JP2018533558A - Mdm2−p53阻害薬としてのスピロ[3h−インドール−3,2‘−ピロリジン]−2(1h)−オン化合物及び誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
の新規スピロ[3H-インドール-3,2’-ピロリジン]-2(1H)-オン化合物及び誘導体、MDM2-p53相互作用の阻害薬としてのそれらの使用、この種の化合物を含む医薬組成物、薬物、特に癌疾患の治療及び/又は予防のための薬剤としてのそれらの使用、並びに合成中間体に関する。
MDM2の過剰発現又はp53 突然変異もしくは損失によるMDM2/p53バランスの調節解除は正常な細胞の悪性形質転換をもたらす。現在、p53 はヒトの癌の実際に全ての型で主要な役割を果たすことが知られており、p53 遺伝子の突然変異又は損失が世界中の全てのヒトの癌の50%より多くで同定し得る。ほぼ4,000 のヒトの腫瘍サンプル中の28の異なる型のヒトの癌の分析はMDM2がヒトの癌の7%で増幅されること及び増幅によるMDM2過剰発現及びp53 突然変異が殆ど相互排他的であることを示した (Momand ら著, Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459)。
p53 の強力な腫瘍抑制機能のために、p53 の再活性化が潜在的に新規な癌治療戦略として長く探求されていた。腫瘍を有する野生型p53 では、MDM2がp53 活性の主要な細胞阻害物質であり、MDM2の過剰発現が多くのヒトの腫瘍で見られた。MDM2は直接のタンパク質間相互作用によりp53 を抑制するので、小分子を使用してこの相互作用を遮断することが過去十年間で幾つかの科学研究所及び工業的医薬研究所で探求された。種々の非ペプチドの、薬物様小分子、例えば、イミダゾール化合物 (例えば、Nutlins 又はRG7112) 、ベンゾジアゼピンジオン化合物、スピロオキシンドール化合物 (例えば、MI-219) 、置換ピペリジン、ピロリジノン化合物 (例えば、PXN820-dl) 及びこれらの変性物が細胞中でp53 を再活性化するための手段としてMDM2/p53相互作用を遮断するために選ばれ、設計されていた (Vassilevら著, Science (2004) 303:844-848; Grasberger ら著, J Med Chem (2005) 48:909-912; Parksら著, Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765; Dingら著, J Am Soc (2005) 127:10130-10131; WO 2010/028862, 米国特許第7,884,107 号、WO 2008/119741)。幾つかの強力なMDM2/p53阻害薬がそれらの坑腫瘍活性についてヒトの癌の動物モデルで評価されていた (Vassilevら著, Science (2004) 303:844-848; Tovar ら著, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597; Dingら著, Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979-5983; Rew ら著, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936-4954; Sun ら著, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454-1472) 。
従って、MDM2タンパク質相互作用の小分子阻害薬は、単一薬剤として、又は広い種類の坑腫瘍治療薬と組み合わせて、癌治療の重要なアプローチを与え、こうして、癌の治療に有益であり得る更なるMDM2阻害薬についての要望がある。
下記の従来技術の書類がスピロオキシンドール化合物をMDM2-p53相互作用の阻害薬として開示している:
WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509, WO 2012/121361, WO 2015/155332, WO 2016/001376 及びWO 2016/026937。
今、驚くことに、式 (I)の化合物(式中、基R1〜R4、R7、A、D、E、F、V、W、X、Y、n、r及びqは以下に示される意味を有する)が細胞増殖を制御するのに関与される特別なタンパク質の相互作用の阻害薬として作用することが見い出された。こうして、本発明の化合物は、例えば、このタンパク質間相互作用と関連され、過度又は異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患の治療に使用し得る。
それ故、本発明は式 (I)の化合物又はその塩に関する。
[A0]
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb1 及び/又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 は独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び2価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd1 及び/又はRe1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd1 は独立に-ORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1、-N(C1-4アルキル)C(O)Re1 及び2価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRe1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf1 及び/又はRg1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf1 は独立に-ORg1 、-NRg1Rg1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1 、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1 、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1 、-N(C1-4アルキル)C(O)Rg1及び2価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、 それぞれのRg1 は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10 員複素環の中から選ばれ、前記C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環は必要により1個以上の、同じ又は異なるRb2 及び/又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 は独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2 及び2価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc2 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd2 及び/又はRe2 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd2 は独立に-ORe2 、-NRe2Re2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re2、-C(O)ORe2 、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2 、-S(O)2NRe2Re2 、-NHC(O)Re2 、-N(C1-4アルキル)C(O)Re2 及び2価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRe2 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び 3-10員複素環の中から選ばれた基を表し、
AはFが炭素である場合にはフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は
AはFが窒素である場合には5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4は独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 は互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 及び/又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 は独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4及び2価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd4 及び/又はRe4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd4 は独立に-ORe4 、-NRe4Re4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re4、-C(O)ORe4 、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4 、-S(O)2Re4 、-S(O)2NRe4Re4 、-NHC(O)Re4、-N(C1-4アルキル)C(O)Re4 及び2価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれRe4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf4 及び/又はRg4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf4 は独立に-ORg4 、-NRg4Rg4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2NRg4Rg4 、-NHC(O)Rg4、-N(C1-4アルキル)C(O)Rg4及び2価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRg4 は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
rは数0、1、2又は3を表し、
nは数1、2又は3を表し、
[E0]
それぞれのR7は独立にハロゲン、C1-4アルキル、-CN 、C1-4ハロアルキル、-OC1-4アルキル及び-OC1-4ハロアルキルの中から選ばれ、
qは数0、1、2又は3を表し、
[F0]
W、X及びYはそれぞれ独立に-N= 及び-CH=から選ばれ、
但し、それぞれの-CH=中の水素が置換基R7(存在する場合)により置換されていてもよいこと及びW、X及びYの最大二つが-N= であってもよいことを条件とし、
[G0]
Vは酸素又は硫黄であり、
[H0]
Dは窒素であり、Eは炭素であり、かつFは炭素であり、又は
Dは炭素であり、Eは窒素であり、かつFは炭素であり、又は
Dは炭素であり、Eは炭素であり、かつFは窒素である。
一局面において、本発明は式(Ia)の化合物又はその塩に関する。
化合物 (Ia*)、(Ib*) 及び(Ic*) はそれぞれ化合物(Ia)、(Ib)及び(Ic)のサブセットであること及び(Ia)、(Ib)及び(Ic)が使用される時はいつでも、特にことわらない限り、これがまた化合物 (Ia*)、(Ib*) 及び (Ic*) をそれぞれ含むことが理解されるべきである。
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb1 及び/又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRd1 及び/又はRe1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd1 は独立に-ORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re1の中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf1 及び/又はRg1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf1 が独立に-ORg1 、-NRg1Rg1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1 、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1 、-S(O)2NRg1Rg1 、-NHC(O)Rg1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg1の中から選ばれ、
それぞれのRg1 が独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル及びC3-7シクロアルキルの中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb1 及び/又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd1 及び/又はRe1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd1 が-独立にORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re1の中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル及びC3-7シクロアルキルの中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb1 及び/又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 、ハロゲン及び-S(O)2Rc1 の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール及び3-10 員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRd1 及び/又はRe1 により置換されていてもよく、
それぞれのRd1 が独立に-ORe1 、-CN 及びハロゲンの中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立にC1-6アルキル又はC1-6アルキル-O-C1-6アルキルである、式 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [A4] において、本発明は
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb1 及び/又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 及び-S(O)2Rc1 の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及びC6-10アリールの中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRd1 及び/又はRe1により置換されていてもよく、
それぞれのRd1 が独立に-ORe1 、-CN 及びハロゲンの中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立にC1-6アルキル又はC1-6アルキル-O-C1-6アルキルである、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb1 及び/又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 及び-S(O)2Rc1 の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及びフェニルの中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRd1 及び/又はRe1 により置換されていてもよく、
それぞれのRd1 が独立に-ORe1 、-CN 及びハロゲンの中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立にC1-6アルキル又はC1-6アルキル-O-C1-6アルキルである、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [A6] において、本発明は
R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル及びC2-6アルケニルの中から選ばれる、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [A7] において、本発明は
R1がC3-7シクロアルキル-C1-6アルキルである、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [A8] において、本発明は
R1がシクロプロピルメチルである、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、前記C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環が必要により1個以上の、同じ又は異なるRb2 及び/又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2の中から選ばれ、
それぞれのRc2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRd2 及び/又はRe2 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd2 が独立に-ORe2 、-NRe2Re2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re2、-C(O)ORe2 、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2 、-S(O)2NRe2Re2 、-NHC(O)Re2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re2の中から選ばれ、
それぞれのRe2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、前記フェニル及び5-6 員ヘテロアリールが必要により1個以上の、同じ又は異なるRb2 及び/又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2の中から選ばれ、
それぞれのRc2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、フェニル、5-6 員ヘテロアリール及び3-7 員複素環の中から選ばれた基を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [B3] において、本発明は
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、前記フェニル及び5-6 員ヘテロアリールが必要により-OC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた1個以上の、同じ又は異なる置換基により置換されていてもよい、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [B4] において、本発明は
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル、チエニル及びピリジルの中から選ばれ、前記フェニル、チエニル及びピリジルが必要により-OC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた1個以上の、同じ又は異なる置換基により置換されていてもよい、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方が3-クロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル及び3-ブロモ 2-フルオロフェニルの中から選ばれる、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
更なる局面[B6]、[B7]、[B8]、[B9]、[B10] 及び[B11] において、本発明は
R3が水素である、構造局面[B0]、[B1]、[B2]、[B3]、[B4]及び[B5]を有する式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
更なる局面[B12] 、[B13] 、[B14] 、[B15] 、[B16] 及び[B17] において、本発明は
R2が水素である、構造局面[B0]、[B1]、[B2]、[B3]、[B4]及び[B5]を有する式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
Fが炭素である場合に、Aがフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は
Fが窒素である場合に、Aが5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 及び/又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd4 及び/又はRe4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd4 が独立に-ORe4 、-NRe4Re4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re4、-C(O)ORe4 、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4 、-S(O)2Re4 、-S(O)2NRe4Re4 、-NHC(O)Re4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re4の中から選ばれ、
それぞれのRe4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf4 及び/又はRg4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf4 が独立に-ORg4 、-NRg4Rg4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2NRg4Rg4 、-NHC(O)Rg4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg4の中から選ばれ、
それぞれのRg4 が独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
rが数0、1、2又は3を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
Aがフェニルであり、かつFが炭素であり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 及び/又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4及び-NHC(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd4 及び/又はRe4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd4 が独立に-ORe4 、-NRe4Re4及び-S(O)2Re4 の中から選ばれ、
それぞれのRe4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf4 及び/又はRg4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf4 が-ORg4 であり、
それぞれのRg4 が独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
rが数0、1、2又は3を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 又は(Ib*) の化合物又はその塩に関する。
Fが炭素である場合に、Aがフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は
Fが窒素である場合に、Aが5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 及び/又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NHORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
rが数0、1、2又は3を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
Fが炭素である場合に、Aがフェニル及びピリジルの中から選ばれ、又は
Fが窒素である場合に、Aがピリジルであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立C1-6アルキルであり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
rが数0、1、2又は3を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [C5] において、本発明は
Fが炭素である場合に、Aがフェニル及びピリジルの中から選ばれ、又は
Fが窒素である場合に、Aがピリジルであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキルであり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、ハロゲン、-CN 、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4及び-S(O)2Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
rが数0、1、2又は3を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
Aがフェニルであり、かつFが炭素であり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキルであり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、ハロゲン、-CN 、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4 及び-S(O)2Rc4 の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
rが数0、1、2又は3を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 又は(Ib*) の化合物又はその塩に関する。
更なる局面[C7]、[C8]、[C9]、[C10] 、[C11] 、[C12] 及び[C13] において、本発明は
rが数1又は2を表す、構造局面[C0]、[C1]、[C2]、[C3]、[C4]、[C5]及び[C6]を有する式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面[C14] において、本発明は
Aがr個の置換基R4と一緒に下記の基であり、
R9が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
R10 が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
但し、R8〜R10 の少なくとも一つだが、R8〜R10 の全てではないものが水素であることを条件とする、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 又は(Ib*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [C15]において、本発明は
Aがr個の置換基R4と一緒に下記の基であり、
R9及びR10 の一方がC1-4アルキルであり、かつ他方が水素である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 又は(Ib*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [D1] において、本発明は
nが数1又は2を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [D2] において、本発明は
nが1である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [D3] において、本発明は
nが2である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [E1] において、本発明は
それぞれのR7が独立にハロゲン又は-CN であり、かつqが1又は2である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [E2] において、本発明は
それぞれのR7が独立に塩素又はフッ素であり、かつqが1又は2である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [F1] において、本発明は
W、X及びYが-CH= であり、但し、それぞれの-CH= 中の水素が置換基R7(存在する場合)により置換されていてもよいことを条件とする、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
W、X及びYを含む6員環がq個の置換基R7と一緒に(i) 及び(ii)
Vが酸素である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
全ての上記構造局面A1〜A8、B1〜B17 、C1〜C15 、D1〜D3、E1及びE2、F1、G1並びにEF1 がそれぞれ、相当する局面A0、B0、C0、D0、E0、F0、EF0 及びG0の好ましい実施態様であり、この場合、EF0 (EF)はE0 (E)とF0 (F)の組み合わせを表す。本発明の化合物 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 及び(Ic*) の異なる分子部分に関する構造局面A0〜A8、B0〜B17 、C0〜C15 、D0〜D3、E0〜E2、F0及びF1、EF0 及びEF1 、並びにG0及びG1 は好ましい化合物 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*)及び(Ic*) を得るように、組み合わせABCDEFG 中で所望されるように互いと交換されてもよい(局面E及びFは組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせABCDEFG は本発明の化合物の個々の実施態様又は一般的サブセットを表し、特定する。
構造(Ia)を有する本発明の好ましい実施態様は例化合物Ia-1〜Ia-57 である。
構造(Ib)を有する本発明の好ましい実施態様は例化合物Ib-1〜Ib-254である。
構造(Ic)を有する本発明の好ましい実施態様は例化合物Ic-1〜Ic-38 である。
一般に特定されるだけでなく、本明細書に特別に開示される全ての合成中間体及びそれらの塩はまた本発明の一部である。
更なる局面において、本発明はまた式 B-3の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び (Ia*)の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体 B-3は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-3 の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、nについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0] 及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面(Rの定義を含む)は好ましい中間体B-3 を得るように、組み合わせBDEFGR中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBDEFGRは中間体 B-3の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式 B-3の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式 B-4の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体 B-4は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-4 の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、nについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面(Rの定義を含む)は好ましい中間体B-4 を得るように、組み合わせABDEFGR 中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせABDEFGR は中間体 B-4の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式 B-4の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式 B-7の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体 B-7は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-7 の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、nについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-7 を得るように、組み合わせABDEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせABDEFGは中間体 B-7の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式 B-7の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式 B-6の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体 B-6は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-6 の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、nについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-6 を得るように、組み合わせBDEFG 中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBDEFG は中間体 B-6の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式 B-6の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式 B-8の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体 B-4は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-8 の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、nについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-8 を得るように、組み合わせABDEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせABDEFGは中間体 B-8の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-8の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-10の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-10は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-10の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、nについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-10を得るように、組み合わせABCDEFG 中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせABCDEFG は中間体B-10の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-10の中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-11の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-11は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-11の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、nについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1]、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-11を得るように、組み合わせABCDEFG 中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせABCDEFG は中間体B-11の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-11の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-12の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-12は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-12の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、nについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1]、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-12を得るように、組み合わせABCDEFG 中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせABCDEFG は中間体B-12の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-12の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-16の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-16は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-16の好ましい実施態様はA/R4/rについて[C0]〜[C15]から選ばれた構造局面を有し、それぞれ中間体B-16の個々の実施態様又は一般的なサブセットを特定する。好ましい実施態様B-16は中間体B-16a 〜B-16f (下記の表15-2を参照のこと)(それらの塩を含む)から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-16の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
選ばれる溶媒は有機溶媒(好ましくはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルカンからなる群から選ばれる)及び芳香族溶媒、又はこれらの混合物であってもよい。溶媒がAcOH、nBuOAc、iPrOAc、MCH 、nHep、トルエン及びキシロール(又はこれらの混合物、例えば、nBuOAc/AcOH (9:1)、iPrOAc/AcOH (9:1)、トルエン/AcOH (9:1))からなる群から選ばれることが更に好ましい。AcOHが最も好ましい。
求電子性臭素の源は、例えば、NBS 、N-ブロモサッカリン及び1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインからなる群から選ばれる。NBS が求電子性臭素の源として選ばれることが好ましい。
酸性添加剤に関する限り、これは有利には芳香族酸、好ましくは芳香族スルホン酸である。最も好ましい酸性添加剤はTsOH又はその水和物である。
その反応は約70℃〜約100 ℃の温度範囲、好ましくは約60℃〜約90℃で行ない得る。その温度範囲が約60℃〜約80℃であることが最も好ましい。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-16は中間体 B-16a〜B-16f (下記の表15-2 を参照のこと)(それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
本明細書に記載される臭素化工程の利点は置換環系Aとイサチン(オキシンドール)スカフォールドの間のリンカーのその後の設置についての位置化学のほぼ完全な制御(これはまたアニリド保護基、適用される温度範囲及び反応溶媒としてのAcOHの選択により著しく影響される)のためのその効率及び高収率である。加えて、NBS の使用がプロセスに優しい。
更なる局面において、本発明はまた式B-17の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-17は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-17の好ましい実施態様はA/R4/rについて[C0]〜[C15]から選ばれた構造局面を有し、それぞれ中間体B-17の個々の実施態様又は一般的なサブセットを特定する。好ましい実施態様B-17は中間体B-17a 〜B-17f (下記の表15-3を参照のこと)(それらの塩を含む)から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-17の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
その反応は溶媒中でパラジウム触媒、配位子、塩基及び任意の銅補助触媒の存在下で行なわれ、R4、A及びrは先に定義されたとおりである(工程B)。
選ばれる溶媒は有機溶媒(好ましくはDMSO、DMF 、ACN 、THF 、ジオキサン、NMP 、iPrOAc、トルエン、nBuOH 又はこれらの混合物からなる群から選ばれる)であってもよい。DMSOが最も好ましい。
使用されるパラジウム触媒はPd(II)又はPd(0) 触媒、例えば、Pd(OAc)2及びPd2(dba)3 からなる群から選ばれたパラジウム触媒であることが好ましい。好ましいパラジウム触媒はPd2(dba)3 である。
反応に使用される配位子は有機リン化合物、例えば、[(tBu)3PH]BF4 、RuPhos及びXphosからなる群から選ばれた配位子であることが好ましい。使用される好ましい配位子は[(tBu)3PH]BF4である。
銅補助触媒(存在する場合)は銅塩、更に好ましくは、例えば、CuI 、CuCl及びCu2Oからなる群から選ばれたCu(I) 塩であることが好ましい。好ましい銅補助触媒はCuI である。
使用される塩基は有機塩基、更に好ましくは、アミン塩基、例えば、二級アミンであることが好ましい。DIPAの使用が最も好ましい。
その反応は約20℃〜約70℃の温度範囲、好ましくは約20℃〜約40℃で行ない得る。温度範囲が約20℃〜約30℃であることが最も好ましい。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-17は中間体 B-17a〜B-17f (下記の表15-3 を参照のこと)(それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-18の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-18は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-18の好ましい実施態様はA/R4/rについて[C0]〜[C15]から選ばれた構造局面を有し、それぞれ中間体B-18の個々の実施態様又は一般的なサブセットを特定する。好ましい実施態様B-18は中間体B-18a 〜B-18l (下記の表15-4及び15-5を参照のこと)(それらの塩を含む)から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-18の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
その水和工程は溶媒中でパラジウム触媒の存在下で行なわれ、また脱保護工程は酸の存在下で行なわれ、R4、A及びrは先に定義されたとおりである(工程C)。
選ばれる溶媒は有機溶媒、好ましくはカルボン酸であってもよい。AcOHが最も好ましい。
使用されるパラジウム触媒はPd(II)触媒、例えば、Pd(OAc)2 、PdCl2 及びPd(OC(O)CF3)2 からなる群から選ばれたPd(II)触媒であることが好ましい。好ましいPd(II)触媒はPd(OAc)2 である。
脱保護工程で使用される酸は、例えば、水性HCl 、HBr 及びH2SO4 からなる群から選ばれた水性無機酸であることが好ましい。水性HCl が最も好ましい。
水和工程は約20℃〜約80℃の温度範囲、好ましくは約20℃〜約50℃の範囲で行ない得る。約20℃〜約30℃の範囲が最も好ましい。
脱保護工程は約20℃〜約80℃の温度範囲で行ない得る。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-18は中間体 B-18a〜B-18l (下記の表15-4及び15-5を参照のこと) 及びそれらの塩のいずれか一つから選ばれる。
水和工程後に得られる中間体生成物、即ち、依然としてアセチル保護基及びBoc 保護基を有するB-18がまた本発明の一部である。
更なる局面において、本発明はまた式B-19の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-19は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-19の好ましい実施態様はA/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-19を得るように、組み合わせCEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせCEFGは中間体 B-19の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-19は中間体 B-19a〜B-19f (下記の表15-6を参照のこと)(それらの塩を含む)から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-19の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明は式B-19の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
その反応が溶媒中で酸及び塩基の存在下で行なわれ、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及びqは先に定義されたとおりである(工程D)。
選ばれる溶媒は、好ましくはMeOH、DMF 、ACN 、NMP 及びTHF からなる群から選ばれる有機溶媒、又はその混合物であってもよい。MeOHとDMF の混合物が最も好ましい。
使用される酸は好ましくは有機酸、更に好ましくはカルボン酸である。AcOHの使用が最も好ましい。
使用される塩基は好ましくは有機塩基、更に好ましくはアミン塩基、例えば、三級アミンである。三級アミンがTEA 、DIPEA 及びN-エチル-ジシクロヘキシルアミンからなる群から選ばれることが好ましい。TEA の使用が最も好ましい。
その反応は約-10 ℃〜約50℃の温度範囲、好ましくは約10℃〜約20℃で行ない得る。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-19は中間体 B-19a〜B-19l (下記の表15-6 を参照のこと) (それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-20の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-20は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-20の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1]、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-20を得るように、組み合わせBCEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBCEFG は中間体B-20の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-20は中間体 B-20a〜B-20f (下記の表15-7を参照のこと)(それらの塩を含む)から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-20の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-20の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
その反応が溶媒中で塩基の存在下で行なわれ、R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及びqは先に定義されたとおりである(工程E)。
選ばれる溶媒は有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物である。有機溶媒がMeTHF 、ジオキサン、DCM 、ACN 、トルエン、2-メチル-2-ブタノール及びiPrOH 、もしくはこれらの混合物、又は一種以上の有機溶媒と水の混合物からなる群から選ばれることが好ましい。トルエンと水の混合物が最も好ましい。
使用される塩基は好ましくは有機塩基、更に好ましくはアミン塩基である。アミン塩基がN-メチルピロリジン、N-エチルピロリジン、N-メチルピペリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、3-キノクリジノール及びDABCO からなる群から選ばれることが好ましい。N-メチルピロリジンの使用が最も好ましい。
その反応は約35℃〜約110 ℃の温度範囲、好ましくは約40℃〜約85℃で行ない得る。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-20は中間体 B-20a〜B-20f (下記の表15-7 を参照のこと) (それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまたキラル酸で生成された一種の鏡像体の塩を沈澱させることを含む式B-20の中間体の両方の鏡像体を含む混合物のキラル分離方法に関する。
使用されるキラル酸は、例えば、(+)-ジ-O,O’-ジベンゾイル-D-酒石酸、(-)-ジ-O,O’-ジベンゾイル-L-酒石酸、(+)-ジ-O,O’-p-トルオイル-D-酒石酸、(-)-ジ-O,O’-p-トルオイル-L-酒石酸、(1S)-(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、(1R)-(-)-ショウノウ-10-スルホン酸、(R)-(-)-マンデル酸、(S)-(+)-マンデル酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、L-(+)-酒石酸及びD-(-)-酒石酸の中から選ばれることが好ましい。(1R)-(-)-及び(1S)-(+)-ショウノウ-10-スルホン酸が最も好ましい。鏡像体の塩は適当な溶媒、好ましくはACN 中の化合物B-20の溶液又は懸濁液から沈澱される。理論により束縛されたくないが、沈澱するショウノウ-10-スルホン酸塩の不安定なアセトニトリル溶媒和物の生成は最も好ましい化合物のラセミ混合物の分割の原因となり得ると推定される。塩が選択的に沈澱し、即ち、一種の鏡像体がキラル酸の塩として沈澱し、一方、その他の鏡像体が適用された条件下で実質的に溶解されて留まる。遊離鏡像体はイオン交換により塩から回収し得る。前記方法はまた完全分離が得られず、又は工程が完全分離を得るために数回反復される場合にその他の鏡像体に対する一種の鏡像体の濃縮に適用し得る。分離はそれぞれの鏡像体/塩がその他の鏡像体を実質的に含まない形態で得られることを意味する。キラル酸は分離される鏡像体に関して化学量論量以下の量で、即ち、好ましくは0.5-0.9当量の範囲で使用されることが好ましい(約0.6 当量が最も好ましい)。分離前の溶液/懸濁液中のラセミ体の全濃度は50-150 g/Lの範囲であることが好ましく、約100 g/Lが最も好ましい。
この方法によりそれらの鏡像体から分離し得る好ましいキラル中間体B-20は中間体 B-20g 〜B-20l (下記の表15-7を参照のこと) (それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-21の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-21は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-21の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-21を得るように、組み合わせBCEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBCEFG は中間体 B-21の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-21は中間体 B-21a〜B-21f (下記の表15-8を参照のこと)(それらの塩を含む)から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-21の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-21の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
選ばれる溶媒は有機溶媒であってもよい。有機溶媒がMeTHF 、THF 、MeOH、nBuOAc 及びiPrOAc 、又はこれらの混合物からなる群から選ばれることが好ましい。MeTHF が最も好ましい。
使用されるPt触媒がPt/Cであることが好ましい。
その反応は約20℃〜約100 ℃の温度範囲、好ましくは約20℃〜約30℃で行ない得る。
水素化のために適用されるH2圧力は約20バール〜約70バールの範囲であることが好ましい。H2圧力が約60バール〜約70バールの範囲であることが最も好ましい。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-21は中間体 B-21a〜B-21f (下記の表15-8 を参照のこと)(それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-22の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-22は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-22の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-22を得るように、組み合わせBCEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBCEFG は中間体 B-22の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-22は中間体 B-22a〜B-22f (下記の表15-8を参照のこと)(それらの塩を含む)から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-22の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-22の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
選ばれる溶媒は有機溶媒であってもよい。有機溶媒がMeTHF 、THF 、MeOH、nBuOAc 及びiPrOAc 、又はこれらの混合物からなる群から選ばれることが好ましい。MeTHF が最も好ましい。
使用されるPt触媒がPt/Cであることが好ましい。
使用されるV触媒がV(IV) 触媒であることが好ましい。VO(acac)2 が最も好ましい。
その反応は約20℃〜約60℃の温度範囲、好ましくは約20℃〜約30℃で行ない得る。
水素化のために適用されるH2圧力は約3バール〜約70バールの範囲であることが好ましい。H2圧力が約60バール〜約70バールの範囲であることが最も好ましい。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-22は中間体 B-22a〜B-22f (下記の表15-8 を参照のこと)(それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
使用される酸は、例えば、(+)-ジ-O,O’-ジベンゾイル-D-酒石酸、(-)-ジ-O,O’-ジベンゾイル-L-酒石酸、(+)-ジ-O,O’-p-トルオイル-D-酒石酸、(-)-ジ-O,O’-p-トルオイル-L-酒石酸、(1S)-(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、(1R)-(-)-ショウノウ-10-スルホン酸、(R)-(-)-マンデル酸、(S)-(+)-マンデル酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-乳酸及びL-(+)-乳酸の中から選ばれることが好ましい。(+)-ジ-O,O’-p-トルオイル-D-酒石酸及び(-)-ジ-O,O’-p-トルオイル-L-酒石酸が最も好ましい。鏡像体の塩は適当な溶媒、好ましくはACN 中の化合物B-22の溶液又は懸濁液から沈澱される。塩が選択的に沈澱し、即ち、一種の鏡像体がキラル酸の塩として沈澱し、一方、その他の鏡像体が適用された条件下で実質的に溶解されて留まる。遊離鏡像体はイオン交換により塩から回収し得る。前記方法はまた完全分離が得られず、又は工程が完全分離を得るために数回反復される場合にその他の鏡像体に対する一種の鏡像体の濃縮に適用し得る。分離はそれぞれの鏡像体/塩がその他の鏡像体を実質的に含まない形態で得られることを意味する。キラル酸は分離される鏡像体に関して化学量論量以下の量で、即ち、好ましくは0.5-1当量の範囲で使用されることが好ましい(1当量が最も好ましい)。分離前の溶液/懸濁液中のラセミ体の全濃度は50-150 g/Lの範囲であることが好ましく、約100 g/Lが最も好ましい。
この方法によりそれらの鏡像体から分離し得る好ましいキラル中間体B-22は中間体 B-22g 〜B-22f (下記の表15-7を参照のこと) (それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-23の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体B-23は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-23の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-23を得るように、組み合わせBCEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBCEFG は中間体 B-23の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-23は中間体 B-23a〜B-23f (下記の表15-9を参照のこと)(それらの塩を含む)から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-23の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
選ばれる溶媒は有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物である。有機溶媒がDCM 及びトルエン、もしくはこれらの混合物、又は一種以上の有機溶媒と水の混合物からなる群から選ばれることが好ましい。DCM と水の混合物が最も好ましい。
使用される触媒はMo触媒、V触媒又はW触媒であってもよい。触媒が(NH4)2MoO4、Na2MoO4、VO(acac)2 、MoO2(acac)2 、Na2WO4*2H2Oからなる群から選ばれることが好ましい。Na2WO4*2H2O が最も好ましい。
酸化剤に関する限り、H2O2、特に水中のH2O2が使用されることが好ましい。
その反応は約0℃〜約50℃の温度範囲、好ましくは約35℃〜約40℃で行ない得る。 この方法により合成し得る好ましい中間体B-23は中間体 B-23a〜B-23f (下記の表15-9 を参照のこと) (それらの塩を含む)のいずれか一つから選ばれる。
合成工程B-20→B-21、B-21→B-22及びB-22→B-23はまたそれぞれラセミ中間体B-20 、B-21及びB-22を用いて行ない得る(B-20のキラル分離が行なわれない場合)。ラセミ体のB-21、B-22及びB-23並びにこれらのラセミ中間体を用いる相当する反応工程がまた本発明の一部である。
更なる局面において、本発明はまた前記された工程Dを含む式B-20の中間体の合成方法(別法4)に関する。更なる局面において、本発明はまた前記された工程D及び工程Eを含む式B-20の中間体の合成方法(別法5)に関する。更なる局面において、本発明はまた前記された工程A及び工程B及び工程C及び工程D及び工程Eを含む式B-20の中間体の合成方法(別法6)に関する。
更なる局面において、本発明はまた別法1〜6から選ばれた別法を含む式(Ia)及び (Ia*) の化合物の合成方法に関する。
先に言及される全ての工程は工程が先に開示されたように行ない得る方法の全ての実施態様/条件を含む。
更なる局面において、本発明はまた式A-12の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体A-12は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-12の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、nについて[D0] 〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-12を得るように、組み合わせBDEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBDEFG は中間体A-12の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-12の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-13の合成中間体おそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体A-13は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-13の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、nについて[D0] 〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-13を得るように、組み合わせBCDEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBCDEFGは中間体A-13の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-13の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-14の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体A-14は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-14の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、nについて[D0] 〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-14を得るように、組み合わせBCDEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBCDEFGは中間体A-14の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-14の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-15の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体A-15は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-15の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、nについて[D0] 〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Vについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-15を得るように、組み合わせBCDEFG中で所望されるように互いと交換し得る(局面E及びFが組み合わせ局面EFにより置換し得る)。それぞれの組み合わせBCDEFGは中間体A-15の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-15の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-17の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体A-17は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-17の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 及びA/R4/rについて[C0]〜[C15] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-17を得るように、組み合わせBC中で所望されるように互いと交換し得る。それぞれの組み合わせBCは中間体A-17の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-17の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-18の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体A-18は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-18の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 及びA/R4/rについて[C0]〜[C15] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-18を得るように、組み合わせBC中で所望されるように互いと交換し得る。それぞれの組み合わせBCは中間体A-18の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-18の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-20の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体A-20は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-20の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15] 及びnについて[D0]〜[D3]から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-20を得るように、組み合わせBCD 中で所望されるように互いと交換し得る。それぞれの組み合わせBCD は中間体A-20の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-20の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-21の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
好ましい中間体A-21は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-21の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15] 及びnについて[D0]〜[D3]から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-21を得るように、組み合わせBCD 中で所望されるように互いと交換し得る。それぞれの組み合わせBCD は中間体A-21の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-21の合成中間体又はそれらの塩(及び本明細書に記載され、かつ/又は特定された種々の実施態様及びサブグループ)の使用に関する。
更に、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物の水和物、溶媒輪物、多形、代謝産物、誘導体、異性体及びプロドラッグに関する。
例えば、エステル基を有する式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物は潜在的なプロドラッグであり、そのエステルが生理条件下で開裂される。
更に、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物の医薬上許される塩に関する。
一局面において、本発明の化合物 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*) は無定形である。
更に、本発明は無機又は有機の酸又は塩基との式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物の医薬上許される塩に関する。
本発明はMDM2とp53 の間の相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び/又は症状の予防及び/又は治療(癌の治療及び/又は予防を含むが、これに限定されない)に有益である式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は薬物としての使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明はヒト又は動物の体の治療のための方法における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明はMDM2とp53 の間の相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び/又は症状の治療及び/又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は癌の治療及び/又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明はヒト又は動物の体の癌の治療及び/又は予防のための方法における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌細胞が機能性p53 を有し、好ましくは癌細胞がp53 野生型である、急性骨髄性白血病 (AML)、前立腺癌又は肺癌の治療及び/又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌細胞が好ましくは機能性p53 を有し、更に好ましくは癌細胞がp53 野生型である、急性骨髄性白血病 (AML)、前立腺癌又は肺癌の治療及び/又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌細胞が機能性p53 を有し、好ましくは癌細胞がp53 野生型である、急性骨髄性白血病 (AML)、前立腺癌又は肺癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は癌細胞が好ましくは機能性p53 を有し、更に好ましくは癌細胞がp53 野生型である、急性骨髄性白血病 (AML)、前立腺癌又は肺癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩をヒトに投与することを含む癌の治療及び/又は予防のための方法に関する。
別の局面において、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩及び医薬上許される担体を含む医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩及び少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性かつ/又は細胞傷害性の活性物質を含む医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関するものであり、前記化合物が少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質の前、後又は一緒に投与される。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための薬物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関するものであり、前記化合物が少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質の前、後又は一緒に投与される。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のために式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の前、後又は一緒に投与されるために調製される細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質に関する。
別の局面において、本発明は必要とする患者に治療有効量の式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩を少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質の前、後又は一緒に投与することを含む癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための方法に関する。
本明細書に特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用されるように、逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の通例に従われる。
接頭辞Cx-y(x及びyは夫々自然数(x<y)を表す)の使用は、直接関連して特定され、述べられる鎖もしくは環構造又は全体としての鎖と環構造の組み合わせが、yの最大またxの最小の炭素原子からなってもよいことを示す。
1個以上のヘテロ原子を含む基(ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル)中の員の数の指示は全ての環員もしくは鎖員又は全ての環員と鎖員の合計の合計原子数に関する。
炭素鎖と炭素環構造の組み合わせからなる基(例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル)中の炭素原子の数の指示は全ての炭素環員及び炭素鎖員の炭素原子の合計数に関する。明らかに、環構造は少なくとも三つの員を有する。
一般に、二つ以上のサブグループを含む基(例えば、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル) について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基アリール-C1-6アルキルはC1-6アルキル基(これはコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている)に結合されているアリール基を意味する。
“C1-5-アルキル”という用語は、例えば、H3C-、H3C-CH2- 、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
アルキルの更なる例はメチル (Me; -CH3C)、エチル (Et; -CH2CH3)、1-プロピル (n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3) 、2-プロピル (i-Pr; イソプロピル; -CH(CH3)2)、1-ブチル (n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル (イソ-ブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2) 、2-ブチル (sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル (tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3)、1-ペンチル (n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3) 、2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル (-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル (イソ-ペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH2CH3) 、3-メチル-2-ブチル (-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル (ネオ-ペンチル; -CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、1-ヘキシル (n-ヘキシル; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル (-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル (-C(CH3)(CH2CH3)2) 、2-メチル-3-ペンチル (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH(CH3)2) 、3,3-ジメチル-2-ブチル (-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル (-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH2C(CH3)3) 、2-メチル-1-ペンチル (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3) 、3-メチル-1-ペンチル (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3) 、1-ヘプチル (n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル (n-オクチル) 、1-ノニル (n-ノニル) 、1-デシル (n-デシル) 等である。
アルキルについての上記定義はまたアルキルが別の(合わされた)基、例えば、Cx-y-アルキルアミノ又はCx-y-アルキルオキシの一部である場合に適用される。
アルキレンという用語はまたアルキルから誘導し得る。アルキレンはアルキルと違って、2価の基であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価がアルキル中の水素原子を除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、-CH3及び-CH2-、-CH2CH3 及び-CH2CH2-又は>CHCH3等である。
“C1-4-アルキレン”という用語は、例えば、-(CH2)- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)- 、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3) 2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
アルキレンのその他の例はメチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1.1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピレンは1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルキレンについての上記定義はまたアルキレンが別の(合わされた)基、例えば、HO-Cx-y-アルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
アルケニルの例はビニル(エテニル)、プロプ-1-エンイル(enyl)、アリル(プロプ-2-エンイル)、イソプロペニル、ブト(but)-1-エンイル、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント(pent)-1-エンイル、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ(hex)-1-エンイル、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
アルケニルは必要により二重結合に関してシスもしくはトランス又はEもしくはZ配向で存在してもよい。
アルケニルについての上記定義はまたアルケニルが別の(合わされた)基、例えば、Cx-y-アルケニルアミノ又はCx-y-アルケニルオキシ中の一部である場合にも適用される。
アルキレンと違って、アルケニレンは少なくとも2個の炭素原子からなり、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合され、炭素原子が一つのC−Cに重結合の一部のみであってもよい。少なくとも2個の炭素原子を有する先に定義されたアルキレン中で、隣接炭素原子にある2個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例はエテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
アルケニレンは必要により二重結合に関してシスもしくはトランス又はEもしくはZ配向で存在してもよい。
アルケニレンについての上記定義はまたアルケニレンが別の(合わされた)基、例えば、HO-Cx-y-アルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルケニレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
アルキルと違って、アルキニルは少なくとも2個の炭素原子からなり、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合されている。少なくとも2個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、それぞれの場合に隣接炭素原子にある2個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合、相当するアルキニルが形成される。
アルキニルの例はエチニル、プロプ-1-インイル、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル、ペント-1-インイル、ペント-2-インイル、ペント-3-インイル、ペント-4-インイル、3-メチル-ブト-1-インイル、ヘキサ-1-インイル、ヘキサ-2-インイル、ヘキサ-3-インイル、ヘキサ-4-インイル、ヘキサ-5-インイル等である。
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニルはプロプ-1-インイル及びプロプ-2-インイルを含み、ブチニルはブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-1-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル等を含む。
炭化水素鎖が少なくとも1個の二重結合そしてまた少なくとも1個の三重結合の両方を有する場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属する。
アルキニルについての上記定義はまたアルキニルが別の(合わされた)基、例えば、Cx-y-アルキニルアミノ又はCx-y-アルキニルオキシ中の一部である場合にも適用される。
アルキニレンの例はエチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロプニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニレンは1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンについての上記定義はまたアルキニレンが別の(合わされた)基、例えば、HO-Cx-y-アルキニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキニレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) の例は-CF3、-CHF2 、-CH2F 、-CF2CF3 、-CHFCF3、-CH2CF3 、-CF2CH3 、-CHFCH3 、-CF2CF2CF3 、-CF2CH2CH3、-CF=CF2 、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3 等である。
既に定義されたハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) から、用語ハロアルキレン (ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)がまた誘導される。ハロアルキレン (ハロアルケニレン、ハロアルキニレン) は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)と違って、2価の基であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から除去することにより形成される。
相当する基は、例えば、-CH2F 及び-CHF- 、-CHFCH2F及び-CHFCHF-又は>CFCH2F 等である。
上記定義はまた相当するハロゲン含有基が別の(合わされた)基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子に関する。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。これらの系は飽和されている。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を一緒に有するように一緒に結合される。スピロ炭化水素環中で、1個の炭素原子(スピロ原子)が二つの環に一緒に属する。
シクロアルキルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、それぞれの場合に互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。シクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
シクロアルキルについての上記定義はまたシクロアルキルが別の(合わされた)基、例えば、Cx-y-シクロアルキルアミノ、 Cx-y-シクロアルキルオキシ又はCx-y-シクロアルキルアルキル中の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和される場合には、脂環式基が得られる。
シクロアルキレンという用語は、こうして、既に定義されたシクロアルキルから誘導し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をシクロアルキルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
シクロアルケニルはまたサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。しかしながら、これらの系は不飽和であり、即ち、少なくとも一つのC-C 二重結合があるが、芳香族系ではない。先に定義されたシクロアルキル中で、隣接環状炭素原子にある2個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、それぞれの場合に互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。シクロアルケニルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
シクロアルケニルの例はシクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル (ノルボルナ-2,5-ジエンイル) 、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル (ノルボルネニル) 、スピロ[4.5]デカ(dec)-2-エン等である。
シクロアルケニルについての上記定義はまたシクロアルケニルが別の(合わされた)基、例えば、Cx-y-シクロアルケニルアミノ、 Cx-y-シクロアルケニルオキシ又はCx-y-シクロアルケニルアルキル中の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和される場合には、不飽和脂環式基が得られる。
シクロアルケニレンという用語は、こうして、既に定義されたシクロアルケニルから誘導し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をシクロアルケニルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
アリールは少なくとも一つの芳香族炭素環を含む単環式炭素環、二環式炭素環又は三環式炭素環を表す。それは6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9個もしくは10個の炭素原子を有する二環式基(二つの6員環又は一つの6員環と5員環)を表すことが好ましく、第二の環はまた芳香族であってもよく、又は、しかしながら、また部分飽和であってもよい。
アリールが置換されている場合、その置換はそれぞれの場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニル等である。
アリールの上記定義はまたアリールが別の(合わされた)基、例えば、アリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキル中の一部である場合にも適用される。
アリールの自由原子価が飽和される場合、芳香族基が得られる。
アリーレンという用語がまた先に定義されたアリールから誘導し得る。アリーレンは、アリールと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をアリールから除去することにより形成される。相当する基は、例えば、下記の基である。
複素環は炭化水素環中で1個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換することにより、又は1個以上の基=CH-を基=N-により置換することにより先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから誘導される環系を表し、この場合、合計で5個以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも1個の炭素原子が2個の酸素原子の間また2個の硫黄原子の間又は1個の酸素原子と1個の硫黄原子の間に存在してもよく、また全体としての環が化学安定性を有する必要がある。ヘテロ原子は必要により全ての可能な酸化段階で存在してもよい(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素→N-オキサイド)。複素環中に、ヘテロ芳香族環がなく、即ち、ヘテロ原子が芳香族系の一部ではない。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導体化の直接の結果は複素環がサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることであり、これらは飽和形態又は不飽和形態で存在してもよい。
不飽和は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、ヘテロ芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが共有して少なくとも2個の(ヘテロ)原子を有するように一緒に結合される。スピロヘテロ環では、1個の炭素原子(スピロ原子)が二つの環に一緒に属する。
複素環が置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子及び/窒素原子の位置で、互いに独立に、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。複素環それ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
複素環の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらはそれぞれの水素を有する原子を介して結合されてもよい(水素について交換される)。
好ましい複素環は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
複素環についての上記定義はまた複素環が別の(合わされた)基、例えば、複素環アミノ、複素環オキシ又は複素環アルキル中の一部である場合にも適用される。
複素環の自由原子が飽和される場合には、複素環基が得られる。
ヘテロシクリレンという用語はまた先に定義された複素環から誘導される。ヘテロシクリレンは、複素環と違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子を複素環から除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
ヘテロアリールは単環式ヘテロ芳香族環又は少なくとも一つのヘテロ芳香族環を含む多環式環を表し、これらは、相当するアリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)と比較して、1個以上の炭素原子に代えて、互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれた、1個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含み、得られる基は化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールの存在についての前提条件はヘテロ原子及びヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換されている場合、その置換はそれぞれの場合に、全ての水素を有する炭素原子及び/又は窒素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。ヘテロアリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置(炭素及び窒素の両方)を介して分子に置換基として結合されてもよい。
ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらはそれぞれの水素を有する原子を介して結合されてもよい(水素について交換される)。
ヘテロアリールの上記定義はまたヘテロアリールが別の(合わされた)基、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールアルキル中の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和される場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリーレンという用語はまた先に定義されたヘテロアリールから誘導される。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をヘテロアリールから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
“置換されている”という用語は考慮下の原子に直接結合されている水素原子が別の原子又は原子の別の基(置換基)により置換されることを意味する。出発条件(水素原子の数)に応じて、一置換又は多置換が一つの原子の位置で起こってもよい。特別な置換基による置換は置換基及び置換される原子の許される原子価が互いに合致し、その置換が安定な化合物(即ち、例えば、転位、環化又は脱離により自然に変換されない化合物)をもたらす場合にのみ可能である。
2価の置換基、例えば、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等のみが炭素原子の位置にある置換基であってもよく、2価の置換基=Oがまた硫黄の置換基であってもよい。一般に、置換が環系でのみ2価の置換基により起こってもよく、二つのジェミナル水素原子、即ち、置換前に飽和される同じ炭素原子に結合されている水素原子の交換を必要とする。それ故、2価の置換基による置換は環系の基-CH2-又は硫黄原子(=Oのみ)の位置でのみ可能である。
塩:“医薬上許される”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激もしくは免疫応答、又はその他の問題もしくは合併症を生じないで、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に好適であり、かつ妥当な利益/リスク比と釣り合う化合物、物質、組成物、及び/又は製剤を表すために本明細書に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化学化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る(また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
上記酸以外の酸の塩(これらは、例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である)(例えば、トリフルオロ酢酸塩)がまた本発明の一部を構成する。
本発明はまた本発明のあらゆる化合物の共結晶、即ち、結晶性塩と対照的に、一成分から他成分へのプロトン転移のない特有の結晶性構造を形成する少なくとも二つの成分(一方は本発明の化合物であり、他方は共結晶生成剤である)を含むこれらの結晶性形態を含む。潜在的な共結晶生成剤は塩/塩生成剤について先にリストされた酸及び塩基である。
例えば、下記の如き表示において、
どの隣接の基をそれらがどの原子価で結合するのかを決めることが重要である2価の基について、相当する結合パートナーが、明瞭化の目的に必要な場合に、下記の表示のように、括弧中に示される。
本発明の目的のための治療有効量は病気の症候をなくし、又はこれらの症候を予防もしくは軽減することができ、或いは治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
“約”という用語は温度又は温度範囲を特定するのに使用される場合に示される温度±5℃を通常意味し、圧力又は圧力範囲を特定するのに使用される場合に示される圧力±0.5 バールを通常意味する。全てのその他の場合に、“約”は示される特別な値付近の範囲±5%を含む。
略語のリスト
一般
特にことわらない限り、化学実験室で普通に使用される方法を使用して、全ての反応を商業上得られる装置中で行なう。空気及び/又は湿気に敏感である出発物質を保護ガスの下で貯蔵し、それらを用いる相当する反応及び操作を保護ガス(窒素又はアルゴン)の下で行なう。
ソフトウェアAutonom (Beilstein) を使用して、本発明の化合物をCAS 規則に従って命名する。化合物が構造式及びその命名法の両方により表示される場合、不一致の場合には、構造式が優先する。
マイクロウェーブ反応を、好ましくは撹拌しながら、シールされた容器(好ましくは2、5又は20mL)中でバイオテージ製イニシエーター/反応器中又はCEM製エクスプローラー中又はアントン・パール製シントス3000もしくはモノウェーブ3000中で行なう。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーをメルク製のガラス上の既製シリカゲ60 TLCプレート(蛍光指示薬F-254を含む)上で行なう。
本発明の実施例化合物の分取高圧クロマトグラフィー (RP HPLC)をウォーターズ製カラム (名称: サンファイアーTM Prep C18, OBDTM 10 μm, 50 x 150 mm又はサンファイアーTM Prep C18 OBDTM 5 μm, 30 x 50 mm又はXBridgeTM Prep C18, OBDTM 10 μm, 50x 150 mm又はXBridgeTM Prep C18, OBDTM 5 μm, 30 x 150 mm 又はXBridgeTM Prep C18, OBDTM 5 μm, 30 x 50 mm) 及びYMC 製カラム (名称: アクタス−トリアート Prep C18, 5 μm, 30 x 50 mm) を備えたアギレントシステム又はギルソンシステムで行なう。
H2O/アセトニトリルの異なる勾配を使用して化合物を溶離し、その間にアギレントシステムについて5%の酸性変性剤 (20 mL HCOOH対1 L H2O/アセトニトリル(1/1)) を水に添加する(酸性条件)。ギルソンシステムについて、水に0.1 % HCOOHを添加する。
アギレントシステムについての塩基性条件下のクロマトグラフィーについて、H2O/アセトニトリル勾配を同様に使用し、その間に水を5%の塩基性変性剤 (50 g NH4HCO3 + 50mL NH3 (H2O 中25 %)対1 LのH2O) の添加によりアルカリ性にする。ギルソンシステムについて、水を以下のようにアルカリ性にする:5mL のNH4HCO3 溶液 (1LのH2O 中158g)及び2 mLのNH3 (H2O 中28 %) にH2O を1 L まで補給する。
中間体及び最終化合物の分析HPLC (反応制御) を、ウォーターズ製カラム (名称: XBridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 20 mm又はXBridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm又はAquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50mm) 及びYMC 製カラム(名称: トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm) 及びPhenomenex製カラム (名称: Luna C18, 5.0μm, 2.0 x 30 mm)を使用して行なう。分析装置はまたそれぞれの場合に質量検出器を備えている。
HPLC質量分析法/UV分析法
本発明の実施例化合物を特性決定するための保持時間/MS-ESI+ をHPLC-MS 装置(質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー) を使用して得る。注入ピークで溶離する化合物に保持時間tRet. = 0.00を与える。
方法 A
HPLC アギレント 1100 シリーズ
MS アギレント LC/MSD SL
カラム ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 20 mm, 部品No.186003201
溶媒 A: 20 mM NH4HCO3/NH3 pH 9
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出 MS: ポジチブ及びネガチブ
質量範囲: 120-900 m/z
フラグメンター: 120
ゲイン EMV: 1
閾値: 150
ステップサイズ: 0.2
UV: 315 nm
バンド幅: 170 nm
基準: オフ
範囲: 230 - 400 nm
レンジステップ: 1.00 nm
ピーク幅: < 0.01 分
スリット: 1 nm
注入 5 μL
流量 1.00 mL/分
カラム温度60℃
勾配 0.00分 10 % B
0.00-1.50 分 10 % → 95 % B
1.50-2.00 分 95 % B
2.00-2.10 分 95 % → 10 % B
HPLC アギレント 1200 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm
溶媒 A: 水中20 mM NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ
イオン化装置: MM-ES+APCI
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
閾値: 150
ステップサイズ: 0.2
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.0025分 (0.05秒)
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-1.00 分 15 % → 95 % B
1.00-1.30 分 95 % B
HPLC アギレント 1200 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒 A: 水 + 0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.005 分 (0.1 秒)
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-1.00 分 15 % → 100 % B
1.00-1.13 分 100 % B
HPLC アギレント 1200 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm
溶媒 A: 水中20 mM NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
イオン化: MM-ES
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
閾値: 150
ステップサイズ: 0.2
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.0025 分 (0.05秒)
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-1.00 分 15 % → 95 % B
1.00-1.30 分 95 % B
HPLC アギレント 1200 シリーズ:
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm カラム XP; 部No.
186006028
溶媒A: 水中20 mM NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
イオン化装置: API-ES
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
閾値: 150
ステップサイズ: 0.2
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.0025 分 (0.05秒)
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-1.00 分 15 % → 95 % B
1.00-1.30 分 95 % B
HPLC アギレント 1200 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒 A: 水 + 0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.0063 分 (0.13秒)
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-1.00 分 15 % → 100 % B
1.00-1.13 分 100 % B
HPLC アギレント 1200 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒A: 水 +0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準オフ
230 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.005 分 (0.1 秒)
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-1.00 分 15 % → 100 % B
1.00-1.13 分 100 % B
HPLC アギレント 1200 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒A: 水 +0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 200-800 m/z
フラグメンター : 70
ゲイン: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準オフ
230 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
ピーク幅: >0.01 分 (0.2 秒)
スリット: 4 nm
注入 1.0 μL
流量 1.000 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-0.10 分 5 % B
0.10-1.85 分 5% B → 95.0 % B
1.85-1.90 分 95 % B
1.95-1.92 分 95 % B → 5.0 % B
HPLC アギレント 1200 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒A: 水 +0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 200-800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準 off
230 nm: 基準 off
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
ピーク幅: > 0.01 分 (0.2 秒)
スリット: 4 nm
注入 1.0 μL
流量 1.000 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-0.10 分 15 % B
0.10-1.55 分 15% B → 95.0 % B
1.55-1.90 分 95 % B
1.95-1.92 分 95 % B → 15.0 % B
HPLC アギレント 1260 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒 A: 水 + 0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 100-800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン: 1.00
閾値: 100
ステップサイズ: 0.15
UV:
254 nm: 基準オフ
230 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
ピーク幅: > 0.013 分 (0.25秒)
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-1.00 分 5% → 100 % B
1.00-1.37 分 100% B
1.37-1.40 分 100% → 5 % B
HPLC アギレント 1260 シリーズ
MS アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm
溶媒 A: 水中5 mM NH4HCO3/19 mM NH3
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出 MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 100-800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン: 1.00
閾値: 100
ステップサイズ: 0.15
UV:
254 nm: 基準オフ
230 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
ピーク幅: > 0.013 分 (0.25秒)
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配 0.00-0.01 分 5 % B
0.01-1.00 分 5 % → 100% B
1.00-1.37 分 100 % B
1.37-1.40 分 100 % → 5 % B
HPLC/MS ウォーターズ UPLC-ミクロマス・トリプル・クアド
カラム Aquity UPLC BEH C18, 1.7 μM, 2.1 x 50 mm
溶媒 A: 水 + 0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル (HPLC 等級) + 0.1 % HCOOH
検出 MS:
ES/APCI ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100-1000 m/z
キャピラリー電圧: 3500 V
コーン電圧: 30 - 50 V
溶解ガス: 600 L/h
溶解温度: 300 ℃
UV:
バンド幅: 190 nm
範囲: 210 - 400 nm
分解能: 1.20 nm
サンプル速度: 5
注入 0.5 μL
流量 0.400 mL/分
カラム温度40℃
勾配 0.00-1.80 分 0 % B
1.80-3.80 分 0 % → 75 % B
3.80-4.50 分 75 % → 95 % B
4.50-6.00 分 95 % B
6.00-6.01 分 95 % → 0 % B
HPLC/MS アギレント 1200, 6120MS
カラム ルナC18(2) 5μm, 30 x 2.0 mm
溶媒 A: 水 + 0.037 % TFA
B: アセトニトリル + 0.018 % TFA
検出 MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100-1000 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 1
閾値: 150
ステップサイズ: 0.1
UV: 220/254 nm
バンド幅: 200 nm
基準: オフ
範囲: 200-400 nm
レンジステップ: 0.4 nm
ピーク幅: > 0.05 分
スリット: 4 nm
注入 0.5 μL
流量 1.0 mL/分
カラム温度50℃
勾配 0.00-0.30 分 0 % B
0.30-1.40 分 0 % → 60 % B
1.40-1.55 分 60 % B
1.55-1.56 分 60 % → 0 % B
1.56-2.00 分 0 % B
化合物 (Ia)
一般反応スキーム及び合成経路の要約
スキーム 1
B-3 及びB-6 を還元アミノ化反応でアルデヒド又はケトンと反応させてB-4 (方法 B) 及びB-7 (方法 E) を得ることができる。また、アルキル化、付加、アシル化又はスルホニル化反応をB-3 及びB-6 で行なって中間体B-4 及びB-7 を得ることができる。
中間体 B-7のヒドロキシ基を、例えば、Dess-Martin ペルヨージナン、IBX 又は別の酸化剤で、相当するカルボニル化合物B-8 に酸化し(方法 F, スキーム 2) 、これを更に求核試薬、特にグリニヤール試薬又は有機亜鉛試薬のような有機金属試薬(金属−ハロゲン交換反応によりB-9 から得られる)と反応させて中間体 B-10 を2種のジアステレオマーの混合物として得ることができる (方法 G) 。中間体 B-10 のジアステレオ異性体は分離されず、更なる反応のために混合物として使用される。
中間体 B-10 をDess-Martin ペルヨージナン、IBX 又は別の酸化方法によりケトン中間体 B-11 に酸化することができる (方法 H) 。
中間体 B-11 の両方のニトロ基の還元及びその後の還元環化をラネーニッケル触媒作用下の水素又は別の還元剤による中間体 B-11 の処理により誘発し、中間体 B-12 を2種のジアステレオ異性体の混合物として得る (方法 I) 。中間体 B-12 のジアステレオマーは分離されず、更なる反応のために混合物として使用される。
水とDCM の混合物中のオキソン(登録商標)(カリウムペルオキシモノスルフェート)による処理、又は別の酸化剤による処理による中間体 B-12の酸化環化が本発明の化合物(Ia)を与える (方法 J) 。過酸化がオキソン(登録商標)により処理される時に起こる場合、ビス(ピナコラート)ジボロン又はその他の還元剤による過酸化生成物B-13を含む粗混合物のその後の還元が行なわれて化合物(Ia)を得ることができる。
B-12又はB-13から初期に得られる化合物(Ia)を、それらが官能基(これらは更に変性し得る)、例えば、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基(環状アミンを含む)、カルボン酸又はエステル官能基、ニトリル等を有する場合には、スキームに明らかに示されていない任意の誘導体化工程で全ての残基、特にR4で良く確立された有機化学変換、例えば、金属触媒クロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元又は(還元)アルキル化或いは保護基の開裂により更なる化合物(Ia)に誘導体化することができる。これらの付加的な工程は一般スキームに示されていない。同様に、これらの付加的な工程を一般スキームに示された合成経路中に含み、即ち、中間体化合物による誘導体化反応を行なうことがまた可能である。加えて、保護基を有するビルディングブロックを使用することがまた可能であるかもしれず、即ち、脱保護のための更なる工程が必要である。
アニリン又はアミノヘテロアリールB-14から出発して、アミノ官能基を無水酢酸又はその他の通常のアセチル化方法でアセチル化して中間体B-15を得ることができる。中間体B-15をNBS 、TsOH及びPd(OAc)2 で臭素化してブロモ中間体B-16を得る。Pd及びCu触媒作用下のBoc-プロプ -2-インイル -アミンによるソノガシラカップリングが中間体B-17を生じ、これを酸性条件でPd(OAc)2 触媒作用下で水和することができ、続いて酸性条件 (HCl)下の包括的脱保護によりアミンB-18を得る。こうして得られた中間体の変性、例えば、SOCl2 及びMeOHによる遊離カルボキシル基(R4の一つ= COOHの場合)のエステル化又は別のエステル化方法が、付加的な中間体B-18を生じる。イサチンS-1 による中間体B-18のイミン生成がイミン中間体B-19を生じ、次いでこれを1,3 双極性付加環化でニトロエテンB-2 と反応させてその他の位置異性体及び立体異性体とともにラセミ体の中間体B-20を得る。B-20の鏡像体をこの段階でキラル SFCにより分離することができ、又はそのラセミ体混合物を合成のいずれかのその後の段階で、例えば、中間体B-22に達する時に分離することができる。また、鏡像体の分離について知られている全てのその他の手段がここで、又は本明細書に記載されたいずれかのその後の合成工程、例えば、結晶化、キラル分割、キラルHPLC等の後に適用することができる (また、Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981を参照のこと) 。Pt/C触媒作用下のH2による中間体B-20の還元及び環化が中間体B-21を生じ、これを続いて反応混合物へのVO(acac)2 の添加により還元し、H2圧力のもとに撹拌を続けて中間体B-22を得ることができる。Na2WO4 二水和物及びH2O、又は別の酸化剤による処理による中間体B-22の酸化環化が中間体B-23を生じ、これを還元アミノ化反応でアルデヒド又はケトンとの反応により化合物(Ia)に変換することができる。別途、アルキル化、付加、アシル化又はスルホニル化反応をB-23で行なって付加的な化合物(Ia)を得ることができる。
下記の中間体B-6 (表1) を異なる環化1H-ピロール -2,3-ジオン S-1、アミノ酸B-5 及びニトロエテン B-2から出発して同様の様式で入手し得る。
下記の中間体 B-7(表2)を異なる中間体B-6 及びアルデヒドから出発して同様の様式で入手し得る。
表2
下記の中間体 B-3 (表 3)を異なる環化1H-ピロール-2,3-ジオン S-1、アミノ酸B-1及びニトロエテン B-2から出発して同様の様式で入手し得る。
表3
下記の中間体 B-4 (表 4) を異なる中間体 B-3及び異なるアルデヒドから出発して同様の様式で入手し得る。
表4
下記の中間体B-7 (表 5) を異なる中間体 B-4から出発して同様の様式で入手し得る。
表5
下記の中間体 B-8 (表 6)を異なる中間体 B-7から出発して同様の様式で入手し得る。
表6
下記の中間体 B-10 (表 7)を異なる中間体 B-8及び異なるヨージド B-9から出発して同様の様式で入手し得る。
表7
表8
下記の中間体 B-11 (表 9)を異なる中間体B-10から出発して同様の様式で入手し得る。
表9
下記の中間体 B-12 (表 10)を異なる中間体B-11から出発して同様の様式で入手し得る。
表10
表11
DCM (10 mL) 中の中間体 B-12j (417 mg, 0.68 ミリモル) の溶液に0℃のH2O (7 mL) 中のオキソン(登録商標)(841 mg, 1.37 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その2相反応混合物を0℃で20分間更に室温で6時間にわたって激しく撹拌する。その反応混合物をH2O で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮してIa-20及び酸化形態B-13a (M+H = 621) の粗混合物を得る。この混合物をMeCN (4.2 mL) に溶解し、ビス (ピナコラート)ジボロン (326 mg, 1.28 ミリモル) を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射のもとに30分間にわたって100 ℃に加熱する。その反応混合物をH2O で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して化合物 Ia-20を得る。
下記の過酸化された化合物 B-13 (表 12) を異なる中間体B-12から出発して同様の様式で入手でき、付加的な化合物 (Ia) (表 13)に還元し得る。
表12
下記の化合物 (Ia) (表 14) を初期に得られた化合物(Ia)から出発して同様の様式で入手し得る。
表14
下記の化合物 (Ia) (表 15)を初期に得られた化合物(Ia)から出発して同様の様式で入手し得る。
表15
下記の中間体 B-15 (表 15-1)を異なるアニリンB-14から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-1
下記の中間体 B-16 (表 15-2)を異なるアセトアミドB-15から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-2
下記の中間体 B-17 (表 15-3) を異なるブロモアセトアミドB-16から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-3
下記の中間体 B-18 (表 15-4) を異なるフェニルアルキニルB-17から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-4
下記の安息香酸エステル中間体 B-18 (表 15-5) を初期に得られた異なる安息香酸B-18から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-5
下記のイミン中間体 B-19 (表 15-6)を異なる安息香酸エステルB-18から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-6
中間体B-20a のラセミ体混合物の鏡像体のキラル分離が所望される場合、例えば、(S,S)-(+)-2,3-ジベンゾイル -D-酒石酸、(S,S)-(+)-2,3-p-トルイル -D-酒石酸、(1S)-(+)ショウノウ-10-スルホン酸、(1R)-(-)ショウノウ-10-スルホン酸、(R)-(-)-マンデル酸、L-ピログルタミン酸又は(S,S)-D-(-)-酒石酸のようなキラル酸による結晶化が考えられる。(1R)-(-)ショウノウ-10-スルホン酸の使用が好ましい。
下記の中間体 B-20 (表 15-7) を異なるイミンB-19から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-7
また、反応順序B-20→B-21→B-22がラセミ体B-20を用いて可能である (B-20のキラル分離がない場合) 。この場合には、キラル分離をまたB-22の段階で、例えば、(S,S)-(+)-2,3-ジベンゾイル-D-酒石酸、(S,S)-(+)-2,3-p-トルイル -D-酒石酸、(1S)-(+)ショウノウ-10-スルホン酸、(R)-(-)-マンデル酸、L-ピログルタミン酸、(S,S)-D-(-)-酒石酸、(S)-(-)-L-リンゴ酸又はL-(+)-乳酸のようなキラル酸による結晶化により行ない得る ((S,S)-(+)-2,3-p-トルイル-D-酒石酸が好ましい) 。
下記の中間体B-21及びB-22 (表 15-8) を異なる中間体B-20から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-8
下記の中間体 B-23 (表 15-10)を異なる中間体B-22から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-9
また、付加環化物A-5をアミン A-8及びイサチン誘導体S-1 の1,3-双極性付加環化によりジアステレオ異性体の混合物として調製し得る (方法E)。中間体 A-8をワンポットでアミンA-6 からアクリル酸誘導体A-2 を使用するアシル化反応及びその後のHClの添加によるBoc-保護基の開裂により調製し得る (方法D)。
初期に得られる化合物(Ib)を、それらが更に変性し得る官能基、例えば、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基(環状アミンを含む)、カルボン酸又はエステル官能基、ニトリル等を有する場合には、全ての残基、特にR4中で、スキームに明らかに示されていない任意の誘導体化工程で良く確立された有機化学変換、例えば、金属触媒クロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元又は(還元)アルキル化又は保護基の開裂により更なる化合物(Ia)に誘導体化し得る。これらの付加的な工程は一般スキームに示されていない。同様に、これらの付加的な工程を一般スキームに示される合成経路に入れ、即ち、中間体化合物との誘導体化反応を行なうことがまた可能である。加えて、保護基を有するビルディングブロックを使用することがまた可能であるかもしれず、即ち、脱保護のための更なる工程が必要である。
スキーム4
例:
D-2a (780 mg, 3.6 ミリモル) をTHF (3 mL)に溶解し、2 M NaOHを添加する (3.6 mL, 7.2 ミリモル) 。その反応混合物を60℃で1時間撹拌し、その後にそれを2 M HCl の添加により反応停止する。EtOAc で抽出し、続いてMgSO4 を使用して有機相を乾燥させて減圧下の溶媒の除去後に粗A-2aを得る。逆相カラムクロマトグラフィーが純粋な(E)-3-(2-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-アクリル酸 A-2aを生じる。
更なるビルディングブロックA-2 を異なるカルボアルデヒドD-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表16
下記の中間体 A-3 (表 17)を異なるアクリル酸A-2 及び保護されたアミノ酸A-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表17
下記の中間体 A-4 (表 18) を異なる中間体 A-3から出発して同様の様式で入手し得る。
表18
下記の中間体 A-5 (表 19)を異なる中間体A-4 及びS-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表19
下記の中間体 A-8 (表 20) を異なるアクリル酸A-2 及びアミンA-6 から出発して同様の様式で入手し得る。
表20
下記の中間体 A-5 (表 21) を異なる中間体S-1 及びA-8 から出発して同様の様式で入手し得る。
表21
下記の中間体 A-9 (表 22)を異なる中間体A-5 から出発して同様の様式で入手し得る。
表22
下記の中間体 A-11 (表 23)を異なる中間体A-9 及びA-10から出発して同様の様式で入手し得る。
表23
下記の本発明の化合物(Ib) (表 24) を異なる中間体A-11から出発して同様の様式で入手し得る。
表24
下記の中間体 A-12 (表 25)を異なる中間体 A-5から出発して同様の様式で入手し得る。
表25
表26
表27
下記の化合物 A-15 (表 28) を異なる化合物A-14から出発して同様の様式で入手し得る。
表28
下記の中間体 A-17 (表 29)を異なる中間体 A-2及びA-16から出発して同様の様式で入手し得る。
表29
下記の中間体 A-18 (表 30)を異なる中間体A-17から出発して同様の様式で入手し得る。
表30
下記の中間体 A-20 (表 31)を異なる中間体A-18及び/又はA-19から出発して同様の様式で入手し得る。
表31
下記の中間体 A-21 (表 32)を異なる中間体A-20から出発して同様の様式で入手し得る。
表32
下記の中間体 A-15 (表 33)を異なる中間体A-21及び/又は S-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表33
下記の化合物 (Ib) (表 34)を異なる中間体A-15から出発して同様の様式で入手し得る。
表34
下記の化合物 (Ib) (表 35)を異なる中間体A-15及び/又は異なるアルコールから出発して同様の様式で入手し得る。
表35
下記の化合物 (Ib) (表 36) を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表36
下記の化合物 (Ib) (表 37)を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表37
下記の化合物 (Ib) (表 38)を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表38
表39
下記の化合物 (Ib) (表 40)を異なる化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表40
下記の化合物 (Ib) (表 41)を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表41
C-6 から初期に得られる化合物(Ic)を、それらが更に変性し得る官能基、例えば、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基(環状アミンを含む)、カルボン酸又はエステル官能基、ニトリル等を有する場合には、全ての残基、特にR4中でスキームに明らかに示されていない任意の誘導体化工程で良く確立された有機化学変換、例えば、金属触媒クロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元又は(還元)アルキル化或いは保護基の開裂により更なる化合物(Ic)に誘導体化し得る。これらの追加の工程は一般スキームに示されていない。同様に、これらの追加の工程を一般スキームに示された合成経路中に含み、即ち、中間体化合物を用いて誘導体化反応を行なうことがまた可能である。加えて、保護基を有するビルディングブロックを使用することが可能であるかもしれず、即ち、脱保護のための更なる工程が必要である。
化合物(Ic)をそれらのラセミ体形態で、又はエナンチオ純粋な形態としてMDM2-p53相互作用に影響するそれらの活性について試験した。ラセミ体混合物の2種の鏡像体のそれぞれがMDM2に対する活性を有し得るが、異なる結合様式で活性を有し得る。エナンチオ純粋な化合物を標識“キラル”でマークする。“キラル”と標識される以下のいずれかの表にリストされる化合物(両方の中間体だけでなく、本発明の化合物(Ic))をそれらの鏡像体からキラルSFC クロマトグラフィーにより分離することができ、又はキラルSFC により分離されるエナンチオ純粋な出発物質から合成する。
例:
下記の中間体 C-3a (表 42)を異なるアルデヒドD-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表42
下記の中間体 C-4 (表 43)を異なる中間体C-1 、C-2 及びC-3 から出発して同様の様式で入手し得る。
表43
下記の中間体 C-5 (表 44)を異なる中間体 C-4から出発して同様の様式で入手し得る。
表44
表45
下記の化合物 (Ic) (表 46) を異なる中間体 C-6及び異なるアルデヒドから出発して同様の様式で入手し得る。
表46
下記の化合物 (Ic) (表 47)を初期に得られた化合物(Ic)から出発して同様の様式で入手し得る。
表47
下記の化合物 (Ic) (表 48)を初期に得られた化合物(Ic)から出発して同様の様式で入手し得る。
表48
式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 及び(Ic*) の化合物は治療分野におけるそれらの多くの可能な適用により特徴づけられる。培養されたヒト腫瘍細胞の増殖だけでなく、その他の細胞、例えば、内皮細胞の増殖についての抑制効果が、例えば、関係するこれらの適用が特別に挙げられるべきである。
このアッセイを使用してこれらの化合物がp53-MDM2相互作用を抑制し、こうしてp53機能を回復するか否かを測定する。
20 % DMSO中の化合物15μL (化合物の連続予備希釈を100 % DMSO中で行なう) を白色のOptiPlate-96 (パーキンエルマー) のウェルにピペットで入れる。20 nM GST-MDM2 タンパク質 (aa 23-117) 及び20 nM ビオチニル化p53 wt ペプチド (wtヒト p53のaa 16-27 、アミノ酸配列QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-ビオチン, 分子量2132.56 g/モルを含む) からなるミックスをアッセイ緩衝液 (50 mM Tris/HCl pH 7.2; 120 mM NaCl; 0.1 % ウシ血清アルブミン (BSA); 5 mM ジチオスレイトール (DTT); 1mM メチレンジアミンテトラ酢酸 (EDTA); 0.01 % トゥイーン20) 中で調製する。そのミックス30μL を化合物希釈液に添加し、そのプレートを300 回転/分 (rpm) で穏やかに振とうしながら室温で15分間インキュベートする。続いて、パーキンエルマーからの予備混合されたアルファLISAグルタチオンアクセプタービーズ及びアルファスクリーンストレプトアビジンドナービーズ(アッセイ緩衝液中それぞれ10 μg/mL の濃度)15μL を添加し、そのサンプルを室温で暗所で30分間インキュベートする (振とう300 rpm)。その後、パーキンエルマーからのアルファスクリーンプロトコルを使用してシグナルをパーキンエルマー・エンビジョンHTS マルチレベル・リーダー中で測定する。
それぞれのプレートはビオチニル化p53-ペプチド及びGST-MDM2が取り去られ、アッセイ緩衝液により置換されている陰性対照を含む。ソフトウェアグラフパッド・プリズムを計算に使用する場合に陰性対照値を低基準値として入れる。更に、陽性対照 (試験化合物に代えて5 % DMSO; タンパク質/ペプチドミックスを含む) をピペットで入れる。グラフパッド・プリズム3.03ソフトウェア (又はそのアップデート) を使用してIC50 値の測定を行なう。
表49は上記アッセイを使用して測定された実施例化合物のIC50値を示す。
表49
例えば、SJSA-1細胞、SKOV-3細胞、RS4-11細胞及びKG-1細胞についての細胞Titer Glo アッセイ:
SJSA-1細胞 (骨肉種, 野生型p53, ATCC CRL-2098TM) を1日目に平底96ウェルミクロタイタプレート (白色のパッカード・ビュー・プレート96ウェルカタログNo. 6005181) 中で90μL のRPMI培地、10 % ウシ胎児血清 (FCS, 例えば、JRH Biosciencesからの#12103-500M, ロット: 3N0207) に2500細胞/ウェルの密度で2回反復で接種する。あらゆるその他のルミネセンス適合性プレートフォーマットが可能である。
同様に、p53 突然変異体SKOV-3細胞 (卵巣腺癌, ATCC HTB-77TM) を平底96ウェルミクロタイタプレート 中で90μL のMcCoy 培地、10 % FCSに3000細胞/ウェルの密度で2回反復で接種する。
2日目に、app. 0.6 〜50000 nMの濃度範囲をカバーする試験化合物の希釈液5μL を細胞に加える。細胞を保湿CO2-制御インキュベーター中で37℃で3日間インキュベートする。
野生型p53 RS4-11 細胞 (急性リンパ芽球性白血病, ATCC CRL-1873TM):
1日目:RS4-11細胞を平底96ウェルミクロタイタプレート (白色のパッカード・ビュー・プレート96ウェルカタログNo. 6005181) 中で90μL のRPMI培地、10 % ウシ胎児血清 (FCS, 例えば、JRH Biosciencesからの#12103-500M, ロット: 3N0207) に5000細胞/ウェルの密度で接種する。あらゆるその他のルミネセンス適合性プレートフォーマットが可能である。
2日目: app. 0.3〜25000 nMの濃度範囲をカバーする試験化合物の希釈液(別の希釈スキームが可能である)5μL を細胞に加える。細胞を保湿CO2-制御インキュベーター中で37℃で3日間インキュベートする。最終DMSO濃度は0.5% である。
1日目:エクソン6/イントロン6スプライスドナー部位にp53 突然変異を有するKG-1 細胞を平底96ウェルミクロタイタプレート (白色のパッカード・ビュー・プレート96ウェルカタログNo. 6005181) 中で90μL のIMDM培地、10 % FCS (JRH Biosciences #12103-500M, ロット: 3N0207) に10000 細胞/ウェルの密度で接種する。あらゆるその他のルミネセンス適合性プレートフォーマットが可能である。
2日目: app. 0.3〜25000 nMの濃度範囲をカバーする試験化合物の希釈液(別の希釈スキームが可能である)5μL を細胞に加える。細胞を保湿CO2-制御インキュベーター中で37℃で3日間インキュベートする。最終DMSO濃度は0.5% である。
全ての細胞Titer Glo アッセイの評価を接種後の5日目に行なう。5日目に、細胞Titer Glo試薬 (細胞titer Glo ルミネセント・カタログNo. G7571, プロメガ) 95μL をそれぞれのウェルに加え、室温で更に10分間インキュベートする(撹拌とともに)。通常のルミネセンス読み取りを使用してルミネセンスをワラック・ビクターで測定する。通常のレベンブルグ・マーカードアルゴリズム(グラフパッド・プリズム)を使用してIC50値を計算する。
加えて、多様な組織源からの幾つかのその他の癌細胞系が化合物 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 及び(Ic*) に感受性である。例として、NCI-H460 (肺) 、Molp-8 (ミエローマ) 及びMV4-11 (AML)が挙げられる。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症(例えば、HIV 及びカポージ肉腫);炎症性疾患及び自己免疫疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒);細菌、菌類及び/又は寄生虫感染症;白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍(例えば、癌腫及び肉腫);皮膚疾患(例えば、乾癬);細胞(例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞(例えば、子宮内膜過形成))の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患;骨疾患及び心血管疾患(例えば、再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらはまた増殖している細胞(例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞)を放射線、UV措置及び/又は細胞増殖抑制措置により生じられるDNA損傷から保護するのに適している。
新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る治療薬(=細胞増殖抑制性かつ/又は細胞傷害性活性物質)として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド)、成長因子(成長因子、例えば、“血小板由来成長因子(PDGF)”、“繊維芽細胞成長因子 (FGF)”、“血管内皮成長因子(VEGF)”、“表皮成長因子 (EGF)”、“インスリン様成長因子 (IGF)”、“ヒト表皮成長因子(HER 、例えば、HER2、HER3、HER4)”及び“肝細胞成長因子 (HGF)”)の阻害薬(阻害薬は、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ及びトラスツズマブである);
好適な製剤として、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、特に注射用の溶液(s.c.、i.v.、i.m.)及び注入用の溶液、エリキシル剤、シロップ、サッシェ、エマルション、吸入薬又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により、1日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニル、担体、アジュバント、表面活性剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
1日当り適用可能な式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物の用量範囲は通常1mgから2000mgまで、好ましくは50mgから1000mgまで、更に好ましくは100 mgから500 mgまでである。
静脈内使用のための用量は時間当り1mgから1000mgまで、好ましくは時間当り5mg〜500 mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない(全ての実施例中の活性物質は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物である)。
A) 錠剤 錠剤当り
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
活性物質 25mg
ラクトース 50mg
微結晶性セルロース 24mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
活性物質、ラクトース及びセルロースを一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させ、又は乾式造粒し、又はステアリン酸マグネシウムと直接に最終ブレンドし、好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。湿式造粒される場合、追加のラクトース又はセルロース及びステアリン酸マグネシウムを添加し、その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
D) アンプル溶液
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
Claims (25)
- 式 (I)
[式中、
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb1 及び/又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 は独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び2価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd1 及び/又はRe1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd1 は独立に-ORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1、-N(C1-4アルキル)C(O)Re1 及び2価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRe1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf1 及び/又はRg1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf1 は独立に-ORg1 、-NRg1Rg1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1 、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1 、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1 、-N(C1-4アルキル)C(O)Rg1及び2価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、 それぞれのRg1 は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10 員複素環の中から選ばれ、前記C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環は必要により1個以上の、同じ又は異なるRb2 及び/又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 は独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2 及び2価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc2 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd2 及び/又はRe2 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd2 は独立に-ORe2 、-NRe2Re2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re2、-C(O)ORe2 、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2 、-S(O)2NRe2Re2 、-NHC(O)Re2 、-N(C1-4アルキル)C(O)Re2 及び2価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRe2 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び 3-10員複素環の中から選ばれた基を表し、
AはFが炭素である場合にはフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は
AはFが窒素である場合には5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4は独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 は互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 及び/又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 は独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd4 及び/又はRe4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd4 は独立に-ORe4 、-NRe4Re4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re4、-C(O)ORe4 、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4 、-S(O)2Re4 、-S(O)2NRe4Re4 、-NHC(O)Re4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re4 の中から選ばれ、
それぞれRe4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf4 及び/又はRg4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf4 は独立に-ORg4 、-NRg4Rg4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2NRg4Rg4 、-NHC(O)Rg4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg4の中から選ばれ、
それぞれのRg4 は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
rは数0、1、2又は3を表し、
nは数1、2又は3を表し、
それぞれのR7は独立にハロゲン、C1-4アルキル、-CN 、C1-4ハロアルキル、-OC1-4アルキル及び-OC1-4ハロアルキルの中から選ばれ、
qは数0、1、2又は3を表し、
W、X及びYはそれぞれ独立に-N= 及び-CH=から選ばれ、
但し、それぞれの-CH=中の水素が置換基R7 (存在する場合)により置換されていてもよいこと及びW、X及びYの最大二つが-N= であってもよいことを条件とし、
Vは酸素又は硫黄であり、
Dは窒素であり、Eは炭素であり、かつFは炭素であり、又は
Dは炭素であり、Eは窒素であり、かつFは炭素であり、又は
Dは炭素であり、Eは炭素であり、かつFは窒素である]。 - R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb1 及び/又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRd1 及び/又はRe1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd1 が独立に-ORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re1の中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf1 及び/又はRg1 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf1 が独立に-ORg1 、-NRg1Rg1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1 、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1 、-S(O)2NRg1Rg1 、-NHC(O)Rg1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg1の中から選ばれ、
それぞれのRg1 が独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその塩。 - R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、前記C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環が必要により1個以上の、同じ又は異なるRb2 及び/又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2の中から選ばれ、
それぞれのRc2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRd2 及び/又はRe2 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd2 が独立に-ORe2 、-NRe2Re2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re2、-C(O)ORe2 、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2 、-S(O)2NRe2Re2 、-NHC(O)Re2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re2の中から選ばれ、
それぞれのRe2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基を表す、請求項1から4のいずれか1項記載の化合物又はその塩。 - R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、前記フェニル及5-6 員ヘテロアリールが必要により1個以上の、同じ又は異なるRb2 及び/又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2の中から選ばれ、
それぞれのRc2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、フェニル、5-6 員ヘテロアリール及び3-7 員複素環の中から選ばれた基を表す、請求項5記載の化合物又はその塩。 - R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、前記フェニル及び5-6 員ヘテロアリールが必要により-OC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた1個以上の、同じ又は異なる置換基により置換されていてもよい、請求項6記載の化合物又はその塩。
- R3が水素である、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- Aがフェニルであり、かつFが炭素であり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 及び/又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4及び-NHC(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRd4 及び/又はRe4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRd4 が独立に-ORe4 、-NRe4Re4及び-S(O)2Re4 の中から選ばれ、
それぞれのRe4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基(必要により1個以上の、同じ又は異なるRf4 及び/又はRg4 により置換されていてもよい)を表し、
それぞれのRf4 が-ORg4 であり、
それぞれのRg4 が独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
rが数0、1、2又は3を表す、請求項1から8のいずれか1項記載の化合物又はその塩。 - Fが炭素である場合に、Aがフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は
Fが窒素である場合に、Aが5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により1個以上の、同じ又は異なるRb4 及び/又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NHORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
rが数0、1、2又は3を表す、請求項1から9のいずれか1項記載の化合物又はその塩。 - Aがr個の置換基R4と一緒に下記の基であり、
R9が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
R10 が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
但し、R8〜R10 の少なくとも一つだが、R8〜R10 の全てではないものが水素であることを条件とする、請求項1から10のいずれか1項記載の化合物又はその塩。 - nが数1又は2を表す、請求項1から11のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- それぞれのR7が独立にハロゲン又は-CN であり、かつqが1又は2である、請求項1から12のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- W、X及びYが-CH=であり、但し、それぞれの-CH=中の水素が置換基R7(存在する場合)により置換されていてもよいことを条件とする、請求項1から13のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 薬物としての使用のための請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
- MDM2とp53 の間の相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び/又は症状の治療及び/又は予防における使用のための請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
- 癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
- 治療有効量の請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩をヒトに投与することを特徴とするMDM2とp53 の間の相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び/又は症状の治療及び/又は予防のための方法。
- 治療有効量の請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩をヒトに投与することを特徴とする癌の治療及び/又は予防のための方法。
- 請求項1から15のいずれか1項記載の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩及び少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質及び/又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤。
- 癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩であって、前記化合物が少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質の前、後又は一緒に投与されることを特徴とする前記化合物又はその医薬上許される塩。
- 癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩の前、後又は一緒に投与するために調製された細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質。
- 必要とする患者に治療有効量の請求項1から15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩を少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質の前、後又は一緒に投与することを特徴とする癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための方法。
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