CN113214270A - 作为mdm2-p53抑制剂的化合物及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括式(I)化合物，其中基团R1至R4、R7、A、D、E、F、V、W、X、Y、n、r及q如权利要求1中所定义，其作为MDM2‑p53相互作用的抑制剂的用途，包含此类化合物的药物组合物，其作为药物、尤其作为用于治疗和/或预防肿瘤性疾病的药剂的用途、及合成中间体。

Description

作为MDM2-P53抑制剂的化合物及其衍生物
本申请为第201680058768.1号中国专利申请(申请日：2016年10月7日，发明名称：作为MDM2-P53抑制剂的新的螺(3H-吲哚-3,2′-吡咯烷)-2(1H)-酮化合物及其衍生物)的分案申请。
技术领域
本发明涉及式(I)的新的螺[3H-吲哚-3,2′-吡咯烷]-2(1H)-酮化合物及衍生物
Figure BDA0002993333890000011
其中基团R1至R4、R7、A、D、E、F、V、W、X、Y、n、r及q具有权利要求书及说明书中所给出的含义，其作为MDM2-p53相互作用之抑制剂之用途，包含此类化合物之药物组合物，其作为药物，尤其作为用于治疗及/或预防肿瘤性疾病之药剂之用途，及合成中间体。
背景技术
肿瘤抑制蛋白质p53系一种序列特异性转录因子且在调节若干细胞过程，包括细胞周期及生长停滞、细胞雕亡、DNA修复、衰老、血管生成及先天免疫中扮演重要的角色。小鼠双微体2(MDM2)蛋白质(或其人类同源物，亦称为HDM2)用以自动调节方式下调p53活性，及在正常细胞条件(无应力)下，MDM2蛋白质可用来维持p53活性于低水平。MDM2直接抑制p53之转活化功能，将p53从细胞核中输出，且促进经由其E3泛素连接酶活性之p53之蛋白酶体介导之降解。
藉由过度表现MDM2或藉由p53突变或损失使MDM2/p53平衡失调致使正常细胞恶性转化。目前，已知p53在实务中所有类型之人类癌症中具有重要作用，及可在超过50％之全球所有人类癌症中识别得p53基因之突变或损失。分析近4,000个人类肿瘤样本中28种不同类型之人类癌症显示，MDM2在7％之人类癌症中扩增及因扩增引起的MDM2过度表现与p53突变很大程度上互相排斥(Momand等人，Nucleic Acid Res(1998)26:3453-3459)。
因为p53具强大的肿瘤抑制功能，故长期寻求p53之再活化作为一有潜力的新颖癌症治疗策略。在具有野生型p53之肿瘤中，MDM2为p53活性之主要细胞抑制剂，及在许多人类肿瘤中发现MDM2之过度表现。由于MDM2经由直接蛋白质-蛋白质相互作用来抑制p53，故上个十年在若干学术及工业医药实验室中追求使用小分子来阻断此种相互作用。多种非肽药物类小分子诸如例如咪唑化合物(例如陆特林(Nutlin)或RG7112)、苯并二氮呯二酮化合物、螺吲哚酮化合物(例如MI-219)、经取代之哌啶、吡咯烷酮化合物(例如PXN820-dl)及其修饰已被选定并设计以作为再活化细胞中之p53的手段来阻断MDM2/p53相互作用(Vassilev等人，Science(2004)303:844-848；Grasberger等人，J Med Chem(2005)48:909-912；Parks等人，Bioorg Med Chem Lett(2005)15:765；Ding等人，J Am Soc(2005)127:10130-10131；WO 2010/028862、美国专利7,884,107、WO 2008/119741)。已在人类癌症之动物模型中评估多种强效MDM2/p53抑制剂的抗肿瘤活性(Vassilev等人，Science(2004)303:844-848；Tovar等人，Cancer Res(2013)73(8):2587-2597；Ding等人，Journal ofMedicinal Chemistry(2013)56(14):5979-5983；Rew等人，Journal of MedicinalChemistry(2012)55:4936-4954；Sun等人，Journal of Medicinal Chemistry(2014)57(4):1454-1472)。
在NCI之儿童临床前测试计划(PPTP)中，可在活体外及活体内观察到证实RG7112(MDM2-p53相互作用之抑制剂)之高水平抗增殖活性的早期证据。特定言之，RG-7112显示，以p53野生型相对p53突变体细胞系之较低中位IC50值的细胞毒性活性(Carol等人，Pediatric Blood and Cancer(2013)60(4):633-641)。此外，RG-7112在实体肿瘤异种移植模型中引起肿瘤生长抑制且在具有混合谱系白血病(MLL)重排之急性淋巴母细胞性白血病(ALL)异种移植模型中尤其有效(Carol等人，Pediatric Blood and Cancer(2013)60(4):633-641)。另外，已在具有p53野生型之人类急性骨髓性白血病(AML)及人类前列腺肿瘤异种移植模型中观察到RG7112之抗增殖及促凋亡活性(Tovar等人，Cancer Res(2013)73(8):2587-2597)。
相应地，MDM2蛋白质相互作用之小分子抑制剂作为单一药剂或组合多种抗肿瘤疗法提供一种针对癌症疗法之重要方法，及因此需要可用于治疗癌症之其他MDM2抑制剂。
随后的先前技术文件揭示作为MDM2-p53相互作用之抑制剂之螺吲哚酮化合物：
WO 2007/104664；WO 2007/104714；WO 2008/141917；WO 2008/141975；WO 2009/077357；WO 2009/080488；WO 2010/084097；WO 2010/121995；WO 2011/067185；WO 2011/101297；WO 2011/134925；WO 2012/038307；WO 2012/022707；WO 2012/116989；WO 2006/091646；WO 2008/036168；WO 2011/060049；WO 2012/065022；WO 2012/155066；WO 2010/028862；WO 2011/153509、WO 2012/121361、WO 2015/155332、WO 2016/001376及WO 2016/026937。
本发明之目标系提供新颖化合物，其可用于预防及/或治疗特征为过度或异常细胞增殖之疾病及/或病症，尤其其中抑制MDM2与p53间相互作用具治疗效益之疾病及/或病症。
根据本发明的化合物的特征系对MDM2与p53间相互作用具有强的抑制效应及继而针对经由抑制MDM2与p53间相互作用介导的肿瘤细胞例如骨肉瘤、ALL等具高活体外疗效且系在活体内模型及未来的患者中发挥对应疗效之先决条件。除了抑制效应及细胞效力外，该等化合物显示良好的PK性质及针对p53突变体细胞系之选择性。另外，其等具有良好的代谢稳定性，此系活性医药成分到达其作用位置并可具持久疗效之重要的要求。最后且与先前技术中已知的许多化合物不同，该等化合物具有良好的化学稳定性，亦即，其等例如不易发生差向异构化(一种针对先前技术中许多已知的代表性螺吲哚酮所识别出的问题)(参见(例如)Zhao等人，J.Am.Chem.Soc 2013,135,7223-7234；Shu等人，Org.ProcessRes.Dev.2013,17,247-256；WO 2012/065022)。亦强调，建构化合物(I)之骨架(即各子群(Ia)、(Ib)及(Ic)之骨架)就其本身而言系前所未有的，且需要高度复杂的合成方法以得到该等具高结构复杂性的化合物。
发明详述
现已惊人地发现，式(I)化合物(其中基团R1至R4、R7、A、D、E、F、V、W、X、Y、n、r及q具有后文中所给出的含义)充作参与控制细胞增殖之特定蛋白质间相互作用之抑制剂。因此，根据本发明的化合物可例如用于治疗与此种蛋白质-蛋白质相互作用相关且特征系过度或异常细胞增殖之疾病。
本发明因此涉及一种式(I)化合物
Figure BDA0002993333890000041
其中
[A0]
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rc1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Re1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf1及/或Rg1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf1独立地选自-ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1、-N(C1-4烷基)C(O)Rg1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rg1独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
[B0]
R2与R3为各自独立地选自氢、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基，其中该C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rc2彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd2及/或Re2取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd2独立地选自-ORe2、-NRe2Re2、卤素、-CN、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2、-S(O)2NRe2Re2、-NHC(O)Re2、-N(C1-4烷基)C(O)Re2及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Re2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
[C0]
若F为碳，则A选自苯基及5至6员杂芳基，或
若F为氮，则A为5至6员含氮杂芳基；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4、-N(C1-4烷基)C(O)Rc4及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rc4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd4及/或Re4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4、-N(C1-4烷基)C(O)Re4及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Re4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf4及/或Rg4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf4独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4、卤素、-CN、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4、-S(O)2Rg4、-S(O)2NRg4Rg4、-NHC(O)Rg4、-N(C1-4烷基)C(O)Rg4及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rg4独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
r表示数值0、1、2或3；
[D0]
n表示数值1、2或3；
[E0]
各R7独立地选自卤素、C1-4烷基、-CN、C1-4卤烷基、-OC1-4烷基及-OC1-4卤烷基；
q表示数值0、1、2或3；
[F0]
W、X及Y各自独立地选自-N＝及-CH＝
其限制条件为各-CH＝中的氢可经取代基R7(若存在)置换及W、X及Y中最多两者可为-N＝；
[G0]
V为氧或硫；
[H0]
D为氮，E为碳且F为碳；或
D为碳，E为氮且F为碳；或
D为碳，E为碳且F为氮；
或其盐。
在一个方面中，本发明涉及一种式(Ia)化合物
Figure BDA0002993333890000071
或其盐。
在一个方面中，本发明涉及一种式(Ib)化合物
Figure BDA0002993333890000072
或其盐。
在一个方面中，本发明涉及一种式(Ic)化合物
Figure BDA0002993333890000073
或其盐。
在一个方面中，本发明涉及一种式(Ia*)化合物
Figure BDA0002993333890000081
或其盐。
在一个方面中，本发明涉及一种式(Ib*)化合物
Figure BDA0002993333890000082
或其盐。
在一个方面中，本发明涉及一种式(Ic*)化合物
Figure BDA0002993333890000083
或其盐。
应明了，化合物(Ia)、(Ib)及(Ic)各者为化合物(I)之子集及除非另作叙述，否则每当使用术语「化合物(I)」时其亦包括化合物(Ia)、(Ib)及(Ic)。
应明了，化合物(Ia*)、(Ib*)及(Ic*)各者分别为化合物(Ia)、(Ib)及(Ic)之子集及除非另作叙述，否则每当使用(Ia)、(Ib)或(Ic)时其亦分别包括化合物(Ia*)、(Ib*)及(Ic*)。
在另一个方面[A1]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1；
各Rc1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1及-N(C1-4烷基)C(O)Re1；
各Re1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf1及/或Rg1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf1独立地选自-ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1及-N(C1-4烷基)C(O)Rg1；
各Rg1独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
或其盐。
在另一个方面[A2]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基及C3-7环烷基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1；
各Rc1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1及-N(C1-4烷基)C(O)Re1；
各Re1彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
或其盐。
在另一个方面[A3]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基及C3-7环烷基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1、卤素及-S(O)2Rc1；
各Rc1彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-CN及卤素；
各Re1彼此独立地为C1-6烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基；
或其盐。
在另一个方面[A4]中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基及C1-6卤烷基之基团；
各Rb1为独立地选自-ORc1及-S(O)2Rc1；
各Rc1彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基及C6-10芳基之基团；
各Rd1为独立地选自-ORe1、-CN及卤素；
各Re1彼此独立地为C1-6烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基；
或其盐。
在另一个方面[A5]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基及C1-6卤烷基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1及-S(O)2Rc1；
各Rc1彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基及苯基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-CN及卤素；
各Re1彼此独立地为C1-6烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基；
或其盐。
在另一个方面[A6]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基及C2-6烯基；
或其盐。
在另一个方面[A7]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R1为C3-7环烷基-C1-6烷基；
或其盐。
在另一个方面[A8]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R1为环丙基甲基；
或其盐。
在另一个方面[B1]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R2与R3为各自独立地选自氢、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基，其中该C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；
各Rc2彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd2及/或Re2取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd2独立地选自-ORe2、-NRe2Re2、卤素、-CN、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2、-S(O)2NRe2Re2、-NHC(O)Re2及-N(C1-4烷基)C(O)Re2；
各Re2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
或其盐。
在另一个方面[B2]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R2与R3中之一者为氢且另一者选自苯基及5至6员杂芳基，其中该苯基及5至6员杂芳基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；
各Rc2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、苯基、5至6员杂芳基及3至7员杂环基之基团；
或其盐。
在另一个方面[B3]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R2与R3中之一者为氢且另一者选自苯基及5至6员杂芳基，其中该苯基及5至6员杂芳基为任选经一或多个相同或不同的选自-OC1-6烷基、卤素、C1-6烷基及C1-6卤烷基之取代基取代；
或其盐。
在另一个方面[B4]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R2及R3中之一者为氢且另一者选自苯基、噻吩基及吡啶基，其中该苯基、噻吩基及吡啶基为任选经一或多个相同或不同的选自-OC1-6烷基、卤素、C1-6烷基及C1-6卤烷基之取代基取代；
或其盐。
在另一个方面[B5]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
R2与R3中之一者为氢且另一者选自3-氯苯基、3-氯-2-氟苯基及3-溴-2-氟苯基；
或其盐。
在其他方面[B6]、[B7]、[B8]、[B9]、[B10]及[B11]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)之具有结构方面[B0]、[B1]、[B2]、[B3]、[B4]及[B5]的化合物，其中
R3为氢；
或其盐。
在其他方面[B12]、[B13]、[B14]、[B15]、[B16]及[B17]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)之具有结构方面[B0]、[B1]、[B2]、[B3]、[B4]及[B5]的化合物，其中
R2为氢；
或其盐。
在另一个方面[C1]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
若F为碳，则A选自苯基及5至6员杂芳基，或
若F为氮，则A为5至6员含氮杂芳基；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd4及/或Re4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-CN,、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4及-N(C1-4烷基)C(O)Re4；
各Re4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf4及/或Rg4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf4独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4、卤素、-CN、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4、-S(O)2Rg4、-S(O)2NRg4Rg4、-NHC(O)Rg4及-N(C1-4烷基)C(O)Rg4；
各Rg4独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
在另一个方面[C2]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia*)或(Ib*)的化合物，其中
A为苯基且F为碳；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4及-NHC(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd4及/或Re4取代的选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4及-S(O)2Re4；
各Re4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf4及/或Rg4取代的选自C1-6烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rf4为-ORg4；
各Rg4独立地选自氢及C1-6烷基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
在另一个方面[C3]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
若F为碳，则A选自苯基及5至6员杂芳基，或
若F为氮，则A为5至6员含氮杂芳基；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NHORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
在另一个方面[C4]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
若F为碳，则A选自苯基及吡啶基，或
若F为氮，则A为吡啶基；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rb4取代之C1-6烷基；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地选自氢及C1-6烷基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
在另一个方面[C5]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
若F为碳，则A选自苯基及吡啶基，或
若F为氮，则A为吡啶基；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rb4取代之C1-6烷基；
各Rb4独立地选自-ORc4、卤素、-CN、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4及-S(O)2Rc4；
各Rc4彼此独立地选自氢及C1-6烷基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
在另一个方面[C6]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia*)或(Ib*)的化合物，其中
A为苯基且F为碳；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rb4取代之C1-6烷基；
各Rb4独立地选自-ORc4、卤素、-CN、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4及-S(O)2Rc4；
各Rc4彼此独立地选自氢及C1-6烷基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
在其他方面[C7]、[C8]、[C9]、[C10]、[C11]、[C12]及[C13]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)之具有结构方面[C0]、[C1]、[C2]、[C3]、[C4]、[C5]及[C6]的化合物，其中
r表示数值1或2；
或其盐。
在另一个方面[C14]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia*)或(Ib*)的化合物，其中
A与r个取代基R4一起为
Figure BDA0002993333890000161
R8选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2及-S(O)2C1-6烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2及-S(O)2C1-6烷基；
R10选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2及-S(O)2C1-6烷基；
其限制条件为R8至R10中之至少一者而非R8至R10全部为氢；
或其盐。
在另一个方面[C15]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia*)或(Ib*)的化合物，其中
A与r个取代基R4一起为
Figure BDA0002993333890000162
R8为-C(O)OH；
R9与R10中之一者为C1-4烷基且另一者为氢；
或其盐。
在另一个方面[D1]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
n表示数值1或2；
或其盐。
在另一个方面[D2]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
n为1；
或其盐。
在另一个方面[D3]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
n为2；
或其盐。
在另一个方面[E1]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
各R7独立地为卤素或-CN且q为1或2；
或其盐。
在另一个方面[E2]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
各R7独立地为氯或氟且q为1或2；
或其盐。
在另一个方面[F1]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
W、X及Y为-CH＝，其限制条件为各-CH＝中之氢可由取代基R7(若存在)置换；
或其盐。
在另一个方面[EF1]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
该包含W、X及Y与q个取代基R7之6员环具有选自(i)及(ii)之子结构
Figure BDA0002993333890000181
或其盐。
在另一个方面[G1]中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其中
V为氧；
或其盐。
所有上述结构方面A1至A8、B1至B17、C1至C15、D1至D3、E1及E2、F1、G1及EF1分别为对应方面A0、B0、C0、D0、E0、F0、EF0及G0之优选实施例，其中EF0(EF)表示E0(E)与F0(F)之组合。根据本发明之与化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)及(Ic*)之不同分子部分相关之结构方面A0至A8、B0至B17、C0至C15、D0至D3、E0至E2、F0及F1、EF0及EF1、及G0及G1可视需要彼此更换呈组合ABCDEFG形式，以获得优选的化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)及(Ic*)(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合ABCDEFG表示并定义根据本发明的化合物之个别实施例或一般子集。
本发明之具有结构(Ia)之优选实施例为实例化合物Ia-1至Ia-57。
本发明之具有结构(Ib)之优选实施例为实例化合物Ib-1至Ib-254。
本发明之具有结构(Ic)之优选实施例为实例化合物Ic-1至Ic-38。
一般定义以及本文中所具体揭示之所有合成中间体及其盐亦为本发明之一部分。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-3之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000182
B-3中基团R2、R3、R7、V、W、X、Y、q及n之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。R为羧基保护基，例如C1-6烷基或t-Bu。
优选之中间体B-3为那些可得到根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)者，亦即，B-3之优选实施例总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面。该等结构方面(包括R之定义)可视需要彼此更换呈组合BDEFGR形式，以得到优选之中间体B-3(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BDEFGR表示并定义中间体B-3之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-3之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-4之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000191
B-4中基团R1、R2、R3、R7、V、W、X、Y、q及n之定义对应于那些如上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R1而言[A0]，就R2/R3而言[B0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。R为羧基保护基，例如C1-6烷基或t-Bu。
优选之中间体B-4为那些可得到根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)者，亦即，B-4之优选实施例总共具有选自就R1而言[A0]至[A8]、就R2/R3而言[B0]至[B17]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面。该等结构方面(包括R之定义)可视需要彼此更换呈组合ABDEFGR形式，以得到优选中间体B-4(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合ABDEFGR表示并定义中间体B-4之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-4之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-7之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000201
B-7中基团R1、R2、R3、R7、V、W、X、Y、q及n之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R1而言[A0]，就R2/R3而言[B0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-7为那些可得到根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)者，亦即，B-7之优选实施例总共具有选自就R1而言[A0]至[A8]、就R2/R3而言[B0]至[B17]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合ABDEFG形式，以得到优选之中间体B-7(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合ABDEFG表示并定义中间体B-7之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-7之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-6之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000211
B-6中基团R2、R3、R7、V、W、X、Y、q及n之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-6为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-6之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BDEFG形式，以得到优选之中间体B-6(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BDEFG表示并定义中间体B-6之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-6之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-8之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000212
B-8中基团R1、R2、R3、R7、V、W、X、Y、q及n之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R1而言[A0]，就R2/R3而言[B0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-8为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-8之优选实施例)总共具有选自就R1而言[A0]至[A8]、就R2/R3而言[B0]至[B17]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合ABDEFG形式，以得到优选之中间体B-8(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合ABDEFG表示并定义中间体B-8之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-8之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-10之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000221
B-10中基团R1、R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r、q及n之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R1而言[A0]，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-10为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-10之优选实施例)总共具有选自就R1而言[A0]至[A8]、就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合ABCDEFG形式，以得到优选之中间体B-10(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合ABCDEFG表示并定义中间体B-10之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-10之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-11之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000231
B-11中基团R1、R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r、q及n之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R1而言[A0]，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-11为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-11之优选实施例)总共具有选自就R1而言[A0]至[A8]、就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合ABCDEFG形式，以得到优选之中间体B-11(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合ABCDEFG表示并定义中间体B-11之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-11之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-12之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000241
B-12中基团R1、R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r、q及n之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R1而言[A0]，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-12为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-12之优选实施例)总共具有选自就R1而言[A0]至[A8]、就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合ABCDEFG形式，以得到优选之中间体B-12(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合ABCDEFG表示并定义中间体B-12之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-12之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-16之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000242
B-16中基团R4、A及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就A/R4/r而言[C0]。
优选之中间体B-16为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-16之优选实施例)具有选自就A/R4/r而言[C0]至[C15](其分别定义中间体B-16之个别实施例或一般子集)之结构方面。优选之中间体B-16为选自中间体B-16a至B-16f(参见下表15-2)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-16之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-16之中间体、或其盐之方法，
Figure BDA0002993333890000251
其包括将式B-15的化合物或其盐溴化
Figure BDA0002993333890000252
其中
该反应系在具有亲电子溴源之溶剂中，于存在钯催化剂及酸性添加剂下进行，且R4、A及r系如前文中所定义。(步骤A)
步骤A之实施例/条件：
所选择的溶剂可为有机溶剂，优选选自由羧酸、羧酸酯、烷烃及芳族溶剂、或其混合物组成之群。更佳地，该溶剂为选自由AcOH、nBuOAc、iPrOAc、MCH、nHep、甲苯及二甲苯(或其混合物，例如nBuOAc/AcOH(9:1)、iPrOAc/AcOH(9:1)、甲苯/AcOH(9:1))组成之群。最佳为AcOH。
亲电子溴源可例如为选自由NBS、N-溴糖精及1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲组成之群。优选地，选择NBS作为亲电子溴源。
优选地，所使用的钯催化剂可为Pd(II)催化剂，例如，选自由Pd(OAc)2及Pd(OC(O)CF3)2组成之群之Pd(II)催化剂。优选之Pd(II)催化剂为Pd(OAc)2。
只要与酸性添加剂相关，则其优先为芳族酸，优选系芳族磺酸。最佳之酸性添加剂为TsOH或其水合物。
该反应可在约70℃至约100℃之温度范围，优选在约60℃至约90℃下进行。最佳地，温度范围系约60℃至约80℃。
可由该方法合成之优选中间体B-16为选自中间体B-16a至B-16f中之任何一者(参见下表15-2)，包括其盐。
如本文中所述之溴化步骤的优点系其效率及高产率，因为其几乎完全控制随后在经取代之环系统A与靛红(吲哚酮)骨架之间安装连接子之区域选择性化学，此亦受到酰苯胺保护基、所应用的温度范围及AcOH作为反应溶剂之选择正面影响。此外，使用NBS系制程友好的。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-17之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000261
B-17中基团R4、A及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就A/R4/r而言[C0]。
优选之中间体B-17为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-17之优选实施例)具有选自就A/R4/r而言[C0]至[C15](其分别定义中间体B-17之个别实施例或一般子集)之结构方面者。优选之中间体B-17为选自中间体B-17a至B-17f(参见下表15-3)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-17之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-17之中间体或其盐之方法，
Figure BDA0002993333890000271
其包括使式B-16的化合物或其盐
Figure BDA0002993333890000272
与丙-2-炔基胺甲酸叔丁酯反应
Figure BDA0002993333890000273
其中
该反应系在溶剂中于存在钯催化剂、配位体、碱及视需要选用之铜助催化剂下进行，且R4、A及r系如前文中所定义。(步骤B)
步骤B之实施例/条件：
所选择的溶剂可为有机溶剂，其优选选自由DMSO、DMF、ACN、THF、二恶烷、NMP、iPrOAc、甲苯、nBuOH或其混合物组成之群。最佳为DMSO。
优选地，所使用的钯催化剂为Pd(II)或Pd(0)催化剂，例如，选自由Pd(OAc)2及Pd2(dba)3组成之群之钯催化剂。优选之钯催化剂为Pd2(dba)3。
反应中所使用的配位体优选为有机磷化合物，例如，选自由[(tBu)3PH]BF4、RuPhos及Xphos组成之群之配位体。所使用的优选配位体为[(tBu)3PH]BF4。
铜助催化剂(若存在)优选为铜盐，更佳系例如选自由CuI、CuCl及Cu2O组成之群之Cu(I)盐。优选之铜助催化剂为CuI。
所使用的碱优选为有机碱，更佳系胺碱，例如，仲胺。最佳系使用DIPA。
该反应可在约20℃至约70℃之温度范围，优选在约20℃至约40℃下进行。最佳地，温度范围系约20℃至约30℃。
可由该方法合成之优选中间体B-16为选自中间体B-17a至B-17f中之任何一者(参见下表15-3)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-18之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000281
B-18中基团R4、A及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就A/R4/r而言[C0]。
优选之中间体B-18为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-17之优选实施例)具有选自就A/R4/r而言[C0]至[C15](其分别定义中间体B-18之个别实施例或一般子集)之结构方面者。优选之中间体B-18为选自中间体B-18a至B-18l(参见下表15-4及15-5)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-18之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-18之中间体或其盐之方法，
Figure BDA0002993333890000282
其包括使式B-17的化合物或其盐水合并脱去保护基，
Figure BDA0002993333890000283
其中
水合步骤系在钯催化剂的存在下于溶剂中进行及脱去保护基步骤系在酸的存在下进行，且R4、A及r系如前文中所定义。(步骤C)
步骤C之实施例/条件：
所选择的溶剂可为有机溶剂，优选系羧酸。最佳为AcOH。
优选地，所使用的钯催化剂为Pd(II)催化剂，例如，选自由Pd(OAc)2、PdCl2及Pd(OC(O)CF3)2组成之群之Pd(II)催化剂。优选之Pd(II)催化剂为Pd(OAc)2。
脱去保护基步骤中所使用的酸优选为例如选自由HCl水溶液、HBr水溶液及H2SO4水溶液组成之群之无机酸水溶液。最佳为HCl水溶液。
水合步骤可在约20℃至约80℃之温度范围，优选在约20℃至约50℃之范围下进行。最佳系约20℃至约30℃之范围。
脱去保护基步骤可在约20℃至约80℃之温度范围下进行。
可由该方法合成之优选中间体B-18为选自中间体B-18a至B-18l中之任何一者(参见下表15-4及15-5)及其盐。
水合步骤后所获得的仍具有乙酰基及Boc保护基之中间体(即B-18)亦为本发明之一部分。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-19之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000291
B-19中基团R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就A/R4/r而言[C0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-19为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-19之优选实施例)总共具有选自就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合CEFG形式，以得到优选之中间体B-19(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合CEFG表示并定义中间体B-19之个别实施例或一般子集。优选之中间体B-19为选自中间体B-19a至B-19f(参见下表15-6)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-19之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-19之中间体、或其盐之方法，
Figure BDA0002993333890000301
其包括使式B-18的化合物或其盐
Figure BDA0002993333890000302
与式S-1的化合物或其盐反应
Figure BDA0002993333890000303
其中该反应系在溶剂中于酸及碱之存在下进行，且R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q系如前文中所定义。(步骤D)
步骤D之实施例/条件：
所选择的溶剂可为有机溶剂，其优选选自由MeOH、DMF、ACN、NMP及THF、或其混合物组成之群。最佳为MeOH与DMF之混合物。
所使用的酸优选为有机酸，更佳系羧酸。最佳系使用AcOH。
所使用的碱优选为有机碱，更佳系胺碱，例如，叔胺。叔胺优选为选自由TEA、DIPEA及N-乙基二环己基胺组成之群。最佳系使用TEA。
该反应可在约-10℃至约50℃之温度范围，优选在约10℃至约20℃下进行。
可由该方法合成之优选中间体B-19为选自中间体B-19a至B-19l中之任何一者(参见下表15-6)(包括其盐)。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-20之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000311
B-20中基团R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-20为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-20之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可彼视需要此更换呈组合BCEFG形式，以得到优选之中间体B-20(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BCEFG表示并定义中间体B-20之个别实施例或一般子集。优选之中间体B-20为选自中间体B-20a至B-20f(参见下表15-7)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-20之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-20之中间体、或其盐之方法，
Figure BDA0002993333890000321
其包括使式B-2的化合物或其盐
Figure BDA0002993333890000322
与式B-19的化合物或其盐反应
Figure BDA0002993333890000323
其中
该反应系在溶剂中于碱之存在下进行，且R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q系如前文中所定义。(步骤E)
步骤E之实施例/条件：
所选择的溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水之混合物。优选地，该有机溶剂为选自由MeTHF、二恶烷、DCM、ACN、甲苯、2-甲基-2-丁醇及iPrOH、或其混合物、或该(等)有机溶剂与水之混合物组成之群。最佳为甲苯与水之混合物。
所使用的碱优选为有机碱，更佳系胺碱。胺碱优选为选自由N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、3-喹宁环醇(3-quinuclidinol)及DABCO组成之群。最佳系使用N-甲基吡咯烷。
该反应可在约35℃至约110℃之温度范围，优选在约40℃至约85℃下进行。
可由该方法合成之优选中间体B-20为选自中间体B-20a至B-20f中之任何一者(参见下表15-7)(包括其盐)。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于手性(chiral，对掌性)分离包含式B-20中间体之两种对映异构体之混合物的方法，
Figure BDA0002993333890000331
其包括沉淀一种对映异构体之与手性酸形成之盐。
手性分离之实施例/条件：
所使用的手性酸系例如优选选自(+)-二-O,O'-二苯甲酰基-D-酒石酸、(-)-二-O,O'-二苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-二-O,O'-对甲苯酰基-D-酒石酸、(-)-二-O,O'-对甲苯酰基-L-酒石酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸、(R)-(-)-杏仁酸、(S)-(+)-杏仁酸、L-焦谷胺酸、D-焦谷胺酸、L-(+)-酒石酸及D-(-)-酒石酸。最佳为(1R)-(-)-及(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸。自化合物B-20含在适宜溶剂(优选ACN)中之溶液或悬浮液沉淀对映异构体之盐。不希望受理论约束，据推测，使樟脑-10-磺酸盐沉淀之不稳定乙腈溶剂合物之形成可造成解析出最佳化合物之外消旋混合物的结果。该盐系选择性地沉淀，亦即，一种对映异构体呈手性酸之盐形式沉淀而另一种对映异构体在所应用的条件下保留/实质上溶解。可自该盐藉由离子交换回收游离对映异构体。若无法实现完全分离，则前文中所述之方法亦可应用于一种对映异构体相对另一种之富集或可重复该等步骤几次以实现完全分离。分离意指各自对映异构体/盐系呈实质上不含另一种对映异构体之形式获得。优选地，手性酸系以相对所分离的对映异构体之亚化学计量量，即，优选在0.5至0.9eq范围内(约0.6eq为最佳)进行使用。分离前溶液/悬浮液中外消旋物之总浓度优选在50至150g/L范围内，约100g/L为最佳。
优选之手性中间体B-20(其可由该方法自其对映异构体分离得)为选自中间体B-20g至B-20l中之任何一者(参见下表15-7)(包括其盐)。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-21之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000341
B-21中基团R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-21为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-21之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]、及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BCEFG形式，以得到优选之中间体B-21(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BCEFG表示并定义中间体B-21之个别实施例或一般子集。优选之中间体B-21为选自中间体B-21a至B-21f(参见下表15-8)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-21之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-21之中间体或其盐之方法，
Figure BDA0002993333890000351
其包括氢化式B-20的化合物或其盐，
Figure BDA0002993333890000352
其中
该反应系在溶剂中于Pt催化剂之存在下进行，且R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q系如前文中所定义。
该步骤之实施例/条件：
所选择的溶剂可为有机溶剂。优选地，该有机溶剂为选自由MeTHF、THF、MeOH、nBuOAc及iPrOAc、或其混合物组成之群。最佳为MeTHF。
优选地，所使用的Pt催化剂为Pt/C。
该反应可在约20℃至约100℃之温度范围，优选在约20℃至约30℃下进行。
氢化所施加的H2压优选在约20bar至约70bar范围内。最佳之H2压系在约60bar至约70bar范围内。
可由该方法合成之优选中间体B-21为选自中间体B-21a至B-21f中之任何一者(参见下表15-8)(包括其盐)。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-22之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000361
B-22中基团R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-22为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-22之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BCEFG形式，以得到优选之中间体B-22(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BCEFG表示并定义中间体B-22之个别实施例或一般子集。优选之中间体B-22为选自中间体B-22a至B-22f(参见下表15-8)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-22之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-22之中间体或其盐之方法，
Figure BDA0002993333890000371
其包括氢化式B-21的化合物或其盐，
Figure BDA0002993333890000372
其中
该反应系在溶剂中于Pt催化剂及V催化剂之存在下进行，且R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q系如前文中所定义。
该步骤之实施例/条件：
所选择的溶剂可为有机溶剂。优选地，该有机溶剂为选自由MeTHF、THF、MeOH、nBuOAc及iPrOAc、或其混合物组成之群。最佳为MeTHF。
优选地，所使用的Pt催化剂为Pt/C。
优选地，所使用的V催化剂为V(IV)催化剂。最佳为VO(acac)2。
该反应可在约20℃至约60℃之温度范围，优选在约20℃至约30℃下进行。
氢化所施加的H2压优选在约3至约70bar范围内。最佳之H2压系在约60bar至约70bar范围内。
可由该方法合成之优选中间体B-22为选自中间体B-22a至B-22f中之任何一者(参见下表15-8)(包括其盐)。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于手性分离包含式B-22中间体之两种对映异构体之混合物的方法，
Figure BDA0002993333890000381
其包括沉淀一种对映异构体之与手性酸形成之盐。
手性分离之实施例/条件：
所使用的手性酸系例如优选选自(+)-二-O,O'-二苯甲酰基-D-酒石酸、(-)-二-O,O'-苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-二-O,O'-对甲苯酰基-D-酒石酸、(-)-二-O,O'-对甲苯酰基-L-酒石酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸、(R)-(-)-杏仁酸、(S)-(+)-杏仁酸、L-焦谷胺酸、D-焦谷胺酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-乳酸及L-(+)-乳酸。最佳为(+)-二-O,O'-对甲苯酰基-D-酒石酸及(-)-二-O,O'-对甲苯酰基-L-酒石酸。自化合物B-22含于适宜溶剂(优选ACN)中之溶液或悬浮液沉淀对映异构体之盐。该盐系选择性地沉淀，亦即，一种对映异构体呈手性酸之盐形式沉淀而另一种对映异构体在所应用的条件下保留/实质上溶解。可自该盐藉由离子交换回收游离对映异构体。若无法实现完全分离，则前文中所述之方法亦可应用于一种对映异构体相对另一种之富集或可重复该等步骤几次以实现完全分离。分离意指各种对映异构体/盐系呈实质上不含另一种对映异构体之形式获得。优选地，手性酸系以相对所分离的对映异构体之亚化学计量量，即，优选在0.5至1eq范围内(1eq为最佳)进行使用。分离前溶液/悬浮液中外消旋物之总浓度优选在50至150g/L范围内，约100g/L为最佳。
优选之手性中间体B-22(其可由该方法自其对映异构体分离得)为选自中间体B-22a至B-22f中之任何一者(参见下表15-7)(包括其盐)。
在另一个方面中，本发明亦关于式B-23之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ia)及(Ia*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000391
B-23中基团R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体B-23为那些使得根据本发明之优选化合物(Ia)及(Ia*)(即B-23之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BCEFG形式，以得到优选之中间体B-23(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BCEFG表示并定义中间体B-23之个别实施例或一般子集。优选之中间体B-23为选自中间体B-23a至B-23f(参见下表15-9)，包括其盐。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式B-23之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ia)及(Ia*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-23之中间体或其盐之方法，
Figure BDA0002993333890000401
其包括氧化式B-22的化合物或其盐，
Figure BDA0002993333890000402
其中
该反应系在溶剂中于催化剂及氧化剂之存在下进行，且R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、r及q系如前文中所定义。
该步骤之实施例/条件：
所选择的溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水之混合物。优选地，该有机溶剂为选自由DCM及甲苯、或其混合物、或该(等)有机溶剂与水之混合物组成之群。最佳为DCM与水之混合物。
所使用的催化剂可为Mo-、V-或W-催化剂。优选地，该催化剂为选自由(NH4)2MoO4、Na2MoO4、VO(acac)2、MoO2(acac)2、Na2WO4*2H2O组成之群。最佳为Na2WO4*2H2O。
只要与氧化剂相关，优选使用H2O2(特定言之含于水中之H2O2)。
该反应可在约0℃至约50℃之温度范围，优选在约35℃至约40℃下进行。
可由该方法合成之优选中间体B-23为选自中间体B-23a至B-23f中之任何一者(参见下表15-9)(包括其盐)。
合成步骤B-20→B-21、B-21→B-22及B-22→B-23亦可分别藉由外消旋中间体B-20、B-21及B-22进行(若未进行B-20之手性分离)。外消旋B-21、B-22及B-23及对应之利用该等外消旋中间体之反应步骤亦为本发明之一部分。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-18之中间体之方法，其包括如前文中所述之步骤A(变体1)。在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-18之中间体之方法，其包括如前文中所述之步骤A及步骤B(变体2)。在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-18之中间体之方法，其包括如前文中所述之步骤A及步骤B及步骤C(变体3)。根据变体1至3之合成优于可考量的替代方法且使得总合成效率及总通量提高，成本降低，及溶剂及废弃物减少。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-20之中间体之方法，其包括如前文中所述之步骤D(变体4)。在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-20之中间体之方法，其包括如前文中所述之步骤D及步骤E(变体5)。在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式B-20之中间体之方法，其包括如前文中所述之步骤A及步骤B及步骤C及步骤D及步骤E(变体6)。
在另一个方面中，本发明亦关于一种用于合成式(Ia)及(Ia*)的化合物之方法，其包括选自变体1至6之变体。
如前文中所提到的所有步骤包括该等步骤可如何如前文中所揭示进行之所有实施例/条件。
在另一个方面中，本发明亦关于式A-12之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ib)及(Ib*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000411
A-12中基团R2、R3、R7、V、W、X、Y、n及q之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体A-12为那些使得根据本发明之优选化合物(Ib)及(Ib*)(即A-12之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BDEFG形式，以得到优选之中间体A-12(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BDEFG表示并定义中间体A-12之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式A-12之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ib)及(Ib*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式A-13之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ib)及(Ib*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000421
A-13中基团R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、n、q及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体A-13为那些使得根据本发明之优选化合物(Ib)及(Ib*)(即A-13之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BCDEFG形式，以得到优选之中间体A-13(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BCDEFG表示并定义中间体A-13之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式A-13之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ib)及(Ib*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式A-14之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ib)及(Ib*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000431
A-15中基团R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、n、q及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体A-14为那些使得根据本发明之优选化合物(Ib)及(Ib*)(即A-14之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BCDEFG形式，以得到优选之中间体A-14(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BCDEFG表示并定义中间体A-14之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式A-14之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ib)及(Ib*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式A-15之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ib)及(Ib*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000441
A-15中基团R2、R3、R4、R7、A、V、W、X、Y、n、q及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，就n而言[D0]，就R7/q而言[E0]，就W/X/Y而言[F0]，及就V而言[G0]。
优选之中间体A-15为那些使得根据本发明之优选化合物(Ib)及(Ib*)(即A-15之优选实施例)总共具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]、就n而言[D0]至[D3]、就R7/q而言[E0]至[E2]、就W/X/Y而言[F0]及[F1]、就V而言[G0]及[G1]及就R7/q/W/X/Y而言[EF0]及[EF1]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BCDEFG形式，以得到优选之中间体A-15(方面E及F可由组合方面EF置换)。各组合BCDEFG表示并定义中间体A-15之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式A-15之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ib)及(Ib*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式A-17之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ib)及(Ib*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000442
A-17中基团R2、R3、R4、A及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，及就A/R4/r而言[C0]。
优选之中间体A-17为那些使得根据本发明之优选化合物(Ib)及(Ib*)(即A-17之优选实施例)具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]及就A/R4/r而言[C0]至[C15]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BC形式，以得到优选之中间体A-17。各组合BC表示并定义中间体A-17之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式A-17之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ib)及(Ib*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式A-18之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ib)及(Ib*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000451
A-18中基团R2、R3、R4、A及r之定义对应于那些针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，及就A/R4/r而言[C0]。
优选之中间体A-18为那些使得根据本发明之优选化合物(Ib)及(Ib*)(即A-18之优选实施例)具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]及就A/R4/r而言[C0]至[C15]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BC形式，以得到优选之中间体A-18。各组合BC表示并定义中间体A-18之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式A-18之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ib)及(Ib*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式A-20之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ib)及(Ib*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000461
A-20中基团R2、R3、R4、A、n及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，及就n而言[D0]。
优选之中间体A-20为那些使得根据本发明之优选化合物(Ib)及(Ib*)(即A-20之优选实施例)具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]及就n而言[D0]至[D3]之结构方面者。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BCD形式，以获得优选之中间体A-20。各组合BCD表示并定义中间体A-20之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式A-20之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ib)及(Ib*)中之用途。
在另一个方面中，本发明亦关于式A-21之合成中间体及其盐，其可用作合成式(Ib)及(Ib*)的化合物中之重要中间体：
Figure BDA0002993333890000462
A-21中基团R2、R3、R4、A、n及r之定义对应于那些如针对上述化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)所给出者，亦即，就R2/R3而言[B0]，就A/R4/r而言[C0]，及就n而言[D0]。
优选之中间体A-21为那些使得根据本发明之优选化合物(Ib)及(Ib*)(即A-21之优选实施例)具有选自就R2/R3而言[B0]至[B17]、就A/R4/r而言[C0]至[C15]及就n而言[D0]至[D3]之结构方面。该等结构方面可视需要彼此更换呈组合BCD形式，以得到优选之中间体A-21。各组合BCD表示并定义中间体A-21之个别实施例或一般子集。
在另一个方面中，本发明亦关于一种式A-21之合成中间体或其盐(及如本文中所述且/或定义之各种实施例及子集)于合成化合物(Ib)及(Ib*)中之用途。
本发明进一步涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物之水合物、溶剂合物、多晶型物、代谢产物、衍生物、异构体及前药。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物(其例如具有酯基)为有潜力的前药，该酯系在生理条件下裂解。
本发明进一步涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物之药学上可接受之盐。
本发明进一步涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物之助催化剂，优选系药学上可接受之助催化剂。
在一个方面中，根据本发明的化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)系呈非晶型形式。
本发明进一步涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物与无机或有机酸或碱之药学上可接受之盐。
本发明涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物，其可用于预防及/或治疗其中抑制MDM2与p53间相互作用具治疗效益之疾病及/或病症，包括(但不限于)治疗及/或预防癌症。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用作药物。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗人类或动物体之方法中。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防其中抑制MDM2与p53间相互作用具治疗效益之疾病及/或病症。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于用于治疗及/或预防人类及动物体之癌症、感染、发炎或自体免疫疾病之方法中。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物-或其药学上可接受之盐之用途，其用于制备用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病之药物组合物。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防癌症。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物-或其药学上可接受之盐之用途，其用于制备用于治疗及/或预防癌症之药物组合物。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于用于治疗及/或预防人类或动物体之癌症之方法中。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防急性骨髓性白血病(AML)、前列腺癌或肺癌，其中该等癌细胞具有功能性p53，优选地，其中该等癌细胞系p53野生型。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)or(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防急性骨髓性白血病(AML)、前列腺癌或肺癌，其中该等癌细胞优选具有功能性p53，更佳地，其中该等癌细胞系p53野生型。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐于制备用于治疗及/或预防急性骨髓性白血病(AML)、前列腺癌或肺癌之药物组合物中之用途，其中该等癌细胞具有功能性p53，优选地，其中该等癌细胞系p53野生型。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐于制备用于治疗及/或预防急性骨髓性白血病(AML)、前列腺癌或肺癌之药物组合物中之用途，其中该等癌细胞优选具有功能性p53，更佳地，其中该等癌细胞系p53野生型。
在另一个方面中，本发明涉及一种用于治疗及/或预防其中抑制MDM2与p53间相互作用具治疗效益之疾病及/或病症之方法，其包括对人类给药治疗上有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐。
在另一个方面中，本发明涉及一种用于治疗及/或预防癌症之方法，其包括对人类给药治疗上有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐。
在另一个方面中，本发明涉及一种包含至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐及药学上可接受之载剂之药物组合物。
在另一个方面中，本发明涉及一种包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐及至少一种其他的细胞生长抑制及/或细胞毒性活性物质之药物制剂。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病，其中该化合物系在至少一种其他的细胞生长抑制或细胞毒性活性物质之前、之后或与其一起给药。
在另一个方面中，本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐于制备用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病的药物之用途，其中该化合物系在至少一种其他的细胞生长抑制或细胞毒性活性物质之前、之后或与其一起给药。
在另一个方面中，本发明涉及一种经制备以用于在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐之前、之后或与其一起给药之细胞生长抑制或细胞毒性活性物质，其用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病。
在另一个方面中，本发明涉及一种用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病之方法，其包括在至少一种其他的细胞生长抑制或细胞毒性活性物质之前、之后或与其一起对有此需要的患者给药治疗上有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受之盐。
定义
本文中未明确定义之术语应由熟习此项技艺者根据揭示内容及内文对该等术语指定其含义。然而，如本说明书中所用，除非有相反指定，否则以下术语具有所指示的含义且附随以下约定：
使用前缀Cx-y(其中x与y分别表示自然数(x<y))指示以直接联系指定并提及之链或环结构或链与环结构之组合作为整体可由最多y个碳原子及最少x个碳原子组成。
包含一或多个杂原子之基团(例如，杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中成员数之指示涉及所有环成员或链成员的总原子数或所有环及链成员的总数。
由碳链与碳环结构之组合组成之基团(例如，环烷基烷基、芳基烷基)中碳原子数之指示涉及所有碳环及碳链成员的碳原子总数。明显地，环结构具有至少三个成员。
一般而言，就包含两个或更多个子基团之基团(例如，杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基烷基)而言，最后一个命名的子基团为基团连接点，例如，取代基芳基-C1-6烷基意指结合至C1-6烷基之芳基，前者系连接至该取代基所连接之核或基团。
烷基表示单价饱和烃链，其可呈直链(非分支链)及分支链两种形式存在。若烷基系经取代，则取代可在每一情况下彼此独立地以单-或多取代形式在所有带氢碳原子上发生。
术语「C1-5烷基」包括(例如)H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基之其他实例为甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；异丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3--二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
所谓术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等在无任何其他定义下意指具有对应碳原子数之饱和烃基，其中包括所有异构形式。
若烷基为另一(组合)基团诸如(例如)Cx-y烷基胺基或Cx-y烷基氧基之一部分，则上述烷基定义亦适用。
术语亚烷基亦可衍生自烷基。不同于烷基，亚烷基系二价的，且需要两个结合搭配物。通常，第二化学价系藉由移去烷基中之氢原子产生。对应之基团为(例如)-CH3及-CH2-、-CH2CH3及-CH2CH2-或>CHCH3等。
术语「C1-4亚烷基」包括(例如)-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CH(CH(CH3))2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
亚烷基之其他实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。
所谓通称术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等在无任何其他定义下意指所有可想象的具有对应碳原子数之异构形式，亦即，亚丙基包括1-甲基亚乙基及亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基及1,2-二甲基亚乙基。
若亚烷基为另一(组合)基团诸如(例如)HO-Cx-y亚烷基胺基或H2N-Cx-y亚烷基氧基之一部分，则上述亚烷基定义亦适用。
不同于烷基，烯基系由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子由C-C双键连在一起且碳原子仅可为一个C-C双键之一部分。若在如前文中所定义的烷基中具有至少两个碳原子，则通常移去相邻碳原子上之两个氢原子且使得自由价饱和以形成第二个键，形成对应之烯基。
烯基之实例为乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基丁-3-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯基等。
所谓通称术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等在无任何其他定义下意指所有可想象的具有对应碳原子数之异构形式，亦即，丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-2-烯基等。
烯基可任选呈就双键而言之顺式或反式或E或Z定向存在。
当烯基为另一(组合)基团诸如(例如)Cx-y烯基胺基或Cx-y烯基氧基之一部分时，上述烯基定义亦适用。
不同于亚烷基，亚烯基系由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子由C-C双键连在一起且碳原子仅可为一个C-C双键之一部分。若在如前文中所定义的亚烷基中具有至少两个碳原子，则通常移去相邻碳原子处之两个氢原子且使得自由价饱和以形成第二个键，形成对应之亚烯基。
亚烯基之实例为亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
所谓通称术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等在无任何其他定义下意指所有可想象的具有对应碳原子数之异构形式，亦即，亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基及亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基及1,2-二甲基亚乙烯基。
亚烯基可任选呈就双键而言之顺式或反式或E或Z定向存在。
当亚烯基为另一(组合)基团诸如(例如)HO-Cx-y亚烯基胺基或H2N-Cx-y亚烯基氧基之一部分时，上述亚烯基定义亦适用。
不同于烷基，炔基系由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子由C-C三键连在一起。若在如前文中所定义的烷基中具有至少两个碳原子，则通常移去每一情况中相邻碳原子处之两个氢原子且使得自由价饱和以形成两个其他键，形成对应之炔基。
炔基之实例为乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
所谓通称术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等在无任何其他定义下意指所有可想象的具有对应碳原子数之异构形式，亦即，丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基丙-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基等。
若烃链不但具有至少一个双键而且亦具有至少一个三键，依定义其属于炔基子基。
若炔基为另一(组合)基团诸如(例如)Cx-y炔基胺基或Cx-y炔基氧基之一部分，则上述炔基定义亦适用。
不同于亚烷基，亚炔基系由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子由C-C三键连在一起。若在如前文中所定义的亚烷基中具有至少两个碳原子，则通常移去每一情况中相邻碳原子处之两个氢原子且使得自由价饱和以形成两个其他键，形成对应之亚炔基。
亚炔基之实例为亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。
所谓通称术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等在无任何其他定义下意指所有可想象的具有对应碳原子数之异构形式，亦即，亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基及亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基及1,2-二甲基亚乙炔基。
若亚炔基为另一(组合)基团诸如(例如)HO-Cx-y亚炔基胺基或H2N-Cx-y亚炔基氧基之一部分，则上述亚炔基定义亦适用。
所谓杂原子意指氧、氮及硫原子。
卤烷基(卤烯基、卤炔基)系自先前定义的烷基(烯基、炔基)藉由经可为相同或相异的卤原子彼此独立地置换烃链之一或多个氢原子衍生得到。若卤烷基(卤烯基、卤炔基)欲进一步经取代，则取代可彼此独立地在每一情况中以单-或多取代形式于所有载氢碳原子上进行。
卤烷基(卤烯基、卤炔基)之实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
自先前定义的卤烷基(卤烯基、卤炔基)亦衍生得术语亚卤烷基(亚卤烯基、亚卤炔基)。不同于卤烷基(卤烯基、卤炔基)，亚卤烷基(亚卤烯基、亚卤炔基)系二价的且需要两个结合搭配物。通常，第二化学价系藉由从卤烷基(卤烯基、卤炔基)移去氢原子形成。
对应之基团为(例如)-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或>CFCH2F等。
若对应之含卤基团为另一(组合)基团之一部分，则上述定义亦适用。
卤素系指氟、氯、溴及/或碘原子。
环烷基系由子基单环烃环、二环烃环及螺烃环构成。该等系统系饱和的。在二环烃环中，两个环连在一起，使得其等具有至少两个在一起的碳原子。在螺烃环中，一个碳原子(螺原子)属于两个在一起的环。
若环烷基欲进一步经取代，则取代可彼此独立地在每一情况中以单-或多取代形式于所有载氢碳原子上进行。环烷基自身可作为一取代基经由环系统之每一适宜的位置与该分子连接。
环烷基之实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢吲哚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片烯基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈烷基(norcaranyl))、双环[3.1.1]庚基(蒎烷基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若环烷基为另一(组合)基团诸如(例如)Cx-y环烷基胺基、Cx-y环烷基氧基或Cx-y环烷基烷基之一部分，则上述环烷基定义亦适用。
若环烷基之自由价系饱和的，则得到脂族基团。
术语亚环烷基可因此自前面定义的环烷基衍生得到。不同于环烷基，亚环烷基系二价的且需要两个结合搭配物。通常，第二化学价系藉由自环烷基移去氢原子得到。对应之基团为例如：
环己基及
Figure BDA0002993333890000551
(亚环己基)。
若亚环烷基为另一(组合)基团诸如(例如)HO-Cx-y亚环烷基胺基或H2N-Cx-y亚环烷基氧基之一部分，则上述亚环烷基定义亦适用。
环烯基亦由子基团单环烃环、双环烃环及螺烃环构成。然而，该等系统系不饱和的，亦即，存在至少一个C-C双键，但无芳族系统。若通常移去如前文中所定义的环烷基中相邻的环碳原子处之两个氢原子且使得自由价饱和以形成第二化学键，则得到对应之环烯基。
若环烯基欲取代，则取代可彼此独立地在每一情况中呈单-或多取代形式于所有载氢碳原子上进行。环烯基自身可作为一取代基经环系统之每一适宜的位置与该分子连接。
环烯基之实例为环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片--2,5-二烯基)、二环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
当环烯基为另一(组合)基团诸如(例如)Cx-y环烯基胺基、Cx-y环烯基氧基或Cx-y环烯基烷基之一部分时，上述环烯基定义亦适用。
若环烯基之自由价系饱和的，则得到不饱和脂族基团。
术语亚环烯基可因此自前面定义的环烯基衍生得到。不同于环烯基，亚环烯基系二价的且需要两个结合搭配物。通常，第二化学价系藉由自环烯基移去氢原子得到。对应之基团为例如：
环戊烯基及
Figure BDA0002993333890000552
(亚环戊烯基)等。
若亚环烯基为另一(组合)基团诸如(例如)HO-Cx-y亚环烯基胺基或H2N-Cx-y亚环烯基氧基之一部分，则上述亚环烯基定义亦适用。
芳基表示具有至少一个芳族碳环之单环、二环或三环碳环。优选地，其表示具有六个碳原子之单环基团(苯基)或具有九个或十个碳原子之二环基团(两个六员环或一个六员环与一个五员环)，其中该第二环亦可为芳族，或然而，亦可为部分饱和。
若芳基欲经取代，则取代可彼此独立在每一情况中以单-或多取代形式于所有载氢碳原子上进行。芳基自身可作为一取代基经环系统之每一适宜的位置与该分子连接。
芳基之实例为苯基、萘基、二氢茚基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、萘满基(tetralinyl))、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、茀基等。
若芳基为另一(组合)基团诸如(例如)芳基胺基、芳基氧基或芳基烷基之一部分，则上述芳基定义亦适用。
若芳基之自由价系饱和的，则得到芳族基团。
术语亚芳基亦可自前面定义的芳基衍生得到。不同于芳基，亚芳基系二价的且需要两个结合搭配物。通常，第二化学价系藉由自芳基移去氢原子得到。对应之基团为例如：
苯基及
Figure BDA0002993333890000561
(亚邻苯基、亚间苯基、亚对苯基)、萘基及
Figure BDA0002993333890000562
等。
若亚芳基为另一(组合)基团诸如(例如)HO--亚芳基胺基或H2N-亚芳基氧基之一部分，则上述亚芳基定义亦适用。
杂环基表示环系统，其为自前面定义的环烷基、环烯基及芳基藉由由基团-O-、-S-或-NH-彼此独立地置换烃环中之一或多个基团-CH2-或藉由由基团＝N-置换一或多个基团＝CH-衍生得到，其中可存在总共不超过五个杂原子，两个氧原子之间及两个硫原子之间或氧原子与硫原子之间必须存在至少一个碳原子及该环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选呈所有可能的氧化阶段存在(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)。杂环基中不存在杂芳族环，亦即，杂原子不系芳族系统之一部分。
自环烷基、环烯基及芳基衍生之直接结果系杂环基由子基团单环杂环、二环杂环、三环杂环及螺杂环构成，其可呈饱和或不饱和形式存在。
所谓不饱和意指所述环系统中存在至少一个双键，但未形成杂芳族系统。二环杂环中两个环连在一起使得其等具有共用的至少两个(杂)原子。螺杂环中一个碳原子(螺原子)属于在一起的两个环。
若杂环基系经取代，则取代可彼此独立在每一情况中以单-或多取代形式于所有载氢碳及/或氮原子上发生。杂环基自身可作为一取代基经环系统之每一适宜的位置与该分子连接。
杂环基之实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、1,4-二氧杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧杂环戊基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑啶酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁基、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂螺[4,5]癸基等。
其他实例为下方所例举的可经各载氢原子连接(交换氢)之结构：
Figure BDA0002993333890000581
Figure BDA0002993333890000591
Figure BDA0002993333890000601
Figure BDA0002993333890000611
优选地，杂环基为4至8员单环且具有一或两个独立地选自氧、氮及硫之杂原子。
优选之杂环基为：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。
若杂环基为另一(组合)基团诸如(例如)杂环基胺基、杂环基氧基或杂环基烷基之一部分，则上述杂环基定义亦适用。
若杂环基之自由价系饱和的，则得到杂环基团。
术语亚杂环基亦自前面定义的杂环基衍生得到。不同于杂环基，亚杂环基系二价的且需要两个结合搭配物。通常，第二化学价系藉由自杂环基移去氢原子得到。对应之基团为例如：
哌啶基及
Figure BDA0002993333890000612
2,3-二氢-1H-吡咯基及
Figure BDA0002993333890000613
等。
若亚杂环基为另一(组合)基团诸如(例如)HO-亚杂环基胺基或H2N-亚杂环基氧基之一部分，则上述亚杂环基定义亦适用。
杂芳基表示具有至少一个杂芳族环之单环杂芳族环或多环环，其与对应之芳基或环烷基(环烯基)相比，包含一或多个相同或不同的彼此独立地选自氮、硫及氧之杂原子来代替一或多个碳原子，其中所得基团必须系化学稳定的。杂芳基存在的先决条件系杂原子及杂芳族系统。
若杂芳基欲经取代，则取代可彼此独立在每一情况中以单-或多取代形式于所有载氢碳及/或氮原子上进行。杂芳基自身可作为一取代基经环系统之每一适宜的位置(碳及氮二者)与该分子连接。
杂芳基之实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、嗒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、恶二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹噁啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹噁啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他实例为下面所列举的可经各载氢原子连接(交换氢)之结构：
Figure BDA0002993333890000621
Figure BDA0002993333890000631
优选地，杂芳基系5至6员单环或9至10员二环，各具有1至4个独立地选自氧、氮及硫之杂原子。
若杂芳基为另一(组合)基团诸如(例如)杂芳基胺基、杂芳基氧基或杂芳基烷基之一部分，则上述杂芳基定义亦适用。
若杂芳基之自由价系饱和的，则得到杂芳族基团。
术语亚杂芳基亦自前面定义的杂芳基衍生得到。不同于杂芳基，亚杂芳基系二价的且需要两个结合搭配物。通常，第二化学价系藉由自杂芳基移去氢原子得到。对应之基团为例如：
吡咯基及
Figure BDA0002993333890000641
等。
若亚杂芳基为另一(组合)基团诸如(例如)HO-亚杂芳基胺基或H2N-亚杂芳基氧基之一部分，则上述亚杂芳基定义亦适用。
所谓经取代意指直接与所考虑的原子结合之氢原子由另一原子或另一原子团(取代基)置换。取决于起始条件(氢原子数)，可在一个原子上进行单-或多取代。藉由特定取代基之取代仅在取代基之允许的价数与欲取代之原子之允许的价数彼此相对应情况下系可行的且该取代得到稳定化合物(亦即，得到不会例如因重排、环化或消除自发转化的化合物)。
二价取代基诸如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2或类似仅可为碳原子上之取代基，其中该二价取代基＝O亦可为硫上之取代基。一般而言，取代可藉由仅处在环系统处之二价取代基进行且需要在取代之前置换两个偕位氢原子(即与相同的饱和碳原子结合之氢原子)。藉由二价取代基之取代因此仅在环系统之基团-CH2-或硫原子(仅＝O)之处系可行的。
立体化学/溶剂合物/水合物：除非明确指明，否则在本说明书及随附申请专利范围全文中，给出的化学式或名称应包涵互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋异构体以及呈不同比例之个别对映异构体之混合物、非对映异构体之混合物、或其中存有该等异构体及对映异构体之任何前述形式之混合物，以及盐，包括其医药可接受的盐及其溶剂合物，诸如(例如)水合物，包括游离化合物之溶剂合物或该化合物之盐的溶剂合物。
盐：短语「药学上可接受的」在本文中用于指其等在合理范围的医学判断下适用于与人体及动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且符合合理效益/风险比值的化合物、材料、组合物及/或剂型。
如本文中所使用，「药学上可接受之盐」系指所揭示化合物之衍生物，其中亲本化合物系藉由制造其酸或碱盐改性。药学上可接受之盐之实例包括(但不限于)碱性残基诸如胺之无机酸或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸之碱性或有机盐；及类似物。
例如，该等盐包括衍生自以下物质之盐：氨、L-精胺酸、甜菜碱、苯明(benethamine)、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲胺乙醇、二乙醇胺(2,2'-亚胺基双(乙醇))、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、2-(二乙胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、离胺酸(L-离胺酸)、脯胺酸(L-脯胺酸)、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷酮、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2',2"-氮基三(乙醇)、缓血酸胺(tromethamine)、氢氧化锌、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(L)、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、甲酸、肉桂酸、柠檬酸、环己胺磺酸(cyclamic acid)、癸酸(decanoic acid/capric acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸(gentisicacid)、D-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麸胺酸、戊二酸、2-侧氧基戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸(hexanoic acid/caproic acid)、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、辛酸(octanoic acid/caprylic acid)、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoic acid)(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦谷胺酸、水杨酸、4-胺基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸及十一烯酸。
盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴化物、乙二胺四乙酸Ca/乙二酸四乙酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、氯化物/盐酸盐、胆茶碱、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、麸胺酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对胺基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、海巴明、羟基马来酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、甲磺酸盐(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、三氟乙酸盐、铵、苄星、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普鲁卡因。
其他的药学上可接受之盐可与金属例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌及类似物之阳离子形成(亦可参见Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
可藉由习知化学方法自包含碱性或酸性部分之亲本化合物合成本发明药学上可接受之盐。一般而言，该等盐可藉由使该等化合物之游离酸或碱形式与足量的适宜碱或酸在水中或在有机稀释剂(例如，醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈、或其混合物)中反应制得。
除那些上述者外的例如适用于纯化或单离本发明化合物之其他酸(例如，三氟乙酸盐)之盐亦构成本发明之一部分。
本发明亦包括任何根据本发明的化合物之共晶体，即其等由至少两种组分(一种为根据本发明的化合物，另一种为共晶体形成剂)组成之结晶形式，其形成独特结晶结构而无质子自一种组分转移至另一种组分，这与结晶盐不同。具潜力的共晶体形成剂为如上述针对盐/盐形成剂所列的酸及碱。
在诸如(例如)以下之表示中
Figure BDA0002993333890000661
字母A具有环命名功能以使其更容易(例如)指出所述环与其他环之连接。
就二价基团(其中确定其与哪些相邻基团且以哪种化学价结合具关键性)而言，出于清晰之目的，对应之结合搭配物以括号指示需要之处，如以下表示中：
Figure BDA0002993333890000662
基团或取代基通常为选自许多具有对应的基团命名(例如，Ra、Rb等)之替代性基团/取代基。若重复使用该基团以在分子不同部分中定义根据本发明的化合物，则应指出各种使用将被认为彼此完全独立。
所谓用于本发明目的之治疗上有效量意指能够消除疾病症状或预防或缓解该等症状、或延长所治疗患者的存活期之物质的量。
术语「约」在用于指定温度或温度范围时通常意指所给定温度±5℃，当用于指定压力或压力范围时意指所给定压力±0.5bar。在所有其他情况中，「约」包括所给定特定值上下±5％之范围。
缩写清单
Figure BDA0002993333890000671
Figure BDA0002993333890000681
Figure BDA0002993333890000691
自以下详细实例将明了本发明之特征及优点，该等实例以举例之方式说明本发明原理而不限制本发明范畴：
制备根据本发明的化合物
综述
除非有相反规定，否则所有反应系在市售设备中使用通常用于化学实验室之方法进行。对空气及/或水分敏感的起始物质在保护性气体下加以储存及其对应之反应及处理系在保护性气体(氮气或氩气)下进行。
根据本发明的化合物系根据CAS规则使用软体Autonom(Beilstein)命名。若化合物将以结构式及其命名法两种方法表示，如果发生冲突，则结构式具决定性。
微波反应系在由Biotage制造之引发器/反应器中或在由CEM制造之探测器中或在由Anton Paar制造之Synthos 3000或Monowave 3000中于密封容器(优选地，2、5或20mL)内优选伴随搅拌下进行。
层析法
薄层层析法系在现成的硅胶60TLC板上于由Merck制造之玻璃(具有萤光指示剂F-254)上进行。
根据本发明之实例化合物之制备型高压层析法(RP HPLC)系在具有由Waters制造之管柱(名称：SunFireTM Prep C18,OBDTM 10μm,50x150mm或SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30x50mm或XBridgeTM Prep C18,OBDTM 10μm,50x150mm或XBridgeTM Prep C18,OBDTM 5μm,30x150mm或XBridgeTM Prep C18,OBDTM 5μm,30x50mm)及由YMC制造之管柱(名称：Actus-Triart Prep C18,5μm,30x50mm)之Agilent或Gilson系统上进行。
使用H2O/乙腈之不同梯度以洗脱该等化合物，然而，就Agilent系统而言，将5％酸性调节剂(20mL HCOOH至1L H2O/乙腈(1/1))添加至水(酸性条件)。就Gilson系统而言，水为添加至0.1％HCOOH。
就碱性条件下之层析而言，Agilent系统亦使用H2O/乙腈梯度，然而，藉由添加5％碱性调节剂(50g NH4HCO3+50mL NH3(25％，含于H2O中)，用H2O补充至1L)使水呈碱性。就Gilson系统而言，水如下呈碱性：用H2O将5mL NH4HCO3溶液(158g，含于1L H2O中)及2mL NH3(28％，含于H2O中)补足至1L。
根据本发明之中间体及实例化合物之超临界流体层析(SFC)系在具有以下管柱之JASCO SFC系统上进行：Chiralcel OJ(250x20mm,5μm)、Chiralpak AD(250x20mm,5μm)、Chiralpak AS(250x20mm,5μm)、Chiralpak IC(250x20mm,5μm)、Chiralpak IA(250x20mm,5μm)、Chiralcel OJ(250x20mm,5μm)、Chiralcel OD(250x20mm,5μm)、Phenomenex Lux C2(250x20mm,5μm)。
中间体及最终化合物之分析型HPLC(反应控制)系使用由Waters制造之管柱(名称：XBridgeTM C18,2.5μm,2.1x20mm或XBridgeTM C18,2.5μm,2.1x30mm或Aquity UPLC BEHC18,1.7μm,2.1x50mm)及由YMC制造之管柱(名称：Triart C18,3.0μm,2.0x30mm)及由Phenomenex制造之管柱(名称：Luna C18,5.0μm,2.0x30mm)进行。分析型设备在每一情况中亦配备质量检测器。
HPLC-质谱法/UV-光谱法
用于表征根据本发明之实例化合物之保留时间/MS-ESI+系使用HPLC-MS装置(高效液相层析与质量检测器)产生。在注入峰处洗脱的化合物给定保留时间tRet＝0.00。
HPLC法：
方法A
HPLC Agilent 1100系列
MS Agilent LC/MSD SL
管柱Waters,XbridgeTM C18,2.5μm,2.1x20mm，产品型号186003201
溶剂A：20mM NH4HCO3/NH3 pH 9
B：乙腈(HPLC级)
检测MS：阳性及阴性
质量范围：120至900m/z
碎裂器：120
EMV增量：1
阈值：150
步长：0.2
UV：315nm
带宽：170nm
参照：断开
范围：230至400nm
范围步长：1.00nm
峰宽：<0.01min
狭缝：1nm
注入体积5μL
流量1.00mL/min
管柱温度60℃
梯度0.00min 10％B
0.00至1.50min 10％→95％B
1.50至2.00min 95％B
2.00至2.10min 95％→10％B
方法B
HPLC Agilent 1200系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱Waters,XbridgeTM C18,2.5μm,2.1x30mm
溶剂A：20mM NH4HCO3/NH3(含于水中)；pH 9.3
B：乙腈(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性
电离器：MM-ES+APCI
质量范围：150至750m/z
碎裂器值：
质量 碎裂器
150 70
750 110
EMV增量：1.00
阈值：150
步长：0.2
UV：
254nm：参照断开
214nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：2.00nm
阈值：1.00mAU
峰宽：0.0025min(0.05s)
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.400mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至1.00min 15％->95％B
1.00至1.30min 95％B
方法C
HPLC Agilent 1200系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱YMC,Triart C18,3.0μm,2.0x30mm,12nm
溶剂A：水+0.1％HCOOH
B：乙腈+0.1％HCOOH(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性
质量范围：150至750m/z
碎裂器值：
质量 碎裂器
150 70
750 110
EMV增量：1.00
阈值：150
步长：0.20
UV：
254nm：参照断开
214nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：4.00nm
阈值：1.00mAU
峰宽：0.005min(0.1s)
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.400mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至1.00min 15％→100％B
1.00至1.13min 100％B
方法D
HPLC Agilent 1200系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱Waters,XbridgeTM C18,2.5μm,2.1x30mm
溶剂A：20mM NH4HCO3/NH3(含于水中)；pH 9.3
B：乙腈(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性+阴性
电离：MM-ES
质量范围：150至750m/z
碎裂器值：
质量 碎裂器
150 70
750 110
EMV增量：1.00
阈值：150
步长：0.2
UV：
254nm：参照断开
214nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：2.00nm
阈值：1.00mAU
峰宽：0.0025min(0.05s)
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.400mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至1.00min 15％→95％B
1.00至1.30min 95％B
方法E
HPLC Agilent 1200系列：
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱Waters,XbridgeTM C18,2.5μm,2.1x30mm管柱XP；产品型号186006028
溶剂A：20mM NH4HCO3/NH3(含于水中)；pH 9.3
B：乙腈(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性+阴性
电离器：API-ES
质量范围：150至750m/z
碎裂器值：
质量 碎裂器
150 70
750 110
EMV增量：1.00
阈值：150
步长：0.2
UV：
254nm：参照断开
214nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：2.00nm
阈值：1.00mAU
峰宽：0.0025min(0.05s)
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.400mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至1.00min 15％→95％B
1.00至1.30min 95％B
方法F
HPLC Agilent 1200系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱YMC,Triart C18,3.0μm,2.0x30mm,12nm
溶剂A：水+0.1％HCOOH
B：乙腈+0.1％HCOOH(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性+阴性
质量范围：150至750m/z
碎裂器值：
质量 碎裂器
150 70
750 110
EMV增量：1.00
阈值：150
步长：0.20
UV：
254nm：参照断开
214nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：4.00nm
阈值：1.00mAU
峰宽：0.0063min(0.13s)
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.400mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至1.00min 15％→100％B
1.00至1.13min 100％B
方法G
HPLC Agilent 1200系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱YMC,Triart C18,3.0μm,2.0x30mm,12nm
溶剂A：水+0.1％HCOOH
B：乙腈+0.1％HCOOH(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性+阴性
质量范围：150至750m/z
碎裂器值：
质量 碎裂器
150 70
750 110
EMV增量：1.00
阈值：150
步长：0.20
UV：
254nm：参照断开
230nm：参照断开
214nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：4.00nm
阈值：1.00mAU
峰宽：0.005min(0.1s)
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.400mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至1.00min 15％→100％B
1.00至1.13min 100％B
方法H
HPLC Agilent 1200系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱YMC,Triart C18,3.0μm,2.0x30mm,12nm
溶剂A：水+0.1％HCOOH
B：乙腈+0.1％HCOOH(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性+阴性
质量范围：200至800m/z
碎裂器：70
增量：1.00
阈值：150
步长：0.20
UV：
254nm：参照断开
230nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：2.00nm
峰宽：>0.01min(0.2s)
狭缝：4nm
注入体积1.0μL
流量1.000mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至0.10min 5％B
0.10至1.85min 5％B→95.0％B
1.85至1.90min 95％B
1.95至1.92min 95％B→5.0％B
方法I
HPLC Agilent 1200系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱YMC,Triart C18,3.0μm,2.0x30mm,12nm
溶剂A：水+0.1％HCOOH
B：乙腈+0.1％HCOOH(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性+阴性
质量范围：200至800m/z
碎裂器：70
增量：1.00
阈值：150
步长：0.20
UV：
254nm：参照断开
230nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：2.00nm
峰宽：>0.01min(0.2s)
狭缝：4nm
注入体积1.0μL
流量1.000mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至0.10min 15％B
0.10至1.55min 15％B→95.0％B
1.55至1.90min 95％B
1.95至1.92min 95％B→15.0％B
方法J
HPLC Agilent 1260系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱YMC,Triart C18,3.0μm,2.0x30mm,12nm
溶剂A：水+0.1％HCOOH
B：乙腈(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性+阴性
质量范围：100至800m/z
碎裂器：70
增量：1.00
阈值：100
步长：0.15
UV：
254nm：参照断开
230nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：4.00nm
峰宽：>0.013min(0.25s)
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.400mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至1.00min 5％→100％B
1.00至1.37min 100％B
1.37至1.40min 100％→5％B
方法K
HPLC Agilent 1260系列
MS Agilent 6130四极LC/MS
管柱Waters,XbridgeTM C18,2.5μm,2.1x30mm
溶剂A：5mM NH4HCO3/19mM NH3(含于水中)
B：乙腈(HPLC级)
检测MS：
极性：阳性+阴性
质量范围：100至800m/z
碎裂器：70
增量：1.00
阈值：100
步长：0.15
UV：
254nm：参照断开
230nm：参照断开
范围：190至400nm
范围步长：4.00nm
峰宽：>0.013min(0.25s)
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.400mL/min
管柱温度45℃
梯度0.00至0.01min 5％B
0.01至1.00min 5％→100％B
1.00至1.37min 100％B
1.37至1.40min 100％→5％B
方法L
HPLC/MS Waters UPLC-micromass三重四极
管柱Aquity UPLC BEH C18,1.7μM,2.1x 50mm
溶剂A：水+0.1％HCOOH
B：乙腈(HPLC级)+0.1％HCOOH
检测MS：
ES/APCI阳性及阴性模式
质量范围：100至1000m/z
毛细管电压：3500V
锥电压：30至50V
溶解气体：600L/h
溶解温度：300℃
UV：
带宽：190nm
范围：210至400nm
解析度：1.20nm
采样率：5
注入体积0.5μL
流量0.400mL/min
管柱温度40℃
梯度0.00至1.80min 0％B
1.80至3.80min 0％→75％B
3.80至4.50min 75％→95％B
4.50至6.00min 95％B
6.00至6.01min 95％→0％B
方法M
HPLC/MS Agilent 1200,6120MS
管柱Luna C18(2)5μm,30x2.0mm
溶剂A：水+0.037％TFA
B：乙腈+0.018％TFA
检测MS：阳性及阴性模式
质量范围：100至1000m/z
碎裂器：70
EMV增量：1
阈值：150
步长：0.1
UV：220/254nm
带宽：200nm
参照：断开
范围：200至400nm
范围步长：0.4nm
峰宽：>0.05min
狭缝：4nm
注入体积0.5μL
流量1.0mL/min
管柱温度50℃
梯度0.00至0.30min 0％B
0.30至1.40min 0％→60％B
1.40至1.55min 60％B
1.55至1.56min 60％→0％B
1.56至2.00min 0％B
由后文中所述之合成方法制备根据本发明的化合物，其中该等通式之取代基具有前文中所给出的含义。该等方法系意欲说明本发明而不限制其标的及所主张化合物之范畴于该等实例。在未描述起始化合物之制备情况下，其等可自市面购得或可类似于已知的先前技术化合物或本文中所述之方法进行制备。依公开的合成方法制备文献中所述之物质。
化合物(Ia)
合成途径之一般反应图及总结
反应图1
Figure BDA0002993333890000831
反应图2
Figure BDA0002993333890000841
*过氧化/N-氧化物形成之位置不完全清楚。如反应图2中描绘之B-13看起来系可能的。
反应图3
Figure BDA0002993333890000851
可逐步制得新颖的结构式(Ia)的化合物：以反应图1中所描绘之合成途径自靛红衍生物S-1通过与胺基酸B-1(方法A)或B-5(方法D)及硝基乙烯B-2进行脱羧1,3偶极环加成开始以建立呈可能与B-3及B-6之其他区域-及/或非对映异构体一起之外消旋混合物之螺系统B-3及B-6。可在该阶段藉由手性SFC分离B-3及B-6之对映异构体或或者，可在合成之任何后一阶段分离外消旋混合物。此外，此处或在本文所述之任何后一合成步骤，例如结晶、手性解析、手性HPLC等之后亦可应用所有其他的已知用于分离对映异构体之方法(亦可参见Enantiomers,racemates,and resolutions,Jean Jacques,André Collet,Samuel HWilen John Wiley and Sons,NY,1981)。
B-3及B-6可与醛或酮以还原胺化反应形式反应以得到B-4(方法B)及B-7(方法E)。或者，可用B-3及B-6进行烷基化、加成、酰化或磺酰化反应以得到中间体B-4及B-7。
可用DIBAL或另一还原试剂还原中间体B-4且接着亦将得到中间体B-7(方法C)。
中间体B-7之羟基例如经戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷、IBX或另一氧化试剂氧化成对应之羰基化合物B-8(方法F，反应图2)，其可进一步与亲核试剂(尤其为有机金属试剂，例如格利雅(Grignard)或有机锌试剂)(可自B-9通过金属-卤素交换反应获得)反应，得到呈两种非对映异构体之混合物之中间体B-10(方法G)。中间体B-10之非对映异构体未进行分离并呈混合物用于其他反应。
中间体B-10可藉由使用戴斯-马丁过碘烷、IBX或其他氧化方法氧化为酮中间体B-11(方法H)。
藉由用氢气在阮内镍(Raney-Ni)催化下、或用替代性还原剂处理中间体B-11触发中间体B-11之两个硝基之还原及随后之还原环化，并得到呈两种非对映异构体之混合物之中间体B-12(方法I)。中间体B-12之非对映异构体未进行分离并呈混合物用于其他反应。
藉由用
Figure BDA0002993333890000861
(过氧单硫酸钾)在水与DCM之混合物中处理、或藉由用替代性氧化剂处理来氧化环化中间体B-12，得到根据本发明的化合物(Ia)(方法J)。若在用
Figure BDA0002993333890000862
处理时发生过度氧化，则可进行随后的用双(频哪醇根基)二硼或其他还原剂还原包含过度氧化产物B-13之粗混合物以得到化合物(Ia)。
自B-12或B-13开始得到的化合物(Ia)可在视需要选用之未明确描绘于反应图中之衍生化步骤中藉由已良好确认的有机化学转化(诸如金属催化之交叉偶联反应、酰化、酰胺化、加成、还原或(还原性)烷基化或裂解保护基)于所有残基，尤其于R4(若其等具有可进一步修饰之官能基，诸如(例如)卤素原子、胺基与羟基(包括环胺)、羧酸或酯官能基、腈等)中衍生化为其他化合物(Ia)。该等额外的步骤未描绘于一般反应图中。同样地，亦可在描绘于一般反应图中之合成途径中包括该等额外的步骤，亦即，以用中间化合物进行衍生化反应。此外，亦可使用具有保护基之构筑嵌段，亦即，脱去保护基之其他步骤系必需的。
或者，亦可依以下反应顺序制备化合物(Ia)：
自苯胺或胺基杂芳基B-14开始，胺基官能基可藉由乙酸酐或其他标准乙酰化方法乙酰化以得到中间体B-15。用NBS、TsOH及Pd(OAc)2溴化中间体B-15以得到溴中间体B-16。与Boc-丙-2-炔基胺于Pd及Cu催化下索诺格席拉(Sonogashira)偶联，得到中间体B-17，其可藉由在酸性条件中于Pd(OAc)2催化下水合接着于酸性条件(HCl)下完全脱去保护基以得到胺B-18。修饰如此得到的中间体，例如，用SOCl2及MeOH酯化游离羧基(若R4中之一者＝COOH)或替代性酯化法，得到额外的中间体B-18。中间体B-18与靛红S-1之亚胺形成得到亚胺中间体B-19，其可接着与硝基乙烯B-2以1,3偶极环加成反应以得到与其他区域-及立体异构体一起的外消旋中间体B-20。可在该阶段藉由手性SFC分离B-20之对映异构体或或者，可在合成之任何后一阶段，例如，当到达中间体B-22时分离外消旋混合物。此处或在本文所述之任何后一合成步骤，例如结晶、手性解析、手性HPLC等之后亦可应用所有其他的已知用于分离对映异构体之方法(亦可参见Enantiomers,racemates,and resolutions,JeanJacques,AndréCollet,Samuel H Wilen John Wiley and Sons,NY,1981)。用H2于Pt/C催化下还原及环化中间体B-20，得到中间体B-21，其可于随后藉由添加VO(acac)2至反应混合物并继续在H2压下搅拌而还原以得到中间体B-22。用Na2WO4二水合物及H2O2氧化环化中间体B-22，或藉由替代性氧化剂处理，得到中间体B-23，其可藉由与醛或酮以还原胺化反应形式反应来转化成化合物(Ia)。或者，可用B-23进行烷基化、加成、酰化或磺酰化反应以得到额外的化合物(Ia)。
已以其外消旋形式或或者呈对映纯形式(特定言之(Ia*))测试化合物(Ia)之其会影响MDM2-p53相互作用之活性。外消旋混合物之两种对映异构体各者可具有抗MDM2活性，然而，具有不同的结合模式。对映纯化合物标有标记「手性」。列于下面任一表中之标记「手性」的化合物(根据本发明之中间体以及化合物(Ib)两者)可藉由手性SFC层析与其对映异构体分离或自藉由手性SFC分离得的对映纯起始物质合成。
实例：
Figure BDA0002993333890000881
结构式A系定义具有结构式B及C的化合物之外消旋混合物，亦即，结构式A包涵两种结构式(化合物B及C)，而结构式B及C分别系对映纯且仅定义一种具体化合物。因此，具有一组基团R1至R4、R7、V、W、X、Y、n、r及q之具体定义之式(Ia)及(Ia*)
Figure BDA0002993333890000882
代表两种对映异构体之外消旋混合物(→(Ia)；上述结构式A系此种外消旋混合物之一个具体实例)或单一对映异构体(→(Ia*)；上述结构式B为一个具体对映异构体)，除非该等取代基之一或多者中存在额外的立体中心。该相同定义适用于合成中间体。
中间体B-6之合成
用于合成B-6a之实验程序(方法D)
Figure BDA0002993333890000883
使6-氯靛红S-1a(31.5g，174mmol)、1-(3-氯-2-氟苯基)-2-硝基乙烯B-2a(35g，174mmol)及L-高丝胺酸B-5a(20.7g，174mmol)在MeOH中回流4h。在真空中浓缩反应混合物并视需要藉由结晶或层析纯化。
可以类似方式自不同经环化之1H-吡咯-2,3-二酮S-1、胺基酸B-5及硝基乙烯B-2开始得到以下中间体B-6(表1)。
表1
Figure BDA0002993333890000891
Figure BDA0002993333890000901
中间体B-7之合成
用于合成B-7a之实验程序(方法E)
Figure BDA0002993333890000902
将中间体B-6a(1.60g，3.8mmol)添加至环丙烷甲醛(1.7mL，22.7mmol)含在AcOH(19.5mL)中之溶液并搅拌反应混合物15min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.34g，6.3mmol)并搅拌反应混合物过夜。添加水至该反应混合物并用EtOAc萃取该反应混合物。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并视需要藉由层析纯化粗产物B-7a。
可依类似方法自不同中间体B-6及醛开始得到以下中间体B-7(表2)。
表2
Figure BDA0002993333890000911
Figure BDA0002993333890000921
Figure BDA0002993333890000931
Figure BDA0002993333890000941
中间体B-3之合成
用于合成B-3a之实验程序(方法A)
Figure BDA0002993333890000942
使6-氯靛红S-1a(5g，27.0mmol)、1-(3-氯-2-氟苯基)-2-硝基乙烯B-2a(5.5g，27.0mmol)及胺基酸B-1a(4.4g，27.0mmol)在MeOH中回流4h。在真空中浓缩反应混合物并视需要藉由结晶或层析纯化。
可依类似方法自不同经环化之1H-吡咯-2,3-二酮S-1、胺基酸B-1及硝基乙烯B-2开始得到以下中间体B-3(表3)。
表3
Figure BDA0002993333890000951
中间体B-4之合成
用于合成B-4a之实验程序(方法B)
Figure BDA0002993333890000952
将中间体B-3a(2.68g，4.4mmol)添加至环丙烷甲醛(0.64g，8.9mmol)含在AcOH(0.5mL)中之溶液并搅拌反应混合物15min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.8g，13.3mmol)并搅拌反应混合物过夜。添加水至该反应混合物并用EtOAc萃取该反应混合物。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并视需要藉由层析纯化粗产物B-4a。
可依类似方法自不同中间体B-3及不同醛开始得到以下中间体B-4(表4)。
表4
Figure BDA0002993333890000961
其他中间体B-7之合成
用于合成B-7t之实验程序(方法C)
Figure BDA0002993333890000962
在0℃下，将DIBAL(18.0mL，18mmol，1.0M，含于DCM中)慢慢地添加至B-4a(2.38g，4.0mmol)含在DCM中之溶液并搅拌反应混合物1h。添加水及饱和酒石酸钾钠水溶液至该反应混合物并在rt下搅拌混合物过夜。分离相并用DCM萃取水相。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并视需要藉由层析纯化粗产物B-7t。
可依类似方法自不同中间体B-4开始得到以下中间体B-7(表5)。
表5
Figure BDA0002993333890000971
中间体B-8之合成
用于合成B-8b之实验程序(方法F)
Figure BDA0002993333890000972
将NaHCO3(0.34g，4.05mmol)添加至中间体B-7b(1g，2.02mmol)含在ACN(20mL)中之溶液并搅拌5min，再逐份添加戴斯-马丁过碘烷((1.72g，4.05mmol)至该混合物。再搅拌该反应混合物30min，然后用H2O、饱和NaHCO3及EtOAc稀释反应混合物。用EtOAc萃取该反应混合物。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并视需要藉由层析纯化粗产物B-8b。
可依类似方法自不同中间体B-7开始得到以下中间体B-8(表6)。
表6
Figure BDA0002993333890000981
Figure BDA0002993333890000991
Figure BDA0002993333890001001
Figure BDA0002993333890001011
中间体B-10之合成
用于合成B-10a之实验程序(方法G)
Figure BDA0002993333890001012
使4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯B-9a(2.60g，8.48mmol)含在THF(17mL)中之溶液冷却至-50℃并逐滴添加氯化苯基镁(4.05mL，8.09mmol，2M)且在-50℃再搅拌该反应混合物30min。在-50℃下，将中间体B-8b(1.90g，3.85mmol)含在THF(7.7mL)中之溶液逐滴添加至该反应混合物并在相同温度下再搅拌该反应混合物15min。使该反应混合物慢慢地升温至rt并再搅拌2h，然后添加饱和KHSO4水溶液及EtOAc。用EtOAc萃取该反应混合物。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并藉由层析纯化粗产物B-10a。得到呈两种对映异构体之混合物形式之B-10a，其无需分离即可用于下一步骤。
可依类似方法自不同中间体B-8及不同碘化物B-9开始得到以下中间体B-10(表7)。
表7
Figure BDA0002993333890001021
Figure BDA0002993333890001031
Figure BDA0002993333890001041
Figure BDA0002993333890001051
Figure BDA0002993333890001061
中间体B-9之合成
用于合成B-9b之实验程序
Figure BDA0002993333890001071
在0℃下，将亚硝酸钠慢慢地添加至4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.4g，11.0mmol)含在HCl(25mL)中之溶液并在相同温度下搅拌混合物30min。在0℃下逐份添加碘化钾(5.7g，34.0mmol)并在rt下搅拌混合物1h。将水及Et2O添加至该反应混合物。分离相并用Et2O萃取水相。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并视需要藉由层析纯化粗产物B-9b。
用于合成B-9c之实验程序
Figure BDA0002993333890001072
在rt下，将碳酸钾(1.3g，9.3mmol)及甲基碘(0.4mL，6.2mmol)添加至2-羟基-4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，3.1mmol)之溶液。在rt下搅拌反应混合物4h。添加水至该混合物且过滤所形成的固体并干燥以得到中间体B-9c。
表8
Figure BDA0002993333890001073
中间体B-11之合成
用于合成B-11a之实验程序
Figure BDA0002993333890001081
将NaHCO3(0.34g，1.49mmol)添加至中间体B-10a(1g，1.49mmol)含在THF(10mL)中之溶液并搅拌5min，然后逐份添加戴斯-马丁过碘烷(1.26g，2.97mmol)至该混合物。于rt下再搅拌该反应混合物2h，然后用H2O、饱和NaHCO3及EtOAc稀释反应混合物。用EtOAc萃取该反应混合物。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并视需要藉由层析纯化粗产物B-11a。
可依类似方法自不同中间体B-10开始得到以下中间体B-11(表9)。
表9
Figure BDA0002993333890001091
Figure BDA0002993333890001101
Figure BDA0002993333890001111
Figure BDA0002993333890001121
Figure BDA0002993333890001131
中间体B-12之合成
用于合成B-12a之实验程序(方法I)
Figure BDA0002993333890001141
将催化量之阮内镍添加至高压釜内的中间体B-11a(1.10g，1.60mmol)含在MeOH(6mL)及DCM(9mL)中之溶液并在氢气氛围(8bar)下搅拌反应混合物24h。添加另一份阮内镍并在氢气氛围(8bar)下再搅拌该反应混合物24h。过滤
Figure BDA0002993333890001142
该反应混合物并在真空中移除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中并添加饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取该反应混合物。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并视需要藉由层析纯化粗产物B-12a。得到呈两种对映异构体之混合物形式之中间体B-12a，其无需进一步分离即可用于下一步骤。
可依类似方法自不同中间体B-11开始得到以下中间体B-12(表10)。
表10
Figure BDA0002993333890001151
Figure BDA0002993333890001161
Figure BDA0002993333890001171
Figure BDA0002993333890001181
Figure BDA0002993333890001191
根据本发明的化合物(Ia)之合成
用于合成Ia-1之实验程序(方法J)
Figure BDA0002993333890001201
在0℃下，将
Figure BDA0002993333890001202
(793mg，1.29mmol)含在H2O(7mL)中之溶液逐滴添加至中间体B-12a(329mg，0.65mmol)含在DCM(7mL)中之溶液。在0℃下强力搅拌该两相反应混合物20min并在rt下再搅拌2h。用H2O稀释该反应混合物并用DCM萃取。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并藉由层析纯化粗产物，得到化合物Ia-1。
可依类似方法自不同中间体B-12开始得到以下化合物(Ia)(表11)。
表11
Figure BDA0002993333890001211
Figure BDA0002993333890001221
Figure BDA0002993333890001231
Figure BDA0002993333890001241
Figure BDA0002993333890001251
根据本发明之其他化合物(Ia)之合成
用于合成Ia-20之实验程序(方法J+方法K)
Figure BDA0002993333890001252
*过氧化/N-氧化物形成之位置不完全清楚。所描绘的B-13a看起来系可能的。
在0℃下，将
Figure BDA0002993333890001253
(841mg，1.37mmol)含在H2O(7mL)中之溶液逐滴添加至中间体B-12j(417mg，0.68mmol)含在DCM(10mL)中之溶液。在0℃下强力搅拌该两相反应混合物20min并在rt下再搅拌6h。用H2O稀释该反应混合物并用DCM萃取。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，得到Ia-20与氧化形式B-13a之粗混合物(M+H＝621)。将该混合物溶解于MeCN(4.2mL)中并添加双(频哪醇根基)二硼(326mg，1.28mmol)。在微波辐射下加热该反应混合物至100℃持续30min。用H2O稀释该反应混合物并用DCM萃取。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并藉由层析纯化粗产物，得到化合物Ia-20。
可依类似方法自不同中间体B-12开始得到以下过度氧化的化合物B-13(表12)并可将其还原成其他化合物(Ia)(表13)。
表12
Figure BDA0002993333890001271
表13
Figure BDA0002993333890001281
Figure BDA0002993333890001291
经由酯皂化合成其他化合物(Ia)
用于合成Ia-25之实验程序
Figure BDA0002993333890001292
将Ia-1(405mg，0.69mmol)溶解于THF(30mL)中并添加NaOH水溶液(2mL，8M)。在70℃下搅拌反应混合物8h。在用2M HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取后，用MgSO4干燥有机相。藉由逆相HPLC纯化，得到纯Ia-25。
可依类似方法自初始得到的化合物(Ia)开始得到以下化合物(Ia)(表14)。
表14
Figure BDA0002993333890001301
Figure BDA0002993333890001311
Figure BDA0002993333890001321
Figure BDA0002993333890001331
Figure BDA0002993333890001341
Figure BDA0002993333890001351
经由酰胺化合成其他化合物(Ia)
用于合成Ia-46之实验程序
Figure BDA0002993333890001361
将Ia-26(10mg，0.02mmol)溶解于无水THF(1mL)中并在rt下添加HATU(8mg，0.02mmol)。添加DIPEA(3.4mg，0.03mmol)后，使反应混合物在rt下搅拌15min。添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(2M，含于THF中，1.5mg，0.02mmol)并允许该反应再搅拌60min。使粗反应混合物接受逆相管柱层析得到纯Ia-46。
可依类似方法自初始得到的化合物(Ia)开始得到以下化合物(Ia)(表15)。
表15
Figure BDA0002993333890001362
Figure BDA0002993333890001371
Figure BDA0002993333890001381
Figure BDA0002993333890001391
起始物质S-1之合成
用于合成S-1b之实验程序
Figure BDA0002993333890001401
将3,3-二溴-6-氯-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(7.6g，23.3mmol)悬浮于乙腈(500mL)及水(25mL)中。添加AgNO3(8.9g，52.7mmol)并在rt下搅拌反应混合物1h。于减压下移除乙腈并添加EtOAc。分离相并用MgSO4干燥有机层。移除溶剂，得到纯6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮S-1b。
中间体B-15之合成
用于合成B-15a之实验程序
Figure BDA0002993333890001402
在回流下将Ac2O(1.05eq.)逐滴添加至B-14a(1eq.)含在甲苯中之溶液并在回流下搅拌混合物几分钟。可藉由冷却降温及进一步稀释从该混合物中结晶出产物B-15a。
可依类似方法自不同苯胺B-14开始得到以下中间体B-15(表15-1)。
表15-1
Figure BDA0002993333890001411
中间体B-16之合成
用于合成B-16a之实验程序
Figure BDA0002993333890001412
将TsOH单水合物(0.5eq.)及Pd(OAc)2(0.03eq.)添加至B-15a(1eq.)含在AcOH中之溶液。将混合物加热升温至75至80℃并小份添加NBS(1.1eq.)。在75至80℃下搅拌几分钟后，使溶液冷却降温并添加水。可藉由过滤单离产物B-16a。
可依类似方法自不同乙酰胺B-15开始得到以下中间体B-16(表15-2)。
表15-2
Figure BDA0002993333890001421
中间体B-17之合成
用于合成B-17a之实验程序
Figure BDA0002993333890001422
将Boc-丙-2-炔基胺(1.3eq.)、CuI(0.02eq.)、Pd2(dba)3(0.01eq.)、[(tBu)3P]BF4(0.04eq.)及DIPA(5eq.)添加至B-16a(1eq.)含在DMSO中之悬浮液。在室温下搅拌混合物3天。在使悬浮液冷却降温并添加水后，可藉由过滤单离产物B-17a。
可依类似方法自不同溴乙酰胺B-16开始得到以下中间体B-17(表15-3)。
表15-3
Figure BDA0002993333890001431
Figure BDA0002993333890001441
中间体B-18之合成
用于合成B-18a之实验程序
Figure BDA0002993333890001442
将Pd(OAc)2(0.02eq.)添加至B-17a(1eq.)含在AcOH中之溶液并在室温下搅拌该混合物直到完全消耗B-17a。随后，添加水及浓HCl。在裂解Boc基(CO2之形成减少)后，将该混合物加热升温至70℃并在该温度下搅拌3天。可自该反应混合物藉由冷却降温结晶得产物B-18a。
可依类似方法自不同苯炔B-17开始得到以下中间体B-18(表15-4)。
表15-4
Figure BDA0002993333890001451
Figure BDA0002993333890001461
用于合成B-18g之实验程序
Figure BDA0002993333890001462
在60℃下，将SOCl2(3eq.)逐滴添加至B-18a(1eq.)含在MeOH中之悬浮液并在该温度下搅拌混合物过夜。在冷却降至室温后，于活性碳过滤器上过滤该混合物并在后来于减压下移除溶剂。可藉由结晶纯化产物B-18g。
可依类似方法自初始得到的不同苯甲酸B-18开始得到以下苯甲酸酯中间体B-18(表15-5)。
表15-5
Figure BDA0002993333890001463
Figure BDA0002993333890001471
中间体B-19之合成
用于合成B-19a之实验程序
Figure BDA0002993333890001481
将6-氯靛红S-1a(1.1eq.)、AcOH(2.4eq.)及TEA(2eq.)添加至B-18g(1eq.)含在MeOH中之悬浮液。在室温下搅拌3天后，可过滤产物B-19a。
可依类似方法自不同苯甲酸酯B-18开始得到以下亚胺中间体B-19(表15-6)。
表15-6
Figure BDA0002993333890001482
Figure BDA0002993333890001491
中间体B-20之合成
用于合成B-20a之实验程序
Figure BDA0002993333890001501
将1-氯-2-氟-3-(E)-2-硝基乙烯基)苯(1.1eq.)悬浮于甲苯及水中并加热升温。随后，添加亚胺B-19a(1eq.)及1-甲基吡咯烷(4eq.)。在回流下搅拌混合物。在0℃下，藉由添加AcOH淬灭反应。用水及盐水洗涤有机相且接着逐滴添加至nHep。可藉由结晶纯化产物B-20a。
若需要手性分离中间体B-20a之外消旋混合物之对映异构体，则可考虑用手性酸诸如(例如)(S,S)-(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸、(S,S)-(+)-2,3-对甲苯基-D-酒石酸、(1S)-(+)樟脑-10-磺酸、(1R)-(-)樟脑-10-磺酸、(R)-(-)-杏仁酸、L-焦谷胺酸或(S,S)-D-(-)-酒石酸结晶。优选使用(1R)-(-)樟脑-10-磺酸。
可依类似方法自不同亚胺B-19开始得到以下中间体B-20(表15-7)。
表15-7
Figure BDA0002993333890001511
Figure BDA0002993333890001521
Figure BDA0002993333890001531
中间体B-22之合成
用于合成B-22a之实验程序
Figure BDA0002993333890001532
将水及Pt/C(15重量％)添加至B-20g(1eq.)含在MeTHF中之溶液。在30℃于70barH2压下氢化混合物3天。在完全转化至B-21a后，添加VO(acac)2(0.11eq.)并在30℃于70bar下进一步氢化混合物2天。滤出催化剂并在减压下移除溶剂。将产物B-22a溶解于甲苯中及藉由添加2M H2SO4(1.11eq.)，可沉淀出B-22a之硫酸盐。
就外消旋B-20而言反应顺序B-20→B-21→B-22亦可行(若无需手性分离B-20)。在该情况中，手性分离亦可基于B-22之阶段藉由用手性酸诸如(例如)(S,S)-(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸、(S,S)-(+)-2,3-对甲苯基-D-酒石酸、(1S)-(+)樟脑-10-磺酸、(R)-(-)-杏仁酸、L-焦谷胺酸、(S,S)-D-(-)-酒石酸、(S)-(-)-L-苹果酸或L-(+)-乳酸((S,S)-(+)-2,3-对甲苯基-D-酒石酸为优选)结晶来进行。
可依类似方法自不同中间体B-20开始得到以下中间体B-21及B-22(表15-8)。
表15-8
Figure BDA0002993333890001551
Figure BDA0002993333890001561
Figure BDA0002993333890001571
中间体B-23之合成
用于合成B-23a之实验程序
Figure BDA0002993333890001572
将Na2WO4二水合物(0.01eq.)及H2O2溶液(30％含于水中，2.5eq.)添加至B-22a(1eq.)含在CH2Cl2及水(4:1)中之悬浮液并在回流下搅拌混合物2h。接着添加K2CO3(2eq.)含在水中之溶液并于减压下移除CH2Cl2。可藉由在适宜溶剂中浆化来纯化固体产物B-23a。
可依类似方法自不同中间体B-22开始得到以下中间体B-23(表15至10)。
表15-9
Figure BDA0002993333890001581
Figure BDA0002993333890001591
化合物(Ib)
合成途径之一般反应图及总结
反应图3
Figure BDA0002993333890001601
可依合成途径自受保护之胺基酸A-1开始逐步制得新颖的结构式(Ib)的化合物(反应图3)。首先，使用丙烯酸衍生物A-2进行酰化反应，得到结构式A-3的化合物(方法A)。无法直接获得的丙烯酸可例如藉由维蒂希反应(Wittig reaction)获得(D-1、D-2，未描绘于反应图3中)。在酸性条件下优先用三氟乙酸处理中间体A-3，形成游离不饱和胺基酸衍生物A-4(方法B)。A-4与靛红衍生物S-1进行脱羧1,3-偶极环加成，得到呈非对映立体异构体之混合物之环加成物A-5并建立螺系统(方法C)。可例如藉由HPLC或SFC分离非对映立体异构体。可藉由手性SFC分离或在合成之任何后一阶段解析可获得的外消旋混合物。此处或在本文所述之任何后一合成步骤，例如结晶、手性解析、手性HPLC等之后亦可应用所有其他的已知用于分离对映异构体之方法(亦可参见Enantiomers,racemates,and resolutions,Jean Jacques,André Collet,Samuel H Wilen John Wiley and Sons,NY,1981)。
或者，可藉由胺A-8与靛红衍生物S-1之1,3-偶极环加成制得呈非对映立体异构体之混合物之环加成物A-5(方法E)。可以一锅式自胺A-6藉由使用丙烯酸衍生物A-2之酰化反应并于随后藉由添加HCl裂解Boc保护基制得中间体A-8(方法D)。
中间体A-5可与醛或酮以还原胺化反应形式反应以得到中间体A-9(引入R1，方法F)。或者，可用A-5进行烷基化、加成、酰化或磺酰化反应以得到其他的式A-9之中间体。使中间体A-9与经取代之硝基(杂)芳基卤化物A-10进行金属催化交叉偶联反应(例如布赫瓦尔德(Buchwald)酰胺化)，得到中间体A-11(方法G)。藉由用含在乙酸中之铁粉或替代还原剂处理来还原环化中间体A-11，得到化合物(Ib)。
初始得到的化合物(Ib)可在视需要选用之未明确描绘于反应图中之衍生化步骤中藉由已良好确认的有机化学转化(诸如金属催化交联偶联反应、酰化、酰胺化、加成、还原或(还原性)烷基化或裂解保护基)于所有残基，尤其于R4(若其等具有可进一步修饰之官能基诸如(例如)卤素原子、胺基与羟基(包括环胺)、羧酸或酯官能基、腈等)中衍生化为其他化合物(Ia)。该等额外的步骤未描绘于一般反应图中。同样地，亦可在描绘于一般反应图中之合成途径中包括该等额外的步骤，亦即，以用中间体化合物进行衍生化反应。此外，亦可使用具有保护基之构筑嵌段，亦即，脱去保护基之其他步骤系必需的。
反应图4
Figure BDA0002993333890001621
或者，可依合成途径自中间体A-5开始逐步制得新颖的结构式(Ib)的化合物(反应图4)。用乙酸酐在甲酸中处理中间体A-5以生成中间体A-12(方法I)。使中间体A-12与经取代之硝基(杂)芳基卤化物A-10进行金属催化之交叉偶联反应(例如布赫瓦尔德酰胺化)，得到中间体A-13(方法G)。藉由用含在乙酸中之铁粉或替代还原剂处理来还原环化中间体A-13，得到中间体A-14。藉由含在MeOH中之盐酸介导去甲酰化，得到中间体A-15(方法J)。中间体A-15可与醛或酮以还原胺化反应形式反应以得到化合物(Ib)(引入R1，方法K及L)。或者，可用A-15进行烷基化、加成、酰化或磺酰化反应以得到其他的式(Ib)化合物。
反应图5
Figure BDA0002993333890001631
或者，可依合成途径自二胺基(杂)芳基A-16开始逐步制得新颖的结构式(Ib)的化合物(反应图5)。首先，使用丙烯酸衍生物A-2进行酰化反应，得到结构式A-17的化合物(方法M)。无法直接获得的丙烯酸可例如藉由维蒂希反应获得(D-1、D-2，未描绘于反应图5中)。用盐酸处理中间体A-17，得到缩合咪唑(例如苯并咪唑)中间体A-18(方法N)。用溴化物A-19或替代性烷基化剂使中间体A-18烷基化，得到中间体A-20(方法O)。在酸性条件下优先用三氟乙酸处理中间体A-20，形成游离不饱和胺衍生物A-21(方法P)。A-21与靛红衍生物S-1进行1,3-偶极环加成，得到呈非对映立体异构体之混合物之环加成物A-15并建立螺系统(方法Q)。如上所述之中间体A-15可与醛或酮以还原胺化反应形式反应以得到化合物(Ib)(引入R1，方法K及L)。或者，可用A-15进行烷基化、加成、酰化或磺酰化反应以得到其他的式(Ib)化合物。
已以其外消旋形式或或者呈对映纯形式测试化合物(Ib)之会影响MDM2-p53相互作用之活性。外消旋混合物之两种对映异构体各者可具有抗MDM2活性，然而，具有不同的结合模式。对映纯化合物标有标记「手性」。列于下面任一表中之标记「手性」的化合物(根据本发明之中间体以及化合物(Ib)两者)可藉由手性SFC层析与其对映异构体分离或自藉由手性SFC分离得的对映纯起始物质合成。
实例：
Figure BDA0002993333890001641
结构式A定义具有结构式B及C的化合物之外消旋混合物，亦即，结构式A包涵两种结构式(化合物B及C)，而结构式B及C分别系对映纯且仅定义一种具体化合物。因此，具有一组基团R1至R4、R7、V、W、X、Y、n、r及q之具体定义之式(Ib)及(Ib*)
Figure BDA0002993333890001642
代表两种对映异构体之外消旋混合物(→(Ib)；上述结构式A系此种外消旋混合物之一个具体实例)或单一对映异构体(→(Ib*)；上述结构式B系一种具体对映异构体)，除非该等取代基之一或多者中存在额外的立体中心。该相同定义适用于合成中间体。
中间体A-2之合成
用于合成A-2a之实验程序
Figure BDA0002993333890001651
在氩气氛围下，将2-氯-3-氟吡啶-4-甲醛D-1a(1g，6.3mmol)溶解于无水MTBE(10mL)中。以一份式添加(三苯基亚磷酰基)乙酸甲酯(2.1g，6.3mmol)并在rt下搅拌反应混合物1h。添加水及EtOAc并分离相。用MgSO4干燥有机相，过滤并在减压下移除溶剂。藉由逆相管柱层析纯化残余物，得到纯(E)-3-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-丙烯酸甲酯D-2a。
将D-2a(780mg，3.6mmol)溶解于THF(3mL)中并添加2M NaOH(3.6mL，7.2mmol)。于60℃下搅拌该反应混合物1h，再藉由添加2M HCl淬灭反应混合物。用EtOAc萃取且随后使用MgSO4干燥有机相，在减压下移除溶剂后，得到粗A-2a。进行逆相管柱层析，得到纯(E)-3-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-丙烯酸A-2a。
可依类似方法自不同甲醛D-1开始得到其他构筑嵌段A-2。
表16
Figure BDA0002993333890001652
中间体A-3之合成(方法A)
用于合成A-3a之实验程序
Figure BDA0002993333890001653
在0℃下，将3-氯-2-氟肉桂酸A-2b(10.3g，50.67mmol)悬浮于无水DMF(300mL)中并添加DIPEA(19.5mL，120.65mmol)及HATU(20.39g，53.09mmol)至反应混合物。在0℃下搅拌该反应混合物30min。历时一段15min的时间逐滴添加(S)-4-胺基-2-叔丁氧基羰基胺基丁酸叔丁酯盐酸盐A-1a(15.0g，48.26mmol)含在DMF(100mL)中之溶液。再搅拌该反应混合物60min并添加饱和NH4Cl水溶液。添加去离子水并用EtOAc与环己烷之1:1混合物萃取该混合物。分离层且用去离子水洗涤有机相并用MgSO4干燥。于减压下移除溶剂且无需进一步纯化即可使用(S)-2-叔丁氧基羰基胺基-4-[(E)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯酰基胺基]-丁酸叔丁酯A-3a。
可依类似方法自不同丙烯酸A-2及受保护之胺基酸A-1开始得到以下中间体A-3(表17)。
表17
Figure BDA0002993333890001661
Figure BDA0002993333890001671
中间体A-4之合成(方法B)
用于合成A-4a之实验程序
Figure BDA0002993333890001672
将(S)-2-叔丁氧基羰基胺基-4-[(E)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯酰基胺基]-丁酸叔丁酯A-3a(22.4g，48.9mmol)溶解于DCM(150mL)中。在0℃下添加TFA(35mL)并使反应混合物慢慢地升温至rt。将该反应混合物加热至回流持续24h。在0℃下，添加NaOH(4M)直到达到pH 12，再在真空中浓缩该反应混合物。添加HCl水溶液(2M)，在pH 6至7下形成沉淀，滤出该沉淀。用水及乙腈洗涤固体残余物(S)-2-胺基-4-[(E)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯酰基胺基]-丁酸盐酸盐A-4a并在50℃于减压下干燥。
可依类似方法自不同中间体A-3开始得到以下中间体A-4(表18)。
表18
Figure BDA0002993333890001681
中间体A-5之合成(方法C)
用于合成A-5a及A-5c之实验程序
Figure BDA0002993333890001691
在微波小瓶中，将(S)-2-胺基-4-[(E)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯酰基胺基]-丁酸A-4a(0.34g，1.13mmol)、6-氯-1H-吲哚-2,3-二酮S-1a(2.1g，1.13mmol)及经研磨之活化
Figure BDA0002993333890001692
分子筛悬浮于无水MeOH(15mL)中。用铁氟龙(Teflon)盖密封反应瓶并以100℃之最终温度照射30min。冷却至rt后，经
Figure BDA0002993333890001693
垫过滤粗混合物并于减压下移除溶剂。藉由逆相HPLC纯化该粗反应混合物，得到非对映异构体A-5a及A-5c。
可依类似方法自不同中间体A-4及S-1开始得到以下中间体A-5(表19)。
表19
Figure BDA0002993333890001694
Figure BDA0002993333890001701
Figure BDA0002993333890001711
中间体A-8之合成(方法D)
用于合成A-8a之实验程序
Figure BDA0002993333890001721
在0℃下，将(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)-丙烯酸A-2c(554mg，2.94mmol)悬浮于无水DMF(5mL)中并添加DIPEA(1.14g，129.3mmol)及HATU(1.34g，3.52mmol)至反应混合物。在0℃下搅拌该混合物30min。历时一段15min的时间逐滴添加(2-胺基乙基)胺甲酸叔丁酯A-6a(470mg，2.94mmol)含在DMF(1mL)中之溶液。再搅拌反应混合物30min。添加浓HCl(2.89g，29.37mmol)且加热该混合物至90℃并搅拌90min。添加氢氧化钠(8N，含于H2O中)直到达到pH 12并用EtOAc萃取该混合物。分离层且用去离子水洗涤有机相并用MgSO4干燥。于减压下移除溶剂并视需要藉由逆相HPLC纯化粗反应混合物以得到中间体A-8a。
可依类似方法自不同丙烯酸A-2及胺A-6开始得到以下中间体A-8(表20)。
表20
Figure BDA0002993333890001722
其他中间体A-5之合成(方法E)
用于合成A-5r及A-5t之实验程序
Figure BDA0002993333890001731
在微波小瓶中，将(E)-N-(2-胺基乙基)-3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酰胺A-8a(0.37g，1.60mmol)、6-氯-1H-吲哚-2,3-二酮S-1a(306mg，1.60mmol)及三乙胺(162mg，1.60mmol)悬浮于无水NMP(12mL)中。用铁氟龙盖密封反应容器并在110℃之最终温度照射30min。冷却至rt后，于减压下移除溶剂。粗产物系用于下一步骤或藉由逆相HPLC纯化，得到非对映异构体A-5r及A-5t。
可依类似方法自不同中间体S-1及A-8开始得到以下中间体A-5(表21)。
表21
Figure BDA0002993333890001741
Figure BDA0002993333890001751
Figure BDA0002993333890001761
中间体A-9之合成(方法F)
用于合成A-9a之实验程序
Figure BDA0002993333890001762
将A-5a(120mg，0.29mmol)及异丁醛(62mL，0.86mmol)溶解于AcOH(5mL)中，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.43mmol)。在rt下搅拌反应混合物30min且添加另一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.43mmol)并再继续搅拌30min，然后添加去离子水。添加EtOAc并分离相。用水洗涤后，用MgSO4干燥有机相并于减压下移除溶剂。若需要，则使用逆相HPLC纯化产物，得到经纯化之A-9a。
可依类似方法自不同中间体A-5开始得到以下中间体A-9(表22)。
表22
Figure BDA0002993333890001771
Figure BDA0002993333890001781
Figure BDA0002993333890001791
Figure BDA0002993333890001801
Figure BDA0002993333890001811
Figure BDA0002993333890001821
中间体A-11之合成(方法G)
用于合成A-11a之实验程序
Figure BDA0002993333890001822
在微波小瓶中，将中间体A-9a(400mg，0.84mmol)、4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(A-10a，334mg，0.1.26mol)、碳酸铯(410mg，1.26mmol)、氧杂蒽膦(97.2mg，0.17mmol)及三氟乙酸钯(Pd(TFA)2；28mg，0.08mmol)悬浮于1,4-二恶烷(8mL)中。密封反应并在130℃下搅拌5h。消耗起始物质后，用乙腈稀释该反应并通过氧化硅塞过滤。于减压下移除溶剂，得到粗A-11a，视需要藉由逆相管柱层析将其纯化。
可依类似方法自不同中间体A-9及A-10开始得到以下中间体A-11(表23)。
表23
Figure BDA0002993333890001831
Figure BDA0002993333890001841
Figure BDA0002993333890001851
Figure BDA0002993333890001861
Figure BDA0002993333890001871
Figure BDA0002993333890001881
Figure BDA0002993333890001891
Figure BDA0002993333890001901
Figure BDA0002993333890001911
Figure BDA0002993333890001921
Figure BDA0002993333890001931
Figure BDA0002993333890001941
Figure BDA0002993333890001951
Figure BDA0002993333890001961
Figure BDA0002993333890001971
Figure BDA0002993333890001981
Figure BDA0002993333890001991
根据本发明的化合物(Ib)之合成(方法H)
用于合成Ib-1之实验程序
Figure BDA0002993333890001992
将A-11a(533mg，0.8mmol)溶解于乙酸(10mL)中并添加铁粉(469mg，8.4mmol)。将悬浮液加热至130℃过夜。添加EtOAc及饱和Na2CO3水溶液后，分离相并藉由添加MgSO4干燥有机相。移除溶剂得到粗Ib-1，其纯度足够用于进一步衍生化或藉由逆相管柱层析将其纯化。
可依类似方法自不同中间体A-11开始得到以下的根据本发明的化合物(Ib)(表24)。
表24
Figure BDA0002993333890002001
Figure BDA0002993333890002011
Figure BDA0002993333890002021
Figure BDA0002993333890002031
Figure BDA0002993333890002041
Figure BDA0002993333890002051
Figure BDA0002993333890002061
Figure BDA0002993333890002071
Figure BDA0002993333890002081
Figure BDA0002993333890002091
Figure BDA0002993333890002101
Figure BDA0002993333890002111
Figure BDA0002993333890002121
Figure BDA0002993333890002131
Figure BDA0002993333890002141
Figure BDA0002993333890002151
Figure BDA0002993333890002161
Figure BDA0002993333890002171
中间体A-12之合成(方法I)
用于合成A-12a之实验程序
Figure BDA0002993333890002172
将中间体A-5a(2.0g，4.8mmol)溶解于甲酸(10mL)中并添加乙酸酐(3.5mL，38.1mmol)。在50℃下搅拌反应混合物16h且随后藉由添加水淬灭。藉由逆相管柱层析纯化，得到中间体A-12a。
可依类似方法自不同中间体A-5开始得到以下中间体A-12(表25)。
表25
Figure BDA0002993333890002181
中间体A-13之合成(方法G)
A-13a之合成
Figure BDA0002993333890002182
可类似于自中间体A-9合成中间体A-11(方法G，参见上述)，自中间体A-12合成中间体A-13。
表26
Figure BDA0002993333890002191
中间体A-14之合成(方法H)
A-14a之合成
Figure BDA0002993333890002201
可以类似于自中间体A-11合成根据本发明的化合物(Ib)(方法H，参见上述)，自中间体A-13合成中间体A-14。
表27
Figure BDA0002993333890002211
中间体A-15之合成(方法J)
用于合成A-15a之实验程序
Figure BDA0002993333890002221
将A-14a(840mg，1.45mmol)溶解于MeOH(2mL)并添加浓HCl(37％，500μL)。加热反应混合物至100℃持续30min。藉由添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应且随后用EtOAc萃取。分离相并用MgSO4干燥有机相。于减压下移除溶剂。进行逆相管柱层析得到纯A-15a。
可依类似方法自不同化合物A-14开始得到以下化合物A-15(表28)。
表28
Figure BDA0002993333890002222
Figure BDA0002993333890002231
中间体A-17之合成(方法M)
用于合成A-17a之实验程序
Figure BDA0002993333890002232
在0℃下，将3-氯-2-氟肉桂酸A-2b(3.0g，14.81mmol)悬浮于无水DMF(25mL)中并添加DIPEA(3.6mL，22.21mmol)及HATU(5.6g，14.73mmol)至反应混合物。在0℃下搅拌该反应混合物30min。历时一段15min的时间逐滴添加3,4-二胺基苯甲酸甲酯A-16a(2.95g，17.77mmol)含在DMF(5mL)中之溶液。再搅拌该混合物3h并添加K2CO3水溶液(8mL，2N)。添加去离子水并用DCM萃取混合物。分离层且用去离子水洗涤有机相并用MgSO4干燥。于减压下移除溶剂且混合物无需进一步纯化即可使用或藉由逆相管柱层析纯化以得到A-17a。
可依类似方法自不同中间体A-2及A-16开始得到以下中间体A-17(表29)。
表29
Figure BDA0002993333890002241
中间体A-18之合成(方法N)
用于合成A-18a之实验程序
Figure BDA0002993333890002242
将中间体A-17a(839mg，2.4mmol)溶解于二恶烷(5mL)中并添加浓HCl(1.76g)及MeOH(24mL)。在70℃下搅拌所得混合物15h。用EtOAc及NaOH水溶液(4N)稀释该混合物直到达到pH＝10。添加浓HCl并藉由过滤收集所得固体。中间体A-18a无需进一步纯化即可用于下一步骤。
可依类似方法自不同中间体A-17开始得到以下中间体A-18(表30)。
表30
Figure BDA0002993333890002243
中间体A-20之合成(方法O)
用于合成A-20a及A-20b之实验程序
Figure BDA0002993333890002251
将中间体A-18a(100mg，0.30mmol)溶解于NMP(3mL)中并在rt下添加NaH(38mg，1.51mmol)。搅拌所得混合物5min并添加A-19a。在70℃下搅拌该反应混合物15h。添加去离子水并用EtOAc萃取该混合物。分离层且用去离子水洗涤有机相并用MgSO4干燥。于减压下移除溶剂并藉由逆相管柱层纯化该混合物以得到A-20a及A-20b。
可依类似方法自不同中间体A-18及/或A-19开始得到以下中间体A-20(表31)。
表31
Figure BDA0002993333890002252
Figure BDA0002993333890002261
中间体A-21之合成(方法P)
用于合成A-21a之实验程序
Figure BDA0002993333890002262
将中间体A-20a(50mg，0.05mmol)溶解于DCM(1mL)中。在0℃下添加TFA(40μL)并使反应混合物慢慢地升至rt。将该反应混合物加热至回流持续24h并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并添加水及NaOH水溶液(4M)直到达到pH 12。分离层并用EtOAc萃取水相。用MgSO4干燥已合并的有机层。于减压下移除溶剂并藉由逆相管柱层析纯化该混合物以得到A-21a。
可依类似方法自不同中间体A-20开始得到以下中间体A-21(表32)。
表32
Figure BDA0002993333890002263
Figure BDA0002993333890002271
其他中间体A-15之合成(方法Q)
用于合成A-15c之实验程序(替代合成法，亦可参见方法J)
Figure BDA0002993333890002272
在微波小瓶中，将中间体A-21a(20mg，0.027mmol)、6-氯-1H-吲哚-2,3-二酮S-1a(5mg，0.027mmol)及三乙胺(17μL，0.13mmol)悬浮于无水NMP(500μL)中。用铁氟龙盖密封反应容器并以100℃之最终温度照射45min。冷却至rt后，于减压下移除溶剂。藉由逆相HPLC纯化产物，得到中间体A-15c。
可依类似方法自不同中间体A-21及/或S-1开始得到以下中间体A-15(表33)。
表33
Figure BDA0002993333890002281
根据本发明之其他化合物(Ib)之合成(方法K)
Figure BDA0002993333890002291
将A-15a(0.030g，0.054mmol)及3-甲基丁醛(0.14mg，0.163mmol)溶解于乙酸(1mL)中并添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.06g，0.272mmol)。允许反应混合物于环境温度搅拌1h，然后藉由小心地添加在0℃下之饱和NaHCO3水溶液淬灭。添加去离子水及EtOAc并分离相。在用饱和NaHCO3水溶液及水洗涤后，用MgSO4干燥有机相并于减压下移除溶剂。进行逆相管柱层析，得到纯Ib-64。
可依类似方法自不同中间体A-15开始得到以下化合物(Ib)(表34)。
表34
Figure BDA0002993333890002301
Figure BDA0002993333890002311
Figure BDA0002993333890002321
Figure BDA0002993333890002331
Figure BDA0002993333890002341
Figure BDA0002993333890002351
Figure BDA0002993333890002361
Figure BDA0002993333890002371
Figure BDA0002993333890002381
Figure BDA0002993333890002391
根据本发明之其他化合物(Ib)之合成(方法L)
Figure BDA0002993333890002392
将(3,3-二氟环丁基)甲醇(100mg，0.819mmol)溶解于乙酸(500μL)中并添加IBX(298mg，1.065mmol)。在40℃下搅拌该反应混合物3h，然后使反应混合物通过
Figure BDA0002993333890002393
塞过滤。在rt下将A-15a(30mg，0.054mmol)含在乙酸(500μL)中之溶液添加至滤液。以一份式将三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，0.272mmol)添加至反应混合物并允许在rt下搅拌该反应30min，然后藉由小心地添加在0℃下之饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。添加去离子水及EtOAc并分离相。用饱和NaHCO3水溶液及水洗涤后，用MgSO4干燥有机相并于减压下移除溶剂。进行逆相管柱层析，得到纯Ib-100。
可依类似方法自不同中间体A-15及/或不同醇开始得到以下化合物(Ib)(表35)。
表35
Figure BDA0002993333890002401
Figure BDA0002993333890002411
藉由酯皂化合成其他化合物(Ib)
用于合成Ib-106之实验程序
Figure BDA0002993333890002412
将Ib-3(484mg，0.8mmol)溶解于MeOH(10mL)中并添加NaOH水溶液(2mL，4M)。将反应混合物加热至回流持续1h。用2M HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取后，用MgSO4干燥有机相。藉由逆相HPLC纯化得到纯Ib-106。
可依类似方法自初始得到的化合物(Ib)得到以下化合物(Ib)(表36)。
表36
Figure BDA0002993333890002421
Figure BDA0002993333890002431
Figure BDA0002993333890002441
Figure BDA0002993333890002451
Figure BDA0002993333890002461
Figure BDA0002993333890002471
Figure BDA0002993333890002481
Figure BDA0002993333890002491
Figure BDA0002993333890002501
Figure BDA0002993333890002511
Figure BDA0002993333890002521
Figure BDA0002993333890002531
Figure BDA0002993333890002541
Figure BDA0002993333890002551
Figure BDA0002993333890002561
Figure BDA0002993333890002571
Figure BDA0002993333890002581
Figure BDA0002993333890002591
Figure BDA0002993333890002601
Figure BDA0002993333890002611
Figure BDA0002993333890002621
Figure BDA0002993333890002631
Figure BDA0002993333890002641
Figure BDA0002993333890002651
Figure BDA0002993333890002661
Figure BDA0002993333890002671
藉由酰胺化合成其他化合物(Ib)
用于合成b-209之实验程序
Figure BDA0002993333890002672
将Ib-107(52mg，0.09mmol)溶解于无水DMF(1mL)中并在rt下添加HATU(40mg，0.11mmol)。添加DIPEA(44.7μL，0.26mmol)后，允许在rt下搅拌反应混合物15min。添加甲胺(2M含于THF中，52.6μL，0.11mmol)并允许再搅拌该反应30min。使粗反应混合物接受逆相管柱层析，得到纯Ib-209。
可依类似方法自初始得到的化合物(Ib)开始得到以下化合物(Ib)(表37)。
表37
Figure BDA0002993333890002681
Figure BDA0002993333890002691
Figure BDA0002993333890002701
Figure BDA0002993333890002711
Figure BDA0002993333890002721
Figure BDA0002993333890002731
Figure BDA0002993333890002741
Figure BDA0002993333890002751
Figure BDA0002993333890002761
Figure BDA0002993333890002771
Figure BDA0002993333890002781
藉由酯还原合成其他化合物(Ib)
用于合成Ib-245之实验程序
Figure BDA0002993333890002782
将Ib-3(30mg，0.05mmol)溶解于无水甲苯(1mL)中并添加
Figure BDA0002993333890002783
之溶液(60％含于甲苯中，48μL)。将反应混合物加热至90℃持续16h。于该段时间后，添加另一份
Figure BDA0002993333890002784
并继续加热1h。藉由添加水淬灭该反应并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并于减压下移除溶剂。进行逆相管柱层析，得到纯Ib-245。
可依类似方法自初始得到的化合物(Ib)开始得到以下化合物(Ib)(表38)。
表38
Figure BDA0002993333890002791
藉由脱乙酰化合成其他化合物(Ib)
用于合成Ib-247之实验程序
Figure BDA0002993333890002792
将Ib-59(55mg，0.09mmol)溶解于MeOH(500μL)中并添加浓HCl水溶液(37％，40μL)。将反应混合物加热至65℃持续3h。藉由添加4M NaOH及EtOAc淬灭反应。分离相并用MgSO4干燥有机相。于减压下移除溶剂后，进行逆相管柱层析，得到Ib-247。
可依类似方法自初始得到的化合物(Ib)开始得到以下化合物(Ib)(表39)。
表39
Figure BDA0002993333890002801
Figure BDA0002993333890002802
藉由还原胺化合成其他化合物(Ib)
用于合成Ib-249之实验程序
将戊二醛(25％含在水中，20μL，0.055mmol)溶解于DMF(600μL)中并以含在DMF(400μL)中之溶液添加Ib-247(10mg，0.018mmol)。用AcOH(5.1μL，0.05mmol)处理反应混合物并在rt下搅拌15min。在该段时间后，以一份式添加三乙酰氧基硼氢化钠(11.3mg，0.05mmol)并允许在环境温度下搅拌该反应混合物2h。藉由添加水淬灭反应，透过针筒过滤器过滤并藉由逆相管柱层析纯化以得到Ib-249。
可依类似方法自不同化合物(Ib)开始得到以下化合物(Ib)(表40)。
表40
Figure BDA0002993333890002811
藉由胺裂解合成其他化合物(Ib)
用于合成Ib-253之实验程序
Figure BDA0002993333890002821
将Ib-247(12mg，0.021mmol)添加至次亚磷酸(50％含于水中，300μL，2.7mmol)、硫酸(15μL，0.26mmol)及硫酸铜(II)(3.75mg，0.023mmol)之混合物。于rt搅拌反应混合物5min，然后添加亚硝酸钠(6mg，0.085mmol)及两滴水。允许搅拌该反应5min。在藉由添加稀NaOH淬灭并用EtOAc萃取后，分离相并用MgSO4干燥有机相。于减压下移除溶剂并进行逆相管柱层析，得到纯Ib-253。
可依类似方法自初始得到的化合物(Ib)得到以下化合物(Ib)(表41)。
表41
Figure BDA0002993333890002822
化合物(Ic)
合成途径之一般反应图及总结
反应图6
Figure BDA0002993333890002831
可以反应图6中所描绘之合成途径逐步制得新颖的结构式(Ic)的化合物：自(杂)芳基胺C-1开始经由与受保护之炔胺C-2(例如，双-或单-Boc保护)及α,β-不饱和醛C-3进行铜催化之三组分偶联反应以建立咪唑并环系统(例如，咪唑并嘧啶基)C-4(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2743)。可藉由适宜方法移去C-4上的保护基。就单-或二-Boc保护而言，可使用酸性条件例如含在二恶烷中之TFA以生成中间体C-5。自中间体C-5及靛红衍生物S-1经由1,3-偶极环加成以建立可能与C-6之其他区域-及/或非对映异构体一起呈外消旋混合物之螺系统来获得中间体C-6。可在该阶段藉由手性SFC分离C-6之对映异构体或或者，可在合成之任何后一阶段分离外消旋混合物。此处或在本文所述之任何后一合成步骤，例如结晶、手性解析、手性HPLC等之后亦可应用所有其他的已知用于分离对映异构体之方法(亦可参见Enantiomers,racemates,and resolutions,Jean Jacques,AndréCollet,Samuel H Wilen John Wiley and Sons,NY,1981)。
C-6可与醛或酮以还原胺化反应形式反应以得到化合物(Ic)。或者，可用C-6进行烷基化、加成、酰化或磺酰化反应以得到额外的化合物(Ic)。
自C-6初始得到的化合物(Ic)可在视需要选用之未明确描绘于反应图中之衍生化步骤中藉由已良好确认的有机化学转化(诸如金属催化交联偶联反应、酰化、酰胺化、加成、还原或(还原)烷基化或裂解保护基)于所有残基，尤其于R4(若其等具有可进一步修饰之官能基诸如(例如)卤素原子、胺基与羟基(包括环胺)、羧酸或酯官能基、腈等)中衍生化为其他化合物(Ic)。该等额外的步骤未描绘于一般反应图中。同样地，亦可在描绘于一般反应图中之合成途径中包括该等额外的步骤，亦即，以用中间体化合物进行衍生化反应。此外，亦可使用具有保护基之构筑嵌段，亦即，脱去保护基之其他步骤系必需的。
已以其外消旋形式或或者呈对映纯形式测试化合物(Ic)之会影响MDM2-p53相互作用之活性。外消旋混合物之两种对映异构体各者可具有抗MDM2活性，然而，具有不同的结合模式。对映纯化合物标有标记「手性」。列于下面任一表中之标记「手性」的化合物(根据本发明之中间体以及化合物(Ic)两者)可藉由手性SFC层析与其对映异构体分离或自藉由手性SFC分离得的对映纯起始物质合成。
实例：
Figure BDA0002993333890002841
结构式A定义具有结构式B及C的化合物之外消旋混合物，亦即，结构式A包涵两种结构式(化合物B及C)，而结构式B及C分别系对映纯且仅定义一种具体化合物。因此，具有一组基团R1至R7、A、V、W、X、Y、n、r及q之具体定义之式(Ic)及(Ic*)
Figure BDA0002993333890002842
代表两种对映异构体之外消旋混合物(→(Ic)；上述结构式A系此种外消旋混合物之一个具体实例)或单一对映异构体(→(Ic*)；上述结构式B系一种具体对映异构体)，除非该等取代基之一或多者中存在额外的立体中心。该相同定义适用于合成中间体。
中间体C-3之合成
用于合成C-3a之实验程序
Figure BDA0002993333890002851
将2-氯-3-氟吡啶-4-甲醛D-1a(1.00g，6.27mmol)及(三苯基亚磷酰基)乙醛(1.91g，6.27mmol)溶解于DMF中并在rt下搅拌16h。将该混合物倒入冰水中并过滤沉淀。藉由层析纯化粗产物以得到中间体C-3a。
可依类似方法自不同醛D-1开始得到以下中间体C-3a(表42)。
表42
Figure BDA0002993333890002852
中间体C-4之合成
用于合成C-4a之实验程序(方法A)
Figure BDA0002993333890002853
于氩气下，将2-胺基-异烟碱酸甲酯C-1a(1.00g，6.572mmol)、N-Boc丙-2-炔基胺C-2a(1.12g，7.230mmol)、E-3-(3-氯-2-氟苯基)丙烯醛C-3b(1.34g，7.23mmol)、Cu(OTf)2(0.24g，0.66mmol)及CuCl(0.06g，0.07mmol)溶解于甲苯中并在100℃下搅拌20h。于真空下移除溶剂并藉由层析纯化粗产物以得到中间体C-4a。
可依类似方法自不同中间体C-1、C-2及C-3开始得到以下中间体C-4(表43)。
表43
Figure BDA0002993333890002861
Figure BDA0002993333890002871
中间体C-5之合成
用于合成C-5a之实验程序(方法B)
Figure BDA0002993333890002872
将中间体C-4a(1.00g，1.372mmol)溶解于1,4-二恶烷中并在rt下搅拌3h。于真空下移除溶剂并视需要藉由层析纯化粗产物以得到中间体C-5a。
可依类似方法自不同中间体C-4开始得到以下中间体C-5(表44)。
表44
Figure BDA0002993333890002881
Figure BDA0002993333890002891
中间体C-6之合成
用于合成C-6a之实验程序(方法C)
Figure BDA0002993333890002901
于微波照射下在120℃下加热中间体C-5a(735mg，1.792mmol)、6-氯靛红S-1a(813mg，4.479mmol)及N-甲基吡咯烷(763mg，8.958mmol)含在MeOH(30mL)中之溶液20min。用DCM稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离有机层且于真空下移除溶剂并藉由层析及逆相HPLC纯化所得粗产物以得到中间体C-6a。
可依类似方法自不同中间体C-5及S-1开始得到以下中间体C-6(表45)。
表45
Figure BDA0002993333890002902
Figure BDA0002993333890002911
Figure BDA0002993333890002921
Figure BDA0002993333890002931
根据本发明的化合物(Ic)之合成
用于合成Ic-1之实验程序(方法D)
Figure BDA0002993333890002941
将中间体C-6a(18mg，0.033mmol)添加至环丙烷甲醛(2.7mg，0.039mmol)含在AcOH(1mL)中之溶液并搅拌反应混合物15min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.2g，0.065mmol)并搅拌反应混合物过夜。添加水至该反应混合物并用EtOAc萃取该反应混合物。干燥(MgSO4)已合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并藉由层析纯化粗产物以得到化合物Ic-1。
可依类似方法自不同中间体C-6及不同醛开始得到以下化合物(Ic)(表46)。
表46
Figure BDA0002993333890002951
Figure BDA0002993333890002961
Figure BDA0002993333890002971
Figure BDA0002993333890002981
藉由酯皂化合成其他化合物(Ic)
用于合成Ic-15之实验程序(方法E)
Figure BDA0002993333890002982
将Ic-1(12mg，0.022mmol)溶解于THF(0.5mL)及水(1mL)中并添加NaOH(25mg，0.45mmol)。在70℃下搅拌反应混合物8h。用2M HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取后，用MgSO4干燥有机相。藉由逆相HPLC纯化，得到纯Ic-15。
可以类似方法自初始得到的化合物(Ic)开始得到以下化合物(Ic)(表47)。
表47
Figure BDA0002993333890002991
Figure BDA0002993333890003001
Figure BDA0002993333890003011
Figure BDA0002993333890003021
藉由酰胺化合成其他化合物(Ic)
用于合成Ic-29之实验程序(方法F)
Figure BDA0002993333890003031
将Ic-23(7mg，0.012mmol)溶解于无水THF(1mL)中并在rt下添加HATU(5mg，0.05mmol)。添加DIPEA(5mg，0.05mmol)后，允许在rt下搅拌反应混合物15min。添加二甲胺(4mg，0.035mmol)并允许再搅拌该反应60min。使粗反应混合物接受逆相管柱层析，得到纯Ic-29。
可依类似方法自初始得到的化合物(Ic)开始得到以下化合物(Ic)(表48)。
表48
Figure BDA0002993333890003041
Figure BDA0002993333890003051
Figure BDA0002993333890003061
以下实例描述根据本发明的化合物之生物活性，而不限制本发明于该等实例。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)及(Ic*)的化合物之特征系其在治疗领域中之许多可行的应用。尤其应提及的是其等涉及对于经培养之人类肿瘤细胞之增殖还有对于其他细胞诸如(例如)内皮细胞之增殖之抑制效应的应用。
Mdm2-p53抑制AlphaScreen
该分析系用于判定该等化合物是否抑制p53-MDM2相互作用及由此恢复p53功能。
吸移15μL化合物(含在20％DMSO中)(化合物之连续预稀释系在100％DMSO中完成)至白色OptiPlate-96(PerkinElmer)的孔。在分析缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.2；120mMNaCl；0.1％牛血清白蛋白(BSA)；5mM二硫苏糖醇(DTT)；1mM乙二胺四乙酸(EDTA)；0.01％Tween 20)中制备由20nM GST-MDM2蛋白质(aa 23至117)及20nM生物素化p53 wt肽(包含wt人类p53之aa 16至27、胺基酸序列QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-生物素，分子量2132.56g/mol)组成之混合物。取30μL该混合物添加至化合物稀释液并在rt下培养15min同时以300转/分钟(rpm)轻轻地振荡该板。于随后，添加15μL经预混合之AlphaLISA麸胱甘肽受体珠粒及AlphaScreen链霉亲和素供体珠粒(购自PerkinElmer)(在分析板中，浓度各为10μg/mL)并在rt下于黑暗中培养样本30min(以300rpm振荡)。之后，在PerkinElmer Envision HTS多标记读取器中使用AlphaScreen协定(购自PerkinElmer)测量信号。
各板包含拿掉生物素化p53-肽及GST-MDM2并改由分析缓冲液替代之阴性对照。在使用软体GraphPad Prism以进行计算时，键入阴性对照值作为低基础值。另外，吸移阳性对照(测试化合物改为5％DMSO；具有蛋白质/蛋白质混合物)。使用GraphPad Prism 3.03软体(或其更新版)进行IC50值之测定。
表49显示使用上述分析测定的实例化合物之IC50值。
表49
Figure BDA0002993333890003081
Figure BDA0002993333890003091
细胞增殖分析
针对例如SJSA-1、SKOV-3、RS4-11及KG-1细胞进行Cell Titer Glo分析：
在第1天以一式两份的方式将SJSA-1细胞(骨肉瘤，野生型p53，ATCC CRL-2098TM)以2500个细胞/孔之密度接种在平底96孔微量滴定板(白色Packard View 96孔板，目录号6005181)之90μL RPMI培养基、10％胎牛血清(FCS，购自例如JRH Biosciences#12103-500M，批号：3N0207)中。任何其他发光相容性板格式系可行的。
类似地，以一式两份的方式将p53突变体SKOV-3细胞(卵巢腺癌，ATCC HTB-77TM)以3000个细胞/孔之密度接种在平底96孔微量滴定板之90μL McCoy培养基、10％FCS中。
第2天，将测试化合物之覆盖介于约0.6nM与50000nM间浓度范围之5μL稀释液添加至该等细胞。在加湿控制CO2培养箱中于37℃下培养细胞三天。
野生型p53 RS4-11细胞(急性淋巴母细胞性白血病，ATCC CRL-1873TM)：
第1天：将RS4-11细胞以5000个细胞/孔之密度接种在平底96孔微量滴定板(白色Packard View 96孔板，目录号6005181)之90μL RPMI培养基、10％胎牛血清(FCS，购自例如JRH Biosciences#12103-500M，批号：3N0207)中。任何其他发光相容性板格式系可行的。
第2天：将测试化合物之覆盖介于约0.3nM与25000nM间浓度范围之5μL稀释液(替代稀释方案系可行的)添加至该等细胞。在加湿控制CO2培养箱中于37℃下培养细胞三天。最终的DMSO浓度为0.5％。
p53突变体KG-1细胞(急性骨髓性白血病，ATCC CCL-246)：
第1天：以10000个细胞/孔之密度将在外显子6/内含子6接合供体位点具有p53突变之KG-1细胞接种在平底96孔微量滴定板(白色Packard View 96孔板，目录号6005181)之90μL IMDM培养基、10％FCS(JRH Biosciences#12103-500M，批号：3N0207)中。任何其他发光相容性板格式系可行的。
第2天：将测试化合物之覆盖介于约0.3nM与25000nM间浓度范围之5μL稀释液(替代稀释方案系可行的)添加至该等细胞。在加湿控制CO2培养箱中于37℃下培养细胞三天。最终的DMSO浓度为0.5％。
在接种后的第5天进行所有Cell Titer Glo分析之评估。第5天，将95μL CellTiter Glo试剂(Cell titer Glo发光剂，目录号G7571，Promega)添加至各孔并在rt下再培养10min(伴随搅拌)。于Wallac Victor上使用标准发光读取值测量发光。使用标准Levenburg Marquard算法(GraphPad Prism)计算得IC50值。
此外，源自不同组织之若干其他癌细胞系对化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)及(Ic*)敏感。实例包括NCI-H460(肺)、Molp-8(骨髓瘤)及MV4-11(AML)。
基于其生物性质，根据本发明之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物、其互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体、其混合物及所有上述形式之盐适用于治疗特征系过度或异常细胞增殖之疾病。
此等疾病包括(例如)：病毒感染(例如，HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma))；发炎及自体免疫疾病(例如，结肠炎、关节炎、阿滋海默氏症(Alzheimer'sdisease)、肾丝球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌及/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤及实体肿瘤(例如，癌及肉瘤)、皮肤疾病(例如，牛皮癣)；特征系细胞(例如，纤维母细胞、肝细胞、骨胳及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞)数量增加之基于增生之疾病(例如，子宫内膜增生)；骨疾病及心血管疾病(例如，再狭窄症及过度生长)。其等亦适于保护增殖细胞(例如，毛发、肠、血液及祖细胞)免遭因辐射、UV处理及/或细胞生长抑制处理引起的DNA损伤。
例如，以下癌症/增生性疾病可用根据本发明的化合物治疗，但不受限于那些：
脑瘤，诸如(例如)听神经瘤、星形细胞瘤(诸如，毛细胞状星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、肥胖性(gemistocytary)星形细胞瘤、间变性(anaplastic)星形细胞瘤及神经胶质母细胞瘤)、胶质瘤、脑淋巴瘤、脑转移、垂体肿瘤(诸如泌乳素瘤、产生HGH(人类生长激素)之肿瘤及产生ACTH(促肾上腺皮质激素)之肿瘤)、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤(meningeomas)及寡树突胶质细胞瘤；神经肿瘤(赘生瘤(neoplasms))，诸如(例如)植物性神经系统之肿瘤(诸如交感神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma/chromaffinoma))及颈动脉球肿瘤)、周边神经系统之肿瘤(诸如残端神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘癅(neurinoma)(神经鞘癅(neurilemmoma)、许旺氏细胞瘤(Schwannoma))及恶性许旺氏细胞瘤)以及中枢神经系统之肿瘤(诸如脑瘤及骨髓瘤)；肠癌，诸如(例如)直肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、大肠癌、小肠及十二指肠之肿瘤；眼睑肿瘤，诸如基底细胞瘤(basalioma/basal cell carcinoma)；胰脏癌(pancreatic cancer/carcinoma of the pancreas)；膀胱癌(bladder cancer/carcinoma of the bladder)及其他尿路上皮癌；肺癌(支气管癌)，诸如(例如)小细胞支气管癌(燕麦细胞癌)及非小细胞支气管癌(NSCLC)(诸如板上皮癌、腺癌及大细胞支气管癌)；乳癌，诸如(例如)乳腺癌(诸如浸润性腺管癌、胶状癌、侵袭性小叶癌、管状癌、腺样囊状癌及乳突癌)、激素受体阳性乳癌(雌激素受体阳性乳癌、孕酮受体阳性乳癌)、Her2阳性乳癌、三阴性乳癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)(NHL)，诸如(例如)勃氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、低恶性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈状肉芽肿；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌(corpuscarcinoma)；CUP症候群(原发位不明癌)；卵巢癌(ovarian cancer/ovarian carcinoma)，诸如粘液癌、子宫内膜癌或浆液性癌；胆囊癌；胆管癌，诸如(例如)肝门胆管(Klatskin)瘤；睪丸癌，诸如(例如)精细胞瘤及非精细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，诸如(例如)恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，诸如慢性淋巴性白血病、白血病性网状内皮组织增生症、免疫细胞瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、免疫母细胞癌、勃氏淋巴瘤、T区蕈状肉芽肿、大细胞间变性淋巴母细胞瘤及淋巴母细胞瘤；喉癌，诸如(例如)声带之肿瘤、喉上、声门及下声门喉瘤；骨癌，诸如(例如)骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜伊红性肉芽肿、巨细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、网织细胞肉瘤、软组织肉瘤、脂肪肉瘤、浆细胞瘤、纤维性发育不良、幼年型骨囊肿及动脉瘤性骨囊肿；头部及颈部肿瘤，诸如(例如)唇、舌、口底、口腔、牙龈、颚、唾液腺、喉(throat)、鼻腔、副鼻窦、喉头(larynx)及中耳之肿瘤；肝癌，诸如(例如)肝细胞癌(liver cell carcinoma/hepatocellular carcinoma(HCC))；白血病，诸如(例如)急性白血病，诸如急性淋巴性/淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)；慢性白血病，诸如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)；脊髓发育不良症候群(MDS)；胃癌(stomach cancer/gastric carcinoma)，诸如(例如)乳头状、管状及黏液腺癌、印戒细胞癌(signet ring cell carcinoma)、腺鳞状癌、小细胞癌及未分化癌；黑色素瘤，诸如(例如)表浅扩散型、结节型、恶性痣型及肢端痣型黑色素瘤；肾癌，诸如(例如)肾细胞癌或肾上腺样瘤或格拉维茨瘤(Grawitz's tumour)；食道癌(oesophageal cancer/carcinoma ofthe oesophagus)；阴茎癌；前列腺癌(例如去势抗性前列腺癌)；喉癌(throat cancer/carcinomas of the pharynx)，诸如(例如)鼻咽癌、口咽癌及喉咽癌；视网膜母细胞瘤、阴道癌(vaginal cancer/vaginal carcinoma)、间皮瘤；扁平上皮癌、腺癌、原位癌、恶性黑色素瘤及肉瘤；甲状腺癌，诸如(例如)乳突状、滤泡性及髓质甲状腺癌、及间变性癌；皮肤之棘细胞癌(spinalioma)、表皮样癌(epidormoid carcinoma)及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌、子宫颈癌、腺样囊状癌(AdCC)、肾上腺皮质癌及外阴癌。
优选地，欲治疗之增生性疾病/癌具有功能性p53及/或p53野生型状态。功能性p53意指p53能够与DNA结合并活化靶基因之转录。
该等新颖化合物可用于预防、短期或长期治疗上述疾病，任选亦可组合放射疗法或其他「申请专利当时之技术水平」化合物，诸如(例如)细胞生长抑制或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物可单独地或组合根据本发明之其他活性物质，任选亦可组合其他药理活性物质使用。
可组合本发明化合物给药之治疗剂(＝细胞生长抑制及/或细胞毒性活性物质)包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、胺麸精(aminoglutethimide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、菲斯坦(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelinacetate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、奥曲肽(octreotide))、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效剂及拮抗剂(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、柳菩林(luprolide))、生长因子之抑制剂(生长因子，诸如(例如)「血小板衍生型生长因子(PDGF)」、「纤维母细胞生长因子(FGF)」、「血管内皮生长因子(VEGF)」、「表皮生长因子(EGF)」、「胰岛素样生长因子(IGF)」、「人类表皮生长因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)」及「肝细胞生长因子(HGF)」)，抑制剂为(例如)「生长因子」抗体、「生长因子受体」抗体及酪胺酸激酶抑制剂，诸如(例如)西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、博舒替尼(bosutinib)及曲妥珠单抗(trastuzumab))；抗代谢物(例如，抗叶酸药(诸如，甲胺喋呤、雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶类似物(诸如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(capecitabine)及吉西他滨(gemcitabine))、嘌呤及腺苷类似物(诸如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)及喷托他丁(pentostatin))、阿糖胞苷(cytarabine)(ara C)、氟达拉滨(fludarabine))；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素(诸如多柔比星(doxorubicin))、doxil(聚乙二醇化脂质体多柔比星盐酸盐、myocet(非聚乙二醇化脂质体多柔比星)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、博来霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、链脲霉素(streptozocin))；铂衍生物(例如，顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂)；烷基化剂(例如，雌氮芥(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、白消安(busulphan)、达卡巴嗪(dacarbazin)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亚硝基脲(诸如(例如)卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin))、噻替哌(thiotepa))；抗有丝分裂剂(例如，长春花(Vinca)生物碱，诸如(例如)长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱(vincristine)；及紫杉烷类，诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))；血管生成抑制剂(例如他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制剂；DNA合成抑制剂(例如沙帕他滨(sapacitabine))、PARP抑制剂、拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(诸如(例如)依托泊苷(etoposide)及凡毕复(etopophos))、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、丝胺酸/苏胺酸激酶抑制剂(例如，PDK 1抑制剂、Raf抑制剂、A-Raf抑制剂、B-Raf抑制剂、C-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1/2抑制剂、PI3K抑制剂、PI3Kα抑制剂、双重mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK之抑制剂、Aurora激酶抑制剂)、酪胺酸激酶抑制剂(例如PTK2/FAK抑制剂)、蛋白质蛋白质相互作用抑制剂(例如IAP活化剂、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制剂(例如匹马色替(pimasertib))、ERK抑制剂、FLT3抑制剂(例如奎扎替尼(quizartinib))、BRD4抑制剂、IGF-1R抑制剂、TRAILR2促效剂、Bcl-xL抑制剂、Bcl-2抑制剂(例如凡尼托可拉斯(venetoclax))、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、ErbB受体抑制剂、BCR-ABL抑制剂、ABL抑制剂、Src抑制剂、雷帕霉素(rapamycin)类似物(例如依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、利达慕斯(ridaforolimus)、西罗莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙(abiraterone)、TAK-700)、雄激素受体抑制剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide)、ARN-509)、免疫治疗剂(例如西普鲁塞-T(sipuleucel-T))、DNMT抑制剂(例如SGI 110、替莫唑胺(temozolomide)、沃扎若辛(vosaroxin))、HDAC抑制剂(例如伏立诺他(vorinostat)、恩替司他(entinostat)、普辛司他(pracinostat)、帕比司他(panobinostat))、ANG1/2抑制剂(例如曲班那尼(trebananib))、CYP17抑制剂(例如加勒特龙(galeterone))、放射性药物(例如镭-223、氯化镭-223(alpharadin))、免疫治疗剂(例如基于痘病毒之疫苗、易普利单抗(ipilimumab)、免疫检核点抑制剂)及各种化疗剂(诸如阿米福汀(amifostin)、安那克来得(anagrelid)、氯膦酸盐(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干扰素、干扰素α、左旋亚叶酸钙(leucovorin)、利妥昔单抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左美索(levamisole)、美司那(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸盐(pamidronate)及卟吩姆(porfimer))。
其他可行的组合搭配物为2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-丙胺酰基-半胱胺-二硫化物(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7--乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂埃坡霉素B、ABT-199、ABT-263/那托克斯(navitoclax)、ABT-737、A 105972、A204197、阿地白介素(aldesleukin)、阿立塞替(alisertib)/MLN8237、阿曲诺英(alitretinoin)、allovectin-7、六甲蜜胺(altretamine)、阿瓦西地(alvocidib)、氨萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿普净醌(apaziquone)、阿坡胺(apomine)、阿拉糖(aranose)、阿格拉宾(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、奥瑞司他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(戈尼土单抗(ganitumab))、AMG-232、AMG-511、AMG 2520765、AMG2112819、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/AZD-8330、ATSP-7041、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-1480、AZD-4547、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、AZD-7762、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(普利色替(primasertib))、阿伐司汀(avastin)、AZD-2014、阿札胞苷(azacitidine)(5-aza)、氮杂埃坡霉素B(azaepothilone B)、偶氮萘非特(azonafide)、巴拉色替(barasertib)/AZD1152、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗(bevacizumab)、BEZ-235/达托利斯(dactolisib)、比立考达二柠檬酸盐(biricodardicitrate)、比立那班(birinapant)、BCX-1777、BKM-120/5-(2,6-二吗啉并嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(buparlisib)、博来霉素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992/阿法替尼(afatinib)、BIBF 1120/尼达尼布(nintedanib)、BI 836845、BI 2536、BI6727/沃拉赛蒂(volasertib)、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BIIB-022、博来霉素酸(bleomycinic acid)、博来霉素A、博来霉素B、布瑞法尼(brivanib)、苔藓虫素-1(bryostatin-1)、波替单抗(bortezomib)、伯斯他素(brostallicin)、白消安、BYL-719/阿培利斯(alpelisib)、CA-4前药、CA-4、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、CapCell、骨化三醇(calcitriol)、卡纳替尼(canertinib)、坎磷酰胺(canfosfamide)、卡培他滨(capecitabine)、羧基酞铂、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟(CBT-1cefixime)、西福拉特宁(ceflatonin)、头孢曲松(ceftriaxone)、塞来考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西马多丁(cemadotin)、CGM-097、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西仑吉肽(cilengitide)、环孢素(ciclosporin)、CD20抗体、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、克罗拉滨(clofarabine)、秋水仙碱(colchicin)、考布他汀A4(combretastatin A4)、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3克利特非辛52(CMT-3cryptophycin 52)、CPI-613、CTP-37、CTLA-4单株抗体(例如易普利单抗(ipilimumab))、CP-461、克唑替尼(crizotinib)、CV-247、氰基吗啉并多柔比星、阿糖胞苷(cytarabine)、D 24851、达沙替尼(dasatinib)、地西他滨(decitabine)、小红莓(deoxorubicin)、去氧比星(deoxyrubicin)、去氧助间霉素(deoxycoformycin)、缩肽(depsipeptide)、去氧埃坡霉素B(desoxyepothilone B)、地塞米松(dexamethasone)、得拉唑沙(dexrazoxanet)、二乙基乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟莫替康(diflomotecan)、二氧杂环己烷(didox)、DMDC、海兔毒素(dolastatin 10)、多拉达唑(doranidazole)、DS-7423、DS-3032、E7010、E-6201、依达曲沙(edatrexat)、依度曲肽(edotreotide)、乙丙昔罗(efaproxiral)、依氟鸟胺酸(eflornithine)、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、因扎斯道宁(enzastaurin)、伊利司莫(elesclomol)、依沙芦星(elsamitrucin)、埃坡霉素B、依帕珠单抗(epratuzumab)、EPZ-004777、ER-86526、厄洛替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷(ethynylcytidine)、乙炔基雌二醇、依克沙替康(exatecan)、甲磺酸依克沙替康(exatecan mesylate)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、芬维A胺(fenretinide)、氟吉妥单抗(figitumumab)、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美斯坦(formestane)、福他替尼(fostamatinib)、福莫司汀(fotemustine)、加兰柔比星(galarubicin)、麦芽酚镓(gallium maltolate)、更特匹(ganetespib)、吉非替尼(gefinitib)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、吉马替康(gimatecan)、葡磷酰胺(glufosfamide)、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT抗原体、GMK、GMX-1778、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))、GSK-1995010、GSK-2118436(达拉菲尼(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GSK-2636771、GSK-525762A/I-BET-762、GW2016、格拉司琼(granisetron)、赫赛汀(herceptine)、六甲蜜胺、组织胺、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、玻尿酸(hyaluronic acid)、羟基脲、己酸羟孕酮、HDM-201、伊班膦酸盐(ibandronate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、依布鲁替尼(ibrutinib)/PCI-32765、伊达沙诺林(idasanutlin)、伊达曲沙(idatrexate)、艾代拉里斯(idelalisib)/CAL-101、双烯雌酚(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西土木单抗(cixutumumab))、免疫(immunol)、N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺(indisulam)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、介白素--2、INK--1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼(ionafarnib)、异丙铂(iproplatin)、伊罗夫文(irofulven)、异同型软海绵素-B(isohomohalichondrin-B)、异黄酮(isoflavone)、异维甲酸(isotretinoin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、JQ-1、J-107088、偶联雌激素、哈利德-F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、KU-55933、LCL-161、乐铂(lobaplatin)、来氟米特(leflunomide)、来那度胺(lenalidomide)、雷诺格拉斯蒂姆(lenograstim)、亮丙瑞林(leuprolide)、亮丙瑞林(leuporelin)、来昔决南钐(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、洛伐他汀(lovastatin)、得克萨菲啉镥(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼达明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、乐宾可啶(lurbinectedin)、勒托替康(lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、LY-2109761/加鲁什替(galunisertib)、马磷酰胺(mafosfamide)、马立马司他(marimastat)、马索罗酚(masoprocol)、氮芥(mechloroethamine)、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睪酮(methyltestosteron)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米诺膦酸(minodronic acid)、丝裂霉素(mitomycin)、米伐布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646(达洛珠单抗(dalotuzumab))、MLN518、MLN-0128、MLN-2480、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈力膦酸(neridronate)、来那替尼(neratinib)、蕾莎瓦(Nexavar)、尼华司他(neovastat)、尼勒替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、硝基甘油、诺拉曲塞(nolatrexed)、诺瑞林(norelin)、N--乙酰基半胱胺酸、NU-7441 06-苄基鸟嘌呤、奥利默森(oblimersen)、奥美拉唑(omeprazole)、奥拉帕利(olaparib)、奥克噬菌体(oncophage)、oncoVEXGM-CSF、奥密铂(ormiplatin)、欧塔他赛(ortataxel)、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(林西替尼(linsitinib))、4-1BB抗体、奥杉三唑(oxantrazole)、雌激素、奥那司酮(onapristone)、帕布昔利布(palbociclib)/PD-0332991、盘尼图单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、帕土匹龙(patupilone)、帕唑帕尼(pazopanib)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、乙二醇化非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PD0325901、PD-1及PD-L1抗体(例如帕姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、彼地利株单抗(pidilizumab)、MEDI-4736/度法鲁单抗(durvalumab)、RG-7446/阿特珠单抗(atezolizumab))、PD-616、PEG-太平洋紫杉醇(PEG-paclitaxel)、经白蛋白稳定之太平洋紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PF-3758309、PHA-665752、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、皮特里斯(pentrix)、哌立福新(perifosine)、紫苏醇(perillylalcohol)、皮妥珠单抗(pertuzumab)、皮伐那地他(pevonedistat)、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维罗非尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡铂(picoplatin)、丁酸特戊酰氧基甲酯、匹杉琼(pixantrone)、苯氧二醇O(phenoxodiol O)、PKI166、普来曲塞(plevitrexed)、普卡霉素(plicamycin)、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、帕纳替尼(ponatinib)、泊非霉素(porfiromycin)、泊沙康唑(posaconazole)、强的松(prednisone)、脱氢皮质醇(prednisolone)、PRT-062607、喹那麦得(quinamed)、喹奴普丁(quinupristin)、奎扎替尼(quizartinib)/AC220、R115777、RAF-265、雷莫司琼(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、雷贝卡霉素(rebeccamycin)类似物、受体酪胺酸激酶(RTK)抑制剂、雷维米德(revimid)、RG-7167、RG-7112、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG-7356、RG 7440、RG-7775、根霉素(rhizoxin)、rhu-MAb、利格色替林菲培(rigosertib rinfabate)、利塞磷酸盐(risedronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗巴木单抗(robatumumab)、罗福克西(rofecoxib)、罗咪酯肽(romidepsin)、RO-4929097、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、红比腙(rubidazone)、鲁比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、RX-0201、鲁索替尼(ruxolitinib)、S-9788、沙柔比星(sabarubicin)、SAHA、沙帕他滨(sapacitabine)、SAR-405838、沙格司亭(sargramostim)、赛特铂(satraplatin)、SB-408075、SB-431542、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、利尼克扎(selinexor)、司莫司汀(semustin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺铂(spiroplatin)、角鲨胺(squalamine)、STF-31、辛二酰苯胺羟肟酸、索坦(sutent)、T900607、T 138067、TAE-684、TAK-733、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、坦螺旋霉素(tanespimycin)、得舒缓(Tarceva)、塔喹达(tariquitar)、他斯索兰(tasisulam)、多西紫杉醇(taxotere)、泰索普星(taxoprexin)、他佐罗汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睪固酮(testosterone)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、替米利芬、四铂、河豚毒素(tetrodotoxin)、替扎他滨(tezacitabine)、撒利多胺(thalidomide)、沙拉卢克(theralux)、四氢吡喃阿霉素(therarubicin)、胸腺法新(thymalfasin)、赛麦他新(thymectacin)、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、托穆戴克斯(tomudex)、托瑞米芬(toremofin)、托舍多特(tosedostat)、曲贝替定(trabectedin)、TransMID-107、反式视黄酸(transretinic acid)、曲珠土单抗(traszutumab)、曲美目单抗(tremelimumab)、维甲酸(tretinoin)、三乙酰尿苷、非洛地平(triapine)、曲西立滨(triciribine)、曲美沙特(trimetrexate)、TLK-286TXD 258、泰嘉锭(tykerb)/拉帕替尼(tyverb)、优若西啶(urocidin)、丙戊酸、伐芦比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春新碱、长春氟宁(vinflunine)、维如利金(virulizin)、维莫德吉(vismodegib)、沃扎若辛(vosaroxin)、WX-UK1、WX-554、维克替比(vectibix)、XAV-939、希罗达(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、唑来磷酸(zoledronat)及唑喹达(zosuquidar)。
尤佳为治疗方法及医疗用途，包括本发明化合物(I)组合免疫治疗剂，例如检核点抑制剂，包括抗-PD-1剂及抗-PD-L1剂(诸如(例如)帕姆单抗、纳武单抗、彼地利株单抗、MEDI-4736/度法鲁单抗及RG-7446/阿特珠单抗)及抗-LAG3药剂之用途。因此，本发明之一个方面系治疗方法及医疗用途，其包括本发明化合物(I)组合抗-PD-1或抗-PD-L1剂(诸如(例如)帕姆单抗、纳武单抗、彼地利株单抗、MEDI-4736/度法鲁单抗及RG-7446/阿特珠单抗)之用途。本发明之另一个方面系治疗方法及医疗用途，其包括本发明化合物(I)组合抗-LAG3药剂之用途。本发明之另一个方面系治疗方法及医疗用途，其包括本发明化合物(I)组合抗-PD-1药剂及抗-LAG3药剂之用途。
适宜之制剂包括(例如)片剂、丸剂、胶囊、栓剂、含片、片剂、溶液(特定言之注射用溶液(s.c.、i.v.、i.m.)及输液(注射液))、酏剂、糖浆、药囊、乳液、吸入剂或可分散粉末。医药活性化合物之含量应在作为整体之组合物之0.1至90重量％，优选0.5至50重量％范围内，亦即，其量系足以达到下文指定的剂量范围。指定的剂量若需要则可一天分几次提供。
适宜之片剂可例如藉由将活性物质与已知的赋形剂，例如惰性稀释剂(诸如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂(诸如玉米淀粉或海藻酸)、黏合剂(诸如淀粉或明胶)、润滑剂(硬脂酸镁或滑石)、用于延迟释放之药剂(诸如羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯)、载剂、佐剂、表面活性剂混合得到。片剂亦可包含若干层。
经包衣之片剂可相应地藉由以通常用于片剂包衣之物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)涂覆类似于片剂所制得之核心而制得。为实现延迟释放或防止不相容，该核心亦可由多个层组成。类似地，片剂包衣可由多个层组成以达成延迟释放，其可使用以上针对片剂所提及之赋形剂。
包含根据本发明之活性物质或其组合之糖浆或酏剂可额外地包含甜味剂(诸如糖精、环己胺磺酸盐、甘油或糖)及香味增强剂(例如调味剂，诸如香草醛或橙提取物)。其等亦可包含悬浮佐剂或增稠剂(诸如羧甲基纤维素钠)、润湿剂(诸如(例如)脂肪醇与环氧乙烷之缩合产物)或防腐剂(诸如对羟基苯甲酸盐)。
注射及输注用溶液系依常见方式，例如，藉由添加等渗剂、防腐剂(诸如对羟基苯甲酸盐)或稳定剂(诸如乙二胺四乙酸之碱金属盐)，任选使用乳化剂及/或分散剂，同时若使用水作为稀释剂，则可任选使用例如有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂而制得，并转移至注射瓶或安瓿或输液瓶中。
包含一或多种活性物质或活性物质之组合之胶囊可例如藉由将活性物质与惰性载剂(诸如乳糖或山梨糖醇)混合并将其包装于明胶胶囊中而制得。
适宜之栓剂可例如藉由与针对于此目的提供的载剂(诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合制得。
可使用的赋形剂包括(例如)水、药学上可接受之有机溶剂(诸如石蜡(例如，石油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单-或多官能醇(例如，乙醇或甘油))、载剂(诸如(例如)天然矿物粉(例如，高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散之硅酸及硅酸盐))、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
该等制剂系依常见方式，优选藉由口服或经皮途径，最佳藉由口服途径给药。就口服而言，除上述载剂外，片剂当然尚可包含添加剂(诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙)及各种添加剂(诸如淀粉，优选马铃薯淀粉、明胶及类似物)。此外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)可在相同时间用于压片制程。就水性悬浮液而言，可将活性物质与除了上述赋形剂外之各种香味增强剂或着色剂组合。
就非经肠使用而言，可使用活性物质与适宜液体载剂之溶液。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物每天可施用的剂量范围通常在1mg至2000mg，优选50至1000mg，更佳100至500mg。
用于静脉内使用之剂量为1mg至1000mg/小时，优选在5mg与500mg/小时之间。
然而，有时可能需要偏离指定量，端视体重、投药途径、个体对药物之反应、其调配物之性质及给药药物之时间或时间间隔而定。因此，在某些情况中，可足以使用小于上文所给定的最小剂量的剂量，而在其他情况中，可能必须超出上限。在给药大量时，可适当地将其分成一天多个小剂量。
随后的调配物实例说明本发明而不限制本发明范畴(所有实例中之活性物质为根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物)：
医药调配物之实例
Figure BDA0002993333890003211
Figure BDA0002993333890003221
将经细磨之活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。将该混合物过筛，接着用聚乙烯吡咯烷酮含在水中之溶液润湿，捏合，湿式造粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并混合在一起。压缩该混合物以制得具适宜形状及尺寸之片剂。
Figure BDA0002993333890003222
将经细磨之活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将该混合物过筛并与剩余的玉米淀粉及水一起处理以形成颗粒，将其干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并混合且压缩该混合物以形成具适宜尺寸之片剂。
Figure BDA0002993333890003223
Figure BDA0002993333890003231
将活性物质、乳糖及纤维素混合在一起。将该混合物过筛，接着用水润湿、捏合、湿式造粒并干燥，或干式造粒或直接与硬脂酸镁最后掺合并压缩至具适宜形状及尺寸之片剂。当湿式造粒时，添加额外的乳糖或纤维素及硬脂酸镁并将该混合物压缩以制得具适宜形状及尺寸之片剂。
D)安瓿溶液
活性物质 50mg
氯化钠 50mg
注射用水 5mL
将活性物质溶解于在其自身的pH下或任选在pH 5.5至6.5下之水中并添加氯化钠以使其具等渗性。无热源过滤所得到的溶液并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，接着将该等安瓿灭菌并熔合密封。该等安瓿装纳5mg、25mg及50mg活性物质。
综上所述，本发明包括但不限于以下技术项：
1.式(I)化合物
Figure BDA0002993333890003232
其中
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rc1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基。
各Re1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf1及/或Rg1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf1独立地选自-ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1、-N(C1-4烷基)C(O)Rg1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rg1独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
--
R2与R3各自独立地选自氢、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基，其中该C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rc2彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd2及/或Re2取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd2独立地选自-ORe2、-NRe2Re2、卤素、-CN、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2、-S(O)2NRe2Re2、-NHC(O)Re2、-N(C1-4烷基)C(O)Re2及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Re2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
--
若F为碳，则A为选自苯基及5至6员杂芳基，或
若F为氮，则A为5至6员含氮杂芳基；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd4及/或Re4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4及-N(C1-4烷基)C(O)Re4；
各Re4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf4及/或Rg4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf4为独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4、卤素、-CN、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4、-S(O)2Rg4、-S(O)2NRg4Rg4、-NHC(O)Rg4及-N(C1-4烷基)C(O)Rg4；
各Rg4为独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
r表示数值0、1、2或3；
--
n表示数值1、2或3；
--
各R7为独立地选自卤素、C1-4烷基、-CN、C1-4卤烷基、-OC1-4烷基及-OC1-4卤烷基；
q表示数值0、1、2或3；
--
W、X及Y各自独立地选自-N＝及-CH＝
其限制条件为各-CH＝中的氢可经取代基R7(若存在)置换及W、X及Y中最多两者可为-N＝；
--
V为氧或硫；
--
D为氮，E为碳且F为碳；或
D为碳，E为氮且F为碳；或
D为碳，E为碳且F为氮；
或其盐。
2.根据技术项1的化合物，其为式(Ia)或(Ib)或(Ic)
Figure BDA0002993333890003261
或其盐。
3.根据技术项2的化合物，其为式(Ia*)或(Ib*)或(Ic*)
Figure BDA0002993333890003271
或其盐。
4.根据前述技术项中任一项的化合物，其中
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1；
各Rc1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1及-N(C1-4烷基)C(O)Re1；
各Re1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf1及/或Rg1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf1独立地选自-ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1及-N(C1-4烷基)C(O)Rg1；
各Rg1独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
或其盐。
5.根据前述技术项中任一项的化合物，其中
R2与R3各自独立地选自氢、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基，其中该C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；
各Rc2彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd2及/或Re2取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd2独立地选自-ORe2、-NRe2Re2、卤素、-CN、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2、-S(O)2NRe2Re2、-NHC(O)Re2及-N(C1-4烷基)C(O)Re2；
各Re2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
或其盐。
6.根据技术项5的化合物，其中
R2与R3中之一者为氢且另一者选自苯基及5至6员杂芳基，其中该苯基及5至6员杂芳基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；
各Rc2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、苯基、5至6员杂芳基及3至7员杂环基之基团；
或其盐。
7.根据技术项6的化合物，其中
R2与R3中之一者为氢且另一者选自苯基及5至6员杂芳基，其中该苯基及5至6员杂芳基为任选经一或多个相同或不同的选自-OC1-6烷基、卤素、C1-6烷基及C1-6卤烷基之取代基取代；
或其盐。
8.根据前述技术项中任一项的化合物，其中
R3为氢；
或其盐。
9.根据前述技术项任一项的化合物，其中
A为苯基且F为碳；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4及-NHC(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd4及/或Re4取代的选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4及-S(O)2Re4；
各Re4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf4及/或Rg4取代的选自C1-6烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rf4为-ORg4；
各Rg4独立地选自氢及C1-6烷基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
10.根据前述技术项中任一项的化合物，其中
若F为碳，则A选自苯基及5至6员杂芳基，或
若F为氮，则A为5至6员含氮杂芳基；
各R4为独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NHORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
11.根据前述技术项中任一项的化合物，其中
A与r个取代基R4一起为
Figure BDA0002993333890003301
R8选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2及-S(O)2C1-6烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2及-S(O)2C1-6烷基；
R10选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤素、-CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2及-S(O)2C1-6烷基；
其限制条件为R8至R10中之至少一者而非R8至R10全部为氢；
或其盐。
12.根据前述技术项中任一项的化合物，其中
n表示数值1或2；
或其盐。
13.根据前述技术项中任一项的化合物，其中
各R7独立地为卤素或-CN且q为1或2；
或其盐。
14.根据前述技术项中任一项的化合物，其中
W、X及Y为-CH＝，其限制条件为各-CH＝中之氢可经取代基R7(若存在)置换；
或其盐。
15.一种化合物，其为选自以下：
Figure BDA0002993333890003311
Figure BDA0002993333890003321
Figure BDA0002993333890003331
Figure BDA0002993333890003341
或其盐。
16.根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐，其用作药物。
17.根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防其中抑制MDM2与p53间相互作用具治疗效益之疾病及/或病症。
18.根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病。
19.一种治疗及/或预防其中抑制MDM2与p53间相互作用具治疗效益之疾病及/或病症的方法，包括向人类给药治疗有效量的根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐。
20.一种治疗及/或预防癌症的方法，包括向人类给药治疗有效量的根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐。
21.药物组合物，其包含至少一种根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐及药学上可接受之载剂。
22.一种药物制剂，其包含根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐及至少一种其他细胞生长抑制及/或细胞毒性活性物质。
23.根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐，其用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病，其中所述化合物在至少一种其他细胞生长抑制或细胞毒性活性物质之前、之后或一起给药。
24.制备用来在根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐之前、之后或一起给药的细胞生长抑制及/或细胞毒性活性物质，其用于治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病。
25.一种治疗及/或预防癌症、感染、发炎或自体免疫疾病的方法，包括向有此需要的患者在给药至少一种其他细胞生长抑制及/或细胞毒性活性物质之前、之后或一起给药治疗有效量的根据技术项1至15中任一项的化合物或其药学上可接受之盐。

Claims (10)

1.式(I)化合物
Figure FDA0002993333880000011
其中
--
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rc1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基。
各Re1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf1及/或Rg1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf1独立地选自-ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1、-N(C1-4烷基)C(O)Rg1及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rg1独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
--
R2与R3各自独立地选自氢、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基，其中该C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Rc2彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd2及/或Re2取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd2独立地选自-ORe2、-NRe2Re2、卤素、-CN、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2、-S(O)2NRe2Re2、-NHC(O)Re2、-N(C1-4烷基)C(O)Re2及二价取代基＝O，然而，＝O仅可为非芳族环系统中之取代基；
各Re2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
--
若F为碳，则A为选自苯基及5至6员杂芳基，或
若F为氮，则A为5至6员含氮杂芳基；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd4及/或Re4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4及-N(C1-4烷基)C(O)Re4；
各Re4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf4及/或Rg4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf4为独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4、卤素、-CN、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4、-S(O)2Rg4、-S(O)2NRg4Rg4、-NHC(O)Rg4及-N(C1-4烷基)C(O)Rg4；
各Rg4为独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
r表示数值0、1、2或3；
--
n表示数值1、2或3；
--
各R7为独立地选自卤素、C1-4烷基、-CN、C1-4卤烷基、-OC1-4烷基及-OC1-4卤烷基；
q表示数值0、1、2或3；
--
W、X及Y各自独立地选自-N＝及-CH＝
其限制条件为各-CH＝中的氢可经取代基R7(若存在)置换及W、X及Y中最多两者可为-N＝；
--
V为氧或硫；
--
D为氮，E为碳且F为碳；或
D为碳，E为氮且F为碳；或
D为碳，E为碳且F为氮；
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其为式(Ia)或(Ib)或(Ic)
Figure FDA0002993333880000041
或其盐。
3.根据权利要求2的化合物，其为式(Ia*)或(Ib*)或(Ic*)
Figure FDA0002993333880000042
或其盐。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中
R1为任选经一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1；
各Rc1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1及-N(C1-4烷基)C(O)Re1；
各Re1彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf1及/或Rg1取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rf1独立地选自-ORg1、-NRg1Rg1、卤素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1及-N(C1-4烷基)C(O)Rg1；
各Rg1独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
或其盐。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中
R2与R3各自独立地选自氢、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基，其中该C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；
各Rc2彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd2及/或Re2取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rd2独立地选自-ORe2、-NRe2Re2、卤素、-CN、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2、-S(O)2NRe2Re2、-NHC(O)Re2及-N(C1-4烷基)C(O)Re2；
各Re2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
或其盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中
R2与R3中之一者为氢且另一者选自苯基及5至6员杂芳基，其中该苯基及5至6员杂芳基为任选经一或多个相同或不同Rb2及/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；
各Rc2彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、苯基、5至6员杂芳基及3至7员杂环基之基团；
或其盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中
R2与R3中之一者为氢且另一者选自苯基及5至6员杂芳基，其中该苯基及5至6员杂芳基为任选经一或多个相同或不同的选自-OC1-6烷基、卤素、C1-6烷基及C1-6卤烷基之取代基取代；
或其盐。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中
R3为氢；
或其盐。
9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中
A为苯基且F为碳；
各R4独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立地为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4及-NHC(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rd4及/或Re4取代的选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4及-S(O)2Re4；
各Re4彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的Rf4及/或Rg4取代的选自C1-6烷基及3至10员杂环基之基团；
各Rf4为-ORg4；
各Rg4独立地选自氢及C1-6烷基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中
若F为碳，则A选自苯基及5至6员杂芳基，或
若F为氮，则A为5至6员含氮杂芳基；
各R4为独立地选自Ra4及Rb4；
各Ra4彼此独立为任选经一或多个相同或不同的Rb4及/或Rc4取代的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基之基团；
各Rb4独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NHORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；
各Rc4彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；
r表示数值0、1、2或3；
或其盐。
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