! Н Ка х Н і ! : : Н х ї Н : ! Н і і з : і ! : Н Ц 5: ї ' Н Н і І ока Май : ї ї Н : Н ай т х ї ! ! Н : шк ше | ! | : і І ни их я Н і і Н
Я о щ ! І | : ! | Е г» а ; Я | і : | | і ЗК а : : | Я
Н і ще вся м х ; і і : : ! с м кож і Н Я Н
Н Н хх ї і і Н
ОВ м еко НЕК іа ;
Я | зам і ! | : і Н С Н Н : : : | СЯ | | | і
Н ; Хей ; ! ! В
Н Н у : і і : 1: ї Її 7 х Н Н і ! : мк В. Й і ! Н
І : яна ит ї ' Н : : і ее ОО Н Я І : : | 7 та х Я ї Н Н Н ! : Що бе Її і і Н : ер ур : і ! ; 1 Не КЗ гч ї ! Н Н
Н : й й р грн ї Н Н ї ! ШИ ви х : | ! : і : Ж др нн | | | Я ши Ши и і ї М їз Н : ! Н
БЕН: МН іп. вх? ЩЕ Н і : ї Н і НИ : ! і С 00 хіррня : І ! Н ! і ін ! ї : і Н 05 ї Н Н ї і Я вч Н і і Н : Е у : і Н : ! : 5 М : і ! Я : Н р Мер ту Н і Н : і : Е ВО А х і і і
І : м ї : І З ! и ща : ! : В ак в ! | | !
Н : Кох В : і І Н ! Н Клен М : і ! В і : і Я Коня ї : | :
Н : КН х : Н Н З шин ше Ше СН
Я : га : і Н :
ПЕ: ме 4 Но А : і ; не :ї і Н !
Н ї всі : Н Н Н у ! ! ! У | ! | Е ! : трі : ! ' !
Н І х Н ! р : їм : | ! я Мак : | | : і : п ни З: ї і і : ! Й ше Н ! : :
Н ї по в ї Н Н ї шк » : | | : ет ня | | :
ШО Ов
Н І со : ! Н ї ! ши п ши | | ї
НА куме ! ктху ру :
КЕ Їєтвукутни вбив ІМУННІ | метож ! Ще НЕ " аввх Е мн нн т В С З ве | НЕ оорощеях ям А ЩЕ реа 7 | | і
Й У Н Н Н Н
Е І ах і і : і
З Н Ї
! Н Кк Н Н Н Н р : , ! ї | Є М І: г ї ; | еле Мая Н і Я : ба я і Я | ! ! і М-ВО : Е : ї : Бе вена Я і Н і і Б ву. ! і ! !
Н Н Є уеоу ек Б Н і Н : : Н КООО я і Н Н ї
Н ва чув ї | : Н ! Ї
Сови : ! ' ! ниви ОО : | ! !
КН й ПТ Е ! : ах Н і Н : : Н СЯ : Н Н ! ! Х ж : | ! : гав : ! ! і Н М Н Н Н ї
Н Є : Н : ї : ши ше : | : ;
ОК нн : ї З оваи Яд ей ТК Н і ї і
БК їй і : Н Е в'ють, : : К ше ще Н І І Н : і ГЕ ЯЩИК ен : : :
Н Н ГУ се ї У : ; Н 1 : : г Хднк і Ї :
ОДНО: м. ВИН св БУХ У Щ і Й сек МІХ. : і : : ї пух Н ї Н ' : : о Ні ї У
Н ; ї Кх : Н Н '
Е ней ; | !
Н З Ще : і Н : один і | : ! ! а НЕ ЗИ : і і І х | і. її З й Н І Н У ат і М ян Н ! ї от уву : ! : : вне Н І: : :
Н | фа Сх ещ га т : Н : : : ше МО й : : Н і
НИ і М ча; : і Н Н
Я пан нн оно по и ПІД ОО СО їх
КН б пис Ул ! : | сухе : р що :
І ех : І | ! і і пре : і ї ;
Й | ї зу ; Н і Е : і і ші І : Н : : і і Я А : і і і у їх ї п ї і Н ї : ї як Ж. і) ї і ; Її ! ев : | :
Н І Е їх : Н у
Е ОВ а Кз В і ! : і до а НЕ ЩІ Е | І ! ! се Б Шк ї Защи Н | ! І і А оон Й ! ї і | Е св М Н | Я ! і І: нй -д Н ! Н Ї роши ТИ : | Е :
ГО 3 М ! ! Н :
Пенн нина п А п
ЕД нен ДМЕ овен : Н й пн їси 15 ! 1 : і і у сення ММ ння ї ни : і ; тех хирнній я Яд НЕК Н : Н У : й 1871 У птн : Н нем, : и А 1 : ; й ху : Н ! ! : ! М шй : Н і І і Я в у Е й | : і Н «тм Ва ек Га : : ї і гії ія і в ИЙ п. | , | : ' вич ! і і і х бер Я : : і : і і з сх Н Н ф Н ' Її екю о ' і | Й вини нн шк | | | :
ПЕВ ' Е | Й де міевнких пуд ядро : і р я Ше і я , ! В І : ее | ! ! і ден, Мей йо | і ' ! шк ше Ме ШО ! | ;
Й і дви и я й : ї і : ши Ве ія ' | ; ! р? ги в ! і | : дари | ! :
Н і ї оч : | | : : | кб : Е і : пи с Й ! : Ї Е ітвеаХ фени : І ! і ще г, ння і | : і і г : БЕ Еге пеяаатфрнтя яння ння Н дич | р Ще Ши:
В Оу Я | ! Е
М Й | | ; ї ! г ге. Е і І ! | ше є ! | : : ! ше шк ше Е і ! і ект ий : І : : ї Ожтюті щи ! | : і : | ГК ко
Я Ї рр й Я | Н ! ! | шен ! і ! вн ен І і і ! о кркетьна сСБях пд ау | | ГА ! ї і й ; : Н Н Н ! і Хо и : | Й і ож е і ! ! ши ж ше | | ї
Н | ї "ДВ ЩО й : З і і
Н ри СЯ : І Н ше ав ше
Її і Ж сто В сі : Н | : ї і дл : | : : і ше ж Е | ! і п | ЕкруєткВ Тфеян. МНЕ р яеня
Н : зе 15 і зурчкє Її лю вн кіш нивоийнни
Я : щ ї : ї ї
Ки ! і реа Ме Я : | : і ГО з ще і Я : : : Жак (- : : ї ї ко ни і : : ни со р ко ЗДА ЯН І ! і
Н Н су Й ра ї Н : : ! ще мо ше : ! 1 не Н і Н ї ння ці Я Е | : ! ще, і : : : ! і У ! ! : ' ! : Ки Я : Ї Я
Н і чек Н : ї '
Н и В Я Н Н Н і де Бад і : І : рот у чи і ! : нн у в. і !
І ! р рі М зт дю | і ! ! і жо не ! Я і ! ! оте ! : Ї Я и ри пунш ке ! ге, ! і В Я ! і кя і ! і Я ! Я Га: ! і : Я і Ми не ! : : ши ше. : : : !
Н : ТЕ СЯ Н Н ї Н ! Н мк их ей Ж ох Н : : і ее ве: ШИ : ! ' : : Е ЖЕ ня ме й ! : і ! і : кейс о. ЧІ ї Н Н : Н рови ; Й В :
Е і ду хЕАЛЬнУ : тд ! Су ' й : ! : з : і !
І ! КУ і у А : і і чин; ! : і ! мя ' ' : : Н ск Ме Н : Ї і ї Н поь вата Н Н : : ! Ех З і і ! ; шк че С : : ! ! ро с чо іа ; : ' ! ! роде четм : | !
НКУ і ЕТИжКтува Тбешю. ОЗ ЇМН метод Й
ЕІ Кр : Н
Н : їв е їж : жеж ух Н
ВИННА ИН З МАННА З ДНК
:ІЖБУБЯ8 М НН ак НЯ : : ! Ге і | : :
Н і Кене і Н Н Н : ! Ск ! ! : :
Н : х 7 Н ' : Н : : ве і Н : ! : ! ПА: Е : Я : ! шк не ! і ! З а 3 -й і : Н Н
Я ШК К КМ Те і і ! Е і ви і | | ! : Ко і : ! : ов "7 ! Н : : : шо у і В : :
ІНН: он ТОК 18 ТА
Н Н фут 1 їх Н Н
Н : межа Н : Н Я і : У Я | : ї і ! Ме і : і і
Е ! Ех | : і і і Ї г Ос ! Н : !
Н Н АКОТ і Н 1 Н бек 5 о | | ! ' ши: вич ! : і ши ша | | !
Н ї зи ук лАЕЕТОН ' : : рові і і і :
Н ї 7 ї У | ї пЕза ШИ он ПЕН 50? НЕ Н
Е | с Ї ! ! рн
Е і У Н Н ! і
Я ! М. Е і | !
Н : ся Ми ! Її | Н ! отр а Е | і : і і З ні Е ; ! ! ; Н на с як і : ! ! і Е кий Е : і
Е З Р ду ' : | !
Е ! й о і : ! !
Н Н они 1 : 1 і ! шк М ! : !
Н : і і : ! ! 1НЬеТях ібзичнния з рн ще БО А Е
Н ї хх Н ї | Ї ! | рянеч Е Е | і ! : 65 ! : І ! це | : | . : : М Н : і : 1 Й ря Му т ! ї і Н ; Й В а і : і '
Н : їх гд ен х Н : | Н
М Н лаки ди ї и і х М Н і Ши й: не й ня ! : | ! ! ! Ж остан Я : : ' ! : секр і : : і | щу а і і ї ' і : ри і : і і : І Мк і : й Е
Прати рин. ІМЕН метод я
ГИ ОН вини п ИН овевх ! : І; ! | Ї ! жк ! ! з Му но. ! : : Я
Е і : Я Ох ІЗ : Н Н і
Н Н ще ЯЩИК Н Н ї !
Н Н я КУ Кл : Н : і ! ГО ни ТІ ! | ! ! : бр дач | | : і | Жов у і Я :
У,
Е і щі ! ! ! : ! уж З : : :
І ї кю ! Я З ! і сь не: | ! | !
Я ! ще хі ! ' ! і ооо сла і і і і
Н ! йо ! : і : ! ше ше: и ! !
А а а ї ї ' ї Н
Педан і | ! ! : я і і ! : і Н С Н Н Н :
З і ве І ! : Е
В і М і і ! Я : ! соді, Мр і і і і оту | | : : оо МА В | | ! : си о: Я | ! ! ! рн | ! ! ! шо її тер | ! : : і ! ах ! ! ! Я : с І : : Н :
Кур М Й : Н ! :
Ї рова -дм ЩО ! дуття : ! дев ! Б й : : ! СД В : В ! : Е Зк Ї ! ї і ! : г І : і і оту СЯ ! ! НЕ Ї Ї і : ! на | | І : : ! Її З -еву Е | ! :
ЩЕ і еурувзуря ІТбуркм. ОЗЇМЕННІ с мезяд Е нин ан НИ НН НН
ІЯВ-1Я6 хро су 15 А ! : й хящі В : : Я Е і і хх й : В : ! ї ї зуА сх Н ї ї :
Н ї дну Ко 3 : Н Н і : шищЯ ї ше жк | | ! : ! Б лах ща Я І : Е : : чо ; : ! ши: ше ' | /
ТВА? скіралюма З НУ БО ІА і і : в їх Е : ї Е : ма , : : : : З і : ї і
У | ! ! : ї : -й : Н : і : ще ! : ! : ! | Вс Ма щі ; | ! ! і у ше ще : і | ! ! : дл КЕ Ка ; ї | і : ОО в З і : : ! ! К шк ке ! ! ; !
Ен КЕ ко і : і ! ї- 5 пктржаькх и щ Ку і М.1а ї с/х : Х і ! | ок | | | ! г ЧИ : і СВ; і : : : ! щі і І З Н ня ' ; : ! ! : й чне | і Й ! ! : вт Шо Е : :
І ее: А і. і | ! : ! о о, ' : : ! : не ши ! | ; і пес ин: очам нн п Ех п м : : -й хірааьне Е : ї і
І і в | | ! ! і В р ! : В і ' ї м Ка Н ї ї : і : Є і : ! ! г Е | ; І : оно : : : : у нь Ше й і : Е Е : ее Я хв : Н : і і Ї КЕ ру М і В Н і : В Я і В ! Я і ії аг модне я р і ї : і : ро із: : : Ї :
ен пн - еЕтруютура гу одна рання а ннкнннн няння
ШИ бек ЧЕН озевя пе я питні ДАВ Ж ! | о чі ховання і Кох НЕ А і -й : Н ух Ї Н : : Е ! ! я ! : ї ї Е Н Н І : Я Й ; Я І Н
Н і ен М з М Н : Н Н
Н і ЕЙ що із Н : Я Н : Н їх щу У ї Н ' Н і ше ще чне і ! В і : пай ве і : Е : і Ще ще ї Е х Н : : БО с ; і ! З : Н и ще Зк ї Н ї Н ! ов й ; ! | І 1ЩївБ-їаї Н че по в ПК і
Б Не соддьдк Ід НБУ о я
Я ; Жук я 0 ХВІВЛЬОА Н рт На Н р | | ! і ! щей З ! ' : : Н - : : : З і ; рана і : ! ! ! Н В с 4 В : ; Я
Н : т х ї ї ї І 1 ши чн . ! се ! : ! і і і ке сх ї ї : і З Е ще ч м ї й | ! і ї ЕН їх Які в ї ї : ! ! ооербчетц | і !
Е ні "кралька вн т і пен нев
Н 1 що я ших ОК НА їх ! : : їз, ре ї ОТ 7 Е
Н : - ї Н Н
Н : є х ї Н Н Ї 8, ! : кх Ї ї Н І ! ! да, Мар, | | | і і Е М: ШЕ : Я і : о І ща 1 ї ї і і ов її :
Е ! Ї ака зх | і !
Н : ся ї : ї 1 і і / дан Її» і В і ши шо ШИ З
Гдиня К ! . ! ' ! тує є Е хіальна ! ТЯ В МО ! І ! і Н нн Е : і І і ! У ї Н Н І
Н : у (У ! х ї Й ! ї ай : ї і ї і ! ОЗ ї : : і Н ма З ду ке Н ї Н
Н 5 ин и Кк: Я Ї ! і Ной Бей ї і Н шя В : : : ! ї Ко зов й Кч Н їх Н Я
Н : КУ х РУ ї Я і
Н : чут сві Шо Ії» ї і Н Е і МК й : ! : і о. : М і | !
Ж егруютура нях ОВСН же
І ї са | ВЕК : вн нн нини м пи мини МНН ах :
БЕ ОК. я
Н ре се : і | ! : | ми ' : | :
Н : «0 хнальна : І | : й і і Для : Н | : то : чи ще | : : : : бат зу и : ; : : | шен ух | Я Я :
Я | гі есе й хай : ї і :
КН р пишне : ї ретон і | ! : і ме ! і і В
ГУ ; ех : і ОК З, ! і | В шк
БЯ В. І : Я !
Обох і ! ! : ; в | | | і ! ши и: Ше І і : !
СН | й хірилена шо ще й ! і і : | ду тОн ! : | : й і ях, ! : і : : Н Кне ! Н | Н
Н І КОЖ ! : Н і : ! ; : Й І і ех ! ! Мао : І у ! ет ї ! є діння : | І Е : ! Б ео К ! | | :
Н Н Я ве Я р ї Н Н :
Н і ЕЕ ЗН т є ! і | і пен тат тА ! ше де ! | Ух ! ! ! : : ! г 5 і і І В які ! ! це : | ! : і ке Мои З і І і і : ни ши ще ! | | : ! п ше ФІ ши с ! ' ШК. вір» ! ! ок й ; ! !
ІЖЕ 00 ГІекрукуура Гжлехж ЇМ мете 1ЖВАВ КИ хнальна | о : 513 ! а : : | - он : : ! . : | ох : : : : щен Мам, / ! ! Ї Кв ! ! : ї Н них гл Я ї ї ї : де М я є М :
З Е Ж нен я ! : : : п ь ше
Е рови ти й
І ! н ! Гонти
ЗМО! їз ОХ хх Не. : : ! Хоеяя В : ; : і | | : : | що Майя : : і : : ! Ї. Кон Е : і окт : со : : ! : : | КО ев ь | : і ' рови Ти ' : : . Н : . | : : вто і хана З н і і ї во Н А ї : Е од : | ! !
В | кч : : : : : і дя ! й Й ї
Ї Я й з і : : :
Н Н вчи Н Н Н : ! у ! і : : | Кк В і Ї Н : : жа ! : ! ' веб
Е Е Ж сте, паче : | | : шив ши : ши не ши ШИЯ | ' | :
НН н ! : : :
ІК сн 1131 аа А і
Я ! ре : ! ! і і Я а Н ! : : і Я Х і і ! Е :
Е ! м ; ' : і ях МА : ! ! ! | г Мо і ! ! ! Я ! бе і в З : : і Ж нан чий ! ' ! і : і ЯЩ о ! | ! : : ов ; | і ! му ! !
ПОТ евуєтия 00000000 ок ЗАНЕ чено.
ИН і З М с НН
НА Та й во хіральна ЩЕ І ЗОЇ : А Я : ! Се і Н і Я ї Н ня : : : Н : Я У : : і і ! а и ре : . : | Е Ше зе пе : | ! і : Хо ! : | ! : ши : ; : :
ДЕД вд шк нн и ни чини и па Ян шк Її век | ! : ни з і ВИ ! ! : ! і ! ЕОЗКТ ! | : і от : Та | а хіряльна : Р.В | ОЇ ІА ре і | Що; у ! : : :
У
: СБ дб ! : ' ' ев | | | : о ни сп и о : : їх : : : : : | оз : : : : ! ної : | | : : ї ше и ! ; ї ! : ши ч : : і : : ше ве НІ ! : : і
Я Ор що Вр Я : Я і : ! Боже Ку з : : : Н : : ОД : І : : ! вені ' : '
ПЕТ тер їй я Генктурв петрнттн воєют
Гени Чад. ОО МНЕ метод Ше п нан СОУ В Що зе
НК кое ЕЕ же НН зердденннн нин АХ ї ВЕ і !
Н І жралькя. ин ЕН Ву ; : і і ' що й
Н Н дня і і | : ше й і | | : : Е ій і І : ! дощ ! : | ; ! і М ! й В і ; ! : ще я, і Н І ЩО Е | | :
Н Кох доні Е : ех ке ! : Е пе Н Н ї ! : шл прю : її ев Е
Ії врту а» / ! рзльна дод Та Ї ни вн : Е ; НИ ри А !
Н ! в | ! | .
Н і ще З Н : | ; : | о.
Н | Моя | | ' ; | Ки і ї !
Н 1 У Й | | . в хв | ї ! І : | сей ух і : і :
Н Н і й ! У, Н ї !
Н Н я Тдрнють нні Н ї ! о х і | ! :
Е ши не і Н ! ї і | ОТО | : і Н Ко нев ше ох ! ! пров йо й Ме ! Н Я
Гуоиеют тт | ! : НВ Ї пунк яку тяукт няня Н : : ' ; рнеде р ту і ! і І а па фору у енння
І і м МН І :
Н Н Ген що Н Е : ! | їх ' ; ї- : І - М
І і ой оч ем і : : ши ше.
І ше Чай ' ! сок» й | : : ї ЯК ха -.. Н ! : ше Її ше х Ії нон, х : : ! х. Її й І шия Я ' ! і хірявна й НЕКВУ НК передня : : Он» г Н НИ їх ! : ! ож НИ | : : . де В Е і : ; І. | ! у | : : ! М | : і
Н Е с Й і ож ВК ши : сер її
Н І є г Н : : ! : Н б ту зе чхж | і : : ! ОЇ | ! : Н А ва ї ее І | : : Са Не | Ї :
М у | | Я
НАУ ожтажктурая ! Їкзвнх. ! Гм В ! метод !
КЕ СЕН З ЕХ ТАТ іх : : пи ридьна. к Ї ; Я : ' вет МН Е | | ! : : ГУМУ ї ! Н Я
Н ! Гек : І : і : і яву : і Я Я ооо о : ! Го я Ї : : Я
Н і 1 с : | І :
Й Воду Ми й ї ї : : і о М НЯ м Її ! : прис ши ше : Її а . | : і ше С : ! ! ! і Ї н : ! !
Коду ти КД н Кт нх нн з в нн п нин м нн нн нин
ВН паю хК13 ше ій : ї : т : , я : : свй й і Н : і ! Її і їж ї Н : Н
Н дес шк 5 і і : і і : ї- КО ий ї Н Н Н і ї і ДК ї Н : ше че а ЕМО і Ех ЗМЕН ї сш Е ! Я і : г в Шон 1 Н і і ! Е В й ев 1 і й Н
Н : КУ КУ я у Н Н Н і окт і і ! і і 7 я : | Е
ТВЧЯЯХ віраж дав лі сВЖ? А ! і ) | ї | | : і 1 С : : Я і ! і ЕН Я ї | | : і ї Хан і ї Н Я Н
Е : с щу ! і : Я ше ; Г.В Мо а і ! ! Е
Н Н " оч ННЯ ії ї Н Н Н і 1 ди ий ЩО : ' : ! ше щей й ди : | ! шив чн . ' !
СОООЖ яки ! !
Н : ЕН. 1 Н Н Н і ПИШЕ Є й і і : ; іль ! ОВ ЩО БЖ ку ! ів ! | ' ! й Я : і ! Я і В ї. А : і : Я ! : ХУ, ї ! : Н і ї ду ї Н і Н і А Що : і Я і
Н ї 1 км х У ї Н Н Н : ї : Бо : і : і
Н Ї и В і і і і Ек о . ! ! ї :
Е : пани жк НЕ | ! : я сив З Х Я : :
Н г І еле НЕ 4 Кряяня ї : Н ї Е Зі : | Я Я і ієтруктуУВа Вожюю МН с мечев Е і пїхві 00070000 1ВЕВХ 0:
ЕЕ НИ го М рах ЩЕ КІ їй Н
Н : хіаньне ее ; ! : Н : ! ХМ ! : і : з
Я : ре | : і : / кі : В яку М ! : ї : ОВ ' : | ! : Ї ОО ОА Н : І !
Я ; шИ З |: | : І : шо : ши З : і варт са г Знй : Ї ! і
БЕ пе ЩЕ Ева ій : : ї КНднна : : і : ту і Е і | : і Я і : РУХ ! : Е ! : В у Ге ! : ї :
Ше о НИ ; : Її фрбейм бул : : | ! : : Но о-й : ! : : ів-156 ее НЕ ДЕ ше Ах
М | ! : : рас : Н Н Я : | І : і : | ке | : ! : х ні Е : : : ши : | | ! : нн ще. : : | ! і ! КЕ в ре і у ! : : Н Ї Бо - а ї х : : 1 : : Н о щу Н ї 1 Н оре м ШЕ : ! : ! Н ! ! Е ! тя: осві ноу шу ж У миши : ії мральна Н : ї Я : ! деку ! | Е ! : і Є : ; ї : : ї Маю Н Я Н Н : ! в 5 й ! і :
Е : г ї У ! : ! : : ! Мо й ! : ! ! : ов й Й б : Е ! : і Ж есте себе ке, і Н Н ! : : СОТ ау : і ! і : код ке м ДЕ о : і : : овес -й | ' Е :
Іл і кержккви Збужнкя. 1 БМЕЕНЬ ветад Е
Ин нн ке МАК о АН
ОЇ ЯВ. юранща оба рю рак Гх : ! о, ! : і : вки : : ! Е її '
Ї : М : Я і і ї : десь ож Кк Н Н Н Н на НЕ Є ! : | : й ОА Е і і і ' ї зи ЧИ нас М : ї Н сш ! : : : : Е ак ху | ! ! !
МЕ я ! '
Н : оса од де і : Н Н зола нн нин о у нн З нн нн вн
ОН: р ОН ЗУ Ід ! і ; 7 Й ї : Н
Е й | ! :
Н : ва СК ' Ех : ї ! Е г | : : і : б ! : : ' : М, | : І ' у М | ! ! Я ши ши: У ! і і : х Н Кен 1 і: Н Н і і щи а ! і : : і : ик ки Ме Й : : :
ТЕ вач ще ! : Я Оу | : : Е ! : мк ку их РУХ і : : : і о ТЕ Є і і Н Е і : й ! В : Е
І ПОДАНА ве ВД а и в п
ТК ТУНИ ОРЕ : Ще ! і Техкче Іра; дай ря р і А і
З, й : -- Вей | ; : ! і : сих Я, і : Н : і В їв т 5 ! В і Е і : ї- В Бл се Й : : ; : І вк : ! : обу і Її ян у | ! | і ше а й | ! : ! Е М ' Я : я нн м нн нн и ! НЯ : о | плю : 585 іх : | м : | і :
Н 3 КИ і Ї : : ' ! ба ! : : ' сан Мк | : і В Ї Б я ! В і Е : шани КІ : ! ! : : м я : | : :
Я | Ки сер А І | і : : Н ЩО аеу і ! : Н ! Зоовртее см | ! : : я | Е : !
ПЕТ ники Теж | БМННІ 3 «етед Е пиши нн НК ИН АН
ОВК мрадкоя дак ше ОО і : ' я : ! : ! чн - | | ! : | хх : пе : І уч Я» В : | І ! оту : Н ІЗ ЖАХ І Н ' Н в ае . ни : ' | ї Же" і : ше: ми ВМС : : ї !
Ле сб Й п зн я кі ' к :
З наве Мк Я і | : 3 : Н ї х Н : Н і ї Н ою ск КК : Н Н Н : | океанах
ОД
! Не ни і : Е
Е їв ! к о хумиена ! НЕК і пе і х і | ет ще у : Пов сич : ооо» : рос щ : ! Е
ОБУ. бе Е ем А : | їх : | ' : | ще ков : | ! ! ша ше
Я і М ОА : : Е З ета : Н ЖК а Е і Н Ї : і Е| т. но і- | : Е : ! Кодрчею | : : !
Ж І «хружтура бурим. ОІВ ометоз і і ів ОВЕЕХ і нн п и з В и аа
ПНО. заоОНЕ в ШИ КУН : ; І зірадьна х я Е | : :
Ї А вашей ; Н : Н і і п Ше ! І : і : Е 1.5 ! Е : і : маси Н Я : ї ! ї Ех ДЯ ! : і : ай В : ! : : і ї і ЕД і : і : ши шва ! і хіральна й осЕ ! : : і і ! і ж ! Я і Я ! : В. і : Я :
Н ї «шт М і Я ї Я і | м и ! ; і :
Н Я шк Ан ; : і і
Н : ср чн З Н ; і і
ОК опор | ! : і : роти ща і і і : ! р М і | Е : а соя ни ше в ! : Же ; : : і ! ! ЦК Е : і ! ! ! ше М ! : і ! і : Гой 5 а | : Я Я
Н : ї У кидка Н Н Н : ! ше ЧА: Е ! і Е ов я : : : : і : Ей ва і : Я Я і Я В же Е Я і : ооербм і» | ! : ! шк Н ! : : : ! у : ! | : ! ! в Е ! ! ! ни : : | : пиши ще
Н : ож В ваше : Н ! :
І в
Об : і ге а ВЕ ї ; Н : : і І НК і І : :
пен нн К ондуліна яяяяянн паля Пн ГТяск редрнрснинннн Ка м; б аа 15 ІВ ЕЕх ше щі Пе 1 ш-- - пи Ї ХХ А пр в ОКО і -Х і
ОН Бо ВН ва. з
Й і ї :
Н Н чу :
Н Н в - | ! | і
Ной : нич м їі ЕЕ З Н Е
Є А : Я ! з Н х 3 кещЩе і
Н Н 5 Б: гай і ' : і й : ! я Кк - ме ,
ОО ех Е :
Е ! ше ен дев Не : ! ! ше : В Щ пен ЕК нка КК МХ . пе й : | : що ікра ї ї ден Е ! ; : ту ' ї | 1 В Е ! мк : : ' : ; ! Н ї І шк. ні ї х ж Хе І І : і : х. ме я ЩЕ Н і і Н м ше ! : ! ! а. МВ ' : ї - нику ши ! ши ци ня | : | : пат Й і : песто ї пи ПУ ИН іх : ние Тих ії ом : :
В : Зени х : ї ІЗ
ОЇВ-А283 бу : с.
Е Кави і и ! : ї х (З | : : ! У | :
Н М ме | : ! де А, Ї і і :
Н ї й Й ї Кк
Отит | : : : ! : з Ми г ! : ен ' ! Е : ат ден дення п НЕ: ГЕВЕ І і ї пгт тити ри пря КЕ ьо у, Цальна у у Н М. Е : с | : Н : ! Я З | : і : М
Н ї БАД і Н ду жо с : у Й Е В х . Ії ТЯ
С в і і І : і Керн ї й
ЕЕ ді і - і і і : ев | . ! : шва ! Н Меч г - | Ши
ПО Терка 00000000 ин ІМЕН жено ж ишшшшннннняянннНннНнинНниннннни : ННАНННН ОНН : Н зе Н : і
Мт : і Е У і ! Я виш : | ' ! : : З Мер, віра Я : : ! сок А й | | | ! в ШИ : ; з : ! і 1 ; і ек А Я : : : ЩЕ Е ! : : ! соте «ни:на Я ! ! : ши ше: Е ! ! : щей ТК ! | ! : Бк к. хх М і ! :
Я : саке ее і | ! ша | | ' : рощие тн й і | : : пенео пед ше ши ШИН ра ! | : ; : г; ЧИЙ і : : : : . й Е : : : | ще і ! : і Н се Му ківадкна Я Я і ! ша ше ; ! ! де ! | : : ати і : ОБ оте ' : : ни: не: ШИЯ ! : : :
Ве: он вк НН: ЗНЕ : : : да Е | : : ше; | | ! : ! кх | : ше ел : ОТ і ! і
СЯ Бервуюуиао 0000000бяжх РМ імена ше ння НН НН З НН ен, ве ВН одратнм ше ше : : АЖ : і | ї : не ЩО; | і ! ; вит :
ОО еле : ! ' : : шк Кк | | і :
Синтез додаткових сполук (ІБ) за допомогою амідування
Гесвери мен омьна мезо а хижа ЯВНЯ це ІІІ і з й га жіальни на чй ЕНН КЯ - о га Щ , два їм. Мне, МАТИ і, т ронний,
Бо Во РЕА, ява Г і ХМ. У т Ге си : ГУ Щк с сия 1 хі. че» ї І ей - ка тн протя ех кі м М ши йв-но
Ів-107 (52 мг, 0.09 ммоль) розчиняють в безводному ДМФА (1 мл) та НАТИ (40 мг, 0.11 ммоль) додають при КТ. Після додавання ОІРЕА (44.7 мкл, 0.26 ммоль) реакційній суміші дають перемішатися при КТ протягом 15 хв. Додають метиламін (2М в ТГФ, 52.6 мкл, 0.11 ммоль) та реакційній суміші дають перемішатися протягом додаткових 30 хв. Сиру реакційну суміш піддають обернено-фазовій колонковій хроматографії з одержанням чистої Ір-209.
Наступні сполуки (ІБ) (таблиця 37) можна одержати аналогічним чином виходячи із попередньо одержаних сполук (ІБ).
Таблиня М я п ствжктТери ом ІН імезож !
Не о Р ам ПА ! же пінні | ! : ! НАЛЕННЯ Кк У | ! | ! : ! Хнй | й А і : шк : ! ї : оо ЧК Н ! ї Й ; ше же ! ; : ! ї : х сей Н ї : Н : Н З щу чу Ї Ку Н ї ї Н . ши шви ше | | . о ПН
ОВеЯНЕ: КН, Ше ДИНА ій : і : ж, ! : Н і ! ! бух, | ! В ! : Кована 5 ! : ! : рерайкинх Й і і Ї ве ! ! : ! : де І і ЗМ | : ; : : Н Н г ! : : ! 1 : ї ї Ач Н : ї Н 1 Н ке Кай Н ї ї Н
Ї со М ан й ! ! ї і ! : Ж оту м : : | : ши і : шк т : . : : і : Н ! : : :
Крок е нен пев ут рр рен
Пуха Я ШИ жо КРУЗ :віх ТА :
І Н - Н Н Н : : ек : | | : ! : т ! : : : 1 іхіралвна Ж І : | ! і Б уж : Я : : і : ще : Я Н : : НЕ В | | | : ер | : : : ! і Б стю ех, : : : і і : Що У і х : Н і : і і і і Н ; ї : : А дя г» : : Я ши ше й : : | :
НЯ | це - 16 але ще Е і і мн Я Я : і ; іхірсшьня хо : і ! Я
Н Н и В : і і :
Н : се и : Н : Н ' ОС я : : : : ! Я Е льох Я ! : і
Н : І й. а су У, Н Н ї !
Н : яп Ї 7 : : : : ровер я : : ! :
Н і н Я битий ШК по нн и нн
ЩЕ Я ктжн ї Кк Ор: ревукту й І бухаж ЯН с щетад :
Ки ж бвеРХ Я нн ЕНН
ІКАО Ел НВ іх т : ! к зх Не ВЖМКх КИ. Н : Е ща те І і : Е : | Н Н ! : Н : ! іш | | : ! : шт : ї ! : ! І БиьНи є і : ! і Е зу В і ! і Н ЕТ Н і Ї
Н Е й Я : ! ! ! и веуну
Н ї І г ї шк і і ! 1 І БУ З Ж х і : ше се і ! : ;
Е : НИ з ! Ї : Н : ї ? М ї Н ! : КІ їй ех, і | :
Н У жи в тка Н ї : шин ше ШУ ! . цого ЧУ тв Ж Е
Е ї зав І і Й Я Н : Ве ТОН Е
Н Ї ек 1 ї і Н ї : ме Н ї ї Н ї о. КО І ї і і
Н і жіралюни о 5, ? : ' | !
Н ; тув ! : | І ; Я сш Е : : :
Е Я Щике Я Ї : Н овен Лу У
Е киш М ее і : :
Н ї 1 х. ЗК М Е Ч
Е ; пря я : Н : ще: | | : і ; Е шк : : Я Е ї 1 Е ї " Ж х Н Ї : : і : КУ а КО Н ї Н Н і : пре Мод ЕІ їх і : Я ! і ї ; : : Ї : : оленя М : | !
Н Н Ме ре кла Ж ;
І Н ще - : : й ! ! : ве ! : : : і Я КО і ! | : і іхальнх в Е ! :
Н че Ох, Її В ї і І : ми : : Н хо 4 Н ї : і і шо : . ! і . ше шк і ї : і ї : - КУ. як М ї Н ї
Е жк вим ма Н Н : Н
Е Но іє й і Ї і Е ! ; ї Я : Н ї і ! ! К як Ме р і ! ! ї шк ж ж ШИН : : : х їх : Й
Н : фК Нео ВЧ Е Я ; 1 х х :ї ' БТ і і | яко :
Н Е вич тк : і : !
Н М пух : і : : ня Се Н : : і і і іраленя 5 в Н : | !
Н Н сад ВК ОВК, : ! ! і
Я ! В а і : : ! : Я КУ в кое Н Я : і : ОощЩще де Н Н ; : '
Е Е ХЕ и Ме Н : Я Н : | Е рен : і ! Е : | ОТ зе : ! ! ! оооебовці я п в о Кі о о нн Кия ! метох Е
Ж пехржкТуре обов ЕН і ВЕВХ : МЕНІ і Не НИ
Еге и ОКО те А
ШИ М : : ' ! : трі ОО : : і і ! Н М ї і і :
Н р шу, ї і Я Ї ! Н о ! і і ! : КЕ : і і : ! Ікірайкма і Ї і ; !
Й У | : : Е і К ДЖ Я і і і : Н ня Му : : і і ! ши ше шщ : | і і : М ай Н і : і ! ів юии : Я і !
Н Бе: Я Кк і ! і ! і : с В Ї Я Я і
Я Н е : і : Н і ! я а Й і ! !
Н : око дю М и ї : : І : не ве: І : і рда : НЕ ! ец : ух 1ЯВБАІЯ : тн : : | : : Е ше ! : : ' дес ОН ! ! '
Я | Жх і і Н Н ; 1. СІ : : Е і : і кІВалема. вк | : : : і Ї І" : : і : і щоб : ! Е : ; | са: | : : | І що че. : : ! ! : : сплю и вай і Н і і ! раї | | : ; ; ДО ! В !
Я : й чик ! : : оо : : а ав їх : : і : і М : ! Е Ш
Н у : їн нн
Н Н пегюккжнкятюнєкк кер дюн вет Ме ї пеню нн ан ання Не В А ! ів-2іЗ Ї са ! БОЮ рооЕ ! і і ' Же : : : : : Н се т ше і Е Я
Е | ек ще | : : ; ж У а : ! : ! ХАІ 4 : і : : ! і Тх ! Е ; Н 1 ' г, Н : Я Е 1 ' Є й : : ! Е ; | и сш : і ; ! і і І" 5: А : З Ї : і і Н і Хжк : Її Н :
Н тя Мнсжку Ї ! : ев СИ і : Е Н
Н НК: ВАН сАче ! Н Н ;
Ж ет : | : Е і | Кк ї ее у. : і Н Н і Н ШИ КДАка Її» : Ї : Н
Н Н ух сажу З Н ! : Н
Шан ек ШІ. | : і от М В і М пннлячннннннннннннй рр нення ння птуові - ж ЯКЕ ГЕ : ї їв ! гай А І ше : В ! і Н у Н 3 ї ! і Н ве : : і ! ще : : ! : і Н ех : і Я Н і і Кк: : і і : і хівжена - У : Ї Н Її
САКЕ с ікй : Ї :
Ї і Га ! : : Н ' ! щ- В і ; Е : ! : МДЕ чо Я де Н 1 З ; : по М І ! ! і і ше: : шиакевь Н І В : І
Е ок З і ; | :
После | / ї пок Н 3 ї : оо»
Н Н реко я : Е | :
Пд трон рн реве ет : | струетура Бан ЇМ светеу ; и ЩЕ Ш оВкех !
Я і не ших нин ин ! Я «В Я ї В : : і - і Ї і І
І : ех, Я ! В ! ' ! рн : ; і і
ЩО гі У ! ї : і : ІЖЕЛЕМЯ оо : ї А і
Я Я мак Кі Н Ї : : : і щи Й Н Н Н : ! ши ши ще: | . . : : ї Вон і : ; і ! Ше І ! | | : : ши ен : . : : Е кр а А і Н ї і : і я, зай Ге і : : і : ор на ! | І ! прряух нн нн нн ння
Ів Но 1135 їз А І: : Е Ох енв, : : : І : іхівена КО ! | | і : і р Ме Із. т і : :
Кв ик : | ! : нини о чи Ше ї і рт їжи і Н ї Н : і ко Н ї ї : ! і Ме ! 1.37 НЕ Ж : о : : : ! : і ун, Я В і : : і. Я Е | : : ! іХірщльна ой і Ї ї і
КД | . . Я : : сен, Ми і ї : Н : Н й а Ж ї : Я Ї Е ! не : ; | і
Я : Бе ЇМ ен Н ї ї Н ке ве : Е Ж с : | : ! ! ро и Ї» : ! | Я
Інн цій ! ! | ! в. їла В БУ 1596 тА Е : Я ок Я Б ШИ і
Н Н я : Н ї : : і. Ж Кк і і : і
Я Ес в УМЬЧИНЯ й Н Н : Н ! ! ЖК. : | : й ! : 5. ! І ! і ру ще | | | ; і п: М а ЧО і : Й : : Обл, : . . ! А ох ! ! одних г Ге Я : ї Н
У іштрукзжри Гбдаа: ОЇМЕНЕ З мезаз ї
Я : їжі | ОВК Х !
ЕЇН-ЗІЯ а ЕКС ік : в: : | о ! : :
Я В ту ! . В : : те п 3 : ї ї
Н ї Н у. : Н Я Я і Н - Мо Н у ї Н ши ач ше | ; ;
Н ї Н г КУ : Н Я !
Н : А гц йде і Н : : ' сет : | : ! ! В: уиах ! ! ї ї ІЗ У М Н Н Н : : о : Н Н Н : | стен е : ' !
ЗБЕ «8 ШК ШИНИ А : ї яв : ! Н ! і і і у Я : : і : ех, : і : ! : | р ! : ! ! : іхдмльна ХО : і ! : : | у МК шт : і і : М : і і і
В і я Мая і і : ! : і за 3 Я і і і
В : ДЕ Я ще : і : і ! пев ве ши а ой ях ї шк: м я і Е : : і ! М ! Е : В і МЕ; іктральна де ря рю ! х І : ' і | : : Е ї Н кий Н ї Н І : ! М ! і : В
Ї і їх : Н Я й : і рт Ї А ! : : | У | ! | : . ши ше : Я ІДЕ не; Я і Я : ; Н бе фен Н і : Й : ще М | І : Е бен | | :
Е ! ї й а, ! ! : ї рову | : : і : ! і М ! і Я і ен и в ших | й їй в.
Ку їй злет ВВ | о джЕРх . на а ллюниюттннжняя ї Я х : : ню» НН еру НЖК
А ! ре; АТ че : І ї щ ' і Н і ще я ХУ | ІЗ : Н
Н Я хіральна ( З : : зр,
Н Н
Н : М З
Я : ва Ми : Н Е ї Е : : х ї у ще деки ри і : і !
Н : щу Я: ЯК
Я : Б ох В : і |. Ек
Я : Її чету ак ле-кі о | : і
Щ Н сен: / : ! ее : шо (А шк і ї Н
Я ! ен | ,
Я і у
Я і хірвзьна її» : 1 чу
Н : се о | : Н : 1 Н й ї а 13 ж : Н Е !
Я : и ШЕ: і
Н : ШЕ рЯЩК : ОК Б в Є М : Н і !
Н і Е зе о - | : ї Н : ! міт ек І дн М; Й вою рен шо чі сен : Н КІ хх х АК ті і : дей НІ я ! Ен пе : і Ще І : і А М : НИ я « 1 хбрааньна Х. у;
Н Н 5 і : ма : Н че М М. тн ки І І Ї р ! | : ! е - подо ра КУ ! ї і і ! | ки З і ! Її зи ' 1 - Кт : : ше шк и т е є ще: тя ія ї тах 1 | і Н
ШИ | Я Ка Її шия, і і ме и і
Ж тетруютува Сбосю ОЇМУНРО межа о : : іїхві | ВЕРХ
ЕКЗ НО ГЕ беп ІА і Мн Е : Н : Н Н ! и | | ! : 1. а, і і І І
Н іміратьна Є ! Н ! ї Й чі 1 Н Н Н ! ь Е ї ї ! : і Коза Кер ту Н ї ! ї і - З Е Н І Н ї 1 й І 5. З і : Н : і і КЕ 0 Н і Н ! ек ' ї НЕ й Ко Но : Н Н І ї 1 24 не ди КД яння Н Н Н ! ! Е й куух З сх ; І ! : ше в
І рови й і і і н ; І Е Н же ки ни п ван пе тм и У ван мо ав:
Те КН. БАХ: ІА Я ї Н - Н ї ' ' ! і с і | ! : у і де І Н Н ть ї ікіралька й | Н і і ! Н шах р ї І Н ; ! яко Ма ую і Н і : : ! п Мк 3 і і Я Н
Й ї СЯ : ї ї ї ї
Н І | І ве ї Н : ! арт і | | :
Н п ча Е : і : і : Кое вх ; В : і і : КЕ Ї Ясец3 Їх : : : і : ! у ні йо Н Н Н : ! роя ! і | : і : М Н ї : і
Ек М Ен А : й ! . : : ! і р і : Е Я ду Е і | : : Її. ОО Н Н ! Н : х кцКльма вч ї ї Н Н ї | шк і : і : мк Ва ! і | : і : А ШІ Н І : Н і | НЕ: МИ ЧА ї : ! ! : ! Ме 2 аа і ї Н : : Коди Мт Н ї Н Н : рови ! і і і : і 2 В. і | : : ! Н Е а: ша й Кк Н Н Н : 3 ї я дов З ї Н : : | Хе» ' рових : ! : : а Н ! : | :
ТКВ-ЗЯЯ МН, НКУ тах ІА : ї Н ШИ; й ї ї : : ! | ок В : ' : ї кети, ї Н : : | У ! | | : і Іхвкона КО і і ! і : ЖВАВО Н Н Н :
Щі м : і с х В ! і ! ! : і ей" ні Мо З Е Н Н ї ! ! ; їх і : і : ї Н І У І ' ї Н : ї Н ну У, делюля : Н Н Н
Н ік встав КІ ! | ! ї п ча я і : ! : а ! І | !
І і М -в як Н Й і і : : вн нь : і і І ; ' ши ос си о Я Н Н : і і М Н і і Н
Холиєет тити Миття А А АКААЛІ АКА АЛЛА ААААІ АХ ХАЛАТА у чани МО а а а п п п спо др о сти УМ в м п і і еТрукЗ ур і бутвхю. ЗЇМЕНЕ фметех ! Н Ізки ї пи
МЕЖ х ЕК Е НКУКе їА й ї г ї Її я І
Н Н Ми : Ї ! І
Н ' пл ї ї Н ! се В : : і ! ! Зудечня : : : ї : : шу і ї і і : 1. м з : ї і і
Н іхіральня у : Її Я і же : | : Е : ; шко Май Й : і ! ї Н пос З ї Н ї Я і ! і ШЕ Ше ще : ї ! '
Е | Е Ох : Н Н : : кл ї : : і : нь я х, х ї ї : : я ; : Е
Ов ; ! : ' Й мий» ! . ; : : т «и т р З ї і Н : і г В : ї ! І
Н т КІ
НО о! я ія а3К ТА ї Н ях і ї ' : : М : ї :
І і рей ЖК Ї : : ! і ач ві : ї ! І
Н зе Е Н і : : ОЗ З ї і Н ї Ії. ККУ з ї ї 1 і : ікмуценя 00 7 З ї Н і : : хкданьна Хай : : ! І
І і і в В : : : : кю НЯ дей о 1 ї
Н і шу х Н : Н : І і ї 3 : Її Я
Н і ге чия Е В : і
В і ек" ше Я ї : і Н : Н ях : М ї : : Н т, Кн 1 ї Н Н : По бр, | : і і В Ці Бе ва : ї ; І
І : ме В Го ї Н ' Н : БОБ й ! : | : : : я : : і : ук нн нн ку р нин нн
НЕ НИ х Бл щі 15 н : : Мн | | | : : Н ли І : : ! І : х ке ї х Н : : р У й і і : : : й т Н Н : : НС з ШУ і З і Н : 7 ун ! : Е ї й г т ї Н : : де ч - В с. Н ! Н І
Я Я ж : І і ; : В й 5 : В і : Н ; КЕ Же З І З Н : їди Ж. кі н; Е ї | : : 1: КЕ ай З Н : : : пев я | ' | : : : Ко ва : : Н Н
Її т же і | ' : Її врбодвец сь | ! ! :
Я шин ИН. і : І | : : : м Н 1 Н Н про в но нн нн нн нн нн ооо нн порно мин
ІНАУ, В, 17 ке їх :
Я і Ме, ! : ! :
Я : денній і 3 і і ! : ть ї : Е й
Я ІАЦЕНЕНВ аб Е І і Н : 0 | | | :
Я і ге Її: і ! І Е Я
Н : - о бі і Н Й Н
Я ев во ФУ : і | і ї шк Са м 1 1 Н Н : | ЇЇ ек, '
Н і кс в ! і Н ; рови Е : і !
У : в ! і і :
ОАЕ і етруктура пи я ших ВИ ен НЕ же
ВЖК птн АН тА чн А КАНх т тннни 1 Н веж і
НИ ! АН МАК сдден ЖК і ! ! дл 2 ие 57 БО ; і ді де і
В | віральна Кк Н | : і ! ! Де Н : ! і ! Н ді ще Н і : Я ! : ши ши; | : і ' ши а : : Е і : с і Я 7 | : і ші и ! ! : ї : шк : Я : і ; В з жа : і | ! ї В вк чн Ех Й : і Е . ШЕ: деле ШИЯ : Е
Оки | кі і а Я т
І ї | і Ї
Н Є в н Я : Н : 1 хування, рози ї : | Ї : : Я - й : 1 Н і ї : і хх Я Е і : й : мас : ! !
Н Е є . : Н Ї ! Е ан Мо-м | Я Е : і и ШЕ ЩЕ ! Е і : : Зло ой що ! і Ї ! : Ка : : : : и я : : Н ! ша: вч | ' ке ' ! ї : І: пане К Я Н і Е
ПН Зо, рр Пн мини : зи а ев маш : | ї ! Ной Що ; се : : і Ї
І : КИ ї : і і ! ! а : ! і !
Й Е щ Я КЗ : : | :
Ї : | ; Н : і Е : оо М - : : ' ! ши шЕш щшх ! ї ї : хх ще як Ск : Я ! ! : ни я : і Ж лу ; : | Е ! і і М й : : ! Е ї : А ек : і і і ї Н Ко Я Н Е Н фени В ї Н Н ; пев ши шия : : ! : ї : ная НИ ! ї у хЕральня. я ! ' : : В АЮ: Я: : Е ; б й ! Я і ! : ук М Ї п | : і Ї ша гам і | В Ї і і ї ї Я» ! і : '
Н : Я і кище ту ; і ї і ера я іш: Н : Н і
І ож Кмин ! ! : ни ши .
Тома І : і : : сет ве : : і і й шо Й : і ! Ї
ТО Тевуююео 00000000 Твчню ІМЕН |менеао
ПИКА Кк КИ АНА о, НН
ОЗ: дер ОРЗ 1636 г і і і мильна г З і Н : : : ! ! шк: ШИ ; ! І оо ен З : : М шк І ! : : шия КУ її | | ! :
В ев же ШК : ! : ;
ОО тай ! ! г С і : | ї : ї Е І в: ї ! Н ї ши ша: ! : : і ї В : ! і і
ОВО: й 3 тат ій ; ! Огу СОН
Е ї ральне вх ; Ї Я : Я ) : о ІЗ : і ! : : ї г Я : ! Я ! ) оо : : і : шеф я ! : ' і ; Ко кур ки - : ; Я Я
Синтез додаткових сполук (ІБ) за допомогою складноефірного відновлення
Експериментальна методика синтезу 1Ір-245 їк- я
Екс хх о; Ще же, ях в Мед Шк шо ж сь Ма З бе чу пе ри сиве ФЛ а А
Кот ме я Кв, ве нн жов ня не си я ! їв н.е
Ір-3 (30 мг, 0.05 ммоль) розчиняють в безводному толуолі (1 мл) та додають розчин Кеа-АІв (60 95 в толуолі, 48 мкл). Реакційну суміш нагрівають до 90 "С протягом 16 год. Після цього періоду часу, додатково додають Реа-АЇе (24 мкл) та нагрівання продовжують протягом 1 год.
Реакційну суміш гасять шляхом додавання води та екстрагують ЕІОАс. Органічний шар сушать
Ма5Ої та розчинники видаляють при зниженому тиску. Обернено-фазова колонкова хроматографія дає одержання чистої Ір-245.
Наступні сполуки (ІБ) (таблиця 38) можна одержати аналогічним чином виходячи із попередньо одержаних сполук (ІБ).
івезнви 3
Ж о Тетруютува 00000000 їди ОО ІМЯНЬ /метено ши с З
Ек Я ОН 11,35 Еа75 Ід і ж кх ! ! і Я ! : ши М : : нн ше вод ни
У, нн є ЗИ КОСТА ЩЕ і ОКраьня 4 : і : ше У і : вч; і ! : ї яко Мая : : не
Ї | А Е Е оє вл : Н й ши и й пе Н : 1 : і | Ще ор. ! | !
Н Н о кі я Ї Н Н Н ! ше: й Е !
ШИ;
Синтез додаткових сполук (ІБ) шляхом деацилювання
Експериментальна методика синтезу 1Ір-247 8, й но
Кр з г ь рі чужі І Я М ее неЗ, Мем ше В жк Майя кет отюююєююк юю» Е І їх В й : ї 4 ще шт я бо Бе й . : Ко еВ жна ни а ад А ПИ в ще
Ж Студ і нан і ко Є 24
КО и соч шкоді М
М п»-бе ву
Ір-59 (55 мг, 0.09 ммоль) розчиняють в Меон (500 мкл) та додають конц. водн. НСІ (37 Фо, 40 мкл). Реакційну суміш нагрівають до 65 "С протягом З год. Реакційну суміш гасять шляхом додавання 4М МаонН та ЕОАс. Фази розділяють та органічну фазу сушать Мд5О».. Після видалення розчинників при зниженому тиску, обернено-фазова колонкова хроматографія дає
Ір-247.
Наступні сполуки (ІБ) (таблиця 39) можна одержати аналогічним чином виходячи із попередньо одержаних сполук (ІБ).
Чвбзнця 4 : ЕС ! етвжкухра о Яутввв. Я ІМЕН метод ! пити ке ШЕ їх :
Н щої шен : 1 Н Я
ЖЕО Са: | | | : і | ней : | | ! ще ши ши і ян. Мар : | | :
Н | ї5 р ден : | Н Я : нев ї Е Н : і и и ее і Й : | ; : | КЕ в й й щу : Ї Н Ї і що: ! ! ' се Кк | | | !
Пес нн мн нн в нн ун пон і Хе | а о Крмена (1 1.35 158 : г і и і г У і | і Я ше ши ши ; | Ме ШИ Ше : | ! і А ще Н і Н ! лат | | : і Ї Жезу ов т Я ! і ! і 5 і Н Н Ї : ни шви : роя й М : : :
Синтез додаткових сполук (ІБ) шляхом відновного амінування
ОО о жтрукзкра учня МНЕ | метод ВЕРХ
Ен я, 1041630 й Е : : еВ : | : ! : : р Я ! і Я
З 1 МОХ Н Н ї Н . М,
Где, ; | і ї ї Її" В х їх Н Н І Я і і М ЕН : Е і ! : серб ! ! : | й ав и Я ТВ ТАТ
В і х ще ККММЬИ, | ! ; і : ; Кк : | !
Н Н Я хв ! Н : і ! | ! й. дер ре | ! | і і ши ши Ши аа ЧЕ | Е : і Б; ще і | ' : і і : хв і і Я Е 1ї63 Я хТл5 ЗБ іх Е
Е І Я | : Й ї ту : ! ван Мар
Оп во
Експериментальна методика синтезу 110-249 що нак
Мк ч Кк і У -- й МеВНОле Ко й Оу Коен сеча Мем, й че в А ї Ї су З ОД ци вв до я если каре й ше "я
Зо-2Яу й
Глютиральдегід (25 9о в воді, 20 мкл, 0.055 ммоль) розчиняють в ДМФА (600 мкл) та додають Ір-247 (10 мг, 0.018 ммоль) у вигляді розчину в ДМФА (400 мкл). Реакційну суміш обробляють АСОН (5.1 мкл, 0.05 ммоль) та перемішують при КТ протягом 15 хв. Після цього періоду часу, додають триацетоксиборогідрид натрію (11.3 мг, 0.05 ммоль) однією порцією та реакційній суміші дають перемішатися при температурі оточуючого середовища протягом 2 год.
Реакційну суміш гасять шляхом додавання води, фільтрують через шприцевий фільтр та очищають за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії з одержанням 1ІБ-249.
Наступні сполуки (ІВ) (Таблиця 40) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних сполуки (ІБ).
Евбхвня
МВ авуютуюра 0000 бак, 1ІМННЬ ометаз ВЕРХ
ВО тю ії 0855 ій : ше | : : і | РА: Я і І ! ше м пи лока у ; | ! : ШЕ ши | : ! : | ВОЗ же І Е :
Сооврнйну їх : | :
Не : ї ЖИНКЖКНЯ | : Н :
Я ї СІ і | ї ши кв ше ФІ | | ! : й Е ше ре і Е і Її вну їх ! : : : рою МЕ і Е ши нин ШК ізо і - В | Е І : ше У-з . , : ; шк ' ' : і і - Ми Ї | ! : оту ке | | | : ше ше | ! я рови т | | Е ак ; | АТХ зе -М ! | ! : 5 Н чу і І: ї : я і ! дес Мк | ! ж ши що ї яр» | ! ! Гоше М ма Е Е : ро М ! ин НН КК 5 Синтез додаткових сполук (ІВ) за допомогою амінного розщеплення
Експериментальна методика синтезу 110-253
НА --
Хе Я й ве рова їх, ми шк че щи:
Ке Ша х "дики й ЇЙ ре: ї ревом шо г ять М
З г ге ін-зАХ КБ-т8
Ір-247 (12 мг, 0.021 ммоль) додають до суміші гіпофосфористої кислоти (50 95 в воді, 300 мкл, 2.7 ммоль), сірчаної кислоти (15 мкл, 0.26 ммоль), та сульфату міді(Ії) (3.75 мг, 0.023 ммоль). Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 5 хв перед додаванням нітриту натрію (6 мг, 0.085 ммоль) та пари крапель води. Реакційній суміші дають перемішатися протягом 5 хв.
Після гасіння шляхом додавання розведеного Маон та екстрагування ЕІЮАс, фази розділяють та органічну фазу сушать Мо95О»5. Розчинники видаляють при зниженому тиску та обернено- фазова колонкова хроматографія дає чисту Ір-253.
Наступні сполуки (ІБ) (таблиця 41) можна одержати аналогічним чином виходячи із попередньо одержаних сполук (ІБ).
Жзазавца
ТВО Гетруютура 0000 ирхн, ІМЕНІ метеа ВЕВХ ОО
ЇВ. ! зм НК ША А Н ва 5 | ! ви М | | : : Об ! | : : роя т : : : 34 ЇЇ кіралюна г Е і Я : ! уні ! ! ! : ї 3 1 ї : Н Н : : ! вич Мр, : : : : : ши ше ; : | :
Те, : : ї І ри 1 : Н : : ши: ше: ШИЯ : : :
Сполуки (Іс)
Загальна схема реакції та короткий виклад шляху синтезу
Схема 6 5, Зх ее їв й ше 5 з ї с до век ось ве Ск) Го
Ме ЧУ З а тах; т
АЙ як у нн в
НИЙ Метед х зай ож 0 атод В Ус і В вк Одне нев їх не їх й я" внось Кк і км, ті са «й о в сг х ; і ши й Ка о міти Є
В
5 їв, Ну,
Мет, о
Га іі
КЕНІЯ Фк дер езазії й ще щд М ев, дернкнхни СТЕК Її в : «а ие вій ло т седсееюттєттютя с ї чех Кт ів. я. ра обер! 0 бета З ма КН пкобмлнка КЛ ї- «Бе т ту яд -Щ- но Знжу ще ве ще я Є і ї Є
НЕ й
Нові сполуки структури (Іс) можуть бути одержані поетапно, починаючи зі шляху синтезу, зображеного на схемі 6, виходячи із (гетеро)дариламінів С-1 за допомогою мідь-каталізованої трьохкомпонентної реакції сполучення з захищеними алкініламінами С-2 (наприклад, біс- або моно-Вос) та а,В-ненасиченим альдегідом С-3 для формування імідазо-кільцевих систем (наприклад, імідазопіримідил) С-4 (Апдем/. Спет., Ей., 2010, 49, 2743). Захиснуй(і) групу(и) на С-4 можна видалити підходящим методом. У випадку моно- або ди-Вос захисту кислотні умови, такі як ТФО в діоксані, можуть бути використані для одержання проміжної сполуки С-5. Проміжні сполуки С-б6 можуть бути одержані із проміжних сполук С-5 та похідних ізатину 5-1 за допомогою 1,3-диполярного циклоприєднання з утворенням спіро-систем у вигляді рацемічної суміші, потенційно разом з іншими регіо- і/або діастереоізомерами С-6. Енантіомери С-6 можуть бути розділені на цій стадії за допомогою хіральної НКРХ або, як альтернатива, рацемічна суміш може бути розділена на будь-якій наступній стадії синтезу. Також всі інші засоби, відомі для розділення енантіомерів, можуть застосовуватися на даній стадії або після будь-якої наступної стадії синтезу, описаної в даній заявці, таких як, наприклад. кристалізація, хіральне розділення, хіральна ВЕРХ і т. д. (див. також Епапійтег5, гасетаїев, апа гевоїшіоп5, Уєап
Уасдиез, Апаге СоїІеї, Затиеї Н УМіеп допп Уміеу апа Зоп5, МУ, 1981).
С-6 можна піддати взаємодії з альдегідами або кетонами в реакції відновного амінування з одержанням сполук (Іс). Як альтернатива, реакцію алкілування, приєднання, ацилювання або сульфонілування можна здійснювати з С-6 для одержання додаткових сполук (Іс).
Сполуки (Іс), які попередньо одержані із С-6, можуть бути дериватизовані на необов'язкових стадіях дериватизації, детально не описаних в схемах в усіх залишках, особливо в В", якщо вони несуть функціональні групи, які можуть бути додатково модифіковані, наприклад, атоми галогену, аміногрупи та гідроксигрупи (включаючи циклічні аміни), карбонова кислота або складноефірні функції, нітрили і т. д., 3 одержанням подальших сполук (Іс) за допомогою органічних хімічних перетворень, що добре зарекомендували себе, таких як метал-каталізовані реакції крос-сполучення, ацилювання, амідування, відновлення або (відновне) алкілування або розщеплення захисних груп. Ці додаткові стадії не показані на загальних схемах. Аналогічним чином, також можна включати ці додатковие стадії в шляхи синтезу, зображені на загальних схемах, тобто проводити реакції дериватизації з проміжними сполуками. Крім того, також можливо, що використовуються структурні елементи, що несуть захисні групи, тобто необхідні додаткові стадії для зняття захисної групи.
Сполуки (Іс) тестували на їх активність, щоб впливати на взаємодію МОМ2-роЗ в їх рацемічній формі або, як альтернатива, в енантіомерно чистій формі. Кожний із двох енантіомерів рацемічної суміші може мати активність проти МОМ, хоча і з різним режимом зв'язування. Енантіомерно чисті сполуки позначені як «хіральна». Сполуки, перераховані в будь-якій таблиці нижче, які позначені як «хіральна» (як проміжні сполуки, так і сполуки (Іс) відповідно до винаходу), можуть бути відокремлені хіральною хроматографією НКРХ від їх енантіомера або синтезовані із енантіомерно чистої вихідної речовини, яка розділяється за допомогою хіральної НКРХ.
Приклад: в Й ок очі й
ТУ о У хіралькх г хіражьна
ЦЕ ух ів оче БА у в. гм; ве ЯК: ср ана ШЕ
КЕ дея жк КЕ, ов Келлер я, а ва ва газ: й е ри ке р щеня В о й В ЩЕ
Структура А позначає рацемічну суміш сполук зі структурою В та С, тобто структура А охоплює дві структури (сполуки В та С), при цьому структури В та С, відповідно, є енантіомерно чистиим та тільки позначають одну специфічну сполуку. Таким чином, формули (Іс) та (Іс")
Її, Сх вк чо
ІА | | а,
Ку щи хіраакна я ще Ея в ів во НН. ь вк ви
І юки дик
Ес же: де й Ши ве НІ обу о я ев щи 7 а ще з рядом специфічних визначень для груп К' - В", А, М, МУ, Х, У, п, г та 4 представляють рацемічну суміш двох енантіомерів (- (Іс); вищевказана структура А є одним специфічним прикладом такої рацемічної суміші) або окремого енантіомера (- (Іс"); вищевказана структура
В є одним специфічним енантіомером), крім тих випадків, коли додаткові стереоцентри присутні в одному або декількох замісниках. Подібне визначення є застосовним до проміжних сполук синтезу.
Синтез проміжних сполук С-3
Експериментальна методика синтезу С-За де Ко ей гам їз ї Ж й Ї то Гоше ко шин о а це два | т й сн ц-їВ К-за 2-Хлор-3-фтор-піридин-4-карбальдегід О-1їа (1.00 г, 6.27 ммоль) та (трифенілфос- фораніліден)ацетальдегід (1.91 г, 6.27 ммоль) розчиняють в ДМФА та перемішують при КТ протягом 16 год. Суміш виливають в охолоджену льодом воду та осад фільтрують. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії з одержанням проміжної сполуки С-За.
Наступні проміжні сполуки С-За (таблиця 42) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних альдегідів Ю-1.
Твалиня 45
Ж етруктюра оберемо ОМЯНЬ ваза ВЕКХ ОО е- ш-НКХе ше ! шщ є | ше сю | : | :
Синтез проміжних сполук С-4
Експериментальна методика синтезу С-4а (метод А) - в: її не а щі сів нн оно дах ЦО | и р дложкжлолюкакнАК жк коццнижлок ся ця М
А р зомлуол А шк
ЕВ: Ж ле ЧІ і йо дряк МНАос ої не у. ік с-Яа
Складний метиловий ефір 2-аміно-ізонікотинової кислоти С-їа (1.00 г, 6.572 ммоль), М-Вос проп-2-ініламін С-га (1.12 г, 7.230 ммоль), Е-3-(3З-хлор-2-фторфеніл) пропеналь С-3Ь (1.34 г, 1.23 ммоль), СЩОТІ)» (0.24 г, 0.66 ммоль) та Сисі (0.06 г, 0.07 ммоль) розчиняють в толуолі в атмосфері аргону та перемішують при 100 "С протягом 20 год. Розчинник видаляють в вакуумі та сирий продукт очищають за допомогою хроматографії з одержанням проміжної сполуки С-4а.
Наступні проміжні сполуки С-4 (таблиця 43) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук С-1, 0-2 та 0-3.
Тайлвахв 55
ЕЕ шо пн п З а ев
Мина: НИ НК з НЕ же СЕ тч ДЕВСХ МНЕ й ! т ! : | : шк ан ши ! псьн- Мне | | : пий | ! | !
Ки ! | ек х і Е : : т ; Мне ше ел ши ше шк ! : ! : нин ши они п и
ОЖО етруютуня 000000 ня, МОН яна. шана «ни НН с-м. А ми ше : : ' се | м(вось ! і | щ-ї | | ! Е ше р жи ен жи:
Синтез проміжних сполук С-5
Експериментальна методика синтезу С-5а (метод В)
ДІ г
Кщ . ще ми по І М дк ТЕХ Глідіюхевн А
В дей ? Ки - Яна ч- "м др час г ; МН. о Ди ше Я ДИ с-Яз ев
Проміжну сполуку С-4а (1.00 г, 1.372 ммоль) розчиняють в 1,4-діоксані та перемішують при
КТ протягом З год. Розчинник видаляють в вакуумі та сирий продукт очищають за допомогою хроматографії за необхідності з одержанням проміжної сполуки С-5а.
Наступні проміжні сполуки С-5 (таблиця 44) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук С-4.
Таблиця 44 г виш ПР Тео ВЕК ! | у ' : ! : ша ет тр рт ! о. я | | : а-й7 нн, : ! рий і : : : | | : :
Е ту ! : : ' шк ши; -7х, ну ) МН, / ше її : і М. Ж. : ' ше іде ни ни ши : ен, Мн, /
ЖК фежвуютура 00000 аа. ОО ЇМЕННЕ мето ВЕРХ
ОС 3 А шщ Ши ше роки ше : Е ух Н.. | : : Сш-нЬ ше ШО і Я ! пра дн ши ще Го ши уж ши ши
Синтез проміжних сполук С-6
Експериментальна методика синтезу С-ба (метод С) н й г В. з нива Ше ци: ше шк ї ше І уз Ку
Її . ЩО й ке За г; х Е зай К-Я платті У Е А,
М не і мес ач ой З Ст
Е ре Її Ам ву со Шо НЯ
Й Сіон з док с- й мн, Її То : вро щи н се-яв с-8
Розчин проміжної сполуки Сб-б5а (735 мг, 1.792 ммоль), б-хлоризатин 5-1а (813 мг, 4.479 ммоль) та М-метилпіролідин (763 мг, 8.958 ммоль)» в МеонН (30 мл) нагрівають в умовах мікрохвильового опромінення при 120 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш розводять ДХМ та екстрагують насиченим водним розчином МанНсСОз. Органічний шар відокремлюють та розчинники видаляють в вакуумі та одержаний сирий продукт очищають за допомогою хроматографії та обернено-фазової ВЕРХ з одержанням проміжної сполуки С-ба.
Наступні проміжні сполуки С-6 (таблиця 45) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук С-5 та 5-1.
серия я
Табижої Ях
НВ Т дксвеуча в вь с ї : у ЖІ ! ще іжтруктви і Жерек, БМ века д о. і ї тки 7 Тана ї ї З: ї ВК. и пн у пн
НЕ ї З Оле ІА 54 І І
Е Н й Ї і ; і
Н х т 1 ї Н ! : і : : Н ! ї ї Й ї Н х 1 ї ї дою і ! Я Н
Н Її : З : і : Е З і Н
Н ї ВЕ ї : І Н ; Її ж і Н й ї Н : ЕН У М Н і Я : ї ї я ї 1 І 1 ї а я І і Й Н
Н ! А Ск Н ! Н Н : : соже й ке ! ! Н :
Ї : | со ВМ і Е : і ї : Б Н Н І ї
І : м І | ! ;
Н Я й Н Н Н :
Н І Ж : ГУ ! : Н : ї І Н ! 1 : ї 1 З ! ! Я Н : ї З : ї Н
Вед фени дкнтт ниття фут трун фунт
Не: КИ о дйбее хіщивна БУТ 35; ЩЕ В
Н ї Ж ? Я і їх : ї ї М ' : : ї ї і і І Н і я 1 ! і Н : Я і і : : ї ї " Н Н : І
Н ї и | Н ї Н : їв С : і : Ї ! ера | | Е !
ЧУ ! ! !
Н Її Шк З ! | ї Н
Н ї є і яка Н Н Н ;
А Н і ї Н ї У їх. х Н ' Н ї
Н ї й: БУ | І : Н
Її ї х е й : Н 1 :
Ї ї ї ой Н і Я Н ї ї : : М ї Н : ШЕ ци шень | | ! : ї же Я Н Н і : же: М ! | : :
Н ї Мая Н і : Н ї ї Н І ; Е й : ща 32 на їх :
І - я ! її Абе і Н.Я ! ВО ї: : : ї і і : :
Н ї і і : :
Н ї у ! Н Я Н ; ї т і і ї Н : Я ї | І : Н ї 1 Я Н Н 1 І ї Її щ Н і : Н ї ї ще с і; 1 Н : Н
Н ОА Ж і і ї І : чи ! ! | ; і
Н Ї Я : А і і !
Н РИ В сок ї Н : : То ши ї Н і Н : ї ї ше х Н Н І : ї : Я За Н Н : Н
Н : вс Й і і Н !
Ї : т З Н Н і!
Е . з ги : : ї Н : ше ' | : : и; | .
В і їх Н : : ' нн нн нн и В В м п М
ГАК ехруктура іа БМ УНІ мет і х Її їх Н Н ; Фа 1 ! : ві ОВЕВХ
Бі Н су Жіральна. НЕ: ВН НЯ іх Н
В й ї то М ри ри ! ї
Е і ж. | : | :
І і і Е ! ; ! Е ем і : Я : і З - і і ї і : ї у ' : Н І
Е НИ че ян і : ! : ! Те ху Я : і Н
З шк Е ах Я ! | і
Ї : дж М і : : Н
Ї 3 ї р Н 1 і : їх і Е : Я
В Ї ий ві. ! і ! : ; Б. і ' : ;
Ек НЕ гу к Бамо ОВ 1- : : З щ і : ! і і : х ще і Я ! Н х ї й і : і 1 : Е 5 | ' : і х ї й че ЕК і х Н х і НК М ! ! ! і ї ї Ї; Ж з і : Н :
Е : ден х В Н ! : ! ; ; ДЕ: і : : Я ! ОА ' !
В Її З і : і Я ї ї й ! Н Н ї : Ше в ! ! Е Е
Горе и змо оон о ооо зро ово оо воно пров она
СИ 1 Сюоиббе зіраньна ОНА 1» : їх ї д Н Н Н :
Н їх Жак ух Н ' : ІЗ
Е Е щи і ' | : : ї хі З Н : : : ! шк: шк ! | ; :
Н ї ке і і : ї
Н 3 Е зх і ! Н Я ой ше | . ! ок ; і ' і : : 0 для | ' !
Н ї я і Н ! : ав ше / фо ї Н і бл 1. х
Е Бо : їз кан | БО х ! й і
Н ї ! Н : І
Н ї Ії Н ' : :
Н Її м Н ! : Н
Н ї Е «З і Н ї ї і ї З Н Н Н : і о щ М ! Я : І : : к У : Я :
Н ї С Х і Я Я ;
Ї нин КИ і і : і : : х д. Й : Н : Н : : : Н :
Е і ва їй : ! :
1 іктажвткра Зб МНЕ свтея кН я о НИК кан : - Яну З ! Ге З «Кн кірявкаа ; ЗТ Е ЗХ і АХ і
В Н й ї : ї Н 1 І Я х 3 ї ї
Н Н З Н Її Н
Н : 3 : ї ї
Н Н Е : Н Її Н
З Н Е Я : : ї Н
І В ; і і : :
Н : ер З З І
Н Н чх М : и :
Н ї Бе Ж а ї 1 ї :
Н Н ви и і Н Я : ! НА за ШЕ ШК. і і : В : ше чи ! | | ;
Н ї Зк ел - 3 | у Її
Н ї ок | | Я : 000 бару | ! : : ї ї К "ве | : : щу і | : і і Є ма і Н і : ан мин У і ет у іі Візу нн і оно
СА Ом БЕ я НЕ Н
Н : у і :
Н Н З Н Ї Н
Н ; мен й і І ; :
Н : Ше В | : : : ; : і : Н
Н : 5 я Н Н ї : : і "В ! | : ї У ве і 1 :
І : Бон М і і З : ; ; ав У, І | ! ; і ши ШЕ Е | : ; і : Е Зно у; ії і : х : ше ик ї Е І Я Я
ІЗ ї й К Н Н Ї і | з М ' | : : : й Янео
Н Її як Шев Н | і Я ! С М | / : | Н | | ! !
БТ «бе зіаеьне 0024 00553 ЩЕ : і . ! | | : Е
Н ї Е і Н : :
ІЗ ї й ч Н Н : і ! і хх | І ! і ! В і і Я !
Н і Са І і Я і : са АЙ ' | '
ОА ОБ Е і Я :
Н : КО ! | Я !
КО АЙ ! | : !
Н : дн : Н Її Н ши | | :
Н Ї йо м ! Н : ї
Ху х. Н Я : : пже Не і | : : н ! | : ; рутини пююжикиюкююююх їх о вна: па ее е й пошани ї куки кєкуюєиняки 4
ГСК : їх С НЕК. | В кон : : ї "й ! Н Н : : | й Е ! : : ї ї 4 1 І 1 х : ї і І і Я
Н : і. ; Н | і : і х і Я : і Н тех М М | | ! Н і С но еві і | і і
І ї Я 3 лету Н : :
Н ї Ж их 1 : : 1 ї ва З х ся і. 3 ї Н
ІЗ ї ва 5 5 2 Н і : Я і З ше і ! : :
Н Е дно Янка З Е Ї Н
Н ї а ЦЬ ї і І! 7 : «МИ | | : 1 Н осо ї ї ї ї й | ва Е І і ! і і же че Е і Я :
ЩЕ ї і З : Н і Н ЕЗ 5 і ї Н а структури Берн ЇМУН імен і і іржі ідкаж пи п НН ча Я г я. фалюна, 11 1533 ід і і Я - Н і : ; : і о : : Я ї В В : Й : і і ! ев Я : : і 1 Н ее : Я ї і ! Н - М і : Н ї Н х Н Док Н Н ї Н ! НИ і Ко : Я : Е
Н і В ЩЕ Яе Н Я ї ї Н х Ше з Н : : і ! і і ой : і Н і ї і Й зн І : Я ї і ї Н За. : Н : Н ! ши ; | : ' ке са Н Н : ї а Й !
Синтез сполук (Іс) відповідно до винаходу
Експериментальна методика синтезу Іс-1 (метод Ю)
Кк і в
З но шк 1 З в ч ра сх « я ек
Ж зудкній 0 длкчкнннклялякнянняяую хи р У дом я Т , он ФІ Ми, рек «НИ Ак ЩА дна Ж. Тео вчені вті
Свв зе
До розчину циклопропанкарбальдегіду (2.7 мг, 0.039 ммоль) в АСОН (1 мл) додають проміжну сполуку С-ба (18 мг, 0.033 ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 15 хв.
Додають триацетоксиборогідрид натрію (14.2 г, 0.065 ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом ночі. До реакційної суміші додають воду та екстрагують ЕІОАс. Об'єднаний органічний шар сушать (М95054), фільтрують, концентрують в вакуумі та сирий продукт очищають за допомогою хроматографії з одержанням сполуки Іс-1.
Наступні сполуки (Іс) (таблиця 46) можна одержати аналогічним чином, виходячи із різних проміжних сполук С-6 та різних альдегідів.
Кана о
ОМ ккруктуря о оо ядвдх ММ мете пе Ди ше и : Оті | : ' реа ! | ра хінальне НН : ЗШ Я ем ! ші Я ! : і пеня | | ви пн т з : ша З ! : ! !
Поет ши пеЯ Се хірдаюо ВО 1 М.В. Ще ; що В | | | :
Аж ! ее а ! :
Ж. Ї -ео
І Н що Еш Н їж жо їх ! | іі ВЕРХ :
ІЗ їм їм Н Н
Бе Ва інд. он Ще В : ї З Н Н Н :
Ї ' У | ї Н і
Н Н і : ! : ! | з ! | | ! : ! «в і : : ! : ! ; в І : і ! ши ше : ї ще з Й Н і Н : ї Н гм х: х Н ї Н Н ! : Е ; че ! А і Я і чне | ! ! ! : ! В : Й ! : їв | Сх» хіралюна ОО Нд. їх : : Н в ! і і ! !
Я : : Н Н Н : ; І М і : ! : : й Н : Н Н ; їв ще | Е ! ! : ЄМ : ; | : і ! с ж і : Е ! : і ие 5 | : і Я і і я НИЄ: Н Н і :
Я : о, І : : : 1 Том о : : Н х пе ти | Е : ! ; що М : | ! Е нн нн и нн и
Бе ли Ех У ІА Е і : ев і В ! ! і | | І | й : не І ! Е ! : Е і : Е Е . : : ' ОМ | | | : : Н у Гессе Н ї Н Я і Н де г: Н Н ; Н
Я Н ас У Н ! і ! ие | ; :
Н І ї роя ' ї Н : : с В | : ! :
В Е А Ше | ! і Е ! Н Жила. ; і Н і БЕ У | Е ! :
Я х Ге Н у Н Н жене пляжних ї- плат, винне пи сл. дес куми яфиентиєнмиияі 1 їв-й Е ; дизя хліва аа 1 БЖ Н 293 ! й і
Я ден : 5 В В і ; | : Е ! я Її і Її Н : : : нам І : і Я с КО КУ і і : і
Я БО їх оц ! : : Н ан | : | : : Н и В З хх і Н Н і ! шк ШЕ ка | : ! ! : Н З Зони Е і Н Н : ! ши ав щи : Н ще Н Н Н а у .
Еш пев уютую фра МЕН мете
Н ї ШЕ Ж А З нн НЕ їв: З он НЕ: МИСКУ ІА Ї ше -- шк ! : сн і ї і В : В : І : : : ние ї : ; і : зі : ! : : ок М : : | : ші : | / бо КУ : : ! !
Н : Я 55. з, ї ї Н їх ! : З дебоку ї : ї ї : ет | : | : 7 і. : ; і хе М Ї : ї : ! ож 7 А В : : Н он ГУ ї : х 5. Н І Н їх ач ту шк шк вче : Си" зіва ОВ ! і і Н ї і : | Н : : 1 Е і ! ї і -н | і ; ше | ; ! . : Н Я я І: Н ї Н : : їх і ! ; і ї ши ве - жи ши ши : і а : : ! ї а н | ! анна КН а В КК
ОА ежруктура Гірежн, | ІМНЕ іметез ни аж З КЕ
МК сю ЗЕ Не ! ії Я М і | і Е : шик ше і | І і ! шо дво ши ше : Ц йо МВАЛЮЬОї Н і і
Е ще яеж | : : : : шко М і ; | І ню. ши; ше
Синтез додаткових сполук (Іс) за допомогою складноефірного омилення
Експериментальна методика синтезу Іс-15 (метод Е)
Н я ; З аз - Ох ; ке ся вк
З що. ж нн
З Кн, сн Но му уж НЕ ЩО: Ман ж ЩЕ:
ОМ о Що їш З кл і си кі А ее ко кА й Й й й Й ос жіЯ 4 ВХ о, ж ак т г М ші я
Іс-1 (12 мг, 0.022 ммоль) розчиняють в ТГФ (0.5 мл) та воді (1 мл) та додають Маон з (25 мг, 0.45 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 70 "С протягом 8 год. Після підкислення 2 М водн. НСІ та екстрагування ЕАс органічну фазу сушать Ма5О:. Очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ призводить до одержання чистої Іс-15.
Наступні сполуки (Іс) (таблиця 47) можна одержати аналогічним чином виходячи із попередньо одержаних сполук (Іс).
Тайливзая 47 ше : ттруЖухвХ вузи ОО ЇМЕЕНО о мотез і ! : піжві і ОВЕКХ :
ВМ оо ж і ій : ! | : ! і : | та і і | і
Я : е : і Н :
Н |. "М З ; і ; нишеее : ШИ же 5 з : і ; ї : ша ше: Е ! і ; : ших ша : ' | !
Н й вії Н Н ! ї : шик Е і і : ! н !
Н І СЯМ хни НЕ роми 15 Н / | З ! ! Е : ше з ем ! Е : НЕ КІ і і і і : ня ! Е х : й й 1 з їх Н ше рве с ! акт | ! ! ! ! м Я І | : іі най пива ви С інв вивів ання пий нний ин попів нан
С кя Я 1.5. І Кн Її Н вії | з а пвх М. 0-й а | . ! ! є і | і | ! чи Е : | : ши ще овен ! ! : ж й ! Е : :
Терен фр ті
ОВЧЕ з СН хіральна і М.д. І Н.д, їх Я ! ' . шщ т ши ше
І | те : Е ! ! : ШЕ ЦК, Е : | Е й | ши В : | ! ! ше ше ра | | ї
В і еуруктурх Ех: ХО Ів і мож : х Н - х Я с х
КЕ я ми ВД. ЦЕСННЯ 1-5 : . і Е Я : : ї -н
Е Ой шк ! і Я : : і Е | ! : ! : Н зе ях ї Ї : : ! х ше : Н : Я : : | . і : : ! кеше й : і : : ! І і ї Е і : пешнен - ак пн нн п в ко п чинни пов Зовні пн однин
ОН. Сн хукавни ВО рн І" і : ї ї І Я Н ещооу ! ї в Кз ї Н і і ! і з» : | Ї ! ! ! : щі ! : : :
Н 1 ; мя К ї Н Н Н їз і д : і : : оо кв -к о і і | : ! ігр їв : І ! Е
Я Я М І Н і Я
Не У не й гей Я Н : : Ї З : | Я і
Н я їх й ї їх Н Н : і 7 : і Я і : ої М а : і : : : Я х їх х х : т Н : М чі ї і : і
Н ї Я Ява ї І ї : : : Хон р ШЕ ї і : Я ! і бе ее А і ! : Я : : ть с Ї і ї Я
Н Е Мо, дві ї Н І : ! ке шк: і. | ! : :
НЕ 5 З - їж т ї : : іе-ХЯ : Оз Ну івавння Ол. | НІ І: : ав : хи ЩЕ ! Е : і : Н "ВИЩЕ ! : ї : : рр : Й : Н . ге М ! : : нн и ОК В п
Ще іеурукуура Сирин. Й І а : їхві і АВЖЕЖ. : - пилу тт мон нова мчав й і В нн в зони ж - ї Ба ЕЕ ! Ж ії | а с ! : Н | : ше :
В І! Н : : і а. і ! : і т 1 Я ї і : ! ей . | : і ї Ух, мех В Н Н ; ак ї фе Е: я : і ! Я ї ЕН -й і ! : ї ї ї Я Мом І | : ! ї я У, нах ї й ! ' ї ву ; ве І : : : оку : Н і ї ІЗ в. оку т : : Н
Шк а | | !
М к і кн нини шнннннн в ї мор оо ов зач 1 жоуй ї Й
В ШІ бай хірльна Ба ря ! і ' 1 Н : ; : же і ! : : В : Н 1 В Е : : ве ! ї і : ї « Е Я : ! є М. й | | : !
В і У і ! : : Н : ОО Н Н і М : і З й ! : : : ї ї Ме К . ' ! ! : Н й Н Н і Й з не В лес | ; ; ; : Н і усу | : ! : : : і и Н Н : : ї КЕ дкдий уд ! ! : ; і па а а ша Ор | | . : і | і : ї : ї І ке і і Е В : Н : | : | : ! : і ! Н ! Я Н ї ІЗ де Н ! : і і і М С і і Е : го і ї ! Е наш : і Е : ! : ж Н ! В : : те ! ! ! ї в і - і ! : : ! Гору Н : : Н : ше ! г ' і | : який | ! : | : ШІ ! : : : ! не М | : ' і
Н о Ж ! : : : : : М упали. пн нн нн а Анни нн о чемно нн хх ! но : й Я ! й :
ЕЕ За Он хННАКНА Го Ід, ! !
ШИ і Ще і : : : ! : Ме ! і : : Н ! ! | !
Ї Н і і Е ; ! | ! ! : і і 1 ї : Н
Н ух й са ІЗ Н і ! Н : шк М. ! ! : : : ши | ! : :
Її І з Ї " : : : Й
КА
! НЕ Ями Є : : : ! : ша ЩА | : : І : є і ЧА ! Я Е
Н І ! раси, і і і : ї ІЗ Й х ! і кН | Я : ; ж К Н ПОДА
ПЕТ тд тр о т
НН НА ке НН НИК З НН
У В м ТЕ СТ ЩЕ Е
Н ПК М і ї : і Н ни ле «Мине,
Н ! Гай печу жона й Ї Н : Н рве. че ШИ ЩЕ Бай ТА !
Н і хижий : Н : :
КАТ ен : ! ий МОЙ : : ! ! : шва: І : : а й
Синтез додаткових сполук (Іс) за допомогою амідування
Експериментальна методика синтезу Іс-29 (метод Е) 1 нос дей і Ів.
Ка І о с ев а Є ї г печене жк; 7 Є; че
ТЕ 1 й нати а х Кк м Є НА шу, си А їх ек шо ч х ши а се ов ва:
Ем М врч І н ; ве іа іа
Іс-23 (7 мг, 0.012 ммоль) розчиняють в безводному ТГФф (1 мл) та додають НАТИ (5 мг, 0.05 ммоль) при КТ. Після додавання ОІРЕА (5 мг, 0.05 ммоль) реакційній суміші дають перемішатися при КТ протягом 15 хв. Диметиламін (4 мг, 0.035 ммоль) додають та реакційній суміші дають перемішатися протягом додаткових 60 хв. Сиру реакційну суміш піддають обернено-фазовій колонковій хроматографії з одержанням чистої Іс-29.
Наступні сполуки (Іс) (таблиця 48) можна одержати аналогічним чином виходячи із початково одержаних сполук (Іс).
Звбдвня ЧЕ он нн я КЕН
НЕ Н х Ж і; НКУ ху пт : ! і КЗ Н Хугрхк. : 15 Ба. 'МмЕеТеЗ :
ОН ИН піхв Щи ВЕРХ ши ій ПАТ АТТТТТТТТ ше Ову ро ! :
Ми же ! ! ши м шу І | | : ши а щи
Я ше Ши ех ! : ! : і ! я а Н : : : : кеш і ! !
Ме ; Н і : ! : : Н х . ї 1 віх ід Щ : Н Щ., хДНКНа Н : НИ : : : ; ' Е ! ! ше -й : й Н я Н і ! : і с му і ! : | Б ря | ' : і : й і ! ! : : ві іо; і ! ! і з. о вчити | | ; : Й с Н : : Н аа а нн : ! ! 1
Б то пише гони : : ре ! ї : : Н : Н і ; у й ; і : ї : | 4 ! : се кв ! : А і : | !
Н ; ох Н : і Н : ї з : ! Н ї : Ї ; Хо Н : ! Н
Н у - : : Н 1 ' соди
Мін | : | !
Не іжуруктТура ібугвюя. 11, мете ! х ї м й НЕД їх їх дуєхоках Н : і НЕК : іНКЕХ Е : . НК ха хі Н
НЕССХ: НЕО 154 ІС : ї ї і : Н і : : і, Н 1 ї Н і й щи : Е :
Н х й Я : ї : і : ї хіилени і ї Х і
Е : |. Е і : ї 2 Я Н ї ї Н ї х лев Н ї ї Е 1 : Н ї ї Н
Е Не му ! і : І : Й ; КЕ і 1 Її ?
Е її и ! ! : : ! Її жу З В і 1 Ї Н
З З урн Мн і І В ї ; З В Її За В Н і :
І ШЕ не І | : !
Е же : І : і і і Н 1 :
І ії2-43Х річн, Тло І 3 Є :
І і їй ! ! і :
І | з ! ! і ! і ! се ' ! : !
Е Н і ї : 1 Н й Н Н ї Н
Н Н Є і | ї ї і і і | ї Я 1 м Н ' ї Її
Н : З й : І 1 :
Її є М ! ! ! ! і и НВ ша ! | : ! і т З ща Й і і Н
Н Ї я у сх Н У : ! ие | | З : не А ! : : Н "Берда бе Н | 1 Н
Н І : Її ї ї
Н З вх дк х ї Н Н
ТК Й І ! : ! іБе3А | ; А і іа Є :
Н І жідальни є Н І і і
Н 1 ї Н Н : ' Е и ; ! :
Й і Я Я
Е Н і Я ї
Н 1 Ії ї ї і і Н | : :
Н | Н і ! ;
Н Н і Н 1 :
Н Н те Н і 2 Н
Н Н "М і | і
Е о щ «В ! І і : і Н Я Н і ї Ї
Н і се 5 і і ї :
Ех ; | ;
Н і Ї Ко і | ї і
Н Зах з А, ; і : 00 кави ше ше | : і : щ Е і ї рови ! | ! : і 3 я і і і у пф є Бах хз ІЙ : ' соня : ! : ! і ши рота | | !
ЦЕ м 7 о о г пт ЖАКА ТАКТУ, ТІ паж, Тю ши ше ше а М | ! ї ї ци Я Е Н : ра й ' : Е І ї і і ! : і ! в : : : ! ше М і но о | ше
Ж Тетруюя 00000000 яж ІМЯН зе 00
Тк: Кк р ра А : і о. хнальна ; Я : ши Шк, | : . ша чи | : :
АЙ вити | о
Наступні приклади описують біологічну активність сполук відповідно до винаходу, не обмежуючи даний винахід цими прикладами. полуки мули ; ; ; ; ; т х ктери ться їх широким
Спо Ге) Ї Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (ІБ) та (Іс характеризуютьс Ге) застосуванням в терапевтичній галузі. Особливо слід згадати ті застосування, в яких задіяна інгібувальна дія на проліферацію культивованих людських ракових клітин, а також на проліферацію інших клітин, таких як, например, ендотеліальні клітини.
Мата-р53 інгібування АІрпазсгееп
Цей аналіз використовується для визначення того, чи інгібують сполуки взаємодію р5оз3-
МДМАа і, таким чином, відновлюють функцію роз. мкл сполуки в 2095 ДМСО (серійне попереднє розведення сполуки проводиться в 100 95 15 ДМСО) піпетують в лунки білого ОріїіРіате-96 (РегкіпЕЇІтег). Суміш, що складається з 20 нм білка а5Т-МОМЕа (аа 23-117) і 20 нм біотинілірованого пептиду р5ЗУл (включаючи аа 16-27 дикого типу людського ро3, амінокислотна послідовність ОЕБЕТЕЗОЇ МУК Р- ПО5-І убз-Віоїіп, молекулярна вага 2132.56 г/моль) одержують в аналітичному буфері (50 мМ Тріс/НСІ рн 7.2; 120 мМ Масі; 0.1
Фо бичачого сироваткового альбуміну (В5БА); 5мМ дитіотрептолу (017); 1 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕОТА); 0.01 96 Тмеєп 20). 30 мкл суміші додають до розчину сполуки та інкубують 15 хв при кімнатній температурі, обережно струшуючи планшет зі швидкістю 300 обертів за хвилину (об./хв). Потім додають 15 мкл попередньо змішаних акцепторних гранул глутатіону АІрпаг І5А СіІшафйіопе Ассеріог Веай5 та донорських гранул стрептавідину АІрпазсгееп Зігеріамідіп бопог Веад» від РекіпЕЇІтег (в аналітичному буфері в концентрації 10 мкг/мл), та зразки інкубуються в темряві протягом 30 хв при кімнатній температурі (струшуючи 300 об./хв). Після цього, сигнал аналізується в РегкіпЕЇІтег Епмізіоп
НТ5 Мийіарбеї! Веадег, за допомогою протоколу АІрпазсгееп від РегкіпЕІтег.
Кожен планшет містить негативний контроль, де залишають біотінілірований ро5З-пептид і а5Т-МОМ2 та замінюють їх аналітичним буфером. Значення негативного контролю вводяться як мінімальне базове значення для розрахунків при використанні програмного забезпечення
СгарпРайд Ргізт. Крім того, позитивний контроль (5 96 ДМСО замість тестової сполуки; із сумішшю білок/пептид) піпетують. Визначення значень ІСзо здійснюється за допомогою програмного забезпечення сгарпРаа Ргізт 3.03 (або його оновлених версій).
Таблиця 49 показує значення ІСво прикладів сполук, визначені з використанням вищевказаного аналізу.
Завлнкох
Ж ю0 КЕ ШШШНН і
Мама. | 1маМІ ши нен ан МКК іа 1 й їн
Ве же и: Еш
ДВ, оиттитинї ВВ ння
Я я ке ЛЕ аб Її В М
ЕН НН НВ ги НН ши ші 5 ШЕ пн
З ЗЯСе Е А ЦЕ і
ММА ПЗ еЗ он МВВ ши НН а БВ ее Б ОВЕН пан Я пл ХСН Е КЕ ее АННИ, пок ел
ММ кози п кое Еш
Ма, КК НН и; Еш ОВК нн
НЕ сай кос ОН, В СЛ КИ й не; З ИЕННИ ка ОО шш а
ЕТ ЯК ВЕ ЕМ
КН ХЛ
ВЗ НН ЗЛЕ а пою ИН
Зк ЩО
Я п Еш ке ЕМ ав ! мамі | Мама.
Сх. ЗВ ння
ВО КИ ва
ЛВ ех ШИ поки: НН. поли
НВ ее
Аналізи проліферації клітин
Аналіз Сеї! Тег Сіо відносно, наприклад, 5ОУ5А-1, 5КОМ-3, І854-11 і КО-1:
Клітини 5У5А-1 (остеосаркома, дикий тип р53, АТОСС СКІ -2098ТМ) висіваються в дублікатах в 1 день в 96-лункові мікротитровальні планшети з плоским дном (білий РасКага Мієм/ Ріаїе 96 мжеїЇ Саї. Мо. 6005181) в 90 мкл середовища КРМІ, 10 96 фетальну телячу сироватку (ЕС, від напр., УВН Віозсіепсе5 Ж 12103-500М, Гої.: 3МО207) при щільності 2500 клітин/лунка. Можливий будь-який інший формат сумісного люмінесцентного планшета.
Аналогічним чином, р53 мутантні клітини ЗКОМУ-3 (аденокарцинома яєчників, АТСС НТВ- 77 М) висіваються дублікатами в 96-лункові мікротитровальні планшети з плоским дном в 90 мкл середовища Месоу, 10 95 ФТС, при щільності 3000 клітин/лунка.
На 2 день, 5 мкл розчину тестової сполуки, що охоплює діапазон концентрації між прибл. 0.6 і 50000 нМ, додається до клітин. Клітини інкубуються протягом З днів у вологому, СО2- контрольованому інкубаторі при 37" С.
Дикий тип р53 К54-11 клітин (гострий лімфобластний лейкоз, АТСС СКІ -1873 М);
День 1: Клітини К54-11 висіваються в 96-лунковий мікротитраційний планшет з плоским дном (білий РасКага Міем/ Ріаїе 96 угеЇ Саї. Мо. 6005181) в 90 мкл середовища ЕРМІ, 10 95 фетальну телячу сироватку (ЕС5, від напр., УНН Віозсієпсе5 й 12103-500М, Гої.: ЗМО207) щільністю 5000 клітин/лунка. Можливий будь-який інший формат сумісного люмінесцентного планшета.
День 2: 5 мкл розчину тестової сполуки, що охоплює діапазон концентрації між прибл. 0.3 і 25000 нм (можливі альтернативні схеми розведення) додається до клітин. Клітини інкубуються протягом З днів в зволоженому, СОг-контрольованому інкубаторі при 377" С. Кінцева ДМСО- концентрація складає 0.5 Фо роЗ мутантні КО-1 клітини (гострий мієлобластний лейкоз, АТСС ССІ -246):
День 1: Клітини КО-1, що мають мутацію р5о5З в екзон б/Іінтрон 6 ділянці донора сплайсингу, висіваються в плоскодонний 96-лунковий мікротитровальний планшет (білий РасКага Мієм/ Ріаїе 96 меїЇ Саї. Мо. 6005181) в 90 мкл середовища ІМОМ, 10 95 ЕС5 (УАН Віозсієпсев 412103-500М, ої: 3МО207) щільністю 10000 клітин/лунка. Можливий будь-який інший формат сумісного люмінесцентного планшета.
День 2: 5 мкл розчину тестової сполуки, що охоплює діапазон концентрації між прибл. 0.3 і 25000 нм (можливі альтернативні схеми розведення) додається до клітин. Клітини інкубуються протягом З днів в зволоженому, СОг-контрольованому інкубаторі при 37 "С. Кінцева ДМСО- концентрація складає 0.5 Фо
Оцінка всіх аналізів Сеїї Тег біо проводиться на 5-й день після посіву. В день 5, 95 мкл реагенту СеїЇ Тег Сіо (Сеї! Шег біо Гитіпезсепі Саї. Мо. 57571, Рготеда) додають в кожну лунку та інкубують протягом додаткових 10 хвилин при кімнатній температурі (перемішуючи)
Люмінесценція вимірюється на Умайас Місіог, за допомогою стандартного люмінесцентного зчитувача даних. Значення ІСво розраховують за допомогою стандартних алгоритмів Гемепригд
Магацага (СтарпРаад Р'гізт).
Крім того, кілька інших ракових клітинних ліній з різним походженням тканини чутливі до сполук (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа), (167 ї (Іс. Приклади включають МСІ-Н460 (легені), Мо!р-8 (мієлома) та ММ4-11 (АМІ).
Виходячи з їх біологічних властивостей, сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (БУ або (Іс"), відповідно до винаходу їх таутомери, рацемати, енантіомери, діастереомери, їх суміші та солі всіх вищезазначених форм є придатними для лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин.
До таких захворювань відносять, наприклад: вірусні інфекції (напр., ВІЛ-інфекції та саркоми
Капоші); запальні та аутоіїмунні захворювання (напр., коліт, артрит, хвороба Альцгеймера, гломерулонефрит і загоєння ран); бактеріальні, грибкові та/або паразитичні інфекції; лейкози, лімфоми і солідні пухлини (напр., карциноми і саркоми), шкірні захворювання (напр., псоріаз); захворювання, основані на гіперплазії, яка характеризується збільшенням кількості клітин (напр., фібробластів, гепатоцитів, кісток і клітин кісткового мозку, хряща або гладком'язових клітин, або епітеліальних клітин (напр., гіперплазія ендометрію); захворювання кісток і серцево- судинні захворювання (напр., рестеноза і гіпертрофія). Вони також підходять для захисту проліферуючих клітин (напр., волосся, кишечника, крові та опрогеніторних клітин) від пошкодження ДНК, викликаного радіацією, УФ-обробки та/або цитостатичного лікування.
Наприклад, наступні види раку/проліферативних захворювань можна лікувати за допомогою сполук відповідно до винаходу, не обмежуючись наступними: пухлини головного мозку, такі як, наприклад, акустична невринома, астроцитоми, такі як пілоцитарна астроцитома, фібрилярна астроцитома, протоплазматична астроцитома, астроцитома гемістоцитарна, анапластична астроцитома і гліобластома, гліома, лімфома головного мозку, метастази в мозку, гипофізарна пухлина, така як пролактінома, пухлини продуковані гормоном росту людини (НОН) і адренокортикотропним гормоном (АСТН), краніофарингіоми, медулобластоми, менінгіоми та олігодендрогліома; пухлини нервів 60 (новоутворення), такі як, наприклад, пухлини вегетативної нервової системи, такі як симпатична нейробластома, гангліоневрома, парагангліома (феохромоцитома, хромафіноми) і пухлина каротидної залози, пухлини на периферичній нервовій системі, такі як ампутаційна неврома, нейрофіброма, нейрінома (неврилемома, шваннома) і злоякісна шваннома, а також пухлини центральної нервової системи, такі як пухлини головного мозку і кісткового мозку; рак кишечника, такий як, наприклад, карцинома прямої кишки, карцинома товстої кишки, колоректальна карцинома, анальна карцинома, карцинома товстої кишки, пухлини тонкої кишки і дванадцятипалої кишки; пухлини повік, такі як базаліома або базальноклітинна карцинома; рак підшлункової залози або карцинома підшлункової залози; рак сечового міхура або карцинома сечового міхура та інші види уротеліального раку; рак легень (бронхіальна карцинома), такий як, наприклад, дрібноклітинна бронхіальна карцинома (карцинома вівсяноподібних клітин) і недрібноклітинні бронхіальні карциноми (М5СІ С), такі як пластичні епітеліальні карциноми, аденокарциноми і крупноклітинні бронхіальні карциноми; аденоцистозна карцинома і папілярна карцинома, гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози (естроген-рецептор-позитивний рак молочної залози, прогестерон-рецептор-позитивний рак молочної залози), НЕК2- позитивний рак грудей, потрійний негативний рак молочної залози; неходжкінські лімфоми (НІНУ), такі як, наприклад лімфоми Беркітта, неходжкінські лімфоми низької злоякісності (МНІ), грибоподібний мікоз; рак матки або карцинома ендометрія або карцинома тіла матки; синдром
СОР (рак з невідомою первинною локалізацією); рак яєчників або карцинома яєчника, такий як муцинозний, ендометріальний або серозний рак; рак жовчного міхура; рак жовчних проток, такий як, наприклад, пухлина Клацкіна; рак яєчка, такий як, наприклад, семінома і несемінома; лімфоми (лімфосаркоми), такі як, наприклад, злоякісні лімфоми, хвороба Ходжкіна, неходжкінські лімфоми (МАНІ), такі як хронічна лімфатична лейкемія, лейкемічний ретикулоендотеліоз, імуноцитома, плазмоцитома, множинна мієлома (ММ), імунобластома, лімфома Беркітта, грибкові мікози Т-зони, крупноклітинна анапластична лімфобластома і лімфобластома; рак гортані, такий як, наприклад, пухлина голосових зв'язок, рак верхнього, середнього і нижнього відділу гортанні; рак кісток, такий як, наприклад, остеохондрома, хондрома, хондробластома, хондроміксоїдна фіброма, остеома, оостеоїдна остеома, остеобластома, еозинофільна гранульома, гігантська клітинна пухлина, хондросаркома, остеосаркома, саркома Юінга, ретикулосаркома, саркома м'яких тканин, ліпосаркома, плазмоцитома, фіброзна дисплазія, кісти ювенільних кісток і кісти аневризматичної кістки; пухлини голови і шиї, такі як, наприклад, пухлини губ, язика, дна порожнини рота, порожнини рота, ясен, неба, слинних залоз, горла, порожнини носа, придаткових пазух, гортані і середнього вуха; рак печінки, такий як, наприклад, карцинома клітин печінки або гепатоцелюлярна карцинома (НСС); лейкози, такі як, наприклад, гострі лейкози, такі як гостра лімфатична/лімфобластна лейкемія (АГ І), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ); хронічні лейкози, такі як хронічна лімфатична лейкемія (СІ!), хронічна мієлоїдна лейкемія (СМ); мієлодиспластичні синдроми (МОБ); рак шлунка або карцинома шлунка, такий як, наприклад, папілярна, трубчаста і муцинова аденокарцинома, карцинома клітинного кільця, аденосвамозна карцинома, дрібноклітинна карцинома і недиференційована карцинома; меланоми, такі як, наприклад, поверхнево-поширене, вузлове, злоякісне лентиго і акральна лентігінозна меланома; рак нирки, такий як, наприклад, карцинома нирок або гіпернефрома або пухлина
Гравіца; рак стравоходу або карцинома стравоходу; рак статевого члена; рак передміхурової залози (напр., рак передміхурової залози, стійкий до кастрації); рак горла або карциноми глотки, такі як, наприклад, карциноми носоглотки, ротоглотки та карциноми гіпофарінкса; ретинобластома, вагінальний рак або вагінальна карцинома, мезотеліома; пластичні епітеліальні карциноми, аденокарциноми, карциноми іп 5йи, злоякісні меланоми і саркоми; карциноми щитоподібної залози, такі як, наприклад, папілярна, фолікулярна і медулярна карцинома щитоподібної залози, а також анапластичні карциноми; спіналіома, епідермоїдна карцинома і пластична епітеліальна карцинома шкіри; тимоми, рак сечовипускального каналу, рак шийки матки, аденоїдна кістозна карцинома (АасСс), адренокортикальна карцинома і рак вульви.
Переважно, проліферативні захворювання/злоякісні новоутворення, що підлягають лікуванню, мають функціональний статус р5о3 і/або р53З дикого типу. Функціональний роз означає, що р53 може зв'язуватися з ДНК і активувати транскрипцію цільових генів.
Нові сполуки можуть бути використані для профілактики, короткострокового або тривалого лікування вищевказаних захворювань, а також в поєднанні з променевою терапією або іншими сучасними сполуками, такими як, напр., цитостатичні або цитотоксичні речовини, інгібітори проліферації клітин, анти-ангіогенні речовини, стероїди або антитіла.
Сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (157) або (Іс) можуть використовуватися окремо або в комбінації з іншими активними речовинами відповідно до винаходу, при необхідності також в комбінації з іншими фармакологічно активними речовинами.
Терапевтичні засоби (- цитостатичні і/або цитотоксичні активні речовини), які, відповідно до винаходу, можна вводити в комбінації зі сполуками у відповідності до винаходу, включають, не обмежуючись наступними, гормони, їх аналоги та антигормони (напр., тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, фулвестрант, мегестрол ацетат, флутамид, нілутамід, бікалутамід, аміноглютетимід, ципротерон ацетат, фінастерид, бусерелін ацетат, флудрокортизон, флюоксиместерон, медроксипрогестерон, октреотид), інгібітори ароматази (напр., анастрозол, летрозол, ларозол, ворозол, екземестан, атаместан), РФЛГ агоністи та антагоністи (напр., гозереліну ацетат, лейпрорелін), інгібітори факторів росту (фактори росту, такі як, наприклад, "громбоцитарний фактор росту (РОБС)", "фактор росту фібробластів (ЕСР)", "фактор росту ендотелію судин (МЕСЕ)", "епідермальний фактор росту (ЕСРЕ)", "Інсуліноподібний фактор росту (СР)", "фактор росту епідермісу людини (НЕК, напр., НЕК2, НЕКЗ, НЕКЯ)" і "фактор росту гепатоцитів (НОРЕ)"), інгібітори як, наприклад, антитіла "фактору росту", антитіла "рецептора фактору росту", а також інгібітори тирозинкінази, такі як, наприклад, цетуксимаб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, трастузумаб і бозутиніб); антиметаболіти (напр., антифолати, такі як метотрексат, ралтитрексед, аналоги піримідину, такі як 5-фторурацил (5-ЕМ), гемцитабін і капецитабін, пуринові та аденозинові аналоги, такі як меркаптопурин, тіогуанін, кладрибін і пентостатин, цитарабін (ага С), флударабін); протипухлинні антибіотики (напр., антрацикліни, такі як доксорубіцин, доксил (пегільований ліпосомальний доксорубіцину гідрохлорид, міоцет (непегільований ліпосомальний доксорубіцин), даунорубіцин, епірубіцин і ідарубіцин, мітоміцин-
С, блеоміцин, дактиноміцин, плікаміцин, стрептозоцин); похідні платини (напр., цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин); алкілуючі агенти (напр., естрамустин, мехлоретамін, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, дакарбазин, циклофосфамід, іфосфамід, темозоломід, нітрозосечовини як, наприклад, кармустин і ломустин, тіотепа); антимітотичні агенти (напр., алкалоїди барвінка як, наприклад, вінбластин, віндезин, вінкристин і вінорелбін; і таксани, такі як паклітаксел, доцетаксел); інгібітори ангіогенезу (напр., таксинімод), інгібітори тубуліну; інгібітори синтезу ДНК (напр., сапацитабін), інгібітори РАРР, інгібітори топоізомерази (напр., епіподофілотоксини, такі як, наприклад, етопозид і етопофос, теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотекан, мітоксантрон), інгібітори серин/греонін кінази (напр., інгібітори РОК 1, інгібітори МКаї, інгібітори А-Каї, інгібітори В-Каї, інгібітори С-Наї, інгібітори ток, інгібітори ттовс1/2, інгібітори РІЗК, інгібітори РІЗКа, інгібітори диа! ттТОР/РІЗК, інгібітори 5ТК 33, інгібітори АКТ, інгібітори РІК 1, інгібітори СОК, інгібітори аврора-кінази), інгібітори тирозинкінази (напр.,
РТКО/РАК інгібітори), інгібітори взаємодій білок/білок (напр., ІАР активатор, Меї-1,
МОМ2/МОМУХ), МЕК інгібітори (напр., пімасертіб), ЕКК інгібітори, ЕТЗ інгібітори (напр., квізартиніб), інгібітори ВКОЯ4, інгібітори ІЕБК-1К, агоністи ТЕАЇК, інгібітори Всі-хі,, інгібітори Всі- 2 (напр., венетоклакс), інгібітори Всі-2/Всі-ХІ., інгібітори рецепторів ЕгбВ, інгібітори ВСЕ-АВІ, інгібітори АВІ, інгібітори бгс, аналоги рапаміцину (напр., еверолімус, темсиролімус, рідафоролімус, сиролімус), інгібітори синтезу андрогенів (напр., абіратерон, ТАК-700), інгібітори андроген-рецепторів (напр., ензалутамід, АКМ-509), імунотерапія (напр., сипулеуцел-Т), інгібітори ОММТ (напр., 501 110, темозоломід, возароксин), інгібітори НОАС (напр., вориностат, ентиностат, прациностат, панобіностат), інгібітори АМС1/2 (напр., требананіб), інгібітори СУР17 (напр., галетерон), радіофармацевтичні препарати (напр., радій-223, альфарадн), імунотерапевтичні засоби (напр., вакцина на основі поксвіруса, іпілімумаб, інгібітори імунних контрольних точок) і різні хіміотерапевтичні засоби, такі як аміфостин, анагрелід, клодронат, філграстим, інтерферон, інтерферон Альфа, лейковорин, ритуксимаб, прокарбазин, левамізол, месна, мітотан, памідронат і порфімер.
Іншими можливими компонентами в комбінації є 2-хлордезоксиаденозин, -2- фтордезоксицитидин, 2-метоксіестрадіол, 204, З-алтеїн, 131-І-ТМ-601, ЗСРА, 7-етил-10- гідроксикамптотецин, 16-аза-епотилон В, АВТ-199, АВТ-263/навітоклакс, АВТ-737, А 105972, А 204197, алдеслейкін, алісертіб/ МІ М8237, алітретиноїн, аловектин-7, альтретамін, альвоцидиб, амонафід, антрапіразол, АС-2037, АР-5280, апазиклон, апомін, арглабін, арзоксифен, атаместан, атрацентан, ауристатин РЕ, АМІ. В, А210992, АВХ-ЕСЕ, АМа-479 (ганітумаб), АМО- 232, АМа-511, АМОа 2520765, АМС 2112819, АВАУ 162, АВАМ 438162, АВНУ-300, АВВУ- 142886/А270-6244 (селуметиніб), АККУ-704/А20-8330, АТОР-7041, АВ-12, АВ-42, АБ-703988,
АХІ -1717, А7О-1480, А70-4547, А/0-8055, А0-5363, А70-6244, А70-7762, АВО-736, АВО 680,
А5-703026 (примасертиб), авастин, А2О-2014, азацитидин (5-аза), азаепотилон В, азонафід, барасертиб/ А2О1152, ВАМ-43-9006, ВАМ 80-6946, ВВА-3464, ВВА-3576, бевацизумаб, ВЕ2- 60 235/дактолізиб, бірикодар дицитрат, біранапант, ВСХ-1777, ВКМ-120/бупарлісиб, блеоцин, ВІ Р-
25, ВМ5-184476, ВМ5-247550, ВМ5-188797, ВМ5-275291, ВМ5-663513, ВМ5-754807, ВМР-1350,
ВМР-7787, ВІВУМ 2992/афатініб, ВІВЕ 1120/нінтеданіб, ВІ 836845, ВІ 2536, ВІ 6727/воласертиб, ВІ 836845, ВІ 847325, ВІ 853520, ВІІВ-022, блеоміцинова кислота, блеоміцин А, блеоміцин В, бриваніб, бріостатин-1, бортезоміб, бростерицин, бусульфан, ВУ -719/алпелісиб, проліки СА-4,
СА-4, кабазитаксел, кабозантиніб, СарсеїЇ, кальцитріол, канертиніб, канфосфамід, капецитабін, карбоксифталатопін, ССІ-779, СО-115, Сб-223, СЕР-701, СЕР-751, СВТ-1 цефіксим, цефлатонін, цефтріаксон, целекоксиб, целмолейкін, цемадотин, СОМ-097, СН4А987655/80- 4987655, хлортріанізен, циленгітид, циклоспорин, СО2О антитіла, СОА-ІЇ, СОС-394, СКО-602,
СКІ-27, клофарабін, колхіцин, комбретастатин А4, інгібітори СОТ, СН5З-828, СН-5132799, СІ -
Тпега, СМТ-3 криптофіцин 52, СРІ-613, СТР-37, СТІ А-4 моноклональні антитіла (напр., іпілімумаб), СР-461, кризотиніб, СМ-247, ціаноморфолінодоксорубіцин, цитарабін, Ю 24851, дазатиніб, децитабін, деоксорубіцин, дезоксирубіцин, деоксикоформіцин, депсипептид, дезоксіепотилон В, дексаметазон, дексразоксан, діетилстилбестрол, дифломотекан, дідокс,
РМОС, доластатин 10, доранідазол, 05-7423, 05-3032, Е7010, Е-6201, едатрексат, едотріотид, ефапроксирал, ефлорнітин, інгібітори ЕСЕК, ЕКВ-569, ЕКВ-509, ензастаурин, елесколмол, елсаміруцин, епотилон В, етратузумаб, ЕП3-004777, ЕНВ-86526, ерлотиніб, ЕТ-18-ОСНЗ, етинілцитидин, етинілоестрадіол, ексатекан, ексатекан мезилат, екземестан, ексисулінд, фенретинід, фігітумумаб, флуксуридин, фолієва кислота, БОЇРОХ, РОІРОХ4, РОЇ РІКІ, форместан, фостаматиніб, фотемустин, галарубіцин, галію мальтолат, ганетеспіб, гефінітиб, гемтузумаб, гемтузумаб-озогаміцин, гіматекан, глюфосфамід, зС5-І00, 2006-0623, 0С-0941 (піктрисиб), 5000-0980, 2100-0032, 1200-0068, 1000-0349, 1006-0879, С17ОТ-імуноген, ОМК,
СМХ-1778, саРХ-100, аор1і0ОО-пептидні вакцини, С5К-5126766, (с5К-690693, сБЗК-1120212 (траметиніб), З5К-1995010, (5К-2118436 (дабрафеніб), 55К-2126458, 15К-2132231А, СХ5К- 2334470, (554-2110183, са5К-2141795, с5К-2636771, са5К-525762А/Л-ВЕТ-762, сМуУ2016, гранісетрон, герцептин, гексаметилмеламін, гістамін, гомогарингтонін, гіалуронова кислота, гідроксисечовина, гідроксипрогестерону капроат, НОМ-201, ібандронат, ібритумомаб, іорутиніб/РСІ-32765, ідасанутлін, ідатрексат, іделалісіб/САІ-101, іденестрол, 10М-5109, інгібітори ІСЕ-1В, ІМО-1С11, ІМО-А12 (циксутумумаб), імунол, індизулам, інтерферон альфа-га, інтерферон альфа-2р, пегільований інтерферон альфа-2р, інтерлейкін -2, ІМК-1117, ІМК-128,
ІМОМ-18, іонафарніб, іпроплатин, ірофулвен, ізогомогалікондрин-В, ізофлавон, ізотретиноїн, іксабепілон, УХ-2, У5Е-154, 9У9-1, У-107088, кон'юговані естрогени, кахалід Е, кетоконазол, КМУ- 2170, КМ/-2450, КОИ-55933, ІС1-161, лобаплатин, лефлуномід, леналідомід, ленограстим, лейпролід, лейпрорелін, лексидрон, 0530-1550 лінезолід, ловастатин, лютеція тексафірин, лометрексол, лонідамін, лосоксантрон, ГО 223651, лурбінектедин, луртотекан, І М-56АКТІ1, І МУ- 2780301, 1м-2109761/галунісертиб, мафосфамід, марімастат, масопрокол, мехлоретамін, інгібітори МЕК, МЕК-162, метилтестостерон, метилпреднізолон, МЕ0БІ-573, МЕМ-10755, МОХ-
Нг10, МОХ-447, МОХ-1379, МОМ, мідостаурин, мінодронова кислота, мітоміцін, мівобулін, МК- 2206, МК-0646 (далотузумаб), МІ М518, МІ. М-0128, МІ М-2480, мотексафін гадолінію, М5-209,
М5-275, МХб6, неридронат, нератиніб, нексавар, неовастат, нілотиніб, німесулід, нітрогліцерин, нолатрексед, норелін, М-ацетилцистеїн, МИО-7441 О06б-бензилгуанін, облімерсен, омепразол, олапариб, онкофаг, опсомМЕХОМ-ОзЕ, орміплатин, ортатаксел, ОХ44 антитіла, О51І-027, О51-906 (лінситиніб), 4-188 антитіла, оксантразол, естроген, онапристон, палбоцикліб/Р0-0332991, панітумумаб, панобіностат, патупілон, пазопаніб, пегфілграстим, РСК-3145, пегфілграстим, РВІ- 1402, РВІ-05204, РООЗ25901, РО-1 і РО-Ї1 антитіла (напр., пембролізумаб, ніволумаб, піділізумаб, МЕБОІ-473б/дурвалумаб, КОо-7446б/атезолізумаб), РО-616, РЕС-паклітаксел, паклітаксел, стабілізований альбуміном, РЕР-005, РЕ-05197281, РЕ-05212384, РЕ-04691502, РЕ- 3758309, РНА-665752, РНТ-427, Р-04, РКС412, РБ4, РІ-88, пелітиніб, пеметрексед, пентикс, перифозин, периліловий спирт, пертузумаб, певондистат, інгібітори РІЗК, інгібітори РІЗК/ТОК,
РО-ЇХІ, РО2, РІ Х-4032/КО 5185426 (вемурафеміб), РІ Х-3603/80-5212054, РТ-100, РМ/Т- 33597, РХ-866, пікоплатин, півалоїлоксиметил бутират, піксантрон, феноксодіол О, РКІ166, плевітрексед, плікаміцин, поліпренова кислота, понатиніб, порфіроміцин, позаконазол, преднізон, преднізолон, РКТ-062607, квінамед, квінупристин, квізартиніб/АС220, К115777, КАБ- 265, рамосетрон, ранпірназа, КОЕА-119/ВАМ 869766, ВОЕА-436, аналоги ребекаміцину, інгібітори рецепторної тирозинкінази (ЕТК), ревімід, КО-7167, НОа-7112, На-7304, На-7421, ВО- 7321, нОо-7356, ВО 7440, !О-7775, ризоксин, гппи-МАБ, ригосертиб ринфабат, ризедронат, ритуксимаб, робатумумаб, рофекоксиб, ромідеспін, КО-4929097, ВО-31-7453, ВО-5126766, ВО- 5068760, ЕРК 1098814А, рубідазон, рубітекан, К-флурбіпрофен, ЕХ-0201, руксолітиніб, 5-9788, сабарубіцин, ЗАНА, сапацитабін, ЗАК-405838, сарграмостим, сатраплатин, 58-408075, 5В- 431542, бе-015/Уе-015, 505416, 506668, 50ОХ-101, селенексол, семустин, сеокальцитол, ЗМ- 60 11355, 58-38, 5М-4071, 58-27897, 58-31747, 58-13668, 5ВІ-172, сорафеніб, спіроплатин,
скваламін, ЗТЕ-31, субероіланілід гідроксамової кислоти, сутент, Т 900607, Т 138067, ТАЕ-684,
ТАК-733, ТА5-103, тацединалін, талапорфін, танеспиміцин, тарцева, тариквітар, тасисулам, таксотер, таксопрексин, тазаротин, тегафур, темозоламід, тесміліфен, тестостерон, пропіонат тестостерону, тесміліфен, тетраплатин, тетродотоксин, тезацитабін, талідомід, тералюкс, терарубіцин, тималфазін, тимектацин, тіазофурин, типіфарніб, тирапазамін, токладезін, томудекс, торемофін, тоседостат. трабектедин, Тгап5МІЮО-107, трансретинова кислота, трасзутумаб, тремелімумаб, третиноїн, триацитилуридин, триапін, трицирибін, триметрексат,
ТІК-2861ХО 258, тикерб/тиверб, уроцидін, вальпроєва кислота, валрубіцин, вандетаніб, ваталаніб, вінкристин, вінфлунін, вірулізін, вісмодегіб, восароксин, М/УХ-ОКІ, М/Х-554, вектибікс,
ХАМ-939, кселода, ХЕГОХ, ХІ-147, ХІ-228, ХІ-281, ХІ -518/8-7420/2500-0973, ХІ -765, ММ-511,
УМм-598, 20-4190, 270-6474, 70-4054, 70-0473, 270-6126, 2720-9331, 201839, 75ТК-474, золедронат і зосуквідар.
Особливо переважними є методи лікування та медичного застосування, включаючи використання сполук (І) винаходу в поєднанні з імунотерапевтичними засобами, напр., інгібіторами контрольних точок, включаючи анти-РО-1 і анти-РО-І| 1 агентів (таких як, напр., пембролізумаб, ніволумаб, піділізумаб, МЕОІ-4736/дурвалумаб і ЕО-7446б/атезолізумаб) і анти-
ГАСЗ агентів. Таким чином, одним з аспектів винаходу є методи лікування та медичного застосування, включаючи використання сполук (І) винаходу в поєднанні з анти-РО-1 або анти-
РО-І1 агентом (таким як, напр., пембролізумаб, ніволумаб, піділізумаб, МЕОІ-4736/дурвалумаб і да-7446/атезолізумаб). Іншим аспектом винаходу є методи лікування та медичного застосування, включаючи використання сполуки (І) винаходу в поєднанні з анти-Г АСЗ агентом.
Наступним аспектом винаходу є методи лікування та медичного застосування, включаючи використання сполуки (І) винаходу в поєднанні з анти-РО-1 агентом і анти-І АСЗ агентом.
Відповідні препарати включають, наприклад, таблетки, пігулки, капсули, супозиторії, пастилки, троше, розчини - особливо розчини для ін'єкцій (п/к, в/в, в/м) та інфузії (ін'єкції) - еліксири, сиропи, саше, емульсії, інгаляційні або дисперсні порошки. Вміст фармацевтично активної (-их) сполуки (-к) має бути в діапазоні від 0,1 до 90 мас. 95, переважно від 0,5 до 50 мас. 906 композиції в цілому, тобто в кількостях, достатніх для досягнення діапазону дозування, зазначених нижче. Зазначені дози можуть, при необхідності, призначатися кілька разів на день.
Відповідні таблетки можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування активної речовини (речовин) з відомими ексципієнтами, наприклад інертними розчинниками, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, в'язівниками, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, речовинами для уповільнення вивільнення, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетатфталат целюлози або полівінілацетат, носії, ад'юванти, поверхнево-активні речовини. Таблетки також можуть містити кілька шарів.
Таблетки з покриттям можуть бути одержані відповідно покриттями, одержаними аналогічно таблеткам, речовинами, зазвичай використовуваними для покриття таблеток, наприклад, колідоном або шелаком, гуміарабіком, тальком, діоксидом титану або цукром. Для досягнення уповільненого вивільнення або запобігання несумісності ядро може також складатися з декількох шарів. Аналогічним чином покриття таблетки може складатися з декількох шарів для досягнення уповільненого вивільнення, можливо, з використанням ексципієнтів, згаданих вище для таблеток.
Сиропи або еліксири, що містять активні речовини або їх комбінації відповідно до винаходу, можуть додатково містити підсолоджувач, такий як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, і підсилювач смаку, напр., ароматизатор, такий як ванілін або екстракт апельсина. Вони також можуть містити суспензійні ад'юванти або згущувачі, такі як натрійкарбоксиметилцелюлозу, змочувальні реагенти, такі як, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з егиленоксидом або консерванти, такі як п-гідроксибензоати.
Розчини для ін'єкцій та інфузій готують традиційним спосібом, напр., з додаванням ізотонічних агентів, консервантів, таких як р-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі лужних металів етилендіамінтетраоцтової кислоти, при необхідності використовуючи емульгатори та/або диспергатори, тоді як, якщо в якості розчинника використовують воду, наприклад, органічні розчинники, можуть при необхідності використовуватися в якості сольватуючих агентів або розчинювальних добавок, і переносяться в ін'єкційні флакони або ампули або інфузійні пляшки.
Капсули, що містять одну або декілька активних речовин або комбінації активних речовин, можуть бути приготовлені, наприклад, шляхом змішування активних речовин з інертними 60 носіями, такими як лактоза або сорбіт, і їх розфасовки на желатинові капсули.
Відповідні супозиторії можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування з носіями, призначеними для цієї мети, такими як нейтральні жири або полієтиленгліколь або їх похідні.
Допоміжні речовини, які можуть бути використані, включають, наприклад, воду, фармацевтично прийнятні органічні розчинники, такі як парафіни (напр., нафтові фракції), рослинні масла (напр., арахісове або кунжутне масло), моно- або поліфункціональні спирти (напр., етанол або гліцерин), носії, такі як, напр., природні мінеральні порошки (напр., каоліни, глини, тальк, крейда), синтетичні мінеральні порошки (напр., високодисперсна кремнієва кислота і силікати), цукри (напр., цукрова тростина, лактоза і глюкоза), емульгатори (напр., лігнін, відпрацьовані сульфітні рідини, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) та змащувальні речовини (напр., стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію).
Препарати вводять звичайними способуми, переважно пероральним або трансдермальним шляхом, найбільш переважно пероральним шляхом. Для перорального введення таблетки можуть, звичайно, містити крім вищевказаних носіїв, добавки, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальційфосфат, разом з різними добавками, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин тощо. Крім того, змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк, можуть бути використані в той же час для процесу таблетування.
У разі водних суспензій активні речовини можуть бути об'єднані з різними підсилювачами смаку або барвниками на додаток до згаданих вище ексципієнтів.
Для парентерального застосування можуть бути використані розчини активних речовин з відповідними рідина-носіями.
Діапазон дозування сполук формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Іа"), (І65У) або (Іс"), застосовуваних на день, зазвичай становить від 1 мг до 2000 мг, переважно від 50 до 1000 мг, більш переважно від 100 до 500 мг.
Доза для внутрішньовенного застосування становить від 1 мг до 1000 мг на годину, переважно від 5 мг до 500 мг на годину.
Однак іноді може знадобитися відійти від зазначених кількостей, у залежності від маси тіла, шляху введення, індивідуальної реакції на лікарський засіб, характеру його складу і часу або інтервалу, протягом якого вводиться препарат. Таким чином, у деяких випадках може бути достатньо використати менше мінімальної дози, зазначеної вище, тоді як у інших випадках верхня межа може бути перевищена. При введенні великих кількостей може бути доцільно розділити їх на кілька менших доз, розподілених протягом дня.
Наведені нижче приклади складу ілюструють даний винахід без обмеження його об'єму (активна речовина у всіх прикладах являє собою сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), а"), (ІБ) або (Іс):
Приклади фармацевтичних складів зкчивоа речовина і ще дажжеза 1 м ктКРВУННИЙ КОХ МВЛЬ КО МЕ вежвівішнрвозі ов 15 ме
Кт х мага Зх МЕ
М ме
Добре подрібнена активна речовина, лактоза і частина кукурудзяного крохмалю змішуються разом. Суміш піддають скринінгу, потім зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, замішують, застосовують вологе гранулювання і сушать. Гранули, кукурудзяний крохмаль, що залишився, і стеарат магнію скринінгують, і змішують разом. Суміш пресують для одержання таблеток потрібної форми і розміру.
вкЕтишна мечевнаа 0 ме лактоза 35 ме кУкуДУДУННЯЙ Кр жман 190 жу міжрокрнсталічна пеллемини ЗХ ме пелівівівоолідом і5 ме
Харкова лев аль натрію За ще етеарат магице ам
ЯКЕ м
Добре подрібнену активну речовину, частину кукурудзяного крохмалю, лактозу, мікрокристалічну целюлозу і полівінілпіролідон змішують разом, суміш скринують і обробляють рештою кукурудзяного крохмалю з водою для утворення грануляту, який сушать і скринінгують.
Додаються і змішуються натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, потім суміш пресують для одержання таблеток потрібного розміру. «ятнвна речевння аЯ МЕ закуоча Ме міквожорне тав чне велиМнУа ї3 мг стейрат магана Її як
НК ме
Активна речовина, лактоза і целюлоза змішуються разом. Суміш піддають скринінгу, потім або зволожують водою, замішують, застосовують вологе гранулювання, сушать або сухо гранулюють, або безпосередньо відразу змішують зі стеаратом магнію і пресують у таблетки потрібної форми і розміру. При вологому гранулюванні додають додаткову лактозу або целюлозу і стеарат магнію, потім суміш стискають для одержання таблеток потрібної форми і розміру. ахтивна речовий МЕяг хлорид натрно Ім вода дан ВЕекцій х ща
Активну речовину розчиняють у воді при його власному рН або, при необхідності, при рн 5,5-6,5, і додають хлорид натрію, щоб зробити його ізотонічним. Одержаний розчин фільтрують від пірогенів, а фільтрат переносять в асептичних умовах в ампули, які потім стерилізують і запечатують шляхом плавлення. Ампули містять 5 мг, 25 мг і 50 мг активної речовини.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) (ве), ІЗ "БЕ в 10» ві Я Й ее ни а М М Н (І) , де В' являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними В! і/або В-", яка вибрана із наступних: Сі-валкіл, Севалкеніл, Сг-валкініл, С:-вєгалогеналкіл, Сз- 7циклоалкіл, Са47циклоалкеніл, Свєлоарил, 5-10--ленний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; кожний ВР! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", -МА-В-", галоген, -СМ, -С(О)82", -Ф(О)ОВ, -Ф(ОМмАетве, -6(0)282, -(О)2МАе Ве, -МНО(ОВе, -М(Сзі-залкілуС(О)К та бівалентний замісник ОО, при цьому «ОО може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Не! незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних: С.-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ВО! незалежно вибраний із наступних: -ОВе", -МА-"Ве", галоген, -СМ, -С(О)Ве", -С(О)О Ве, -С(О)МАеАе!, -5(0)2Не, -5(О)2МАе Ве, -МНО(О)Ве, -М(Сі-лалкіл/С(О)Ке! та бівалентний замісник -О, при цьому -О може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Не" незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними В" і/або Ве", яка вибрана із наступних: С.-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний В" незалежно вибраний із наступних: -ОВ»!, -МА»' Ве, галоген, -СМ, -С(0)89!, -Щ(О)ОВ!, -С(О)МАЯАя!, -540)28Н91, -5(0)2МАЯ АНЯ, -МНО(О)НЯ, -М(Сі-лалкіл/С(О)КУ! та бівалентний замісник 50, при цьому -О може бути замісником тільки в неароматичних кільцевих системах; кожний Не! незалежно вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сч- вгалогеналкіл, Сз-7/циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл; один з В? та ВЗ означає водень та інший вибраний із наступних: феніл та 5-6-членний гетероарил, де зазначені феніл та 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома однаковими або різними Рг і/або Ве; кожний ВРе незалежно вибраний із наступних: -ОВ2, -МАВег, галоген, -СМ, -С(0)822, -ФО)Овг, -Ф(о)МмАеве, -Б(О)2822, -(О)2МАВе, -МНО(О)В: та -М(Сі-залкілу (С); кожний Не незалежно один від одного означає водень або групу, яка вибрана із наступних: С1- валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, Сз-єциклоалкіл, С--єциклоалкеніл, феніл, 5-6- членний гетероарил та 3-7 членний гетероцикліл; А вибраний із наступних: феніл та 5-6--ленний гетероарил, якщо Е являє собою вуглець, або А означає 5-6-членний азотовмісний гетероарил, якщо Е означає азот; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ве" та Ве; кожний На? незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними НН і/або Ве, яка вибрана із наступних: С:-валкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-у-циклоалкіл, С---"циклоалкеніл, Св-іосарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; кожний Ре незалежно вибраний із наступних: -ОВ-, -МАУВе", галоген, -СМ, -С(О0)82, -ФЩО)ОВ, -ФЩ(оОМАевя, -Б(О)МНЯОВе, -5(0)2Н2, -5(О)Н2МАив, -МНбОО»Н, -М(Сі-лалкіл)ЗО2Н, С - МНО()Вве та -М(С1-залкілу С (ОС);
    кожний Не? незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними Ве" і/або Ве", яка вибрана із наступних: С.-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С4-7циклоалкеніл, Св-іоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ВУ" незалежно вибраний із наступних: -ОВе", -МАе"Ве", галоген, -СМ, -С(О)8е, -О)ЮВе», -Ф(О)МАе ве, -С(О)МАО Ве, -6(0)282, -(О)2М ее, -МНО(О)Ве та -М(Сі-залкіл)С(0)Ке"; кожний Не? незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними Ви і/або Ве", яка вибрана із наступних: С.-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С4-7циклоалкеніл, Св-іоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ВИ незалежно вибраний із наступних: -ОНе, -МАеяВея, галоген, -СМ, -С(0)Нея, -Щ4О)О Ве, -С()МАяАяя, -С(О)МА ОН, -5(0)21897, -5(0)2М Не», -МНО(О) Ве та -М(С1-залкіл)уС (С); кожний Не? незалежно вибраний із наступних: водень, Сі-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Сч- вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С4-7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10--ленний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл; гозначає число 0, 1, 2 або 3; п означає число 1 або 2; кожний В" незалежно вибраний із наступних: галоген, С:і-залкіл, -СМ, С:-«галогеналкіл, -ОС- 4алкіл та -ОС.-«галогеналкіл; д означає число 0, 1, 2 або 3; М, Х та М означають -СН-, за умови, що водень в кожному -СН- може бути замінений на замісник В", якщо він присутній; М означає кисень або сірку; р означає азот, Е означає вуглець та Е означає вуглець; або р означає вуглець, Е означає азот та Е означає вуглець; або Ор означає вуглець, Е означає вуглець та Е означає азот; або її сіль.
    2. Сполука за п. 1 формули (Іа) або (ІБ), або (Іс): (в, (в, (83, о, ІЗ; /4 ЗЕ й М М "М | Мк А вх Н (г )а вх : І; )а ву Н (з )а Ніна Ніша пули Мар Мед - 7 мак ля В 7 мак да в Хх7 ХХ ди М в'
    (я. он щі Ми й М М М М М М М Н Н Н (Іа) , (ІБ) , (Іс) , або її сіль.
    З. Сполука за п. 2 формули (Іа") або (ІБ"), або (Іс"): ІК, дяк ах ше ца са) 3 що в - Я Я 5 й Ка С Ха льЬна. т. й саке ай Мер ТИ ще ; хіревьна. не. ї хірчанни М. їй це У Й У Кл Що Й У кі Що чо з "Мер Ку Її . не Ми ті Кз м | кл т «Мер хе ЧЕ я ї дн її с ЖК У Я ве пан їх М Я у шо йо ява (ее або її сіль.
    4. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де
    В' являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними ВР і/або Ве, яка вибрана із наступних: С.:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-вгалогеналкіл, Сз- 7циклоалкіл, Са47циклоалкеніл, Свєлоарил, 5-10--ленний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; кожний ВР! незалежно вибраний із наступних: -ОВ-", -МА-В-", галоген, -СМ, -С(О)82", -Ф(О)ОВ, -ФОМАеве, -6(О)282, -(О)2МА Ве, -МНО(О)В та -М(Сі-залкілус (С); кожний Не незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними В"! і/або В-", яка вибрана із наступних: С.-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний ВО! незалежно вибраний із наступних: -ОВе", -МА-"Ве", галоген, -СМ, -С(О)Ве", -С(О)О Ве, -С(О)МАе Ве", -5(0)282, -5(О)2МАе Ве, -«МНО(О)В! та -М(Сі-залкілуС (С); кожний Не" незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними В" і/або Ве", яка вибрана із наступних: С.-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С.-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С47циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10- членний гетероарил та 3-10-ч-ленний гетероцикліл; кожний В" незалежно вибраний із наступних: -ОВ2", -МАУ Ве", галоген, -СМ, -С(0)89", -С(О)ОВУ!, -Ф(О)МАе Ве, -5(О)2897, -5(0)2МАе Ве, -МНО(О)В8 та -М(Сі-залкіл)уС (0897; кожний НЯ! незалежно вибраний із наступних: водень, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сч- вгалогеналкіл, Сз-7/циклоалкіл, С4-7циклоалкеніл, Св-лоарил, 5-10-членний гетероарил та 3-10- членний гетероцикліл; або її сіль.
    5. Сполука за п. 1, де один з В? та ВЗ означає водень та інший вибраний із наступних: феніл та 5-6-членний гетероарил, де зазначені феніл та 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними із наступних: -ОС:-валкіл, галоген,
    С: .-валкіл та С: -вгалогеналкіл; або її сіль.
    6. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де ВЗ означає водень; або її сіль.
    7. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де А вибраний із наступних: феніл та 5-6--ленний гетероарил, якщо Е являє собою вуглець, або А означає 5-6-членний азотовмісний гетероарил, якщо Е означає азот; кожний В" незалежно вибраний із наступних: Ва" та Ідея; кожний На? незалежно один від одного являє собою групу, необов'язково заміщену одним або декількома однаковими або різними НВР" і/або Ве, яка вибрана із наступних: С:і-валкіл, Сг- валкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-7"циклоалкіл, С4--7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; кожний Ре незалежно вибраний із наступних: -ОВ-, -МАУВе", галоген, -СМ, -С(О0)82, -ФЩО)ОВ, -ФЩоМмАивяи, -Б(О)МНОВ, -5(0)2Н, -5(О)2Мвниве, -МНБО»НЯ, -М(Сзі-лалкіл)у5О2Не, С - МНО()Вве: та -М(Счі-залкіл) (0); кожний Ве незалежно один від одного вибраний із наступних: водень, С.-валкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, С-7циклоалкеніл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-10-членний гетероцикліл; гозначає число 0, 1, 2 або 3; або її сіль.
    8. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де А разом з г-замісниками В" означає в? в? в' «.. " ; В? вибраний із наступних: водень, С.-валкіл, -ОС.-валкіл, галоген, -СМ, -ССО)ОН, -С(О)ОсС. -валкіл, -СКО)МН», -С(О)МНОС -валкіл, -ССХО)М (Ст -валкіл)2 та -550)2С.-валкіл;
    В? вибраний із наступних: водень, С:-валкіл, -ОС:-валкіл, галоген, -СМ, -СО)ОН, -С(О0)ОС: валкіл, -СКО)МН», -С(О)МНОС -валкіл, -ССХО)М (Ст -валкіл)2 та -550)2С.-валкіл; АВ"О вибраний із наступних: водень, Сі-валкіл, -ОС:-валкіл, галоген, -СМ, -С(О)ОН, -С(ООС:- валкіл, -«С(О)МН», -С(О)МН -валкіл, -С(О)М(Сз-валкіл)» та -5(0)2Сч-валкіл; за умови, що щонайменше один із Н8З-В'2, але не всі із ВЗ-В": є воднем; або її сіль.
    9. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де кожний В" незалежно означає галоген або -СМ та д означає 1 або 2; або її сіль.
    10. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, вибрана з наступних: Ов 7 Іа-25 о ро КЕ хірвлема о ЗІ ев її Іа-27 й
    С т. в й вай м х хівавкна со Є М Іа-28 шо її о ! ав е Є Й хіральна ря й ШИ Іа-29 чо д я жо х о
    С. х хійилоня сп ОМ ее Ка Іа-30 ке ше боже ш ще, я | Її храньна авг ГГ ее Її іа-33 ке а шо ЩО Й куме є - і Іа-34 и се к хірнаня. -- ОН ее 1 Іа-35 а х ЯЖ Є ; В жірвлюче щи Іа-36 іч г. в Соуе» оре її Кк г сі ей й Іа-38 ве іі Е.
    М, і ще В хана за Я їв ШИ; Щ - Я ї і Іа-40 2 о, Ж уко. віт їй Но храв і Мав сх кЇ Іа-5О Ши ово сг | М хнкльна - Іа-55 с у ї ж в іду ре ох рев ва Н хи іВ ре Го К Ї ав вк М Н ХАН.
    11. Сполука за п. 10 формули з Іа-25 ди це зе кр»
    Е. Е дей Е щи І: хунивьна
    12. Сполука за п. 10 формули щи Ге (9; іа-27 мя Уу Дж! о і вщральна
    13. Сполука за п. 10 формули сю. ОВ с іа-28 ра й Я ен де а мс ж Кк хірацьна
    14. Сполука за п. 10 формули
    ОЗ З Іа-29 ди Й ть я М схіражна
    15. Сполука за п. 10 формули Й Се г з 1 Іа-30 я що Фе, ча
    16. Сполука за п. 10 формули сов в; Іа-32 | ет І Пон о ди шити і н Хна
    17. Сполука за п. 10 формули а і Іа-33 в Хо ве
    18. Сполука за п. 10 формули Іа-34 щ ва а- КО М
    19. Сполука за п. 10 формули г. жи Ос зд - РК Іа-35 ве о. о «а ее . до и це: х храм
    20. Сполука за п. 10 формули Й г ге Да миши й Іа-36 Б ач вит
    21. Сполука за п. 10 формули ГК з г о ще Іа-38 Кз й
    М і. зіраньна
    22. Сполука за п. 10 формули ! пай еї Іа-40 к щі ї ; с, мі грало срочеем й М хіалюна
    23. Сполука за п. 10 формули стен тк п- св Дуо» Іа-50 р с ньу в ем, ОО ї хна кНа
    24. Сполука за п. 10 формули ім во Іа-55 ; г со є у й і реальна.
    25. Сполука за п. 10 формули нін-що З я в б Іа-56 й МУ ж ШК о й З ще ек Щ со. що М хумчкна
    26. Фармацевтично прийнятна сіль будь-якої із сполук за будь-яким із пп. 11-25.
    27. Сполука за будь-яким із пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу.
    28. Сполука за будь-яким із пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування і/або запобігання захворюванню і/або стану, вибраному з наступних: вірусні інфекції (наприклад, ВІЛ та саркома Капоші); запальні та аутоїмунні захворювання (наприклад, коліт, артрит, хвороба Альцгеймера, гломерулонефрит та загоєння ран); бактеріальні, грибкові і/або паразитичні інфекції; лейкози, лімфоми та солідні пухлини (наприклад, карциноми та саркоми), шкірні захворювання (наприклад, псоріаз); захворювання, основані на гіперплазії що характеризуються збільшенням кількості клітин (наприклад, фібробластів, гепатоцитів, кісткових клітин і клітин кісткового мозку, клітин хрящової тканини або гладком'язових клітин або епітеліальних клітин (наприклад, гіперплазія ендометрію); захворювання кісток і серцево-судинні захворювання (наприклад, рестеноз та гіпертрофія); для захисту проліферуючих клітин (наприклад, волоскових, клітин кишечнику, крові та клітин попередників) від пошкодження ДНК, викликаного радіацією, УФ-обробкою і/або цитостатичним лікуванням; пухлини головного мозку, такі як, наприклад, неврилемома слухового нерва, астроцитоми, такі як пілоцитарна астроцитома, фібрилярна астроцитома, протоплазматична астроцитома, гемістоцитарна астроцитома, анапластична астроцитома та гліобластома, гліома, лімфома головного мозку, метастази в головному мозку, гіпофізарна пухлина, така як пролактінома, пухлини, продуковані гормоном росту людини (НОН) та адренокортикотропним гормоном (АСТН), краніофарингіоми, медулобластоми, менінгіоми та олігодендрогліоми; пухлини нервів (неоплазми), такі як, наприклад, пухлини вегетативної нервової системи, такі як симпатична нейробластома, гангліоневрома, парагангліома (феохромоцитома, хромафінома) та пухлина каротидної залози, пухлини на периферичній нервовій системі, такі як ампутаційна неврома, нейрофіброма, нейринома (неврилемома, шванома) та злоякісна шванома, а також пухлини центральної нервової системи, такі як пухлини головного мозку і кісткового мозку; рак кишечнику, такий як, наприклад, карцинома прямої кишки, карцинома ободової кишки, колоректальна карцинома, анальна карцинома, карцинома товстої кишки, пухлини тонкої кишки та дванадцятипалої кишки; пухлини повік, такі як базаліома або базальноклітинна карцинома; рак підшлункової залози або карцинома підшлункової залози; рак сечового міхура або карцинома сечового міхура та інші типи уротеліального раку; рак легень (бронхіальна карцинома), такий як, наприклад, дрібноклітинні бронхіальні карциноми (карциноми вівсяноподібних клітин) та недрібноклітинні бронхіальні карциноми (М5ЗСІ С), такі як пластинчасті епітеліальні карциноми, аденокарциноми та крупноклітинні бронхіальні карциноми; рак молочної залози, такий як, наприклад, карцинома молочної залози, така як інфільтративно- протокова карцинома, колоїдна карцинома, інвазивна часточкова карцинома, тубулярна карцинома, аденокистозна карцинома та папілярна карцинома, гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози (естроген-рецептор-позитивний рак молочної залози, прогестерон- рецептор-позитивний рак молочної залози), Нег2-позитивний рак молочної залози, тричі негативний рак молочної залози; неходжкінські лімфоми (МНІ), такі як, наприклад, лімфома Беркітта, неходжкінські лімфоми низької злоякісності (МН) та грибоподібний мікоз; рак матки або карцинома ендометрія або карцинома тіла матки; синдром СИР (рак з невідомою первинною локалізацією); рак яєчників або карцинома яєчників, такий як муцинозний, ендометріальний або серозний рак; рак жовчного міхура; рак жовчних проток, такий як, наприклад, пухлина Клацкіна; рак яєчка, такий як, наприклад, семіноми та несеміноми; лімфома (лімфосаркома), така як, наприклад, злоякісна лімфома, хвороба Ходжкіна, неходжкінські лімфоми (МНІ), такі як хронічна лімфатична лейкемія, лейкемічний ретикулоендотеліоз, імуноцитома, плазмоцитома, множинна мієлома (ММ), імунобластома, лімфома Беркітта, грибкові мікози Т-зони, крупноклітинна анапластична лімфобластома та лімфобластома; рак гортані, такий як, наприклад, пухлина голосових зв'язок, пухлини верхнього, середнього та нижнього відділу гортані; рак кісток, такий як, наприклад, остеохондрома, хондрома, хондробластома, хондроміксоїдна фіброма, остеома, остеоїдна остеома, остеобластома, еозинофільна гранульома, гігантськоклітинна пухлина, хондросаркома, остеосаркома, саркома Юінга, ретикулосаркома, саркома м'яких тканин, ліпосаркома, плазмоцитома, фіброзна дисплазія, ювенільні кісти кісток та аневризматичні кісти кісток; пухлини голови і шиї, такі як, наприклад, пухлини губ, язика, дна порожнини рота, порожнини рота, ясен, піднебіння, слинних залоз, горла, порожнини носа, придаткових пазух, гортані та середнього вуха; рак печінки, такий як, наприклад, печінковоклітинна карцинома або гепатоцелюлярна карцинома (НСС); лейкози, такі як, наприклад, гострі лейкози, такі як гостра лімфатична/лімфобластна лейкемія (АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ)); хронічні лейкози, такі як хронічна лімфатична лейкемія (СІ І), хронічна мієлоїдна лейкемія (СМІ); мієлодиспластичні синдроми (МО5); рак шлунка або карцинома шлунка, такий як, наприклад, папілярна, тубулярна та муцинозна аденокарцинома, перснеподібноклітинна карцинома, аденосвамозна карцинома, дрібноклітинна карцинома та недиференційована карцинома; меланоми, такі як, наприклад, поверхнево-поширена, вузлова, лентиго-меланома та акральна лентігінозна меланома; рак нирки, такий як, наприклад, нирковоклітинна карцинома або гіпернефрома або пухлина Гравіца; рак стравоходу або карцинома стравоходу; рак статевого члена; рак передміхурової залози (наприклад рак передміхурової залози, стійкий до кастрації); рак горла або карциноми глотки, такі як, наприклад, карциноми носоглотки, карциноми ротоглотки та карциноми гортаноглотки; ретинобластома, вагінальний рак або вагінальна карцинома, мезотеліома; пластинчасті епітеліальні карциноми, аденокарциноми, карциноми іп 5й!и, злоякісні меланоми та саркоми; карциноми щитоподібної залози, такі як, наприклад, папілярна, фолікулярна та медулярна карцинома щитоподібної залози, а також анапластичні карциноми; спіналіома, епідермоїдна карцинома та пластинчаста епітеліальна карцинома шкіри; тимоми, рак сечовипускального каналу, рак шийки матки, аденоїдна кістозна карцинома (Хасс), адренокортикальна карцинома та рак вульви.
    29. Сполука за п. 28 для застосування для лікування і/або запобігання раку легень, вибраного з групи, що складається з дрібноклітинних бронхіальних карцином та недрібноклітинних бронхіальних карцином (МЗСІ С), таких як пластинчасті епітеліальні карциноми, аденокарциноми та крупноклітинні бронхіальні карциноми.
    30. Сполука за п. 28 для застосування для лікування і/або запобіганню захворювання або стану, вибраному з групи, що складається з саркоми м'яких тканин та ліпосаркоми.
    31. Сполука за п. 28 для застосування для лікування і/або запобігання пухлині головного мозку, вибраній з групи, що складається з неврилемоми слухового нерва, астроцитоми, гліобластоми, гліоми, лімфоми головного мозку, метастазів в головному мозку, гіпофізарної пухлини, такої як пролактинома, пухлини, продукованої гормоном росту людини (НОН), та пухлини, продукованої адренокортикотропним гормоном (АСТН), краніофарингіоми, медулобластоми, менінгіоми та олігодендрогліоми.
    32. Сполука за будь-яким із пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування і/або запобігання злоякісному новоутворенню, інфекціям, запаленням або аутоїмунним захворюванням.
    33. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 28 для лікування злоякісного новоутворення.
    34. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за будь-яким із пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
    35. Фармацевтичний препарат, який містить сполуку за будь-яким із пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше одну іншу цитостатичну і/або цитотоксичну активну речовину.
    36. Сполука за будь-яким із пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування і/або запобігання злоякісному новоутворенню, інфекціям, запаленням або аутоїмунним захворюванням, де зазначену сполуку вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою цитостатичною або цитотоксичною активною речовиною.
UAA201804904A 2015-10-09 2016-10-07 Спіро[3h-індол-3,2'-піролідин]-2(1h)-онові сполуки та похідні як інгібітори мdm2-p53 UA123905C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15189210 2015-10-09
PCT/EP2016/074008 WO2017060431A1 (en) 2015-10-09 2016-10-07 Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123905C2 true UA123905C2 (uk) 2021-06-23

Family

ID=54292702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201804904A UA123905C2 (uk) 2015-10-09 2016-10-07 Спіро[3h-індол-3,2'-піролідин]-2(1h)-онові сполуки та похідні як інгібітори мdm2-p53

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10144739B2 (uk)
EP (1) EP3359542B1 (uk)
JP (1) JP6602470B2 (uk)
KR (1) KR20180058832A (uk)
CN (2) CN108137590B (uk)
AR (1) AR106314A1 (uk)
AU (1) AU2016333721B2 (uk)
BR (1) BR112018007155B1 (uk)
CA (1) CA3000063A1 (uk)
CL (1) CL2018000666A1 (uk)
CO (1) CO2018003565A2 (uk)
CY (1) CY1124284T1 (uk)
DK (1) DK3359542T3 (uk)
EA (1) EA036013B1 (uk)
ES (1) ES2873895T3 (uk)
HK (1) HK1252365A1 (uk)
HR (1) HRP20210960T1 (uk)
HU (1) HUE054985T2 (uk)
IL (1) IL258073B (uk)
LT (1) LT3359542T (uk)
MA (1) MA50065B1 (uk)
MX (1) MX2018004207A (uk)
PE (1) PE20181205A1 (uk)
PH (1) PH12018500763A1 (uk)
PL (1) PL3359542T3 (uk)
PT (1) PT3359542T (uk)
RS (1) RS61936B1 (uk)
SA (1) SA518391307B1 (uk)
SI (1) SI3359542T1 (uk)
TW (1) TWI737635B (uk)
UA (1) UA123905C2 (uk)
WO (1) WO2017060431A1 (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10138251B2 (en) 2014-04-11 2018-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
US10576064B2 (en) 2014-07-03 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
NZ728685A (en) 2014-08-21 2024-01-26 Boehringer Ingelheim Int New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
LT3359542T (lt) 2015-10-09 2021-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indolo-3,2 -pirolidin]-2(1h)-ono junginiai ir dariniai, kaip mdm2-p53 inhibitoriai
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
MX2019011945A (es) * 2017-04-05 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion contra cancer.
CA3087110A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 Gan & Lee Pharmaceuticals Compounds capable of being used as tumor inhibitor, preparation method thereof, and application thereof
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
US20210324478A1 (en) * 2018-07-18 2021-10-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification assessment, prevention, and treatment of ewing sarcoma using tp53 dependency biomarkers and modulators
US10590147B1 (en) 2019-09-10 2020-03-17 King Saud University Spirooxindole-pyrrolothiazole heterocyclic hybrids
CN115279375A (zh) * 2019-11-05 2022-11-01 艾伯维公司 用于以navitoclax治疗骨髓纤维化和mpn相关病症的给药方案
CN116034106A (zh) 2020-06-02 2023-04-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN112047951A (zh) * 2020-10-16 2020-12-08 吉林大学 手性螺[吡咯-2，2’-呋喃]化合物及其制备方法
WO2023016977A1 (en) 2021-08-09 2023-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral composition comprising a mdm2-antagonist for cancer therapy
WO2023099608A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2023099620A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
TW202340208A (zh) 2021-12-01 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
WO2023099592A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
TW202337431A (zh) 2021-12-01 2023-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9307098A (en) 1997-09-08 1999-03-29 Arqule, Inc. Spiro{pyrrolidine-2,3'-oxindole} compounds and methods of use
JP2006234861A (ja) 2005-02-22 2006-09-07 Fujinon Sano Kk 光学ガラスの製造方法，偏光変換素子の製造方法及び偏光変換素子
CA2598690C (en) 2005-02-22 2011-11-15 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
US20090111805A1 (en) 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
CA2644758A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinone derivatives
CA2656398A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
AU2007297823B2 (en) 2006-08-30 2012-04-19 The Regents Of The University Of Michigan New small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
CA2682483A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8134001B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
US20100190814A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Li Chen Spiroindolinone derivative prodrugs
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
CN104876938A (zh) * 2009-11-12 2015-09-02 密歇根大学董事会 螺-吲哚酮mdm2拮抗剂
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
UY33725A (es) 2010-11-12 2012-06-29 Sanofi Sa Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
US20130053410A1 (en) 2011-03-03 2013-02-28 David Joseph Bartkovitz Substituted heteroaryl 2',3',7',7a'-tetrahydrospiro[pyrrole-3,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-1',2(1h,5'h)-dione
SG193002A1 (en) 2011-03-10 2013-09-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivative
EP2707372B1 (en) 2011-05-11 2016-12-21 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
CN102443004A (zh) * 2011-11-01 2012-05-09 南京工业大学 有机发光材料6,7,14,15-四氢-5,13-二取代苯并[1,2-c:4,5-c’]二吖啶类化合物、合成方法及应用
CN103910746B (zh) * 2014-02-28 2016-08-03 中山大学 一类海洋真菌来源的Berkeleyones化合物及其制备方法和应用
US10138251B2 (en) 2014-04-11 2018-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
US10576064B2 (en) 2014-07-03 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
NO2721710T3 (uk) 2014-08-21 2018-03-31
NZ728685A (en) 2014-08-21 2024-01-26 Boehringer Ingelheim Int New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
LT3359542T (lt) * 2015-10-09 2021-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indolo-3,2 -pirolidin]-2(1h)-ono junginiai ir dariniai, kaip mdm2-p53 inhibitoriai
JP2018017594A (ja) * 2016-07-27 2018-02-01 セイコーエプソン株式会社 動力伝達装置、ロボットおよびプリンター

Also Published As

Publication number Publication date
SI3359542T1 (sl) 2021-08-31
IL258073B (en) 2021-05-31
CN108137590B (zh) 2021-04-09
CN108137590A (zh) 2018-06-08
US10144739B2 (en) 2018-12-04
RS61936B1 (sr) 2021-07-30
CA3000063A1 (en) 2017-04-13
WO2017060431A1 (en) 2017-04-13
PE20181205A1 (es) 2018-07-23
US10717742B2 (en) 2020-07-21
HK1252365A1 (zh) 2019-05-24
KR20180058832A (ko) 2018-06-01
US20170174695A1 (en) 2017-06-22
EA036013B1 (ru) 2020-09-14
JP6602470B2 (ja) 2019-11-06
MX2018004207A (es) 2018-07-06
TW201722961A (zh) 2017-07-01
PL3359542T3 (pl) 2021-09-20
CN113214270A (zh) 2021-08-06
ES2873895T3 (es) 2021-11-04
EP3359542A1 (en) 2018-08-15
EP3359542B1 (en) 2021-03-17
AR106314A1 (es) 2018-01-03
CL2018000666A1 (es) 2018-08-10
JP2018533558A (ja) 2018-11-15
US10882866B1 (en) 2021-01-05
MA50065B1 (fr) 2021-06-30
US20180273541A1 (en) 2018-09-27
HUE054985T2 (hu) 2021-11-29
EA201890888A1 (ru) 2018-10-31
PT3359542T (pt) 2021-05-25
BR112018007155A2 (pt) 2018-11-06
LT3359542T (lt) 2021-05-25
DK3359542T3 (da) 2021-05-31
HRP20210960T1 (hr) 2021-09-03
AU2016333721B2 (en) 2020-07-16
SA518391307B1 (ar) 2021-11-25
CY1124284T1 (el) 2022-07-22
BR112018007155B1 (pt) 2022-12-13
CO2018003565A2 (es) 2018-07-10
MA50065A (fr) 2018-08-15
AU2016333721A1 (en) 2018-03-22
TWI737635B (zh) 2021-09-01
PH12018500763A1 (en) 2018-10-29
IL258073A (en) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123905C2 (uk) Спіро[3h-індол-3,2'-піролідин]-2(1h)-онові сполуки та похідні як інгібітори мdm2-p53
US10919913B2 (en) Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-p53 inhibitors
JP7007302B2 (ja) メニン－ｍｌｌ相互作用の阻害剤
EP3555063B1 (en) 6-amino-quinolinone compounds and derivatives as bcl6 inhibitors
CN104321326B (zh) 氨基取代的咪唑并哒嗪
WO2021245051A1 (en) Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN109890819A (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
AU2016293446A1 (en) Substituted aza compounds as IRAK-4 inhibitors
CN105229002A (zh) 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
TW200804401A (en) Novel compounds
TWI358298B (en) Substituted 4-alkyl- and 4-alkanoyl-piperidine der
BR112020007818A2 (pt) derivados de piridina carbonila e usos terapêuticos dos mesmos como inibidores de trpc6
CN105683208A (zh) 治疗和/或预防粘膜炎的方法和组合物
JP2012508254A (ja) α７選択的リガンドを用いる治療
CN107635404A (zh) 用于治疗疾病的mct4抑制剂
WO2019158070A1 (zh) A2a和/或a2b受体拮抗剂
EP3464267B1 (en) New phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors
CN106660999A (zh) 新化合物
MX2012009894A (es) Inhibidores dimericos de iap.
WO2023099612A1 (en) Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN104822658A (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
EP3596064B1 (en) Tosylacetate based compounds and derivatives thereof as phgdh inhibitors
WO2021018172A1 (zh) 腺苷受体拮抗剂
CN106661047A (zh) 苯并噻二唑胺
CN106279153B (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途