BR112018007155B1 - Novos compostos de espiro[3h-indol-3,2-pirrolidin]-2(1h)-ona e derivados como inibidores de mdm2-p53 - Google Patents
Novos compostos de espiro[3h-indol-3,2-pirrolidin]-2(1h)-ona e derivados como inibidores de mdm2-p53 Download PDFInfo
- Publication number
- BR112018007155B1 BR112018007155B1 BR112018007155-2A BR112018007155A BR112018007155B1 BR 112018007155 B1 BR112018007155 B1 BR 112018007155B1 BR 112018007155 A BR112018007155 A BR 112018007155A BR 112018007155 B1 BR112018007155 B1 BR 112018007155B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- alkyl
- cancer
- intermediates
- formula
- carcinoma
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
NOVOS COMPOSTOS DE ESPIRO[3H-INDOL-3,2-PIRROLIDIN]-2(1H)- ONA E DERIVADOS COMO INIBIDORES DE MDM2-P53. A presente invenção engloba compostos de fórmula (I) em que os grupos R1 a R4, R7, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r e q são definidos na reivindicação 1, seu uso como inibidores da interação MDM2-p53, composições farmacêuticas que contêm compostos desse tipo, seu uso como medicamentos, especialmente como agentes para tratamento e/ou prevenção de doenças oncológicas, e intermediários sintéticos.
Description
[001] A presente invenção está relacionada a novos compostos de espiro[3H-indol-3,2’-pirrolidin]-2(1H)-ona e derivados de fórmula (I)
em que os grupos R1 a R4, R7, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r e q possuem os significados apresentados nas reivindicações e relatório descritivo, seu uso como inibidores da interação MDM2-p53, composições farmacêuticas que contêm compostos desse tipo, seu uso como medicamentos, especialmente como agentes para tratamento e/ou prevenção de doenças oncológicas, e intermediários sintéticos.
[002] A proteína supressora tumoral p53 é um fator de transcrição sequência-específico e desempenha um papel central na regulação de vários processos celulares, incluindo ciclo celular e interrupção do crescimento, apoptose, reparo de DNA, senescência, angiogênese e imunidade inata. A proteína “Mouse Double Minute 2” (MDM2) (ou seu homólogo humano, também conhecido como HDM2) atua para infra-regular a atividade de p53 de uma forma autorregulatória, e sob condições celulares normais (ausência de estresse), a proteína MDM2 serve para manter a atividade de p53 em níveis baixos. MDM2 inibe diretamente a função de transativação de p53, exporta p53 para fora do núcleo e promove a degradação mediada por proteossomo de p53 por meio de sua atividade de ubiquitina ligase E3.
[003] A desregulação do equilíbrio MDM2/p53 por superexpressão de MDM2 ou por mutação ou perda de p53 leva à transformação maligna de células normais. Atualmente p53 sabidamente desempenha um papel crucial em praticamente todos os tipos de cânceres humanos, e a mutação ou perda do gene de p53 pode ser identificada em mais do que 50% de todos os cânceres humanos em todo o mundo. A análise de 28 tipos diferentes de cânceres humanos em quase 4.000 amostras de tumor humano mostrou que MDM2 está amplificada em 7% de cânceres humanos e que a superexpressão de MDM2 por amplificação e mutações de p53 são amplamente mutuamente exclusivas (Momand e cols., Nucleic Acid. Res. (1998) 26: 3.453-3.459).
[004] Por causa da função supressora tumoral poderosa de p53, a reativação de p53 há muito é buscada como uma estratégia terapêutica potencialmente inédita para o câncer. No tumor que abriga p53 do tipo selvagem, MDM2 é o inibidor celular primário da atividade de p53, e a superexpressão de MDM2 foi encontrada em muitos tumores humanos. Na medida em que MDM2 inibe p53 por meio de uma interação proteína- proteína direta, o bloqueio dessa interação usando pequenas moléculas foi buscado em muitos laboratórios farmacêuticos acadêmicos e industriais na última década. Diversos compostos de pequena molécula do tipo fármaco, não-peptídeo como, por exemplo, compostos de imidazol (por exemplo, Nutlins ou RG7112), compostos de benzodiazepinediona, compostos de espirooxindol (por exemplo, MI-219), piperidinas substituídas, compostos de pirrolidinona (por exemplo, PXN820-dl) e modificações destes foram selecionados e projetados a fim de bloquear a interação MDM2/p53 como um meio para reativar p53 nas células (Vassilev e cols., Science (2004) 303: 844-848; Grasberger e cols., J. Med. Chem. (2005) 48: 909-912; Parks e cols., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005) 15: 765; Ding e cols., J. Am. Soc. (2005) 127: 10.130-10.131; WO 2010/028862, Patente U.S. 7.884.107, WO 2008/119741). Diversos inibidores de MDM2/p53 potentes foram avaliados em modelos animais de câncer humano quanto à sua atividade antitumoral (Vassilev e cols., Science (2004) 303: 844-848; Tovar e cols., Cancer Res. (2013) 73 (8): 2.587-2.597; Ding e cols., Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5.979-5.983; Rew e cols., Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4.936-4.954; Sun e cols., Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1.454-1.472).
[005] No programa de testagem pré-clínica pediátrica (PPTP) do NCI, evidências iniciais quanto à atividade antiproliferativa em nível elevado de RG7112, um inibidor da interação MDM2-p53, puderam ser observadas in vitro e in vivo. Em particular, RG-7112 mostrou atividade citotóxica com valores de IC50 medianos menores para p53 do tipo selvagem vs. linhagens de células mutantes para p53 (Carol e cols., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60 (4): 633-641). Além disso, RG-7112 induziu inibição do crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto de tumor sólido e foi particularmente eficaz em modelos de xenoenxerto de leucemia linfoblástica aguda (ALL) com rearranjo de leucemia de linhagem mista (MLL), (Carol e cols., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60 (4): 633-641). Adicionalmente, a atividade antiproliferativa e pró-apoptótica de RG7112 foi observada em modelos de xenoenxerto de leucemia mielóide aguda humana (AML) e tumor da próstata humano que abrigam p53 do tipo selvagem (Tovar e cols., Cancer Res. (2013) 73 (8): 2.587-2.597).
[006] Consequentemente, inibidores de pequena molécula das interações da proteína MDM2 oferecem uma abordagem importante em direção à terapia do câncer, como um agente único ou em combinação com uma ampla variedade de terapias antitumorais e, dessa forma, há a necessidade por inibidores de MDM2 adicionais que possam ser úteis no tratamento de câncer.
[007] Os seguintes documentos da técnica estabelecida revelam compostos de espiro oxindol como inibidores da interação MDM2-p53: WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509, WO 2012/121361, WO 2015/155332, WO 2016/001376 e WO 2016/026937.
[008] O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos que possam ser usados para a prevenção e/ou tratamento de uma doença e/ou condição caracterizada por proliferação celular excessiva ou anormal, especialmente uma doença e/ou condição na qual a inibição da interação entre MDM2 e p53 é de benefício terapêutico.
[009] Os compostos de acordo com a invenção são caracterizados por um efeito inibidor poderoso sobre a interação entre MDM2 e p53 e, por sua vez, uma alta eficácia in vitro contra células tumorais, por exemplo, osteossarcoma, ALL etc., que é mediada por meio da inibição da interação entre MDM2 e p53 e é o pré-requisito para uma eficácia correspondente em modelos in vivo e pacientes futuros. Além do efeito inibidor e da potência celular, os compostos exibem boas propriedades PK e seletividade contra linhagens de células mutantes para p53. Além disso, eles possuem boa estabilidade metabólica, que é um requisito fundamental para que um ingrediente farmacêutico ativo alcance seu local de ação e permite uma eficácia duradoura. Finalmente, e em contraste com muitos compostos conhecidos na técnica estabelecida, os compostos possuem boa estabilidade química, ou seja, eles possuem, por exemplo, menos tendência à epimerização, um problema identificado por muitos representativos conhecidos de espiro oxindóis na técnica estabelecida (veja, por exemplo, Zhao e cols. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7.223-7.234; Shu e cols. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256; WO 2012/065022). Também é enfatizado que a própria construção os arcabouços de compostos (I), ou seja, os arcabouços de cada subgrupo (Ia), (Ib) e (Ic) não tem precedentes e precisa de abordagens sintéticas altamente sofisticadas para obter esses compostos de complexidade estrutural elevada.
[010] Foi verificado agora surpreendentemente que compostos de fórmula (I), nos quais os grupos R1 a R4, R7, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r e q possuem os significados apresentados posteriormente, atuam como inibidores da interação de proteínas específicas que estão envolvidas no controle da proliferação celular. Dessa forma, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de doenças conectadas com essa interação proteína-proteína e caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal.
[011] A presente invenção, portanto, está relacionada a um composto de fórmula (I)
em que: [A0] R1 é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é selecionado independentemente entre -ORc1, - NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, - S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(C1-4 alquil)C(O)Rc1 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Rc1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é selecionado independentemente entre -ORe1, - NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, - S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(C1-4 alquil)C(O)Re1 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Re1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rf1 e/ou Rg1 idênticos ou diferentes; cada Rf1 é selecionado independentemente entre -ORg1, - NRg1Rg1, halogênio, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, - S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1, -N(C1-4 alquil)C(O)Rg1 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Rg1 é selecionado independentemente entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; [B0] R2 e R3, cada um independentemente, são selecionados entre hidrogênio, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros, em que os referidos C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais Rb2 e/ou Rc2 idênticos ou diferentes; cada Rb2 é selecionado independentemente entre -ORc2, - NRc2Rc2, halogênio, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, - S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2, -N(C1-4 alquil)C(O)Rc2 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Rc2, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-6 cicloalquil, C46 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd2 e/ou Re2 idênticos ou diferentes; cada Rd2 é selecionado independentemente entre -ORe2, - NRe2Re2, halogênio, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, - S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2, -N(C1-4 alquil)C(O)Re2 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Re2, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-6 cicloalquil, C46 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; [C0] A é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros se F é carbono ou A é heteroaril de 5-6 membros contendo nitrogênio se F é nitrogênio; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 e/ou Rc4 idênticos ou diferentes; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, - C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4 alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4, -N(C1-4 alquil)C(O)Rc4 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Rc4, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd4 e/ou Re4 idênticos ou diferentes; cada Rd4 é selecionado independentemente entre -ORe4, - NRe4Re4, halogênio, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, - C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4, -N(C1-4 alquil)C(O)Re4 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Re4, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rf4 e/ou Rg4 idênticos ou diferentes; cada Rf4 é selecionado independentemente entre -ORg4, - NRg4Rg4, halogênio, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, - C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4, -N(C1-4 alquil)C(O)Rg4 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Rg4 é selecionado independentemente entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; [D0] n representa o número 1, 2 ou 3; [E0] cada R7 é selecionado independentemente entre halogênio, C1-4 alquil, -CN, C1-4 haloalquil, -OC1-4 alquil e -OC1-4 haloalquil; q representa o número 0, 1, 2 ou 3; [F0] W, X e Y são selecionados, cada um independentemente, de -N= e -CH= desde que o hidrogênio em cada -CH= possa ser substituído por um substituinte R7, se presente, e que um máximo de dois de W, X e Y possam ser -N=; [G0] V é oxigênio ou enxofre; [H0] D é nitrogênio, E é carbono e F é carbono; ou D é carbono, E é nitrogênio e F é carbono; ou D é carbono, E é carbono e F é nitrogênio; ou um sal deste.
[012] Em um aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (Ia)
[013] Em um aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (Ib)
ou um sal deste.
[014] Em um aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (Ic)
ou um sal deste.
[015] Em um aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (Ia*)
ou um sal deste.
[016] Em um aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (Ib*)
ou um sal deste.
[017] Em um aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (Ic*)
ou um sal deste.
[018] Deve ser subentendido que os compostos (Ia), (Ib) e (Ic) são, cada um, um subconjunto de compostos (I) e que sempre que o termo “composto(s) (I)” é usado, isso também inclui o(s) composto(s) (Ia), (Ib) e (Ic), a menos que estabelecido de forma diferente.
[019] Deve ser subentendido que os compostos (Ia*), (Ib*) e (Ic*) são, cada um, um subconjunto de compostos (Ia), (Ib) e (Ic), respectivamente, e que sempre que (Ia), (Ib) ou (Ic) é usado, isso também inclui o (s) composto (s) (Ia*), (Ib*) e (Ic*), respectivamente, a menos que estabelecido de forma diferente.
[020] Em outro aspecto [A1], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R1 é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é selecionado independentemente entre -ORc1, - NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, - S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rc1; cada Rc1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é selecionado independentemente entre -ORe1, - NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, - S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 e -N(C1-4 alquil)C(O)Re1; cada Re1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rf1 e/ou Rg1 idênticos ou diferentes; cada Rf1 é selecionado independentemente entre -ORg1, - NRg1Rg1, halogênio, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, - S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rg1; cada Rg1 é selecionado independentemente entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; ou um sal deste.
[021] Em outro aspecto [A2], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R1 é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C1-6 haloalquil e C3-7 cicloalquil e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é selecionado independentemente entre -ORc1, - NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, - S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rc1; cada Rc1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é selecionado independentemente entre -ORe1, - NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, - S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 e -N(C1-4 alquil)C(O)Re1; cada Re1, independentemente um do outro, é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 alquil-O-C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; ou um sal deste.
[022] Em outro aspecto [A3], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R1 é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C1-6 haloalquil e C3-7 cicloalquil e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é selecionado independentemente entre -ORc1, halogênio e -S(O)2Rc1; cada Rc1, independentemente um do outro, é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é selecionado independentemente entre -ORe1, -CN e halogênio; cada Re1, independentemente um do outro, é C1-6 alquil ou C1-6 alquil-O-C1-6 alquil; ou um sal deste.
[023] Em outro aspecto [A4], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R1 é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C1-6 haloalquil e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é selecionado independentemente entre -ORc1 e -S(O)2Rc1; cada Rc1, independentemente um do outro, é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil e C6-10 aril e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é selecionado independentemente entre -ORe1, -CN e halogênio; cada Re1, independentemente um do outro, é C1-6 alquil ou C1-6 alquil-O-C1-6 alquil; ou um sal deste.
[024] Em outro aspecto [A5], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R1 é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C1-6 haloalquil e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é selecionado independentemente entre -ORc1 e -S(O)2Rc1; cada Rc1, independentemente um do outro, é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil e fenil e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é selecionado independentemente entre -ORe1, -CN e halogênio; cada Re1, independentemente um do outro, é C1-6 alquil ou C1-6 alquil-O-C1-6 alquil; ou um sal deste.
[025] Em outro aspecto [A6], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R1 é selecionado entre C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquil e C2-6 alquenil; ou um sal deste.
[026] Em outro aspecto [A7], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R1 é C3-7 cicloalquil-C1-6 alquil; ou um sal deste.
[027] Em outro aspecto [A8], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R1 é ciclopropilmetil; ou um sal deste.
[028] Em outro aspecto [B1], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: R2 e R3, cada um independentemente, são selecionados entre hidrogênio, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros, em que os referidos C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais Rb2 e/ou Rc2 idênticos ou diferentes; cada Rb2 é selecionado independentemente entre -ORc2, - NRc2Rc2, halogênio, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, - S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rc2; cada Rc2, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-6 cicloalquil, C46 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd2 e/ou Re2 idênticos ou diferentes; cada Rd2 é selecionado independentemente entre -ORe2, - NRe2Re2, halogênio, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, - S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2 e -N(C1-4 alquil)C(O)Re2; cada Re2, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-6 cicloalquil, C46 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; ou um sal deste.
[029] Em outro aspecto [B2], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros, em que os referidos e heteroaril de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais Rb2 e/ou Rc2 idênticos ou diferentes; cada Rb2 é selecionado independentemente entre -ORc2, - NRc2Rc2, halogênio, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, - S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rc2; cada Rc2, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-6 cicloalquil, C46 cicloalquenil, fenil, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-7 membros; ou um sal deste.
[030] Em outro aspecto [B3], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros, em que os referidos e heteroaril de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados entre -OC1-6 alquil, halogênio, C1-6 alquil e C16 haloalquil; ou um sal deste.
[031] Em outro aspecto [B4], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado entre fenil, tienil e piridil, em que os referidos fenil, tienil e piridil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados entre - OC1-6 alquil, halogênio, C1-6 alquil e C1-6 haloalquil; ou um sal deste.
[032] Em outro aspecto [B5], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado entre 3-clorofenil, 3-cloro-2-fluorfenil e 3-bromo-2-fluorfenil; ou um sal deste.
[033] Em aspectos adicionais [B6], [B7], [B8], [B9], [B10] e [B11], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) com aspectos estruturais [B0], [B1], [B2], [B3], [B4] e [B5], em que: R3 é hidrogênio; ou um sal deste.
[034] Em aspectos adicionais [B12], [B13], [B14], [B15], [B16] e [B17], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) com aspectos estruturais [B0], [B1], [B2], [B3], [B4] e [B5], em que: R2 é hidrogênio; ou um sal deste.
[035] Em outro aspecto [C1], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: A é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros se F é carbono ou A é heteroaril de 5-6 membros contendo nitrogênio se F é nitrogênio; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 e/ou Rc4 idênticos ou diferentes; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, - C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4 alquil)SO2Rc4, NHC(O)Rc4 e N(C1-4 alquil)C(O)Rc4; cada Rc4, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd4 e/ou Re4 idênticos ou diferentes; cada Rd4 é selecionado independentemente entre -ORe4, - NRe4Re4, halogênio, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, - C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 e -N(C1-4 alquil)C(O)Re4; cada Re4, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rf4 e/ou Rg4 idênticos ou diferentes; cada Rf4 é selecionado independentemente entre -ORg4, - NRg4Rg4, halogênio, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, - C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rg4; cada Rg4 é selecionado independentemente entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; ou um sal deste.
[036] Em outro aspecto [C2], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ia*) ou (Ib*), em que: A é fenil e F é carbono; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 e/ou Rc4 idênticos ou diferentes; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, - C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4 e -NHC(O)Rc4; cada Rc4, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rd4 e/ou Re4 idênticos ou diferentes; cada Rd4 é selecionado independentemente entre -ORe4, - NRe4Re4 e -S(O)2Re4; cada Re4, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rf4 e/ou Rg4 idênticos ou diferentes; cada Rf4 é -ORg4; cada Rg4 é selecionado independentemente entre hidrogênio e C1-6 alquil; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; ou um sal deste.
[037] Em outro aspecto [C3], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: A é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros se F é carbono ou A é heteroaril de 5-6 membros contendo nitrogênio se F é nitrogênio; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros e referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 e/ou Rc4 idênticos ou diferentes; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, - C(O)NHORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4 alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rc4; cada Rc4, independentemente um do outro, é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; ou um sal deste.
[038] Em outro aspecto [C4], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: A é selecionado entre fenil e piridil se F é carbono ou A é piridil se F é nitrogênio; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é C1-6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 idênticos ou diferentes; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, - C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C alquil)SO2Rc4, NHC(O)Rc4 e N(C1-4 alquil)C(O)Rc4; cada Rc4, independentemente um do outro, é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquil; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; ou um sal deste.
[039] Em outro aspecto [C5], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: A é selecionado entre fenil e piridil se F é carbono ou A é piridil se F é nitrogênio; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é C1-6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 idênticos ou diferentes; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, halogênio, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 e -S(O)2Rc4; cada Rc4, independentemente um do outro, é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquil; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; ou um sal deste.
[040] Em outro aspecto [C6], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ia*) ou (Ib*), em que: A é fenil e F é carbono; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é C1-6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 idênticos ou diferentes; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, halogênio, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 e -S(O)2Rc4; cada Rc4, independentemente um do outro, é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquil; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; ou um sal deste.
[041] Em aspectos adicionais [C7], [C8], [C9], [C10], [C11], [C12] e [C13], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) com aspectos estruturais [C0], [C1], [C2], [C3], [C4], [C5] e [C6], em que: r representa o número 1 ou 2; ou um sal deste.
[042] Em outro aspecto [C14], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ia*) ou (Ib*), em que: A, junto com os r substituintes R4, é
R8 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, halogênio, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 alquil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 alquil, -C(O)N(C1-6 alquil)2 e -S(O)2C1-6 alquil; R9 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, halogênio, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 alquil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 alquil, -C(O)N(C1-6 alquil)2 e -S(O)2C1-6 alquil; R10 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, halogênio, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 alquil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 alquil, -C(O)N(C1-6 alquil)2 e -S(O)2C1-6 alquil; desde que pelo menos um de R8 a R10, mas nem todos de R8 a R10 , seja hidrogênio; ou um sal deste.
[043] Em outro aspecto [C15], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ia*) ou (Ib*), em que: A, junto com os r substituintes R4, é
R8 é -C(O)OH; um de R9 e R10 é C1-4 alquil e o outro é hidrogênio; ou um sal deste.
[044] Em outro aspecto [D1], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: n representa o número 1 ou 2; ou um sal deste.
[045] Em outro aspecto [D2], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: n é 1; ou um sal deste.
[046] Em outro aspecto [D3], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: n é 2; ou um sal deste.
[047] Em outro aspecto [E1], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: cada R7 é independentemente halogênio ou -CN e q é 1 ou 2; ou um sal deste.
[048] Em outro aspecto [E2], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: cada R7 é independentemente cloro ou flúor e q é 1 ou 2; ou um sal deste.
[049] Em outro aspecto [F1], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: W, X e Y são -CH=, desde que o hidrogênio em cada -CH= possa ser substituído por um substituinte R7, se presente; ou um sal deste.
[050] Em outro aspecto [EF1], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: o anel de 6 membros que compreende W, X e Y, junto com os q substituintes R7, possui uma subestrutura selecionada entre (i) e (ii):
ou um sal deste.
[051] Em outro aspecto [G1], a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*), em que: V é oxigênio; ou um sal deste.
[052] Todos os aspectos estruturais A1 a A8, B1 a B17, C1 a C15, D1 a D3, E1 e E2, F1, G1 e EF1 mencionados acima são modalidades preferidas dos aspectos A0, B0, C0, D0, E0, F0, EF0 e G0 correspondentes, respectivamente, em que EF0 (EF) representa a combinação de E0 (E) e F0 (F). Os aspectos estruturais A0 a A8, B0 a B17, C0 a C15, D0 a D3, E0 a E2, F0 e F1, EF0 e EF1 e G0 e G1 em relação a diferentes partes moleculares dos compostos (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) e (Ic*) de acordo com a invenção, podem ser permutados entre eles como desejado em combinações ABCDEFG, de modo a obter compostos preferidos (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) e (Ic*) (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação ABCDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de compostos de acordo com a invenção.
[053] Modalidades preferidas da invenção com estrutura (Ia) são compostos de exemplo Ia-1 a Ia-57.
[054] Modalidades preferidas da invenção com estrutura (Ib) são compostos de exemplo Ib-1 a Ib-254.
[055] Modalidades preferidas da invenção com estrutura (Ic) são compostos de exemplo Ic-1 a Ic-38.
[056] Todos os intermediários sintéticos genericamente definidos, bem como especificamente aqui revelados e seus sais, também são parte da invenção.
[057] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-3 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[058] As definições de grupos R2, R3, R7, V, W, X, Y, q e n em B-3 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou se ja, [B0] para R2/R3, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V. R é um grupo de proteção de carboxil, por exemplo, C1-6 alquil ou t-Bu.
[059] Intermediários preferidos B-3 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-3 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais (incluindo definições de R) podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BDEFGR, de modo a obter intermediários preferidos B-3 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BDEFGR representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-3.
[060] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-3 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[061] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-4 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[062] As definições de grupos R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q e n em B-4 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou se ja, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V. R é um grupo de proteção de carboxil, por exemplo, C1-6 alquil ou t-Bu.
[063] Intermediários preferidos B-4 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-4 possuem aspectos estruturais selecionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais (incluindo definições de R) podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações ABDEFGR, de modo a obter intermediários preferidos B-4 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação ABDEFGR representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-4.
[064] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-4 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[065] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-7 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[066] As definições de grupos R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q e n em B-7 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou se ja, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[067] Intermediários preferidos B-7 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-7 possuem aspectos estruturais selecionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações ABDEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-7 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação ABDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-7.
[068] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-7 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[069] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-6 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[070] As definições de grupos R2, R3, R7, V, W, X, Y, q e n em B-6 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou se ja, [B0] para R2/R3, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[071] Intermediários preferidos B-6 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-6 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BDEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-6 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-6.
[072] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-6 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[073] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-8 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[074] As definições de grupos R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q e n em B-8 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou se ja, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[075] Intermediários preferidos B-8 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-8 possuem aspectos estruturais selecionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações ABDEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-8 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação ABDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-8.
[076] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-8 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[077] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-10 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[078] As definições de grupos R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r, q e n em B-10 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[079] Intermediários preferidos B-10 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-10 possuem aspectos estruturais selecionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações ABCDEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-10 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação ABCDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B- 10.
[080] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-10 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[081] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-11 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[082] As definições de grupos R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r, q e n em B-11 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[083] Intermediários preferidos B-11 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-11 possuem aspectos estruturais selecionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações ABCDEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-11 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação ABCDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B- 11.
[084] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-11 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[085] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-12 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[086] As definições de grupos R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, Y, Y, r, q e n em B-12 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[087] Intermediários preferidos B-12 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-12 possuem aspectos estruturais selecionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações ABCDEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-12 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação ABCDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B- 12.
[088] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-12 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[089] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-16 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
ou um sal deste
[090] As definições do grupo R4, A e r em B-16 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [C0] para A/R4/r.
[091] Intermediários B-16 preferidos são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-16 possuem aspectos estruturais selecionados de [C0] a [C15] para A/R4/r, cada um definindo modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-16. Intermediários B-16 preferidos são selecionados dos intermediários B-16a a B-16f (veja a tabela 15-2 abaixo), incluindo seus sais.
[092] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-16 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descritos e/ou definidos nesse relatório descritivo) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[093] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-16
ou um sal deste, que compreende a bromação de um composto de fórmula B-15 
ou um sal deste, em que a reação é realizada em um solvente com uma fonte de bromo eletrofílico na presença de um catalisador de paládio e um aditivo ácido, e R4, A e r são como aqui definidos anteriormente. (ETAPA A)
[094] Modalidades/condições para a ETAPA A: O solvente a ser escolhido pode ser um solvente orgânico, escolhido preferivelmente do grupo que consiste em um ácido carboxílico, um éster carboxílico, um alcano e um solvente aromático, ou uma mistura destes. Mais preferivelmente, o solvente é escolhido do grupo que consiste em AcOH, nBuOAc, iPrOAc, MCH, nHep, tolueno e xilol (ou uma mistura destes, por exemplo, nBuOAc/AcOH (9:1), iPrOAc/AcOH (9:1), tolueno/AcOH (9:1)). O mais preferido é AcOH.
[095] A fonte de bromo eletrofílico, por exemplo, pode ser selecionada do grupo que consiste em NBS, N- bromossacarina e 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína. De preferência, NBS é escolhido como fonte de bromo eletrofílico.
[096] De preferência, o catalisador de paládio a ser usado pode ser um catalisador de Pd(II), por exemplo, um catalisador de Pd(II) escolhido do grupo que consiste em Pd(OAc)2 e Pd(OC(O)CF3)2. O catalisador de Pd(II) preferido é Pd(OAc)2.
[097] Em relação ao aditivo ácido, ele é preferencialmente um ácido aromático, preferivelmente um ácido sulfônico aromático. O aditivo ácido mais preferido é TsOH ou um hidrato deste.
[098] A reação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 70°C até cerca de 100°C, preferivelmente em torno de 60°C até cerca de 90°C. Mais preferivelmente ainda, a faixa de temperatura é cerca de 60°C até cerca de 80°C.
[099] Intermediários B-16 preferidos que podem ser sintetizados por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-16a a B-16f (veja a tabela 15-2 abaixo), incluindo seus sais.
[100] A vantagem da etapa de bromação como descrita nesse relatório descritivo é sua eficiência e alto rendimento em função do controle quase completo da regioquímica para a instalação subsequente do vinculador entre o sistema de anel substituído A e o arcabouço de isatina (oxindol) que também é influenciado positivamente pelo grupo de proteção de anilida, pela faixa de temperatura aplicada e pela escolha de AcOH como solvente de reação. Além disso, o uso de NBS é amigável ao processo.
[101] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-17 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[102] As definições dos grupos R4, A e r em B-17 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [C0] para A/R4/r.
[103] Intermediários B-17 preferidos são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-17 possuem aspectos estruturais selecionados de [C0] a [C15] para A/R4/r, cada um definindo modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-17. Intermediários B-17 preferidos são selecionados dos intermediários B-17a a B-17f (veja a tabela 15-3 abaixo), incluindo seus sais.
[104] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-17 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descritos e/ou definidos nesse relatório descritivo) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[105] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-17
ou um sal deste, que compreende a reação de um composto de fórmula B-16 
ou um sal deste, com éster terc-butílico de ácido prop-2-inil-carbâmico 
em que a reação é realizada em um solvente na presença de um catalisador de paládio, um ligante, uma base e, opcionalmente, um co-catalisador de cobre, e R4, A e r são como aqui definidos anteriormente. (ETAPA B)
[106] Modalidades/condições para a ETAPA B: O solvente a ser escolhido pode ser um solvente orgânico, escolhido preferivelmente do grupo que consiste em DMSO, DMF, ACN, THF, dioxano, NMP, iPrOAc, tolueno, nBuOH, ou uma mistura destes. O mais preferido é DMSO.
[107] De preferência, o catalisador de paládio a ser usado é a Pd(II) ou um catalisador de Pd(0), por exemplo, um catalisador de paládio escolhido do grupo que consiste em Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3. O catalisador de paládio preferido é Pd2(dba)3.
[108] O ligante a ser usado na reação é preferivelmente um composto de organofósforo, por exemplo, um ligante selecionado do grupo que consiste em [(tBu)3PH]BF4, RuPhos e Xphos. O ligante preferido a ser usado é [(tBu)3PH]BF4.
[109] O co-catalisador de cobre, se presente, preferivelmente é um sal de cobre, mais preferivelmente, um sal de Cu(I), por exemplo, selecionado do grupo que consiste em CuI, CuCl e Cu2O. O co-catalisador de cobre preferido é CuI.
[110] A base a ser usada é preferivelmente uma base orgânica, mais preferivelmente, uma base de amina, por exemplo, uma amina secundária. Prefere-se o uso de DIPA.
[111] A reação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 20°C até cerca de 70°C, preferivelmente em torno de 20°C até cerca de 40°C. Mais preferivelmente ainda, a faixa de temperatura é cerca de 20°C até cerca de 30°C.
[112] Intermediários B-17 preferidos que podem ser sintetizados por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-17a a B-17f (veja a tabela 15-3 abaixo), incluindo seus sais.
[113] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-18 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[114] As definições dos grupos R4, A e r em B-18 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [C0] para A/R4/r.
[115] Intermediários B-18 preferidos são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-18 possuem aspectos estruturais selecionados de [C0] a [C15] para A/R4/r cada um definindo modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-18. Intermediários B-18 preferidos são selecionados dos intermediários B-18a a B-18l (veja as tabelas 15-4 e 15-5 abaixo), incluindo seus sais.
[116] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-18 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descritos e/ou definidos nesse relatório descritivo) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[117] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-18
ou um sal deste, que compreende a hidratação e desproteção de um composto de fórmula B-17 
ou um sal deste, em que a etapa de hidratação é realizada na presença de um catalisador de paládio em um solvente e a etapa de desproteção é realizada na presença de um ácido, e R4, A e r são como aqui definidos anteriormente. (ETAPA C)
[118] Modalidades/condições para a ETAPA C: O solvente a ser escolhido pode ser um solvente orgânico, preferivelmente um ácido carboxílico. O mais preferido é AcOH.
[119] De preferência, o catalisador de paládio a ser usado é um catalisador de Pd(II), por exemplo, um catalisador de Pd(II) escolhido do grupo que consiste em Pd(OAc)2, PdCl2 e Pd(OC(O)CF3)2. O catalisador de Pd(II) preferido é Pd(OAc)2.
[120] O ácido a ser usado na etapa de desproteção é preferivelmente um ácido inorgânico aquoso, por exemplo, selecionado do grupo que consiste em HCl, HBr e H2SO4 aquoso. O mais preferido é HCl aquoso.
[121] A etapa de hidratação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 20°C até cerca de 80°C, preferivelmente em uma faixa de cerca de 20°C até cerca de 50°C. A faixa mais preferida é de cerca de 20°C até cerca de 30°C.
[122] A etapa de desproteção pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 20°C até cerca de 80°C.
[123] Intermediários B-18 preferidos que podem ser sintetizados por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-18a a B-18l (veja a tabela 15-4 e 15-5 abaixo) e seus sais.
[124] O produto intermediário obtido após a etapa de hidratação, ou seja, B-18, ainda possui acetil e o grupo de proteção de Boc, também é parte da invenção.
[125] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-19 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[126] As definições de grupos R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q em B-19 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou se ja, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V. Intermediários preferidos B-19 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-19 possuem aspectos estruturais selecionados de [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações CEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-19 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação CEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-19. Intermediários B-19 preferidos são selecionados dos intermediários B-19a a B-19f (veja a tabela 15-6 abaixo), incluindo seus sais.
[127] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-19 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[128] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-19
ou um sal deste, que compreende a reação de um composto de fórmula B-18 
ou um sal deste, com um composto de fórmula S-1 
ou um sal deste, em que a reação é realizada em um solvente na presence de um ácido e uma base, e R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q são como aqui definidos anteriormente. (ETAPA D)
[129] Modalidades/condições para a ETAPA D: O solvente a ser escolhido pode ser um solvente orgânico, escolhido preferivelmente do grupo que consiste em MeOH, DMF, ACN, NMP e THF, ou uma mistura destes. O mais preferido é uma mistura de MeOH e DMF.
[130] O ácido a ser usado é preferivelmente um ácido orgânico, mais preferivelmente, um ácido carboxílico. Prefere-se o uso de AcOH.
[131] A base a ser usada é preferivelmente uma base orgânica, mais preferivelmente, uma base de amina, por exemplo, uma amina terciária. A amina terciária é selecionada preferivelmente do grupo que consiste em TEA, DIPEA e N- etil-diciclohexil amina. Prefere-se o uso de TEA.
[132] A reação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de -10°C até cerca de 50°C, preferivelmente em torno de 10°C até cerca de 20°C.
[133] Intermediários B-19 preferidos que podem ser sintetizados por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-19a a B-19l (veja a tabela 15-6 abaixo) incluindo seus sais.
[134] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-20 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[135] As definições de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q em B-20 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V. Intermediários preferidos B-20 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-20 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BCEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-20 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BCEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-20. Intermediários B-20 preferidos são selecionados dos intermediários B-20a a B-20f (veja a tabela 15-7 abaixo), incluindo seus sais.
[136] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-20 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[137] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-20
que compreende a reação de um composto B-2 
ou um sal deste, com um composto de fórmula B-19 
ou um sal deste, em que: a reação é realizada em um solvente na presença de uma base, e R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q são como aqui definidos anteriormente. (ETAPA E)
[138] Modalidades/condições para a ETAPA E: O solvente a ser escolhido é um solvente orgânico ou uma mistura de um solvente orgânico e água. De preferência, o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em MeTHF, dioxano, DCM, ACN, tolueno, 2-metil-2-butanol e iPrOH, ou uma mistura destes, ou uma mistura do solvente(s) orgânico com água. O mais preferido é uma mistura de tolueno e água.
[139] A base a ser usada é preferivelmente uma base orgânica, mais preferivelmente, uma base de amina. A base de amina é selecionada preferivelmente do grupo que consiste em N-metilpirrolidina, N-etilpirrolidina, N-metilpiperidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, 3-quinuclidinol e DABCO. Prefere-se o uso de N-metilpirrolidina.
[140] A reação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 35°C até cerca de 110°C, preferivelmente em torno de 40°C até cerca de 85°C.
[141] Intermediários B-20 preferidos que podem ser sintetizados por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-20a a B-20f (veja a tabela 15-7 abaixo) incluindo seus sais.
[142] Em um aspecto adicional, relacionada a um método para separação quiral de uma mistura que compreende ambos os enantiômeros de um intermediário de fórmula B-20
que compreende a precipitação de um sal de um enantiômero formado com um ácido quiral.
[143] Modalidades/condições para a separação quiral: O ácido quiral a ser usado é selecionado, por exemplo, preferivelmente entre ácido (+)-Di-O,O’-dibenzoil-D- tartárico, ácido (-)-Di-O,O’-dibenzoil-L-tartárico, ácido (+)-Di-O,O’-p-toluoil-D-tartárico, ácido (-)-Di-O,O’-p- toluoil-L-tartárico, ácido (1S)-(+)-canfor-10-sulfônico, ácido (1R)-(-)-canfor-10-sulfônico, ácido (R)-(-)- mandélico, ácido (S)-(+)-mandélico, ácido L-piroglutâmico, ácido D-piroglutâmico, ácido L-(+)-tartárico e ácido D-(-)- tartárico. O mais preferido é ácido (1R)-(-)- e (1S)-(+)- canfor-10-sulfônico. O sal do enantiômero é precipitado de uma solução ou suspensão de compostos B-20 em um solvente apropriado, preferivelmente ACN. Sem se prender a uma teoria, presume-se que a formação de solvatos lábeis em acetonitrila do sal de ácido canfor-10-sulfônico precipitante possa ser responsável pela resolução de misturas racêmicas dos compostos mais preferidos. O sal se precipita seletivamente, ou seja, um enantiômero se precipita como um sal do ácido quiral, enquanto o outro enantiômero permanece/é substancialmente dissolvido sob as condições aplicadas. O enantiômero livre pode ser recuperado do sal por troca de íons. O método descrito nesse relatório descritivo anteriormente também pode ser aplicado para o enriquecimento de um enantiômero em relação ao outro se não pode ser obtida separação completa ou as etapas podem ser repetidas várias vezes para obter separação completa. Separação significa que o respectivo enantiômero/sal é obtido em uma forma que é substancialmente livre do outro enantiômero. De preferência, o ácido quiral é usado em quantidades subestequiométricas em relação ao enantiômero que está sendo separado, ou seja, preferivelmente em uma faixa de 0,5 - 0,9 equivalente (cerca de 0,6 equivalente sendo o mais preferido). A concentração total de racemato na solução/suspensão antes da separação está preferivelmente em uma faixa de 50 - 150 g/l, cerca de 100 g/l sendo o mais preferido.
[144] Intermediários quirais preferidos B-20 que podem ser separados de seu enantiômero por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-20g a B-20l (veja a tabela 15-7 abaixo) incluindo seus sais.
[145] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-21 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[146] As definições dos grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q em B-21 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[147] Intermediários B-21 preferidos são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-21 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados uns com os outros como desejado em combinações BCEFG, de modo a obter intermediários B-21 preferidos (aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BCEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-21. Intermediários B-21 preferidos são selecionados dos intermediários B-21a a B-21f (veja a tabela 15-8 abaixo), incluindo seus sais.
[148] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-21 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descritos e/ou definidos nesse relatório descritivo) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[149] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-21
ou um sal deste, que compreende a hidrogenação de um composto de fórmula B- 20 
ou um sal deste, em que a reação é realizada em um solvente na presença de um catalisador de Pt, e R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q são como aqui definidos anteriormente.
[150] Modalidades/condições para essa etapa: O solvente a ser escolhido pode ser um solvente orgânico. De preferência, o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em MeTHF, THF, MeOH, nBuOAc e iPrOAc, ou uma mistura destes. O mais preferido é MeTHF.
[151] De preferência, o catalisador de Pt a ser usado é Pt/C.
[152] A reação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 20°C até cerca de 100°C, preferivelmente em torno de 20°C até cerca de 30°C.
[153] A pressão de H2 aplicada para hidrogenação está preferivelmente na faixa de cerca de 20 bar (2 MPa) até cerca de 70 bar (7 MPa). A pressão de H2 mais preferida está na faixa de cerca de 60 bar (6 MPa) até cerca de 70 bar (7 MPa).
[154] Intermediários B-21 preferidos que podem ser sintetizados por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-21a a B-21f (veja a tabela 15-8 abaixo) incluindo seus sais.
[155] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-22 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[156] As definições dos grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q em B-22 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[157] Intermediários B-22 preferidos são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-22 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados uns com os outros como desejado em combinações BCEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-22 (aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BCEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-22. Intermediários B-22 preferidos são selecionados dos intermediários B-22a a B-22f (veja a tabela 15-8 abaixo), incluindo seus sais.
[158] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-22 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descritos e/ou definidos nesse relatório descritivo) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[159] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-22
ou um sal deste, que compreende a hidrogenação de um composto de fórmula B- 21, 
ou um sal deste, em que a reação é realizada em um solvente na presença de um catalisador de Pt e um catalisador de V, e R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q são como aqui definidos anteriormente.
[160] Modalidades/condições para essa etapa: O solvente a ser escolhido pode ser um solvente orgânico. De preferência, o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em MeTHF, THF, MeOH, nBuOAc e iPrOAc, ou uma mistura destes. O mais preferido é MeTHF.
[161] De preferência, o catalisador de Pt a ser usado é Pt/C.
[162] De preferência, o catalisador de V a ser usado é um catalisador de V(IV). O mais preferido é VO(acac)2.
[163] A reação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 20°C até cerca de 60°C, preferivelmente em torno de 20°C até cerca de 30°C.
[164] A pressão de H2 aplicada para hidrogenação está preferivelmente na faixa de cerca de 3 até cerca de 70 bar (7 MPa). A pressão de H2 mais preferida está na faixa de cerca de 60 bar (6 MPa) até cerca de 70 bar (7 MPa).
[165] Intermediários B-22 preferidos que podem ser sintetizados por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-22a a B-22f (veja a tabela 15-8 abaixo) incluindo seus sais.
[166] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para separação quiral de uma mistura que compreende ambos os enantiômeros de um intermediário de fórmula B-22
que compreende a precipitação de um sal de um enantiômero formado com um ácido quiral.
[167] Modalidades/condições para separação quiral: O ácido quiral a ser usado é selecionado, por exemplo, preferivelmente entre ácido (+)-Di-O,O’-dibenzoil-D- tartárico, ácido (-)-Di-O,O’-dibenzoil-L-tartárico, ácido (+)-Di-O,O’-p-toluoil-D-tartárico, ácido (-)-Di-O,O’-p- toluoil-L-tartárico, ácido (1S)-(+)-canfor-10-sulfônico, ácido (1R)-(-)-canfor-10-sulfônico, ácido (R)-(-)- mandélico, ácido (S)-(+)-mandélico, ácido L-piroglutâmico, ácido D-piroglutâmico, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)- tartárico, ácido L-(+)-lático e ácido L-(+)-lático. O mais preferido é ácido (+)-Di-O,O’-p-toluoil-D-tartárico e ácido (-)-Di-O,O’-p-toluoil-L-tartárico. O sal do enantiômero é precipitado de uma solução ou suspensão de compostos B-22 em um solvente apropriado, preferivelmente ACN. O sal se precipita seletivamente, ou seja, um enantiômero se precipita como um sal do ácido quiral, enquanto o outro enantiômero permanece/é substancialmente dissolvido sob as condições aplicadas. O enantiômero livre pode ser recuperado do sal por troca de íons. O método descrito nesse relatório descritivo anteriormente também pode ser aplicado para o enriquecimento de um enantiômero em relação ao outro se não pode ser obtida separação completa ou as etapas podem ser repetidas várias vezes para obter separação completa. Separação significa que o respectivo enantiômero/sal é obtido em uma forma que é substancialmente livre do outro enantiômero. De preferência, o ácido quiral é usado em quantidades subestequiométricas em relação ao enantiômero que está sendo separado, ou seja, preferivelmente em uma faixa de 0,5 - 1 equivalente (1 equivalente sendo o mais preferido). A concentração total de racemato na solução/suspensão antes da separação está preferivelmente em uma faixa de 50 - 150 g/l, cerca de 100 g/l sendo o mais preferido.
[168] Intermediários quirais preferidos B-22 que podem ser separados de seu enantiômero por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-22a a B-22f (veja a tabela 15-7 abaixo) incluindo seus sais.
[169] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula B-23 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ia) e (Ia*):
[170] As definições dos grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q em B-23 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[171] Intermediários B-23 preferidos são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ia) e (Ia*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de B-23 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados uns com os outros como desejado em combinações BCEFG, de modo a obter intermediários preferidos B-23 (aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BCEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários B-23. Intermediários B-23 preferidos são selecionados dos intermediários B-23a a B-23f (veja a tabela 15-9 abaixo), incluindo seus sais.
[172] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula B-23 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descritos e/ou definidos nesse relatório descritivo) na síntese de compostos (Ia) e (Ia*).
[173] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-23
ou um sal deste, que compreende a oxidação de um composto de fórmula B- 22, 
ou um sal deste, em que a reação é realizada em um solvente na presença de um catalisador e um agente de oxidação, e R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r e q são como aqui definidos anteriormente.
[174] Modalidades/condições para essa etapa: O solvente a ser escolhido é um solvente orgânico ou uma mistura de um solvente orgânico e água. De preferência, o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em DCM e tolueno, ou uma mistura destes, ou uma mistura do solvente(s) orgânico com água. O mais preferido é uma mistura de DCM e água.
[175] O catalisador a ser usado pode ser um catalisador de Mo, V ou W. De preferência, o catalisador é selecionado do grupo que consiste em (NH4)2MoO4, Na2MoO4, VO(acac)2, MoO2(acac)2, Na2WO4*2H2O. O mais preferido é Na2WO4*2H2O.
[176] Em relação ao agente de oxidação, H2O2 é preferivelmente usado, em particular H2O2 em água.
[177] A reação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 0°C até cerca de 50°C, preferivelmente em torno de 35°C até cerca de 40°C.
[178] Intermediários B-23 preferidos que podem ser sintetizados por esse método são selecionados de qualquer um dos intermediários B-23a a B-23f (veja a tabela 15-9 abaixo) incluindo seus sais.
[179] As etapas sintéticas B-20 ^ B-21, B-21 ^ B-22 e B- 22 ^ B-23 também pode ser realizadas com o intermediário racêmico B-20, B-21 e B-22, respectivamente (se a separação quiral de B-20 não é realizada). B-21, B-22 e B-23 racêmicos e as etapas de reação correspondentes com os intermediários racêmicos também são parte da invenção.
[180] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-18 que compreende a ETAPA A como descrita anteriormente nesse relatório descritivo (VARIANTE 1). Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-18 que compreende a ETAPA A e a ETAPA B como descritas anteriormente nesse relatório descritivo (VARIANTE 2). Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-18 que compreende a ETAPA A e a ETAPA B e a ETAPA C como descritas anteriormente nesse relatório descritivo (VARIANTE 3). Sínteses de acordo com as VARIANTES 1 a 3 são vantajosas em relação às abordagens alternativas que podem ser consideradas e permitem uma eficiência e rendimento sintéticos gerais aumentados, custos menores e gasto reduzido de solventes.
[181] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-20 que compreende a ETAPA D como descrita anteriormente nesse relatório descritivo (VARIANTE 4). Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-20 que compreende a ETAPA D e a ETAPA E como descritas anteriormente nesse relatório descritivo (VARIANTE 5). Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um intermediário de fórmula B-20 que compreende a ETAPA A e a ETAPA B e a ETAPA C e a ETAPA D e ETAPA E como descritas anteriormente nesse relatório descritivo (VARIANTE 6).
[182] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada a um método para a síntese de um composto de fórmula (Ia) e (Ia*) que compreende uma variante selecionada das VARIANTES 1 a 6.
[183] Todas as ETAPAS como citadas anteriormente nesse relatório descritivo incluem todas as modalidades/condições de como as ETAPAS podem ser realizadas, como revelado anteriormente nesse relatório descritivo.
[184] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula A-12 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ib) e (Ib*):
[185] As definições de grupos R2, R3, R7, V, W, X, Y, n e q em A-12 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou se ja, [B0] para R2/R3, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[186] Intermediários preferidos A-12 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ib) e (Ib*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de A-12 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BDEFG, de modo a obter intermediários preferidos A-12 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários A-12.
[187] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-12 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ib) e (Ib*).
[188] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula A-13 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ib) e (Ib*):
[189] As definições de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q e r em A-13 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[190] Intermediários preferidos A-13 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ib) e (Ib*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de A-13 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BCDEFG, de modo a obter intermediários preferidos A-13 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BCDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários A-13.
[191] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-13 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ib) e (Ib*).
[192] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula A-14 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ib) e (Ib*):
[193] As definições de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q e r em A-15 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[194] Intermediários preferidos A-14 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ib) e (Ib*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de A-14 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BCDEFG, de modo a obter intermediários preferidos A-14 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BCDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários A-14.
[195] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-14 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ib) e (Ib*).
[196] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula A-15 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ib) e (Ib*):
[197] As definições de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q e r em A-15 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[198] Intermediários preferidos A-15 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ib) e (Ib*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de A-15 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y em conjunto. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BCDEFG, de modo a obter intermediários preferidos A-15 (os aspectos E e F podem ser substituídos pelo aspecto combinado EF). Cada combinação BCDEFG representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários A-15.
[199] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-15 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ib) e (Ib*).
[200] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula A-17 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ib) e (Ib*):
[201] As definições de grupos R2, R3, R4, A e r em A-17 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3 e [C0] para A/R4/r.
[202] Intermediários preferidos A-17 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ib) e (Ib*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de A-17 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3 e [C0] a [C15] para A/R4/r. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BC, de modo a obter intermediários preferidos A-17. Cada combinação BC representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários A-17.
[203] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-17 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ib) e (Ib*).
[204] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula A-18 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ib) e (Ib*):
[205] As definições de grupos R2, R3, R4, A e r em A-18 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3 e [C0] para A/R4/r.
[206] Intermediários preferidos A-18 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ib) e (Ib*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de A-18 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3 e [C0] a [C15] para A/R4/r. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BC, de modo a obter intermediários preferidos A-18. Cada combinação BC representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários A-18.
[207] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-18 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ib) e (Ib*).
[208] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula A-20 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ib) e (Ib*):
[209] As definições de grupos R2, R3, R4, A, n e r em A- 20 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r e [D0] para n.
[210] Intermediários preferidos A-20 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ib) e (Ib*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de A-20 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r e [D0] a [D3] para n. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BCD, de modo a obter intermediários preferidos A-20. Cada combinação BCD representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários A- 20.
[211] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-20 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ib) e (Ib*).
[212] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada aos intermediários sintéticos de fórmula A-21 e seus sais, que podem ser usados como intermediários-chave na síntese de compostos de fórmula (Ib) e (Ib*):
[213] As definições de grupos R2, R3, R4, A, n e r em A- 21 correspondem àquelas dadas para o composto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) acima, ou seja, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r e [D0] para n.
[214] Intermediários preferidos A-21 são aqueles que levam aos compostos preferidos (Ib) e (Ib*) de acordo com a invenção, ou seja, modalidades preferidas de A-21 possuem aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r e [D0] a [D3] para n. Esses aspectos estruturais podem ser permutados com entre eles como desejado em combinações BCD, de modo a obter intermediários preferidos A-21. Cada combinação BCD representa e define modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de intermediários A- 21.
[215] Em um aspecto adicional, a invenção também está relacionada ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-21 ou seus sais (e às várias modalidades e subgrupos como aqui descritos e/ou definidos) na síntese de compostos (Ib) e (Ib*).
[216] A presente invenção ainda está relacionada aos hidratos, solvatos, polimorfos, metabólitos, derivados, isômeros e pró-fármacos de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*).
[217] Compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) que, por exemplo, abrigam grupos éster, são pró-fármacos potenciais do éster que está sendo clivado sob condições fisiológicas.
[218] A presente invenção ainda está relacionada a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*).
[219] A presente invenção ainda está relacionada a um cocristal, preferivelmente um cocristal farmaceuticamente aceitável, de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*).
[220] Em um aspecto compostos (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) de acordo com a invenção estão em forma amorfa.
[221] A presente invenção ainda está relacionada a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas.
[222] A presente invenção é dirigida aos compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) que são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doença e/ou condição na qual a inibição da interação entre MDM2 e p53 é de benefício terapêutico, incluindo, sem limitação, o tratamento e/ou prevenção de câncer.
[223] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso como um medicamento.
[224] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso em um método para tratamento do corpo humano ou animal.
[225] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição na qual a inibição da interação entre MDM2 e p53 é de benefício terapêutico.
[226] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes.
[227] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso em um método para tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes no corpo humano e animal.
[228] Em outro aspecto, a invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes.
[229] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer.
[230] Em outro aspecto, a invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de câncer.
[231] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso em um método para tratamento e/ou prevenção de câncer no corpo humano ou animal.
[232] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso no tratamento e/ou prevenção de leucemia mielóide aguda (AML), câncer da próstata ou câncer de pulmão, em que as células cancerosas possuem p53 funcional, preferivelmente em que as células cancerosas são p53 do tipo selvagem.
[233] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso no tratamento e/ou prevenção de leucemia mielóide aguda (AML), câncer da próstata ou câncer de pulmão, em que as células cancerosas preferivelmente possuem p53 funcional, mais preferivelmente em que as células cancerosas são p53 do tipo selvagem.
[234] Em outro aspecto, a invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de leucemia mielóide aguda (AML), câncer da próstata ou câncer de pulmão, em que as células cancerosas possuem p53 funcional, preferivelmente em que as células cancerosas são p53 do tipo selvagem.
[235] Em outro aspecto, a invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de leucemia mielóide aguda (AML), câncer da próstata ou câncer de pulmão, em que as células cancerosas preferivelmente possuem p53 funcional, mais preferivelmente em que as células cancerosas são p53 do tipo selvagem.
[236] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição na qual a inibição da interação entre MDM2 e p53 é de benefício terapêutico, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - a um ser humano.
[237] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - a um ser humano.
[238] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[239] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a uma preparação farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - e pelo menos uma outra substância ativa citostática e/ou citotóxica.
[240] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes, em que o referido composto é administrado antes, depois ou junto com pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica.
[241] Em outro aspecto, a invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uma preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes, em que o referido composto é administrado antes, depois ou junto com pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica.
[242] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a uma substância ativa citostática ou citotóxica preparada para ser administrada antes, depois ou junto com um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes.
[243] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes, que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - antes, depois ou junto com pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica.
[244] Termos não especificamente aqui definidos devem receber os significados que seriam dados a eles por aqueles habilitados na técnica à luz da revelação e do contexto. Como usados no relatório descritivo, no entanto, a menos que especificado o contrário, os seguintes termos possuem o significado indicado e as seguintes convenções a ele aderidas:
[245] O uso do prefixo Cx-y, em que cada x e y representa um número natural (x < y), indica que a cadeia ou estrutura de anel ou combinação de cadeia e estrutura de anel como um todo, especificada e mencionada em associação direta, pode consistir em um máximo de y e um mínimo de x átomos de carbono.
[246] A indicação do número de membros em grupos que contêm um ou mais heteroátomos (por exemplo, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclilalquil) está relacionada ao número total de átomos de todos os membros do anel ou membros da cadeia ou o total de todos os membros do anel e da cadeia.
[247] A indicação do número de átomos de carbono em grupos que consistem em uma combinação de cadeia de carbono e estrutura do anel de carbono (por exemplo, cicloalquilalquil, arilalquil) está relacionada ao número total de átomos de carbono de todos os membros do anel de carbono e cadeia de carbono. Obviamente, uma estrutura de anel possui pelo menos três membros.
[248] Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos (por exemplo, heteroarilalquil, heterociclilalquil, cicloalquilalquil, arilalquil) o último subgrupo mencionado é o ponto de adesão do radical, por exemplo, o substituinte de aril-C1-6 alquil significa um grupo aril que está ligado a um grupo C1-6 alquil, o último deles ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está anexado.
[249] Alquil representa cadeias de hidrocarboneto saturado, monovalentes, que podem estar presentes tanto em forma de cadeia linear (não ramificada) quanto em forma ramificada. Se um alquil é substituído, a substituição pode ocorrer independentemente da outra, por mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio.
[250] O termo ”C1-5 alquil“ inclui, por exemplo, H3C-, H3C- CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2- CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2- , H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[251] Exemplos adicionais de alquil são metil (Me; -CH3), etil (Et; -CH2CH3), 1-propil (n-propil; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2- propil (i-Pr; iso-propil; -CH(CH3)2), 1-butil (n-butil; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (iso-butil; i-Bu; - CH2CH(CH3)2), 2-butil (sec-butil; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2- metil-2-propil (terc-butil; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentil (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (iso-pentil; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3- metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neo-pentil; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (n-hexil; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2- hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2- metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1- butil (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butil (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentil (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- metil-1-pentil (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptil (n-heptil), 2-metil-1-hexil, 3-metil-1-hexil, 2,2-dimetil-1-pentil, 2,3-dimetil-1-pentil, 2,4-dimetil-1-pentil, 3,3-dimetil-1- pentil, 2,2,3-trimetil-1-butil, 3-etil-1-pentil, 1-octil (n octil), 1-nonil (n-nonil); 1-decil (n-decil) etc.
[252] Pelos termos propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil etc. sem nenhuma definição adicional significam grupos hidrocarboneto saturados com o número de átomos de carbono correspondente, em que todas as formas isoméricas estão incluídas.
[253] A definição acima para alquil também se aplica caso alquil sej a uma parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, Cx-y alquilamino ou Cx-y alquil oxi.
[254] O termo alquileno também pode ser derivado de alquil. Alquileno é bivalente, diferentemente de alquil, e necessita de dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é produzida por remoção de um átomo de hidrogênio em um alquil. Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH3 e -CH2-, -CH2CH3 e -CH2CH2- ou >CHCH3 etc.
[255] O termo “C1-4 alquileno” inclui por exemplo, -(CH2)- , -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, - (CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))- , -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)- , -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, - (CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)- , -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CH(CH(CH3))2)- e -C(CH3)(CH2CH3)-.
[256] Outros exemplos de alquileno são metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1- dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2- dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, hexileno etc.
[257] Pelos termos genéricos propileno, butileno, pentileno, hexileno etc. sem nenhuma definição adicional significam todas as formas isoméricas concebíveis com o número de átomos de carbono correspondente, ou seja, propileno inclui 1-metiletileno e butileno inclui 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno e 1,2-dimetiletileno.
[258] A definição acima para alquileno também se aplica caso alquileno seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-y alquilenoamino ou H2N-Cx-y alquilenooxi.
[259] Diferentemente de alquil, alquenil consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos juntos por uma ligação dupla C-C e um átomo de carbono só pode ser parte de uma ligação dupla C-C. Se em um alquil, como aqui definido anteriormente, que possui pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, o alquenil correspondente é formado.
[260] Exemplos de alquenil são vinil (etenil), prop-1- enil, alil (prop-2-enil), isopropenil, but-1-enil, but-2- enil, but-3-enil, 2-metil-prop-2-enil, 2-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metilidenopropil, pent-1-enil, pent-2-enil, pent-3-enil, pent-4-enil, 3-metil-but-3-enil, 3-metil-but-2-enil, 3-metil-but-1-enil, hex-1-enil, hex-2-enil, hex-3-enil, hex- 4-enil, hex-5-enil, 2,3-dimetil-but-3-enil, 2,3-dimetil- but-2-enil, 2-metilideno-3-metilbutil, 2,3-dimetil-but-1- enil, hexa-1,3-dienil, hexa-1,4-dienil, penta-1,4-dienil, penta-1,3-dienil, buta-1,3-dienil, 2,3-dimetilbuta-1,3- dieno etc.
[261] Pelos termos genéricos propenil, butenil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, heptadienil, octadienil, nonadienil, decadienil etc. sem nenhuma definição adicional significam todas as formas isoméricas concebíveis com o número de átomos de carbono correspondente, ou seja, propenil inclui prop-1-enil e prop- 2-enil, butenil inclui but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil etc.
[262] Alquenil pode opcionalmente estar presente na orientação cis ou trans ou E ou Z com relação à ligação (ou ligações) dupla.
[263] A definição acima para alquenil também se aplica quando alquenil é parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em Cx-y alquenilamino ou Cx-y alqueniloxi.
[264] Diferentemente de alquileno, alquenileno consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos juntos por uma ligação dupla C-C e um átomo de carbono só pode ser parte de uma ligação dupla C-C. Se em um alquileno, como aqui definido anteriormente, que possui pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, o alquenileno correspondente é formado.
[265] Exemplos de alquenileno são etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1- metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2- dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2- dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, hexenileno etc.
[266] Pelos termos genéricos propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno etc. sem nenhuma definição adicional significam todas as formas isoméricas concebíveis com o número de átomos de carbono correspondente, ou seja, propenileno inclui 1-metiletenileno e butenileno inclui 1- metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno e 1,2-dimetiletenileno.
[267] Alquenileno pode opcionalmente estar presente na orientação cis ou trans ou E ou Z com relação à ligação (ou ligações) dupla.
[268] A definição acima para alquenileno também se aplica quando alquenileno é uma parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-y alquenilenoamino ou H2N-Cx-y alquenilenooxi.
[269] Diferentemente de alquil, alquinil consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos juntos por uma ligação tripla C-C. Se em um alquil, como aqui definido anteriormente, que possui pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas ligações adicionais, o alquinil correspondente é formado.
[270] Exemplos de alquinil são etinil, prop-1-inil, prop- 2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-2- inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil, 3-metil-but-1-inil, hex-1-inil, hex-2-inil, hex-3-inil, hex- 4-inil, hex-5-inil etc.
[271] Pelos termos genéricos propinil, butinil, pentinil, hexinil, heptinil, octinil, noninil, decinil etc. sem nenhuma definição adicional significam todas as formas isoméricas concebíveis com o número de átomos de carbono correspondente, ou seja, propinil inclui prop-1-inil e prop- 2-inil, butinil inclui but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-1-inil, 1-metil-prop-2-inil etc.
[272] Se uma cadeia de hidrocarboneto carrega pelo menos uma ligação dupla e também pelo menos uma ligação tripla, por definição ele pertence ao subgrupo alquinil.
[273] A definição acima para alquinil também se aplica caso alquinil seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em Cx-y alquinilamino ou Cx-y alquiniloxi.
[274] Diferentemente de alquileno, alquinileno consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos juntos por uma ligação tripla C-C. Se em um alquileno, como aqui definido anteriormente, que possui pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas ligações adicionais, o alquinileno correspondente é formado.
[275] Exemplos de alquinileno são etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2- dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2- dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno etc.
[276] Pelos termos genéricos propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno etc. sem nenhuma definição adicional significam todas as formas isoméricas concebíveis com o número de átomos de carbono correspondente, ou seja, propinileno inclui 1-metiletinileno e butinileno inclui 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1- dimetiletinileno e 1,2-dimetiletinileno.
[277] A definição acima para alquinileno também se aplica caso alquinileno seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-y alquinilenoamino ou H2N-Cx-y alquinilenooxi.
[278] Por heteroátomos significam átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[279] Haloalquil (haloalquenil, haloalquinil) é derivado do alquil (alquenil, alquinil) definido previamente por troca de um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia de hidrocarboneto independentemente do outro por átomos de halogênio, que podem ser idênticos ou diferentes. Se um haloalquil (haloalquenil, haloalquinil) tiver que ser adicionalmente substituído, as substituições podem ocorrer independentemente umas das outras, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio.
[280] Exemplos de haloalquil (haloalquenil, haloalquinil) são -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, - CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, - CCl=CH2, -CBr=CH2, -C=C—CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.
[281] Do haloalquil (haloalquenil, haloalquinil) definhado previamente também são derivados os termos haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno). Haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno), diferentemente de haloalquil (haloalquenil, haloalquinil), é bivalente e necessita de dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada por remoção de um átomo de hidrogênio de um haloalquil (haloalquenil, haloalquinil).
[282] Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH2F e - CHF-, -CHFCH2F e -CHFCHF- ou >CFCH2F etc.
[283] As definições acima também se aplicam se os grupos que contêm halogênio correspondentes são parte de outro grupo (combinado).
[284] Halogênio está relacionado aos átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[285] Cicloalquil é constituído pelos subgrupos anéis hidrocarboneto monocíclicos, anéis hidrocarboneto bicíclicos e anéis espiro-hidrocarboneto. Os sistemas são saturados. Em anéis hidrocarboneto bicíclicos dois anéis são unidos juntos, de tal modo que possuem pelo menos dois átomos de carbono juntos. Em anéis espiro-hidrocarboneto, um átomo de carbono (espiroátomo) pertence a dois anéis juntos.
[286] Se um cicloalquil tiver que ser substituído, as substituições podem ocorrer independentemente umas das outras, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio. O próprio cicloalquil pode estar ligado como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[287] Exemplos de cicloalquil são ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, biciclo[2.2.0]hexil, biciclo[3.2.0]heptil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[4.3.0]nonil (octahidroindenil), biciclo[4.4.0]decil (decahidronaftil), biciclo[2.2.1]heptil (norbornil), biciclo[4.1.0]heptil (norcaranil), biciclo[3.1.1]heptil (pinanil), espiro[2.5]octil, espiro[3.3]heptil etc.
[288] A definição acima para cicloalquil também se aplica caso cicloalquil seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em Cx-y cicloalquilamino, Cx-y cicloalquiloxi ou Cx-y cicloalquilalquil.
[289] Se a valência livre de um cicloalquil é saturada, então um grupo alicíclico é obtido.
[290] O termo cicloalquileno pode, dessa forma, ser derivado do cicloalquil definido previamente. Cicloalquileno, diferentemente de cicloalquil, é bivalente e necessita de dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um cicloalquil. Grupos correspondentes são, por exemplo: ciclohexil e
(ciclohexileno).
[291] A definição acima para cicloalquileno também se aplica caso cicloalquileno seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-y cicloalquilenoamino ou H2N-Cx-y cicloalquilenooxi.
[292] Cicloalquenil também é constituído pelos subgrupos anéis hidrocarboneto monocíclicos, anéis hidrocarboneto bicíclicos e anéis espiro-hidrocarboneto. No entanto, os sistemas são insaturados, ou seja, há pelo menos uma ligação dupla C-C, mas nenhum sistema aromático. Se em um cicloalquil, como aqui definido anteriormente, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono cíclico adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, o cicloalquenil correspondente é obtido.
[293] Se um cicloalquenil tiver que ser substituído, as substituições podem ocorrer independentemente umas das outras, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio. O próprio cicloalquenil pode estar ligado como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[294] Exemplos de cicloalquenil são cicloprop-1-enil, cicloprop-2-enil, ciclobut-1-enil, ciclobut-2-enil, ciclopent-1-enil, ciclopent-2-enil, ciclopent-3-enil, ciclohex-1-enil, ciclohex-2-enil, ciclohex-3-enil, ciclohept-1-enil, ciclohept-2-enil, ciclohept-3-enil, ciclohept-4-enil, ciclobuta-1,3-dienil, ciclopenta-1,4- dienil, ciclopenta-1,3-dienil, ciclopenta-2,4-dienil, ciclohexa-1,3-dienil, ciclohexa-1,5-dienil, ciclohexa-2,4- dienil, ciclohexa-1,4-dienil, ciclohexa-2,5-dienil, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), biciclo[2.2.1]hept-2-enil (norbornenil), espiro[4,5]dec-2- enil etc.
[295] A definição acima para cicloalquenil também se aplica quando cicloalquenil é parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em Cx-y cicloalquenilamino, Cx- y cicloalqueniloxi ou Cx-y cicloalquenilalquil.
[296] Se a valência livre de um cicloalquenil é saturada, então um grupo alicíclico insaturado é obtido.
[297] O termo cicloalquenileno pode, dessa forma, ser derivado do cicloalquenil definido previamente. Cicloalquenileno, diferentemente de cicloalquenil, é bivalente e necessita de dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um cicloalquenil. Grupos correspondentes são, por exemplo: ciclopentenil e
(ciclopentenileno) etc.
[298] A definição acima para cicloalquenileno também se aplica caso cicloalquenileno seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-y cicloalquenilenoamino ou H2N-Cx-y cicloalquenilenooxi.
[299] Aril representa carbociclos mono-, bi- ou tricíclicos com pelo menos um carbociclo aromático. De preferência, ele representa um grupo monocíclico com seis átomos de carbono (fenil) ou um grupo bicíclico com nove ou dez átomos de carbono (dois anéis de seis membros ou um anel de seis membros com um anel de cinco membros), em que o segundo anel também pode ser aromático ou, no entanto, também pode ser parcialmente saturado.
[300] Se um aril tiver que ser substituído, as substituições podem ocorrer independentemente umas das outras, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio. O próprio aril pode estar ligado como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[301] Exemplos de aril são fenil, naftil, indanil (2,3- diidroindenil), indenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil (1,2,3,4-tetrahidronaftil, tetralinil), diidronaftil (1,2-diidronaftil), fluorenil etc.
[302] A definição acima de aril também se aplica caso aril seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em arilamino, ariloxi ou arilalquil.
[303] Se a valência livre de um aril é saturada, então um grupo aromático é obtido.
[304] O termo arileno também pode ser derivado do aril definido previamente. Arileno, diferentemente de aril, é bivalente e necessita de dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada por remoção de um átomo de hidrogênio de um aril. Grupos correspondentes são, por exemplo: fenil e
(0, m, p-fenileno), naftil e 
etc
[305] A definição acima para arileno também se aplica caso arileno seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-arilenoamino ou H2N-arilenooxi.
[306] Heterociclil representa sistemas de anel, que são derivados do cicloalquil, cicloalquenil e aril definidos previamente por troca de um ou mais dos grupos -CH2- independentemente do outro nos anéis hidrocarboneto pelos grupos -O-, -S- ou -NH- ou por troca de um ou mais dos grupos =CH- pelo grupo =N-, em que um total de no máximo cinco heteroátomos pode estar presente, pelo menos um átomo de carbono deve estar presente entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e o anel como um todo deve ter estabilidade química. Heteroátomos podem opcionalmente estar presente em todos os estágios de oxidação possíveis (enxofre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrogênio ^ N-óxido). Em um heterociclil não há anel heteroaromático, ou seja, nenhum heteroátomo é parte de um sistema aromático.
[307] Um resultado direto da derivação de cicloalquil, cicloalquenil e aril é que heterociclil é constituído pelos subgrupos heteroanéis monocíclicos, heteroanéis bicíclicos, heteroanéis tricíclicos e espiro-heteroanéis, que podem estar presentes em forma saturada ou insaturada.
[308] Por insaturado significa que há pelo menos uma ligação dupla no sistema de anel em questão, mas nenhum sistema heteroaromático é formado. Em heteroanéis bicíclicos, dois anéis estão ligados juntos de modo a terem pelo menos dois (hetero)átomos em comum. Em espiro- heteroanéis, um átomo de carbono (espiroátomo) pertence a dois anéis em conjunto.
[309] Se um heterociclil é substituído, as substituições podem ocorrer independentemente umas das outras, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio que carregam hidrogênio. O próprio heterociclil pode estar ligado como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[310] Exemplos de heterociclil são tetrahidrofuril, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, tiazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, oxiranil, aziridinil, azetidinil, 1,4-dioxanil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homopiperidinil, homopiperazinil, homotiomorfolinil, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil- S,S-dióxido, 1,3-dioxolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, [1,4]-oxazepanil, tetrahidrotienil, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonil, diidropirazolil, diidropirrolil, diidropirazinil, diidropiridil, diidro-pirimidinil, diidrofuril, diidropiranil, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil- S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2,3-diidroazet, 2H- pirrolil, 4H-piranil, 1,4-diidropiridinil, 8-aza- biciclo[3.2.1]octil, 8-aza-biciclo[5.1.0]octil, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptil, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octil, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octil, 2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octil, 3,9-diaza- biciclo[4.2.1]nonil, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonil, 1,4- dioxa-espiro[4.5]decil, 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decil, 2,6-diaza-espiro[3.3]heptil, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonil, 2,6-diaza-espiro[3.4]octil, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecil, 2.8-diaza-espiro[4,5]decil etc.
[311] Exemplos adicionais são as estruturas ilustradas abaixo, que podem ser anexadas por meio de cada átomo que carrega hidrogênio (trocado por hidrogênio):
[312] De preferência, heterociclis são de 4 a 8 membros, monocíclicos, e possuem um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[313] Heterociclis preferidos são: piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirrolidinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil.
[314] A definição acima de heterociclil também se aplica caso heterociclil seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em heterociclilamino, heterocicliloxi ou heterociclilalquil.
[315] Se a valência livre de um heterociclil é saturada, então um grupo heterocíclico é obtido.
[316] O termo heterociclileno também é derivado do heterociclil definido previamente. Heterociclileno, diferentemente de heterociclil, é bivalente e necessita de dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um heterociclil. Grupos correspondentes são, por exemplo: piperidinil e
2,3-diidro-1H-pirrolil e 
etc
[317] A definição acima de heterociclileno também se aplica caso heterociclileno seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-heterociclilenoamino ou H2N-heterociclilenooxi.
[318] Heteroaril representa anéis heteroaromáticos monocíclicos ou anéis policíclicos com pelo menos um anel heteroaromático que, comparado com o aril ou cicloalquil (cicloalquenil) correspondente contêm, ao invés de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes, selecionados, um independentemente do outro, entre nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que o grupo resultante deve ser quimicamente estável. O pré-requisito para a presença de heteroaril é um heteroátomo e um sistema heteroaromático. Se a heteroaril tiver que ser substituído, as substituições podem ocorrer independentemente umas das outras, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio que carregam hidrogênio. O próprio heteroaril pode estar ligado como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel, tanto carbono quanto nitrogênio.
[319] Exemplos de heteroaril são furil, tienil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, piridil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N- óxido, tetrazolil-N-óxido, indolil, isoindolil, benzofuril, benzotienil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzimidazolil, indazolil, isoquinolinil, quinolinil, quinoxalinil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil, benzotriazinil, indolizinil, oxazolopiridil, imidazopiridil, naftiridinil, benzoxazolil, piridopiridil, pirimidopiridil, purinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridil, imidazotiazolil, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, indolizinil-N- óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimidazolil-N-óxido etc.
[320] Exemplos adicionais são as estruturas ilustradas abaixo, que podem ser anexadas por meio de cada átomo que carrega hidrogênio (trocado por hidrogênio):
[321] De preferência, heteroaris são monocíclicos de 56 membros ou bicíclicos de 9-10 membros, cada com 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[322] A definição acima de heteroaril também se aplica caso heteroaril seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em heteroarilamino, heteroariloxi ou heteroarilalquil.
[323] Se a valência livre de um heteroaril é saturada, um grupo heteroaromático é obtido.
[324] O termo heteroarileno também é derivado do heteroaril definido previamente. Heteroarileno, diferentemente de heteroaril, é bivalente e necessita de dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um heteroaril. Grupos correspondentes são, por exemplo: pirrolil e
[325] A definição acima de heteroarileno também se aplica caso heteroarileno seja parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-heteroarilenoamino ou H2N- heteroarilenooxi.
[326] Por substituído significa que um átomo de hidrogênio que está ligado diretamente ao átomo sob consideração, é substituído por outro átomo ou outro grupo de átomos (substituinte). Dependendo das condições de partida (número de átomos de hidrogênio) a mono- ou polissubstituição pode ocorrer em um átomo. A substituição com um substituinte particular só é possível se as valências permitidas do substituinte e do átomo que tiver que ser substituído corresponderem entre elas e a substituição levar a um composto estável (ou seja, a um composto que não é convertido espontaneamente, por exemplo, por rearranjo, ciclização ou eliminação).
[327] Substituintes bivalentes como, por exemplo, =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 ou semelhantes, só podem ser substituintes em átomos de carbono, em que o substituinte bivalente =O também pode ser um substituinte em enxofre. Geralmente, a substituição pode ser realizada por um substituinte bivalente apenas em sistemas de anel e necessita da troca de dois átomos de hidrogênio geminais, ou seja, átomos de hidrogênio que estão ligados ao mesmo átomo de carbono que é saturado antes da substituição. A substituição por um substituinte bivalente só é possível, portanto, nos grupo -CH2- ou átomos de enxofre (somente =O) de um sistema de anel.
[328] Estereoquímica/solvatos/hidratos: A menos que especificamente indicado, ao longo do relatório descritivo e reivindicações em anexo, certa fórmula ou nome químico deve englobar tautômeros e todos os isômeros estéreos, ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e racematos destes, além de misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, ou misturas de quaisquer uma das formas citadas anteriormente nas quais esses isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes como, por exemplo, hidratos que incluem solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[329] Sais: A frase “farmaceuticamente aceitável” é aqui empregada para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de uma avaliação médica sólida, adequadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável.
[330] Como aqui usado, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos derivados dos compostos revelados em que o composto parente é modificado por produção de sais de ácido ou base deste. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como, por exemplo, aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como, por exemplo, ácidos carboxílicos; e semelhantes.
[331] Por exemplo, esses sais incluem sais de amônia, L- arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2’- iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2- (dimetilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilenodiamina, N- etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina (L-lisina), prolina (L-prolina), hidróxido de magnésio, 4-(2- hidroxietil)-morfolino, morfolino, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)- pirrolidona, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2’,2’’- nitrilotris(etanol), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2,2-dicloro acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico (L), ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 2,5- diidroxibenzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)- canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanóico (ácido cáprico), ácido dodecil-sulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etilenodiaminatetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glicoheptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2- oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanóico (ácido capróico), ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido DL-lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido DL- mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5- dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi- 2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanóico (ácido caprílico), ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L- piroglutâmico, ácido salicílico, 4- ácido aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico.
[332] Os sais incluem acetatos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, brometos/hidrobrometos, Ca-edetatos/edetatos, cansilatos, carbonatos, canforsulfonato, cloretos/cloridratos, cloroteofilinato, citratos, edisilatos, etanodissulfonatos, estolatos esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glicuronato, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hipurato, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isetionatos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, laurilsulfatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanossulfonatos, mesilatos, metilbrometos, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, naftoato, napsilatos, nitratos, octadecanoatos, oleatos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, sulfossalicilatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenossulfonatos, trietiodetos, trifluoracetatos, amônio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procaínas.
[333] Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e semelhantes (veja também “Pharmaceutical Salts”, Berge, S.M. e cols., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[334] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parente que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação da forma de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como, por exemplo, éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura destes.
[335] Sais de outros ácidos além daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoro acetato), também compreendem uma parte da invenção.
[336] A presente invenção também inclui os cocristais de qualquer composto de acordo com a invenção, ou seja, aquelas formas cristalinas compostas por pelo menos dois componentes (um sendo um composto de acordo com a invenção, o outro sendo formadores de cocristal) que formam uma estrutura cristalina única sem, em contraste com os sais cristalinos, transferência de próton de um componente para o outro. Formadores de cocristal potenciais são ácidos e bases como listados acima para sais/formadores de sal.
[337] Em uma representação como, por exemplo,
a letra A possui a função de designação de um anel a fim de tornar mais fácil, por exemplo, indicar a adesão do anel em questão a outros anéis.
[338] Para grupos bivalentes nos quais é crucial determinar a quais grupos adjacentes eles se ligam e com qual valência, os parceiros de ligação correspondentes são indicados entre parênteses, quando necessário, para fins de esclarecimento, como as seguintes representações:
(R2)-C(O)NH- ou (R2)-NHC(O)-;
[339] Grupos ou substituintes são frequentemente selecionados entre diversos grupos/substituintes alternativos com uma designação de grupo correspondente (por exemplo, Ra, Rb etc.). Se um grupo desse tipo é usado repetidamente para definir um composto de acordo com a invenção em partes diferentes da molécula, é ressaltado que os vários usos devem ser considerados como totalmente independente uns dos outros.
[340] Por uma quantidade terapeuticamente eficaz para os objetivos dessa invenção significa uma quantidade de substância que é capaz de encurtar os sintomas de enfermidade ou de evitar ou aliviar esses sintomas, ou que prolonga a sobrevida de um paciente tratado.
[341] O termo “cerca de” quando usado para especificar uma temperatura ou uma faixa de temperatura normalmente significa a temperatura considerando ± 5°C, quando usado para especificar uma pressão ou uma faixa de pressão considera ± 0,5 bar (0,05 MPa). Em todos os outros casos, “cerca de” inclui a faixa ± 5% em torno do valor especéfico citado. Lista de abreviações
[342] Características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir dos exemplos detalhados seguintes que ilustram os princípios da invenção por meio de exemplos, sem restrição de seu escopo:
[343] A menos que estabelecido de forma diferente, todas as reações são realizadas em aparelhos disponíveis comercialmente usando métodos que são comumente usados em laboratórios químicos. Materiais de partida que são sensíveis ao ar e/ou umidade são armazenados sob gás protetor e reações e manipulações a eles correspondentes são realizadas sob gás protetor (nitrogênio ou argônio).
[344] Os compostos de acordo com a invenção são denominados de acordo com as regras de CAS usando o software Autonom (Beilstein). Se um composto tiver que ser representado tanto por uma fórmula estrutural quanto por sua nomenclatura, em caso de conflito, a fórmula estrutural é decisiva.
[345] Reações em microondas são realizadas em um iniciador/reator feito por Biotage ou em um Explorer feito por CEM ou em Synthos 3000 ou Monowave 3000 feitos por Anton Paar em recipientes lacrados (preferivelmente 2, 5 ou 20 ml), preferivelmente com agitação.
[346] A cromatografia em camada fina é realizada em placas prontas de sílica gel 60 TLC sobre vidro (com indicador de fluorescência F-254) feito por Merck.
[347] A cromatografia preparativa em alta pressão (RP HPLC) dos compostos de exemplo de acordo com a invenção é realizada em sistemas Agilent ou Gilson com colunas feitas por Waters (nomes: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50 x 150 mm ou SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50 x 150 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 150 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm) e YMC (nomes: Actus-Triart Prep C18, 5 μm, 30 x 50 mm).
[348] Gradientes diferentes de H2O/acetonitrila são usados para eluir os compostos, enquanto para sistemas Agilent, modificador ácido 5% (20 ml de HCOOH para 1 litro de H2O/acetonitrila (1/1)) é adicionado à água (condições ácidas). Para sistemas Gilson, à água é adicionada HCOOH 0,1%.
[349] Para a cromatografia sob condições básicas para sistemas Agilent, gradientes de H2O/acetonitrila também são usados, enquanto a água é tornada alcalina por adição de modificador básico 5% (50 g de NH4HCO3 + 50 ml de NH3 (25% em H2O) para 1 litro com H2O). Para sistemas Gilson, a água é tornada alcalina da seguinte forma: 5 ml de solução de NH4HCO3 (158 g em 1 litro de H2O) e 2 ml de NH3 (28% em H2O) são abastecidos para 1 litro com H2O.
[350] A cromatografia de fluido supercrítico (SFC) dos intermediários e compostos de exemplo de acordo com a invenção é realizada on em um sistema de SFC JASCO com as seguintes colunas: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 μm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 μm).
[351] A HPLC analítica (controle de reação) de compostos intermediários e finais é realizada usando colunas feitas por Waters (nomes: XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 20 mm ou XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm ou Aquity UPLC BEH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm) e YMC (nomes: Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm) e Phenomenex (nomes: Luna C18, 5,0 μm, 2,0 x 30 mm). O equipamento analítico também é equipado com um detector de massa em cada caso.
[352] Os tempos de retenção/MS-ESI+ para caracterização dos compostos de exemplo de acordo com a invenção são produzidos usando um aparelho de HPLC-MS (cromatografia líquida de alto rendimento com detector de massa). Compostos que eluem no pico de injeção recebem o tempo de retenção tRet = 0,00. Métodos de HPLC: Método A HPLC - Agilent Série 1100 MS - Agilent LC/MSD SL Coluna - Waters, XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 20 mm, Peça numerada 186003201 Solvente A: 20 mM de NH4HCO3/NH3 pH 9 B: acetonitrila (grau de HPLC) Detecção MS: positiva e negativa Faixa de massa: 120 - 900 m/z Fragmentadora: 120 EMV de ganho: 1 Limiar: 150 Passos: 0,2 UV: 315 nm Largura de banda: 170 nm Referência: desligada Amplitude: 230 - 400 nm Etapa de amplitude: 1,00 nm Largura de pico: < 0,01 min Fenda: 1 nm Injeção - 5 μl Fluxo - 1,00 ml/min Temperatura da coluna - 60°C Gradiente 0,00 min B 10% 0,00 - 1,50 min B 10% ^ 95% 1,50 - 2,00 min B 95% 2,00 - 2,10 min B 95% ^ 10% Método B HPLC - Agilent Série 1200 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - Waters, XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm Solvente A: 20 mM de NH4HCO3/NH3 em água; pH 9,3 B: acetonitrila (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva Ionizador: MM-ES+APCI Faixa de massa: 150 - 750 m/z Valores da fragmentadora:
EMV de ganho: 1,00 Limiar: 150 Passos: 0,2 UV: 254 nm: referência desligada 214 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 2,00 nm Limiar: 1,00 mAU Largura de pico: 0,0025 min (0,05 s) Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,400 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0,00 - 1,00 min B 15% ^ 95% 1,00 - 1,30 min B 95% Método C HPLC - Agilent Série 1200 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm Solvente A: água + HCOOH 0,1% B: acetonitrila + HCOOH 0,1% (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva Faixa de massa: 150 - 750 m/z Valores da fragmentadora: 
EMV de ganho: 1,00 Limiar: 150 Passos: 0,20 UV: 254 nm: referência desligada 214 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 4,00 nm Limiar: 1,00 mAU Largura de pico: 0,005 min (0,1 s) Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,400 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0,00 - 1,00 min B 15% ^ 100% 1,00 - 1,13 min B 100% Método D HPLC - Agilent Série 1200 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - Waters, XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm Solvente A: 20 mM de NH4HCO3/NH3 em água; pH 9,3 B: acetonitrila (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva + negativa Ionização: MM-ES Faixa de massa: 150 - 750 m/z Valores da fragmentadora: 
EMV de ganho: 1,00 Limiar: 150 Passos: 0,2 UV: 254 nm: referência desligada 214 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 2,00 nm Limiar: 1,00 mAU Largura de pico: 0,0025 min (0,05 s) Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,400 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0,00 - 1,00 min B 15% ^ 95% 1,00 - 1,30 min B 95% Método E HPLC - Agilent Série 1200 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - Waters, XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm Coluna XP; Peça numerada 186006028 Solvente A: 20 mM de NH4HCO3/NH3 em água; pH 9,3 B: acetonitrila (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva + negativa Ionizador: API-ES Faixa de massa: 150 - 750 m/z Valores da fragmentadora: 
EMV de ganho: 1,00 Limiar: 150 Passos: 0,2 UV: 254 nm: referência desligada 214 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 2,00 nm Limiar: 1,00 mAU Largura de pico: 0,0025 min (0,05 s) Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,400 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0,00 - 1,00 min B 15% ^ 95% 1,00 - 1,30 min B 95% Método F HPLC - Agilent Série 1200 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm Solvente A: água + HCOOH 0,1% B: acetonitrila + HCOOH 0,1% (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva + negativa Faixa de massa: 150 - 750 m/z Valores da fragmentadora: 
EMV de ganho: 1,00 Limiar: 150 Passos: 0,20 UV: 254 nm: referência desligada 214 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 4,00 nm Limiar: 1,00 mAU Largura de pico: 0,0063 min (0,13 s) Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,400 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0,00 - 1,00 min B 15% ^ 100% 1,00 - 1,13 min B 100% Método G HPLC - Agilent Série 1200 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm Solvente A: água + HCOOH 0,1% B: acetonitrila + HCOOH 0,1% (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva + negativa Faixa de massa: 150 - 750 m/z Valores da fragmentadora: 
EMV de ganho: 1,00 Limiar: 150 Passos: 0,20 UV: 254 nm: referência desligada 230 nm: referência desligada 214 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 4,00 nm Limiar: 1,00 mAU Largura de pico: 0,005 min (0,1 s) Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,400 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0,00 - 1,00 min B 15% ^ 100% 1,00 - 1,13 min B 100% Método H HPLC - Agilent Série 1200 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm Solvente A: água + HCOOH 0,1% B: acetonitrila + HCOOH 0,1% (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva + negativa Faixa de massa: 200 - 800 m/z Fragmentadora: 70 Ganho: 1,00 Limiar: 150 Passos: 0,20 UV: 254 nm: referência desligada 230 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 2,00 nm Largura de pico: > 0,01 min (0,2 s) Fenda: 4 nm Injeção - 1,0 μl Fluxo - 1,000 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0,00 - 0,10 min 5% B 0,10 - 1,85 min B 5% ^ B 95,0% 1,85 - 1,90 min B 95% 1,95 - 1,92 min B 95% ^ B 5,0% Método I HPLC - Agilent Série 1200 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm Solvente A: água + HCOOH 0,1% B: acetonitrila + HCOOH 0,1% (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva + negativa Faixa de massa: 200 - 800 m/z Fragmentadora: 70 Ganho: 1,00 Limiar: 150 Passos: 0,20 UV: 254 nm: referência desligada 230 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 2,00 nm Largura de pico: > 0,01 min (0,2 s) Fenda: 4 nm Injeção - 1,0 μl Fluxo - 1,000 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0, 00 - 0, 10 min B 15% 0, 10 - 1, 55 min B 15% ^ B 95,0% 1, 55 - 1, 90 min B 95% 1, 95 - 1, 92 min B 95% ^ B 15,0% Método J HPLC - Agilent Série 1260 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm Solvente A: água + HCOOH 0,1% B: acetonitrila (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva + negativa Faixa de massa: 100 - 800 m/z Fragmentadora: 70 Ganho: 1,00 Limiar: 100 Passos: 0,15 UV: 254 nm: referência desligada 230 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 4,00 nm Largura de pico: > 0,013 min (0,25 s) Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,400 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0,00 - 1,00 min B 5% ^ 100% 1,00 - 1,37 min B 100% 1,37 - 1,40 min B 100% ^ 5% Método K HPLC - Agilent Série 1260 MS - Agilent 6130 LC/MS Quadripolo Coluna - Waters, XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm Solvente A: 5 mM de NH4HCO3/19 mM de NH3 em água B: acetonitrila (grau de HPLC) Detecção MS: Polaridade: positiva + negativa Faixa de massa: 100 - 800 m/z Fragmentadora: 70 Ganho: 1,00 Limiar: 100 Passos: 0,15 UV: 254 nm: referência desligada 230 nm: referência desligada Amplitude: 190 - 400 nm Etapa de amplitude: 4,00 nm Largura de pico: > 0,013 min (0,25 s) Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,400 ml/min Temperatura da coluna - 45°C Gradiente 0, 00 - 0,01 min 5% B 0, 01 - 1,00 min B 5% ^ 100% 1, 00 - 1,37 min B 100% 1, 37 - 1,40 min B 100% ^ 5% Método L HPLC/MS - Waters UPLC-micromassa Triplo quad Coluna - Aquity UPLC BEH C18, 1,7 μM, 2,1 x 50 mm Solvente A: água + HCOOH 0,1% B: acetonitrila (grau de HPLC) + HCOOH 0,1% Detecção MS: ES/APCI modo positivo e negativo Faixa de massa: 100 - 1.000 m/z Voltagem capilar: 3.500 V Voltagem do cone: 30 - 50 V Gás de dessolvatação: 600 l/h Temperatura de dessolvatação: 300°C UV: Largura de banda: 190 nm Amplitude: 210 - 400 nm Resolução: 1,20 nm Taxa de amostra: 5 Injeção - 0,5 μl Fluxo - 0,400 ml/min Temperatura da coluna - 40°C Gradiente 0, 00 - 1, 80 min B 0% 1, 80 - 3, 80 min B 0% ^ 75% 3, 80 - 4, 50 min B 75% ^ 95% 4, 50 - 6, 00 min B 95% 6, 00 - 6, 01 min B 95% ^ 0% Método M HPLC/MS - Agilent 1200, 6120MS Coluna - Luna C18(2) 5 μm, 30 x 2,0 mm Solvente A: água + TFA 0,037% B: acetonitrila + TFA 0,018% Detecção MS: modo positivo e negativo Faixa de massa: 100 - 1.000 m/z Fragmentadora: 70 EMV de ganho: 1 Limiar: 150 Passos: 0,1 UV: 220/254 nm Largura de banda: 200 nm Referência: desligada Amplitude: 200 - 400 nm Etapa de amplitude: 0,4 nm Largura de pico: > 0,05 min Fenda: 4 nm Injeção - 0,5 μl Fluxo - 1,0 ml/min Temperatura da coluna - 50°C Gradiente 0,00 - 0,30 min B 0% 0,30 - 1,40 min B 0% ^ 60% 1,40 - 1,55 min B 60% 1,55 - 1,56 min B 60% ^ 0% 1,56 - 2,00 min B 0%
[353] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese aqui descritos posteriormente, nos quais os substituintes das fórmulas gerais possuem os significados aqui apresentados anteriormente. Esses métodos visam ilustrar a invenção, sem restringir seu tema e o escopo dos compostos reivindicados a esses exemplos. Quando a preparação de compostos de partida não é descrita, eles podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados analogamente a compostos conhecidos da técnica estabelecida ou por métodos aqui descritos. As substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos de síntese publicados. Compostos (Ia) Esquema de reação geral e resumo da via de síntese Esquema 1
Esquema 2 
* A localização de superoxidação/formação de N-óxido não está inteiramente clara. B-13 como descrito no esquema 2 parece ser provável. Esquema 3 
[354] Novos compostos de estrutura (Ia) podem ser preparados em etapas partindo com uma via de síntese descrita no esquema 1 de derivados de isatina S-1 por meio de uma cicloadição 1,3-dipolar descarboxilativa com um aminoácido B-1 (método A) ou B-5 (método D) e a nitroeteno B-2 para construir sistemas espiro B-3 e B-6 como uma mistura racêmica potencialmente juntamente com outros régio- e/ou diastereoisômeros de B-3 e B-6. Os enantiômeros de B-3 e B- 6 podem ser separados nesse estágio por SFC quiral ou, alternativamente, a mistura racêmica pode ser separada em qualquer estágio posterior da síntese. Também todos os outros meios conhecidos para a separação de enantiômeros podem ser aqui aplicados ou após qualquer etapa sintética posterior aqui descrita, por exemplo, cristalização, resolução quiral, HPLC quiral etc. (veja também “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley e Sons, NY, 1981).
[355] B-3 e B-6 podem ser reagidos com aldeídos ou cetonas em uma reação de aminação redutiva para gerar B-4 (método B) e B-7 (método E). Alternativamente, uma reação de alquilação, adição, acilação ou sulfonilação pode ser realizada com B-3 e B-6 para obter os intermediários B-4 e B-7.
[356] O Intermediário B-4 pode ser reduzido com DIBAL ou outro reagente redutor e irá então gerar intermediários B-7 (método C).
[357] O grupo hidróxi do intermediário B-7 é oxidado, por exemplo, com periodinana de Dess-Martin, IBX ou um reagente de oxidação alternativo, no composto de carbonil correspondente B-8 (método F, esquema 2), que pode ser ainda reagido com nucleófilos, especialmente reagentes organometálicos como, por exemplo, reagentes de Grignard ou organo-zinco (que podem ser obtidos a partir de B-9 por meio de uma reação de troca de metal-halogênio) no intermediário B-10 como uma mistura de dois diastereômeros (método G). Os diastereoisômeros de intermediários B-10 não são separados e usados como misturas para reações adicionais.
[358] Os Intermediários B-10 podem ser oxidados nos intermediários de cetona B-11 por utilização de periodinana de Dess-Martin, IBX ou outros métodos de oxidação (método H).
[359] A redução de ambos os grupos nitro de intermediários B-11 e subsequente ciclização redutiva é desencadeada por tratamento de intermediários B-11 com hidrogênio sob catálise de níquel de Raney, ou com agentes redutores alternativos, e gera intermediários B-12 como uma mistura de dois diastereoisômeros (método I). Os diastereômeros de intermediários B-12 não são separados e usados como a mistura para reações adicionais.
[360] Uma ciclização oxidativa de intermediários B-12 por tratamento com OXONE® (peroximonossulfato de potássio) em uma mistura de água e DCM, ou por tratamento com agentes oxidantes alternativos gera compostos (Ia) de acordo com a invenção (método J). Se a superoxidação ocorre quando tratado com OXONE®, a redução subsequente da mistura bruta que contém produto de superoxidação B-13 com bis(pinacolato)diborano ou outro agente redutor pode ser realizada para gerar compostos (Ia).
[361] Compostos (Ia) que são obtidos inicialmente a partir de B-12 ou B-13 podem ser derivatizados em etapas de derivatização opcionais não explicitamente descritas nos esquemas em todos os resíduos, especialmente em R4, caso carreguem grupos funcionais, que podem ainda ser modificados como, por exemplo, átomos de halogênio, grupos amino e hidróxi (incluindo aminas cíclicas), funções ácido carboxílico ou éster, nitrilas etc. em compostos (Ia) adicionais por transformações químicas orgânicas bem estabelecidas como, por exemplo, reações de acoplamento cruzado catalisado por metal, acilação, amidação, adição, redução ou alquilação (redutiva) ou clivagem de grupos de proteção. Essas etapas adicionais não são descritas nos esquemas gerais. Da mesma forma, também é possível incluir essas etapas adicionais nas vias sintéticas descritas nos esquemas gerais, ou seja, realizar reações de derivatização com intermediário compostos. Além disso, também pode ser possível que blocos de construção que abrigam grupos de proteção sejam usados, ou seja, etapas adicionais para desproteção sejam necessárias.
[362] Alternativamente, compostos (Ia) também podem ser preparados com a seguinte sequência de reação:
[363] Partindo de anilinas ou amino heteroaris B-14, uma função amino pode ser acetilada com anidrido acético ou outros métodos de acetilação padronizados para gerar intermediários B-15. Intermediários B-15 são bromados com NBS, TsOH e Pd(OAc)2 para gerar intermediários de bromo B- 16. O acoplamento de Sonogashira com Boc-prop-2-inil-amina sob catálise de Pd e Cu gera intermediários B-17, que podem ser hidratados em condições ácidas sob catálise de Pd(OAc)2, seguida por desproteção global sob condições ácidas (HCl) para gerar aminas B-18. Modificações de intermediários assim obtidos, por exemplo, esterificação de grupos carboxil livres (se um de R4 = COOH) com SOCl2 e MeOH ou um método de esterificação alternativo, gera intermediários B-18 adicionais. A formação de imina de intermediários B-18 com isatinas S-1 gera intermediários de imina B-19, que podem então reagir em uma cicloadição 1,3-dipolar com nitroetenos B-2 para gerar intermediários racêmicos B-20 juntamente com outros régio- e estereoisômeros. Os enantiômeros de B-20 podem ser separados nesse estágio por SFC quiral ou, alternativamente, a mistura racêmica pode ser separada em qualquer estágio posterior da síntese, por exemplo, quando intermediário B-22 é alcançado. Também todos os outros meios conhecidos para a separação de enantiômeros podem ser aqui aplicados ou após qualquer etapa sintética posterior aqui descrita, por exemplo, cristalização, resolução quiral, HPLC quiral etc. (veja também “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley e Sons, NY, 1981). A redução e ciclização de intermediário B-20 com H2 sob catálise de Pt/C gera intermediários B-21, que podem ser reduzidos subsequentemente por adição de VO(acac)2 à mistura de reação e agitação continuada sob pressão de H2 para gerar intermediários B-22. Uma ciclização oxidativa de intermediários B-22 com diidrato de Na2WO4 e H2O2, ou por tratamento com agentes oxidantes alternativos gera intermediários B-23 que podem ser convertidos em compostos (Ia) por reações com aldeídos ou cetonas em uma reação de aminação redutiva. Alternativamente, uma reação de alquilação, adição, acilação ou sulfonilação pode ser realizada com B-23 para obter compostos (Ia) adicionais.
[364] Compostos (Ia) foram testados quanto à sua atividade para afetar a interação MDM2-p53 em sua forma racêmica ou, alternativamente, como a forma enantiopura (em particular (Ia*)). Cada um dos dois enantiômeros de uma mistura racêmica pode ter atividade contra MDM2, embora com um modo de ligação diferente. Compostos enantiopuros são marcados com o rótulo “Quiral”. Compostos listados em qualquer tabela abaixo que são rotulados “Quirais” (tanto intermediários quanto compostos (Ib) de acordo com a invenção) podem ser separados por cromatografia SFC quiral de seus enantiômero ou são sintetizados a partir de material de partida enantiopuro que é separado por SFC quiral. Exemplo:
[365] A Estrutura A define a mistura racêmica de compostos com estrutura B e C, ou seja, a estrutura A engloba duas estruturas (compostos B e C), enquanto as estruturas B e C, respectivamente, são enantiopuras e só definem um composto específico. Dessa forma, as fórmulas (Ia) e (Ia*)
com um conjunto de definições específicas para grupos R1 a R4, R7, V, W, X, Y, n, r e q representam a mistura racêmica de dois enantiômeros (^ (Ia) ; a estrutura A acima é um exemplo específico de uma mistura racêmica desse tipo) ou um único enantiômero (^ (Ia*) ; a estrutura B acima é um enantiômero específico), a menos que haja estereocentros adicionais presentes em um ou mais dos substituintes. A mesma definição se aplica aos intermediários sintéticos. Síntese de intermediários B-6 Procedimento experimental para a síntese de B-6a (método D) 
[366] 6-Cloroisatina S-1a (31,5 g, 174 mmol), 1-(3-cloro- 2-flúor-fenil)-2-nitroeteno B-2a (35 g, 174 mmol) e L- homosserina B-5a (20,7 g, 174 mmol) são refluídos em MeOH por 4 h. A mistura de reação é concentrada in vacuo e purificada por cristalização ou cromatografia, se necessário.
[367] Os intermediários B-6 seguintes (tabela 1) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes 1H- pirrol-2,3-dionas aneladas S-1, aminoácidos B-5 e nitroetenos B-2. Tabela 1
Síntese de intermediários B-7 Procedimento experimental para a síntese de B-7a (método E) 
[368] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (1,7 ml, 22,7 mmol) em AcOH (19,5 ml) é adicionado intermediário B- 6a (1,60 g, 3,8 mmol) e a mistura de reação é agitada por 15 min. Triacetoxiborohidreto de sódio (1,34 g, 6,3 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada de um dia para o outro. Água é adicionada à mistura de reação e ela é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto B-7a é purificado por cromatografia, se necessário.
[369] Os intermediários B-7 seguintes (tabela 2) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-6 e aldeídos. Tabela 2
Síntese de intermediários B-3 Procedimento experimental para a síntese de B-3a (método A) 
[370] 6-Cloroisatina S-1a (5 g, 27,0 mmol), 1-(3-cloro- 2-flúor-fenil)-2-nitroeteno B-2a (5,5 g, 27,0 mmol) e aminoácido B-1a (4,4 g, 27,0 mmol) são refluídos em MeOH por 4 h. A mistura de reação é concentrada in vacuo e purificada por cristalização ou cromatografia, se necessário.
[371] Os intermediários B-3 seguintes (tabela 3) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de 1H-pirrol-2,3- dionas aneladas diferentes S-1, aminoácidos B-1 e nitroetenos B-2. Tabela 3
Síntese de intermediários B-4 Procedimento experimental para a síntese de B-4a (método B) 
[372] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (0,64 g, 8,9 mmol) em AcOH (0,5 ml) é adicionado intermediário B-3a (2,68 g, 4,4 mmol) e a mistura de reação é agitada por 15 min. Triacetoxiborohidreto de sódio (2,8 g, 13,3 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada de um dia para o outro. Água é adicionada à mistura de reação e ela é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto B-4a é purificado por cromatografia, se necessário.
[373] Os intermediários B-4 seguintes (tabela 4) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-3 e diferentes aldeídos. Tabela 4
Síntese de intermediários adicionais B-7 Procedimento experimental para a síntese de B-7t (método C) 
[374] A uma solução de B-4a (2,38 g, 4,0 mmol) em DCM é adicionado DIBAL (18,0 ml, 18 mmol, 1,0 M em DCM) lentamente a 0°C e a mistura de reação é agitada por 1 h. À mistura de reação são adicionados água e solução aquosa saturada de tartrato de potássio-sódio e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com DCM. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto B-7t é purificado por cromatografia, se necessário.
[375] Os intermediários B-7 seguintes (tabela 5) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-4. Tabela 5
Síntese de intermediários B-8 Procedimento experimental para a síntese de B-8b (método F) 
[376] A uma solução de intermediário B-7b (1 g, 2,02 mmol) em ACN (20 ml) é adicionado NaHCO3 (0,34 g, 4,05 mmol) e agitada por 5 min antes de periodinana de Dess-Martin (1,72 g, 4,05 mmol) ser adicionada em porções à mistura. A mistura de reação é agitada por mais 30 min antes de ser diluída com H2O, NaHCO3 saturado e EtOAc. A mistura de reação é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto B-8b é purificado por cromatografia, se necessário.
[377] Os intermediários B-8 seguintes (tabela 6) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-7. Tabela 6
Síntese de intermediários B-10 Procedimento experimental para a síntese de B-10a (método G) 
[378] Uma solução de éster metílico de ácido 4-iodo-3- nitro-benzóico B-9a (2,60 g, 8,48 mmol) em THF (17 ml) é resfriada até -50°C e cloreto de fenilmagnésio (4,05 ml, 8,09 mmol, 2 M) é adicionado gota a gota e a mistura de reação é agitada por mais 30 min a -50°C. Uma solução de intermediário B-8b (1,90 g, 3,85 mmol) em THF (7,7 ml) é adicionada à mistura de reação gota a gota a -50°C e a mistura de reação é agitada por mais 15 min na mesma temperatura. A mistura de reação é lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 2 h antes de solução aquosa saturada de KHSO4 e EtOAc serem adicionados. A mistura de reação é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto B-10a é purificado por cromatografia. B-10a é obtido como uma mistura de dois diastereômeros que é usada para a etapa seguinte sem separação.
[379] Os intermediários B-10 seguintes (tabela 7) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-8 e diferentes iodetos B-9. Tabela 7
Síntese de intermediários B-9 Procedimento experimental para a síntese de B-9b 
[380] A uma solução de éster metílico de ácido 4-amino- 2-metil-3-nitro-benzóico (2,4 g, 11,0 mmol) em HCl (25 ml) a 0°C é lentamente adicionado nitrito de sódio e a mistura é agitada por 30 min na mesma temperatura. Iodeto de potássio (5,7 g, 34,0 mmol) é adicionado em porções a 0°C e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação são adicionados água e Et2O. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com Et2O. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto B-9b é purificado por cromatografia, se necessário. Procedimento experimental para a síntese de B-9c
[381] A uma solução de éster metílico de ácido 2-hidróxi- 4-iodo-3-nitro-benzóico (1,0 g, 3,1 mmol) são adicionados carbonato de potássio (1,3 g, 9,3 mmol) e iodeto de metila (0,4 ml, 6,2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 4 h. Água é adicionada à mistura e o sólido formado é filtrado e seco para gerar intermediário B-9c. Tabela 8
Síntese de intermediários B-11 Procedimento experimental para a síntese de B-11a 
[382] A uma solução de intermediário B-10a (1 g, 1,49 mmol) em THF (10 ml) é adicionado NaHCO3 (0,34 g, 1,49 mmol) e agitada por 5 min antes de periodinana de Dess-Martin (1,26 g, 2,97 mmol) ser adicionado em porções à mistura. A mistura de reação é agitada por mais 2 h em temperatura ambiente antes de ser diluída com H2O, NaHCO3 saturado e EtOAc. A mistura de reação é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto B-11a é purificado por cromatografia, se necessário.
[383] Os intermediários B-11 seguintes (tabela 9) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-10. Tabela 9
Síntese de intermediários B-12 Procedimento experimental para a síntese de B-12a (método I) 
[384] A uma solução de intermediário B-11a (1,10 g, 1,60 mmol) em MeOH (6 ml) e DCM (9 ml) em uma autoclave é adicionado uma quantidade catalítica de níquel de Raney e a mistura de reação é agitada por 24 h sob uma atmosfera de hidrogênio (8 bar (0,8 MPa)). Mais níquel de Raney é adicionado e a mistura de reação é agitada por mais 24 h sob uma atmosfera de hidrogênio (8 bar (0,8 MPa)). A mistura de reação é filtrada (Celite®) e os solventes são removidos in vacuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3 é adicionada. A mistura de reação é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto B- 12a é purificado por cromatografia, se necessário. Intermediário B-12a é obtido como uma mistura de dois diastereômeros que é usada para a etapa seguinte sem separação adicional.
[385] Os seguintes intermediários B-12 (tabela 10) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-11. Tabela 10
Síntese de compostos (Ia) de acordo com a invenção Procedimento experimental para a síntese de Ia-1 (método J) 
[386] A uma solução de intermediário B-12a (329 mg, 0,65 mmol) em DCM (7 ml) é adicionada uma solução de Oxone® (793 mg, 1,29 mmol) em H2O (7 ml) a 0°C gota a gota. A mistura de reação bifásica é agitada vigorosamente por 20 min a 0°C e por mais 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com H2O e é extraída com DCM. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto é purificado por cromatografia, o que gera composto Ia-1.
[387] Os compostos (Ia) seguintes (tabela 11) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-12. Tabela 11
Síntese de compostos (Ia) adicionais de acordo com a invenção Procedimento experimental para a síntese de Ia-20 (método J + método K) 
* A localização de superoxidação/formação de N-óxido não está inteiramente clara. B-13a como revelado parece ser provável.
[388] A uma solução de intermediário B-12j (417 mg, 0,68 mmol) em DCM (10 ml) é adicionada uma solução de Oxone® (841 mg, 1,37 mmol) em H2O (7 ml) a 0°C gota a gota. A mistura de reação bifásica é agitada vigorosamente por 20 min a 0°C e por mais 6 h em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com H2O e extraída com DCM. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo, o que gera uma mistura bruta de Ia-20 e uma forma oxidada B- 13a (M+H = 621). Essa mistura é dissolvida em MeCN (4,2 ml) e bis(pinacolato)diborano (326 mg, 1,28 mmol) é adicionado. A mistura de reação é aquecida sob irradiação por microondas até 100°C por 30 min. A mistura de reação é diluída com H2O e extraída com DCM. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto é purificado por cromatografia, o que gera composto Ia-20.
[389] Os seguintes compostos superoxidados B-13 (tabela 12) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-12 e podem ser reduzidos em compostos (Ia) adicionais (tabela 13). Tabela 12
Tabela 13 
Síntese de compostos (Ia) adicionais por meio de saponificação de éster Procedimento experimental para a síntese de Ia-25 
[390] Ia-1 (405 mg, 0,69 mmol) é dissolvido em THF (30 ml) e solução aquosa de NaOH (2 ml, 8 M) é adicionada. A mistura de reação é agitada a 70°C por 8 h. Após acidificação com 2 M de HCl aquoso e extração com EtOAc a fase orgânica é seca com MgSO4. A purificação com HPLC de fase reversa leva a Ia-25 puro.
[391] Os compostos (Ia) seguintes (tabela 14) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos (Ia) inicialmente obtidos. Tabela 14
Síntese de compostos (Ia) adicionais por meio de amidação Procedimento experimental para a síntese de Ia-46 
[392] Ia-26 (10 mg, 0,02 mmol) é dissolvido em THF anidro (1 ml) e HATU (8 mg, 0,02 mmol) é adicionado em temperatura ambiente. Após adição de DIPEA (3,4 mg, 0,03 mmol) a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 15 min. 1- Amino-2-metilpropan-2-ol (2 M em THF, 1,5 mg, 0,02 mmol) é adicionado e a reação é agitada por mais 60 min. A mistura de reação bruta é submetida à cromatografia em coluna de fase reversa gerando Ia-46 puro.
[393] Os compostos (Ia) seguintes (Tabela 15) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos (Ia) inicialmente obtidos. Tabela 15
Síntese de material de partida S-1 Procedimento experimental para a síntese de S-1b 
[394] 3,3-Dibromo-6-cloro-1,3-diidro-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona (7,6 g, 23,3 mmol) é suspensa em acetonitrila (500 ml) e água (25 ml). AgNO3 (8,9 g, 52,7 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h. Acetonitrila é removida sob pressão reduzida e EtOAc é adicionado. As fases são separadas e a camada orgânica é seca com MgSO4. A remoção dos solventes gera 6-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-2,3-diona S-1b pura. Síntese de intermediários B-15 Procedimento experimental para a síntese de B-15a
[395] A uma solução de B-14a (1 equivalente) em tolueno é adicionado Ac2O (1,05 equivalente) gota a gota no refluxo e a mistura é agitada no refluxo por vários minutos. O produto B-15a pode ser cristalizado para fora da mistura por resfriamento e diluição adicional.
[396] Os intermediários B-15 seguintes (tabela 15-1) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes anilinas B-14. Tabela 15-1
Procedimento experimental para a síntese de B-16a 
[397] A uma solução de B-15a (1 equivalente) em AcOH são adicionados monoidrato de TsOH (0,5 equivalente) e Pd(OAc)2 (0,03 equivalente). A mistura é aquecida até 75-80°C e NBS (1,1 equivalente) é adicionado em porções. Após agitação a 75-80°C por alguns minutos, a solução é resfriada e água é adicionada. O produto B-16a pode ser isolado por filtração.
[398] Os intermediários B-16 seguintes (tabela 15-2) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes acetamidas B-15. Tabela 15-2
Síntese de intermediários B-17 Procedimento experimental para a síntese de B-17a 
[399] A uma suspensão de B-16a (1 equivalente) em DMSO são adicionados Boc-prop-2-inil-amina (1,3 equivalente), CuI (0,02 equivalente), Pd2(dba)3 (0,01 equivalente), [(tBu)3P]BF4 (0,04 equivalente) e DIPA (5 equivalentes). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Após resfriamento da suspensão e adição de água, o produto B-17a pode ser isolado por filtração.
[400] Os intermediários B-17 seguintes (tabela 15-3) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes bromo acetamidas B-16. Tabela 15-3
Síntese de intermediários B-18 Procedimento experimental para a síntese de B-18a 
[401] A uma solução de B-17a (1 equivalente) em AcOH é adicionado Pd(OAc)2 (0,02 equivalente) e a mistura é agitada em temperatura ambiente até o consumo completo de B-17a. Subseqüentemente, água e HCl concentrado são adicionados. Após a clivagem do grupo Boc (diminuição da formação de CO2), a mistura é aquecida até 70°C e agitada nessa temperatura por 3 dias. O produto B-18a pode ser cristalizado da mistura de reação por resfriamento.
[402] Os intermediários B-18 seguintes (tabela 15-4) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes fenil alquinis B-17. Tabela 15-4
Procedimento experimental para a síntese de B-18g 
[403] A uma suspensão de B-18a (1 equivalente) em MeOH é adicionado SOCl2 (3 equivalentes) gota a gota a 60°C e a mistura é agitada de um dia para o outro nessa temperatura. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é filtrada sobre um filtro de carbono ativado e os solventes são a seguir removidos sob pressão reduzida. O produto B-18g pode ser purificado por cristalização.
[404] Os intermediários de éster de ácido benzóico B-18 seguintes (tabela 15-5) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes ácidos benzóicos B-18 inicialmente obtidos. Tabela 15-5
Síntese de intermediários B-19 Procedimento experimental para a síntese de B-19a 
[405] A uma suspensão de B-18g (1 equivalente) em MeOH são adicionados 6-cloroisatina S-1a (1,1 equivalente), AcOH (2,4 equivalentes) e TEA (2 equivalentes). Após 3 dias de agitação em temperatura ambiente, o produto B-19a pode ser filtrado.
[406] Os seguintes intermediários de imina B-19 (tabela 15-6) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes ésteres de ácido benzóico B-18. Tabela 15-6
Síntese de intermediários B-20 Procedimento experimental para a síntese de B-20a 
[407] 1-Cloro-2-flúor-3-(E)-2-nitro-vinil)-benzeno (1,1 equivalente) é suspenso em tolueno e água e aquecido. Subseqüentemente, a imina B-19a (1 equivalente) e 1- metilpirrolidina (4 equivalentes) são adicionadas. A mistura é agitada sob refluxo. A reação extinta a 0°C pela adição de AcOH. A fase orgânica é lavada com água e solução salina e é então adicionada gota a gota a nHep. O produto B-20a pode ser purificado por cristalização.
[408] Se a separação quiral dos enantiômeros da mistura racêmica de intermediário B-20a é desejada, então uma cristalização com ácidos quirais como, por exemplo, ácido (S,S)-(+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico, ácido (S,S)-(+)-2,3-p- toluil-D-tartárico, ácido (1S)-(+)canfor-10-sulfônico, ácido (1R)-(-)canfor-10-sulfônico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido L-piroglutâmico ou ácido (S,S)-D-(-)-tartárico, pode ser considerada. O uso de ácido (1R)-(-)canfor-10-sulfônico é preferido.
[409] Os intermediários B-20 seguintes (tabela 15-7) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes iminas B-19. Tabela 15-7
Síntese de intermediários B-22 Procedimento experimental para a síntese de B-22a 
[410] A uma solução de B-20g (1 equivalente) em MeTHF são adicionados água e Pt/C (15% do peso). A mistura é hidrogenada por 3 dias a 30°C sob pressão de H2 de 70 bar (7 MPa). Após conversão completa em B-21a, VO(acac)2 (0,11 equivalente) é adicionado e a mistura é adicionalmente hidrogenada a 30°C a 70 bar (7 MPa) por 2 dias. Os catalisadores são removidos por filtração e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto B-22a é dissolvido em tolueno e, por adição de 2 M de H2SO4 (1,11 equivalente), o sulfato de B-22a pode ser precipitado.
[411] A sequência de reação B-20 ^ B-21 ^ B-22 também é possível com B-20 racêmico (caso não haja separação quiral de B-20). Nesse caso, a separação quiral também pode ser realizada no estágio de B-22 por uma cristalização com ácidos quirais como, por exemplo, ácido ( S,S)-(+)-2,3-dibenzoil-D- tartárico, ácido (S,S)-(+)-2,3-p-toluil-D-tartárico, ácido (1S)-(+)canfor-10-sulfônico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido L-piroglutâmico, ácido (S,S)-D-(-)-tartárico, ácido (S)-(- )-L-málico ou ácido L-(+)-lático (ácido (S,S)-(+)-2,3-p- toluil-D-tartárico é preferido).
[412] Os intermediários B-21 e B-22 seguintes (tabela 158) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de intermediários B-20 diferentes. Tabela 15-8
Síntese de intermediários B-23 Procedimento experimental para a síntese de B-23a 
[413] A uma suspensão de B-22a (1 equivalente) em CH2Cl2 e água (4:1) são adicionados diidrato de Na2WO4 (0,01 equivalente) e solução de H2O2 (30% em água, 2,5 equivalentes) e a mistura é agitada sob refluxo por 2 h. A seguir, uma solução de K2CO3 (2 equivalentes) em água é adicionada e o CH2Cl2 é removido sob pressão reduzida. O produto sólido B-23a pode ser purificado por misturação em um solvente apropriado.
[414] Os intermediários B-23 seguintes (tabela 15-10) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários B-22. Tabela 15-9
Compostos (Ib) Esquema de reação geral e resumo da via de síntese Esquema 3 
[415] Novos compostos de estrutura (Ib) podem ser preparados em etapas por uma via de síntese partindo de aminoácidos protegidos A-1 (esquema 3). Primeiro, uma reação de acilação usando derivados de ácido acrílico A-2 gera compostos de estrutura A-3 (método A). Ácidos acrílicos que não estão disponíveis diretamente podem ser obtidos, por exemplo, por reação de Wittig (D-1, D-2, não descrita no esquema 3). O tratamento de intermediários A-3 sob condições ácidas, preferencialmente com ácido trifluoracético, forma derivados de aminoácidos insaturados livres A-4 (método B). Uma cicloadição 1,3-dipolar descarboxilativa de A-4 e derivados de isatina S-1 gera cicloadutos A-5 como uma mistura de diastereoisômeros e constrói o sistema espiro (método C). Os diastereômeros podem ser separados, por exemplo, por HPLC ou SFC. A mistura racêmica que pode ser obtida pode ser resolvida por separação quiral por SFC ou em qualquer estágio posterior na síntese. Também todos os outros meios conhecidos para a separação de enantiômeros podem ser aqui aplicados ou após qualquer etapa sintética posterior aqui descrita, por exemplo, cristalização, resolução quiral, HPLC quiral etc. (veja também “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley e Sons, NY, 1981).
[416] Alternativamente, o cicloaduto A-5 pode ser preparado por uma cicloadição 1,3-dipolar de amina A-8 e derivados de isatina S-1 como uma mistura de diastereoisômeros (método E). Intermediários A-8 podem ser preparados em um pote a partir de aminas A-6 por uma reação de acilação usando derivados de ácido acrílico A-2 e subsequente clivagem do grupo de proteção de Boc por adição de HCl (método D).
[417] Intermediários A-5 podem ser reagidos com aldeídos ou cetonas em uma reação de aminação redutiva para gerar intermediários A-9 (introdução de R1, método F). Alternativamente, uma reação de alquilação, adição, acilação ou sulfonilação pode ser realizada com A-5 em intermediários adicionais de fórmula A-9. A submissão de intermediários A- 9 às reações de acoplamento cruzado catalisado por metal (por exemplo, amidação de Buchwald) com nitro (hetero)aril haletos substituídos A-20 gera intermediários A-11 (método G). Uma ciclização redutiva de intermediários A-11 por tratamento com pó de ferro em ácido acético, ou agentes redutores alternativos gera compostos (Ib).
[418] Compostos (Ib) que são inicialmente obtidos podem ser derivatizados em etapas de derivatização opcionais não explicitamente descritas nos esquemas em todos os resíduos, especialmente em R4, caso carreguem grupos funcionais, que podem ainda ser modificados como, por exemplo, átomos de halogênio, grupos amino e hidróxi (incluindo aminas cíclicas), funções ácido carboxílico ou éster, nitrilas etc. em compostos (Ia) adicionais por transformações químicas orgânicas bem estabelecidas como, por exemplo, reações de acoplamento cruzado catalisado por metal, acilação, amidação, adição, redução ou alquilação (redutiva) ou clivagem de grupos de proteção. Essas etapas adicionais não são descritas nos esquemas gerais. Da mesma forma, também é possível incluir essas etapas adicionais nas vias sintéticas descritas nos esquemas gerais, ou seja, realizar reações de derivatização com intermediário compostos. Além disso, também pode ser possível que blocos de construção que abrigam grupos de proteção sejam usados, ou seja, etapas adicionais para desproteção sejam necessárias. Esquema 4
[419] Alternativamente, novos compostos de estrutura (Ib) podem ser preparados em etapas por uma via de síntese partindo de intermediários A-5 (esquema 4). Intermediários A-5 são tratados com anidrido acético em ácido fórmico para gerar intermediários A-12 (método I). A submissão de intermediários A-12 às reações de acoplamento cruzado catalisado por metal (por exemplo, amidação de Buchwald) com nitro (hetero)aril haletos substituídos A-20 gera intermediários A-13 (método G). Uma ciclização redutiva de intermediários A-13 por tratamento com pó de ferro em ácido acético, ou agentes redutores alternativos, gera intermediários A-14. A desformilação mediada por ácido clorídrico em MeOH gera intermediários A-15 (método J). Intermediários A-15 podem ser reagidos com aldeídos ou cetonas em uma reação de aminação redutiva para gerar compostos (Ib) (introdução de R1, métodos K e L). Alternativamente, uma reação de alquilação, adição, acilação ou sulfonilação pode ser realizada com A-15 para compostos de fórmula (Ib) adicionais. Esquema 5
[420] Alternativamente, novos compomos αe estrutura (Ib) podem ser preparados em etapas por uma via de síntese partindo de diamino (hetero)aris A-16 (esquema 5). Primeiro, uma reação de acilação usando derivados de ácido acrílico A- 2 gera compostos de estrutura A-17 (método M). Ácidos acrílicos que não estão disponíveis diretamente podem ser obtidos, por exemplo, por reação de Wittig (D-1, D-2, não descrita no esquema 5). O tratamento de intermediários A-17 com ácido clorídrico gera imidazol condensado (por exemplo, benzimidazol) intermediários A-18 (método N). Alquilação de intermediário A-18 com brometos A-19, ou agentes alquilantes alternativos, gera intermediários A-20 (método O). O tratamento de intermediários A-20 sob condições ácidas, preferencialmente com ácido trifluoracético, forma derivados de amina insaturados livres A-21 (método P). Uma cicloadição 1,3-dipolar de A-21 e derivados de isatina S-1 gera cicloadutos A-15 como uma mistura de diastereoisômeros e constrói o sistema espiro (método Q). Intermediários A-15, como descritos acima, podem ser reagidos com aldeídos ou cetonas em uma reação de aminação redutiva para gerar compostos (Ib) (introdução de R1, métodos K e L). Alternativamente, uma reação de alquilação, adição, acilação ou sulfonilação pode ser realizada com A-15 em compostos de fórmula (Ib) adicionais.
[421] Compostos (Ib) foram testados quanto à sua atividade para afetar a interação MDM2-p53 em sua forma racêmica ou, alternativamente, como a forma enantiopura. Cada um dos dois enantiômeros de uma mistura racêmica pode ter atividade contra MDM2, embora com um modo de ligação diferente. Compostos enantiopuros são marcados com o rótulo “Quiral”. Compostos listados em qualquer tabela abaixo que são rotulados “Quirais” (tanto intermediários quanto compostos (Ib) de acordo com a invenção) podem ser separados por cromatografia SFC quiral de seus enantiômero ou são sintetizados a partir de material de partida enantiopuro que é separado por SFC quiral. Exemplo:
[422] A Estrutura A define a mistura racêmica de compostos com estrutura B e C, ou seja, a estrutura A engloba duas estruturas (compostos B e C), enquanto as estruturas B e C, respectivamente, são enantiopuras e só definem um composto específico. Dessa forma, as fórmulas (Ib) e (Ib*)
com um conjunto de definições específicas para grupos R1 a R4, R7, V, W, X, Y, n, r e q representam a mistura racêmica de dois enantiômeros (^ (Ib) ; a estrutura A acima é um exemplo específico de uma mistura racêmica desse tipo) ou um único enantiômero (^ (Ib*) ; a estrutura B acima é um enantiômero específico), a menos que haja estereocentros adicionais presentes em um ou mais dos substituintes. A mesma definição se aplica aos intermediários sintéticos. Síntese de intermediários A-2 Procedimento experimental para a síntese de A-2a 
[423] 2-Cloro-3-flúor-piridina-4-carbaldeído D-1a (1 g, 6,3 mmol) é dissolvido em MTBE anidro (10 ml) sob uma atmosfera de argônio. Metil (trifenilfosforanilideno)acetato (2,1 g, 6,3 mmol) é adicionado em uma porção e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h. Água e EtOAc são adicionados e as fases são separadas. A fase orgânica é seca com MgSO4, filtrada, e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de fase reversa gerando éster metílico de ácido (E)-3-(2-cloro-3-flúor-piridin-4-il)- acrílico D-2a puro.
[424] D-2a (780 mg, 3,6 mmol) é dissolvido em THF (3 ml) e 2 M de NaOH são adicionados (3,6 ml, 7,2 mmol). A mistura de reação é agitada a 60°C por 1 h antes de ser extinta pela adição de 2 M de HCl. A extração com EtOAc e subsequente secagem da fase orgânica usando MgSO4 gera A-2a bruto mediante remoção dos solventes sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna de fase reversa gera ácido (E)-3-(2- cloro-3-flúor-piridin-4-il)-acrílico A-2a puro.
[425] Blocos de construção adicionais A-2 estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes carbaldeídos D-1. Tabela 16
Síntese de intermediários A-3 (método A) Procedimento experimental para a síntese de A-3a 
[426] Ácido 3-cloro-2-flúor cinâmico A-2b (10,3 g, 50,67 mmol) é suspenso em DMF anidra (300 ml) a 0°C e DIPEA (19,5 ml, 120,65 mmol) e HATU (20,39 g, 53,09 mmol) são adicionados à mistura de reação. A mistura de reação é agitada a 0°C por 30 min. Uma solução de cloridrato de éster terc-butílico de ácido (S)-4-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-butírico A-1a (15,0 g, 48, 26 mmol) em DMF (100 ml) é adicionada gota a gota ao longo de um período de 15 min. A mistura de reação é agitada por mais 60 min e solução aquosa saturada de NH4Cl é adicionada. Água deionizada é adicionada e a mistura é extraída com uma mistura 1:1 de EtOAc e ciclohexano. As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada com água deionizada e seca com MgSO4. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e éster terc-butílico de ácido (S)-2-terc- butoxicarbonilamino-4-[(E)-3-(3-cloro-2-flúor-fenil)- acriloilamino]-butírico A-3a é usado sem purificação adicional.
[427] Os intermediários A-3 seguintes (tabela 17) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes ácidos acrílicos A-2 e aminoácidos protegidos A-1. Tabela 17
Síntese de intermediários A-4 (método B) Procedimento experimental para a síntese de A-4a 
[428] Éster terc-butílico de ácido (S)-2-terc- butoxicarbonilamino-4-[(E)-3-(3-cloro-2-flúor-fenil)- acriloilamino]-butírico A-3a (22,4 g, 48,9 mmol) é dissolvido em DCM (150 ml). TFA (35 ml) é adicionado a 0°C e a mistura de reação é lentamente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida até o refluxo por 24 h. Antes de ela ser concentrada in vacuo, NaOH aquoso (4 M) é adicionado a 0°C até um pH de 12 ser alcançado. A adição de HCl aquoso (2 M) resulta na formação de um precipitado em pH 6-7, que é retirado por filtração. O resíduo sólido cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-[(E)-3-(3-cloro-2-flúor- fenil)-acriloilamino]-butírico A-4a e lavado com água e acetonitrila e seco a 50°C sob pressão reduzida.
[429] Os intermediários A-4 seguintes (tabela 18) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-3. Tabela 18
Síntese de intermediário A-5 (método C) Procedimento experimental para a síntese de A-5a e A-5c 
[430] Ácido (S)-2-amino-4-[(E)-3-(3-cloro-2-flúor- fenil)-acriloilamino]-butírico A-4a (0,34 g, 1,13 mmol), 6- cloro-1H-indol-2,3-diona S-1a (2,1 g, 1,13 mmol) e peneiras moleculares ativadas de 4 Â, trituradas, são suspensos em MeOH anidro (15 ml) em um frasco de microondas. O vaso de reação é lacrado com tampas de Teflon e irradiado por 30 min em uma temperatura final de 100°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura bruta é filtrada sobre um bloco de Celite© e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A mistura de reação bruta é purificada por HPLC de fase reversa que gera diastereômeros A-5a e A-5c.
[431] Os intermediários A-5 seguintes (Tabela 19) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-4 e S-1. Tabela 19
Síntese de intermediários A-8 (método D) Procedimento experimental para a síntese de A-8a 
[432] Ácido (E)-3-(4-cloro-tiofen-2-il)-acrílico A-2c (554 mg, 2,94 mmol) é suspenso em DMF anidra (5 ml) a 0°C e DIPEA (1,14 g, 129,3 mmol) e HATU (1,34 g, 3,52 mmol) são adicionados à mistura de reação. A mistura é agitada a 0°C por 30 min. Uma solução de éster terc-butílico de ácido (2- amino-etil)carbâmico A-6a (470 mg, 2,94 mmol) em DMF (1 ml) é adicionada gota a gota ao longo de um período de 15 min. A mistura de reação é agitada por mais 30 min. HCl concentrado (2,89 g, 29,37 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida até 90°C e agitada por 90 min. Hidróxido de sódio (8 N em H2O) é adicionado até um pH de 12 ser alcançado e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada com água deionizada e seca com MgSO4. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta é purificada por HPLC de fase reversa, se necessário para obter intermediário A-8a.
[433] Os intermediários A-8 seguintes (tabela 20) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes ácidos acrílicos A-2 e aminas A-6. Tabela 20
Síntese de intermediários adicionais A-5 (método E) Procedimento experimental para a síntese de A-5r e A-5t 
[434] (E)-N-(2-Amino-etil)-3-(4-cloro-tiofen-2- il)acrilamida A-8a (0,37 g, 1,60 mmol), 6-cloro-1H-indol- 2,3-diona S-1a (306 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,60 mmol) são suspensos em NMP anidro (12 ml) em um frasco de microondas. O vaso de reação é lacrado com uma tampa de Teflon e irradiado por 30 min em uma temperatura final de 110°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os solventes são removidos sob pressão reduzida. O produto é usado bruto para a etapa seguinte ou purificado por HPLC de fase reversa, gerando diastereômeros A-5r e A-5t.
[435] Os intermediários A-5 seguintes (tabela 21) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários S-1 e A-8. Tabela 21
Síntese de intermediários A-9 (método F) Procedimento experimental para a síntese de A-9a 
[436] A-5a (120 mg, 0,29 mmol) e isobutiraldeído (62 ml, 0,86 mmol) são dissolvidos em AcOH (5 ml), e triacetoxiborohidreto de sódio (0,30 g, 1,43 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 30 min e outra porção de triacetoxiborohidreto de sódio (0,30 g, 1,43 mmol) é adicionado e a agitação é continuada por mais 30 min antes de água deionizada ser adicionada. EtOAc é adicionado e as fases são separadas. Após lavagem com água, a fase orgânica é seca com MgSO4 e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Se necessário, o produto é purificado usando HPLC de fase reversa, resultando em A-9a purificado.
[437] Os intermediários A-9 seguintes (tabela 22) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-5. Tabela 22
Síntese de intermediários A-11 (método G) Procedimento experimental para a síntese de A-11a 
[438] Intermediário A-9a (400 mg, 0,84 mmol), éster de ácido 4-bromo-3-nitro-benzóico metílico (A-20a, 334 mg, 0,126 mol), carbonato de césio (410 mg, 1,26 mmol), Xantphos (97,2 mg, 0,17 mmol) e trifluoracetato de paládio (Pd(TFA)2; 28 mg, 0,08 mmol) são suspensos em 1,4-dioxano (8 ml) em um frasco de microondas. A reação é lacrada e agitada a 130°C por 5 h. Após consumo do material de partida, a reação é diluída com acetonitrila e filtrada através de um plugue de sílica. Os solventes são removidos sob pressão reduzida gerando bruto A-11a, que é purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, se necessário.
[439] Os intermediários A-11 seguintes (tabela 23) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-9 e A-10. Tabela 23
Síntese de compostos (Ib) de acordo com a invenção (método H) Procedimento experimental para a síntese de Ib-1 
[440] A-11a (533 mg, 0,8 mmol) é dissolvido em ácido acético (10 ml) e pó de ferro (469 mg, 8,4 mmol) é adicionado. A suspensão é aquecida até 130°C de um dia para o outro. Após adição de EtOAc e solução aquosa saturada de Na2CO3, as fases são separadas e a fase orgânica é seca pela adição de MgSO4. A remoção dos solventes gera Ib-1 bruto, que é de pureza suficiente para a derivatização posterior ou purificado por cromatografia em coluna de fase reversa.
[441] Os compostos (Ib) seguintes de acordo com a invenção (tabela 24) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-11. Tabela 24
Síntese de intermediários A-12 (método I) Procedimento experimental para a síntese de A-12a 
[442] Intermediário A-5a (2,0 g, 4,8 mmol) é dissolvido em ácido fórmico (10 ml) e anidrido acético é adicionado (3,5 ml, 38,1 mmol). A mistura de reação é agitada a 50°C por 16 h e subsequentemente extinta pela adição de água. A purificação por cromatografia em coluna de fase reversa gera intermediário A-12a.
[443] Os intermediários A-12 seguintes (Tabela 25) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-5. Tabela 25
Síntese de intermediários A-13 (método G) Síntese de A-13a 
[444] O Intermediário A-13 pode ser sintetizado a partir do intermediário A-12 em analogia com a síntese do intermediário A-11 a partir do intermediário A-9 (método G, veja acima). Tabela 26
Síntese de intermediário A-14 (método H) Síntese de A-14a 
[445] O Intermediário A-14 pode ser sintetizado a partir do intermediário A-13 em analogia com a síntese de compostos (Ib) de acordo com a invenção a partir do intermediário A- 11 (método H, veja acima). Tabela 27
Síntese de intermediários A-15 (método J) Procedimento experimental para a síntese de A-15a 
[446] A-14a (840 mg, 1,45 mmol) é dissolvido em MeOH (2 ml) e HCl concentrado (37%, 500 μl) é adicionado. A mistura de reação é aquecida até 100°C por 30 min. A reação é extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado e subsequentemente extraída com EtOAc. As fases são separadas e a fase orgânica é seca com MgSO4. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna de fase reversa gera A-15a puro.
[447] Os compostos A-15 seguintes (tabela 28) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes compostos A-14. Tabela 28
Síntese de intermediários A-17 (método M) Procedimento experimental para a síntese de A-17a 
[448] Ácido 3-cloro-2-flúor-cinâmico A-2b (3,0 g, 14,81 mmol) é suspenso em DMF anidra (25 ml) a 0°C e DIPEA (3,6 ml, 22,21 mmol) e HATU (5,6 g, 14,73 mmol) são adicionados à mistura de reação. A mistura de reação é agitada a 0°C por 30 min. Uma solução de éster metílico de ácido 3,4-diamino- benzóico A-16a (2,95 g, 17,77 mmol) em DMF (5 ml) é adicionada gota a gota ao longo de um período de 15 min. A mistura de reação é agitada por mais 3 h e solução aquosa de K2CO3 (8 ml, 2 N) é adicionada. Água deionizada é adicionada e a mistura é extraída com DCM. As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada com água deionizada e seca com MgSO4. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e a mistura é usada sem purificação adicional ou é purificada por cromatografia em coluna de fase reversa para gerar A- 17a.
[449] Os intermediários A-17 seguintes (tabela 29) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-2 e A-16. Tabela 29
Síntese de intermediário A-18 (método N) Procedimento experimental para a síntese de A-18a 
[450] Intermediário A-17a (839 mg, 2,4 mmol) é dissolvido em dioxano (5 ml) e HCl concentrado (1,76 g) e MeOH (24 ml) são adicionados. A mistura resultante é agitada por 15 h a 70°C. A mistura é diluída com EtOAc e NaOH aquoso (4 N) é adicionado até que um pH de 10 seja alcançado. HCl concentrado é adicionado e o sólido resultante é coletado por filtração. Intermediário A-18a é usado sem purificação adicional para as etapas seguintes.
[451] Os intermediários A-18 seguintes (tabela 30) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-17.Tabela 30
Síntese de intermediário A-20 (método O) Procedimento experimental para a síntese de A-20a e A- 20b
[452] Intermediário A-18a (100 mg, 0,30 mmol) é dissolvido em NMP (3 ml) e NaH (38 mg, 1,51 mmol) é adicionado em temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada por 5 min e A-19a é adicionado. A mistura de reação é agitada a 70°C por 15 h. Água deionizada é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada com água deionizada e seca com MgSO4. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e a mistura é purificada por cromatografia em coluna de fase reversa para gerar A-20a e A-20b.
[453] Os intermediários A-20 seguintes (tabela 31) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-18 e/ou A-19.Tabela 31
Síntese de intermediário A-21 (método P) Procedimento experimental para a síntese de A-21a
[454] Intermediário A-20a (50 mg, 0,05 mmol) é dissolvido em DCM (1 ml). TFA (40 μl) é adicionado a 0°C e a mistura de reação é lentamente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida até o refluxo por 24 h e concentrada in vacuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e água e NaOH aquoso (4 M) é adicionado até um pH de 12 ser alcançado. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgSO4. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e a mistura é purificada por cromatografia em coluna de fase reversa para gerar A-21a.
[455] Os intermediários A-21 seguintes (Tabela 32) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-20.Tabela 32
Síntese de intermediários adicionais A-15 (método Q) Procedimento experimental para a síntese de A-15c (síntese alternativa, veja também método J)
[456] Intermediário A-21a (20 mg, 0,027 mmol), 6-cloro- 1H-indol-2,3-diona S-1a (5 mg, 0,027 mmol) e trietilamina (17 μl, 0,13 mmol) são suspensos em NMP anidro (500 μl) em um frasco de microondas. O vaso de reação é lacrado com uma tampa de Teflon e irradiado por 45 min em uma temperature final de 100°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os solventes são removidos sob pressão reduzida. O produto é purificado por HPLC de fase reversa, gerando intermediário A-15c.
[457] Os intermediários A-15 seguintes (tabela 33) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-21 e/ou S-1.Tabela 33
Síntese de compostos (Ib) adicionais de acordo com a invenção (método K)
[458] A-15a (0,030 g, 0,054 mmol) e 3-metil-butiraldeído (0,14 mg, 0,163 mmol) são dissolvidos em ácido acético (1 ml) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,06 g, 0,272 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h antes de ser extinta pela adição cuidadosa de solução aquosa saturada NaHCO3 a 0°C. Água deionizada e EtOAc são adicionados e as fases são separadas. Após lavagem com NaHCO3 aquoso saturado e água, a fase orgânica é seca com MgSO4 e o solvente é removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna de fase reversa gera puro Ib-64.
[459] Os compostos (Ib) seguintes (tabela 34) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-15.Tabela 34
Síntese de compostos (Ib) adicionais de acordo com a invenção (método L)
[460] (3,3-difluorciclobutil)metanol (100 mg, 0,819 mmol) é dissolvido em ácido acético (500 μl) e IBX (298 mg, 1,065 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 40°C por 3 h antes de ser filtrada através de um plugue de Celite®. Ao filtrado, uma solução de A-15a (30 mg, 0,054 mmol) em ácido acético (500 μl) é adicionada em temperatura ambiente. Triacetoxiborohidreto de sódio (58 mg, 0,272 mmol) é adicionado em uma porção à mistura de reação e a reação é agitada em temperatura ambiente por 30 min antes de ser extinta pela adição cuidadosa de solução aquosa saturada de NaHCO3 a 0°C. Água deionizada e EtOAc são adicionados e as fases são separadas. Após lavagem com NaHCO3 aquoso saturado e água, a fase orgânica é seca com MgSO4 e o solvente é removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna de fase reversa gera Ib-100 puro.
[461] Os compostos (Ib) seguintes (tabela 35) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários A-15 e/ou diferentes álcoois.Tabela 35
Síntese de compostos (Ib) adicionais por saponificação de éster síntese de Ib-106
[462] Ib-3 (484 mg, 0,8 mmol) é dissolvido em MeOH (10 ml) e solução aquosa de NaOH (2 ml, 4 M) é adicionada. A mistura de reação é aquecida até o refluxo por 1 h. Após acidificação com 2 M de HCl aquoso e extração com EtOAc, a fase orgânica é seca com MgSO4. A purificação com HPLC de fase reversa leva a Ib-106 puro.
[463] Os compostos (Ib) seguintes (Tabela 36) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos inicialmente obtidos (Ib).Tabela 36
Síntese de compostos (Ib) adicionais por amidação Procedimento experimental para a síntese de Ib-209
[464] Ib-107 (52 mg, 0,09 mmol) é dissolvido em DMF anidra (1 ml) e HATU (40 mg, 0,11 mmol) é adicionado em temperatura ambiente. Após adição de DIPEA (44,7 μl, 0,26 mmol) a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 15 min. Metil amina (2 M em THF, 52,6 μl, 0,11 mmol) é adicionada e a reação é agitada por mais 30 min. A mistura de reação bruta é submetida à cromatografia em coluna de fase reversa gerando Ib-209 puro.
[465] Os compostos (Ib) seguintes (tabela 37) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos (Ib) inicialmente obtidos.Tabela 37
Síntese de compostos (Ib) adicionais por redução de ester Procedimento experimental para a síntese de Ib-245
[466] Ib-3 (30 mg, 0,05 mmol) é dissolvido em tolueno anidro (1 ml) e uma solução de Red-Al® (60% em tolueno, 48 μl) é adicionada. A mistura de reação é aquecida até 90°C por 16 h. Após aquele período de tempo, mais Red-Al® (24 μl) é adicionado e o aquecimento é continuado por 1 h. A reação é extinta pela adição de água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca com MgSO4 e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna de fase reversa gera Ib-245 puro.
[467] Os compostos (Ib) seguintes (tabela 38) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos (Ib) inicialmente obtidos.Tabela 38
Síntese de compostos (Ib) adicionais por desacilação Procedimento experimental para a síntese de Ib-247
[468] Ib-59 (55 mg, 0,09 mmol) é dissolvido em MeOH (500 μl) e HCl concentrado aquoso (37%, 40 μl) é adicionado. A mistura de reação é aquecida até 65°C por 3 h. A reação é extinta pela adição de 4 M de NaOH e EtOAc. As fases são separadas e a fase orgânica é seca com MgSO4. Após remoção dos solventes sob pressão reduzida, cromatografia em coluna de fase reversa gera Ib-247.
[469] Os compostos (Ib) seguintes (tabela 39) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos (Ib) inicialmente obtidos.Tabela 39
Síntese de compostos (Ib) adicionais por aminação redutiva Procedimento experimental para a síntese de Ib-249
[470] Glutaraldeído (25% em água, 20 μl, 0, 055 mmol) é dissolvido em DMF (600 μl) e Ib-247 (10 mg, 0,018 mmol) é adicionado como uma solução em DMF (400 μl). A mistura de reação é tratada com AcOH (5,1 μl, 0,05 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 15 min. Após aquele período de tempo, triacetoxiborohidreto de sódio (11,3 mg, 0,05 mmol) é adicionado em uma porção e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação é extinta pela adição de água, filtrada através de um filtro de seringa e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa para gerar Ib-249.
[471] Os compostos (Ib) seguintes (Tabela 40) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes compostos (Ib).Tabela 40
Síntese de compostos (Ib) adicionais por clivagem de amina Procedimento experimental para a síntese de Ib-253 
[472] Ib-247 (12 mg, 0,021 mmol) é adicionado a uma mistura de ácido hipofosforoso (50% em água, 300 μl, 2,7 mmol), ácido sulfúrico (15 μl, 0,26 mmol), e sulfato de cobre (II) (3,75 mg, 0,023 mmol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 5 min antes de nitrito de sódio (6 mg, 0,085 mmol) e duas gotas de água serem adicionados. A reação é agitada por 5 min. Após extinção pela adição de NaOH diluído e extração com EtOAc, as fases são separadas e a fase orgânica é seca com MgSO4. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e cromatografia em coluna de fase reversa gera Ib-253 puro.
[473] Os compostos (Ib) seguintes (tabela 41) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos inicialmente obtidos (Ib). Tabela 41
Compostos (Ic) Esquema de reação geral e resumo da via de síntese Esquema 6 
[474] Novos compostos de estrutura (Ic) podem ser preparados em etapas com uma via de síntese descrita no esquema 6 partindo de (hetero)aril aminas C-1 por meio de uma reação de acoplamento com três componentes catalisada por cobre com alquinilaminas protegidas C-2 (por exemplo, protegidas por bis- ou mono-Boc) e um aldeído α,β-insaturado C-3 para construir sistemas de anel imidazo (por exemplo, imidazopirimidil) C-4 (Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2743). O grupo (ou grupos) de proteção em C-4 pode ser removido por um método apropriado. Em caso de proteção com mono- ou di- Boc, condições ácidas como, por exemplo, TFA em dioxano, podem ser usadas para gerar o intermediário C-5. Intermediários C-6 podem ser obtidos a partir de intermediários C-5 e derivados de isatina S-1 por meio de uma cicloadição 1,3-dipolar para construir sistemas espiro como uma mistura racêmica potencialmente juntamente com outros régio- e/ou diastereoisômeros de C-6. Os enantiômeros de C-6 podem ser separados nesse estágio por SFC quiral ou, alternativamente, a mistura racêmica pode ser separada em qualquer estágio posterior da síntese. Também todos os outros meios conhecidos para a separação de enantiômeros podem ser aqui aplicados ou após qualquer etapa sintética posterior aqui descrita, por exemplo, cristalização, resolução quiral, HPLC quiral etc. (veja também “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley e Sons, NY, 1981).
[475] C-6 pode ser reagido com aldeídos ou cetonas em uma reação de aminação redutiva para gerar compostos (Ic). Alternativamente, uma reação de alquilação, adição, acilação ou sulfonilação pode ser realizada com C-6 para obter compostos (Ic) adicionais.
[476] Compostos (Ic) que são obtidos inicialmente a partir de C-6 podem ser derivatizados em etapas de derivatização opcionais não explicitamente descritas nos esquemas em todos os resíduos, especialmente em R4, caso carreguem grupos funcionais, que podem ainda ser modificados como, por exemplo, átomos de halogênio, grupos amino e hidróxi (incluindo aminas cíclicas), funções ácido carboxílico ou éster, nitrilas etc. em compostos (Ic) adicionais por transformações químicas orgânicas bem estabelecidas como, por exemplo, reações de acoplamento cruzado catalisado por metal, acilação, amidação, adição, redução ou alquilação (redutiva) ou clivagem de grupos de proteção. Essas etapas adicionais não são descritas nos esquemas gerais. Da mesma forma, também é possível incluir essas etapas adicionais nas vias sintéticas descritas nos esquemas gerais, ou seja, realizar reações de derivatização com intermediário compostos. Além disso, também pode ser possível que blocos de construção que abrigam grupos de proteção sejam usados, ou seja, etapas adicionais para desproteção sejam necessárias.
[477] Compostos (Ic) foram testados quanto à sua atividade para afetar a interação MDM2-p53 em sua forma racêmica ou, alternativamente, como a forma enantiopura. Cada um dos dois enantiômeros de uma mistura racêmica pode ter atividade contra MDM2, embora com um modo de ligação diferente. Compostos enantiopuros são marcados com o rótulo “Quiral”. Compostos listados em qualquer tabela abaixo que são rotulados “Quirais” (tanto intermediários quanto compostos (Ic) de acordo com a invenção) podem ser separados por cromatografia SFC quiral de seus enantiômero ou são sintetizados a partir de material de partida enantiopuro que é separado por SFC quiral.Exemplo:
[478] A Estrutura A define a mistura racêmica de compostos com estrutura B e C, ou seja, a estrutura A engloba duas estruturas (compostos B e C), enquanto as estruturas B e C, respectivamente, são enantiopuras e só definem um composto específico. Dessa forma, as fórmulas (Ic) e (Ic*)
com um conjunto de definições específicas para grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, r e q representam a mistura racêmica de dois enantiômeros (^ (Ic) ; a estrutura A acima é um exemplo específico de uma mistura racêmica desse tipo) ou um único enantiômero (^ (Ic*) ; a estrutura B acima é um enantiômero específico), a menos que haja estereocentros adicionais presentes em um ou mais dos substituintes. A mesma definição se aplica aos intermediários sintéticos. Síntese de intermediários C-3 Procedimento experimental para a síntese de C-3a
[479] 2-Cloro-3-flúor-piridina-4-carbaldeído D-1a (1,00 g, 6,27 mmol) e (trifenilfosforanilideno)acetaldeído (1,91 g, 6,27 mmol) são dissolvidos em DMF e agitados em temperatura ambiente por 16 h. A mistura é derramada em água gelada e o precipitado é filtrado. O produto bruto é purificado por cromatografia para liberar o intermediário C- 3a.
[480] Os intermediários C-3a seguintes (tabela 42) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes aldeídos D-1.Tabela 42
Síntese de intermediários C-4 Procedimento experimental para a síntese de C-4a A)
[481] Éster metílico de ácido 2-amino-isonicotínico C-1a (1,00 g, 6,572 mmol), N-Boc prop-2-inilamina C-2a (1,12 g, 7,230 mmol), E-3-(3-cloro-2-fluorfenil) propenal C-3b (1,34 g, 7,23 mmol), Cu(OTf)2 (0,24 g, 0,66 mmol) e CuCl (0,06 g, 0,07 mmol) são dissolvidos em tolueno sob argônio e agitados a 100°C por 20 h. O solvente é removido sob vácuo e o produto bruto é purificado por cromatografia para liberar o intermediário C-4a.
[482] Os intermediários C-4 seguintes (tabela 43) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários C-1, C-2 e C-3.Tabela 43
Síntese de intermediários C-5 Procedimento experimental para a síntese de C-5a (método B)
[483] Intermediário C-4a (1,00 g, 1,372 mmol) é dissolvido em 1,4-dioxano e agitado em temperatura ambiente por 3 h. O solvente é removido sob vácuo e o produto bruto é purificado por cromatografia, se necessário para liberar o intermediário C-5a.
[484] Os intermediários C-5 seguintes (tabela 44) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários C-4.Tabela 44
Síntese de intermediários C-6 Procedimento experimental para a síntese de C-6a (método C)
[485] Uma solução de intermediário C-5a (735 mg, 1,792 mmol), 6-cloroisatina S-1a (813 mg, 4,479 mmol) e N- metilpirrolidina (763 mg, 8,958 mmol) em MeOH (30 ml) é aquecida sob irradiação por microondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação é diluída com DCM e extraída com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica é separada e os solventes são removidos sob vácuo e o produto bruto resultante é purificado por cromatografia e HPLC de fase reversa para liberar o intermediário C-6a.
[486] Os intermediários C-6 seguintes (tabela 45) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários C-5 e S-1.Tabela 45
Síntese de compostos (Ic) de acordo com a invenção Procedimento experimental para a síntese de Ic-1 (método D)
[487] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (2,7 mg, 0,039 mmol) em AcOH (1 ml) é adicionado intermediário C-6a (18 mg, 0,033 mmol) e a mistura de reação é agitada por 15 min. Triacetoxiborohidreto de sódio (14,2 g, 0,065 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada de um dia para o outro. Água é adicionada à mistura de reação e ela é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada in vacuo e o produto bruto é purificado por cromatografia para gerar composto Ic-1.
[488] Os compostos (Ic) seguintes (tabela 46) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de diferentes intermediários C-6 e diferentes aldeídos.Tabela 46
Síntese de compostos (Ic) adicionais por saponificação de ester Procedimento experimental para a síntese de Ic-15 (método E)
[489] Ic-1 (12 mg, 0,022 mmol) é dissolvido em THF (0,5 ml) e água (1 ml) e NaOH (25 mg, 0,45 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 70°C por 8 h. Após acidificação com 2 M de HCl aquoso e extração com EtOAc, a fase orgânica é seca com MgSO4. A purificação com HPLC de fase reversa leva a Ic-15 puro.
[490] Os compostos (Ic) seguintes (tabela 47) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos inicialmente obtidos (Ic).Tabela 47
Síntese de compostos (Ic) adicionais por amidação Procedimento experimental para a síntese de Ic-29 (método F)
[491] Ic-23 (7 mg, 0,012 mmol) é dissolvido em THF anidro (1 ml) e HATU (5 mg, 0,05 mmol) é adicionado em temperature ambiente. Após adição de DIPEA (5 mg, 0,05 mmol), de reação é agitada em temperatura ambiente por 15 min. Dimetilamina (4 mg, 0,035 mmol) é adicionada, e a reação é agitada por mais 60 min. A mistura de reação bruta é submetida à cromatografia em coluna de fase reversa gerando Ic-29 puro.
[492] Os compostos (Ic) seguintes (tabela 48) estão disponíveis de uma forma análoga partindo de compostos inicialmente obtidos (Ic).Tabela 48
[493] Os Exemplos seguintes descrevem a atividade biológica dos compostos de acordo com a invenção, sem restrição da invenção a esses Exemplos.
[494] Compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) e (Ic*) são caracterizados por suas muitas aplicações possíveis no campo terapêutico. Deve ser feita menção particular àquelas aplicações nas quais o efeito de inibição sobre a proliferação de células tumorais humanas cultivadas, mas também sobre a proliferação de outras células como, por exemplo, células endoteliais, por exemplo, estão envolvidas.
[495] Esse ensaio é usado para determinar se os compostos inibem a interação p53-MDM2 e, dessa forma, restauram a função de p53.
[496] 15 μl de composto em DMSO 20% (pré-diluições seriais de composto são feitas em DMSO 100%) são pipetados aos poços de uma OptiPlate-96 branca (PerkinElmer). Uma mistura que consiste em 20 nM de proteína GST-MDM2 (aa 23-117) e 20 nM de peptídeo wt p53 biotinilado (que engloba aa 16-27 de p53 humana wt, sequência de aminoácidos QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-Biotina, peso molecular 2132,56 g/mol) é preparada em tampão de ensaio (50 mM de Tris/HCl pH 7,2; 120 mM de NaCl; albumina sérica bovina (BSA) 0,1%; 5 mM de ditiotreitol (DTT); 1 mM de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA); Tween 20 0,01%). Trinta μl da mistura são adicionados às diluições de composto e incubados por 15 min em temperatura ambiente durante agitação suave da placa a 300 rotações por minuto (rpm). Subsequentemente, 15 μl de Microesferas aceptoras de glutationa de AlphaLISA e microesferas doadoras de estreptavidina de AlphaScreen de PerkinElmer (em tampão de ensaio em uma concentração de 10 μg/ml cada) pré-misturadas são adicionadas e as amostras são incubadas por 30 min em temperatura ambiente no escuro (agitação a 300 rpm). A seguir, o sinal é medido em uma leitora PerkinElmer Envision HTS Multilabel usando o protocolo de AlphaScreen de PerkinElmer.
[497] Cada placa contém controles negativos nos quais p53-peptídeo biotinilado e GST-MDM2 são retirados e substituídos por tampão de ensaio. Os valores do controle negativo são inseridos como valor de base baixo quando se utiliza o software GraphPad Prism para cálculos. Além disso, um controle positivo (DMSO 5% ao invés de composto de teste; com mistura de proteína/peptídeo) é pipetado. Determinações de valores de IC50 são realizadas usando o software GraphPad Prism 3.03 (ou suas atualizações).
[498] A Tabela 49 mostra os valores de IC50 de compostos de exemplo determinados usando o ensaio acima. Tabela 49
[499] O ensaio “Cell Titer Glo” para, por exemplo, células SJSA-1, SKOV-3, RS4-11 e KG-1:
[500] Células SJSA-1 (Osteossarcoma, p53 do tipo selvagem, ATCC CRL-2098TM) são semeadas em duplicatas no dia 1 em placas de microtitulação de 96 poços de fundo plano (Placa de 96 poços branca Packard View, N° de Catálogo 6005181) em 90 μl de meio RPMI, soro fetal de bezerro 10% (FCS, por exemplo, de JRH Biosciences #12103-500M, Lote: 3N0207) em uma densidade de 2.500 células/poço. Qualquer outro formato de placa de luminescência compatível é possível.
[501] Similarmente, células SKOV-3 mutantes para p53 (adenocarcinoma ovariano, ATCC HTB-77™) são semeadas em duplicatas em placas de microtitulação de 96 poços de fundo plano em 90 μl de meio de McCoy, FCS 10% em uma densidade de 3.000 células/poço.
[502] No dia 2, diluições de 5 μl dos compostos de teste que cobrem uma faixa de concentração entre aproximadamente 0,6 e 50.000 nM são adicionadas às células. As células são incubadas por três dias em uma incubadora umidificada, com CO2 controlado, a 37°C.
[503] Células RS4-11 com p53 do tipo selvagem (leukemia linfoblástica aguda, ATCC CRL-1873™):
[504] Dia 1: células RS4-11 são semeadas em placas de microtitulação de 96 poços de fundo plano (Placa de 96 poços branca Packard View, N° de Catálogo 6005181) em 90 μl de meio RPMI, soro fetal de bezerro 10% (FCS, por exemplo, de JRH Biosciences #12103-500M, Lote: 3N0207) em uma densidade de 5.000 células/poço. Qualquer outro formato de placa de luminescência compatível é possível.
[505] Dia 2: diluições de 5 μl dos compostos de teste que cobrem uma faixa de concentração entre aproximadamente 0,3 e 25.000 nM (esquemas de diluição alternativos são possíveis) são adicionadas às células. As células são incubadas por três dias em uma incubadora umidificada, com CO2 controlado, a 37°C. A concentração de DMSO final é de 0,5%.
[506] Células KG-1 mutantes para p53 (leucemia mielógena aguda, ATCC CCL-246):
[507] Dia 1: células KG-1 que abrigam uma mutação de p53 no sítio doador de splice éxon 6/íntron 6 são semeadas em placas de microtitulação de 96 poços de fundo plano (Placa de 96 poços branca Packard View, N° de Catálogo 6005181) em 90 μl de meio IMDM, FCS 10% (JRH Biosciences #12103-500M, Lote: 3N0207) em uma densidade de 10.000 células/poço. Qualquer outro formato de placa de luminescência compatível é possível.
[508] Dia 2: diluições de 5 μl dos compostos de teste que cobrem uma faixa de concentração entre aproximadamente 0,3 e 25.000 nM (esquemas de diluição alternativos são possíveis) são adicionadas às células. As células são incubadas por três dias em uma incubadora umidificada, com CO2 controlado, a 37°C. A concentração de DMSO final é de 0,5%.
[509] A avaliação de todos os ensaios “Cell Titer Glo” é feita no dia 5 após a semeadura. No dia 5, 95 μl de reagente “Cell Titer Glo” (“Cell titer Glo Luminescent”, N° de Catálogo G7571, Promega) são adicionados a cada poço e incubados por mais 10 min em temperatura ambiente (com agitação). A luminescência é medida em um Wallac Victor usando uma leitura de luminescência padronizada. Os valores de IC50 são calculados usando algoritmos de Levenburg Marquard padronizados (GraphPad Prism).
[510] Além disso, várias outras linhagens de células de câncer de diversas origens de tecido são sensíveis aos compostos (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) e (Ic*).Exemplos incluem NCI-H460 (pulmão), Molp-8 (mieloma) e MV411 (AML).
[511] Com base em suas propriedades biológicas, os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) de acordo com a invenção, seus tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, misturas destes e os sais de todos as formas mencionadas acima, são adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal.
[512] Essas doenças incluem, por exemplo: infecções virais (por exemplo, HIV e sarcoma de Kaposi); doenças inflamatórias e autoimunes (por exemplo, colite, artrite, doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cicatrização de feridas); infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasitárias; leucemias, linfomas e tumores sólidos (por exemplo, carcinomas e sarcomas), doenças da pele (por exemplo, psoríase); doenças baseadas em hiperplasia que são caracterizadas por um aumento no número de células (por exemplo, fibroblastos, hepatócitos, células ósseas e da medula óssea, células de cartilagem ou músculo liso ou células epiteliais (por exemplo, hiperplasia endometrial); doenças ósseas e doenças cardiovasculares (por exemplo, reestenose e hipertrofia). Eles também são adequados para proteção de células proliferantes (por exemplo, células do cabelo, intestinais, sanguíneas e progenitoras) de dano de DNA causado por radiação, tratamento UV e/ou tratamento citostático.
[513] Por exemplo, os seguintes cânceres/doenças proliferativas podem ser tratados com compostos de acordo com a invenção, sem serem restritos a eles: tumores cerebrais como, por exemplo, neurinoma do acústico, astrocitomas como, por exemplo, astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocytoma protoplasmático, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma anaplásico e glioblastoma, glioma, linfomas cerebrais, metástases cerebrais, tumor hipofisário como, por exemplo, prolactinoma, tumor produtor de HGH (hormônio do crescimento humano) e tumor produtor de ACTH (hormônio adrenocorticotrópico), craniofaringiomas, meduloblastomas, meningiomas e oligodendrogliomas; tumores nervosos (neoplasias) como, por exemplo, tumores do sistema nervoso vegetativo como, por exemplo, neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumor do glomus-caroticum, tumores no sistema nervoso periférico como, por exemplo, neuroma de amputação, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwanoma) e Schwanoma maligno, além de tumores do sistema nervoso central como, por exemplo, tumores cerebrais e da medula óssea; câncer intestinal como, por exemplo, carcinoma do reto, carcinoma do cólon, carcinoma cólon-retal, carcinoma anal, carcinoma do intestino grosso, tumores do intestino delgado e duodeno; tumores das pálpebras como, por exemplo, basalioma ou carcinoma de célula basal; câncer pancreático ou carcinoma do pâncreas; câncer da bexiga ou carcinoma da bexiga e outros cânceres uroteliais; câncer de pulmão (carcinoma brônquico) como, por exemplo, carcinomas brônquicos de pequena célula (carcinomas oat cell) e carcinomas brônquicos de célula não-pequena (NSCLC) como, por exemplo, carcinomas epiteliais da placa, adenocarcinomas e carcinomas brônquicos de célula grande; câncer da mama como, por exemplo, carcinoma mamário, por exemplo, carcinoma ductal infiltrante, carcinoma colóide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar, câncer da mama positivo para receptor de hormônio (câncer da mama positivo para receptor de estrogênio, câncer da mama positivo para receptor de progesterona), câncer da mama positivo para Her2, câncer da mama triplo negativo; linfomas não-Hodgkin (NHL) como, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfomas não-Hodgkin de baixa malignidade (NHL) e micose fungóide; câncer uterino ou carcinoma endometrial ou carcinoma do corpo; síndrome CUP (Câncer de Primário Desconhecido); câncer ovariano ou carcinoma ovariano como, por exemplo, câncer mucinoso, endometrial ou seroso; câncer da vesícula biliar; câncer do ducto biliar como, por exemplo, tumor de Klatskin; câncer testicular como, por exemplo, seminomas e não-seminomas; linfoma (linfossarcoma) como, por exemplo, linfoma maligno, doença de Hodgkin, linfomas não-Hodgkin (NHL) como, por exemplo, leucemia linfática crônica, reticuloendoteliose leucêmica, imunocitoma, plasmocitoma, mieloma múltiplo (MM), imunoblastoma, linfoma de Burkitt, micose fungóide da zona T, linfoblastoma anaplásico de célula grande e linfoblastoma; câncer da laringe como, por exemplo, tumores das cordas vocais, tumores da laringe supraglóticos, glóticos e subglóticos; câncer ósseo como, por exemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixóide, osteoma, osteoma osteóide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de célula gigante, condrossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, reticulo- sarcoma, soft tecido sarcoma, lipossarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, cistos ósseos juvenis e cistos ósseos aneurismáticos; tumores da cabeça e pescoço como, por exemplo, tumores dos lábios, língua, assoalho da boca, cavidade oral, gengivas, palato, glândulas salivar, garganta, cavidade nasal, dos seios paranasais, da laringe e ouvido médio; câncer hepáticos como, por exemplo, carcinoma de célula hepática ou carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias como, por exemplo, leucemias agudas, por exemplo, leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML); leucemias crônicas, por exemplo, leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML); síndromes mielodisplásicas (MDS); câncer do estomago ou carcinoma gástrico como, por exemplo, adenocarcinoma papilar, tubular e mucinoso, carcinoma de célula em anel de sinete, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de pequena célula e carcinoma indiferenciado; melanomas como, por exemplo, melanoma de disseminação superficial, nodular, lentigo- maligno e acral-lentiginoso; câncer renal como, por exemplo, carcinoma de célula renal ou hipernefroma ou tumor de Grawitz; câncer esofágico ou carcinoma do esôfago; câncer do pênis; câncer da próstata (por exemplo, câncer da próstata resistente à castração); câncer da garganta ou carcinomas da faringe como, por exemplo, carcinomas da nasofaringe, carcinomas da carcinomas da orofaringe e hipofaringe; retinoblastoma, câncer vaginal ou carcinoma vaginal, mesotelioma,; carcinomas epiteliais da placa, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas e sarcomas malignos; carcinomas da tireóide como, por exemplo, carcinoma papilar, folicular e medular da tireóide, bem como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma epidermóide e carcinoma epitelial da placa da pele; timomas, câncer da uretra, câncer cervical, carcinoma cístico da adenóide (AdCC), carcinoma adrenocortical e câncer da vulva.
[514] De preferência, as doenças proliferativas/cânceres a serem tratadas possuem estado de p53 funcional e/ou p53 do tipo selvagem. p53 funcional significa que p53 é capaz de se ligar ao DNA e ativar a transcrição de genes-alvo.
[515] Os novos compostos podem ser usados para a prevenção, tratamento de curto prazo ou de longo prazo das doenças mencionadas acima, opcionalmente também em combinação com radioterapia ou outros compostos “avançados” como, por exemplo, substâncias citostáticas ou citotóxicas, inibidores da proliferação celular, substâncias antiangiogênicas, esteróides ou anticorpos.
[516] Os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) podem ser usados por eles próprios ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente também em combinação com outras substâncias farmacologicamente ativas.
[517] Agentes terapêuticos (= substâncias ativas citostáticas e/ou citotóxicas) que podem ser administrados em combinação com os compostos de acordo com a invenção, incluem, sem serem restritos a esses, hormônios, análogos de hormônio e agentes anti-hormonais (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, megestrol acetato, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona,octreotida), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores de fatores de crescimento (fatores de crescimento como, por exemplo, “fator de crescimento derivados de plaquetas (PDGF)”, “fator de crescimento de fibroblastos (FGF)”, “fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)”, “fator de crescimento epidérmico (EGF)”, “fatores de crescimento insulina-like (IGF)”, “fator de crescimento epidérmico humano (HER, por exemplo, HER2, HER3, HER4)” e “fator de crescimento de hepatócitos (HGF)”), inibidores são, por exemplo, anticorpos para “fator de crescimento”, anticorpos para “receptor de fator de crescimento” e inibidores de tirosina quinase como, por exemplo, cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib, bosutinib e trastuzumab); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos como, por exemplo, metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina como, por exemplo, 5-fluorouracil (5- FU), capecitabina e gemcitabina, análogos de purina e adenosina como, por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, cladribina e pentostatina, citarabina (ara C), fludarabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, por exemplo, doxorrubicina, doxil (cloridrato de doxorrubicina lipossômica peguilado, myocet (non-peguilado doxorrubicina lipossômica), daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo, estramustina, mecloretamina, melfalan, clorambucil, bussulfan, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosouréias como, por exemplo, carmustina e lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides da Vinca como, por exemplo, vinblastina, vindesina, vinorrelbina e vincristina; e taxanos como, por exemplo, paclitaxel, docetaxel); inibidores da angiogênese (por exemplo, tasquinimod), inibidores da tubulina; inibidores da síntese de DNA (por exemplo, sapacitabina), inibidores de PARP, inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como, por exemplo, etoposida e etoprofos, teniposida, amsacrina, topotecan, irinotecan, mitoxantrona), inibidores de serina/treonina quinase (por exemplo, inibidores de PDK 1, inibidores de Raf, inibidores de A-Raf, inibidores de B-Raf, inibidores de C-Raf, inibidores de mTOR, inibidores de mTORC1/2, inibidores de PI3K, inibidores de PI3Kα, inibidores duplos de mTOR/PI3K, inibidores de STK 33, inibidores de AKT, inibidores de PLK 1, inibidores de CDKs, inibidores de Aurora quinase), inibidores de tirosina quinase (por exemplo, inibidores de PTK2/FAK), inibidores da interação proteína-proteína (por exemplo, ativador de IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), inibidores de MEK (por exemplo, pimasertib), inibidores de ERK, inibidores de FLT3 (por exemplo, quizartinibe), inibidores de BRD4, inibidores de IGF-1R, agonistas de TRAILR2, inibidores de Bcl-xL, inibidores de Bcl-2 (por exemplo, venetoclax), inibidores de Bcl-2/Bcl-xL, inibidores de do receptor ErbB, inibidores de BCR-ABL, inibidores de ABL, inibidores de Src, análogos de rapamicina (por exemplo, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus), inibidores da síntese de erógenos (por exemplo, abiraterona, TAK-700), inibidores do receptor de erógenos (por exemplo, enzalutamida, ARN-509), imunoterapia (por exemplo, sipuleucel-T), inibidores de DNMT (por exemplo, SGI 110, temozolomida, vosaroxina), inibidores de HDAC (por exemplo, vorinostat, entinostat, pracinostat, panobinostat), inibidores de ANG1/2 (por exemplo, trebananibe), inibidores de CYP17 (por exemplo, galeterona), radiofarmacêuticos (por exemplo, rádio-223, alfaradina), agentes imunoterapêuticos (por exemplo, vacina baseada em poxvírus, ipilimumab, inibidores do ponto de verificação imune) e vários agentes quimioterápicos como, por exemplo, amifostina, anagrelida, clodronat, filgrastina, interferon, interferon alfa, leucovorin, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato e porfímero.
[518] Outros parceiros de combinação possíveis são 2- clorodesoxiadenosina, 2-fluordesoxicitidina, 2- metoxioestradiol, 2C4, 3-aletina, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, ABT-199, ABT-263/navitoclax, ABT-737, A 105972, A 204197, aldesleucina, alisertib/MLN8237, alitretinoína, alovectina- 7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranose, arglabina, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), AMG-232, AMG-511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY- 142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/ AZD-8330, ATSP- 7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD-4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina (5- aza), azaepotilona B, azonafida, barasertib/AZD1152, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235/dactolisib, dicitrato de biricodar, birinapant, BCX- 1777, BKM-120/buparlisib, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS- 247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP- 1350, BNP-7787, BIBW 2992/afatinib, BIBF 1120/nintedanib, BI 836845, BI 2536, BI 6727/volasertib, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, ácido bleomicinaico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, bussulfan, BYL-719/alpelisib, pró-fármaco de CA-4, CA-4, cabazitaxel, cabozantinib, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatina, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CGM-097, CH4987655/RO- 4987655, chlorotrianiseno, cilengitida, ciclosporina, CD20 anticorpos, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clofarabina, colcicina, combretastatina A4, inibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CPI-613, CTP- 37, anticorpos monoclonais CTLA-4 (por exemplo, ipilimumab), CP-461, crizotinib, CV-247, cianomorfolinodoxorrubicina, citarabina, D 24851, dasatinib, decitabina, desoxorrubicina, desoxirrubicina, desoxicoformicina, depsipeptídeo, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecan, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, DS-3032, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, elesclomol, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, EPZ-004777, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecan, mesilato de exatecan, exemestana, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestane, fostamatinib, fotemustina, galarrubicina, maltolato de gálio, ganetespib, gefinitib, gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, gimatecana, glufosfamida, GCS-IOO, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, imunógeno G17DT, GMK, GMX-1778, GPX-100, vacinas de gp100-peptídeo, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK- 1995010, GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK- 2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK- 2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, granisetron, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurônico, hidroxiuréia, caproato de hidroxiprogesterona, HDM-201, ibandronato, ibritumomab, ibrutinib/PCI-32765, idasanutlina, idatrexato, idelalisib/CAL-101, idenestrol, IDN-5109, inibidores de IGF- 1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), immunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-2b peguilado, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, iproplatina, irofulven, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, JQ- 1, J-107088, estrógenos conjugados, kahalid F, cetoconazol, KW-2170, KW-2450, KU-55933, LCL-161, lobaplatina, leflunomida, lenalidomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolid, lovastatina, texafirina de lutécio, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, LU 223651, lurbinectedina, lurtotecan, LY-S6AKT1, LY- 2780301, LY-2109761/galunisertib, mafosfamida, marimastat, masoprocol, mecloroetamina, inibidores de MEK, MEK-162, metiltestosteron, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrônico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, motexafina gadolínio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelin, N-acetilcisteína, NU-7441 06- benzilguanina, oblimersen, omeprazol, olaparib, oncophage, oncoVEXGM-CSF, ormiplatina, ortataxel, anticorpos OX44, OSI- 027, OSI-906 (linsitinib), anticorpos 4-1BB, oxantrazol, estrogênio, onapristona, palbociclib/PD-0332991, panitumumab, panobinostat, patupilona, pazopanib, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, anticorpos PD-1 e PD-L1 (por exemplo, pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, MEDI- 4736/durvalumab, RG-7446/atezolizumab), PD-616, PEG- paclitaxel, paclitaxel albumina-estabilizado, PEP-005, PF- 05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, PHA-665752, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililálcool, pertuzumab, pevonedistat, inibidores de PI3K, PI3K/inibidores de mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO- 5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatina, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprênico, ponatinib, porfiromicina, posaconazol, prednisona, prednisolona, PRT- 062607, quinamed, quinupristina, quizartinib/AC220, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnase, RDEA-119/BAY 869766, RDEA- 436, análogos de rebecamicina, inibidores de receptor tirosina quinase (RTK), revimid, RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG-7775, rhizoxin, rhu- MAb, rigosertib rinfabato, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, romidepsina, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecan, R-flurbiprofeno, RX-0201, ruxolitinib, S-9788, sabarubicina, SAHA, esapacitabina, SAR-405838, sargramostim, satraplatina, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX- 101, selinexor, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN- 4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatina, squalamina, STF-31, ácido suberanilohidroxâmico, sutent, T 900607, T 138067, TAE-684, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, tanespimicina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, propionato de testosterona, tesmilifeno, tetraplatina, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarrubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofin, tosedostat, trabectedina, TransMID-107, ácido transretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetrexato, TLK- 286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, ácido valpróico, valrubicina, vandetanib, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, vismodegib, vosaroxina, WX-UK1, WX-554, vectibix, XAV-939, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD- 6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, zoledronat e zosuquidar.
[519] São particularmente preferidos métodos de tratamento e usos médicos que incluem o uso dos compostos (1) da invenção em combinação com agentes imunoterapêuticos, por exemplo, inibidores do ponto de verificação, incluindo agentes anti-PD-1 e anti-PD-L1 (como, por exemplo, pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, MEDI-4736/durvalumab e RG-7446/atezolizumab) e agentes anti-LAG3. Dessa forma, um aspecto da invenção consiste em métodos de tratamento e usos médicos que incluem o uso de um composto (I) da invenção em combinação com um agente anti-PD-1 ou um agente anti-PD-L1 (como, por exemplo, pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, MEDI-4736/durvalumab e RG-7446/atezolizumab). Outro aspecto da invenção são métodos de tratamento e usos médicos que incluem o uso de um composto (I) da invenção em combinação com um agente anti-LAG3. Um aspecto adicional da invenção consiste em métodos de tratamento e usos médicos que incluem o uso de um composto (I) da invenção em combinação com um agente anti-PD-1 e um agente anti-LAG3.
[520] Preparações adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, losangos, pastilhas, soluções - particularmente soluções para injeção (s.c., i.v., i.m.) e infusão (injetáveis) - elixires, xaropes, sachês, emulsões, pós para inalação ou dispersíveis. O teor do composto (ou compostos) farmaceuticamente ativo deve estar na faixa de 0,1 a 90% do peso, preferivelmente 0,5 a 50% do peso da composição como um todo, ou seja, em quantidades que são suficientes para obter a faixa de dosagem especificada abaixo. As doses especificadas podem, se necessário, ser dadas várias vezes ao dia.
[521] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, por misturação da substância ativa (ou substâncias ativas) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes como, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes como, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes como, por exemplo, amido ou gelatina, lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio ou talco, agentes para o retardo da liberação, por exemplo, carboximetilcelulose, acetato ftalato ou polivinil acetato de celulose, carreadores, adjuvantes, tensoativos. Os comprimidos também podem compreender várias camadas.
[522] Comprimidos revestidos podem ser preparados consequentemente por revestimento de núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimidos, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter liberação retardada ou evitar incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em diversas camadas. Similarmente, o revestimento do comprimido pode consistir em diversas camadas para obter liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.
[523] Xaropes ou elixires que contêm as substâncias ativas ou combinações destas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante como, por exemplo, sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar, e um intensificador do sabor, por exemplo, um flavorizante como, por exemplo, vanilina ou extrato de laranja. Eles também podem conter adjuvantes de suspensão ou espessantes como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, agentes umidificantes como, por exemplo, produtos da condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou conservantes como, por exemplo, p-hidroxibenzoatos.
[524] Soluções para injeção e infusão são preparadas na forma usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes como, por exemplo, p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes como, por exemplo, sais de metal alcalino de ácido etilenodiamina tetraacético, usando opcionalmente emulsificantes e/ou dispersantes, enquanto que se água é usada como o diluente, por exemplo, solventes orgânicos podem opcionalmente ser usados como agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução, e transferidos para frascos de injeção ou ampolas ou garrafas de infusão.
[525] Cápsulas contendo um ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas por misturação das substâncias ativas com carreadores inertes como, por exemplo, lactose ou sorbitol, e sua embalagem em cápsulas de gelatina.
[526] Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, por misturação com carreadores fornecidos para essa finalidade como, por exemplo, gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados deste.
[527] Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou de gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), carreadores como, por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, açúcar de cana, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores residuais de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).
[528] As preparações são administradas pelos métodos usuais, preferivelmente por via oral ou transdérmica, mais preferivelmente pela via oral. Para administração oral, os comprimidos podem, evidentemente, conter, além dos carreadores mencionados acima, aditivos como, por exemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e difosfato de cálcio, juntos com vários aditivos como, por exemplo, amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e semelhantes. Além disso, lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco, podem ser usados ao mesmo tempo para o processo de produção de comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários intensificadores de sabor ou corantes, além dos excipientes mencionados acima.
[529] Para uso parenteral, soluções das substâncias ativas com carreadores líquidos adequados podem ser usadas.
[530] A faixa de dosagem dos compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*) aplicável por dia é normalmente de 1 mg a 2.000 mg, preferivelmente de 50 a 1.000 mg, mais preferivelmente de 100 a 500 mg.
[531] A dosagem para uso intravenoso é de 1 mg a 1.000 mg por hora, preferivelmente entre 5 mg e 500 mg por hora.
[532] No entanto, algumas vezes é necessário se afastar das quantidades especificadas, dependendo do peso corporal,da via de administração, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulação e do tempo ou intervalo ao longo do qual o fármaco é administrado. Dessa forma, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos do que a dose mínima apresentada acima, enquanto em outros casos o limite superior pode ter que ser excedido. Quando se administram grandes quantidades, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses menores espalhadas ao longo do dia.
[533] Os exemplos de formulação a seguir ilustram a presente invenção, sem restringir seu escopo (a substância ativa em todos os exemplos é um composto de acordo com fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ou (Ic*)):Exemplos de formulações farmacêuticas
[534] A substância ativa finamente dividida, lactose e um pouco do amido de milho são misturados juntos. A mistura é peneirada, e depois umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, trabalhada, granulada a úmido e seca. Os grânulos, o amido de milho restante e o estearato de magnésio são peneirados e misturados juntos. A mistura é comprimida para produzir comprimidos de formato e tamanho adequados.
[535] A substância ativa finamente dividida, um pouco do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados juntos, a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho restante e água para formar um granulado que é seco e peneirado. O amido de sódio carboximetil e o estearato de magnésio são adicionados e misturados e a mistura é comprimida para formar comprimidos de um tamanho adequado.
[536] A substância ativa, lactose e celulose são misturados juntos. A mistura é peneirada, e depois umedecida com água, trabalhada, granulada a úmido e seca ou granulada a seco ou diretamente blendada no final com o estearato de magnésio e comprimida em comprimidos de formato e tamanho adequados. Quando granulada a úmido, mais lactose ou celulose e estearato de magnésio é adicionada, e a mistura é comprimida para produzir comprimidos de formato e tamanho adequados.
[537] A substância ativa é dissolvida em próprio pH ou opcionalmente em pH 5,5 a 6,5 água em seu e cloreto de sódio é adicionado para torná-la isotônica. A solução obtida é filtrada livre de pirógenos e o filtrado é transferido sob condições assépticas para ampolas, que são então esterilizadas e lacradas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.
Claims (36)
1. Composto caracterizado por ser de fórmula (I)
em que: R1 é um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 510 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rb1 é selecionado independentemente entre -ORc1, - NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(C1-4alquil)C(O)Rc1 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Rc1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 510 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rd1 é selecionado independentemente entre -ORe1, - NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, - S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(C1-4 alquil)C(O)Re1 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Re1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rf1 e/ou Rg1 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 510 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rf1 é selecionado independentemente entre -ORg1, - NRg1Rg1, halogênio, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, - S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1, -N(C1-4 alquil)C(O)Rg1 e o substituinte bivalente =O, enquanto =O só pode ser um substituinte em sistemas de anel não-aromático; cada Rg1 é selecionado independentemente entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros, em que os referidos fenil e heteroaril de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais Rb2 e/ou Rc2 idênticos ou diferentes; cada Rb2 é selecionado independentemente entre -ORc2, - NRc2Rc2, halogênio, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, - S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rc2; cada Rc2, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-6 cicloalquil, C46 cicloalquenil, fenil, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-7 membros; A é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros, se F é carbono; ou A é heteroaril de 5-6 membros contendo nitrogênio, se F é nitrogênio; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 e/ou Rc4 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, - C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4 alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rc4; cada Rc4, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rd4 e/ou Re4 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 510 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rd4 é selecionado independentemente entre -ORe4, - NRe4Re4, halogênio, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, - C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 e -N(C1-4 alquil)C(O)Re4; cada Re4, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rf4 e/ou Rg4 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 510 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rf4 é selecionado independentemente entre -ORg4, - NRg4Rg4, halogênio, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, - C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rg4; cada Rg4 é selecionado independentemente entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; n representa o número 1 ou 2; cada R7 é selecionado independentemente entre halogênio, C1-4 alquil, -CN, C1-4 haloalquil, -OC1-4 alquil e -OC1-4 haloalquil; q representa o número 0, 1, 2 ou 3; W, X e Y são -CH=, desde que o hidrogênio em cada -CH= possa ser substituído por um substituinte R7, se presente; V é oxigênio ou enxofre; D é nitrogênio, E é carbono e F é carbono; ou D é carbono, E é nitrogênio e F é carbono; ou D é carbono, E é carbono e F é nitrogênio; ou um sal deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (Ic)
ou um sal deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser de fórmula (Ia*) ou (Ib*) ou (Ic*)
ou um sal deste.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 510 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rb1 é selecionado independentemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 and -N(C1-4alquil)C(O)Rc1; cada Rc1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 510 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rd1 é selecionado independentemente entre -ORe1, - NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, - S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 e -N(C1-4 alquil)C(O)Re1; cada Re1, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rf1 e/ou Rg1 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 510 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rf1 é selecionado independentemente entre -ORg1, - NRg1Rg1, halogênio, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, - S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rg1; cada Rg1 é selecionado independentemente entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; ou um sal deste.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros, em que os referidos fenil e heteroaril de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados entre -OC1-6 alquil, halogênio, C1-6 alquil e C16 haloalquil; ou um sal deste.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: R3 é hidrogênio; ou um sal deste.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: A é selecionado entre fenil e heteroaril de 5-6 membros, se F é carbono; ou A é heteroaril de 5-6 membros contendo nitrogênio, se F é nitrogênio; cada R4 é selecionado independentemente entre Ra4 e Rb4; cada Ra4, independentemente um do outro, é um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rb4 e/ou Rc4 idênticos ou diferentes, selecionado entre C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C47 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; cada Rb4 é selecionado independentemente entre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, - C(O)NHORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4 alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 e -N(C1-4 alquil)C(O)Rc4; cada Rc4, independentemente um do outro, é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C4-7 cicloalquenil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; r representa o número 0, 1, 2 ou 3; ou um sal deste.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: A, junto com os r substituintes R4, é
R8 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, halogênio, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 alquil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 alquil, -C(O)N(C1-6 alquil)2 e -S(O)2C1-6 alquil; R9 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, halogênio, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 alquil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 alquil, -C(O)N(C1-6 alquil)2 e -S(O)2C1-6 alquil; R10 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, halogênio, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 alquil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 alquil, -C(O)N(C1-6 alquil)2 e -S(O)2C1-6 alquil; desde que pelo menos um de R8 a R10, mas nem todos de R8 a R10, se ja hidrogênio; ou um sal deste.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que: cada R7 é independentemente halogênio ou -CN e q é 1 ou 2; ou um sal deste.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser selecionado entre:
ou um sal deste.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
13. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
14. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
15. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
16. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
17. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
18. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
19. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
20. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
21. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
22. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
23. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
24. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
25. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser de Fórmula
26. Sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por ser do composto conforme definido com as reivindicações 1 a 25.
27. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável conforme definido na reivindicação 26, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de uma doença.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado para tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição selecionada de infecções virais (por exemplo, HIV e sarcoma de Kaposi); doenças inflamatórias e autoimunes (por exemplo, colite, artrite, doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cicatrização de feridas); infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasitárias; leucemias, linfomas e tumores sólidos (por exemplo, carcinomas e sarcomas), doenças da pele (por exemplo, psoríase); doenças baseadas em hiperplasia que são definidas por um aumento no número de células (por exemplo, fibroblastos, hepatócitos, células ósseas e da medula óssea, células de cartilagem ou músculo liso ou células epiteliais (por exemplo, hiperplasia endometrial); doenças ósseas e doenças cardiovasculares (por exemplo, reestenose e hipertrofia); eles também são adequados para proteção de células proliferantes (por exemplo, células do cabelo, intestinais, sanguíneas e progenitoras) de dano de DNA causado por radiação, tratamento UV e/ou tratamento citostático; tumores cerebrais como, por exemplo, neurinoma do acústico, astrocitomas como, por exemplo, astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma anaplásico e glioblastoma, glioma, linfomas cerebrais, metástases cerebrais, tumor hipofisário como, por exemplo, prolactinoma, tumor produtor de HGH (hormônio do crescimento humano) e tumor produtor de ACTH (hormônio adrenocorticotrópico), craniofaringiomas, meduloblastomas, meningiomas e oligodendrogliomas; tumores nervosos (neoplasias) como, por exemplo, tumores do sistema nervoso vegetativo como, neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumor do glomus-caroticum, tumores no sistema nervoso periférico como, neuroma de amputação, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwanoma) e Schwanoma maligno, além de tumores do sistema nervoso central como, por exemplo, tumores cerebrais e da medula óssea; câncer intestinal como, por exemplo, carcinoma do reto, carcinoma do cólon, carcinoma cólon-retal, carcinoma anal, carcinoma do intestino grosso, tumores do intestino delgado e duodeno; tumores das pálpebras como, basalioma ou carcinoma de célula basal; câncer pancreático ou carcinoma do pâncreas; câncer da bexiga ou carcinoma da bexiga e outros cânceres uroteliais; câncer de pulmão (carcinoma brônquico) como, por exemplo, carcinomas brônquicos de pequena célula (carcinomas oat cell) e carcinomas brônquicos de célula não-pequena (NSCLC) como, carcinomas epiteliais da placa, adenocarcinomas e carcinomas brônquicos de célula grande; câncer da mama como, por exemplo, carcinoma mamário como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma colóide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar, câncer da mama positivo para receptor de hormônio (câncer da mama positivo para receptor de estrogênio, câncer da mama positivo para receptor de progesterona), câncer da mama positivo para Her2, câncer da mama triplo negativo; linfomas não-Hodgkin (NHL) como, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfomas não-Hodgkin de baixa malignidade (NHL) e micose fungóide; câncer uterino ou carcinoma endometrial ou carcinoma do corpo; síndrome CUP (Câncer de Primário Desconhecido); câncer ovariano ou carcinoma ovariano como, câncer mucinoso, endometrial ou seroso; câncer da vesícula biliar; câncer do ducto biliar como, por exemplo, tumor de Klatskin; câncer testicular como, por exemplo, seminomas e não-seminomas; linfoma (linfossarcoma) como, por exemplo, linfoma maligno, doença de Hodgkin, linfomas não-Hodgkin (NHL) como, leucemia linfática crônica, reticuloendoteliose leucêmica, imunocitoma, plasmocitoma, mieloma múltiplo (MM), imunoblastoma, linfoma de Burkitt, micose fungóide da zona T, linfoblastoma anaplásico de célula grande e linfoblastoma; câncer da laringe como, por exemplo, tumores das cordas vocais, tumores da laringe supraglóticos, glóticos e subglóticos; câncer ósseo como, por exemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixóide, osteoma, osteoma osteóide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de célula gigante, condrossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, reticulosarcoma, sarcoma de tecido mole, lipossarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, cistos ósseos juvenis e cistos ósseos aneurismáticos; tumores da cabeça e pescoço como, por exemplo, tumores dos lábios, língua, topo da boca, cavidade oral, gengivas, palato, glândulas salivar, garganta, cavidade nasal, dos seios paranasais, da laringe e ouvido médio; câncer hepáticos como, por exemplo, carcinoma de célula hepática ou carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias como, por exemplo, leucemias agudas, por exemplo, leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML); leucemias crônicas, por exemplo, leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML); síndromes mielodisplásicas (MDS); câncer do estomago ou carcinoma gástrico como, por exemplo, adenocarcinoma papilar, tubular e mucinoso, carcinoma de célula em anel de sinete, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de pequena célula e carcinoma indiferenciado; melanomas como, por exemplo, melanoma de disseminação superficial, nodular, lentigo-maligno e acrallentiginoso; câncer renal como, por exemplo, carcinoma de célula renal ou hipernefroma ou tumor de Grawitz; câncer esofágico ou carcinoma do esôfago; câncer do pênis; câncer da próstata (por exemplo, câncer da próstata resistente à castração); câncer da garganta ou carcinomas da faringe como, por exemplo, carcinomas da nasofaringe, carcinomas da carcinomas da orofaringe e hipofaringe; retinoblastoma, câncer vaginal ou carcinoma vaginal, mesotelioma; carcinomas epiteliais da placa, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas e sarcomas malignos; carcinomas da tireóide como, por exemplo, carcinoma papilar, folicular e medular da tireóide, bem como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma epidermóide e carcinoma epitelial da placa da pele; timomas, câncer da uretra, câncer cervical, carcinoma cístico da adenóide (AdCC), carcinoma adrenocortical e câncer da vulva.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado por ser no tratamento e/ou prevenção de um câncer de pulmão selecionado a partir do grupo consistindo em carcinomas brônquicos de célula não-pequena (NSCLC), como carcinomas epiteliais da placa, adenocarcinomas e carcinomas brônquicos de célula grande.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado por ser no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir do grupo consistindo em sarcoma tecido mole e lipossarcoma.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado por ser no tratamento e/ou prevenção de tumores cerebrais selecionados a partir do grupo consistindo em neurinoma do acústico, astrocitomas, glioblastoma, glioma, linfomas cerebrais, metástases cerebrais, tumor hipofisário como, prolactinoma, tumor produtor de HGH e tumor produtor de ACTH, craniofaringiomas, meduloblastomas, meningiomas e oligodendrogliomas.
32. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de ser no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado por ser no tratamento e/ou prevenção de câncer.
34. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um carreador farmaceuticamente aceitável.
35. Preparação farmacêutica, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos uma outra substância ativa citostática e/ou citotóxica.
36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 33, caracterizado por ser no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes, em que o referido composto é administrado antes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15189210.6 | 2015-10-09 | ||
| EP15189210 | 2015-10-09 | ||
| PCT/EP2016/074008 WO2017060431A1 (en) | 2015-10-09 | 2016-10-07 | Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112018007155A2 BR112018007155A2 (pt) | 2018-11-06 |
| BR112018007155B1 true BR112018007155B1 (pt) | 2022-12-13 |
Family
ID=54292702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112018007155-2A BR112018007155B1 (pt) | 2015-10-09 | 2016-10-07 | Novos compostos de espiro[3h-indol-3,2-pirrolidin]-2(1h)-ona e derivados como inibidores de mdm2-p53 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10144739B2 (pt) |
| EP (1) | EP3359542B1 (pt) |
| JP (1) | JP6602470B2 (pt) |
| KR (1) | KR20180058832A (pt) |
| CN (2) | CN113214270A (pt) |
| AR (1) | AR106314A1 (pt) |
| AU (1) | AU2016333721B2 (pt) |
| BR (1) | BR112018007155B1 (pt) |
| CA (1) | CA3000063A1 (pt) |
| CL (1) | CL2018000666A1 (pt) |
| CO (1) | CO2018003565A2 (pt) |
| CY (1) | CY1124284T1 (pt) |
| DK (1) | DK3359542T3 (pt) |
| EA (1) | EA036013B1 (pt) |
| ES (1) | ES2873895T3 (pt) |
| HK (1) | HK1252365A1 (pt) |
| HR (1) | HRP20210960T1 (pt) |
| HU (1) | HUE054985T2 (pt) |
| IL (1) | IL258073B (pt) |
| LT (1) | LT3359542T (pt) |
| MA (1) | MA50065B1 (pt) |
| MX (1) | MX2018004207A (pt) |
| PE (1) | PE20181205A1 (pt) |
| PH (1) | PH12018500763A1 (pt) |
| PL (1) | PL3359542T3 (pt) |
| PT (1) | PT3359542T (pt) |
| RS (1) | RS61936B1 (pt) |
| SA (1) | SA518391307B1 (pt) |
| SI (1) | SI3359542T1 (pt) |
| TW (1) | TWI737635B (pt) |
| UA (1) | UA123905C2 (pt) |
| WO (1) | WO2017060431A1 (pt) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015155332A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors |
| WO2016001376A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| EP3183254B1 (en) | 2014-08-21 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| JP6602470B2 (ja) * | 2015-10-09 | 2019-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｍｄｍ２−ｐ５３阻害薬としてのスピロ［３ｈ−インドール−３，２‘−ピロリジン］−２（１ｈ）−オン化合物及び誘導体 |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| BR112019021032A2 (pt) * | 2017-04-05 | 2020-05-05 | Boehringer Ingelheim Int | terapia combinada anticâncer |
| EA202091583A1 (ru) * | 2017-12-29 | 2020-10-08 | Ган Энд Ли Фармасьютикалз | Соединения, которые могут применяться в качестве ингибитора опухоли, способ их получения и их применение |
| EP3511334A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-17 | Adamed sp. z o.o. | 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53 |
| US20210324478A1 (en) * | 2018-07-18 | 2021-10-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification assessment, prevention, and treatment of ewing sarcoma using tp53 dependency biomarkers and modulators |
| US10590147B1 (en) | 2019-09-10 | 2020-03-17 | King Saud University | Spirooxindole-pyrrolothiazole heterocyclic hybrids |
| KR20220098755A (ko) * | 2019-11-05 | 2022-07-12 | 애브비 인코포레이티드 | 나비토클락스를 사용한 골수섬유증 및 mpn 관련 장애 치료에 사용하기 위한 투약 레지멘 |
| KR20230019462A (ko) | 2020-06-02 | 2023-02-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체 |
| US11351149B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-06-07 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
| CN112047951A (zh) * | 2020-10-16 | 2020-12-08 | 吉林大学 | 手性螺[吡咯-2，2’-呋喃]化合物及其制备方法 |
| IL310121A (en) | 2021-08-09 | 2024-03-01 | Boehringer Ingelheim Int | A preparation for oral administration that includes an MDM2-antagonist for the treatment of cancer |
| WO2023099620A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes |
| WO2023099592A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
| TW202337431A (zh) | 2021-12-01 | 2023-10-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 |
| TW202340208A (zh) | 2021-12-01 | 2023-10-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 |
| WO2023099608A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6114540A (en) | 1997-09-08 | 2000-09-05 | Arqule, Inc. | Spiro[pyrrolidine-2,3'-oxindole] compounds and methods of use |
| EA019566B1 (ru) | 2005-02-22 | 2014-04-30 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Низкомолекулярные ингибиторы mdm2 |
| JP2006234861A (ja) | 2005-02-22 | 2006-09-07 | Fujinon Sano Kk | 光学ガラスの製造方法，偏光変換素子の製造方法及び偏光変換素子 |
| CA2598956A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents |
| US20070213341A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-13 | Li Chen | Spiroindolinone derivatives |
| ATE495176T1 (de) | 2006-03-13 | 2011-01-15 | Hoffmann La Roche | Spiroindolinon-derivate |
| CN101595107A (zh) | 2006-06-30 | 2009-12-02 | 先灵公司 | 能提高p53活性的有取代哌啶及其用途 |
| JP5399904B2 (ja) | 2006-08-30 | 2014-01-29 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｍｄｍ２の小分子阻害剤およびその使用 |
| AR065860A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-07-08 | Novartis Ag | 3-imidazolil-indoles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| US7553833B2 (en) | 2007-05-17 | 2009-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3-spiroindolinone derivatives |
| US7834179B2 (en) | 2007-05-23 | 2010-11-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| US8134001B2 (en) | 2007-12-14 | 2012-03-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| US7776875B2 (en) | 2007-12-19 | 2010-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| TW201011009A (en) | 2008-09-15 | 2010-03-16 | Priaxon Ag | Novel pyrrolidin-2-ones |
| US20100190814A1 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Li Chen | Spiroindolinone derivative prodrugs |
| US8076482B2 (en) | 2009-04-23 | 2011-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3′-spiroindolinone derivatives |
| NZ600430A (en) * | 2009-11-12 | 2014-06-27 | Univ Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
| US8088815B2 (en) | 2009-12-02 | 2012-01-03 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
| US8288431B2 (en) | 2010-02-17 | 2012-10-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted spiroindolinones |
| US8217044B2 (en) | 2010-04-28 | 2012-07-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
| JO2998B1 (ar) | 2010-06-04 | 2016-09-05 | Amgen Inc | مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان |
| US20120046306A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | David Joseph Bartkovitz | Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists |
| US20120071499A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Xin-Jie Chu | Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones |
| EA201390682A1 (ru) | 2010-11-12 | 2014-01-30 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Спирооксиндольные антагонисты mdm2 |
| US20130053410A1 (en) | 2011-03-03 | 2013-02-28 | David Joseph Bartkovitz | Substituted heteroaryl 2',3',7',7a'-tetrahydrospiro[pyrrole-3,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-1',2(1h,5'h)-dione |
| MY172862A (en) | 2011-03-10 | 2019-12-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Dispiropyrrolidine derivatives |
| JP2014513699A (ja) | 2011-05-11 | 2014-06-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト |
| CN102443004A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-05-09 | 南京工业大学 | 有机发光材料6,7,14,15-四氢-5,13-二取代苯并[1,2-c:4,5-c’]二吖啶类化合物、合成方法及应用 |
| CN103910746B (zh) * | 2014-02-28 | 2016-08-03 | 中山大学 | 一类海洋真菌来源的Berkeleyones化合物及其制备方法和应用 |
| WO2015155332A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors |
| WO2016001376A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| EP3183254B1 (en) | 2014-08-21 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| NO2721710T3 (pt) | 2014-08-21 | 2018-03-31 | ||
| JP6602470B2 (ja) * | 2015-10-09 | 2019-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｍｄｍ２−ｐ５３阻害薬としてのスピロ［３ｈ−インドール−３，２‘−ピロリジン］−２（１ｈ）−オン化合物及び誘導体 |
| JP2018017594A (ja) * | 2016-07-27 | 2018-02-01 | セイコーエプソン株式会社 | 動力伝達装置、ロボットおよびプリンター |
-
2016
- 2016-10-07 JP JP2018517748A patent/JP6602470B2/ja active Active
- 2016-10-07 US US15/287,958 patent/US10144739B2/en active Active
- 2016-10-07 PL PL16778038T patent/PL3359542T3/pl unknown
- 2016-10-07 CA CA3000063A patent/CA3000063A1/en active Pending
- 2016-10-07 WO PCT/EP2016/074008 patent/WO2017060431A1/en active Application Filing
- 2016-10-07 EA EA201890888A patent/EA036013B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-10-07 DK DK16778038.6T patent/DK3359542T3/da active
- 2016-10-07 MX MX2018004207A patent/MX2018004207A/es active IP Right Grant
- 2016-10-07 LT LTEP16778038.6T patent/LT3359542T/lt unknown
- 2016-10-07 PE PE2018000507A patent/PE20181205A1/es unknown
- 2016-10-07 AU AU2016333721A patent/AU2016333721B2/en active Active
- 2016-10-07 ES ES16778038T patent/ES2873895T3/es active Active
- 2016-10-07 PT PT167780386T patent/PT3359542T/pt unknown
- 2016-10-07 RS RS20210700A patent/RS61936B1/sr unknown
- 2016-10-07 KR KR1020187013102A patent/KR20180058832A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-10-07 CN CN202110322485.6A patent/CN113214270A/zh active Pending
- 2016-10-07 MA MA50065A patent/MA50065B1/fr unknown
- 2016-10-07 TW TW105132652A patent/TWI737635B/zh active
- 2016-10-07 AR ARP160103098A patent/AR106314A1/es unknown
- 2016-10-07 BR BR112018007155-2A patent/BR112018007155B1/pt active IP Right Grant
- 2016-10-07 CN CN201680058768.1A patent/CN108137590B/zh active Active
- 2016-10-07 SI SI201631182T patent/SI3359542T1/sl unknown
- 2016-10-07 HU HUE16778038A patent/HUE054985T2/hu unknown
- 2016-10-07 UA UAA201804904A patent/UA123905C2/uk unknown
- 2016-10-07 EP EP16778038.6A patent/EP3359542B1/en active Active
-
2018
- 2018-03-13 IL IL258073A patent/IL258073B/en active IP Right Grant
- 2018-03-13 CL CL2018000666A patent/CL2018000666A1/es unknown
- 2018-04-04 CO CONC2018/0003565A patent/CO2018003565A2/es unknown
- 2018-04-06 PH PH12018500763A patent/PH12018500763A1/en unknown
- 2018-04-09 SA SA518391307A patent/SA518391307B1/ar unknown
- 2018-06-08 US US16/003,232 patent/US10717742B2/en active Active
- 2018-09-11 HK HK18111661.5A patent/HK1252365A1/zh unknown
-
2020
- 2020-04-09 US US16/844,473 patent/US10882866B1/en active Active
-
2021
- 2021-06-14 CY CY20211100524T patent/CY1124284T1/el unknown
- 2021-06-15 HR HRP20210960TT patent/HRP20210960T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10882866B1 (en) | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors | |
| US10919913B2 (en) | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-p53 inhibitors | |
| JP6503386B2 (ja) | ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体 | |
| US10138251B2 (en) | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors | |
| BR102016023429A2 (pt) | Novos compostos de espiro[3h-indol-3,2?- pirrolidin]-2(1h)-ona e derivados como inibidores de mdm2-p53 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/10/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |