KR20180058832A - Mdm2-p53 억제제로서의 스피로[3h-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1h)-온 화합물 및 유도체 - Google Patents

Mdm2-p53 억제제로서의 스피로[3h-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1h)-온 화합물 및 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, MDM2-p53 상호작용 억제제로서의 이의 용도, 이러한 종류의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 약제, 특히 종양 질환의 치료 및/또는 예방용 제제로서의 이의 용도 및 합성 중간체를 포함한다:
Figure pct00398

상기 식에서, R1 내지 R4, R7, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r 및 q는 제1항에 정의되어 있다.

Description

MDM2-P53 억제제로서의 스피로[3H-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1H)-온 화합물 및 유도체
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 스피로[3H-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1H)-온 화합물 및 유도체, MDM2-p53 상호작용 억제제로서의 이의 용도, 이러한 종류의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 약제, 특히 종양 질환의 치료 및/또는 예방용 제제로서의 이의 용도 및 합성 중간체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1 내지 R4, R7, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r 및 q는 청구범위 및 명세서에서 주어진 의미를 가진다.
종양 억제 단백질 p53은 서열 특이적 전사 인자로서 세포주기 및 성장 정지, 세포사멸, DNA 수선, 노화, 혈관신생 및 선천성 면역을 포함한 여러 가지 세포 과정의 조절에 있어서 중추적인 역할을 한다. 마우스 미소쌍 2 (MDM2) 단백질 (또는 HDM2로도 알려진 이의 인간의 동족체)은 자동 조절 방식으로 p53의 활성을 하향 조절하도록 작용하고, 정상 세포의 상태 (스트레스 부재) 하에서 MDM2 단백질은 p53의 활성을 낮은 수준으로 유지하는 역할을 한다. MDM2는 p53의 전사활성화 기능을 직접적으로 억제하고, 핵에서 p53을 내보내고, 그의 E3 유비퀴틴 리가제 활성을 통해 p53의 프로테아좀-매개 분해를 촉진한다.
MDM2의 과발현 또는 p53의 돌연변이 또는 손상에 의한 MDM2/p53 균형의 탈조절은 정상 세포의 악성 형질전고리를 유도한다. 현재 p53은 사실상 거의 모든 타입의 인간 암에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 전세계 모든 인간 암의 50% 이상에서 p53 유전자의 돌연변이 또는 손상을 확인할 수 있다. 거의 4,000건의 인간 종양 샘플에서 28가지의 서로 다른 유형의 인간 암을 분석한 결과 MDM2는 인간 암의 7%에서 증폭되고, 증폭 및 p53의 돌연변이에 의한 MDM2의 과발현은 대개 상호 배타적인 것으로 나타났다 (Momand et al., Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459).
p53의 강력한 종양 억제 기능 때문에, p53의 재활성화는 오랜기간 잠재적으로 신규 암 치료전략으로 생각되어 왔다. 야생형 p53을 보유한 종양에서, MDM2는 p53의 활성의 주된 세포 억제제이고, MDM2의 과발현은 많은 인간 암에서 발견되었다. MDM2는 직접적인 단백질-단백질 상호작용을 통해 p53을 억제하기 때문에, 소분자를 이용하여 이러한 상호작용을 차단하는 것이 지난 10년간 여러 학계 연구소 및 제약 산업 실험실에서 추진되었다. 세포에서 p53을 재활성화시키기 위한 수단으로서 MDM2/p53의 상호작용을 차단하기 위하여, 예를 들어, 이미다졸 화합물 (예컨대, 뉴틀린 또는 RG7112), 벤조디아제핀디온 화합물, 스피로옥신돌 화합물 (예컨대, MI-219), 치환된 피페리딘, 피롤리디논 화합물 (예컨대, PXN820-dl) 및 이들의 변형체와 같은 다양한 비펩타이드성 약물 유사 소분자들이 선택되어 설계되었다 (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912; Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765; Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131; WO 2010/028862호, 미국 특허 7,884,107호, WO 2008/119741호). 인간 암의 동물 모델에서 다수의 강력한 MDM2/p53 억제제의 항종양 활성에 대하여 평가된 바 있다 (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597; Ding et al, Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979 - 5983; Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936 - 4954; Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454 -1472).
NCI의 소아 임상 시험 프로그램 (PPTP)에서, MDM2-p53 상호작용의 억제제인 RG7112의 높은 수준의 항증식 활성에 대한 초기 사례를 시험관내 및 생체 내에서 관찰할 수 있었다. 특히, RG-7112는 p53 야생형과 p53 돌연변이 세포주에 대한 중앙 IC50 값이 낮은 세포 독성 활성을 보였다 (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641). 또한, RG-7112는 고형 종양 이종이식 모델에서 종양 성장 억제를 유도하였으며, 혼합직계성 백혈병 (MLL) 유전자 재배열을 동반한 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 이종이식 모델에서 특히 효과적이었다 (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641). 또한, p53 야생형을 보유하는 인간 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 인간 전립선 종양 이종이식 모델에서 RG7112의 항증식 및 전구세포사멸 활성이 관찰되었다(Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597).
따라서, MDM2 단백질 상호작용의 소분자 억제제는 단일 제제로서 또는 광범위한 항종양 요법과 병용하여 암 치료법에 대한 중요한 접근 방법을 제공하므로, 암 치료에 유용할 수 있는 추가의 MDM2 억제제가 필요한 실정이다.
다음의 선행 기술 문헌은 MDM2-p53 상호작용 억제제로서 스피로 옥신돌 화합물을 개시하고 있다:
WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509, WO 2012/121361, WO 2015/155332, WO 2016/001376 및 WO 2016/026937.
본 발명의 목적은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병 및/또는 질환, 특히 DM2와 p53 간 상호작용의 억제가 치료적으로 효과가 있는 질병 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 MDM2와 p53 간의 상호작용에 대한 강력한 억제 효과 및 이에 따른 결과로서 예컨대 골육종, ALL 등과 같은 종양 세포에 대한 높은 시험관내 효능을 특징으로 하는데, 이는 MDM2와 p53 간 상호작용의 억제를 통해 매개되며 생체내 모델 및 미래의 환자들에 있어서 상응하는 효능을 위한 전제 조건이다. 억제 효과와 세포 효능 이외에도, 본 화합물은 p53 돌연변이 세포주에 대하여 우수한 PK 특성 및 선택성을 나타낸다. 또한, 이들은 활성 약학 성분이 해당 작용이 필요한 부위에 도달하여 장시간 동안 효능을 내는데 중요한 필수요건인 우수한 대사 안정성을 보유하고 있다. 마지막으로, 이들은 종래 기술에 공지된 많은 화합물에 비해 우수한 화학적 안정성을 가지는데, 다시 말해 이들은 예를 들어 종래 기술에 공지된 많은 대표적인 스피로 옥신돌에 대해서 보고된 문제인 에피머화 경향이 적다 (예를 들어, Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234; Shu et al. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256; WO 2012/065022호 참조). 화합물 (I)의 스캐폴드, 즉 각 서브그룹인 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 스캐폴드를 구축하는 것은 그 자체가 전례가 없는 일이며, 구조적으로 매우 복잡한 이러한 화합물들을 수득하기 위해서는 매우 정교한 합성법이 요구된다는 점도 중요하다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 R1 내지 R4, R7, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r 및 q가 하기에 주어진 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 세포 증식을 조절하는데 관여하는 특정 단백질의 상호작용에 대한 억제제로서 작용한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 이러한 단백질-단백질 상호작용과 관련된 것으로서 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
[A0]
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(C1-4알킬)C(O)Rc1 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되며;
각각의 Rc1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(C1-4알킬)C(O)Re1 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되며;
각각의 Re1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf1 및/또는 Rg1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rf1은 독립적으로 -ORg1, -NRg1Rg1, 할로겐, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1, -N(C1-4알킬)C(O)Rg1 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되며;
각각의 Rg1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고;
[B0]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 상기 C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2에 의해 임의로 치환되며;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2, -N(C1-4알킬)C(O)Rc2 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되고;
각각의 Rc2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd2 및/또는 Re2에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rd2는 독립적으로 -ORe2, -NRe2Re2, 할로겐, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2, -N(C1-4알킬)C(O)Re2 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되고;
각각의 Re2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 기이며;
[C0]
A는 F가 탄소인 경우에 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되거나;
A는 F가 질소인 경우에 5-6원 질소 함유 헤테로아릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되고;
각각의 Ra4는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4 및/또는 Rc4에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, -NRc4Rc4, 할로겐, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4알킬)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4, -N(C1-4알킬)C(O)Rc4 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되고;
각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd4 및/또는 Re4에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rd4는 독립적으로 -ORe4, -NRe4Re4, 할로겐, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4, -N(C1-4알킬)C(O)Re4 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되며;
각각의 Re4는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf4 및/또는 Rg4에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rf4는 독립적으로 -ORg4, -NRg4Rg4, 할로겐, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4, -N(C1-4알킬)C(O)Rg4 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되며;
각각의 Rg4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고;
r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내며;
[D0]
n은 1, 2 또는 3의 수를 나타내고;
[E0]
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, -CN, C1-4할로알킬, -OC1-4알킬 및 -OC1-4할로알킬 중에서 선택되며;
q는 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고;
[F0]
W, X 및 Y는 각각 독립적으로 -N= 및 -CH=로부터 선택되나,
다만 각 -CH=의 수소는, 치환체 R7이 존재하는 경우에는 그에 의해 대체될 수 있으며, W, X 및 Y 중 최대 2개가 -N=일 수 있고;
[G0]
V는 산소 또는 황이며;
[H0]
D는 질소이고, E는 탄소이며, F는 탄소이거나;
D는 탄소이고, E는 질소이며, F는 탄소이거나;
D는 탄소이고, E는 탄소이며, F는 질소이다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ib*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ic * )의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00008
화합물 (Ia), (Ib) 및 (Ic)는 각각 화합물 (I)의 서브세트이며, "화합물 (I)"이라는 용어가 사용되는 경우에는 언제나, 달리 언급되지 않는한 화합물 (Ia), (Ib) 및 (Ic)도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화합물 (Ia*), (Ib*) 및 (Ic*)는 각각 화합물 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 서브세트이며, (Ia), (Ib) 또는 (Ic)가 사용되는 경우에는 언제나, 달리 언급되지 않는한 화합물 (Ia*), (Ib*) 및 (Ic*)도 각각 포함하는 것으로 이해해야 한다.
다른 양태 [A1]에서, 본 발명은
R1이 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc1 중에서 선택되며;
각각의 Rc1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 및 -N(C1-4알킬)C(O)Re1 중에서 선택되며;
각각의 Re1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf1 및/또는 Rg1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rf1은 독립적으로 -ORg1, -NRg1Rg1, 할로겐, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rg1 중에서 선택되며;
각각의 Rg1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [A2]에서, 본 발명은
R1이 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6할로알킬 및 C3-7사이클로알킬 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc1 중에서 선택되며;
각각의 Rc1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 및 -N(C1-4알킬)C(O)Re1 중에서 선택되며;
각각의 Re1은 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬-O-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [A3]에서, 본 발명은
R1이 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6할로알킬 및 C3-7사이클로알킬 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, 할로겐 및 -S(O)2Rc1 중에서 선택되며;
각각의 Rc1은 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -CN 및 할로겐 중에서 선택되며;
각각의 Re1은 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C1-6알킬-O-C1-6알킬인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [A4]에서, 본 발명은
R1이 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C1-6할로알킬 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1 및 -S(O)2Rc1 중에서 선택되며;
각각의 Rc1은 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 C6-10아릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -CN 및 할로겐 중에서 선택되며;
각각의 Re1은 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C1-6알킬-O-C1-6알킬인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [A5]에서, 본 발명은
R1이 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C1-6할로알킬 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1 및 -S(O)2Rc1 중에서 선택되며;
각각의 Rc1은 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 페닐 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1에 의해 임의로 치환된 기이고;
각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -CN 및 할로겐 중에서 선택되며;
각각의 Re1은 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C1-6알킬-O-C1-6알킬인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [A6]에서, 본 발명은
R1이 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-C1-6알킬 및 C2-6알케닐 중에서 선택되는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [A7]에서, 본 발명은
R1이 C3-7사이클로알킬-C1-6알킬인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [A8]에서, 본 발명은
R1이 사이클로프로필메틸인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [B1]에서, 본 발명은
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 상기 C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2에 의해 임의로 치환되며;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc2 중에서 선택되고;
각각의 Rc2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd2 및/또는 Re2에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rd2는 독립적으로 -ORe2, -NRe2Re2, 할로겐, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2 및 -N(C1-4알킬)C(O)Re2 중에서 선택되고;
각각의 Re2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 기인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [B2]에서, 본 발명은
R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나는 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되며, 여기서 상기 페닐 및 5-6원 헤테로아릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc2 중에서 선택되고;
각각의 Rc2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 3-7원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 기인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [B3]에서, 본 발명은
R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나는 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되며, 여기서 상기 페닐 및 5-6원 헤테로아릴은 -OC1-6알킬, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [B4]에서, 본 발명은
R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나는 페닐, 티에닐 및 피리딜 중에서 선택되며, 여기서 상기 페닐, 티에닐 및 피리딜은 -OC1-6알킬, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [B5]에서, 본 발명은
R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나는 3-클로로 페닐, 3-클로로-2-플루오로 페닐 및 3-브로모 2-플루오로 페닐 중에서 선택되는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
추가의 양태 [B6], [B7], [B8], [B9], [B10] 및 [B11]에서, 본 발명은 R3이 수소인 구조적 양태 [B0], [B1], [B2], [B3], [B4] 및 [B5]를 가지는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
추가의 양태 [B12], [B13], [B14], [B15], [B16] 및 [B17]에서, 본 발명은 R2가 수소인 구조적 양태 [B0], [B1], [B2], [B3], [B4] 및 [B5]를 가지는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [C1]에서, 본 발명은
A는 F가 탄소인 경우에 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되거나;
A는 F가 질소인 경우에 5-6원 질소 함유 헤테로아릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되고;
각각의 Ra4는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4 및/또는 Rc4에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, -NRc4Rc4, 할로겐, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4알킬)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc4 중에서 선택되고;
각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd4 및/또는 Re4에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rd4는 독립적으로 -ORe4, -NRe4Re4, 할로겐, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Re4 중에서 선택되고;
각각의 Re4는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf4 및/또는 Rg4에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rf4는 독립적으로 -ORg4, -NRg4Rg4, 할로겐, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rg4 중에서 선택되고;
각각의 Rg4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [C2]에서, 본 발명은
A가 페닐이고 F가 탄소이며;
각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되고;
각각의 Ra4는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4 및/또는 Rc4에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, -NRc4Rc4, 할로겐, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4 및 -NHC(O)Rc4 중에서 선택되고;
각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd4 및/또는 Re4에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rd4는 독립적으로 -ORe4, -NRe4Re4 및 -S(O)2Re4 중에서 선택되고;
각각의 Re4는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf4 및/또는 Rg4에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rf4는 -ORg4이고;
각각의 Rg4는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬 중에서 선택되며;
r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [C3]에서, 본 발명은
A는 F가 탄소인 경우에 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되거나;
A는 F가 질소인 경우에 5-6원 질소 함유 헤테로아릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되고;
각각의 Ra4는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4 및/또는 Rc4에 의해 임의로 치환된 기이며;
각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, -NRc4Rc4, 할로겐, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NHORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4알킬)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc4 중에서 선택되고;
각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [C4]에서, 본 발명은
A는 F가 탄소인 경우에 페닐 및 피리딜 중에서 선택되며;
A는 F가 질소인 경우에 피리딜이고;
각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되며;
각각의 Ra4는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, -NRc4Rc4, 할로겐, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4알킬)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc4 중에서 선택되며;
각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소 및 C1-6알킬 중에서 선택되고;
r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [C5]에서, 본 발명은
A는 F가 탄소인 경우에 페닐 및 피리딜 중에서 선택되며;
A는 F가 질소인 경우에 피리딜이고;
각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되며;
각각의 Ra4는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, 할로겐, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 및 -S(O)2Rc4 중에서 선택되며;
각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소 및 C1-6알킬 중에서 선택되고;
r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [C6]에서, 본 발명은
A가 페닐이고 F가 탄소이며;
각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되고;
각각의 Ra4는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, 할로겐, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 및 -S(O)2Rc4 중에서 선택되고;
각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소 및 C1-6알킬 중에서 선택되며;
r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
추가의 양태 [C7], [C8], [C9], [C10], [C11], [C12] 및 [C13]에서, 본 발명은 r이 1 또는 2의 수를 나타내는 구조적 양태 [C0], [C1], [C2], [C3], [C4], [C5] 및 [C6]을 가지는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [C14]에서, 본 발명은
A가 r 치환체 R4와 함께
Figure pct00009
이고;
R8은 수소, C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(C1-6알킬)2 및 -S(O)2C1-6알킬 중에서 선택되며;
R9는 수소, C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(C1-6알킬)2 및 -S(O)2C1-6알킬 중에서 선택되고;
R10은 수소, C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(C1-6알킬)2 및 -S(O)2C1-6알킬 중에서 선택되나;
다만 R8 내지 R10 중 적어도 하나가 수소이고 R8 내지 R10 모두가 수소는 아닌, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [C15]에서, 본 발명은
A가 r 치환체 R4와 함께
Figure pct00010
이고;
R8이 -C(O)OH이며;
R9 및 R10 중 하나는 C1-4알킬이고 다른 하나가 수소인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [D1]에서, 본 발명은
n이 1 또는 2의 수를 나타내는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [D2]에서, 본 발명은
n이 1인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [D3]에서, 본 발명은
n이 2인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [E1]에서, 본 발명은
각각의 R7이 독립적으로 할로겐 또는 -CN이고, q는 1 또는 2인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [E2]에서, 본 발명은
각각의 R7이 독립적으로 염소 또는 불소이고, q는 1 또는 2인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [F1]에서, 본 발명은
W, X 및 Y가 -CH=이나, 다만 각 -CH=의 수소는, 치환체 R7이 존재하는 경우에 그에 의해 대체될 수 있는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [EF1]에서, 본 발명은
q 치환체 R7과 함께 W, X 및 Y를 포함하는 6원 고리가 하기 (i) 및 (ii):
Figure pct00011
중에서 선택되는 구조를 가지는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
다른 양태 [G1]에서, 본 발명은
V가 산소인, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
상기 언급한 모든 구조적 양태 A1 내지 A8, B1 내지 B17, C1 내지 C15, D1 내지 D3, E1 및 E2, F1, G1 및 EF1은 각각 그에 상응하는 양태 A0, B0, C0, D0, E0, F0, EF0 및 G0의 바람직한 실시양태이며, 여기에서 EF0 (EF)는 E0 (E) 및 F0 (F)의 조합을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 서로 다른 분자 부분들과 관련된 구조적 양태 A0 내지 A8, B0 내지 B17, C0 내지 C15, D0 내지 D3, E0 내지 E2, F0와 F1, EF0와 EF1 및 G0와 G1을 조합 ABCDEFG에서 순서를 원하는 대로 서로 바꾸어 바람직한 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)를 얻을 수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). 각 조합 ABCDEFG는 본 발명에 따른 화합물에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
구조 (Ia)를 갖는 본 발명의 바람직한 실시양태는 실시예 화합물 Ia-1 내지 Ia-57이다.
구조 (Ib)를 갖는 본 발명의 바람직한 실시양태는 실시예 화합물 Ib-1 내지 Ib-254이다.
구조 (Ic)를 갖는 본 발명의 바람직한 실시양태는 실시예 화합물 Ic-1 내지 Ia-38이다.
본원에 포괄적으로 정의된 합성 중간체뿐 아니라, 본원에 구체적으로 개시된 합성 중간체 및 이들의 염도 모두 본 발명의 일부이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-3의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
B-3에서 기 R2, R3, R7, V, W, X, Y, q 및 n의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해서는 [B0], n에 대해서는 [D0], R7/q에 대해서는 [E0], W/X/Y에 대해서는 [F0] 및 V에 대해서는 [G0]이다. R은 카복실 보호기, 예컨대 C1-6알킬 또는 t-Bu이다.
바람직한 중간체 B-3은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-3의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0] 및 [F1], V에 대해 [G0]과 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태 (R의 정의를 포함함)는 바람직한 중간체 B-3을 수득하기 위해 BDEFGR 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀 수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BDEFGR의 각 조합은 중간체 B-3에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-3의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-4의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00013
B-4에서 기 R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q 및 n의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R1에 대해 [A0], R2/R3에 대해 [B0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다. R은 카복실 보호기, 예컨대 C1-6알킬 또는 t-Bu이다.
바람직한 중간체 B-4는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-4의 바람직한 실시양태는 R1에 대해 [A0] 내지 [A8], R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태 (R의 정의를 포함함)는 바람직한 중간체 B-4를 수득하기 위해 ABDEFGR 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). ABDEFGR의 각 조합은 중간체 B-4에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-4의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-7의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
B-7에서 기 R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q 및 n의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R1에 대해 [A0], R2/R3에 대해 [B0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-7은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-7의 바람직한 실시양태는 R1에 대해 [A0] 내지 [A8], R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-7을 수득하기 위해 ABDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). ABDEFG의 각 조합은 중간체 B-7에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-7의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-6의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00015
B-6에서 기 R2, R3, R7, V, W, X, Y, q 및 n의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-6은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-6의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-6을 수득하기 위해 BDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BDEFG의 각 조합은 중간체 B-6에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-6의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-8의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00016
B-8에서 기 R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q 및 n의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R1에 대해 [A0], R2/R3에 대해 [B0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-8은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-8의 바람직한 실시양태는 R1에 대해 [A0] 내지 [A8], R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-8을 수득하기 위해 ABDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). ABDEFG의 각 조합은 중간체 B-8에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-8의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-10의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00017
B-10에서 기 R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r, q 및 n의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R1에 대해 [A0], R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-10은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-10의 바람직한 실시양태는 R1에 대해 [A0] 내지 [A8], R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-10을 수득하기 위해 ABCDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). ABCDEFG의 각 조합은 중간체 B-10에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-10의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-11의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00018
B-11에서 기 R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r, q 및 n의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R1에 대해 [A0], R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-11은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-11의 바람직한 실시양태는 R1에 대해 [A0] 내지 [A8], R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-11을 수득하기 위해 ABCDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). ABCDEFG의 각 조합은 중간체 B-11에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-11의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-12의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00019
B-12에서 기 R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r, q 및 n의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R1에 대해 [A0], R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-12는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-12의 바람직한 실시양태는 R1에 대해 [A0] 내지 [A8], R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-12를 수득하기 위해 ABCDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). ABCDEFG의 각 조합은 중간체 B-12에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-12의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-16의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00020
B-16에서 기 R4, A 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 A/R4/r에 대해 [C0]이다.
바람직한 중간체 B-16은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-16의 바람직한 실시양태는 A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15]로부터 선택되는 구조적 양태를 가지며, 이들 각각은 중간체 B-16에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다. 바람직한 중간체 B-16은 중간체 B-16a 내지 B-16f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-2 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-16의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 팔라듐 촉매 및 산성 첨가제의 존재 하에 화학식 B-15
Figure pct00021
의 화합물 또는 그의 염을 친전자성 브롬의 공급원을 사용하여 용매 중에서 브롬화시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-16
Figure pct00022
의 중간체 또는 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다 (단계 A). 상기 식 중에서, R4, A 및 r은 상기 정의된 바와 같다.
단계 A에 대한 실시양태/조건:
선택될 용매는 바람직하게는 카복실산, 카복실에스테르, 알칸 및 방향족 용매로 이루어진 군로부터 선택되는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 용매는 AcOH, nBuOAc, iPrOAc, MCH, nHep, 톨루엔 및 크실롤 (또는 이들의 혼합물, 예컨대 nBuOAc/AcOH (9:1), iPrOAc/AcOH (9:1), 톨루엔/AcOH (9:1))로 이루어진 군으로부터 선택된다. AcOH가 가장 바람직하다.
친전자성 브롬의 공급원은 예컨대, NBS, N-브로모사카린 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, NBS가 친전자성 브롬의 공급원으로 선택된다.
바람직하게는, 사용될 팔라듐 촉매는 Pd(II) 촉매, 예컨대, Pd(OAc)2 및 Pd(OC(O)CF3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 Pd(II) 촉매일 수 있다. 바람직한 Pd(II) 촉매는 Pd(OAc)2이다.
산성 첨가제에 관련해서는, 방향족 산, 바람직하게는 방향족 설폰산이 우선시된다. 가장 바람직한 산성 첨가제는 TsOH 또는 그의 수화물이다.
상기 반응은 약 70℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 90℃에서 수행될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 온도 범위는 약 60℃ 내지 약 80℃이다.
본 방법으로 합성될 수 있는 바람직한 중간체 B-16은 중간체 B-16a 내지 B-16f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-2 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
본원에 기술된 브롬화 단계의 이점은, 아닐리드 보호기, 적용된 온도 범위 및 반응 용매로서 AcOH의 선택에 의해서도 긍정적인 영향을 받는, 치환된 고리계 A와 이사틴 (옥신돌) 스캐폴드 사이에 후속적인 링커 가설에 대한 위치화학의 거의 완전한 제어로 인한 효율성과 고수율이다. 또한, NBS의 사용은 공정에 적합하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-17의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00023
B-17에서 기 R4, A 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 A/R4/r에 대해 [C0]이다.
바람직한 중간체 B-17은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-17의 바람직한 실시양태는 A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15]로부터 선택되는 구조적 양태를 가지며, 이들 각각은 중간체 B-17에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다. 바람직한 중간체 B-17은 중간체 B-17a 내지 B-17f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-3 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-17의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 팔라듐 촉매, 리간드, 염기 및 임의로 구리 공촉매의 존재 하에 화학식 B-16
Figure pct00024
의 화합물 또는 그의 염을 프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00025
와 함께 용매 중에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-17
Figure pct00026
의 중간체 또는 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다 (단계 B). 상기 식 중에서, R4, A 및 r은 상기 정의된 바와 같다.
단계 B에 대한 실시양태/조건:
선택될 용매는 바람직하게는 DMSO, DMF, ACN, THF, 디옥산, NMP, iPrOAc, 톨루엔, nBuOH 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매일 수 있다. DMSO가 가장 바람직하다.
바람직하게는, 사용되는 팔라듐 촉매는 Pd(II) 또는 Pd(0) 촉매, 예컨대, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 팔라듐 촉매이다. 바람직한 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3이다.
상기 반응에서 사용될 리간드는 바람직하게는 유기인 화합물, 예컨대 [(tBu)3PH]BF4, RuPhos 및 Xphos로 이루어진 군으로부터 선택되는 리간드이다. 사용되는 바람직한 리간드는 [(tBu)3PH]BF4이다.
구리 공촉매가 존재하는 경우에는 바람직하게는 구리 염, 보다 바람직하게는 예컨대 CuI, CuCl 및 Cu2O로 이루어진 군으로부터 선택되는 Cu(I) 염이다. 바람직한 구리 공촉매는 CuI이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기, 보다 바람직하게는 아민 염기, 예컨대 2급 아민이다. DIPA를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 반응은 약 20℃ 내지 약 70℃의 범위의 온도, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 40℃에서 수행될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 온도 범위는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
본 방법으로 합성될 수 있는 바람직한 중간체 B-17은 중간체 B-17a 내지 B-17f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-3 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-18의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00027
B-18에서 기 R4, A 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 A/R4/r에 대해 [C0]이다.
바람직한 중간체 B-18은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-18의 바람직한 실시양태는 A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15]로부터 선택되는 구조적 양태를 가지며, 이들 각각은 중간체 B-18에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다. 바람직한 중간체 B-18은 중간체 B-18a 내지 B-18l 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-4 및 15-5 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-18의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 B-17
Figure pct00028
의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 용매 중에서 수화시키는 단계 및 산의 존재 하에 탈보호시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-18
Figure pct00029
의 중간체 또는 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다 (단계 C). 상기 식 중에서, R4, A 및 r은 상기 정의된 바와 같다.
단계 C에 대한 실시양태/조건:
선택될 용매는 유기 용매, 바람직하게는 카복실산일 수 있다. AcOH가 가장 바람직하다.
바람직하게는, 사용되는 팔라듐 촉매는 Pd(II) 촉매, 예컨대, Pd(OAc)2, PdCl2 및 Pd(OC(O)CF3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 Pd(II) 촉매이다. 바람직한 Pd(II) 촉매는 Pd(OAc)2이다.
상기 탈보호 단계에서 사용되는 산은 바람직하게는 예컨대 수성 HCl, HBr 및 H2SO4로 이루어진 군으로부터 선택되는 수성 무기산이다. 수성 HCl이 가장 바람직하다.
상기 수화 단계는 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 50℃ 범위에서 수행될 수 있다. 약 20℃ 내지 약 30℃의 범위가 가장 바람직하다.
상기 탈보호 단계는 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 방법으로 합성될 수 있는 바람직한 중간체 B-18은 중간체 B-18a 내지 B-18l 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-4 및 15-5 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
상기 수화 단계 이후에 수득된 중간체 생성물, 즉 아세틸 및 Boc 보호기를 여전히 함유하고 있는 B-18도 본 발명의 일부이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-19의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00030
B-19에서 기 R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 A/R4/r에 대해 [C0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-19는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-19의 바람직한 실시양태는 A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-19를 수득하기 위해 CEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). CEFG의 각 조합은 중간체 B-19에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다. 바람직한 중간체 B-19는 중간체 B-19a 내지 B-19f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-6 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-19의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 B-18
Figure pct00031
의 화합물 또는 그의 염을 산과 염기의 존재 하에 용매 중에서 화학식 S-1
Figure pct00032
의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-19
Figure pct00033
의 중간체 또는 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다 (단계 D). 상기 식 중에서, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
단계 D에 대한 실시양태/조건:
선택될 용매는 바람직하게는 MeOH, DMF, ACN, NMP 및 THF로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. MeOH와 DMF의 혼합물이 가장 바람직하다.
사용되는 산은 바람직하게는 유기산, 보다 바람직하게는 카복실산이다. AcOH를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기, 보다 바람직하게는 아민 염기, 예컨대 3급 아민이다. 상기 3급 아민은 바람직하게는 TEA, DIPEA 및 N-에틸-디사이클로헥실 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. TEA를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 50℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 20℃에서 수행될 수 있다.
본 방법에 의해 합성될 수 있는 바람직한 중간체 B-19는 중간체 B-19a 내지 B-19l 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-6 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-20의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00034
B-20에서 기 R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-20은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-20의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-20을 수득하기 위해 BCEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BCEFG의 각 조합은 중간체 B-20에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다. 바람직한 중간체 B-20은 중간체 B-20a 내지 B-20f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-7 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-20의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 B-2
Figure pct00035
의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재 하에 용매 중에서 화학식 B-19
Figure pct00036
의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-20
Figure pct00037
의 중간체 또는 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다 (단계 E). 상기 식 중에서, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
단계 E에 대한 실시양태/조건:
선택될 용매는 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물이다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 MeTHF, 디옥산, DCM, ACN, 톨루엔, 2-메틸-2-부탄올 및 iPrOH로 이루어진 군, 또는 이들의 혼합물, 또는 상기 유기 용매(들)과 물의 혼합물로부터 선택된다. 톨루엔과 물의 혼합물이 가장 바람직하다.
사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기, 보다 바람직하게는 아민 염기이다. 상기 아민 염기는 바람직하게는 N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 3-퀴누클리디놀 및 DABCO로 이루어진 군으로부터 선택된다. N-메틸피롤리딘을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 반응은 약 35℃ 내지 약 110℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 85℃에서 수행될 수 있다.
본 방법에 의해 합성될 수 있는 바람직한 중간체 B-20은 중간체 B-20a 내지 B-20f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-7 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 형성된 하나의 거울상이성질체의 염을 키랄산을 사용하여 침전시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 B-20의 중간체의 두 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 키랄 분리 방법에 관한 것이다:
Figure pct00038
키랄 분리에 대한 실시양태/조건:
사용되는 키랄산은 예컨대, 바람직하게는 (+)-디-O,O'-디벤조일-D-타르타르산, (-)-디-O,O'-디벤조일-L-타르타르산, (+)-디-O,O'-p-톨루오일-D-타르타르산, (-)-디-O,O'-p-톨루오일-L-타르타르산, (1S)-(+)-캄포-10-설폰산, (1R)-(-)-캄포-10-설폰산, (R)-(-)-만델산, (S)-(+)-만델산, L-파이로글루탐산, D-파이로글루탐산 L-(+)-타르타르산 및 D-(-)-타르타르산 중에서 선택된다. (1R)-(-)- 및 (1S)-(+)-캄포-10-설폰산이 가장 바람직하다. 거울상이성질체의 염은 적절한 용매, 바람직하게는 ACN 중의 화합물 B-20의 용액 또는 현탁액으로부터 침전된다. 특정 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 침전하는 캄포-10-설폰산 염의 불안정한 아세토니트릴 용매화물의 형성이 가장 바람직한 화합물의 라세미 혼합물의 분할의 원인일 것이라고 추정된다. 상기 염은 선택적으로 침전하는데, 즉 하나의 거울상이성질체가 키랄산의 염으로 침전하는 한편, 다른 하나의 거울상이성질체는 적용된 조건 하에 잔류/실질적으로 용해된 상태로 존재한다. 자유 거울상이성질체는 이온 교환에 의해 염으로부터 회수할 수 있다. 상기 기술된 방법은, 완전한 분리가 달성되지 않는 경우 하나의 거울상이성질체를 다른 하나의 거울상이성질체에 대해 농축하는데 적용될 수도 있거나, 또는 단계들을 수회 반복하여 완전한 분리를 달성할 수도 있다. 분리라는 말은 각각의 거울상이성질체/염이 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 형태로 수득되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 키랄 산은 분리되는 거울상이성질체에 대해 화학량론 이하의 양, 즉 바람직하게는 0.5 내지 0.9 당량 (약 0.6 당량이 가장 바람직함)의 범위로 사용된다. 분리 전 용액/현탁액 중의 라세미체의 총 농도는 바람직하게는 50 내지 150 g/L의 범위이며, 약 100 g/L가 가장 바람직하다.
본 방법에 의해 거울상이성질체로부터 분리될 수 있는 바람직한 키랄 중간체 B-20은 중간체 B-20g 내지 B-20l 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-7 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-21의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00039
B-21에서 기 R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-21은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-21의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-21을 수득하기 위해 BCEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BCEFG의 각 조합은 중간체 B-21에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다. 바람직한 중간체 B-21은 중간체 B-21a 내지 B-21f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-8 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-21의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 B-20
Figure pct00040
의 화합물 또는 그의 염을 Pt 촉매의 존재 하에 용매 중에서 수소화시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-21
Figure pct00041
의 중간체 또는 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다. 상기 식 중에서, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
이 단계에 대한 실시양태/조건:
선택될 용매는 유기 용매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 MeTHF, THF, MeOH, nBuOAc 및 iPrOAc로 이루어진 군, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. MeTHF가 가장 바람직하다.
바람직하게는, 사용되는 Pt 촉매는 Pt/C이다.
상기 반응은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃에서 수행될 수 있다.
수소화에 적용된 H2 압력은 바람직하게는 약 20 bar 내지 약 70 bar의 범위이다. H2 압력이 약 60 bar 내지 약 70 bar의 범위인 것이 가장 바람직하다.
본 방법에 의해 합성될 수 있는 바람직한 중간체 B-21은 중간체 B-21a 내지 B-21f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-8 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-22의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00042
B-22에서 기 R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-22는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-22의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-22를 수득하기 위해 BCEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BCEFG의 각 조합은 중간체 B-22에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다. 바람직한 중간체 B-22는 중간체 B-22a 내지 B-22f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-8 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-22의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 B-21
Figure pct00043
의 화합물 또는 그의 염을 Pt 촉매 및 V 촉매의 존재 하에 용매 중에서 수소화시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-22
Figure pct00044
의 중간체 또는 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다. 상기 식 중에서, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
이 단계에 대한 실시양태/조건:
선택될 용매는 유기 용매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 MeTHF, THF, MeOH, nBuOAc 및 iPrOAc로 이루어진 군, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. MeTHF가 가장 바람직하다.
바람직하게는, 사용되는 Pt 촉매는 Pt/C이다.
바람직하게는, 사용되는 V 촉매는 V(IV) 촉매이다. VO(acac)2가 가장 바람직하다.
상기 반응은 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃에서 수행될 수 있다.
수소화에 적용된 H2 압력은 바람직하게는 약 3 bar 내지 약 70 bar의 범위이다. H2 압력이 약 60 bar 내지 약 70 bar의 범위인 것이 가장 바람직하다.
본 방법에 의해 합성될 수 있는 바람직한 중간체 B-22는 중간체 B-22a 내지 B-22f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-8 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 형성된 하나의 거울상이성질체의 염을 키랄산을 사용하여 침전시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-22의 중간체의 두 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 키랄 분리 방법에 관한 것이다:
Figure pct00045
키랄 분리에 대한 실시양태/조건:
사용되는 키랄산은 예컨대, 바람직하게는 (+)-디-O,O'-디벤조일-D-타르타르산, (-)-디-O,O'-디벤조일-L-타르타르산, (+)-디-O,O'-p-톨루오일-D-타르타르산, (-)-디-O,O'-p-톨루오일-L-타르타르산, (1S)-(+)-캄포-10-설폰산, (1R)-(-)-캄포-10-설폰산, (R)-(-)-만델산, (S)-(+)-만델산, L-파이로글루탐산, D-파이로글루탐산 L-(+)-타르타르산, D-(-)-타르타르산, L-(+)-락트산 및 L-(+)-락트산 중에서 선택된다. (+)-디-O,O'-p-톨루오일-D-타르타르산과 (-)-디-O,O'-p-톨루오일-L-타르타르산이 가장 바람직하다. 거울상이성질체의 염은 적절한 용매, 바람직하게는 ACN 중의 화합물 B-22의 용액 또는 현탁액으로부터 침전된다. 상기 염은 선택적으로 침전하는데, 즉 하나의 거울상이성질체가 키랄산의 염으로 침전하는 한편, 다른 하나의 거울상이성질체는 적용된 조건 하에 잔류/실질적으로 용해된 상태로 존재한다. 자유 거울상이성질체는 이온 교환에 의해 염으로부터 회수할 수 있다. 상기 기술된 방법은, 완전한 분리가 달성되지 않는 경우 하나의 거울상이성질체를 다른 하나의 거울상이성질체에 대해 농축하는데 적용될 수도 있거나, 또는 단계들을 수회 반복하여 완전한 분리를 달성할 수도 있다. 분리라는 말은 각각의 거울상이성질체/염이 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 형태로 수득되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 키랄 산은 분리되는 거울상이성질체에 대해 화학량론 이하의 양, 즉 바람직하게는 0.5 내지 1 당량 (1 당량이 가장 바람직함)의 범위로 사용된다. 분리 전 용액/현탁액 중의 라세미체의 총 농도는 바람직하게는 50 내지 150 g/L의 범위이며, 약 100 g/L가 가장 바람직하다.
본 방법에 의해 거울상이성질체로부터 분리될 수 있는 바람직한 키랄 중간체 B-22는 중간체 B-22a 내지 B-22f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-7 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 B-23의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00046
B-23에서 기 R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 B-23은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)를 유도하는 것들인데, 즉 B-23의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 B-23을 수득하기 위해 BCEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BCEFG의 각 조합은 중간체 B-23에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다. 바람직한 중간체 B-23은 중간체 B-23a 내지 B-23f (하기 표 15-9 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ia) 및 (Ia*)의 합성에서 화학식 B-23의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 B-22
Figure pct00047
의 화합물 또는 그의 염을 촉매 및 산화제의 존재 하에 용매 중에서 산화시키는 단계를 포함하는, 화학식 B-23
Figure pct00048
의 중간체 또는 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다. 상기 식 중에서, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
이 단계에 대한 실시양태/조건:
선택될 용매는 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물이다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 DCM 및 톨루엔으로 이루어진 군, 또는 이들의 혼합물, 또는 상기 유기 용매(들)과 물의 혼합물로부터 선택된다. DCM과 물의 혼합물이 가장 바람직하다.
사용되는 촉매는 Mo-, V- 또는 W-촉매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 촉매는 (NH4)2MoO4, Na2MoO4, VO(acac)2, MoO2(acac)2 및 Na2WO4*2H2O로 이루어진 군으로부터 선택된다. Na2WO4*2H2O가 가장 바람직하다.
산화제에 있어서는, H2O2가 바람직하게 사용되며, 특히 물 중의 H2O2가 사용된다.
상기 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 40℃에서 수행될 수 있다.
본 방법에 의해 합성될 수 있는 바람직한 중간체 B-23은 중간체 B-23a 내지 B-23f 중 임의의 한 중간체 (하기 표 15-9 참조) 및 이들의 염으로부터 선택된다.
합성 단계 B-20 → B-21, B-21 → B-22 및 B-22 → B-23은 각각 라세미 중간체 B-20, B-21 및 B-22를 사용하여 수행될 수도 있다 (B-20의 키랄 분리를 수행하지 않는 경우). 라세미 B-21, B-22 및 B-23과, 상기 라세미 중간체를 이용하는 해당 반응 단계들도 본 발명의 일부이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 단계 A를 포함하는 화학식 B-18의 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다 (변형 1). 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 단계 A 및 단계 B를 포함하는 화학식 B-18의 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다 (변형 2). 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 단계 A 및 단계 B 및 단계 C를 포함하는 화학식 B-18의 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다 (변형 3). 변형 1 내지 3에 따른 합성은 고려될 수 있는 다른 접근 방법들에 비해 유리하여, 전체적인 합성 효율 및 처리량을 향상시키고, 비용을 절감시키며, 용매와 폐기물을 감소시킬 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 단계 D를 포함하는 화학식 B-20의 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다 (변형 4). 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 단계 D 및 단계 E를 포함하는 화학식 B-20의 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다 (변형 5). 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 단계 A 및 단계 B 및 단계 C 및 단계 D 및 단계 E를 포함하는 화학식 B-20의 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다 (변형 6).
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 변형 1 내지 6으로부터 선택된 변형을 포함하는 화학식 (Ia) 및 (Ia*)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같은 모든 단계들은 상기 단계들이 어떠한 방법으로 상기 개시된 바와 같이 수행될 수 있는지에 대한 모든 실시양태/조건들을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ib) 및 (Ib*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 A-12의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00049
A-12에서 기 R2, R3, R7, V, W, X, Y, n 및 q의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 A-12는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)를 유도하는 것들인데, 즉 A-12의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 A-12를 수득하기 위해 BDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BDEFG의 각 조합은 중간체 A-12에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)의 합성에서 화학식 A-12의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ib) 및 (Ib*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 A-13의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00050
A-13에서 기 R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 A-13은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)를 유도하는 것들인데, 즉 A-13의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 A-13을 수득하기 위해 BCDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BCDEFG의 각 조합은 중간체 A-13에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)의 합성에서 화학식 A-13의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ib) 및 (Ib*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 A-14의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00051
A-14에서 기 R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 A-14는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)를 유도하는 것들인데, 즉 A-14의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 A-14를 수득하기 위해 BCDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BCDEFG의 각 조합은 중간체 A-14에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)의 합성에서 화학식 A-14의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ib) 및 (Ib*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 A-15의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00052
A-15에서 기 R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0], n에 대해 [D0], R7/q에 대해 [E0], W/X/Y에 대해 [F0] 및 V에 대해 [G0]이다.
바람직한 중간체 A-15는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)를 유도하는 것들인데, 즉 A-15의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15], n에 대해 [D0] 내지 [D3], R7/q에 대해 [E0] 내지 [E2], W/X/Y에 대해 [F0]와 [F1], V에 대해 [G0]와 [G1] 및 R7/q/W/X/Y에 대해 [EF0]와 [EF1]로부터 모두 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 A-15를 수득하기 위해 BCDEFG 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다 (양태 E 및 F는 조합 양태 EF로 대체될 수 있음). BCDEFG의 각 조합은 중간체 A-15에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)의 합성에서 화학식 A-15의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ib) 및 (Ib*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 A-17의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00053
A-17에서 기 R2, R3, R4, A 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0] 및 A/R4/r에 대해 [C0]이다.
바람직한 중간체 A-17은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)를 유도하는 것들인데, 즉 A-17의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17] 및 A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15]로부터 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 A-17을 수득하기 위해 BC 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다. BC의 각 조합은 중간체 A-17에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)의 합성에서 화학식 A-17의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ib) 및 (Ib*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 A-18의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00054
A-18에서 기 R2, R3, R4, A 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0] 및 A/R4/r에 대해 [C0]이다.
바람직한 중간체 A-18은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)를 유도하는 것들인데, 즉 A-18의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17] 및 A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15]로부터 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 A-18을 수득하기 위해 BC 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다. BC의 각 조합은 중간체 A-18에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)의 합성에서 화학식 A-18의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ib) 및 (Ib*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 A-20의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00055
A-20에서 기 R2, R3, R4, A, n 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0] 및 n에 대해 [D0]이다.
바람직한 중간체 A-20은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)를 유도하는 것들인데, 즉 A-20의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15] 및 n에 대해 [D0] 내지 [D3]으로부터 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 A-20을 수득하기 위해 BCD 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다. BCD의 각 조합은 중간체 A-20에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)의 합성에서 화학식 A-20의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ib) 및 (Ib*)의 화합물의 합성에서 주요 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 A-21의 합성 중간체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00056
A-21에서 기 R2, R3, R4, A, n 및 r의 정의는 상기 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 대해 주어진 정의와 같은데, 즉 R2/R3에 대해 [B0], A/R4/r에 대해 [C0] 및 n에 대해 [D0]이다.
바람직한 중간체 A-21은 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)를 유도하는 것들인데, 즉 A-21의 바람직한 실시양태는 R2/R3에 대해 [B0] 내지 [B17], A/R4/r에 대해 [C0] 내지 [C15] 및 n에 대해 [D0] 내지 [D3]으로부터 선택되는 구조적 양태를 가진다. 이러한 구조적 양태는 바람직한 중간체 A-21을 수득하기 위해 BCD 조합에서 원하는 대로 서로 순서를 바꿀수 있다. BCD의 각 조합은 중간체 A-21에 대한 개별적인 실시양태 또는 포괄적인 서브세트를 나타내고 정의한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (Ib) 및 (Ib*)의 합성에서 화학식 A-21의 합성 중간체 또는 그의 염 (및 본원에 기재 및/또는 정의된 바와 같은 다양한 실시양태 및 서브그룹)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물의 수화물, 용매화물, 다형체, 대사물, 유도체, 이성질체 및 프로드럭에 관한 것이다.
예를 들어 에스테르기를 함유하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물은 생리 조건하에서 에스테르가 분해되는 잠재적인 프로드럭이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물의 공결정, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 공결정에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)는 무정형이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물의 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 MDM2와 p53 간의 상호작용의 억제가 암의 치료 및/또는 예방을 포함하지만 이에 한정되지 않는 치료상 유익한, 질병 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 MDM2와 p53 간의 상호작용의 억제가 치료상 유익한 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 및 동물체에서 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 및 동물체에서 암의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML), 전립선암 또는 폐암 (여기서 암세포는 기능성 p53을 보유하며, 바람직하게는 암세포는 p53 야생형임)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML), 전립선암 또는 폐암 (여기서, 암세포는 바람직하게는 기능성 p53을 보유하며, 보다 바람직하게는 암세포는 p53 야생형임)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML), 전립선암 또는 폐암 (여기서 암세포는 기능성 p53을 보유하며, 바람직하게는 암세포는 p53 야생형임)의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML), 전립선암 또는 폐암 (여기서 암세포는 바람직하게는 기능성 p53을 보유하며, 보다 바람직하게는 암세포는 p53 야생형임)의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, MDM2와 p53 간의 상호작용의 억제가 치료상 유익한 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질의 투여 전, 후 또는 그와 함께 투여되는, 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질의 투여 전, 후 또는 그와 함께 투여되는, 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 전, 후 또는 그와 함께 투여되도록 제조된 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질의 투여 전, 후 또는 그와 함께 치료적 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않는 용어들은 본 명세서 및 문맥을 고려하여 당업자들에게 통상적인 의미를 가진다. 그러나, 본원에서는 달리 언급되지 않으면 하기의 용어들은 제시된 의미를 가지며 하기의 규정 사항들이 적용된다:
접두사 Cx-y (여기서, x 및 y는 각각 자연수 (x < y)를 나타냄)는 직접적인 결합에서 구체화되어 언급된 사슬 또는 고리 구조, 또는 사슬 및 고리 구조의 조합이 전체적으로 최대 y개 및 최소 x개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다.
하나 이상의 헤테로원자(들)를 함유하는 기 (예컨대, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬) 내에 표시된 일원(member)의 수는 모든 고리 일원 또는 사슬 일원들의 원자의 총수 또는 모든 고리 및 사슬 일원의 집계를 가리킨다.
탄소 사슬 및 탄소 고리 구조의 조합으로 이루어진 기 (예컨대, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬)에서 표시된 탄소 원자수는 모든 탄소 고리 및 탄소 사슬 일원들의 탄소 원자의 총수를 가리킨다. 분명히, 고리 구조는 적어도 3개의 일원을 갖는다.
일반적으로, 2개 이상의 서브그룹을 포함하는 기 (예를 들어, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬)의 경우, 마지막으로 명명된 서브그룹은 라디칼 부착점인데, 예를 들어, 치환체 아릴-C1-6알킬은 C1-6알킬기에 결합된 아릴기를 의미하고, 후자는 코어에 결합되어 있거나, 또는 치환체가 부착된 기에 결합되어 있다.
알킬 은 직쇄형 (비분지형) 및 분지형 양자 모두의 형태로 존재할 수 있는 1가의 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 알킬이 치환되는 경우, 상기 치환은 각각의 경우 수소를 함유하는 모든 탄소 원자상에서 일치환 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다.
용어 "C1-5알킬"은, 예를 들어, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
알킬의 추가적인 예로는 메틸 (Me; -CH3), 에틸 (Et; -CH2CH3), 1-프로필 (n-프로필; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr; 이소-프로필; -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-부틸; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (이소-부틸; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (sec-부틸; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (tert-부틸; t-Bu; -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (이소-펜틸; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-디메틸-1-프로필 (네오-펜틸; -CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (n-헥실; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-디메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-디메틸-1-부틸 (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-디메틸-1-부틸 (-CH2CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-펜틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-메틸-1-펜틸 (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헵틸 (n-헵틸), 2-메틸-1-헥실, 3-메틸-1-헥실, 2,2-디메틸-1-펜틸, 2,3-디메틸-1-펜틸, 2,4-디메틸-1-펜틸, 3,3-디메틸-1-펜틸, 2,2,3-트리메틸-1-부틸, 3-에틸-1-펜틸, 1-옥틸 (n-옥틸), 1-노닐 (n-노닐); 1-데실 (n-데실) 등을 들 수 있다.
추가적인 정의가 없는 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등의 용어는 상응하는 탄소 원자수를 갖는 포화 탄화수소 기를 의미하며, 이 경우 모든 이성질체 형태가 포함된다.
알킬이 예를 들어, Cx-y알킬아미노 또는 Cx-y알킬옥시와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 알킬에 대한 상기 정의가 적용된다.
알킬렌 이라는 용어는 알킬로부터 유도될 수도 있다. 알킬렌은 알킬과 달리 2가이며, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로는, 알킬에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 여기에 해당되는 기로는 예를 들어, -CH3 및 -CH2-, -CH2CH3 및 -CH2CH2- 또는 >CHCH3 등을 들 수 있다.
"C1-4알킬렌" 이라는 용어는 예를 들어, -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
알킬렌의 다른 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 헥실렌 등을 들 수 있다.
프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등의 일반적인 용어들은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수를 가지는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미하는데, 즉 프로필렌은 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
알킬렌이 예를 들어 HO-Cx-y알킬렌아미노 또는 H2N-Cx-y알킬렌옥시와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 알킬렌에 대한 상기 정의가 적용된다.
알킬과 달리, 알케닐 은 적어도 2개의 탄소 원자로 이루어지는데, 이 경우 적어도 2개의 인접한 탄소 원자들은 C-C 이중 결합에 의해 함께 연결되며, 탄소 원자는 하나의 C-C 이중 결합의 일부로만 존재할 수 있다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬에 있어서, 인접한 탄소 원자들 상의 두 수소 원자가 형식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 해당 알케닐이 형성된다.
알케닐의 예로는 비닐 (에테닐), 프로프-1-에닐, 알릴 (프로프-2-에닐), 이소프로페닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐, 2-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸-프로프-2-에닐, 1-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸리덴프로필, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 3-메틸-부트-3-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 3-메틸-부트-1-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐, 2,3-디메틸-부트-3-에닐, 2,3-디메틸-부트-2-에닐, 2-메틸리덴-3-메틸부틸, 2,3-디메틸-부트-1-에닐, 헥사-1,3-디에닐, 헥사-1,4-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 펜타-1,3-디에닐, 부타-1,3-디에닐, 2,3-디메틸부타-1,3-디엔 등을 들 수 있다.
추가적인 정의가 없는 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐 등의 일반적인 용어들은 상응하는 탄소 원자수를 갖는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미하는데, 즉 프로페닐은 프로프-1-에닐 및 프로프-2-에닐을 포함하고, 부테닐은 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 1-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸-프로프-2-에닐 등을 포함한다.
알케닐은 임의로는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 또는 E 또는 Z 배향으로 존재할 수 있다.
알케닐이 예를 들어, Cx-y알케닐아미노 또는 Cx-y알케닐옥시와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 알케닐에 대한 상기 정의가 적용된다.
알킬렌과 달리, 알케닐렌은 적어도 2개의 탄소 원자로 이루어지는데, 이 경우 적어도 2개의 인접한 탄소 원자들은 C-C 이중 결합에 의해 함께 연결되며, 탄소 원자는 하나의 C-C 이중 결합의 일부로만 존재할 수 있다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌에서, 인접한 탄소 원자들에서 두 수소 원자가 형식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 해당 알케닐렌이 형성된다.
알케닐렌의 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌, 헥세닐렌 등을 들 수 있다.
추가적인 정의가 없는 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 등의 일반적인 용어들은 상응하는 탄소 원자수를 갖는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미하는데, 즉 프로페닐렌은 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌 및 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
알케닐렌은 임의로는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 또는 E 또는 Z 배향으로 존재할 수 있다.
알케닐렌이 예를 들어, HO-Cx-y알케닐렌아미노 또는 H2N-Cx-y알케닐렌옥시와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 알케닐렌에 대한 상기 정의가 적용된다.
알킬과 달리, 알키닐 은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되는데, 이 경우 적어도 2개의 인접한 탄소 원자들은 C-C 삼중결합에 의해 함께 연결된다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬에서, 인접한 탄소 원자들에서 각각의 경우의 두 수소 원자가 형식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 2개의 추가 결합을 형성하는 경우, 해당 알키닐이 형성된다.
알키닐의 예로는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 1-메틸-프로프-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 3-메틸-부트-1-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐 등을 들 수 있다.
추가적인 정의가 없는 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등의 일반적인 용어들은 상응하는 탄소 원자수를 갖는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미하는데, 즉 프로피닐은 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐을 포함하고, 부티닐은 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 1-메틸-프로프-1-이닐, 1-메틸-프로프-2-이닐 등을 포함한다.
탄화수소 사슬이 적어도 하나의 이중 결합 및 또한 적어도 하나의 삼중 결합을 모두 가지는 경우에는, 정의상 알키닐 서브그룹에 속한다.
알키닐이 예를 들어, Cx-y알키닐아미노 또는 Cx-y알키닐옥시에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 알키닐에 대한 상기 정의가 적용된다.
알킬렌과 달리, 알키닐렌 은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되는데, 이 경우 적어도 2개의 인접한 탄소 원자는 C-C 삼중 결합에 의해 함께 연결된다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌에서, 인접한 탄소 원자들에서 두 수소 원자가 형식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 2개의 추가의 결합을 형성하는 경우, 해당 알키닐렌이 형성된다.
알키닐렌의 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌, 헥시닐렌 등을 들 수 있다.
추가적인 정의가 없는 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등의 용어들은 상응하는 탄소 원자수를 갖는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미하는데, 즉 프로피닐렌은 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 2-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌 및 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
알키닐렌이 예를 들어, HO-Cx-y알키닐렌아미노 또는 H2N-Cx-y알키닐렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 알키닐렌에 대한 상기 정의가 적용된다.
헤테로원자 는 산소, 질소 및 황 원자를 의미한다.
할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐) 은 탄화수소 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 대체시킴으로써 앞서 정의된 알킬 (알케닐, 알키닐)로부터 유도된다. 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)이 추가로 치환되는 경우, 상기 치환은 수소를 함유하는 모든 탄소 원자상에서 각각의 경우 일치환 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다.
할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)의 예로는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 등을 들 수 있다.
앞서 정의된 바와 같은 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)로부터 할로알킬렌 (할로알케닐렌, 할로알키닐렌) 이라는 용어도 유도된다. 할로알킬렌 (할로알케닐렌, 할로알키닐렌)은 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)과 달리 2가이며, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로는, 수소 원자를 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)로부터 제거하여 제2 원자가가 생성된다.
여기에 해당되는 기로는 예를 들어 -CH2F 및 -CHF-, -CHFCH2F 및 -CHFCHF- 또는 >CFCH2F 등을 들 수 있다.
상응하는 할로겐-함유 기가 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 상기 정의가 적용된다.
할로겐 은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 나타낸다.
사이클로알킬 은 서브그룹인 모노사이클릭 탄화수소 고리, 바이사이클릭 탄화수소 고리 및 스피로-탄화수소 고리로 이루어진다. 상기 시스템은 포화 상태이다. 바이사이클릭 탄화수소 고리에서는, 2개의 고리가 함께 결합하여 적어도 2개의 탄소 원자를 함께 보유한다. 스피로-탄화수소 고리에서는, 하나의 탄소 원자 (스피로원자)가 두 고리에 함께 속해 있다.
사이클로알킬이 치환되는 경우, 상기 치환은 수소를 보유하는 모든 탄소 원자들 상에서 각각의 경우 일치환 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 사이클로알킬 자체는 고리 시스템의 적당한 모든 위치를 통해 치환체로서 해당 분자에 결합될 수 있다.
사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.2.0]헥실, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[4.3.0]노닐 (옥타하이드로인데닐), 바이사이클로[4.4.0]데실 (데카하이드로나프틸), 바이사이클로[2.2.1]헵틸 (노보닐), 바이사이클로[4.1.0]헵틸 (노카라닐), 바이사이클로[3.1.1]헵틸 (피나닐), 스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.3]헵틸 등을 들 수 있다.
사이클로알킬이 예를 들어, Cx-y사이클로알킬아미노, Cx-y사이클로알킬옥시 또는 Cx-y사이클로알킬알킬에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 사이클로알킬에 대한 상기 정의가 적용된다.
사이클로알킬의 자유 원자가가 포화되면, 알리사이클릭 기 가 수득된다.
따라서, 사이클로알킬렌 이라는 용어는 앞서 정의한 사이클로알킬로부터 유도될 수 있다. 사이클로알킬렌은 사이클로알킬과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로, 사이클로알킬로부터 수소 원자를 제거하여 제2 원자가가 생성된다. 여기에 해당되는 기로는 예를 들어 하기를 들 수 있다:
사이클로헥실 및
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
(사이클로헥실렌).
사이클로알킬렌이 예를 들어, HO-Cx-y사이클로알킬렌아미노 또는 H2N-Cx-y사이클로알킬렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 사이클로알킬렌에 대한 상기 정의가 적용된다.
사이클로알케닐 은 또한 서브그룹인 모노사이클릭 탄화수소 고리, 바이사이클릭 탄화수소 고리 및 스피로-탄화수소 고리로도 이루어진다. 그러나, 상기 시스템은 불포화 상태인데, 즉 적어도 하나의 C-C 이중 결합이 존재하지만 방향족 시스템은 존재하지 않는다. 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬에서, 인접한 탄소 원자들 상의 두 수소 원자가 형식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 해당 사이클로알케닐이 형성된다.
사이클로알케닐이 치환되는 경우, 상기 치환은 수소를 보유하는 모든 탄소 원자들 상에서 각각의 경우에 일치환 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 사이클로알케닐 자체는 고리 시스템의 적당한 모든 위치를 통해 치환체로서 해당 분자에 결합될 수 있다.
사이클로알케닐의 예로는 사이클로프로프-1-에닐, 사이클로프로프-2-에닐, 사이클로부트-1-에닐, 사이클로부트-2-에닐, 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵트-1-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 사이클로헵트-3-에닐, 사이클로헵트-4-에닐, 사이클로부타-1,3-디에닐, 사이클로펜타-1,4-디에닐, 사이클로펜타-1,3-디에닐, 사이클로펜타-2,4-디에닐, 사이클로헥사-1,3-디에닐, 사이클로헥사-1,5-디에닐, 사이클로헥사-2,4-디에닐, 사이클로헥사-1,4-디에닐, 사이클로헥사-2,5-디에닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디에닐 (노보나-2,5-디에닐), 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 (노보네닐), 스피로[4,5]덱-2-에닐 등을 들 수 있다.
사이클로알케닐이 예를 들어, Cx-y사이클로알케닐아미노, Cx-y사이클로알케닐옥시 또는 Cx-y사이클로알케닐알킬에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 사이클로알케닐에 대한 상기 정의가 적용된다.
사이클로알케닐의 원자가가 포화되면, 불포화된 알리사이클릭 기 가 수득된다.
따라서, 사이클로알케닐렌 이라는 용어는 앞서 정의한 사이클로알케닐로부터 유도될 수 있다. 사이클로알케닐렌은 사이클로알케닐과는 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로, 사이클로알케닐로부터 수소 원자를 제거하여 제2 원자가가 생성된다. 여기에 해당되는 기로는 예를 들어 하기를 들 수 있다:
사이클로펜테닐 및
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
(사이클로펜테닐렌).
사이클로알케닐렌이 예를 들어, HO-Cx-y사이클로알케닐렌아미노 또는 H2N-Cx-y사이클로알케닐렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 사이클로알케닐렌에 대한 상기 정의가 적용된다.
아릴 은 적어도 하나의 방향족 카보사이클을 가지는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 카보사이클을 의미한다. 바람직하게는, 이는 6개의 탄소 원자를 가지는 모노사이클릭 기 (페닐) 또는 9개 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 바이사이클릭 기 (2개의 6-원 고리 또는 5-원 고리를 가지는 1개의 6-원 고리)을 의미하는데, 이 경우, 제2 고리는 또한 방향족일 수 있지만, 부분 포화될 수도 있다.
아릴이 치환되는 경우, 상기 치환은 수소를 보유하는 모든 탄소 원자상에서 각각의 경우에 일치환 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 아릴 자체는 고리 시스템의 적당한 모든 위치를 통해 치환체로서 해당 분자에 결합될 수 있다.
아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐 (2,3-디하이드로인데닐), 인데닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 (1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 테트랄리닐), 디하이드로나프틸 (1,2-디하이드로나프틸), 플루오레닐 등을 들 수 있다.
아릴이 예를 들어 아릴아미노, 아릴옥시 또는 아릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 아릴에 대한 상기 정의가 적용된다.
아릴의 자유 원자가가 포화되면, 방향족 기 가 수득된다.
아릴렌 이라는 용어는 앞서 정의한 아릴로부터도 유도될 수 있다. 아릴렌은 아릴과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로, 아릴로부터 수소 원자를 제거하여 제2 원자가가 생성된다. 여기에 해당되는 기로는 예를 들어 하기를 들 수 있다:
페닐 및
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
(o, m, p-페닐렌),
나프틸 및
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
등.
아릴렌이 예를 들어 HO-아릴렌아미노 또는 H2N-아릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 아릴렌에 대한 상기 정의가 적용된다.
헤테로사이클릴 은 탄화수소 고리에서 하나 이상의 -CH2- 기를 서로 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH- 기에 의해 대체하거나, 또는 하나 이상의 =CH- 기를 =N- 기에 의해 대체함으로써 앞서 정의한 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 유도되는 고리 시스템을 의미하는데, 이 경우 총 5개 이하의 헤테로원자가 존재할 수 있고, 두 산소 원자 사이 및 두 황 원자 사이 또는 하나의 산소 및 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 존재하여야 하며, 고리는 전체적으로 화학적 안정성을 가져야 한다. 헤테로원자는 임의로는 모든 가능한 산화 단계에 존재할 수 있다 (황 → 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO2-; 질소 → N-옥사이드). 헤테로사이클릴에는 헤테로방향족 고리가 없는데, 즉 어떠한 헤테로원자도 방향족 시스템의 일부가 아니다.
사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 직접적으로 유도한 결과, 헤테로사이클릴은 포화 또는 불포화 형태로 존재할 수 있는 서브그룹인 모노사이클릭 헤테로고리, 바이사이클릭 헤테로고리, 트리사이클릭 헤테로고리 및 스피로-헤테로고리로 이루어진다.
불포화라는 말은 해당 고리 시스템 내에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하지만, 헤테로방향족 시스템이 형성되지는 않는다는 것을 의미한다. 바이사이클릭 헤테로고리에서, 2개의 고리가 함께 연결되어 적어도 2개의 (헤테로)원자를 공통적으로 보유한다. 스피로-헤테로고리에서는, 하나의 탄소 원자 (스피로원자)가 두 고리에 함께 속해 있다.
헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 상기 치환은 수소를 보유하는 모든 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각의 경우에 일치환 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 헤테로사이클릴 자체는 고리 시스템의 적당한 모든 위치를 통해 치환체로서 해당 분자에 결합될 수 있다.
헤테로사이클릴의 예로는 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,4]-옥사제파닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로-피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2,3-디하이드로아제트, 2H-피롤릴, 4H-피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자-바이사이클로[5.1.0]옥틸, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노닐, 2,6-디아자-바이사이클로[3.2.2]노닐, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데실, 1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데실, 2,6-디아자-스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노닐, 2,6-디아자-스피로[3.4]옥틸, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데실, 2.8-디아자-스피로[4,5]데실 등을 들 수 있다.
추가의 예들로는 하기에 예시한 구조들을 들 수 있으며, 이들은 각각 수소를 함유하는 원자를 통해 부착될 수 있다 (수소에 대하여 교환됨):
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
바람직하게는, 헤테로사이클릴은 4 내지 8 원의 모노사이클릭으로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진다. 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐이 바람직한 헤테로사이클릴이다.
헤테로사이클릴이 예를 들어 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 헤테로사이클릴에 대한 상기 정의가 적용된다.
헤테로사이클릴의 자유 원자가가 포화되면, 헤테로사이클릭 기 가 수득된다.
헤테로사이클릴렌 이라는 용어는 또한 앞서 정의한 헤테로사이클릴로부터 유도된다. 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴과는 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로, 헤테로사이클릴로부터 수소 원자를 제거하여 제2 원자가가 생성된다. 여기에 해당되는 기로는 예를 들어 하기를 들 수 있다:
피페리디닐 및
Figure pct00074
또는
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
,
2,3-디하이드로-1H-피롤릴 및
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
등.
헤테로사이클릴렌이 예를 들어 HO-헤테로사이클릴렌아미노 또는 H2N-헤테로사이클릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 헤테로사이클릴렌에 대한 상기 정의가 적용된다.
헤테로아릴 은 상응하는 아릴 또는 사이클로알킬 (사이클로알케닐)에 비해서 하나 이상의 탄소 원자 대신에 질소, 황 및 산소 중에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 가지는 모노사이클릭 헤테로방향족 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 의미하며, 이 경우 결과적으로 생성된 기는 화학적으로 안정해야 한다. 헤테로아릴의 존재에 대한 전제조건은 헤테로원자 및 헤테로방향족 시스템이다.
헤테로아릴이 치환되는 경우, 상기 치환은 수소를 보유하는 모든 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각의 경우에 일치환 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 헤테로아릴 자체는 고리 시스템의 적당한 모든 위치, 탄소 및 질소 양자 모두의 위치를 통해 치환체로서 해당 분자에 결합될 수 있다.
헤테로아릴의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리딜-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸닐, 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 벤족사졸릴, 피리도피리딜, 피리미도피리딜, 퓨리닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드 등을 들 수 있다.
추가의 예로는 하기에 예시된 구조들을 들 수 있으며, 이들은 각각 수소를 함유하는 원자를 통해 부착될 수 있다 (수소에 대하여 교환됨):
Figure pct00081
Figure pct00082
바람직하게는, 헤테로아릴은 각각 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는, 5-6원 모노사이클릭 또는 9-10원 바이사이클릭이다.
헤테로아릴이 예를 들어 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 헤테로아릴에 대한 상기 정의가 적용된다.
헤테로아릴의 자유 원자가가 포화되면, 헤테로방향족 기 가 수득된다.
헤테로아릴렌 이라는 용어도 앞서 정의한 헤테로아릴로부터 유도된다. 헤테로아릴렌은 헤테로아릴과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로, 헤테로아릴로부터 수소 원자를 제거하여 제2 원자가가 생성된다. 여기에 해당되는 기로는 예를 들어 하기를 들 수 있다:
피롤릴 및
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
등.
헤테로아릴렌이 예를 들어 HO-헤테로아릴렌아미노 또는 H2N-헤테로아릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 기의 일부인 경우에도, 헤테로아릴렌에 대한 상기 정의가 적용된다.
치환된 이라는 말은 고려 대상인 해당 원자에 직접 결합된 수소 원자가 다른 원자 또는 다른 원자의 기 (치환체)로 대체되는 것을 의미한다. 출발 조건 (수소 원자 수)에 따라, 하나의 원자상에서 일치환 또는 다치환이 일어날 수 있다. 특정 치환체를 이용한 치환은, 해당 치환체 및 치환될 원자의 허용 원자가가 서로 일치하여 해당 치환이 안정한 화합물 (즉, 예를 들어 재배열, 고리화 또는 제거에 의해 자발적으로 전환되지 않는 화합물)을 유도하는 경우에만 가능하다.
=S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 등과 같은 2가 치환체는 오직 탄소 원자 상에서의 치환체일 수 있으며, 이 경우 해당 2가 치환체 =O도 황 상에서의 치환체일 수 있다. 일반적으로, 치환은 고리 시스템에서만 2가 치환체로 행해질 수 있어서 2개의 같은 자리(geminal)의 수소 원자들, 즉 상기 치환 전에 포화되는 동일한 탄소 원자에 결합된 수소 원자들의 대체를 필요로 한다. 따라서, 2가 치환체에 의한 치환은 고리 시스템의 -CH2- 기 또는 황 원자 (=O 만)에서만 가능하다.
입체화학/용매화물/수화물 : 구체적으로 지시되지 않는한, 본원 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐 주어진 화학식 또는 명칭은 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세미체뿐만 아니라 서로 다른 비율의 개별 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이러한 이성질체 및 거울상이성질체가 존재하는 상기 임의 형태의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 예컨대 자유 화합물의 용매화물 또는 해당 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물과 같은 이들의 용매화물을 비롯한 염을 망라한다.
염 : "약학적으로 허용가능한"이란 문구는 본원에서 전문의의 현명한 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 유익/위험비에 알맞는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 가리키는데 사용된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 제조로 변형시킨 개시 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
예를 들어, 이러한 염으로는 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데칸올, 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-(디메틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 라이신 (L-라이신), 프롤린 (L-프롤린), 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리돈, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 (2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올), 트로메타민, 수산화아연, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (L), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, (+)-캄포-10-설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데칸산 (카프르산), 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵토산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소글루타르산, 글리세로인산, 글리신, 글리콜산, 헥산산 (카프로산), 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산 (카프릴산), 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산 (엠보산), 인산, 프로피온산, (-)-L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함한다.
상기 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 캄포설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히푸레이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐 아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설파미드, 설페이트, 설포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다.
알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속의 양이온을 사용하여 추가의 약학적으로 허용가능한 염이 형성될 수 있다 (Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 참조).
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 등의 유기 희석제 중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염 (예를 들어, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부로 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 임의의 화합물의 공결정, 즉 결정성 염과는 대조적으로 하나의 구성성분으로부터 다른 구성성분으로의 양성자 전달없이 독특한 결정 구조를 형성하는 적어도 두 구성성분으로 이루어진 결정형 (하나는 본 발명에 따른 화합물이고 다른 하나는 공결정 형성자임)도 포함한다. 잠재적인 공결정 형성자는 염/염 형성자에 대해 상기 나열된 산 및 염기를 들 수 있다.
예를 들어, 하기의 식
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
에서, 문자 A는, 예를 들어 대상 고리가 다른 고리에 부착되는 것을 좀 더 알기 쉽게 하기 위해 고리 표시의 기능을 가진다.
결합하게 될 인접하는 기와 원자가를 결정하는데 중요한 2가 기들의 경우, 명확히 할 목적으로 필요한 경우에 대응 결합 파트너를 하기에 나타낸 바와 같이 괄호안에 표기하였다:
Figure pct00090
또는
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
.
기 또는 치환체는 흔히 대응 그룹 표시 (예를 들어, Ra, Rb 등)를 갖는 다수의 대안 기/치환체 중에서 선택되는 경우가 많다. 이러한 기가 해당 분자의 서로 다른 부분에서 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위하여 반복적으로 사용되는 경우, 이러한 각종 사용은 서로 완전히 독립적인 것으로 간주되는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 목적상, 치료적 유효량이란 질병의 증상을 없애거나, 이들 증상을 예방 또는 완화시킬 수 있거나, 또는 치료된 환자의 생존을 연장하는 물질의 양을 의미한다.
"약" 이라는 용어는 통상 온도 또는 온도 범위를 특정하는데 사용되는 경우에는 ±5℃로 주어진 온도를 의미하고, 압력 또는 압력 범위를 특정하는데 사용되는 경우에는 ±5 bar로 주어진 압력을 의미한다. 다른 모든 경우에 있어서, "약"은 주어진 특정 수치 부근의 ±5% 범위를 포함한다.
약어 목록
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
본 발명의 특징 및 이점은 이하의 구체적인 실시예로 자명해질 것이며, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시적으로 본 발명의 원리를 설명한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
일반사항
다른 언급이 없는 한, 모든 반응은 화학 실험실에서 통상적으로 사용되는 방법을 사용하여 시중에서 입수할 수 있는 장비 중에서 수행하였다. 공기 및/또는 수분에 민감한 출발 물질은 보호 가스 하에 보관하고 이에 해당되는 반응 및 이들을 사용하는 조작은 보호 가스(질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다.
본 발명에 따른 화합물은 CAS 규칙에 따라 소프트웨어 오토놈(Autonom) (Beilstein)을 사용하여 명명되었다. 화합물을 구조식 및 그의 명명법 모두를 사용하여 나타내었는데, 상충되는 경우가 있는 경우에는 구조식으로 결정된다.
마이크로웨이브 반응은 밀폐 용기 (바람직하게는 2, 5 또는 20 mL) 내에서 바람직하게는 교반하에 바이오타지(Biotage)제 이니시에이터(initiator)/반응기, 또는 CEM제 익스플로러(Explorer) 또는 안톤 파르(Anton Paar)제 신토스(Synthos) 3000 또는 모노웨이브(Monowave) 3000에서 수행된다.
크로마토그래피
박층 크로마토그래피는 머크(Merck)사에서 제조한 (형광성 지시약 F-254를 포함하는) 유리 상에 시판 중인 실리카겔 60 TLC 플레이트에서 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 화합물의 분취용 고압 크로마토그래피 (RP HPLC)는 워터스(Waters)제 칼럼 (제품명: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 ㎛, 50 x 150 mm 또는 SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 ㎛, 30 x 50 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 ㎛, 50　x 150 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 ㎛, 30 x 150 mm 또는 XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 ㎛, 30 x 50 mm) 및 YMC (제품명: Actus-Triart Prep C18, 5 ㎛, 30 x 50 mm)을 구비한 애질런트(Agilent) 또는 길슨(Gilson) 시스템에서 수행하였다.
화합물 용출을 위해 서로 다른 구배의 H2O/아세토니트릴을 사용하였던 한편, 애질런트 시스템에서는 5%의 산성 개질제 (20 mL HCOOH : 1L H2O/아세토니트릴 (1/1))를 물에 첨가하였다 (산성 조건). 길슨 시스템에서는 0.1%의 HCOOH를 물에 첨가하였다.
애질런트 시스템에서 염기성 조건 하의 크로마토그래피를 위해 H2O/아세토니트릴 구배도 역시 이용하였으며, 이 경우에는 5%의 염기성 개질제를 첨가하여 물을 알칼리성으로 만들었다 (50 g의 NH4HCO3 + 50 mL의 NH3 (H2O 중 25%)를 H2O로 1L가 되도록 함). 길슨 시스템의 경우에는 하기와 같이 물을 알칼리성으로 만들었다: 5 mL의 NH4HCO3 용액 (1L의 H2O 중 158 g) 및 2 mL의 NH3 (H2O 중 28%)에 1L가 되도록 H2O를 채웠다.
본 발명에 따른 중간체 및 실시예 화합물의 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)는 다음의 칼럼을 사용하여 JASCO SFC-시스템에서 수행하였다: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 ㎛), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 ㎛), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 ㎛), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 ㎛), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 ㎛), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 ㎛), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 ㎛), Phenomenex Lux C2 (250 x 20　mm, 5 ㎛).
중간체 및 최종 화합물의 분석용 HPLC (반응 조절)는 워터스제 칼럼 (명칭: XBridgeTM C18, 2.5 ㎛, 2.1 x 20 mm 또는 XBridgeTM C18, 2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm 또는 Aquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 및 YMC (명칭: Triart C18, 3.0 ㎛, 2.0 x 30　mm)를 사용하여 수행하였다. 분석 장비에는 각각 질량 검출기가 장착되어 있다.
HPLC-질량 분광법/UV-분광분석
본 발명에 따른 실시예 화합물을 특성화하기 위한 체류 시간/MS-ESI+는 HPLC-MS 장치 (질량 검출기를 구비한 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 얻었다. 주입 피크에서 용출하는 화합물의 체류 시간을 tRet. = 0.00으로 하였다.
HPLC-방법
방법 A
HPLC 애질런트 1100 시리즈
MS 애질런트 LC/MSD SL
칼럼 워터스, XbridgeTM C18, 2.5 ㎛, 2.1 x 20 mm,
Part.No. 186003201
용매 A: 20 mM NH4HCO3/NH3 pH 9
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 MS: 양 및 음
질량 범위: 120 - 900 m/z
프레그멘터 (fragmentor): 120
이득 (gain) EMV: 1
임계값: 150
스텝사이즈: 0.2
UV: 315 nm
대역폭: 170 nm
레퍼런스: 오프
범위: 230 - 400 nm
범위 스텝: 1.00 nm
피크폭: < 0.01분
슬릿: 1 nm
주입 5 μL
유속 1.00 mL/분
칼럼 온도 60℃
구배 0.00 분 10% B
0.00 - 1.50 분 10% → 95% B
1.50 - 2.00 분 95% B
2.00 - 2.10 분 95% → 10% B
방법 B
HPLC 애질런트 1200 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 워터스, XbridgeTM C18, 2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm
용매 A: 수중 20 mM의 NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양
이온화기: MM-ES+APCI
질량 범위: 150 - 750 m/z
프레그멘터 값:
Figure pct00096
이득 EMV: 1.00
임계값: 150
스텝사이즈: 0.2
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
214 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 2.00 nm
임계값: 1.00 mAU
피크폭: 0.0025 분 (0.05 s)
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.400 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 1.00 분 15% -> 95% B
1.00 - 1.30 분 95% B
방법 C
HPLC 애질런트 1200 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 YMC, Triart C18, 3.0 ㎛, 2.0 x 30 mm, 12 nm
용매 A: 물 + 0.1% HCOOH
B: 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양
질량 범위: 150 - 750 m/z
프레그멘터 값:
Figure pct00097
이득 EMV: 1.00
임계값: 150
스텝사이즈: 0.20
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
214 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 4.00 nm
임계값: 1.00 mAU
피크폭: 0.005 분 (0.1 s)
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.400 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 1.00 분 15% → 100% B
1.00 - 1.13 분 100% B
방법 D
HPLC 애질런트 1200 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 워터스, XbridgeTM C18, 2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm
용매 A: 수중 20 mM NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양 + 음
이온화: MM-ES
질량 범위: 150 - 750 m/z
프레그멘터 값:
Figure pct00098
이득 EMV: 1.00
임계값: 150
스텝사이즈: 0.2
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
214 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 2.00 nm
임계값: 1.00 mAU
피크폭: 0.0025 분 (0.05 s)
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.400 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 1.00 분 15% → 95% B
1.00 - 1.30 분 95% B
방법 E
HPLC 애질런트 1200 시리즈:
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 워터스, XbridgeTM C18, 2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm 칼럼 XP;
Part. No. 186006028
용매 A: 수중 20 mM NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양 + 음
이온화기: API-ES
질량 범위: 150 - 750 m/z
프레그멘터 값:
Figure pct00099
이득 EMV: 1.00
임계값: 150
스텝사이즈: 0.2
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
214 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 2.00 nm
임계값: 1.00 mAU
피크폭: 0.0025 분 (0.05 s)
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.400 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 1.00 분 15% → 95% B
1.00 - 1.30 분 95% B
방법 F
HPLC 애질런트 1200 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 YMC, Triart C18, 3.0 ㎛, 2.0 x 30 mm, 12 nm
용매 A: 물 + 0.1% HCOOH
B: 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양 + 음
질량 범위: 150 - 750 m/z
프레그멘터 값:
Figure pct00100
이득 EMV: 1.00
임계값: 150
스텝사이즈: 0.20
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
214 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 4.00 nm
임계값: 1.00 mAU
피크폭: 0.0063 분 (0.13 s)
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.400 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 1.00 분 15% → 100% B
1.00 - 1.13 분 100% B
방법 G
HPLC 애질런트 1200 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 YMC, Triart C18, 3.0 ㎛, 2.0 x 30 mm, 12 nm
용매 A: 물 + 0.1% HCOOH
B: 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양 + 음
질량 범위: 150 - 750 m/z
프레그멘터 값:
Figure pct00101
이득 EMV: 1.00
임계값: 150
스텝사이즈: 0.20
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
230 nm: 레퍼런스 오프
214 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 4.00 nm
임계값: 1.00 mAU
피크폭: 0.005 분 (0.1 s)
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.400 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 1.00 분 15% → 100% B
1.00 - 1.13 분 100% B
방법 H
HPLC 애질런트 1200 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 YMC, Triart C18, 3.0 ㎛, 2.0 x 30 mm, 12 nm
용매 A: 물 + 0.1% HCOOH
B: 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양 + 음
질량 범위: 200 - 800 m/z
프레그멘터 : 70
이득: 1.00
임계값: 150
스텝사이즈: 0.20
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
230 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 2.00 nm
피크폭: >0.01 분 (0.2 s)
슬릿: 4 nm
주입 1.0 μL
유속 1.000 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 0.10 분 5% B
0.10 - 1.85 분 5% B → 95.0% B
1.85 - 1.90 분 95% B
1.95 - 1.92 분 95% B → 5.0% B
방법 I
HPLC 애질런트 1200 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 YMC, Triart C18, 3.0 ㎛, 2.0 x 30 mm, 12 nm
용매 A: 물 + 0.1% HCOOH
B: 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양 + 음
질량 범위: 200 - 800 m/z
프레그멘터: 70
이득: 1.00
임계값: 150
스텝사이즈: 0.20
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
230 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 2.00 nm
피크폭: > 0.01 분 (0.2 s)
슬릿: 4 nm
주입 1.0 μL
유속 1.000 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 0.10 분 15% B
0.10 - 1.55 분 15% B → 95.0% B
1.55 - 1.90 분 95% B
1.95 - 1.92 분 95% B → 15.0% B
방법 J
HPLC 애질런트 1260 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 YMC, Triart C18, 3.0 ㎛, 2.0 x 30 mm, 12 nm
용매 A: 물 + 0.1% HCOOH
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양 + 음
질량 범위: 100 - 800 m/z
프레그멘터: 70
이득: 1.00
임계값: 100
스텝사이즈: 0.15
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
230 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 4.00 nm
피크폭: > 0.013 분 (0.25 s)
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.400 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 1.00 분 5% → 100% B
1.00 - 1.37 분 100% B
1.37 - 1.40 분 100% → 5% B
방법 K
HPLC 애질런트 1260 시리즈
MS 애질런트 6130 Quadropole LC/MS
칼럼 워터스, XbridgeTM C18, 2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm
용매 A: 수중 5 mM의 NH4HCO3/19 mM의 NH3
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출 MS:
극성: 양 + 음
질량 범위: 100 - 800 m/z
프레그멘터: 70
이득: 1.00
임계값: 100
스텝사이즈: 0.15
UV:
254 nm: 레퍼런스 오프
230 nm: 레퍼런스 오프
범위: 190 - 400 nm
범위 스텝: 4.00 nm
피크폭: > 0.013 분 (0.25 s)
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.400 mL/분
칼럼 온도 45 ℃
구배 0.00 - 0.01 분 5% B
0.01 - 1.00 분 5% → 100% B
1.00 - 1.37 분 100% B
1.37 - 1.40 분 100% → 5% B
방법 L
HPLC/MS 워터스 UPLC-micromass Triple quad
칼럼 Aquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm
용매 A: 물 + 0.1% HCOOH
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급) + 0.1% HCOOH
검출 MS:
ES/APCI 양 및 음 모드
질량 범위: 100 - 1000 m/z
모세관 전압: 3500 V
콘 전압: 30 - 50 V
디솔베이션 (disolvation) 가스: 600 L/h
디솔베이션 온도: 300℃
UV:
대역폭: 190 nm
범위: 210 - 400 nm
분해: 1.20 nm
샘플 속도: 5
주입 0.5 μL
유속 0.400 mL/분
칼럼 온도 40℃
구배 0.00 - 1.80 분 0% B
1.80 - 3.80 분 0% → 75% B
3.80 - 4.50 분 75% → 95% B
4.50 - 6.00 분 95% B
6.00 - 6.01 분 95% → 0% B
방법 M
HPLC/MS 애질런트 1200, 612MS
칼럼 Luna C18(2), 5 ㎛, 30 x 2.0 mm
용매 A: 물 + 0.037% TFA
B: 아세토니트릴 + 0.018% TFA
검출 MS: 양 및 음 모드
질량 범위: 100 - 1000 m/z
프레그멘터: 70
이득 EMV: 1
임계값: 150
스텝사이즈: 0.1
UV: 220/254 nm
대역폭: 200 nm
레퍼런스: 오프
범위: 200 - 400 nm
범위 스텝: 0.4 nm
피크폭: > 0.05 분
슬릿: 4 nm
주입 0.5 μL
유속 1.0 mL/분
칼럼 온도 50℃
구배 0.00 - 0.30 분 0% B
0.30 - 1.40 분 0% → 60% B
1.40 - 1.55 분 60% B
1.55 - 1.56 분 60% → 0% B
1.56 - 2.00 분 0% B
본 발명에 따른 화합물은 이하에 기술된 합성 방법에 의해 제조하였으며, 이경우 일반식의 치환체들은 앞서 기술한 의미를 가진다. 이러한 방법들은 본 발명을 예시하기 위한 것이지, 본 발명의 대상 물질 및 청구된 화합물 범위가 이들 실시예로 한정되지는 않는다. 출발 화합물의 제법이 기술되지 않은 경우에는, 이들은 시중에서 입수할 수 있거나, 공지된 선행 기술의 화합물 또는 본원에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기술된 물질들은 공개된 합성 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (Ia)
일반 반응식 및 합성 경로의 개요
반응식 1:
Figure pct00102
반응식 2:
Figure pct00103
* 초과산화/N-옥시드 형성의 위치는 전반적으로 명확하지 않다. 반응식 2에 나타낸 B-13이 개연성이 있어 보인다.
반응식 3:
Figure pct00104
구조 (Ia)의 신규 화합물은, 반응식 1에 도시된 합성 경로에서 이사틴 유도체 S-1로부터 출발하여, 아미노산 B-1 (방법 A) 또는 B-5 (방법 D) 및 니트로 에텐 B-2와의 탈카복실화 1,3-이극성 고리화 첨가를 통해, B-3 및 B-6의 다른 위치- 및/또는 부분입체이성질체와 함께 잠재적으로 라세미 혼합물로서 스피로 시스템 B-3 및 B-6을 구축함으로써 단계적으로 제조할 수 있다. B-3 및 B-6의 거울상이성질체는 이 단계에서 키랄 SFC로 분리될 수 있거나, 다르게는 해당 라세미 혼합물은 차후 임의의 합성 단계에서 분리될 수 있다. 또한 거울상이성질체의 분리를 위해 공지된 다른 모든 수단, 예컨대, 결정화, 키랄 분할, 키랄 HPLC 등도 이 절차에서 또는 본원에 기술된 차후 임의의 합성 단계 후에 적용될 수 있다 (문헌 [Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981]도 참조).
B-3 및 B-6을 환원성 아민화 반응으로 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 B-4 (방법 B) 및 B-7 (방법 E)을 수득할 수 있다. 다르게는, 알킬화, 부가, 아실화 또는 설포닐화 반응을 B-3 및 B-6에 대해 수행하여 중간체 B-4 및 B-7을 수득할 수 있다.
중간체 B-4를 DIBAL 또는 다른 환원 시약으로 환원시켜 중간체 B-7을 수득할 수도 있을 것이다 (방법 C).
중간체 B-7의 히드록시기를 예컨대, 데스-마틴(DESS-MARTIN) 페리오디난, IBX 또는 다른 산화 시약을 사용하여 그에 상응하는 카보닐 화합물 B-8 (방법 F, 반응식 2)로 산화시키고, 이를 친핵체, 특히 그리나르 (Grignard) 또는 유기-아연 시약과 같은 유기금속성 시약 (금속-할로겐 교환 반응을 통해 B-9로부터 수득가능함)과 추가로 반응시켜 두 부분입체이성질체의 혼합물로서 중간체 B-10을 만들 수 있다 (방법 G). 상기 중간체 B-10의 부분입체이성질체는 분리시키지 않고 추가의 반응을 위해 혼합물로 사용한다.
중간체 B-10은 데스-마틴 페리오디난, IBX 또는 다른 산화 방법을 사용하여 케톤 중간체 B-11로 산화시킬 수 있다 (방법 H).
중간체 B-11의 두 니트로기 모두의 환원 및 후속 환원성 고리화반응은 레이니 니켈 촉매작용 하에 수소를 사용하거나 또는 다른 환원제를 사용하여 중간체 B-11을 처리함으로써 시발되어 두 부분입체이성질체의 혼합물로서 중간체 B-12를 수득하게 된다 (방법 I). 중간체 B-12의 부분입체이성질체는 분리시키지 않고 추가의 반응을 위해 혼합물로 사용한다.
물과 DCM의 혼합물 중에서 OXONE® (과산화모노설폰산칼륨)으로 처리하거나 또는 다른 산화제로 처리하는 중간체 B-12의 산화적 고리화 반응으로 본 발명에 따른 화합물 (Ia)를 수득한다 (방법 J). OXONE®으로 처리하여 초과산화가 일어나는 경우, 초과산화 생성물 B-13을 함유하는 미정제 혼합물을 비스(피나콜라토)디보론 또는 다른 환원제를 사용하는 후속 환원 절차를 수행하여 화합물 (Ia)를 수득할 수 있다.
B-12 또는 B-13으로부터 처음으로 수득된 화합물 (Ia)는, 금속 촉매화 교차 결합 반응, 아실화, 아미드화, 부가, 환원 또는 (환원성) 알킬화 또는 보호기의 절단과 같은 주지의 유기 화학 변환 절차에 의하여 모든 잔기들에서, 특히 R4에서 이들이 예를 들어, 할로겐 원자, 아미노 및 하이드록시기 (사이클릭 아민 포함), 카복실산 또는 에스테르 작용기, 니트릴 등과 같이 추가로 변형될 수 있는 작용기를 가지고 있는 경우에, 상기 반응식들에 명시적으로 도시되지 않은 임의적인 유도체화 단계에서 유도체화되어 추가의 화합물 (Ia)로 될 수 있다. 이러한 추가의 단계들은 일반 반응식에 도시되어 있지 않다. 이와 마찬가지로, 일반 반응식에 도시된 합성 경로에서 이러한 추가의 단계들을 포함하는 것, 즉, 중간체 화합물과의 유도체화 반응을 수행하는 것도 가능하다. 또한, 보호기를 함유하는 구축 단위(building block)도 사용될 수 있는데, 즉, 탈보호를 위한 추가의 단계가 필요하다.
다르게는, 화합물 (Ia)는 하기의 반응 순서로 제조될 수도 있다:
아닐린 또는 아미노 헤테로아릴 B-14로부터 시작하여, 아미노 작용기를 무수 아세트산을 사용하거나 또는 다른 표준 아세틸화 방법으로 아세틸화하여 중간체 B-15를 수득할 수 있다. 중간체 B-15를 NBS, TsOH 및 Pd(OAc)2로 브로민화시켜 브로모 중간체 B-16을 수득한다. Pd 및 Cu 촉매작용 하에 Boc-프로프-2-이닐-아민과의 소노가시라(Sonogashira) 결합으로 중간체 B-17을 수득하는데, 이를 Pd(OAc)2 촉매작용 하의 산성 조건에서 수화시킨 후 산성 조건 (HCl) 하에 전반적인 탈보호에 의해 아민 B-18을 수득할 수 있다. 이렇게 수득한 중간체를 변형시켜, 예컨대 SOCl2 및 MeOH를 이용한 자유 카복실기의 에스테르화 (R4 중 하나가 COOH인 경우) 또는 다른 에스테르화 방법으로 추가의 중간체 B-18을 수득한다. 중간체 B-18과 이사틴 S-1과의 이민 형성으로 이민 중간체 B-19를 수득한 후, 이를 니트로 에텐 B-2와의 1,3-이극성 고리화 첨가 반응을 시켜 다른 위치- 및/또는 부분입체이성질체와 함께 라세미 혼합물 B-20을 수득한다. B-20의 거울상이성질체는 이 단계에서 키랄 SFC로 분리될 수 있거나, 다르게는 예컨대 중간체 B-22가 달성된 경우에 해당 라세미 혼합물이 차후 임의의 합성 단계에서 분리될 수 있다. 또한 거울상이성질체의 분리를 위해 공지된 다른 모든 수단, 예컨대, 결정화, 키랄 분할, 키랄 HPLC 등도 이 절차에서 또는 본원에 기술된 차후 임의의 합성 단계 후에 적용될 수 있다 (문헌 [Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981]도 참조). Pt/C 촉매작용 하에 H2를 사용한 중간체 B-20의 환원 및 고리화로 중간체 B-21을 수득하고, 반응 혼합물에 VO(acac)2를 첨가하여 이를 후속적으로 환원시키고 H2 압력 하에 교반을 지속하여 중간체 B-22를 수득할 수 있다. Na2WO4 2수화물 및 H2O2를 이용하거나, 또는 다른 산화제를 이용한 처리에 의한 중간체 B-22의 산화적 고리화로 중간체 B-23을 수득하는데, 이는 환원적 아민화 반응에서 알데히드 또는 케톤을 사용하는 반응에 의해 화합물 (Ia)로 전환시킬 수 있다. 다르게는, B-23에 대하여 알킬화, 부가, 아실화 또는 설포닐화 반응을 수행하여 추가의 화합물 (Ia)를 수득할 수도 있다.
화합물 (Ia)에 대하여 라세미 형태 또는 다르게는 순수거울상 형태 (특히 Ia*)로 MDM2-p53의 상호작용에 영향을 미치는 그의 활성을 시험하였다. 라세미 혼합물의 두 거울상이성질체는 각각 결합 방식이 상이하여도 MDM2에 대한 활성을 가질 수 있다. 순수거울상 화합물은 "키랄 (Chiral)"로 표시된다. 하기 임의의 표에서 "키랄"로 표시되어 열거된 화합물 (본 발명에 따른 화합물 (Ib) 뿐만 아니라 중간체 모두)은 그의 거울상이성질체로부터 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리할 수 있거나 또는 키랄 SFC에 의해 분리되는 순수거울상 출발 물질로부터 합성된다.
예:
Figure pct00105
구조 A는 구조 B 및 C를 가지는 화합물들의 라세미 혼합물을 나타내는데, 즉 구조 A는 두 개의 구조 (화합물 B와 C)를 포함하는 반면, 구조 B와 C는 각각 순수거울상으로서 하나의 특정 화합물만을 나타낸다. 따라서, 기 R1 내지 R4, R7, V, W, X, Y, n, r 및 q에 대하여 일련의 특정 정의를 가지는 화학식 (Ia) 및 (Ia*)
Figure pct00106
는 하나 이상의 치환체에 존재하는 추가의 입체중심이 존재하지 않는 한, 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물 (→ (Ia); 상기 구조 A는 이러한 라세미 혼합물의 특정 일례임) 또는 단일 거울상이성질체 (→ (Ia*); 상기 구조 B는 거울상이성질체의 특정 일례임)를 나타낸다. 동일한 정의가 합성 중간체에도 적용된다.
중간체 B-6의 합성
B-6a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 D)
Figure pct00107
6-클로로이사틴 S-1a (31.5 g, 174 mmol), 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-니트로에텐 B-2a (35 g, 174　mmol) 및 L-호모세린 B-5a (20.7 g, 174 mmol)을 MeOH 중에서 4시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 필요한 경우 결정화 또는 크로마토그래피로 정제한다.
하기 중간체들 B-6 (표 1)도 서로 다른 고리화된(annulated) 1H-피롤-2,3-디온 S-1, 아미노산 B-5 및 니트로에텐 B-2로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 1]
Figure pct00108
Figure pct00109
중간체 B-7의 합성
B-7a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 E)
Figure pct00110
AcOH (19.5 mL) 중의 사이클로프로판카브알데히드 (1.7 mL, 22.7 mmol)의 용액에 중간체 B-6a (1.60 g, 3.8 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 15분간 교반한다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.34 g, 6.3 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물 B-7a를 필요한 경우 크로마토그래피로 정제한다.
하기 중간체들 B-7 (표 2)도 서로 다른 중간체들 B-6 및 알데하이드로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 2]
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
중간체 B-3의 합성
B-3a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 A)
Figure pct00115
6-클로로이사틴 S-1a (5 g, 27.0 mmol), 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-니트로에텐 B-2a (5.5 g, 27.0　mmol) 및 아미노산 B-1a (4.4 g, 27.0 mmol)을 MeOH 중에서 4시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 필요한 경우 결정화 또는 크로마토그래피로 정제한다.
하기 중간체들 B-3 (표 3)도 서로 다른 고리화된 1H-피롤-2,3-디온 S-1, 아미노산 B-1 및 니트로에텐 B-2로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 3]
Figure pct00116
중간체 B-4의 합성
B-4a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 B)
Figure pct00117
AcOH (0.5 mL) 중의 사이클로프로판카브알데히드 (0.64 g, 8.9 mmol)의 용액에 중간체 B-3a (2.68 g, 4.4 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 15분간 교반한다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.8 g, 13.3 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물 B-4a를 필요한 경우 크로마토그래피로 정제한다.
하기 중간체들 B-4 (표 4)도 서로 다른 중간체들 B-3 및 서로 다른 알데하이드로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 4]
Figure pct00118
추가의 중간체 B-7의 합성
B-7t의 합성을 위한 실험 절차 (방법 C)
Figure pct00119
DCM 중의 B-4a (2.38 g, 4.0 mmol)의 용액에 DIBAL (DCM 중에서 18.0 mL, 18 mmol, 1.0　M)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 물과 주석산칼륨나트륨 포화 수용액을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상들을 분리하고 수성상을 DCM으로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물 B-7t를 필요한 경우 크로마토그래피로 정제한다.
하기 중간체들 B-7 (표 5)도 서로 다른 중간체들 B-4로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 5]
Figure pct00120
중간체 B-8의 합성
B-8b의 합성을 위한 실험 절차 (방법 F)
Figure pct00121
ACN (20 mL) 중의 중간체 B-7b (1 g, 2.02 mmol)의 용액에 NaHCO3 (0.34 g, 4.05 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (1.72 g, 4.05　mmol)을 적가하기 전에 5분간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H2O, 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하기 전에 추가로 30분간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물 B-8b를 필요한 경우 크로마토그래피로 정제한다.
하기 중간체들 B-8 (표 6)도 서로 다른 중간체들 B-7로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 6]
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
중간체 B-10의 합성
B-10a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 G)
Figure pct00126
THF (17　mL) 중의 4-아이오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 B-9a (2.60 g, 8.48 mmol)의 용액을 -50℃로 냉각하고, 염화페닐마그네슘 (4.05 mL, 8.09 mmol, 2 M)을 적가한 후 상기 반응 혼합물을 -50℃에서 추가로 30분간 교반한다. THF (7.7 mL) 중의 중간체 B-8b (1.90 g, 3.85 mmol)의 용액을 -50℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하고 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 15분간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 포화 KHSO4 수용액 및 EtOAc를 첨가하기 전에 추가로 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물 B-10a를 필요한 경우 크로마토그래피로 정제한다. B-10a를 두 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하고, 이를 분리하지 않고 다음 단계에 사용한다.
하기 중간체들 B-10 (표 7)도 서로 다른 중간체들 B-8 및 서로 다른 아이오다이드 B-9로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 7]
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
중간체 B-9의 합성
B-9b의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00133
HCl (25 mL) 중의 4-아미노-2-메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (2.4 g, 11.0 mmol)의 용액에 0℃에서 아질산나트륨 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 요오드화칼륨 (5.7 g, 34.0 mmol)을 0℃에서 조금씩 나누어 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 물과 Et2O를 첨가한다. 상들을 분리하고 수성상을 Et2O로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물 B-9b를 필요한 경우 크로마토그래피로 정제한다.
B-9c의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00134
2-하이드록시-4-아이오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.3 g, 9.3 mmol)과 요오드화메틸 (0.4 mL, 6.2 mmol)을 실온에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고 형성된 고체를 여과 및 건조시켜 중간체 B-9c를 수득한다.
[표 8]
Figure pct00135
중간체 B-11의 합성
B-11a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00136
THF (10 mL) 중의 중간체 B-10a (1 g, 1.49 mmol)의 용액에 NaHCO3 (0.34 g, 1.49 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (1.26 g, 2.97　mmol)을 조금씩 첨가하기 전에 5분간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H2O, 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하기 전에 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물 B-11a를 필요한 경우 크로마토그래피로 정제한다.
하기 중간체들 B-11 (표 9)도 서로 다른 중간체들 B-10으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 9]
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
중간체 B-12의 합성
B-12a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 I)
Figure pct00142
오토클레이브 중에서 MeOH (6 mL) 및 DCM (9 mL) 중의 중간체 B-11a (1.10 g, 1.60 mmol)의 용액에 촉매량의 레이니 니켈을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 수소 분위기 하(8 bar)에서 24시간 동안 교반한다. 추가의 레이니 니켈을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 수소 분위기 하(8 bar)에서 추가로 24시간 동안 더 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 (Celite®), 용매를 진공 하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물 B-12a를 필요한 경우 크로마토그래피로 정제한다. 중간체 B-12a를 두 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하고, 이를 추가의 분리 없이 다음 단계에 사용한다.
하기 중간체들 B-12 (표 10)도 서로 다른 중간체들 B-11로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 10]
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
본 발명에 따른 화합물 (Ia)의 합성
Ia-1의 합성을 위한 실험 절차 (방법 J)
Figure pct00149
DCM (7 mL) 중의 중간체 B-12a (329 mg, 0.65 mmol)의 용액에 H2O (7 mL) 중의 Oxone® (793 mg, 1.29 mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 상기 2상 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 그리고 실온에서 추가로 2시간 동안 강하게 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Ia-1을 수득한다.
하기 화합물들 (Ia) (표 11)도 서로 다른 중간체들 B-12로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 11]
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
본 발명에 따른 추가의 화합물 (Ia)의 합성
Ia-20의 합성을 위한 실험 절차 (방법 J + 방법 K)
Figure pct00155
* 초과산화/N-옥시드 형성의 위치는 전반적으로 명확하지 않다. 도시된 바와 같은 B-13a가 개연성이 있어 보인다.
DCM (10 mL) 중의 중간체 B-12j (417 mg, 0.68 mmol)의 용액에 H2O (7 mL) 중의 Oxone® (841 mg, 1.37 mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 상기 2상 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 그리고 실온에서 추가로 6시간 동안 강하게 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시켜 Ia-20과 산화된 형태 B-13a의 미정제 혼합물을 수득한다 (M+H = 621). 이 혼합물을 MeCN (4.2 mL) 중에 용해시키고 비스(피나콜라토)디보론 (326 mg, 1.28 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃로 30분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Ia-20을 수득한다.
하기 초과산화된 화합물들 B-13 (표 12)은 서로 다른 중간체들 B-12로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있고, 추가의 화합물들 (Ia) (표 13)로 환원될 수 있다.
[표 12]
Figure pct00156
Figure pct00157
[표 13]
Figure pct00158
Figure pct00159
에스테르 비누화를 통한 추가의 화합물 (Ia)의 합성
Ia-25의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00160
Ia-1 (405 mg, 0.69 mmol)을 THF (30 mL) 중에 용해시키고 NaOH 수용액 (2 mL, 8 M)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반한다. 2 M의 수성 HCl을 이용한 산화 및 EtOAc를 이용한 추출 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 역상 HPLC를 사용한 정제로 순수한 Ia-25를 얻는다.
하기 화합물들 (Ia) (표 14)도 처음에 수득된 화합물들 (Ia)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 14]
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
아미드화를 통한 추가의 화합물 (Ia)의 합성
Ia-46의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00167
Ia-26 (10 mg, 0.02 mmol)을 무수 THF (1 mL) 중에 용해시키고 HATU (8 mg, 0.02　mmol)를 실온에서 첨가한다. DIPEA (3.4 mg, 0.03 mmol)의 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하도록 한다. 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (THF 중 2M, 1.5　mg, 0.02 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 추가로 60분 동안 더 교반한다. 미정제 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 보내 순수한 Ia-46을 수득한다.
하기 화합물들 (Ia) (표 15)도 처음에 수득된 화합물들 (Ia)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15]
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
출발 물질 S-1의 합성
S-1b의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00171
3,3-디브로모-6-클로로-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (7.6 g, 23.3 mmol)을 아세토니트릴 (500 mL) 및 물 (25 mL) 중에 현탁시킨다. AgNO3 (8.9 g, 52.7 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고 EtOAc를 첨가한다. 상들을 분리하고 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 순수한 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,3-디온 S-1b을 수득한다.
중간체 B-15의 합성
B-15a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00172
톨루엔 중의 B-14a (1 당량)의 용액에 Ac2O (1.05 당량)를 환류에서 적가하고 상기 혼합물을 환류에서 수분 동안 교반한다. 생성물 B-15a는 냉각 및 추가의 희석에 의해 상기 혼합물로부터 결정화시킬 수 있다.
하기 중간체들 B-15 (표 15-1)도 서로 다른 아닐린 B-14로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-1]
Figure pct00173
중간체 B-16의 합성
B-16a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00174
AcOH 중의 B-15a (1 당량)의 용액에 TsOH 일수화물 (0.5 당량) 및 Pd(OAc)2 (0.03 당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 75-80℃로 가열하고 NBS (1.1 당량)를 분율로 첨가한다. 75-80℃에서 수분 동안 교반한 후, 상기 용액을 냉각시키고 물을 첨가한다. 생성물 B-16a는 여과에 의해 분리시킬 수 있다.
하기 중간체들 B-16 (표 15-2)도 서로 다른 아세트아미드 B-15로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-2]
Figure pct00175
Figure pct00176
중간체 B-17의 합성
B-17a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00177
DMSO 중의 B-16a (1 당량)의 현탁액에 Boc-프로프-2-이닐-아민 (1.3 당량), CuI (0.02 당량), Pd2(dba)3 (0.01 당량), [(tBu)3P]BF4 (0.04 당량) 및 DIPA (5 당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 상기 현탁액을 냉각시키고 물을 첨가한 후, 생성물 B-17a를 여과에 의해 분리시킬 수 있다.
하기 중간체들 B-17 (표 15-3)도 서로 다른 브로모 아세트아미드 B-16으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-3]
Figure pct00178
Figure pct00179
중간체 B-18의 합성
B-18a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00180
AcOH 중의 B-17a (1 당량)의 용액에 Pd(OAc)2 (0.02 당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 B-17a가 완전히 소진될 때가지 실온에서 교반한다. 이후, 물과 농축 HCl을 첨가한다. Boc 기를 절단한 후 (CO2 형성을 감소시킴), 상기 혼합물을 70℃까지 가열한 후 이 온도에서 3일 동안 교반한다. 생성물 B-18a는 냉각에 의해 상기 반응 혼합물로부터 결정화시킬 수 있다.
하기 중간체들 B-18 (표 15-4)도 서로 다른 페닐 알키닐 B-17로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-4]
Figure pct00181
Figure pct00182
B-18g의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00183
MeOH 중의 B-18a (1 당량)의 현탁액에 SOCl2 (3 당량)를 60℃에서 적가하고 상기 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 상기 혼합물을 활성 탄소 필터로 여과한 후 용매를 감압 하에 제거한다. 생성물 B-18g는 결정화에 의해 정제시킬 수 있다.
하기 벤조산 에스테르 중간체들 B-18 (표 15-5)도 처음 수득된 서로 다른 벤조산들 B-18로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-5]
Figure pct00184
Figure pct00185
중간체 B-19의 합성
B-19a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00186
MeOH 중의 B-18g (1 당량)의 현탁액에 6-클로로이사틴 S-1a (1.1 당량), AcOH (2.4 당량) 및 TEA (2 당량)를 첨가한다. 실온에서 3일간 교반한 후 생성물 B-19a를 여과시킬 수 있다.
하기 이민 중간체들 B-19 (표 15-6)도 서로 다른 벤조산 에스테르 B-18로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-6]
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
중간체 B-20의 합성
B-20a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00190
1-클로로-2-플루오로-3-(E)-2-니트로-비닐-벤젠 (1.1 당량)을 톨루엔과 물 중에 현탁시키고 가열한다. 이후, 이민 B-19a (1 당량) 및 1-메틸피롤리딘 (4 당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 환류 하에 교반한다. 상기 반응을 AcOH의 첨가에 의해 0℃에서 중단시킨다. 유기상을 물과 식염수로 세척한 후, nHep에 적가한다. 생성물 B-20a를 결정화에 의해 정제할 수 있다.
중간체 B-20a의 라세미 혼합물의 거울상이성질체의 키랄 분리가 바람직한 경우에는, 예컨대, (S,S)-(+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산, (S,S)-(+)-2,3-p-톨루일-D-타르타르산, (1S)-(+)캄포-10-설폰산, (1R)-(-)캄포-10-설폰산, (R)-(-)-만델산, L-파이로글루탐산 또는 (S,S)-D-(-)-타르타르산과 같은 키랄산을 사용하는 결정화를 고려할 수 있다. (1R)-(-)캄포-10-설폰산을 사용하는 것이 바람직하다.
하기 중간체들 B-20 (표 15-7)도 서로 다른 이민 B-19로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-7]
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
중간체 B-22의 합성
B-22a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00194
MeTHF 중의 B-20g (1 당량)의 용액에 물과 Pt/C (15 중량%)를 첨가한다. 상기 혼합물을 70　bar의 H2 압력 하에 30℃에서 3일 동안 수소화시킨다. B-21a로 완전히 전환시킨 후, VO(acac)2 (0.11 당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 70　bar로 30℃에서 2일 동안 더 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 하에 제거한다. 생성물 B-22a를 톨루엔 중에 용해시키고 2M의 H2SO4 (1.11 당량)를 첨가함으로써 B-22a의 황산염을 침전시킬 수 있다.
반응 순서 B-20 → B-21 → B-22는 (B-20에 대한 키랄 분리가 필요하지 않는 경우에) 라세미 B-20에 대해서도 가능하다. 이 경우, 키랄 분리는 예컨대, (S,S)-(+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산, (S,S)-(+)-2,3-p-톨루일-D-타르타르산, (1S)-(+)캄포-10-설폰산, (R)-(-)-만델산, L-파이로글루탐산 또는 (S,S)-D-(-)-타르타르산, (S)-(-)-L-말산 또는 L-(+)-락트산 ((S,S)-(+)-2,3-p-톨루일-D-타르타르산이 바람직함)과 같은 키랄산을 사용하는 결정화에 의해 B-22의 단계에서도 수행할 수 있다.
하기 중간체들 B-21 및 B-22 (표 15-8)도 서로 다른 중간체 B-20으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-8]
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
중간체 B-23의 합성
B-23a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00198
CH2Cl2와 물 (4:1) 중의 B-22a (1 당량)의 현탁액에 Na2WO4 2수화물 (0.01 당량) 및 H2O2 용액 (물 중에 30%, 2.5 당량)을 첨가하고 상기 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반한다. 이후, 물 중의 K2CO3 (2 당량)의 용액을 첨가하고 CH2Cl2를 감압 하에 제거한다. 고체 생성물 B-23a는 적절한 용매 중에서 슬러리화에 의해 정제할 수 있다.
하기 중간체들 B-23 (표 15-9)도 서로 다른 중간체 B-22로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 15-9]
Figure pct00199
Figure pct00200
화합물 (Ib)
일반 반응식 및 합성 경로의 개요
반응식 3:
Figure pct00201
구조 (Ib)의 신규한 화합물은 보호된 아미노산 A-1로부터 시작하는 합성 경로에 의해 단계적으로 제조될 수 있다 (반응식 3). 먼저, 아크릴산 유도체 A-2를 이용하는 아실화 반응으로 구조 A-3의 화합물을 수득한다 (방법 A). 직접적으로 이용할 수 없는 아크릴산은 예컨대, 비티히(Wittig) 반응에 의해 얻을 수 있다 (D-1, D-2, 반응식 3에는 도시하지 않음). 산성 조건 하, 바람직하게는 트리플루오로 아세트산을 사용한 중간체 A-3의 처리로 자유 불포화 아미노산 유도체 A-4를 형성한다 (방법 B). A-4 및 이사틴 유도체 S-1의 탈카복실화 1,3-이극성 고리화 첨가를 통해 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 고리화 부가물 A-5를 수득하고 스피로 시스템을 구축한다 (방법 C). 상기 부분입체이성질체는, 예컨대 HPLC 또는 SFC에 의해 분리할 수 있다. 수득가능한 라세미 혼합물은 키랄 SFC 분리에 의해 또는 합성 과정 중의 임의의 차후 단계에서 분해할 수 있다. 또한 거울상이성질체의 분리를 위해 공지된 다른 모든 수단, 예컨대, 결정화, 키랄 분할, 키랄 HPLC 등도 이 절차에서 또는 본원에 기술된 차후 임의의 합성 단계 후에 적용될 수 있다 (문헌 [Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981]도 참조).
다르게는, 고리화 부가물 A-5는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 아민 A-8 및 이사틴 유도체 S-1에 대한 1,3-이극성 고리화 첨가에 의해 제조할 수 있다 (방법 E). 중간체 A-8은 아크릴산 유도체 A-2를 이용하는 아실화 반응 및 HCl의 첨가에 의한 Boc-보호기의 후속 절단에 의하여 아민 A-6으로부터 원 포트로 제조할 수 있다 (방법 D).
중간체 A-5를 환원성 아민화 반응에서 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 중간체 A-9를 수득할 수 있다 (R1의 도입, 방법 F). 다르게는, A-5에 대해 알킬화, 부가, 아실화 또는 설포닐화 반응을 수행하여 화학식 A-9의 추가의 중간체로 만들수 있다. 치환된 니트로 (헤테로)아릴 할라이드 A-10을 사용해 중간체 A-9를 금속 촉매화 교차 결합 반응 (예컨대, 부흐발트(Buchwald) 아미드화)시켜 중간체 A-11을 수득한다 (방법 G). 아세트산 중에서 철 분말을 사용하거나 또는 다른 환원제를 이용하여 처리하는 중간체 A-11의 환원적 고리화로 화합물 (Ib)를 수득한다.
처음으로 수득된 화합물 (Ib)는, 금속 촉매화 교차 결합 반응, 아실화, 아미드화, 부가, 환원 또는 (환원성) 알킬화 또는 보호기의 절단과 같은 주지의 유기 화학 변환 절차에 의하여 모든 잔기들에서, 특히 R4에서 이들이 예를 들어, 할로겐 원자, 아미노 및 하이드록시기 (사이클릭 아민 포함), 카복실산 또는 에스테르 작용기, 니트릴 등과 같이 추가로 변형될 수 있는 작용기를 가지고 있는 경우에, 상기 반응식들에 명시적으로 도시되지 않은 임의적인 유도체화 단계에서 유도체화되어 추가의 화합물 (Ib)로 될 수 있다. 이러한 추가의 단계들은 일반 반응식에 도시되어 있지 않다. 이와 마찬가지로, 일반 반응식에 도시된 합성 경로에서 이러한 추가의 단계들을 포함하는 것, 즉, 중간체 화합물과의 유도체화 반응을 수행하는 것도 가능하다. 또한, 보호기를 함유하는 구축 단위도 사용될 수 있는데, 즉, 탈보호를 위한 추가의 단계가 필요하다.
반응식 4
Figure pct00202
다르게는, 구조 (Ib)의 신규한 화합물은 중간체 A-5로부터 시작하는 합성 경로에 의해 단계적으로 제조될 수 있다 (반응식 4). 중간체 A-5를 포름산 중에서 무수 아세트산으로 처리하여 중간체 A-12를 생성시킨다 (방법 I). 치환된 니트로 (헤테로)아릴 할라이드 A-10을 사용해 중간체 A-12를 금속 촉매화 교차 결합 반응 (예컨대, 부흐발트 아미드화)시켜 중간체 A-13을 수득한다 (방법 G). 아세트산 중에서 철 분말을 사용하거나 또는 다른 환원제를 이용하여 처리하는 중간체 A-13의 환원적 고리화로 중간체 A-14를 수득한다. MeOH 중에서 염산으로 매개된 탈포르밀화로 중간체 A-15를 수득한다 (방법 J). 중간체 A-15를 환원성 아민화 반응에서 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 화합물 (Ib)를 수득할 수 있다 (R1의 도입, 방법 K 및L). 다르게는, A-15에 대해 알킬화, 부가, 아실화 또는 설포닐화 반응을 수행하여 추가의 화학식 (Ib)의 화합물로 만들수 있다.
반응식 5
Figure pct00203
다르게는, 구조 (Ib)의 신규한 화합물은 디아미노 (헤테로)아릴 A-16으로부터 시작하는 합성 경로에 의해 단계적으로 제조될 수 있다 (반응식 5). 먼저, 아크릴산 유도체 A-2를 이용하는 아실화 반응으로 구조 A-17의 화합물을 수득한다 (방법 M). 직접적으로 이용할 수 없는 아크릴산은 예컨대, 비티히 반응에 의해 얻을 수 있다 (D-1, D-2, 반응식 5에는 도시하지 않음). 염산을 사용한 중간체 A-17의 처리로 응축된 이미다졸 (예컨대, 벤즈이미다졸) 중간체 A-18을 수득한다 (방법 N). 브로마이드 A-18 또는 다른 알킬화제를 이용한 중간체 A-18의 알킬화로 중간체 A-20을 수득한다 (방법 O). 산성 조건 하, 바람직하게는 트리플루오로 아세트산을 사용한 중간체 A-20의 처리로 자유 불포화 아미노산 유도체 A-21을 형성한다 (방법 P). A-21 및 이사틴 유도체 S-1의 1,3-이극성 고리화 첨가를 통해 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 고리화 부가물 A-15를 수득하고 스피로 시스템을 구축한다 (방법 Q). 상기 기술한 바와 같은 중간체 A-15를 환원성 아민화 반응에서 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 화합물 (Ib)를 수득할 수 있다 (R1의 도입, 방법 K 및L). 다르게는, A-15에 대해 알킬화, 부가, 아실화 또는 설포닐화 반응을 수행하여 추가의 화학식 (Ib)의 화합물로 만들수 있다.
화합물 (Ib)에 대하여 라세미 형태 또는 다르게는 순수거울상 형태로 MDM2-p53의 상호작용에 영향을 미치는 그의 활성을 시험하였다. 라세미 혼합물의 두 거울상이성질체는 각각 결합 방식이 상이하여도 MDM2에 대한 활성을 가질 수 있다. 순수거울상 화합물은 "키랄"로 표시된다. 하기 임의의 표에서 "키랄"로 표시되어 열거된 화합물 (본 발명에 따른 화합물 (Ib) 뿐만 아니라 중간체 모두)은 그의 거울상이성질체로부터 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리할 수 있거나 또는 키랄 SFC에 의해 분리되는 순수거울상 출발 물질로부터 합성된다.
예:
Figure pct00204
구조 A는 구조 B 및 C를 가지는 화합물들의 라세미 혼합물을 나타내는데, 즉 구조 A는 두 개의 구조 (화합물 B와 C)를 포함하는 반면, 구조 B와 C는 각각 순수거울상으로서 하나의 특정 화합물만을 나타낸다. 따라서, 기 R1 내지 R4, R7, V, W, X, Y, n, r 및 q에 대하여 일련의 특정 정의를 가지는 화학식 (Ib) 및 (Ib*)
Figure pct00205
는 하나 이상의 치환체에 존재하는 추가의 입체중심이 존재하지 않는 한, 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물 (→ (Ib); 상기 구조 A는 이러한 라세미 혼합물의 특정 일례임) 또는 단일 거울상이성질체 (→ (Ib*); 상기 구조 B는 거울상이성질체의 특정 일례임)를 나타낸다. 동일한 정의가 합성 중간체에도 적용된다.
중간체 A-2의 합성
A-2a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00206
2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카브알데하이드 D-1a (1 g, 6.3 mmol)를 아르곤 분위기 하에 무수 MTBE (10 mL) 중에 용해시킨다. 메틸 (트리페닐포스포아닐리덴)아세테이트 (2.1 g, 6.3 mmol)를 한번에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물과 EtOAc를 첨가하고 상들을 분리시킨다. 유기상을 MgSO4로 건조 및 여과시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (E)-3-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-아크릴산 메틸 에스테르 D-2a를 수득한다.
D-2a (780 mg, 3.6 mmol)를 THF (3 mL) 중에 용해시키고 2M NaOH (3.6 mL, 7.2　mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2M HCl의 첨가에 의해 반응을 중단시키기 전에 60℃에서 1시간 동안 교반한다. EtOAc를 사용한 추출 및 MgSO4를 이용한 유기상의 후속 건조를 통해 감압 하에 용매를 제거하면서 미정제 A-2a를 수득한다. 역상 칼럼 크로마토그래피로 순수한 (E)-3-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-아크릴산 A-2a를 수득한다.
추가의 구축 단위 A-2도 서로 다른 카브알데하이드 D-1로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 16]
Figure pct00207
중간체 A-3의 합성 (방법 A)
A-3a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00208
3-클로로-2-플루오로 신남산 A-2b (10.3 g, 50.67 mmol)을 0℃에서 무수 DMF (300 mL) 중에 현탁시키고 DIPEA (19.5 mL, 120.65 mmol) 및 HATU (20.39 g, 53.09　mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. DMF (100 mL) 중의 (S)-4-아미노-2-tert-부톡시카보닐아미노-부티르산 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 A-1a (15.0 g, 48.26 mmol)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한다. 상기 반응 혼합물을 추가로 60분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가한다. 탈이온수를 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc와 사이클로헥산의 1:1 혼합물로 추출한다. 상기 층들을 분리하고 유기상을 탈이온수로 세척한 후 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-[(E)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-부티르산 tert-부틸 에스테르 A-3a를 추가의 정제없이 사용한다.
하기의 중간체들 A-3 (표 17)도 서로 다른 아크릴산 A-2 및 보호된 아미노산 A-1로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 17]
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
중간체 A-4의 합성 (방법 B)
A-4a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00212
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-4-[(E)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-부티르산 tert-부틸 에스테르 A-3a (22.4 g, 48.9 mmol)를 DCM (150 mL) 중에 용해시킨다. TFA (35 mL)를 0℃에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시킨다. 상기 반응 혼합물을 환류로 24시간 동안 가열한다. 진공에서 농축시키기 전에, 수성 NaOH (4M)를 pH가 12가 될 때까지 0℃에서 첨가한다. 수성 HCl (2M)을 첨가하여 pH 6-7에서 침전물의 형성을 유도하고 이를 여과하여 제거한다. 고체 잔류물 (S)-2-아미노-4-[(E)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-부티르산 하이드로클로라이드 A-4a를 물과 아세토니트릴로 세척하고 50℃에서 감암 하에 건조시킨다.
하기의 중간체들 A-4 (표 18)도 서로 다른 중간체 A-3으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 18]
Figure pct00213
Figure pct00214
중간체 A-5의 합성 (방법 C)
A-5a 및 A-5c의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00215
(S)-2-아미노-4-[(E)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-부티르산 A-4a (0.34 g, 1.13 mmol), 6-클로로-1H-인돌-2,3-디온 S-1a (2.1 g, 1.13 mmol) 및 분쇄된 활성형 4Å　분자체를 마이크로파 바이알 중의 무수 MeOH (15 mL) 중에 현탁시킨다. 상기 반응 용기를 테프론 캡(Teflon cap)으로 밀봉하여 100℃의 최종 온도에서 30분간 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 미정제 혼합물을 Celiteⓒ 패드로 여과하고 용매를 감압 하에 제거한다. 상기 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 부분입체이성질체 A-5a 및 A-5c를 수득한다.
하기의 중간체들 A-5 (표 19)도 서로 다른 중간체 A-4 및 S-1로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 19]
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
중간체 A-8의 합성 (방법 D)
A-8a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00220
(E)-3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴산 A-2c (554 mg, 2.94 mmol)를 0℃에서 무수 DMF (5 mL) 중에 현탁시키고 DIPEA (1.14 g, 129.3 mmol) 및 HATU (1.34 g, 3.52　mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. DMF (1 mL) 중의 (2-아미노-에틸)카밤산 tert-부틸 에스테르 A-6a (470 mg, 2.94 mmol)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한다. 상기 반응 혼합물을 추가로 30분간 더 교반한다. 농축 HCl (2.89 g, 29.37 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 90℃로 가열하여 90분 동안 교반한다. 수산화나트륨 (H2O 중의 8N)을 pH가 12가 될때까지 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 층들을 분리하고 유기상을 탈이온수로 세척한 후 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 반응 혼합물을 필요하다면 역상 HPLC로 정제하여 중간체 A-8a를 수득한다.
하기의 중간체들 A-8 (표 20)도 서로 다른 아크릴산 A-2 및 아민 A-6으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 20]
Figure pct00221
추가의 중간체 A-5의 합성 (방법 E)
A-5r 및 A-5t의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00222
(E)-N-(2-아미노-에틸)-3-(4-클로로-티오펜-2-일)아크릴아미드 A-8a (0.37 g, 1.60 mmol), 6-클로로-1H-인돌-2,3-디온 S-1a (306 mg, 1.60 mmol) 및 트리에틸아민 (162 mg, 1.60　mmol)을 마이크로파 바이알 중의 무수 NMP (12 mL) 중에 현탁시킨다. 상기 반응 용기를 테프론 캡으로 밀봉하여 110℃의 최종 온도에서 30분간 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거한다. 생성물을 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하거나, 또는 이를 역상 HPLC로 정제하여 부분입체이성질체 A-5r 및 A-5t를 수득한다.
하기의 중간체들 A-5 (표 21)도 서로 다른 중간체 S-1 및 A-8로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 21]
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
중간체 A-9의 합성 (방법 F)
A-9a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00226
A-5a (120 mg, 0.29 mmol) 및 이소부티르알데하이드 (62 mL, 0.86 mmol)를 AcOH (5 mL) 중에 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.30 g, 1.43 mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 또 다른 분율의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.30 g, 1.43 mmol)를 첨가한 후 탈이온수를 첨가하기 전에 추가로 30분간 교반을 더 지속한다. EtOAc를 첨가하고 상들을 분리한다. 물로 세척한 후, 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 필요하다면 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 정제된 A-9a를 얻는다.
하기의 중간체들 A-9 (표 22)도 서로 다른 중간체 A-5로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 22]
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
중간체 A-11의 합성 (방법 G)
A-11a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00233
중간체 A-9a (400 mg, 0.84 mmol), 4-브로모-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (A-10a, 334 mg, 0.1.26 mol), 탄산세슘 (410 mg, 1.26 mmol), 잔포스(Xantphos) (97.2 mg, 0.17 mmol) 및 팔라듐 트리플루오로아세테이트 (Pd(TFA)2; 28 mg, 0.08 mmol)를 마이크로파 바이알 중의 1,4-디옥산 (8 mL) 중에 현탁시킨다. 상기 반응 용기를 밀봉하고 130℃에서 5시간 동안 교반한다. 출발 물질이 소진된 후, 상기 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 실리카 플러그를 통해 여과시킨다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 A-11a를 수득하고 이를 필요하다면 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기의 중간체들 A-11 (표 23)도 서로 다른 중간체 A-9 및 A-10으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 23]
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
본 발명에 따른 화합물 (Ib)의 합성 (방법 H)
Ib-1의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00250
A-11a (533 mg, 0.8 mmol)를 아세트산 (10 mL) 중에 용해시키고 철 분말 (469 mg, 8.4 mmol)을 첨가한다. 상기 현탁액을 130℃로 밤새 가열한다. EtOAc 및 포화 Na2CO3 수용액을 첨가한 후, 상들을 분리하고 유기상을 MgSO4의 첨가에 의해 건조시킨다. 용매를 제거하여 미정제 Ib-1을 수득하는데, 이는 추가의 유도체화를 하기에 충분한 순도이거나, 또는 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
본 발명에 따른 하기의 화합물들 (Ib) (표 24)도 서로 다른 중간체 A-11로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 24]
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
중간체 A-12의 합성 (방법 I)
A-12a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00268
중간체 A-5a (2.0 g, 4.8 mmol)를 포름산 (10 mL) 중에 용해시키고 무수 아세트산 (3.5 mL, 38.1 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 A-12a를 수득한다.
하기의 중간체들 A-12 (표 25)도 서로 다른 중간체 A-5로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 25]
Figure pct00269
Figure pct00270
중간체 A-13의 합성 (방법 G)
A-13a의 합성
Figure pct00271
중간체 A-13은 중간체 A-9로부터 중간체 A-11을 합성하는 것과 유사하게 중간체 A-12로부터 합성할 수 있다 (상기 방법 G 참조).
[표 26]
Figure pct00272
Figure pct00273
중간체 A-14의 합성 (방법 H)
A-14a의 합성
Figure pct00274
중간체 A-14는 중간체 A-11로부터 본 발명에 따른 화합물 (Ib)를 합성하는 것과 유사하게 중간체 A-13으로부터 합성할 수 있다 (상기 방법 H 참조).
[표 27]
Figure pct00275
Figure pct00276
중간체 A-15의 합성 (방법 J)
A-15a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00277
A-14a (840 mg, 1.45 mmol)를 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고 농축 HCl (37 %, 500 μL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 가열한다. 상기 반응을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 중단시킨 후, EtOAc로 추출한다. 상들을 분리시키고 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거한다. 역상 칼럼 크로마토그래피로 순수한 A-15a를 수득한다.
하기 화합물들 A-15 (표 28)도 서로 다른 화합물들 A-14로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 28]
Figure pct00278
중간체 A-17의 합성 (방법 M)
A-17a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00279
3-클로로-2-플루오로 신남산 A-2b (3.0 g, 14.81 mmol)을 0℃에서 무수 DMF (25 mL) 중에 현탁시키고 DIPEA (3.6 mL, 22.21 mmol) 및 HATU (5.6 g, 14.73　mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. DMF (5 mL) 중의 3,4-디아미노-벤조산 메틸 에스테르 A-16a (2.95 g, 17.77 mmol)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한다. 상기 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, K2CO3 수용액 (8 mL, 2 N)을 첨가한다. 탈이온수를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출한다. 상기 층들을 분리하고 유기상을 탈이온수로 세척한 후 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고 상기 혼합물을 추가의 정제없이 사용하거나 또는 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A-17a를 수득한다.
하기의 중간체들 A-17 (표 29)도 서로 다른 중간체 A-2 및 A-16으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 29]
Figure pct00280
중간체 A-18의 합성 (방법 N)
A-18a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00281
중간체 A-17a (839 mg, 2.4 mmol)를 디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고 농축 HCl (1.76　g) 및 MeOH (24 mL)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaOH (4N) 수용액을 pH = 10이 될 때까지 첨가한다. 농축 HCl을 첨가하고 생성된 고체를 여과에 의해 수집한다. 중간체 A-18a를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용한다.
하기의 중간체들 A-18 (표 30)도 서로 다른 중간체 A-17로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 30]
Figure pct00282
중간체 A-20의 합성 (방법 O)
A-20a 및 A-20b의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00283
중간체 A-18a (100 mg, 0.30 mmol)를 NMP (3 mL) 중에 용해시키고 NaH (38 mg, 1.51 mmol)를 실온에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 5분간 교반하고 A-19a를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반한다. 탈이온수를 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 층들을 분리하고 유기상을 탈이온수로 세척한 후 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고 상기 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A-20a 및 A-20b를 수득한다.
하기의 중간체들 A-20 (표 31)도 서로 다른 중간체 A-18 및/또는 A-19로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 31]
Figure pct00284
중간체 A-21의 합성 (방법 P)
A-21a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00285
중간체 A-20a (50 mg, 0.05 mmol)를 DCM (1 mL) 중에 용해시킨다. TFA (40 μL)를 0℃에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시킨다. 상기 반응 혼합물을 환류로 24시간 동안 가열하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시키고 NaOH (4M) 수용액을 pH가 12가 될 때까지 첨가한다. 상기 층들을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출한다. 상기 혼합된 유기층들을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고 상기 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A-21a를 수득한다.
하기의 중간체들 A-21 (표 32)도 서로 다른 중간체 A-20으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 32]
Figure pct00286
중간체 A-15의 합성 (방법 Q)
A-15c의 합성을 위한 실험 절차 (대안적 합성, 방법 J도 참조)
Figure pct00287
중간체 A-21a (20 mg, 0.027 mmol), 6-클로로-1H-인돌-2,3-디온 S-1a (5 mg, 0.027　mmol) 및 트리에틸아민 (17 μL, 0.13 mmol)을 마이크로파 바이알 중의 무수 NMP (500　μL) 중에 현탁시킨다. 상기 반응 용기를 테프론 캡으로 밀봉하고 100℃의 최종 온도에서 45분 동안 조사한다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 감압 하에 제거한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 중간체 A-15c를 수득한다.
하기의 중간체들 A-15 (표 33)도 서로 다른 중간체 A-21 및/또는 S-1로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 33]
Figure pct00288
Figure pct00289
본 발명에 따른 추가의 화합물 (Ib)의 합성 (방법 K)
Figure pct00290
A-15a (0.030 g, 0.054 mmol) 및 3-메틸-부티르알데하이드 (0.14 mg, 0.163 mmol)를 아세트산 (1 mL) 중에 용해시키고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.06 g, 0.272 mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시키기 전에 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 탈이온수 및 EtOAc를 첨가하고 상들을 분리시킨다. 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척한 후, 상기 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 역상 칼럼 크로마토그래피로 순수한 Ib-64를 수득한다.
하기의 화합물들 (Ib) (표 34)도 서로 다른 중간체 A-15로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 34]
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
본 발명에 따른 추가의 화합물 (Ib)의 합성 (방법 L)
Figure pct00301
(3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄올 (100 mg, 0.819 mmol)을 아세트산 (500 μL) 중에 용해시키고 IBX (298 mg, 1.065 mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 Celite®의 플러그를 통해 여과시키기 전에 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 여과물에 아세트산 (500 μL) 중의 A-15a (30 mg, 0.054 mmol)의 용액을 실온에서 첨가한다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (58 mg, 0.272 mmol)를 상기 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시키기 전에 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분간 동안 교반시킨다. 탈이온수 및 EtOAc를 첨가하고 상들을 분리시킨다. 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척한 후, 상기 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 역상 칼럼 크로마토그래피로 순수한 Ib-100을 수득한다.
하기의 화합물들 (Ib) (표 35)도 서로 다른 중간체 A-15 및/또는 서로 다른알콜로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 35]
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
에스테르 비누화에 의한 추가의 화합물 (Ib)의 합성
Ib-106의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00305
Ib-3 (484 mg, 0.8 mmol)을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고 NaOH 수용액 (2 mL, 4M)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열한다. 2M 수성 HCl을 이용한 산화 및 EtOAc를 이용한 추출 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 역상 HPLC를 이용한 정제로 순수한 Ib-106을 수득한다.
하기의 화합물들 (Ib) (표 36)도 처음으로 수득된 화합물들 (Ib)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 36]
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
아미드화에 의한 추가의 화합물 (Ib)의 합성
Ib-209의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00332
Ib-107 (52 mg, 0.09 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시키고 HATU (40 mg, 0.11　mmol)를 실온에서 첨가한다. DIPEA (44.7 μL, 0.26 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨다. 메틸 아민 (THF 중 2M, 52.6 μL, 0.11 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 더 교반시킨다. 상기 미정제 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 보내 순수한 Ib-209를 수득한다.
하기의 화합물들 (Ib) (표 37)도 처음으로 수득된 화합물들 (Ib)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 37]
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
에스테르 환원에 의한 추가의 화합물 (Ib)의 합성
Ib-245의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00343
Ib-3 (30 mg, 0.05 mmol)을 무수 톨루엔 (1 mL) 중에 용해시키고 Red-Al® (톨루엔 중 60%, 48 μL)의 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열한다. 그 시간 이후에, 추가의 Red-Al® (24 μL)을 첨가하고 가열을 1시간 동안 지속한다. 물을 첨가하여 상기 반응을 중단시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 역상 칼럼 크로마토그래피로 순수한 Ib-245를 수득한다.
하기의 화합물들 (Ib) (표 38)도 처음으로 수득된 화합물들 (Ib)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 38]
Figure pct00344
탈아실화에 의한 추가의 화합물 (Ib)의 합성
Ib-247의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00345
Ib-59 (55 mg, 0.09 mmol)를 MeOH (500 μL) 중에 용해시키고 농축된 수성 HCl (37 %, 40 μL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 65℃로 3시간 동안 가열한다. 상기 반응을 4M NaOH 및 EtOAc를 첨가하여 중단시킨다. 상들을 분리시키고 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 역상 칼럼 크로마토그래피로 Ib-247을 수득한다.
하기의 화합물들 (Ib) (표 39)도 처음으로 수득된 화합물들 (Ib)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 39]
Figure pct00346
환원성 아민화에 의한 추가의 화합물 (Ib)의 합성
Ib-249의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00347
글루타르알데하이드 (물 중 25%, 20 μL, 0.055 mmol)를 DMF (600 μL) 중에 용해시키고 Ib-247 (10 mg, 0.018 mmol)을 DMF (400 μL) 중에 용액으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 AcOH (5.1 μL, 0.05 mmol)로 처리하고 실온에서 15분간 교반한다. 그 시간 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (11.3 mg, 0.05 mmol)를 한번에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하여 상기 반응을 중단시키고, 주사기 필터를 통해 여과시킨 후 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 Ib-249를 수득한다.
하기의 화합물들 (Ib) (표 40)도 서로 다른 화합물들 (Ib)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 40]
Figure pct00348
Figure pct00349
아민 절단에 의한 추가의 화합물 (Ib)의 합성
Ib-253의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00350
Ib-247 (12 mg, 0.021 mmol)을 차아인산 (물 중 50%, 300 μL, 2.7 mmol), 황산 (15 μL, 0.26 mmol) 및 황산구리(II) (3.75 mg, 0.023　mmol)의 혼합물에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 아질산나트륨 (6 mg, 0.085 mmol)과 몇 방울의 물을 첨가하기 전에 실온에서 5분간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 5분간 교반시킨다. 희석된 NaOH의 첨가에 의한 반응 중단 및 EtOAc를 이용한 추출 후, 상들을 분리시키고 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고 역상 칼럼 크로마토그래피로 순수한 Ib-253을 수득한다.
하기의 화합물들 (Ib) (표 41)도 처음에 수득한 화합물들 (Ib)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 41]
Figure pct00351
Figure pct00352
화합물 (Ic)
일반 반응식 및 합성 경로에 대한 개요
반응식 6
Figure pct00353
화학식 (Ic)의 신규한 화합물은 반응식 6에 도시된 합성 경로에서 (헤테로)아릴 아민 C-1으로부터 출발하여, 보호된 알키닐아민 C-2 (예컨대, 비스- 또는 모노-Boc 보호됨) 및 α,β-불포화 알데하이드 C-3과의 구리 촉매화 3-성분 결합 반응을 통해, 이미다조 고리 시스템 (예컨대, 이미다조피리미딜) C-4를 구축함으로써 단계적으로 제조할 수 있다 (Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2743). C-4 상의 보호기(들)은 적절한 방법으로 제거될 수 있다. 모노- 또는 디-Boc 보호의 경우, 디옥산 중의 TFA와 같은 산성 조건을 사용하여 중간체 C-5를 생성할 수 있다. 중간체 C-6은, 잠재적으로는 C-6의 다른 위치- 및/또는 부분입체이성질체와 함께 라세미 혼합물로서 스피로 시스템을 구축하기 위한 1,3-이극성 고리화 첨가를 통해 중간체 C-5 및 이사틴 유도체 S-1로부터 수득할 수 있다. C-6의 거울상이성질체는 이 단계에서 키랄 SFC로 분리될 수 있거나, 다르게는 해당 라세미 혼합물은 차후 임의의 합성 단계에서 분리될 수 있다. 또한 거울상이성질체의 분리를 위해 공지된 다른 모든 수단, 예컨대, 결정화, 키랄 분할, 키랄 HPLC 등도 이 절차에서 또는 본원에 기술된 차후 임의의 합성 단계 후에 적용될 수 있다 (문헌 [Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981]도 참조).
C-6을 환원성 아민화 반응에서 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 화합물 (Ic)를 수득할 수 있다. 다르게는, 알킬화, 부가, 아실화 또는 설포닐화 반응을 C-6에 대해 수행하여 추가의 화합물 (Ic)를 수득할 수 있다.
C-6으로부터 처음으로 수득된 화합물 (Ic)는, 금속 촉매화 교차 결합 반응, 아실화, 아미드화, 부가, 환원 또는 (환원성) 알킬화 또는 보호기의 절단과 같은 주지의 유기 화학 변환 절차에 의하여 모든 잔기들에서, 특히 R4에서 이들이 예를 들어, 할로겐 원자, 아미노 및 하이드록시기 (사이클릭 아민 포함), 카복실산 또는 에스테르 작용기, 니트릴 등과 같이 추가로 변형될 수 있는 작용기를 가지고 있는 경우에, 상기 반응식들에 명시적으로 도시되지 않은 임의적인 유도체화 단계에서 유도체화되어 추가의 화합물 (Ic)로 될 수 있다. 이러한 추가의 단계들은 일반 반응식에 도시되어 있지 않다. 이와 마찬가지로, 일반 반응식에 도시된 합성 경로에서 이러한 추가의 단계들을 포함하는 것, 즉, 중간체 화합물과의 유도체화 반응을 수행하는 것도 가능하다. 또한, 보호기를 함유하는 구축 단위도 사용될 수 있는데, 즉, 탈보호를 위한 추가의 단계가 필요하다.
화합물 (Ic)에 대하여 라세미 형태 또는 다르게는 순수거울상 형태로 MDM2-p53의 상호작용에 영향을 미치는 그의 활성을 시험하였다. 라세미 혼합물의 두 거울상이성질체는 각각 결합 방식이 상이하여도 MDM2에 대한 활성을 가질 수 있다. 순수거울상 화합물은 "키랄"로 표시된다. 하기 임의의 표에서 "키랄"로 표시되어 열거된 화합물 (본 발명에 따른 화합물 (Ic) 뿐만 아니라 중간체 모두)은 그의 거울상이성질체로부터 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리할 수 있거나 또는 키랄 SFC에 의해 분리되는 순수거울상 출발 물질로부터 합성된다.
예:
Figure pct00354
구조 A는 구조 B 및 C를 가지는 화합물들의 라세미 혼합물을 나타내는데, 즉 구조 A는 두 개의 구조 (화합물 B와 C)를 포함하는 반면, 구조 B와 C는 각각 순수거울상으로서 하나의 특정 화합물만을 나타낸다. 따라서, 기 R1 내지 R7, A, V, W, X, Y, n, r 및 q에 대하여 일련의 특정 정의를 가지는 화학식 (Ic) 및 (Ic*)
Figure pct00355
는 하나 이상의 치환체에 존재하는 추가의 입체중심이 존재하지 않는 한, 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물 (→ (Ic); 상기 구조 A는 이러한 라세미 혼합물의 특정 일례임) 또는 단일 거울상이성질체 (→ (Ic*); 상기 구조 B는 거울상이성질체의 특정 일례임)를 나타낸다. 동일한 정의가 합성 중간체에도 적용된다.
중간체 C-3의 합성
C-3a의 합성을 위한 실험 절차
Figure pct00356
2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카브알데하이드 D-1a (1.00 g, 6.27 mmol) 및 (트리페닐포스포아닐리덴)아세트알데하이드 (1.91 g, 6.27 mmol)를 DMF 중에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고 침전물을 여과시킨다. 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체 C-3a를 수득한다.
하기의 중간체들 C-3a (표 42)도 서로 다른 알데하이드 D-1로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 42]
Figure pct00357
중간체 C-4의 합성
C-4a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 A)
Figure pct00358
2-아미노-이소니코틴산 메틸 에스테르 C-1a (1.00 g, 6.572 mmol), N-Boc 프로프-2-이닐아민 C-2a (1.12 g, 7.230 mmol), E-3-(3-클로로-2-플루오로페닐) 프로페날 C-3b (1.34　g, 7.23 mmol), Cu(OTf)2 (0.24 g, 0.66 mmol) 및 CuCl (0.06 g, 0.07 mmol)을 아르곤 하에 톨루엔 중에 용해시키고 100℃에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 진공 하에 제거하고 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체 C-4a를 수득한다.
하기의 중간체들 C-4 (표 43)도 서로 다른 중간체 C-1, C-2 및 C-3으로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 43]
Figure pct00359
Figure pct00360
중간체 C-5의 합성
C-5a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 B)
Figure pct00361
중간체 C-4a (1.00 g, 1.372 mmol)를 1,4-디옥산 중에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공 하에 제거하고 미정제 생성물을 필요하다면 크로마토그래피로 정제하여 중간체 C-5a를 수득한다.
하기의 중간체들 C-5 (표 44)도 서로 다른 중간체 C-4로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 44]
Figure pct00362
Figure pct00363
중간체 C-6의 합성
C-6a의 합성을 위한 실험 절차 (방법 C)
Figure pct00364
MeOH (30 mL) 중의 중간체 C-5a (735 mg, 1.792 mmol), 6-클로로이사틴 S-1a (813 mg, 4.479　mmol) 및 N-메틸피롤리딘 (763 mg. 8.958 mmol)의 용액을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 20분간 가열한다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 추출한다. 유기층을 분리시키고 용매를 진공 하에 제거하여 생성된 미정제 생성물을 크로마토그래피 및 역상 HPLC로 정제하여 중간체 C-6a를 수득한다.
하기의 중간체들 C-6 (표 45)도 서로 다른 중간체 C-5 및 S-1로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 45]
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
본 발명에 따른 화합물 (Ic)의 합성
Ic-1의 합성을 위한 실험 절차 (방법 D)
Figure pct00369
AcOH (1 mL) 중의 사이클로프로판카브알데하이드 (2.7 mg, 0.039 mmol)의 용액에 중간체 C-6a (18 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 15분간 교반한다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (14.2 g, 0.065 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 이를 EtOAc로 추출한다. 상기 혼합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Ic-1을 수득한다.
하기의 화합물들 (Ic) (표 46)도 서로 다른 중간체 C-6 및 서로 다른 알데하이드로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 46]
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
에스테르 비누화에 의한 추가의 화합물 (Ic)의 합성
Ic-15의 합성을 위한 실험 절차 (방법 E)
Figure pct00374
Ic-1 (12 mg, 0.022 mmol)을 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고 물 (1 mL)과 NaOH (25　mg, 0.45 mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반한다. 2M 수성 HCl을 이용한 산화 및 EtOAc를 이용한 추출 후, 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 역상 HPLC를 이용한 정제로 순수한 Ic-15를 수득한다.
하기의 화합물들 (Ic) (표 47)도 처음으로 수득된 화합물 (Ic)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 47]
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
아미드화에 의한 추가의 화합물 (Ic)의 합성
Ic-29의 합성을 위한 실험 절차 (방법 F)
Figure pct00380
Ic-23 (7 mg, 0.012 mmol)을 무수 THF (1 mL) 중에 용해시키고 HATU (5 mg, 0.05　mmol)를 실온에서 첨가한다. DIPEA (5 mg, 0.05 mmol) 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨다. 디메틸아민 (4 mg, 0.035 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 추가로 60분간 더 교반시킨다. 상기 미정제 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 보내 순수한 Ic-29를 수득한다.
하기의 화합물들 (Ic) (표 48)도 처음으로 수득된 화합물 (Ic)로부터 시작하여 유사한 방식으로 수득할 수 있다.
[표 48]
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
하기의 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 이러한 실시예로 한정되지는 않는다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물은 치료 분야에 있어서 가능한 여러가지 용도를 특징으로 한다. 특히 배양된 인간 종양 세포의 증식에 대한 억제 효과뿐 아니라 예를 들어 내피 세포와 같은 다른 세포의 증식에 대한 억제가 수반되는 용도들에 대하여 언급한다.
MDM2-p53 억제 알파스크린(AlphaScreen)
본 분석은 화합물이 p53-MDM2 상호작용을 억제하여 p53 기능을 회복하는지의 여부를 알아보기 위해 사용한다.
20% DMSO 중의 화합물 15μL (화합물의 일련의 사전 희석을 100% DMSO에서 수행함)를 백색 OptiPlate-96 (퍼킨엘머(PerkinElmer)사 제조)의 웰에 피펫팅한다. 20 nM의 GST-MDM2 단백질 (aa 23-117) 및 20 nM의 비오티닐화 p53 wt 펩티드 (wt 인간 p53의 aa 16-27, 아미노산 서열 QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-비오틴 포함, 분자량 2132.56 g/몰)로 이루어진 믹스를 분석 버퍼 (50 mM 트리스/HCl pH 7.2; 120 mM NaCl; 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA); 5 mM 디티오트레이톨 (DTT); 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 0.01% Tween 20)에서 제조한다. 30 μL의 상기 믹스를 화합물 희석액에 첨가하고 분당 300 회전수 (rpm)로 플레이트를 부드럽게 진탕하면서 실온에서 15분 동안 항온배양한다. 이어서, 15 μL의 퍼킨엘머사의 사전혼합된 알파리사(AlphaLISA) 글루타티온 수용체 비드 및 알파스크린 스트렙타비딘 공여체 비드 (분석 버퍼에서 각각 10 ㎍/mL 농도)를 첨가하고, 샘플을 암실 중에서 실온으로 30분 동안 항온배양한다 (300 rpm으로 진탕). 이후, 퍼킨엘머사의 알파스크린 프로토콜을 사용하여 퍼킨엘머 인비전(Envision) HTS 멀티라벨 판독기(Multilabel Reader)에서 신호를 측정한다.
각 플레이트는 비오티닐화 p53-펩티드 및 GST-MDM2가 제외되고 분석 버퍼로 대체된 음성 대조군을 포함한다. 음성 대조군 값은 계산을 위해 소프트웨어 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하는 경우 낮은 기본 값으로 입력한다. 또한, 양성 대조군 (시험 화합물 대신 5% DMSO; 단백질/펩티드 믹스 포함)을 피펫팅한다. IC50 값의 측정을 그래프패드 프리즘 3.03 소프트웨어 (또는 그의 업데이트 버전)를 사용하여 수행한다.
표 49는 상기 분석을 이용하여 측정된 실시예 화합물들의 IC50 값을 나타낸다.
[표 49]
Figure pct00385
Figure pct00386
세포 증식 분석
예를 들어, SJSA-1, SKOV-3, RS4-11 및 KG-1 세포에 대한 셀타이터 글로(Cell Titer Glo) 분석:
SJSA-1 세포 (골육종, 야생형 p53, ATCC CRL-2098TM)를 1일째에 평편 바닥 96 웰 마이크로타이터 플레이트 (백색 Packard View Plate 96 웰 Cat.No 6005181)에서 90 μL의 RPMI 배지, 10% 소태아 혈청 (FCS, 예를 들어 JRH 바이오사이언시스(Biosciences)의 # 12103-500M, 로트: 3N0207)에 2500개의 세포/웰의 밀도로 중복하여 분주한다. 임의의 다른 발광 호환성 플레이트 포맷도 가능하다.
이와 유사하게, p53 돌연변이 SKOV-3 세포 (난소 선암종, ATCC HTB-77TM)를 평편 바닥 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 90 μL의 McCoy 배지, 10% FCS에 3,000개의 세포/웰의 밀도로 중복하여 분주한다.
2일째에, 약 0.6 내지 50,000 nM의 농도 범위에 이르는 시험 화합물의 희석액 5 μL를 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 가습된 CO2 제어형 항온배양기에서 3일 동안 항온배양한다.
야생형 p53 RS4-11 세포 (급성 림프구성 백혈병, ATCC CRL-1873™):
1일째: RS4-11 세포를 평편 바닥 96 웰 마이크로타이터 플레이트 (백색 Packard View Plate 96 웰 Cat.No 6005181)에서 90 μL의 RPMI 배지, 10% 소태아 혈청 (FCS, 예를 들어 JRH 바이오사이언시스사의 #12103-500M, 로트: 3N0207)에 5,000개의 세포/웰의 밀도로 중복하여 분주한다. 임의의 다른 발광 호환성 플레이트 포맷도 가능하다.
2일째: 약 0.3 내지 25,000 nM의 농도 범위에 이르는 시험 화합물의 희석액 5 μL (다른 희석 방식도 가능함)를 상기 세포에 첨가한다. 세포를 37℃에서 가습된 CO2 제어형 항온배양기에서 3일 동안 항온배양한다. 최종 DMSO-농도는 0.5%이다.
p53 돌연변이 KG-1 세포 (급성 골수성 백혈병, ATCC CCL-246):
1일째: 엑손 6/인트론 6 스플라이스 공여체 부위에서 p53 돌연변이를 갖는 KG-1 세포를 평편 바닥 96 웰 마이크로타이터 플레이트 (백색 Packard View Plate 96 웰 Cat. No. 6005181)에서 90 μL의 IMDM 배지, 10% FCS (JRH 바이오사이언시스사의 #12103-500M, 로트: 3N0207)에 10,000 세포/웰의 밀도로 분주한다. 임의의 다른 발광 호환성 플레이트 포맷도 가능하다.
2일째: 약 0.3 내지 25,000 nM의 농도 범위에 이르는 시험 화합물의 희석액 5 μL (다른 희석 방식도 가능함)를 상기 세포에 첨가한다. 세포를 37℃에서 가습된 CO2 제어형 항온배양기에서 3일 동안 항온배양한다. 최종 DMSO-농도는 0.5%이다.
모든 셀타이터 글로 분석의 평가는 분주 후 5일째에 수행한다. 5일째에, 95 μL의 셀타이터 글로 시약 (Cell Titer Glo Luminescent Cat. No. G7571, 프로메가(Promega))을 각 웰에 첨가하고 실온에서 (교반하에) 10분간 더 항온배양한다. 발광도를 표준 발광 판독법을 사용하여 왈락 빅터(Wallac Victor) 상에서 측정한다. IC50 값은 표준 레벤버그 마쿼드(Levenburg Marquardt) 알고리즘 (그래프패드 프리즘)을 사용하여 계산한다.
또한, 다양한 조직 기원의 여러 다른 암 세포주가 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 및 (Ic*)에 민감성을 나타낸다. 이의 예로는 NCI-H460 (폐), Molp-8 (골수종) 및 MV4-11 (AML)을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물, 그의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 이들의 혼합물 및 상기 언급된 모든 형태의 염은, 이들의 생물학적 특징을 기초로 할 때, 과도하거나 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.
이러한 질환들로는, 예를 들어 바이러스 감염(예: HIV 및 카포시 육종 등); 염증성 및 자가면역 질환(예: 대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처치유 등); 박테리아, 진균성 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양(예: 암종 및 육종 등), 피부 질환(예: 건선); 세포수의 증가를 특징으로 하는 과형성에 기초한 질환(예: 섬유아세포, 간세포, 골 및 골수세포, 연골 또는 평활근 세포 또는 상피세포(예: 자궁내막증식증)); 골 질환 및 심혈관 질환(예: 재협착 및 비대) 등을 들 수 있다. 이들은 또한 방사선, UV 처리 및/또는 세포증식 억제 처리로 인한 DNA 손상으로부터 증식 세포 (예를 들어, 털, 장, 혈액 및 전구 세포)를 보호하는데에도 적합하다.
예를 들어, 하기의 암/증식성 질환들이 본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다:
뇌종양, 예를 들어, 청신경 초종, 성상세포종 [예컨대, 털모양 성상세포종, 원섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, 대원형세포성(gemistocytary) 성상세포종, 역형성 성상세포종 및 교모세포종(gioblastoma)], 신경교종, 뇌림프종, 뇌전이, 뇌하수체 종양 [예컨대, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), HGH(인간 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH(부신피질자극 호르몬) 생성 종양, 두개인두종, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양(신생물), 예를 들어, 식물 신경계의 종양 [예를 들어, 교감신경 신경모세포종(neuroblastoma sympathicum), 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥 소체 종양)], 말초 신경계의 종양(예를 들어, 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma)(신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종(Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양 [예를 들어, 뇌 및 골수 종양]; 창자암, 예를 들어, 직장 암종, 결장 암종, 결장직장 암종, 항문 암종, 대장 암종, 소장 종양 및 십이지장 종양; 눈꺼풀 종양, 예를 들어, 기저세포암 또는 기저세포 암종; 췌장암 또는 췌장 암종; 방광암 또는 방광 암종 및 기타 요로상피세포암; 폐암(기관지 암종), 예를 들어, 소세포 기관지 암종(귀리 세포 암종) 및 비소세포 기관지 암종(NSCLC), 예를 들어, 평판 상피세포 암종, 선암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방암, 예를 들어, 침윤성 도관 암종, 콜로이드 암종, 소엽 침입성 암종, 관형 암종, 선낭 암종 및 유두 암종과 같은 유방 암종; 호르몬 수용체 양성 유방암 (에스트로겐 수용체 양성 유방암, 프로게스테론 수용체 양성 유방암), Her2 양성 유방암, 삼중 음성 유방암; 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들어, 버킷 림프종, 저악성 비호지킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁암 또는 자궁내막 암종 또는 황체 암종; CUP 증후군(Cancer of Unknown Primary, 미상 원발성 암); 난소암 또는 난소 암종, 예를 들어, 점액성 암, 자궁내막암 또는 장액 암; 담낭암; 담관암, 예를 들어, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들어, 정상피종 및 비정상피종; 림프종(림프육종), 예를 들어, 악성 림프종, 호지킨병, 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들어, 만성 림프 백혈병, 유모세포 백혈병, 면역종, 형질세포종, 다발성 골수종 (MM), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대 세포 미분화 림프아세포종 및 림프아세포종; 후두암, 예를 들어, 성대 종양, 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 후두 종양; 골암, 예를 들어, 골연골증, 연골증, 연골모세포증, 연골점액성 섬유종, 골증, 유골 골증, 골모세포증, 호산구성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 세망육종, 연조직 육종, 지방 육종, 형질세포종, 섬유형성이상, 미성숙 골낭 및 동맥류성 골낭; 두경부 종양, 예를 들어, 입술, 혀, 구강저, 구강, 잇몸, 구개, 침샘, 목구멍, 비강, 부비강, 후두 및 중이의 종양; 간암, 예를 들어, 간세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들어, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 급성 백혈병; 만성 백혈병, 예를 들어, 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 골수이형성 증후군 (MDS); 위암 또는 위 암종, 예를 들어, 유두형, 관형 및 점액성 선암종, 인환(signet ring) 세포 암종, 선형편평 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들어, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑색점성 흑색종 및 말단 흑자성 흑색종; 신장암, 예를 들어, 신장 세포 암종 또는 부신종 또는 그라비츠 종양; 식도암 또는 식도 암종; 음경암; 전립선암(예를 들어, 카스트라티온-내성 전립선암); 인후암 또는 인후 암종, 예를 들어, 비강인두 암종, 구인두 암종 및 하인두 암종; 망막모세포종; 질암 또는 질 암종; 중피종; 편평 상피 암종, 선암종, 동소 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상선 암종, 예를 들어, 유두형, 여포성 및 수질 갑상선 암종, 및 역형성 암종; 스피날리오마(spinalioma), 극세포암종, 및 피부의 편평 상피 암종; 흉선종, 요도암, 자궁경부암, 선모낭포성 암종 (adenoid cystic carcinoma, AdCC), 부신피질 암종 및 외음부암.
바람직하게는, 치료될 증식성 질환/암은 기능성 p53 및/또는 p53 야생형 상태를 갖는다. 기능성 p53은 p53이 DNA에 결합하여 표적 유전자의 전사를 활성화시킬 수 있다는 의미이다.
본 발명의 신규 화합물은 임의로 방사선요법 또는 다른 최신 화합물, 예를 들어 세포증식 억제 또는 세포독성 물질, 세포증식 억제제, 항혈관신생 물질, 스테로이드 또는 항체 등과도 함께 상기 언급된 질환의 예방, 단기 또는 장기 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명에 따른 다른 활성 물질과 배합하여, 또한 임의로 다른 약리학적으로 활성인 물질과 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 치료제 (= 세포증식 억제 및/또는 세포독성 활성 물질)로는, 이에 제한되지는 않지만, 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론 및 옥트레오티드), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄 및 아타메스탄), LHRH 작용제 및 길항제(예를 들어, 고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드), 성장 인자 억제제[성장 인자는 "혈소판 유래 성장 인자(PDGF)", "섬유모세포 성장 인자 (FGF)", "혈관 내피 성장 인자 (VEGF)", " 표피 성장 인자 (EGF)", "인슐린-유사 성장 인자 (IGF)", "인간 표피 성장 인자 (HER, 예를 들어, HER2, HER3, HER4)" 및 "간세포 성장 인자 (HGF)" 등이며, 억제제는 예를 들어 "성장 인자" 항체, "성장 인자 수용체" 항체 및 티로신키나제 억제제, 예를 들어 세툭시맙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 보수티닙 및 트라스투주맙 등임); 항대사성물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드 등의 엽산길항제, 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 및 겜시타빈 등의 피리미딘 유사체, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴 등의 퓨린 및 아데노신 유사체, 시타라빈(ara C) 및 플루다라빈); 항종양 항생제(예를 들어, 독소루비신, 독실(페길화 리포좀성 독소루비신 하이드로클로라이드, 마이오셋 (비페길화 리포좀성 독소루비신), 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라사이클린, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 백금 유도체(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예: 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들어 카무스틴 및 로무스틴, 및 티오테파); 항유사분열제(예: 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산); 혈관신생 억제제(예를 들어, 타스퀴니모드), 튜불린 억제제; DNA 합성 억제제(예를 들어, 사파시타빈), PARP 억제제; 토포아이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 에토포포스 등의 에피포도필로톡신, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론), 세린/트레오닌 키나제 억제제 (예를 들어, PDK 1 억제제, Raf 억제제, A-Raf 억제제, B-Raf 억제제, C-Raf 억제제, mTOR 억제제, mTORC1/2 억제제, PI3K 억제제, PI3Kα 억제제, 이중 mTOR/PI3K 억제제, STK 33 억제제, AKT 억제제, PLK 1 억제제, CDK 억제제, 오로라 키나제 억제제), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, PTK2/FAK 억제제), 단백질 단백질 상호작용 억제제 (예를 들어, IAP 활성제, Mcl-1, MDM2/MDMX), MEK 억제제(예를 들어, 피마세르티닙), ERK 억제제, FLT3 억제제 (예를 들어, 퀴자르티닙), BRD4 억제제, IGF-1R 억제제, TRAILR2 작용제, Bcl-xL 억제제, Bcl-2 억제제(예를 들어, 베네토클락스), Bcl-2/Bcl-xL 억제제, ErbB 수용체 억제제, BCR-ABL 억제제, ABL 억제제, Src 억제제, 라파마이신 유사체 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다롤리무스, 시롤리무스), 안드로겐 합성 억제제 (예를 들어, 아비라테론, TAK-700), 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들어, 엔잘루타미드, ARN-509), 면역요법제(예를 들어, 시풀레우셀-T), DNMT 억제제 (예컨대, SGI 110, 테모졸로미드, 보사록신), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스탓, 엔티노스탓, 프라시노스탓, 파노비노스탓), ANG1/2 억제제 (예를 들어, 트레바나닙), CYP17 억제제 (예를 들어, 갈레테론), 방사성 의약품 (예를 들어, 라듐-223, 알파라딘), 면역요법제 (예를 들어, 수두바이러스계 백신, 이필리무맙, 면역 체크포인트 억제제) 및 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시맙, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포피머 등의 각종 화학요법제를 들 수 있다.
그밖의 다른 가능한 배합 파트너로는 2-클로로데속시아데노신, 2-플루오로데속시사이티딘, 2-메톡시오에스트라디올, 2C4, 3-알레틴, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-에틸-10-하이드록시캄포테신, 16-아자-에포틸론 B, ABT-199, ABT-263/나비토클락스, ABT-737, A 105972, A 204197, 알데스류킨, 알리세르티닙/MLN8237, 알리트레티노인, 알로벡틴-7, 알트레타민, 알보시딥, 아모나피드, 안트라피라졸, AG-2037, AP-5280, 아파지퀀, 아포민, 아라노스, 아르글라빈, 아르족시펜, 아타메스탄, 아트라센탄, 오리스타틴 PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (간티투맙), AMG-232, AMG-511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (셀루메티닙), ARRY-704/AZD-8330, ATSP-7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD-4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (프리마세르티닙), 아바스틴, AZD-2014, 아자사이티딘(5-aza), 아자에포틸론 B, 아조나피드, 바라세르티닙/AZD1152, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, 베바시주맙, BEZ-235/닥톨리십, 비리코다르 디시트레이트, 비리나판트, BCX-1777, BKM-120, 부파르리십, 블레오신, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992/아파티닙, BIBF 1120/닌테다닙, BI 836845, BI 2536, BI 6727/볼라세르티닙, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, 블레오마이신산, 블레오마이신 A, 블레오마이신 B, 브리바닙, 브리오스타틴-1, 보르테조밉, 브로스탈리신, 부설판, BYL-719/알펠리십, CA-4 프로드럭, CA-4, 카바지탁셀, 카보잔티닙, CapCell, 칼시트리올, 카네르티닙, 칸포스파미드, 카페시타빈, 카복시프탈라토플라틴, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 세픽심, 세플라토닌, 세프트리악손, 셀레콕십, 셀모류킨, 세마도틴, CGM-097, CH4987655/RO-4987655, 클로로트리아니센, 실렝기티드, 시클로스포린, CD 항체, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, 클로파라빈, 콜치신, 콤브레타스타틴 A4, COT 억제제, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 크립토파이신 52, CPI-613, CTP-37, CTLA-4 모노클로날 항체 (예를 들어, 이필리무맙), CP-461, 크리조티닙, CV-247, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이타라빈, D 24851, 다사티닙, 데시타빈, 데옥소루비신, 데옥시루비신, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩티드, 데속시에포틸론 B, 덱사메타손, 덱스라족사네트, 디에틸스틸베스트롤, 디플로모테칸, 디독스, DMDC, 돌라스타틴 10, 도라니다졸, DS-7423, DS-3032, E7010, E-6201, 에다트렉사트, 에도트레오티드, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EGFR 억제제, EKB-569, EKB-509, 엔자스타우린, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에포틸론 B, 에프라투주맙, EPZ-004777, ER-86526, 에를로티닙, ET-18-OCH3, 에티닐사이티딘, 에티닐로에스트라디올, 엑사테칸, 엑사테칸 메실레이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 펜레티니드, 피기투무맙, 플록수리딘, 엽산, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, 포르메스탄, 포스타마티닙, 포테무스틴, 갈라루비신, 갈륨 말톨레이트, 가네테스핍, 게피니팁, 겜투주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 기마테칸, 글루포스파미드, GCS-IOO, GDC-0623, GDC-0941 (픽트렐리시브), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT 이뮤노겐, GMK, GMX-1778, GPX-100, gp100-펩티드 백신, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (트라메티닙), GSK-1995010, GSK-2118436 (다브라페닙), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK-2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, 그라니세트론, 헤르셉틴, 헥사메틸멜라민, 히스타민, 호모하링토닌, 히알루론산, 하이드록시우레아, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, HDM-201, 이반드로네이트, 이브리투모맙, 이브루티닙/PCI-32765, 이다사누틀린, 이다트렉세이트, 이델랄리십/CAL-101, 이데네스트롤, IDN-5109, IGF-1R 억제제, IMC-1C11, IMC-A12 (식수투무맙), 이뮤놀, 인디술람, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페길화 인터페론 알파-2b, 인터류킨-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, 이오나파르닙, 이프로플라틴, 이로풀벤, 이소호모할리콘드린-B, 이소플라본, 이소트레티노인, 익사베필론, JRX-2, JSF-154, JQ-1, J-107088, 접합 에스트로겐, 카할리드 F, 케토코나졸, KW-2170, KW-2450, KU-55933, LCL-161, 로바플라틴, 레플루노미드, 레날리도미드, 레노그라스팀, 류프롤라이드, 류프로렐린, 렉시드로남, LGD-1550, 리네졸리드, 로바스타틴, 루테튬 텍사피린, 로메트렉솔, 로니다민, 로속산트론, LU 223651, 루르비넥테딘, 루르토테칸, LY-S6AKT1, LY-2780301, LY-2109761/갈루니세르팁, 마포스파미드, 마리마스타트, 마소프로콜, 메클로로에타민, MEK 억제제, MEK-162, 메틸테스토스테론, 메틸프레드니솔론, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, 미도스타우린, 미노드론산, 미토마이신, 미보불린, MK-2206, MK-0646 (달로투주맙), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, 모텍사핀 가돌리늄, MS-209, MS-275, MX6, 네리드로네이트, 네라티닙, 넥사바르, 네오바스타트, 닐로티닙, 니메술리드, 니트로글리세린, 놀라트렉세드, 노렐린, N-아세틸시스테인, NU-7441 06-벤질구아닌, 오블리메르센, 오메프라졸, 올라파립, 온코파지, oncoVEXGM-CSF, 오르미플라틴, 오르타탁셀, OX44 항체, OSI-027, OSI-906 (린시티닙), 4-1BB 항체, 옥산트라졸, 에스트로겐, 오나프리스톤, 팔보시클립/PD-0332991, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파투필론, 파조파닙, 페그필그라스팀, PCK-3145, 페그필그라스팀, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 및 PD-L1 항체(예컨대, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MEDI-4736/두르발루맙, RG-7446/아테졸리주맙), PD-616, PEG-파클리탁셀, 알부민 안정화 파클리탁셀, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, PHA-665752, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜트릭스, 페리포신, 페릴릴알콜, 페르투주맙, 페본디스타트, PI3K 억제제, PI3K/mTOR 억제제, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (베무라페닙), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, 피코플라틴, 피발로일옥시메틸부티레이트, 픽산트론, 페녹소디올 O, PKI166, 플레비트렉세드, 플리카마이신, 폴리프레닌산, 포나티닙, 포르피로마이신, 포사코나졸, 프레드니손, 프레드니솔론, PRT-062607, 퀴나메드, 퀴누프리스틴, 퀴자르티닙/AC220, R115777, RAF-265, 라모세트론, 란피르나제, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, 레베카마이신 유사체, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제, 레비미드, RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG-7775, 리족신, rhu-MAb, 리고세르팁, 린파베이트, 리세드로네이트, 리툭시맙, 로바투무맙, 로페콕시브, 로미뎁신, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, 루비다존, 루비테칸, R-플루르비프로펜, RX-0201, 룩솔리티닙, S-9788, 사바루비신, SAHA, 사파시타빈, SAR-405838, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, 셀리넥소르, 세무스틴, 세오칼시톨, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, 소라페닙, 스피로플라틴, 스쿠알라민, STF-31, 수베라닐로하이드록삼산, 수텐트, T 900607, T 138067, TAE-684, TAK-733, TAS-103, 타세디날린, 탈라포르핀, 타네스피마이신, 타르세바, 타리퀴타르, 타시술람, 탁소테레, 탁소프렉신, 타자로텐, 테가푸르, 테모졸라미드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스밀리펜, 테트라플라틴, 테트로도톡신, 테자시타빈, 탈리도미드, 테라룩스, 테라루비신, 티말파신, 티멕타신, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, 톨클라데신, 토무덱스, 토레모핀, 토세도스타트, 트라벡테딘, 트랜스MID-107, 트랜스레틴산, 투라스주투맙, 트레멜리무맙, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리아핀, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, TLK-286TXD 258, 티케르브/티베르브, 우로시딘, 발프론산, 발루비신, 반데타닙, 바탈라닙, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비룰리진, 비스모데깁, 보사록신, WX-UK1, WX-554, 벡티빅스, XAV-939, 크셀로다, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, 졸레드로나트 및 조수퀴다르를 들 수 있다.
면역요법제, 예를 들어 항-PD-1 및 항-PD-L1 제제 (예컨대, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MEDI-4736/두르발루맙 및 RG-7446/아테졸리주맙) 및 항-LAG3 제제를 비롯한 체크포인트 억제제와 함께 본 발명의 화합물 (I)의 사용을 포함하는 치료 방법 및 의학적 용도가 특히 바람직하다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 항-PD-1 및 항-PD-L1 제제 (예컨대, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MEDI-4736/두르발루맙 및 RG-7446/아테졸리주맙)와 함께 본 발명의 화합물 (I)의 사용을 포함하는 치료 방법 및 의학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 항-LAG3 제제와 함께 본 발명의 화합물 (I)의 사용을 포함하는 치료 방법 및 의학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 양태는 항-PD-1 제제 및 항-LAG3 제제와 함께 본 발명의 화합물 (I)의 사용을 포함하는 치료 방법 및 의학적 용도에 관한 것이다.
적합한 제제로는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 좌약제, 로젠지, 트로키제, 용액제 - 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 (주사용) 용액제 - 엘릭서제, 시럽제, 샤셰, 에멀젼제, 흡입제 또는 분산성 분말 등을 들 수 있다. 약학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체적으로 조성물의 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량% 범위, 즉 아래에 명시된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요에 따라, 명시된 투여량은 하루에 수회 제공될 수 있다.
적합한 정제로는, 예를 들어, 상기 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 탈크; 방출 지연제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트, 담체, 보조제, 계면활성제와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 여러 층을 포함할 수도 있다.
이에 따라, 코팅정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 정제 코팅도 경우에 따라 위에서 언급한 정제용 부형제를 사용하여, 지연 방출 효과를 얻기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 감미제, 예를 들어, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당; 및 향미 증진제, 예를 들어, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들어, 소듐 카복시메틸 셀룰로스; 습윤제, 예를 들어 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합물; 또는 보존제, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 용액제는 통상적인 방법에 의해서, 예를 들어, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조되며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들어, 유기 용매는 임의로 용매화제 또는 용해 보조제로서 사용될 수 있고 주사용 바이알 또는 앰풀 또는 주입병으로 옮겨질 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 이들 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들어 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 포장하여 제조할 수 있다.
적합한 좌약제는, 예를 들어, 이러한 목적으로 제공되는 담체, 예를 들어 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들어 물, 약학적으로 허용가능한 유기 용매, 예를 들어 파라핀(예: 석유 분획물), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤); 담체, 예를 들어, 천연 미네랄 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 미네랄 분말(예: 고분산 규산 및 규산염), 당(예: 사탕수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 아황산 폐용액(spent sulphite liquors), 메틸 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트) 등을 들 수 있다.
제제는 통상적인 방법, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로, 가장 바람직하게는 경구 경로로 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제는, 물론 위에 언급된 담체 외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제들과 함께 포함할 수 있다. 또한, 타정 공정에서 스테아르산 마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에 언급된 부형제 외에도 각종 향미 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
비경구 사용을 위해, 적합한 액상 담체를 갖는 활성 물질 용액이 사용될 수 있다.
하루에 적용가능한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물의 투여량 범위는 통상 1 mg 내지 2,000 mg, 바람직하게는 50 내지 1,000 mg, 더욱 바람직하게는 100 내지 500 mg이다.
정맥내 투여량은 1 mg 내지 1000 mg/시간, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg/시간이다.
그러나, 때로는 체중, 투여 경로, 개개인의 약물 반응, 제제의 성질, 및 약물이 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양에서 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 일부의 경우에는 상기 제시된 최저 용량 미만을 사용하는 것으로도 충분할 수도 있고, 다른 경우에는, 상한선을 초과해야할 수도 있다. 다량으로 투여되는 경우, 소량으로 나누어 하루에 여러 번 투여하는 것이 권장된다.
하기의 제제 예는 본 발명을 범위 제한없이 예시한다 (모든 실시예의 활성 물질은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 또는 (Ic*)에 따른 화합물임):
약학 제제의 예
A) 정제 1정 당
활성 물질 100 mg
락토스 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
500 mg
미분된 활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 스크리닝하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시킨 후, 혼련시키고, 습식 과립화하여 건조시킨다. 과립 물질, 잔량의 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 적합한 형태와 크기의 정제로 압축하여 제조한다.
B) 정제 1정 당
활성 물질 80 mg
락토스 55 mg
옥수수 전분 190 mg
미세결정질 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
소듐카복시메틸 전분 23 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
400 mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 후, 상기 혼합물을 스크리닝하고, 잔량의 옥수수 전분 및 물로 처리하여 과립을 형성한 다음, 건조 및 스크리닝한다. 소듐카복시메틸 전분 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 혼합한 뒤, 상기 혼합물을 적절한 크기의 정제로 압축하여 제조한다.
C) 정제 1정 당
활성 물질 25 mg
락토스 50 mg
미세결정질 셀룰로스 24 mg
스테아르산 마그네슘 1 mg
100 mg
활성 물질, 락토스 및 셀룰로스를 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝하고, 물로 습윤시킨 후, 혼련시키고, 습식 과립화한 다음 건조하거나, 또는 건식 과립화하거나, 또는 직접 스테아르산 마그네슘과 최종 배합하고, 적절한 형태와 크기의 정제로 압축한다. 습식 과립화 시에는, 추가의 락토스 또는 셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 상기 혼합물을 적절한 형태와 크기의 정제로 압축하여 제조한다.
D) 앰풀 용액
활성 물질 50 mg
염화나트륨 50 mg
주사용수 5 mL
활성 화합물을 그의 고유 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 여과하여 발열원(pyrogen)을 제거하고, 여과액을 무균 조건하에서 앰풀로 분취한 후, 멸균시키고, 융해 밀봉한다. 상기 앰풀은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 물질을 함유한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00387

    상기 식 중에서,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원(membered) 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1에 의해 임의로 치환된 기이고;
    각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(C1-4알킬)C(O)Rc1 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되며;
    각각의 Rc1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1에 의해 임의로 치환된 기이고;
    각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(C1-4알킬)C(O)Re1 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되며;
    각각의 Re1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf1 및/또는 Rg1에 의해 임의로 치환된 기이고;
    각각의 Rf1은 독립적으로 -ORg1, -NRg1Rg1, 할로겐, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1, -N(C1-4알킬)C(O)Rg1 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되며;
    각각의 Rg1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고;
    --
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 상기 C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2, -N(C1-4알킬)C(O)Rc2 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되고;
    각각의 Rc2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd2 및/또는 Re2에 의해 임의로 치환된 기이며;
    각각의 Rd2는 독립적으로 -ORe2, -NRe2Re2, 할로겐, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2, -N(C1-4알킬)C(O)Re2 및 2가의 치환체인 =O (그러나, =O는 비방향족 고리계에서만 치환체일 수 있음) 중에서 선택되고;
    각각의 Re2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 기이며;
    --
    A는 F가 탄소인 경우에 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되거나;
    A는 F가 질소인 경우에 5-6원 질소 함유 헤테로아릴이며;
    각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되고;
    각각의 Ra4는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4 및/또는 Rc4에 의해 임의로 치환된 기이며;
    각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, -NRc4Rc4, 할로겐, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4알킬)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc4 중에서 선택되고;
    각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd4 및/또는 Re4에 의해 임의로 치환된 기이고;
    각각의 Rd4는 독립적으로 -ORe4, -NRe4Re4, 할로겐, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Re4 중에서 선택되며;
    각각의 Re4는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf4 및/또는 Rg4에 의해 임의로 치환된 기이고;
    각각의 Rf4는 독립적으로 -ORg4, -NRg4Rg4, 할로겐, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rg4 중에서 선택되며;
    각각의 Rg4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고;
    r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내며;
    --
    n은 1, 2 또는 3의 수를 나타내고;
    --
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, -CN, C1-4할로알킬, -OC1-4알킬 및 -OC1-4할로알킬 중에서 선택되며;
    q는 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고;
    --
    W, X 및 Y는 각각 독립적으로 -N= 및 -CH=로부터 선택되나,
    다만 각 -CH=의 수소는, 치환체 R7이 존재하는 경우에는 그에 의해 대체될 수 있으며, W, X 및 Y 중 최대 2개가 -N=일 수 있고;
    --
    V는 산소 또는 황이며;
    --
    D는 질소이고, E는 탄소이며, F는 탄소이거나;
    D는 탄소이고, E는 질소이며, F는 탄소이거나;
    D는 탄소이고, E는 탄소이며, F는 질소이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00388
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ia*) 또는 (Ib*) 또는 (Ic*)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00389
    Figure pct00390
    Figure pct00391
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb1 및/또는 Rc1에 의해 임의로 치환된 기이고;
    각각의 Rb1은 독립적으로 -ORc1, -NRc1Rc1, 할로겐, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc1 중에서 선택되며;
    각각의 Rc1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd1 및/또는 Re1에 의해 임의로 치환된 기이고;
    각각의 Rd1은 독립적으로 -ORe1, -NRe1Re1, 할로겐, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 및 -N(C1-4알킬)C(O)Re1 중에서 선택되며;
    각각의 Re1은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf1 및/또는 Rg1에 의해 임의로 치환된 기이고;
    각각의 Rf1은 독립적으로 -ORg1, -NRg1Rg1, 할로겐, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rg1 중에서 선택되며;
    각각의 Rg1은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 상기 C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc2 중에서 선택되고;
    각각의 Rc2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd2 및/또는 Re2에 의해 임의로 치환된 기이며;
    각각의 Rd2는 독립적으로 -ORe2, -NRe2Re2, 할로겐, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2 및 -N(C1-4알킬)C(O)Re2 중에서 선택되고;
    각각의 Re2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 기인 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나는 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되며, 여기서 상기 페닐 및 5-6원 헤테로아릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb2 및/또는 Rc2에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Rb2는 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, 할로겐, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc2 중에서 선택되고;
    각각의 Rc2는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-6사이클로알케닐, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 3-7원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 기인 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나는 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되며, 여기서 상기 페닐 및 5-6원 헤테로아릴은 -OC1-6알킬, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 페닐이고 F가 탄소이며;
    각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되고;
    각각의 Ra4는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4 및/또는 Rc4에 의해 임의로 치환된 기이며;
    각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, -NRc4Rc4, 할로겐, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4 및 -NHC(O)Rc4 중에서 선택되고;
    각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd4 및/또는 Re4에 의해 임의로 치환된 기이며;
    각각의 Rd4는 독립적으로 -ORe4, -NRe4Re4 및 -S(O)2Re4 중에서 선택되고;
    각각의 Re4는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6알킬 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf4 및/또는 Rg4에 의해 임의로 치환된 기이며;
    각각의 Rf4는 -ORg4이고;
    각각의 Rg4는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬 중에서 선택되며;
    r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내는 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 F가 탄소인 경우에 페닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되거나;
    A는 F가 질소인 경우에 5-6원 질소 함유 헤테로아릴이며;
    각각의 R4는 독립적으로 Ra4 및 Rb4 중에서 선택되고;
    각각의 Ra4는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb4 및/또는 Rc4에 의해 임의로 치환된 기이며;
    각각의 Rb4는 독립적으로 -ORc4, -NRc4Rc4, 할로겐, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NHORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4알킬)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 및 -N(C1-4알킬)C(O)Rc4 중에서 선택되고;
    각각의 Rc4는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    r은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내는 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 r 치환체 R4와 함께
    Figure pct00392
    이고;
    R8은 수소, C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(C1-6알킬)2 및 -S(O)2C1-6알킬 중에서 선택되며;
    R9는 수소, C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(C1-6알킬)2 및 -S(O)2C1-6알킬 중에서 선택되고;
    R10은 수소, C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(C1-6알킬)2 및 -S(O)2C1-6알킬 중에서 선택되나;
    다만 R8 내지 R10 중 적어도 하나가 수소이고 R8 내지 R10 모두가 수소는 아닌 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 또는 2의 수를 나타내는 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R7이 독립적으로 할로겐 또는 -CN이고, q는 1 또는 2인 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    W, X 및 Y가 -CH=이나, 다만 각 -CH=의 수소는, 치환체 R7이 존재하는 경우에 그에 의해 대체될 수 있는 것인,
    화합물 또는 그의 염.
  15. 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397
  16. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. MDM2와 p53 간 상호작용의 억제가 치료상 유익한 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, MDM2와 p53 간 상호작용의 억제가 치료상 유익한 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  20. 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법.
  21. 적어도 하나의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 및/또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약학 조성물.
  23. 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질을 투여하기 전, 후 또는 그와 함께 투여되는, 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 그와 함께 투여하도록 제조된 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질.
  25. 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질을 투여하기 전, 후 또는 그와 함께 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에 투여하는 단계를 포함하는, 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
KR1020187013102A 2015-10-09 2016-10-07 Mdm2-p53 억제제로서의 스피로[3h-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1h)-온 화합물 및 유도체 KR20180058832A (ko)

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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015155332A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
US10576064B2 (en) 2014-07-03 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
AU2015306128B2 (en) 2014-08-21 2020-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3H-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-p53 inhibitors
PL3359542T3 (pl) 2015-10-09 2021-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Związki i pochodne spiro[3h-indolo-3,2’-pirolidyno]-2(1h)-onowe jako inhibitory mdm2-p53
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
EP3606556A1 (en) 2017-04-05 2020-02-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer combination therapy
US11339171B2 (en) * 2017-12-29 2022-05-24 Gan & Lee Pharmaceuticals MDM2 inhibitors
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
WO2020018611A1 (en) * 2018-07-18 2020-01-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of ewing sarcoma using tp53 dependency biomarkers and modulators
US10590147B1 (en) 2019-09-10 2020-03-17 King Saud University Spirooxindole-pyrrolothiazole heterocyclic hybrids
EP4054585A1 (en) * 2019-11-05 2022-09-14 Abbvie Inc. Dosing regimens for use in treating myelofibrosis and mpn-related disorders with navitoclax
EP4157837A1 (en) 2020-06-02 2023-04-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN112047951A (zh) * 2020-10-16 2020-12-08 吉林大学 手性螺[吡咯-2，2’-呋喃]化合物及其制备方法
IL310121A (en) 2021-08-09 2024-03-01 Boehringer Ingelheim Int A preparation for oral administration that includes an MDM2-antagonist for the treatment of cancer
TW202337432A (zh) 2021-12-01 2023-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
WO2023099623A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2023099620A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
WO2023099592A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2023099624A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9307098A (en) 1997-09-08 1999-03-29 Arqule, Inc. Spiro{pyrrolidine-2,3'-oxindole} compounds and methods of use
JP2006234861A (ja) 2005-02-22 2006-09-07 Fujinon Sano Kk 光学ガラスの製造方法，偏光変換素子の製造方法及び偏光変換素子
EA014445B1 (ru) 2005-02-22 2010-12-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Низкомолекулярные ингибиторы mdm2 и их применения
JP2008531542A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な二環式複素芳香族誘導体
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
JP2009530236A (ja) 2006-03-13 2009-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロインドリノン誘導体
CA2656398A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
NZ575193A (en) 2006-08-30 2011-12-22 Unversity Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 comprising a spiropyrrolidine
EP2142535A2 (en) 2007-03-29 2010-01-13 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8134001B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
US20100190814A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Li Chen Spiroindolinone derivative prodrugs
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
BR112012011317A2 (pt) * 2009-11-12 2019-09-24 Univ Michigan Regents antagonistas espiro-oxindóis de mdm2
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120071499A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
PE20140408A1 (es) 2010-11-12 2014-04-10 Univ Michigan Derivados espiro-oxindol como antagonistas de mdm2
US20130053410A1 (en) 2011-03-03 2013-02-28 David Joseph Bartkovitz Substituted heteroaryl 2',3',7',7a'-tetrahydrospiro[pyrrole-3,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-1',2(1h,5'h)-dione
MY172862A (en) 2011-03-10 2019-12-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivatives
KR101688268B1 (ko) 2011-05-11 2016-12-20 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 스피로-옥신돌 mdm2 길항물질
CN102443004A (zh) * 2011-11-01 2012-05-09 南京工业大学 有机发光材料6,7,14,15-四氢-5,13-二取代苯并[1,2-c:4,5-c’]二吖啶类化合物、合成方法及应用
CN103910746B (zh) * 2014-02-28 2016-08-03 中山大学 一类海洋真菌来源的Berkeleyones化合物及其制备方法和应用
WO2015155332A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
US10576064B2 (en) 2014-07-03 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
NO2721710T3 (ko) 2014-08-21 2018-03-31
AU2015306128B2 (en) 2014-08-21 2020-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3H-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-p53 inhibitors
PL3359542T3 (pl) 2015-10-09 2021-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Związki i pochodne spiro[3h-indolo-3,2’-pirolidyno]-2(1h)-onowe jako inhibitory mdm2-p53
JP2018017594A (ja) * 2016-07-27 2018-02-01 セイコーエプソン株式会社 動力伝達装置、ロボットおよびプリンター

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