JP6591532B2 - ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）の新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
［式中、基Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｒおよびｑは、特許請求の範囲および明細書に記載の意味を有する］、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害剤としてのそれらの使用、この種の化合物を含有する医薬組成物、医薬品として、特に腫瘍学的疾患の治療および／または予防のための薬剤ならびに合成中間体としてのそれらの使用に関する。

腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、配列特異的な転写因子であり、細胞周期および増殖停止、アポトーシス、ＤＮＡ修復、老化、血管新生、ならびに先天免疫を含むいくつかの細胞プロセスを制御する上で中心的な役割を果たす。マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２：Ｍｏｕｓｅ Ｄｏｕｂｌｅ Ｍｉｎｕｔｅ ２）タンパク質（またはＨＤＭ２としても公知のそのヒト相同体）は、ｐ５３活性を自己調節的に下方制御するように作用し、正常細胞条件下（ストレスなし）では、ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３活性を低レベルに維持するように働く。ＭＤＭ２は、ｐ５３のトランス活性化機能を直接的に阻害し、核からｐ５３を輸出し、ｐ５３のプロテアソーム媒介性分解を、そのＥ３ユビキチンリガーゼ活性を介して促進する。

ＭＤＭ２の過剰発現またはｐ５３の変異もしくは喪失によってＭＤＭ２／ｐ５３のバランスが調節解除されると、正常細胞の悪性形質転換が生じる。現在、ｐ５３は、実際、ヒトのあらゆるタイプのがんにおいて非常に重要な役割を果たすことが知られており、ｐ５３遺伝子の変異または喪失は、世界的に、ヒトのあらゆるがんの５０％超において同定され得る。ほぼ４，０００人のヒトの腫瘍試料における、２８種の異なるヒトのがんの分析によって、ＭＤＭ２がヒトのがんの７％において増幅されること、および増幅によるＭＤＭ２の過剰発現およびｐ５３突然変異が、主として互いに排他的であることが示された（Momand et al., Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459）。

ｐ５３の腫瘍抑制機能は強力であるので、潜在的に新規ながん治療戦略として、ｐ５３の再活性化が長い間探求されてきた。野生型ｐ５３を有する腫瘍では、ＭＤＭ２は、ｐ５３活性の主要な細胞阻害因子であり、多くのヒト腫瘍において、ＭＤＭ２の過剰発現が見出された。ＭＤＭ２は、直接的なタンパク質間相互作用を介してｐ５３を阻害するので、小分子を使用してこの相互反応を遮断することは、この１０年間、いくつかの学術および工業薬学研究室で追及されてきた。細胞におけるｐ５３を再活性化する手段としてＭＤＭ２／ｐ５３相互作用を遮断するために、例えば、イミダゾール化合物（例えば、ＮｕｔｌｉｎまたはＲＧ７１１２）、ベンゾジアゼピンジオン化合物、スピロオキシインドール化合物（例えば、ＭＩ−２１９）、置換ピペリジン、ピロリジノン化合物（例えば、ＰＸＮ８２０−ｄｌ）およびそれらの修飾物としての、様々な非ペプチドの薬物様小分子が選択され、設計されている（Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848；Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912；Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765；Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131；国際公開第２０１０／０２８８６２号、米国特許第７，８８４，１０７号、国際公開第２００８／１１９７４１号）。いくつかの強力なＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤が、それらの抗腫瘍活性について、ヒトのがんの動物モデルにおいて評価されている（Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848；Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597；Ding et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979-5983；Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936-4954；Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454-1472）。

ＮＣＩの小児前臨床試験プログラム（ＰＰＴＰ）では、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害剤であるＲＧ７１１２の高レベルの抗増殖活性に関する初期の証拠を、インビトロおよびインビボで観察することができた。特に、ＲＧ−７１１２は、ｐ５３野生型対ｐ５３変異体細胞株について、より低いメジアンＩＣ₅₀値と共に細胞傷害活性を示した（Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641）。さらに、ＲＧ−７１１２は、固形腫瘍の異種移植モデルにおいて腫瘍増殖阻害を誘発し、混合系統列白血病（ＭＬＬ）再構成を伴う急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）異種移植モデルにおいて特に有効であった（Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641）。さらに、ＲＧ７１１２の抗増殖活性およびアポトーシス促進活性が、ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびｐ５３野生型を有するヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおいて観察された（Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597）。

したがって、ＭＤＭ２タンパク質相互作用の小分子阻害剤は、単剤として、または幅広い抗腫瘍療法と組み合わさって、がん療法の重要な一手法となり、したがって、がんの治療において有用となり得るさらなるＭＤＭ２阻害剤が必要である。

従来技術の以下の書類は、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害剤としてのスピロオキシインドール化合物を開示している。国際公開第２００７／１０４６６４号、国際公開第２００７／１０４７１４号、国際公開第２００８／１４１９１７号、国際公開第２００８／１４１９７５号、国際公開第２００９／０７７３５７号、国際公開第２００９／０８０４８８号、国際公開第２０１０／０８４０９７号、国際公開第２０１０／１２１９９５号、国際公開第２０１１／０６７１８５号、国際公開第２０１１／１０１２９７号、国際公開第２０１１／１３４９２５号、国際公開第２０１２／０３８３０７号、国際公開第２０１２／０２２７０７号、国際公開第２０１２／１１６９８９号、国際公開第２００６／０９１６４６号、国際公開第２００８／０３６１６８号、国際公開第２０１１／０６００４９号、国際公開第２０１２／０６５０２２号、国際公開第２０１２／１５５０６６号、国際公開第２０１０／０２８８６２号、国際公開第２０１１／１５３５０９号および国際公開第２０１２／１２１３６１号。

本発明の目的は、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患および／または状態、特にＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の予防および／または治療に使用することができる、新しい化合物を提供することである。
本発明による化合物は、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用に対する強力な阻害効果、およびＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害によって媒介される腫瘍細胞、例えば骨肉腫、ＡＬＬ等に対する高い有効性を特徴とする。阻害効果および細胞効力に加えて、この化合物は、ｐ５３変異体細胞株に対する良好なＰＫ特性および選択性を示す。さらに、これらの化合物は、良好な代謝安定性を有しており、従来技術で公知の多くの化合物とは対照的に、良好な化学的安定性を有しており、すなわちこれらの化合物は、例えば、従来技術において公知のスピロオキシインドールの多くの代表について識別されている問題であるエピマー化を受けにくい（例えば、Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234；Shu et al. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256；国際公開第２０１２／０６５０２２号参照）。

ここで驚くべきことに、基Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｒおよびｑが以下に示される意味を有する式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖の制御に関与する特異的タンパク質の相互作用の阻害剤として作用することが見出された。したがって、本発明による化合物は、例えば、このタンパク質とタンパク質の相互作用と関連し、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために使用することができる。
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物

またはその塩に関する［式中、
［Ａ０］
Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b1および／またはＲ^c1によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒ^b1は、独立に、−ＯＲ^c1、−ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c1Ｒ^c1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c1Ｒ^c1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c1から選択され、
各Ｒ^c1は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^d1および／もしくはＲ^e1によって置換されていてもよい基を示し、

各Ｒ^d1は、独立に、−ＯＲ^e1、−ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^e1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^e1Ｒ^e1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^e1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^e1から選択され、
各Ｒ^e1は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^f1および／もしくはＲ^g1によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒ^f1は、独立に、−ＯＲ^g1、−ＮＲ^g1Ｒ^g1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^g1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g1Ｒ^g1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^g1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^g1Ｒ^g1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^g1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^g1から選択され、
各Ｒ^g1は、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、

［Ｂ０］
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、このＣ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b2および／またはＲ^c2によって置換されていてもよく、
各Ｒ^b2は、独立に、−ＯＲ^c2、−ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c2、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c2Ｒ^c2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c2および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c2から選択され、
各Ｒ^c2は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^d2および／もしくはＲ^e2によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒ^d2は、独立に、−ＯＲ^e2、−ＮＲ^e2Ｒ^e2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^e2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^e2Ｒ^e2、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e2、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^e2Ｒ^e2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^e2および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^e2から選択され、
各Ｒ^e2は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基を示し、

［Ｃ０］
Ａは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、
各Ｒ⁴は、独立に、Ｒ^a4およびＲ^b4から選択され、
各Ｒ^a4は、互いに独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b4および／またはＲ^c4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒ^b4は、独立に、−ＯＲ^c4、−ＮＲ^c4Ｒ^c4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c4Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c4Ｒ^c4、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^c4、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）ＳＯ₂Ｒ^c4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4から選択され、
各Ｒ^c4は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^d4および／もしくはＲ^e4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒ^d4は、独立に、−ＯＲ^e4、−ＮＲ^e4Ｒ^e4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^e4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^e4Ｒ^e4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^e4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^e4Ｒ^e4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^e4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^e4から選択され、
各Ｒ^e4は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^f4および／もしくはＲ^g4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒ^f4は、独立に、−ＯＲ^g4、−ＮＲ^g4Ｒ^g4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^g4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4Ｒ^g4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^g4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^g4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^g4Ｒ^g4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^g4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^g4から選択され、
各Ｒ^g4は、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
ｒは、０、１、２または３の数を示し、
［Ｄ０］
Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4ハロアルキルから選択され、
ｎは、０または１の数を示し、

［Ｅ０］
各Ｒ⁷は、独立に、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＮ、Ｃ_1-4ハロアルキル、−ＯＣ_1-4アルキルおよび−ＯＣ_1-4ハロアルキルから選択され、
ｑは、０、１、２または３の数を示し、

［Ｆ０］
Ｗ、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、−Ｎ＝および−ＣＨ＝から選択され、
ただし、各−ＣＨ＝の水素は、存在する場合には置換基Ｒ⁷によって置き換えられていてもよく、Ｗ、ＸおよびＹの最大２つは、−Ｎ＝であってもよく、
［Ｇ０］
Ｖは、酸素または硫黄である］。
一態様では、本発明は、
式（Ｉａ）の化合物

またはその塩に関する［式中、基Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｑおよびｒは、式（Ｉ）で定義されている通りである］。
別の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物

またはその塩に関する［式中、基Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｑおよびｒは、式（Ｉ）で定義されている通りである］。

化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）のサブセットであり、用語「化合物（複数可）（Ｉ）」が使用される場合は常に、別段記載されない限り化合物（複数可）（Ｉａ）も含むことを理解されたい。
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｂ）のサブセットであり、用語「化合物（複数可）（Ｉｂ）」が使用される場合は常に、別段記載されない限り化合物（複数可）（Ｉ）および化合物（複数可）（Ｉａ）も含むことを理解されたい。

別の態様［Ａ１］では、本発明は、
Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6ハロアルキルおよびＣ_3-7シクロアルキルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b1および／またはＲ^c1によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒ^b1が、独立に、−ＯＲ^c1、−ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c1Ｒ^c1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c1Ｒ^c1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c1から選択され、
各Ｒ^c1が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^d1および／もしくはＲ^e1によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒ^d1が、独立に、−ＯＲ^e1、−ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^e1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^e1Ｒ^e1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^e1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^e1から選択され、
各Ｒ^e1が、互いに独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

別の態様［Ａ２］では、本発明は、
Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_3-7シクロアルキルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^c1によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒ^c1が、互いに独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_6-10アリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^d1および／またはＲ^e1によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒ^d1が、独立に、−ＯＲ^e1およびハロゲンから選択され、
各Ｒ^e1が、互いに独立に、Ｃ_1-6アルキルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

別の態様［Ａ３］では、本発明は、
Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_3-7シクロアルキルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^c1によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒ^c1が、互いに独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^d1および／またはＲ^e1によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒ^d1が、独立に、−ＯＲ^e1およびハロゲンから選択され、
各Ｒ^e1が、互いに独立に、Ｃ_1-6アルキルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ａ４］では、本発明は、
Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_2-6アルケニルから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

別の態様［Ａ５］では、本発明は、
Ｒ¹が、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ａ６］では、本発明は、
Ｒ¹が、シクロプロピルメチルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

別の態様［Ｂ１］では、本発明は、
Ｒ²およびＲ³の一方が、水素であり、他方が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、このフェニルおよび５〜６員のヘテロアリールが、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b2および／またはＲ^c2によって置換されていてもよく、
各Ｒ^b2が、独立に、−ＯＲ^c2、−ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c2、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c2Ｒ^c2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c2および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c2から選択され、
各Ｒ^c2が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される基を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ２］では、本発明は、
Ｒ²およびＲ³の一方が、水素であり、他方が、フェニルおよびピリジルから選択され、このフェニルおよびピリジルが、−ＯＣ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6ハロアルキルから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ３］では、本発明は、
Ｒ²およびＲ³の一方が、水素であり、他方が、３−クロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニルおよび３−ブロモ２−フルオロフェニルから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

さらなる態様［Ｂ４］、［Ｂ５］、［Ｂ６］および［Ｂ７］では、本発明は、
Ｒ³が水素である、
構造的態様［Ｂ０］、［Ｂ１］、［Ｂ２］および［Ｂ３］を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
さらなる態様［Ｂ８］、［Ｂ９］、［Ｂ１０］および［Ｂ１１］では、本発明は、
Ｒ²が水素である、
構造的態様［Ｂ０］、［Ｂ１］、［Ｂ２］および［Ｂ３］を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

別の態様［Ｃ１］では、本発明は、
Ａが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、
各Ｒ⁴が、独立に、Ｒ^a4およびＲ^b4から選択され、
各Ｒ^a4が、互いに独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b4および／またはＲ^c4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒ^b4が、独立に、−ＯＲ^c4、−ＮＲ^c4Ｒ^c4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c4Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c4Ｒ^c4、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^c4、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）ＳＯ₂Ｒ^c4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4から選択され、
各Ｒ^c4が、互いに独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
ｒが、０、１、２または３の数を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

別の態様［Ｃ２］では、本発明は、
Ａが、フェニルおよびピリジルから選択され、
各Ｒ⁴が、独立に、Ｒ^a4およびＲ^b4から選択され、
各Ｒ^a4が、互いに独立に、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b4によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであり、
各Ｒ^b4が、独立に、−ＯＲ^c4、−ＮＲ^c4Ｒ^c4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c4Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c4Ｒ^c4、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^c4、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）ＳＯ₂Ｒ^c4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4から選択され、
各Ｒ^c4が、互いに独立に、水素およびＣ_1-6アルキルから選択され、
ｒが、０、１、２または３の数を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

別の態様［Ｃ３］では、本発明は、
Ａが、フェニルおよびピリジルから選択され、
各Ｒ⁴が、独立に、Ｒ^a4およびＲ^b4から選択され、
各Ｒ^a4が、互いに独立に、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b4によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであり、
各Ｒ^b4が、独立に、−ＯＲ^c4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c4Ｒ^c4および−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c4から選択され、
各Ｒ^c4が、互いに独立に、水素およびＣ_1-6アルキルから選択され、
ｒが、０、１、２または３の数を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

さらなる態様［Ｃ４］、［Ｃ５］、［Ｃ６］および［Ｃ７］では、本発明は、
ｒが、１または２の数を示す、
構造的態様［Ｃ０］、［Ｃ１］、［Ｃ２］および［Ｃ３］を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ８］では、本発明は、
ｒ個の置換基Ｒ⁴と一緒になったＡが、

であり、
Ｒ⁸が、水素、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ_1-6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂および−Ｓ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルから選択され、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ_1-6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂および−Ｓ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルから選択され、
ただし、Ｒ⁸およびＲ⁹が、共に水素ではない、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ９］では、本発明は、
ｒ個の置換基Ｒ⁴と一緒になったＡが、

であり、
Ｒ⁸およびＲ⁹の一方が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、他方が、水素である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

別の態様［Ｄ１］では、本発明は、
Ｒ⁵およびＲ⁶が、水素であり、
ｎが、０または１の数を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ２］では、本発明は、
Ｒ⁵およびＲ⁶が、水素であり、
ｎが、０である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ３］では、本発明は、
Ｒ⁵およびＲ⁶が、水素であり、
ｎが、１である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ１］では、本発明は、
各Ｒ⁷が、独立にハロゲンであり、ｑが、１または２である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ２］では、本発明は、
各Ｒ⁷が、独立に、塩素またはフッ素であり、ｑが、１または２である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｆ１］では、本発明は、
Ｗ、ＸおよびＹが、−ＣＨ＝であり、ただし、各−ＣＨ＝の水素が、存在する場合には置換基Ｒ⁷によって置き換えられていてもよい、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［ＥＦ１］では、本発明は、
ｑ個の置換基Ｒ⁷と一緒になったＷ、ＸおよびＹを含む６員環が、（ｉ）および（ｉｉ）から選択される下部構造を有する、

式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｇ１］では、本発明は、
Ｖが酸素である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。

すべての前述の構造的態様Ａ１〜Ａ６、Ｂ１〜Ｂ１１、Ｃ１〜Ｃ９、Ｄ１〜Ｄ３、Ｅ１およびＥ２、Ｆ１、Ｇ１およびＥＦ１は、それぞれ対応する態様Ａ０、Ｂ０、Ｃ０、Ｄ０、Ｅ０、Ｆ０、ＥＦ０およびＧ０の好ましい実施形態であり、ＥＦ０（ＥＦ）は、Ｅ０（Ｅ）およびＦ０（Ｆ）の組合せを表す。本発明による化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の異なる分子部分に関する構造的態様Ａ０〜Ａ６、Ｂ０〜Ｂ１１、Ｃ０〜Ｃ９、Ｄ０〜Ｄ３、Ｅ０〜Ｅ２、Ｆ０およびＦ１、ＥＦ０およびＥＦ１、ならびにＧ０およびＧ１は、好ましい化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えることができる）を得るために、組合せＡＢＣＤＥＦＧで互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＡＢＣＤＥＦＧは、本発明による化合物の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。

本発明の好ましい実施形態は、例の化合物Ｉ−１〜Ｉ−１１７である。
本明細書に開示のすべての合成中間体は、本発明の一部でもある。
さらなる一態様では、本発明はまた、式Ａ−４の合成中間体およびそれらの塩に関し、これらは、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成における非常に重要な中間体として使用することができる。

Ａ−４の基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑの定義は、先の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載のものに相当し、すなわちＲ²／Ｒ³に関する［Ｂ０］、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］、およびＶに関する［Ｇ０］である。

好ましい中間体Ａ−４は、本発明による好ましい化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）をもたらすものであり、すなわちＡ−４の好ましい実施形態は、Ｒ²／Ｒ³に関する［Ｂ０］〜［Ｂ１１］、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］〜［Ｄ３］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］〜［Ｅ２］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］および［Ｆ１］、Ｖに関する［Ｇ０］および［Ｇ１］、ならびにＲ⁷／ｑ／Ｗ／Ｘ／Ｙ全体に関する［ＥＦ０］および［ＥＦ１］から選択される構造的態様を有する。これらの構造的態様は、好ましい中間体Ａ−４（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えることができる）を得るために、組合せＢＤＥＦＧにおいて互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＢＤＥＦＧは、中間体Ａ−４の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。

さらなる一態様では、本発明はまた、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の合成における、式Ａ−４の合成中間体またはそれらの塩（ならびに本明細書に記載および／または定義の様々な実施形態およびサブグループ）の使用に関する。
さらなる一態様では、本発明はまた、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成において非常に重要な中間体として使用することができる、式Ａ−５の合成中間体およびそれらの塩に関する。

Ａ−５の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑの定義は、先の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載のものに相当し、すなわちＲ¹に関する［Ａ０］、Ｒ²／Ｒ³に関する［Ｂ０］、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］、およびＶに関する［Ｇ０］である。
好ましい中間体Ａ−５は、本発明による好ましい化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）をもたらすものであり、すなわちＡ−５の好ましい実施形態は、Ｒ¹に関する［Ａ０］〜［Ａ６］、Ｒ²／Ｒ³に関する［Ｂ０］〜［Ｂ１１］、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］〜［Ｄ３］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］〜［Ｅ２］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］および［Ｆ１］、Ｖに関する［Ｇ０］および［Ｇ１］、ならびにＲ⁷／ｑ／Ｗ／Ｘ／Ｙ全体に関する［ＥＦ０］および［ＥＦ１］から選択される構造的態様を有する。これらの構造的態様は、好ましい中間体Ａ−５（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えることができる）を得るために、組合せＡＢＤＥＦＧにおいて互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＡＢＤＥＦＧは、中間体Ａ−５の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。
さらなる一態様では、本発明はまた、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の合成における、式Ａ−５の合成中間体またはそれらの塩（ならびに本明細書に記載および／または定義の様々な実施形態およびサブグループ）の使用に関する。
さらなる一態様では、本発明はまた、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成において非常に重要な中間体として使用することができる、式Ａ−６の合成中間体およびそれらの塩に関する。

Ａ−６の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑの定義は、先の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載のものに相当し、すなわちＲ¹に関する［Ａ０］、Ｒ²／Ｒ³に関する［Ｂ０］、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］、およびＶに関する［Ｇ０］である。

好ましい中間体Ａ−６は、本発明による好ましい化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）をもたらすものであり、すなわちＡ−６の好ましい実施形態は、Ｒ¹に関する［Ａ０］〜［Ａ６］、Ｒ²／Ｒ³に関する［Ｂ０］〜［Ｂ１１］、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］〜［Ｄ３］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］〜［Ｅ２］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］および［Ｆ１］、Ｖに関する［Ｇ０］および［Ｇ１］、ならびにＲ⁷／ｑ／Ｗ／Ｘ／Ｙ全体に関する［ＥＦ０］および［ＥＦ１］から選択される構造的態様を有する。これらの構造的態様は、好ましい中間体Ａ−６（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えることができる）を得るために、組合せＡＢＤＥＦＧにおいて互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＡＢＤＥＦＧは、中間体Ａ−６の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。
さらなる一態様では、本発明はまた、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の合成における、式Ａ−６の合成中間体またはそれらの塩（ならびに本明細書に記載および／または定義の様々な実施形態およびサブグループ）の使用に関する。
さらなる一態様では、本発明はまた、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成において非常に重要な中間体として使用することができる、式Ａ−８の合成中間体およびそれらの塩に関する。

Ａ−８の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｑおよびｒの定義は、先の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載のものに相当し、すなわちＲ¹に関する［Ａ０］、Ｒ²／Ｒ³に関する［Ｂ０］、Ａ／Ｒ⁴／ｒに関する［Ｃ０］、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］、およびＶに関する［Ｇ０］である。

好ましい中間体Ａ−８は、本発明による好ましい化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）をもたらすものであり、すなわちＡ−８の好ましい実施形態は、Ｒ¹に関する［Ａ０］〜［Ａ６］、Ｒ²／Ｒ³に関する［Ｂ０］〜［Ｂ１１］、Ａ／Ｒ⁴／ｒに関する［Ｃ０］〜［Ｃ９］、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］〜［Ｄ３］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］〜［Ｅ２］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］および［Ｆ１］、Ｖに関する［Ｇ０］および［Ｇ１］、ならびにＲ⁷／ｑ／Ｗ／Ｘ／Ｙ全体に関する［ＥＦ０］および［ＥＦ１］から選択される構造的態様を有する。これらの構造的態様は、好ましい中間体Ａ−８（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えることができる）を得るために、組合せＡＢＣＤＥＦＧにおいて互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＡＢＣＤＥＦＧは、中間体Ａ−８の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。

さらなる一態様では、本発明はまた、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の合成における、式Ａ−８の合成中間体またはそれらの塩（ならびに本明細書に記載および／または定義の様々な実施形態およびサブグループ）の使用に関する。
さらなる一態様では、本発明はまた、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成において非常に重要な中間体として使用することができる、式Ａ−９の合成中間体およびそれらの塩に関する。

Ａ−９の基Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑの定義は、先の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載のものに相当し、すなわちＲ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］、およびＶに関する［Ｇ０］である。

好ましい中間体Ａ−９は、本発明による好ましい化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）をもたらすものであり、すなわちＡ−９の好ましい実施形態は、Ｒ⁵／Ｒ⁶／ｎに関する［Ｄ０］〜［Ｄ３］、Ｒ⁷／ｑに関する［Ｅ０］〜［Ｅ２］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］および［Ｆ１］、Ｖに関する［Ｇ０］および［Ｇ１］、ならびにＲ⁷／ｑ／Ｗ／Ｘ／Ｙ全体に関する［ＥＦ０］および［ＥＦ１］から選択される構造的態様を有する。これらの構造的態様は、好ましい中間体Ａ−９（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えることができる）を得るために、組合せＤＥＦＧにおいて互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＤＥＦＧは、中間体Ａ−９の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。

さらなる一態様では、本発明はまた、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の合成における、式Ａ−９の合成中間体またはそれらの塩（ならびに本明細書に記載および／または定義の様々な実施形態およびサブグループ）の使用に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体、異性体およびプロドラッグに関する。
例えばエステル基を担持している式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、潜在的なプロドラッグであり、このエステルは、生理的条件下で開裂される。
本発明はさらに、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の共結晶、好ましくは薬学的に許容される共結晶に関する。
一態様では、本発明による化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、非晶質形態である。
本発明はさらに、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、無機または有機酸または塩基の薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、それに限定されるものではないが、がんの治療および／または予防を含めた、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の予防および／または治療に有用な、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を対象とする。

別の態様では、本発明は、医薬品としての、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の身体のがん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する方法で使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんを治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体のがんを治療および／または予防する方法で使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん細胞がｐ５３野生型である、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がんおよび肺がんの治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん細胞が好ましくはｐ５３野生型である、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がんおよび肺がんの治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

別の態様では、本発明は、がん細胞がｐ５３野生型である、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がんおよび肺がんを治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がん細胞がｐ５３野生型である、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がんおよび肺がんを治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態を治療および／または予防する方法に関する。

別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、がんを治療および／または予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

別の態様では、本発明は、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬品を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の前、後、またはそれと一緒に投与するために調製された、細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質に関する。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の前、後、またはそれと一緒に、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する方法に関する。

定義
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして、当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし以下の用語は、本明細書で使用される場合、反対のことが特定されない限り、示されている意味を有し、以下の慣習に従う。
接頭辞Ｃ_x-y（ｘおよびｙは、それぞれ自然数を表す（ｘ＜ｙ））の使用は、全体として直接関連して特定し言及されている鎖もしくは環構造、または鎖と環構造の組合せが、最大ｙ個の炭素原子および最少ｘ個の炭素原子からなり得ることを示す。

１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）を含有する基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（heterocycylalkyl）の員数の表示は、すべての環員もしくは鎖員の原子の総数、またはすべての環員および鎖員の合計に関する。
炭素鎖および炭素環構造の組合せからなる基（例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）の炭素原子の数の表示は、すべての炭素環員および炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は、少なくとも３員を有する。
一般に、２つ以上のサブグループを含む基（例えば、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル（heterocycylalkyl）、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）については、最後に命名されているサブグループはラジカル結合点であり、例えば置換基アリール−Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ_1-6アルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
アルキルは、直鎖（非分岐）および分岐形態の両方に存在し得る一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換されている場合、置換は、すべての水素担持炭素原子において、各場合、単置換または多置換によって互いに独立に生じ得る。

用語「Ｃ_1-5アルキル」には、例えばＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−が含まれる。

アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ₃）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ₂ＣＨ₃）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ₃）₃）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）等である。

プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子と共に飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルに関する先の定義は、アルキルが、例えばＣ_x-yアルキルアミノまたはＣ_x-yアルキルオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。

用語アルキレンは、アルキルからも導出され得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキルの水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば、−ＣＨ₃および−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₂−または＞ＣＨＣＨ₃等である。

用語「Ｃ_1-4アルキレン」には、例えば、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ₃））₂）−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−が含まれる。

アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、へキシレン等である。
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン等は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性体形態を意味し、すなわちプロピレンには、１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが含まれる。

アルキレンに関する先の定義は、アルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃ_x-yアルキレンアミノまたはＨ₂Ｎ−Ｃ_x-yアルキレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部にならざるを得ない。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。

一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニルにはプロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルが含まれ、ブテニルにはブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル等が含まれる。
アルケニルは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
アルケニルに関する先の定義は、アルケニルが、例えばＣ_x-yアルケニルアミノまたはＣ_x-yアルケニルオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。

アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部にならざるを得ない。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。

一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニレンには１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。

アルケニレンに関する先の定義は、アルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃ_x-yアルケニレンアミノまたはＨ₂Ｎ−Ｃ_x-yアルケニレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル等である。

一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニルには、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれ、ブチニルにはブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル等が含まれる。
炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合の両方を担持する場合、定義によりアルキニルサブグループに属する。
アルキニルに関する先の定義は、アルキニルが、例えばＣ_x-yアルキニルアミノまたはＣ_x-yアルキニルオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。

アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。

一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニレンには１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。

アルキニレンに関する先の定義は、アルキニレンが、例えばＨＯ−Ｃ_x-yアルキニレンアミノまたはＨ₂Ｎ−Ｃ_x-yアルキニレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同じでも異なっていてもよいハロゲン原子によって互いに独立に置き換えることによって、既に定義のアルキル（アルケニル、アルキニル）から導出される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＨＦＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＨ₃、−ＣＨＦＣＨ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＦ＝ＣＦ₂、−ＣＣｌ＝ＣＨ₂、−ＣＢｒ＝ＣＨ₂、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ₃、−ＣＨＦＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨＦＣＨ₂ＣＦ₃等である。
既に定義のハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、用語ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）も導出される。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば、−ＣＨ₂Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ₂Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ₂Ｆ等である。

先の定義は、対応するハロゲンを含有する基が、別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。この系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環が一緒になって結合して、少なくとも２つの炭素原子を一緒になって有する。スピロ炭化水素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。
シクロアルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。

シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル等である。
シクロアルキルに関する先の定義は、シクロアルキルが、例えばＣ_x-yシクロアルキルアミノ、Ｃ_x-yシクロアルキルオキシまたはＣ_x-yシクロアルキルアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンは、既に定義のシクロアルキルから導出され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、

である。
シクロアルキレンに関する先の定義は、シクロアルキレンが、例えばＨＯ−Ｃ_x-yシクロアルキレンアミノまたはＨ₂Ｎ−Ｃ_x-yシクロアルキレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルも、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族環系ではない。本明細書で先に定義したシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するシクロアルケニルが得られる。

シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニル等である。
シクロアルケニルに関する先の定義は、シクロアルケニルが、例えばＣ_x-yシクロアルケニルアミノ、Ｃ_x-yシクロアルケニルオキシまたはＣ_x-yシクロアルケニルアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンは、既に定義のシクロアルケニルから導出され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、

である。
シクロアルケニレンに関する先の定義は、シクロアルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃ_x-yシクロアルケニレンアミノまたはＨ₂Ｎ−Ｃ_x-yシクロアルケニレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。

アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式または三環式の炭素環を示す。
好ましくは、アリールは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または５員環を有する１つの６員環）を示し、この場合、第２の環は芳香族であってもよいが、または部分的に飽和していてもよい。
アリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
アリールに関する先の定義は、アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシまたはアリールアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
用語アリーレンは、既に定義のアリールからも導出され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、

である。

アリーレンに関する先の定義は、アリーレンが、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ₂Ｎ−アリーレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。

ヘテロシクリルは、既に定義のシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、炭化水素環の基−ＣＨ₂−の１つもしくは複数を、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−によって互いに独立に置き換えることによって、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数を基＝Ｎ−によって置き換えることによって導出される環系を示し、この場合、合計５個以下のヘテロ原子が存在していてよく、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子間、および２つの硫黄原子間、または１つの酸素と硫黄原子の間に存在していなければならず、環は、全体的に化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、任意選択によりすべてのあり得る酸化段階に存在することができる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ₂−；窒素→Ｎ−オキシド）。ヘテロシクリルには、芳香族複素環が存在せず、すなわち、ヘテロ原子は芳香族系の一部ではない。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの導出による直接的な結果として、ヘテロシクリルは、飽和または不飽和形態で存在することができるサブグループの単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環およびスピロ複素環から生成される。
不飽和は、当該の環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式複素環では、２つの環が一緒になって連結して、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通に有している。スピロ複素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。
ヘテロシクリルが置換されている場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。

ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシル等である。

さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。

好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員の単環式であり、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する。
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。

ヘテロシクリルに関する先の定義は、ヘテロシクリルが、例えばヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、複素環式基が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、既に定義のヘテロシクリルからも導出される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、

である。
ヘテロシクリレンに関する先の定義は、ヘテロシクリレンが、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ₂Ｎ−ヘテロシクリレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。

ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式芳香族複素環または少なくとも１つの芳香族複素環を有する多環式環を示し、この場合、得られた基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在するための必須条件は、ヘテロ原子を有し、複素芳香族系であることである。
ヘテロアリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、炭素および窒素両方の環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。

ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。

好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員の単環式または９〜１０員の二環式であり、それぞれ、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールに関する先の定義は、ヘテロアリールが、例えばヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、複素芳香族基が得られる。
用語ヘテロアリーレンは、既に定義のヘテロアリールからも導出される。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、

ヘテロアリーレンに関する先の定義は、ヘテロアリーレンが、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ₂Ｎ−ヘテロアリーレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。

置換されているとは、考慮される原子に直接結合している水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）によって置き換えられていることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、１つの原子上で一置換または多置換が起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基と置換される原子の容認される原子価が互いに一致し、その置換によって安定な化合物（すなわち、例えば転位、環化または脱離によって自然発生的には変換されない化合物）が得られる場合にのみ可能である。
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ₂などの二価の置換基は、炭素原子のみにおいて置換されてよく、二価の置換基＝Ｏは、硫黄における置換基であってもよい。一般に、置換は、二価の置換基によって環系においてのみ起こり得、２つのジェミナルな水素原子、すなわち置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−ＣＨ₂−または硫黄原子（＝Ｏのみ）においてのみ可能である。

立体化学／溶媒和物／水和物：別段記載されない限り、説明もしくは添付の特許請求の範囲に記載を通して、所与の化学式または化学名は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）、ならびにそれらのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物を含む水和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを包含するものとする。

塩：句「薬学的に許容される」は、本明細書では、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適切とされる、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症をもたらさない、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形に言及するために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、酸塩または塩基塩を生成することによって親化合物が修飾されている、開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、それに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられる。

例えば、このような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−（ジメチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン（Ｌ−リシン）、プロリン（Ｌ−プロリン）、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリドン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール）、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸（カプリン酸）、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸（カプロン酸）、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸（カプリル酸）、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボニン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸の塩が挙げられる。

塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlorotheophyllinate）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート（estolate） エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsnilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、馬尿酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、粘液酸塩（mucate）、ナフト酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩 塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが挙げられる。

薬学的に許容されるさらなる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属のカチオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19も参照）。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、前述の酸以外の他の酸の塩は、本発明の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を精製または単離するのに有用であり、やはり本発明の一部を構成する。

本発明はまた、本発明による任意の化合物の共結晶、すなわち結晶性塩とは対照的に、ある構成成分をその他の構成成分にプロトン移動させずに独特の結晶構造を形成する、少なくとも２つの構成成分（一方は、本発明による化合物であり、他方は、共結晶形成剤である）から構成される結晶形を含む。潜在的に可能な共結晶形成剤は、塩／塩形成剤について先に列挙されている酸および塩基である。
例えば、

などの表示において、文字Ａは、例えば当該の環が他の環と結合することをより容易に示すために、環を指定する機能を有する。
どの隣接基に結合し、どの原子価を有するかを決定することが重要な二価の基については、対応する結合パートナーを、明確にする目的で必要な場合に、以下の表示に見られる通り括弧に入れて示す。

基または置換基は、対応する基が指定されている（例えばＲ^a、Ｒ^b等）いくつかの代替の基／置換基の中からしばしば選択される。このような基が、本発明による化合物を定義するために分子の異なる部分において反復して使用される場合、様々な使用は、完全に互いに独立であるとみなすべきであると指摘される。
治療有効量とは、本発明の目的では、疾病の症状を取り除くことができ、またはこれらの症状を予防もしくは軽減することができ、または治療を受ける患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。

本発明の特徴および利点は、本発明の範囲を制限することなく本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかになろう。

本発明による化合物の調製
総説
別段記載されない限り、すべての反応は、市販で得られる装置で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して行われる。空気および／または湿気に感受性が高い出発材料は、保護ガスの下で保存され、それに伴う対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で行われる。
本発明による化合物は、ソフトウェアＡｕｔｏｎｏｍ（バイルシュタイン）を使用して、ＣＡＳ則に従って命名される。化合物が、構造式およびその命名法の両方によって表される場合に矛盾が生じたら、構造式が優先する。
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の開始剤／反応器、またはＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒ、またはＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ製のＳｙｎｔｈｏｓ ３０００もしくはＭｏｎｏｗａｖｅ ３０００で、封止容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）中、好ましくは撹拌しながら実施される。

クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のガラス担持の既製シリカゲル６０ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）で実施する。
本発明による例の化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）は、ＡｇｉｌｅｎｔまたはＧｉｌｓｏｎ系で、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ）およびＹＭＣ（名称：Ａｃｔｕｓ−Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）を用いて実施する。

異なる勾配のＨ₂Ｏ／アセトニトリルを使用して、化合物を溶出し、Ａｇｉｌｅｎｔ系では、５％酸性修飾因子（ＨＣＯＯＨ２０ｍＬ〜Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル（１／１）１Ｌ）を水に添加する（酸性条件）。Ｇｉｌｓｏｎ系では、水を０．１％ＨＣＯＯＨに添加する。
塩基条件下でのクロマトグラフィーに関して、Ａｇｉｌｅｎｔ系では、Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル勾配をウェルとして使用し、５％塩基性修飾因子（ＮＨ₄ＨＣＯ₃５０ｇ＋ＮＨ₃（Ｈ₂Ｏ中２５％）５０ｍＬにＨ₂Ｏを加えて１Ｌにする）を添加することによって、水をアルカリ性にする。Ｇｉｌｓｏｎ系では、水を、以下の通りアルカリ性にする。ＮＨ₄ＨＣＯ₃溶液（Ｈ₂Ｏ１Ｌ中１５８ｇ）５ｍＬおよびＮＨ₃（Ｈ₂Ｏ中２８％）２ｍＬに、Ｈ₂Ｏを補充して１Ｌにする。

本発明による中間体および例の化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、ＪＡＳＣＯ ＳＦＣ−系で、以下のカラム（colum）：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）を用いて実施する。
中間体および最終化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応制御）を、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍまたはＡｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μＭ、２．１×５０ｍｍ）およびＹＭＣ製のカラム（名称：Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）を使用して実施する。分析装置は、各場合、質量検出器も備えている。

ＨＰＬＣ−質量分析法／ＵＶ−分光法
本発明による例の化合物の特性を決定するために、ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して、保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ⁺を得る。注入ピークで溶出する化合物を、保持時間ｔ_Ret.＝０．００とする。

ＨＰＬＣ−方法
方法Ａ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３２０１
溶媒Ａ：２０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃／ＮＨ₃、ｐＨ９
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：正および負
質量範囲：１２０〜９００ｍ／ｚ
フラグメンタ：１２０
ゲインＥＭＶ：１
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２
ＵＶ：３１５ｎｍ
帯域幅：１７０ｎｍ
リファレンス：オフ
範囲：２３０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：１．００ｎｍ
ピーク幅：＜０．０１分
スリット：１ｎｍ
注入５μＬ
流速１．００ｍＬ／分
カラム温度６０℃
勾配０．００分 １０％Ｂ
０．００〜１．５０分 １０％→９５％Ｂ
１．５０〜２．００分 ９５％Ｂ
２．００〜２．１０分 ９５％→１０％Ｂ

方法Ｂ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒Ａ：水中２０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃／ＮＨ₃；ｐＨ９．３
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正
イオナイザ：ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ

ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００２５分（０．０５秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分 １５％→９５％Ｂ
１．００〜１．３０分 ９５％Ｂ

方法Ｃ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ

ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：４．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００５分（０．１秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分 １５％→１００％Ｂ
１．００〜１．１３分 １００％Ｂ

方法Ｄ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒Ａ：水中２０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃／ＮＨ₃；ｐＨ９．３
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
電離：ＭＭ−ＥＳ
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ

ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００２５分（０．０５秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分 １５％→９５％Ｂ
１．００〜１．３０分 ９５％Ｂ

方法Ｅ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ：
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ ＸＰ；Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００６０２８
溶媒Ａ：水中２０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃／ＮＨ₃；ｐＨ９．３
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
イオナイザ：ＡＰＩ−ＥＳ
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ

ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００２５分（０．０５秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分 １５％→９５％Ｂ
１．００〜１．３０分 ９５％Ｂ

方法Ｆ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ

ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：４．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００６３分（０．１３秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分 １５％→１００％Ｂ
１．００〜１．１３分 １００％Ｂ

方法Ｇ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ

ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２３０ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：４．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００５分（０．１秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分 １５％→１００％Ｂ
１．００〜１．１３分 １００％Ｂ

方法Ｈ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：２００〜８００ｍ／ｚ
フラグメンタ：７０
ゲイン：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２３０ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１分（０．２秒）
スリット：４ｎｍ
注入１．０μＬ
流速１．０００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜０．１０分 ５％Ｂ
０．１０〜１．８５分 ５％Ｂ→９５．０％Ｂ
１．８５〜１．９０分 ９５％Ｂ
１．９５〜１．９２分 ９５％Ｂ→５．０％Ｂ

方法Ｉ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：２００〜８００ｍ／ｚ
フラグメンタ：７０
ゲイン：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２３０ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１分（０．２秒）
スリット：４ｎｍ
注入１．０μＬ
流速１．０００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜０．１０分 １５％Ｂ
０．１０〜１．５５分 １５％Ｂ→９５．０％Ｂ
１．５５〜１．９０分 ９５％Ｂ
１．９５〜１．９２分 ９５％Ｂ→１５．０％Ｂ

方法Ｊ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ
フラグメンタ：７０
ゲイン：１．００
閾値：１００
ステップサイズ：０．１５
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２３０ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：４．００ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１３分（０．２５秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分 ５％→１００％Ｂ
１．００〜１．３７分 １００％Ｂ
１．３７〜１．４０分 １００％→５％Ｂ

方法Ｋ
ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズ
ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
カラム Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒Ａ：水中５ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃／１９ｍＭのＮＨ₃
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ
フラグメンタ：７０
ゲイン：１．００
閾値：１００
ステップサイズ：０．１５
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２３０ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：４．００ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１３分（０．２５秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜０．０１分 ５％Ｂ
０．０１〜１．００分 ５％→１００％Ｂ
１．００〜１．３７分 １００％Ｂ
１．３７〜１．４０分 １００％→５％Ｂ

方法Ｌ
ＨＰＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ
カラム Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μＭ、２．１×５０ｍｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）＋０．１％ＨＣＯＯＨ
検出ＭＳ：
ＥＳ／ＡＰＣＩ正および負モード
質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ
キャピラリー電圧：３５００Ｖ
コーン電圧：３０〜５０Ｖ
脱溶媒和（ｄｉｓｏｌｖａｔｉｏｎ）ガス：６００Ｌ／時
脱溶媒和温度：３００℃
ＵＶ：
帯域幅：１９０ｎｍ
範囲：２１０〜４００ｎｍ
分解：１．２０ｎｍ
試料速度：５
注入０．５μＬ
流速０．４００ｍＬ／分
カラム温度４０℃
勾配０．００〜１．８０分 ０％Ｂ
１．８０〜３．８０分 ０％→７５％Ｂ
３．８０〜４．５０分 ７５％→９５％Ｂ
４．５０〜６．００分 ９５％Ｂ
６．００〜６．０１分 ９５％→０％Ｂ
本発明による化合物は、下記の合成方法によって調製され、これらの合成方法では、一般式の置換基は、本明細書で先に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の主題および特許請求する化合物の範囲をこれらの例に制限することなく、本発明を例示するものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、これらは市販で得ることができ、または本明細書に記載の公知の従来技術の化合物もしくは方法と同様にして調製することができる。文献に記載の物質は、公開されている合成方法に従って調製される。
一般反応スキームおよび合成経路の概要

スキーム１

構造（Ｉ）の新規の化合物は、段階的にスキーム１に図示されている合成経路により化合物Ａ−１から出発して、アミノ酸Ａ−２およびニトロエテンＡ−３（方法Ａ）を用いる脱炭酸性１，３双極性環化付加を介して、スピロ系Ａ−４を、潜在的にＡ−４の他の位置異性体および／またはジアステレオ異性体と共に、ラセミ混合物として構築して調製することができる。Ａ−４の鏡像異性体は、この段階でキラルＳＦＣによって分離することができ、またはラセミ混合物は、任意の合成後期において分離することができる。また、鏡像異性体を分離する公知のあらゆる他の手段を、ここで適用することができ、または本明細書に記載の任意の後期の合成ステップの後に、例えば結晶化、キラル分割、キラルＨＰＬＣ等の後に適用することができる（Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981も参照）。

Ａ−４を、還元的アミノ化反応においてアルデヒドまたはケトンと反応させて、Ａ−５を得ることができる（方法Ｂ）。あるいは、アルキル化または付加反応を、Ａ−４を用いて実施して、中間体Ａ−５を得ることができる。
中間体Ａ−５のニトロ基を、ラネーニッケル触媒作用下による水素化、または例えばインジウム金属および塩酸などの任意の適切な代替還元方法によって、第一級アミンに還元すると、構造Ａ−６の中間体を得ることができる。あるいは、中間体Ａ−６（Ｒ¹＝Ｈ）は、（方法Ｃ）ラネーニッケル触媒作用下による水素化、または例えばインジウム金属および塩酸などの任意の適切な代替還元方法によって、Ａ−４から直接得ることができる。

中間体Ａ−６を、還元的アミノ化反応において（ヘテロ）芳香族ニトロアルデヒドＡ−７と反応させると、中間体Ａ−８が得られる（方法Ｅ）。Ｒ¹＝Ｈの中間体Ａ−６では、方法Ｆを使用して、ワンポットによる一連の２つの還元的アミノ化反応によって、第一級および第二級アミノ官能基上に２つの異なる残基を選択的に導入して、中間体Ａ−８を得ることができる。中間体Ａ−８を、塩基で処理してＤＡＶＩＳ−ＢＥＩＲＵＴ反応に付すと、化合物（Ｉ）が得られる。

分子内環化後にＡ−８から得られる化合物（Ｉ）は、例えば、ハロゲン原子、アミノおよびヒドロキシ基（環状アミンを含む）、カルボン酸またはエステル官能基、ニトリル（nitril）などの、さらに修飾することができる官能基を担持している場合、あらゆる残基、特にＲ⁴において、スキームに明確に図示されていない任意選択の誘導体化ステップにおいて、金属触媒によるクロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元または（還元的）アルキル化または保護基の切断などの十分に確立された有機化学変換によって、さらなる化合物（Ｉ）に誘導体化することができる。これらの追加のステップは、一般スキームには図示されていない。同様に、一般スキームに図示されている合成経路にこれらの追加のステップを含むこと、すなわち中間体化合物との誘導体化反応を実施することも可能である。さらに、保護基を担持している構成要素を使用することも可能であり、すなわちさらなる脱保護ステップが必要となる。化合物（Ｉ）を、それらのラセミ形態でまたは高光学純度形態として、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用に影響を及ぼすそれらの活性について試験した。ラセミ混合物の２つの鏡像異性体のそれぞれは、異なる結合方法を用いるが、ＭＤＭ２に対する活性を有することができる。高光学純度の化合物は、「キラル」のラベルが付される。「キラル」のラベルが付される以下の任意の表に列挙されている化合物（本発明による中間体および化合物（Ｉ）の両方）は、キラルＳＦＣクロマトグラフィーによって、それらの鏡像異性体から分離することができ、またはキラルＳＦＣによって分離される高光学純度の出発材料から合成される。

構造Ａは、構造ＢおよびＣを有する化合物のラセミ混合物を定義付けるものであり、すなわち構造Ａは、２つの構造（化合物ＢおよびＣ）を包含するが、構造ＢおよびＣは、それぞれ高光学純度であり、１つの具体的な化合物だけを定義付ける。したがって、式（Ｉ）および（Ｉａ）

（基Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｒおよびｑの具体的な定義の一組を有する）は、追加の立体中心が置換基の１つまたは複数に存在しない限り、２つの鏡像異性体のラセミ混合物（→（Ｉ）；先の構造Ａは、このようなラセミ混合物のある具体例である）または単一の鏡像異性体（→（Ｉａ）；先の構造Ｂは、ある特定の鏡像異性体である）を表す。同じ定義が、合成中間体にも適用される。

特に、本発明による化合物（Ｉ）（好ましくは酸性基を担持しているもの）のキラル分割は、例えば、キラル塩基、例えば（Ｒ）−または（Ｓ）−１−アミノテトラリン（（Ｒ）−または（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミン）を用いて、適切な溶媒、例えば酢酸イソ−プロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）中で結晶化することによって達成することができ、すなわちキラル化合物（Ｉａ）を、ラセミ（Ｉ）の溶液または懸濁液から、（Ｓ）−１−アミノテトラリンを用いて沈殿させると、テトラヒドロナフチル−Ｓ塩を形成することができ、その塩は分離することができる。得られた塩は、適切な溶媒、例えばｎ−プロパノール（ｎＰｒＯＨ）、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ中で、再スラリー化することによって、さらに精製することができる。

したがって、本発明の一態様は、好ましくは（Ｒ）−および（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミンから選択されるキラル塩基により形成された１つの鏡像異性体の塩を、適切な溶媒、好ましくは酢酸イソ−プロピル中で、化合物（Ｉ）の溶液または懸濁液から沈殿させるステップを含む、本発明による化合物（Ｉ）をキラル分離する方法である。塩は、選択的に沈殿し、すなわち一方の鏡像異性体は、キラル塩基の塩として沈殿し、他方の鏡像異性体は、適用される条件下で溶解したままであり／実質的に溶解している。好ましくは、最初に得られた塩は、適切な溶媒、例えばｎ−プロパノール（ｎＰｒＯＨ）、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ中で再スラリー化することによってさらに精製される。遊離鏡像異性体は、イオン交換、例えば酸性抽出によって、塩から回収することができる。また、本明細書で先に記載した方法は、完全な分離が達成できない場合、一方の鏡像異性体を他方に対して濃縮するために適用することができ、または完全な分離を達成するためにステップを数回反復できる。分離とは、それぞれの鏡像異性体／塩が、他方の鏡像異性体を実質的に含まない形態で得られることを意味する。好ましくは、キラル塩基は、ラセミ体に対して化学量論量以下で、すなわち好ましくは０．５〜０．７当量の範囲（約０．６当量が最も好ましい）で使用される。分離する前の溶液／懸濁液中のラセミ体の総濃度／量は、好ましくは５０〜１５０ｇ／Ｌの範囲であり、約１００ｇ／Ｌが最も好ましい。

中間体Ａ−１の合成
Ａ−１ａの合成の実験手順
３，３−ジブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に懸濁させる。ＡｇＮＯ₃（８．９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。アセトニトリルを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを添加する。各相を分離し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を除去すると、純粋な６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオンＡ−１ａが得られる。

中間体Ａ−３の合成
市販されていないニトロエテンＡ−３は、アルデヒド／ケトンＢ−１から、ニトロメタンとのニトロアルドール反応、およびその後のニトロアルドール生成物Ｂ−２の脱水によって得ることができる。

Ｂ−２ａの合成の実験手順
２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のニトロメタン（４５ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）溶液に、Ａｒ雰囲気下で−２０℃において、ニトロメタン（５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（３．１ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌する。ブラインを混合物に添加し、生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出することによって単離し、精製なしに次のステップで使用する。
以下のニトロアルドールＢ−２（表１）は、異なるアルデヒドから出発して、類似の方式で入手可能である。

代替１：Ａ−３ａの合成の実験手順
１−（２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ニトロ−エタノールＢ−２ａ（４．８２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（３．４３ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５０℃においてＡｒ雰囲気下で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ピリジンＡ−３ａを得る。
以下の中間体Ａ−３（表２）は、異なるニトロアルドールＢ−２ａから出発して、類似の方式で入手可能である。

代替２：Ａ−３ｃの合成の実験手順
１−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ニトロ−エタノールＢ−２ｃ（２００ｇ、０．９１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８Ｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１２４ｇ、１．０９ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を添加する。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮＥｔ₃（２０１ｇ、２．０ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、０℃でさらに４５分間撹拌する。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−３−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ピリジンＡ−３ｃを得る。
以下の中間体Ａ−３（表３）は、異なるニトロアルドールＢ−２から出発して、類似の方式で入手可能である。

代替３：Ａ−３ｄの合成の実験手順
３，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、次に酢酸アンモニウム（５９８ｍｇ、０．００８ｍｏｌ）およびニトロメタン（０．３８２ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１１０℃に加熱し、６時間撹拌する。反応混合物をｒｔに冷却し、水でクエンチする。沈殿した固体を濾過し、乾燥させる。得られた粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ−３ｄを得る。
以下の中間体Ａ−３（表４）は、異なるアルデヒドＢ−１から出発して、類似の方式で入手可能である。

中間体Ａ−４の合成（方法Ａ）
Ａ−４ａの合成の実験手順
６−クロロイサチンＡ−１ｂ（１．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル］ベンゼン］（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）Ａ−３ｇおよびＬ−セリンＡ−２ａ（０．５７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中で１６時間還流させる。反応混合物を真空中で濃縮し、必要に応じてクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製する。
以下の中間体Ａ−４（表５）は、異なる縮合環化された１Ｈ−ピロール−２，３−ジオンＡ−１、アミノ酸Ａ−２およびニトロエテンＡ−３から出発して、類似の方式で入手可能である。

あるいは、中間体Ａ−４、例えばＡ−４ａはまた、本明細書で先に記載され、図示されている手順をいくらか修正して得ることができる。

この代替として、イサチン誘導体Ａ−１、例えばＡ−１ｂを、アミノアルコールＡ−２^*、例えば２−アミノエタノールと、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＡＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはこれらの混合物（ＡＣＮが好ましい）中で反応させると、イミン中間体Ａ−９、例えばＡ−９ａが形成される。好ましくは、イミンの形成は、酸、例えばＡｃＯＨまたはｐＴｓＯＨ（ｐＴｓＯＨが最も好ましい）の存在下で実施される。Ａ−９（Ａ−９ａ）は、任意選択により、単離し、精製することができ、または環化付加において、好ましくは塩基（最も好ましいのは、Ｎ−メチルピロリジンである）を添加して、ニトロアルケンＡ−３、例えばＡ−３ｇと直接反応させると、中間体Ａ−４、例えばＡ−４ａが得られる。環化付加ステップの可能な溶媒は、ＭｅＴＨＦ、水、ＭｅＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥおよびこれらの混合物である。特に好ましいのは、水との混合物であり、最も好ましいのは、ＭｅＴＨＦ／水である。

したがって、本発明のさらなる一態様は、中間体Ａ−４、好ましくはＡ−４ａを合成する方法であり、この方法は、化合物Ａ−１、好ましくはＡ−１ｂを、アミノアルコールＡ−２^*、好ましくは２−アミノエタノールと、好ましくはＭｅＯＨ、ＡＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはこれらの混合物から選択される適切な溶媒中で反応させて、対応するイミン中間体Ａ−９、好ましくはＡ−９ａを得るステップを含む。さらなる一態様では、この方法は、好ましくは塩基（最も好ましいのは、Ｎ−メチルピロリジンである）を添加して、イミン中間体Ａ−９、好ましくはＡ−９ａをニトロアルケンＡ−３、好ましくはＡ−３ｇと反応させるステップをさらに含む。

中間体Ａ−５の合成（方法Ｂ）
Ａ−５ａの合成の実験手順
中間体Ａ−４ａ（１．２７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（０．４３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３４ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を終夜撹拌する。水を反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物Ａ−５ａを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−５（表６）は、異なる中間体Ａ−４から出発して、類似の方式で入手可能である。

中間体Ａ−６の合成（方法Ｃ）
Ａ−６ａの合成の実験手順

中間体Ａ−４ａ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、触媒量のラネーニッケルで処理する。反応容器を水素（６バール）で加圧し、反応混合物を１６時間撹拌する。固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去する。残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水に再溶解し、希釈したＨＣｌ水溶液で処理する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させてＡ−６ａを得、それを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−６（表７）は、異なる中間体Ａ−４から出発して、類似の方式で入手可能である。

中間体Ａ−６の合成（方法Ｄ）
Ａ−６ｃの合成の実験手順
中間体Ａ−５ａ（１．４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、触媒量のラネーニッケルで処理する。反応容器を水素（６バール）で加圧し、反応混合物を１６時間撹拌する。固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去する。残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水に再溶解し、希釈したＨＣｌ水溶液で処理する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させてＡ−６ｃを得、それを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−６（表８）は、異なる中間体Ａ−５から出発して、類似の方式で入手可能である。

中間体Ａ−７の合成
市販されていない（ヘテロ）芳香族ニトロアルデヒドＡ−７は、メチル前駆体Ｂ−３から、ＤＭＦジメチルアセタールを用いてエナミンを形成し（→Ｂ−４）、ＮａＩＯ₄で切断するか、またはＮＢＳ／ＡＩＢＮでブロム化し（→Ｂ−５）、ＮＭＯで酸化することによって得ることができる。最初に得られた中間体Ａ−７を修飾して、さらなる中間体Ａ−７を得ることができる（例えばカルボキシル化によって）。

Ｂ−４ａの合成の実験手順

１−ブロモ−２，５−ジメチル−４−ニトロベンゼンＢ−３ａ（２００．０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２４．３ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射の下で９０℃にして３０分間加熱する。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０７．１ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、マイクロ波照射の下で９０℃にして３０分間加熱する。再び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０７．１ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射の下で９０℃にして３０分間加熱する。次に、溶媒を減圧下で除去して、粗製中間体Ｂ−４ａを得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用する。

Ｂ−４ｃの合成の実験手順
４−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルＢ−３ｆ（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン（８．２ｍＬ、１１９．２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物を６時間還流させる。混合物をＲＴに冷却し、水（２００ｍＬ）をゆっくり添加する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体Ｂ−４ｃを得る。
以下の中間体Ｂ−４（表９）は、様々な化合物Ｂ−３から出発して、類似の方式で入手可能である。

Ａ−７ａの合成の実験手順
粗製中間体Ｂ−４ａ（２３２．０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４６９．９ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで１時間撹拌する。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。溶媒を減圧下で除去して、粗製中間体Ａ−７ａを得、それをさらなる精製なしに使用する。

Ａ−７ｆの合成の実験手順
中間体Ｂ−４ｃ（１０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水の混合物溶液に、ＮａＩＯ₄（２５．６ｇ、１１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌する。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。液体を合わせ、水およびＥｔＯＡｃを添加する。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物Ａ−７ｆを、必要に応じてクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製する。以下の中間体Ａ−７（表１０）は、様々な化合物Ｂ−４から出発して、類似の方式で入手可能である。

Ｂ−５ａの合成の実験手順
メチル−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゾエートＢ−３ｂ（２５０ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５１．０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を３日間加熱還流させ、次にｒｔに冷却する。反応を水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物Ｂ−５ａを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。

Ａ−７ｃの合成の実験手順
中間体Ｂ−５ａ（５０．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、４Å分子ふるいおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４０．０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌する。水を添加し、分子ふるいを濾過によって除去し、濾液をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物Ａ−７ｃを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。

Ａ−７ｅの合成の実験手順
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドＡ−７ｄ（１５．０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（３６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１４．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１０μＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）で処理する。反応容器を、一酸化炭素（７バール）で加圧し、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌する。得られた溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液の溶媒を減圧下で除去して、粗製中間体Ａ−７ｅを得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用する。

中間体Ｂ−３ｃからＢ−３ｅの合成
中間体Ｂ−３ｃの合成の実験手順
１−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（１．０００ｇ、４．９６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、二酢酸パラジウム（１１１ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム三水和物（５２４ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４７３ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射の下で１４０℃にして３０分間加熱する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物Ｂ−３ｃを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。

中間体Ｂ−３ｄの合成の実験手順
Ｂ−３ｃ（３１６．０ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）、硫酸（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液を、１２０℃にして２時間加熱する。ｒｔに冷却した後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物Ｂ−３ｄを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。

中間体Ｂ−３ｅの合成の実験手順
粗製中間体Ｂ−３ｄ（１０３．０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３６０μＬ、４．９６３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌する。水を添加し、溶液をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物Ｂ−３ｅを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。

中間体Ａ−８の合成（方法Ｅ）
Ａ−８ａの合成の実験手順
中間体Ａ−６ｃ（２．１８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルＡ−７ｆ（０．９７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、得られた混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。冷却浴を除去し、混合物を１６時間撹拌する。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製Ａ−８ａを得、それを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。

以下の中間体（ｉｎｔｅｒｍｅｄａｔｅｓ）Ａ−８（表１５）は、異なる中間体Ａ−６およびＡ−７から出発して、類似の方式で入手可能である。

中間体Ａ−７の合成（方法Ｆ）
中間体Ａ−８ｃｇの合成の実験手順

中間体Ａ−６ａ（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルＡ−７ａ（１０８ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を終夜撹拌する。シクロブタンカルバルデヒド（４４．７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を終夜撹拌する。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粗製中間体Ａ−８ｃｇを得、それを必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の化合物Ａ−８（表１６）は、異なる中間体Ａ−６、Ａ−７および異なるアルデヒドから出発して、類似の方式で入手可能である。

化合物（Ｉ）の合成（方法Ｇ）
化合物Ｉ−１の合成の実験手順

中間体Ａ−８ａ（２．８８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（２５ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（２．３５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希釈したクエン酸水溶液で処理する。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粗製化合物Ｉ−１を得、それをクロマトグラフィーによって精製する。

以下の化合物（Ｉ）（表１７）は、異なる中間体Ａ−８から出発して、類似の方式で入手可能である。

最初に得られた化合物（Ｉ）のアミド化によるさらなる化合物（Ｉ）の合成
化合物Ｉ−９０の合成の実験手順
化合物Ｉ−１（１０．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（７．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）で処理する。１５分後、アンモニア（１９３μＬ、ＭｅＯＨ中７Ｎ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−９０を得る。
以下の化合物（Ｉ）（表１８）は、最初に得られた化合物（Ｉ）および異なるアミンから出発して、類似の方式で入手可能である。

最初に得られた化合物（Ｉ）のカルボキシル化によるさらなる化合物（Ｉ）の合成
化合物Ｉ−９４の合成の実験手順

化合物Ｉ−１８（４５．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（４．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理する。反応容器を一酸化炭素（７バール）で加圧し、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌する。得られた溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液の溶媒を減圧下で除去して、粗製Ｉ−９４を得、それをクロマトグラフィーによって精製する。
以下の化合物（Ｉ）（表１９）は、様々な化合物（Ｉ）から出発して、類似の方式で入手可能である。

最初に得られた化合物（Ｉ）のけん化によるさらなる化合物（Ｉ）の合成
化合物Ｉ−１０５の合成の実験手順

化合物Ｉ−９４（４０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）で処理する。１６時間撹拌した後、得られた溶液を希釈したクエン酸で酸性にし、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−１０５を得る。
以下の化合物（Ｉ）（表２０）は、最初に得られた化合物（Ｉ）から出発して、類似の方式で入手可能である。

以下の例は、本発明をこれらの例に限定することなく、本発明による化合物の生物活性を説明する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、治療分野において可能なそれらの多くの適用によって特徴付けられる。特に、培養したヒト腫瘍細胞の増殖に対する阻害効果だけでなく、例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖に対する阻害効果が関与する適用に言及するものとする。

Ｍｄｍ２−ｐ５３阻害アルファスクリーニング
このアッセイを使用して、化合物が、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を阻害するかどうか、したがってｐ５３機能を修復するかどうかを決定する。

２０％ＤＭＳＯ中化合物１５μＬ（化合物の事前連続希釈を、１００％ＤＭＳＯで行う）を、白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−９６ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にピペットで注入する。２０ｎＭのＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質（ａａ２３−１１７）および２０ｎＭのビオチン化ｐ５３ｗｔペプチド（ｗｔヒトｐ５３のａａ１６−２７、アミノ酸配列ＱＥＴＦＳＤＬＷＫＬＬＰ−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ−ビオチン、分子量２１３２．５６ｇ／ｍｏｌを包含する）からなるミックスを、アッセイバッファー（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．２；１２０ｍＭのＮａＣｌ；０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）；１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０）で調製する。ミックス３０μＬを、化合物希釈物に添加し、プレートを１分当たり３００回（ｒｐｍ）で穏やかに振とうしながら、ｒｔで１５分間インキュベートする。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のプレミックスしたＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（アッセイバッファー中、それぞれ１０μｇ／ｍｌの濃度）１５μｌを添加し、試料を暗室内で室温において３０分間インキュベートする（３００ｒｐｍで振とうする）。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルを使用してシグナルを測定する。

各プレートは、陰性対照を含有しており、この場合、ビオチン化ｐ５３−ペプチドおよびＧＳＴ−ＭＤＭ２を除外し、アッセイバッファーによって置き換える。陰性対照の値は、算出のためにソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用する場合、低基準値として入力される。さらに、陽性対照（試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯ；タンパク質／ペプチドミックスを用いる）をピペットで注入する。ＩＣ₅₀値の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０３ソフトウェア（またはそのアップデート版）を使用して実施する。
表２１は、先のアッセイを使用して決定した例の化合物のＩＣ₅₀値を示す。

細胞増殖アッセイ
例えば、ＳＪＳＡ−１、ＳＫＯＶ−３、ＲＳ４−１１およびＫＧ−１細胞のためのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ：
ＳＪＳＡ−１細胞（骨肉腫、野生型ｐ５３、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−２０９８ＴＭ）を、１日目に、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Ｗｈｉｔｅ Ｐａｃｋａｒｄ Ｖｉｅｗプレート９６ウェルのカタログ番号６００５１８１）に、ＲＰＭＩ培地９０μＬ、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、例えば、ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製＃１２１０３−５００Ｍ、ロット：３Ｎ０２０７）中、細胞２５００個／ウェルの密度で二重に播種する。ルミネッセンスに適合性のある任意の他のプレートフォーマットが可能である。
同様に、ｐ５３変異体ＳＫＯＶ−３細胞（卵巣腺癌、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−７７（商標））を、平底９６ウェルのマイクロタイタープレートに、ＭｃＣｏｙ培地９０μＬ、１０％ＦＣＳ中、細胞３０００個／ウェルの密度で二重に播種する。
２日目に、およそ０．６〜５００００ｎＭの濃度範囲を網羅する試験化合物の希釈物５μＬを、細胞に添加する。細胞を、加湿ＣＯ₂制御インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートする。

野生型ｐ５３ ＲＳ４−１１細胞（急性リンパ性白血病、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１８７３（商標））：
１日目：ＲＳ４−１１細胞を、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Ｗｈｉｔｅ Ｐａｃｋａｒｄ Ｖｉｅｗプレート９６ウェルのカタログ番号６００５１８１）に、ＲＰＭＩ培地９０μＬ、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、例えば、ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製＃１２１０３−５００Ｍ、ロット：３Ｎ０２０７）中、細胞５０００個／ウェルの密度で播種する。ルミネッセンスに適合性のある任意の他のプレートフォーマットが可能である。
２日目：およそ０．３〜２５０００ｎＭの濃度範囲を網羅する試験化合物の希釈物５μＬ（代替希釈スキームが可能である）を、細胞に添加する。細胞を、加湿ＣＯ₂制御インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートする。最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％である。

ｐ５３変異体ＫＧ−１細胞（急性骨髄性白血病、ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２４６）：
１日目：エクソン６／イントロン６スプライスドナー部位にｐ５３変異を有するＫＧ−１細胞を、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Ｗｈｉｔｅ Ｐａｃｋａｒｄ Ｖｉｅｗプレート９６ウェルのカタログ番号６００５１８１）に、ＲＰＭＩ培地９０μＬ、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、例えば、ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製＃１２１０３−５００Ｍ、ロット：３Ｎ０２０７）中、細胞１００００個／ウェルの密度で播種する。ルミネッセンスに適合性のある任意の他のプレートフォーマットが可能である。
２日目：およそ０．３〜２５０００ｎＭの濃度範囲を網羅する試験化合物の希釈物５μＬ（代替希釈スキームが可能である）を、細胞に添加する。細胞を、加湿ＣＯ₂制御インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートする。最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％である。

すべてのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイの評価を、播種してから５日後に行う。５日目に、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔカタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ）９５μＬを、各ウェルに添加し、ｒｔでさらに１０分間インキュベートする（撹拌しながら）。ルミネッセンスを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒで、標準ルミネッセンスによる読取りを使用して測定する。ＩＣ₅₀値を、標準Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄアルゴリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を使用して算出する。
さらに、多様な組織起源由来のいくつかの他のがん細胞系が、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に対して高感度である。その例として、ＮＣＩ−Ｈ４６０（肺）、Ｍｏｌｐ−８（骨髄腫）およびＭＶ４−１１（ＡＭＬ）が挙げられる。

本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物および前述の形態のすべての塩は、それらの生物学的な特性に基づいて、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。

このような疾患として、例えばウィルス感染症（例えばＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症性および自己免疫疾患（例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；細菌、真菌および／または寄生虫による感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば癌腫および肉腫）、皮膚疾患（例えば乾癬）；細胞数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患（例えば線維芽細胞、肝細胞、骨および骨髄細胞、軟骨もしくは平滑筋細胞、または上皮細胞（例えば子宮内膜増殖症））；骨疾患および心血管疾患（例えば再狭窄および肥大）が挙げられる。これらは、増殖細胞（例えば、毛髪、腸管、血液および前駆細胞）を、放射線、ＵＶ治療および／または細胞増殖抑制治療によって引き起こされるＤＮＡ損傷から保護するのにも適している。

例えば、それに限定されるものではないが、以下のがん／増殖性疾患は、本発明による化合物を用いて治療することができる。脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性（gemistocytary）星細胞腫、退形成星状細胞腫および膠芽腫、神経膠腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腫瘍、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫（meningeomas）および乏突起神経膠腫など；神経腫瘍（新生物）、例えば自律神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫 交感神経腫（sympathicum）、神経節神経腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和細胞腫）および頸動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン腫）および悪性シュワン細胞腫、ならびに中枢神経系、例えば脳の腫瘍および骨髄の腫瘍など；腸管がん、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸および十二指腸の腫瘍など；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌；膵臓がんまたは膵臓の癌腫；膀胱がんまたは膀胱の癌腫および他の尿路上皮がん；肺がん（気管支癌）、例えば小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば扁平上皮癌、腺癌および大細胞型の気管支癌など；乳がん、例えば乳癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢（adenocystic）癌および乳頭状癌、ホルモン受容体陽性乳がん（エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん）、Ｈｅｒ２陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がんなど；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばバーキットリンパ腫、低悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および菌状息肉症（mucosis fungoides）など；子宮がんまたは子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明がん）；卵巣がんまたは卵巣癌、例えば粘液性の、子宮内膜の、または漿液性のがん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッキン腫瘍など；精巣がん、例えば精上皮腫および非精巣上皮腫など；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉症、大細胞型の退形成リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫など；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下部の喉頭腫瘍など；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、軟組織肉腫、脂肪肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞および動脈瘤性骨嚢胞など；頭部および頸部の腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍など；肝臓がん、例えば肝細胞癌または肝細胞癌（ＨＣＣ）など；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ管／リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）など；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；胃がんまたは胃の癌腫、例えば乳頭、管状および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および退形成癌など；黒色腫、例えば表在拡大型の結節性悪性黒子および末端黒子型黒色腫など；腎臓がん、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラヴィッツ腫瘍など；食道がんまたは食道の癌腫；陰茎がん；前立腺がん（例えば去勢抵抗性前立腺がん）；咽喉がんまたは咽頭の癌腫、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌など；網膜芽細胞腫、腟がんまたは膣の癌腫、中皮腫；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭、濾胞および甲状腺髄様癌、ならびに退形成癌など；棘細胞腫、類表皮（epidormoid）癌および皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道がん、子宮頸がん、腺様嚢胞癌（ＡｄＣＣ）、副腎皮質癌腫および外陰がん。

好ましくは、治療される増殖性疾患／がんは、ｐ５３野生型状態を有する。
新しい化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択により放射線療法、または例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは抗体などの他の「最先端」化合物と組み合わせて使用することもできる。

式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、それら自体で使用することができ、または本発明の他の活性物質と組み合わせて、任意選択により他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することもできる。

本発明による化合物と組み合わせて投与できる治療剤には、それに限定されるものではないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン薬（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（luprolide））、増殖因子（増殖因子、例えば「血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）」、「血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）」、「上皮増殖因子（ＥＧＦ）」、「インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）」、「ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」および「肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）」など）の阻害剤（阻害剤は、例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブおよびトラスツズマブなどである）；代謝拮抗剤（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン（meclorethamine）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパなど）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセルなど）；血管新生阻害剤（例えばラキニモド（tasquinimod）、チューブリン（tubuline）阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤（例えばサパシタビン）、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポフォス（etopophos）、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなど）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えばＩＡＰ活性化因子、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばピマセルチブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤（例えばキザルチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２作動薬、

Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラックス）、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤（例えばアビラテロン、ＴＡＫ−７００）、アンドロゲン受容体阻害剤（例えばエンザルタミド、ＡＲＮ−５０９）、免疫療法（例えばシプロイセル−Ｔ）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えばＳＧＩ１１０、テモゾロミド、ボサロキシン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット（pracinostat）、パノビノスタット）、ＡＮＧ１／２阻害剤（例えばトレバナニブ）、ＣＹＰ１７阻害剤（例えばガレテロン）、放射性医薬品（例えばラジウム−２２３、アルファラディン）、免疫療法剤（例えばポックスウイルスベースのワクチン、イピリムマブ、免疫チェックポイント阻害剤）ならびに様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（filgrastin）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーが含まれる。

他の可能な組合せパートナーは、２−クロロデオキシアデノシン（chlorodesoxyadenosine）、２−フルオロデオキシシチジン（fluorodesoxycytidine）、２−メトキシエストラジオール（methoxyoestradiol）、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３／ナビトクラックス、ＡＢＴ−７３７、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリセルチブ／ＭＬＮ８２３７、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン（apomine）、アラノース（aranose）、アルグラビン（arglabin）、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＭＧ−２３２、ＡＭＧ−５１１、ＡＭＧ２５２０７６５、ＡＭＧ２１１２８１９、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＴＳＰ−７０４１、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−１４８０、ＡＺＤ−４５４７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＺＤ−７７６２、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ（primasertib））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン（５−アザ）、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、バラセルチブ（barasertib）／ＡＺＤ１１５２、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシツマブ、ＢＥＺ−２３５／ダクトリシブ（dactolisib）、二クエン酸ビリコダル、ビリナパント（birinapant）、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０／プパルリシブ（buparlisib）、ブレオシン（bleocin）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２／アファチニブ、ＢＩＢＦ１１２０／ニンテダニブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７／ボラセルチブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９／アルペリシブ（alpelisib）、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、カバジタキセル、カボザンチニブ、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン（carboxyphthalatoplatin）、ＣＣＩ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン（ceflatonin）、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＧＭ−０９７、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤ２０抗体、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、

ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＰＩ−６１３、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体（例えばイピリムマブ）、ＣＰ−４６１、クリゾチニブ、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、ダサチニブ、デシタビン、デオキソルビシン（deoxorubicin）、デオキシルビシン（deoxyrubicin）、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロン（desoxyepothilone）Ｂ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（dexrazoxanet）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０３２、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキセート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エレスクロモル（elesclomol）、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＰＺ−００４７７７、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニロエストラジオール（ethynyloestradiol）、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォスタマチニブ（fostamatinib）、フォテムスチン、ガラルビシン（galarubicin）、ガリウムマルトレート、ガネテスピブ（ganetespib）、ゲフィチニブ（gefinitib）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジャイマテカン、グルフォスファミド（glufosfamide）、ＧＣＳ−ＩＯＯ、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（pictrelisib））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＭＸ−１７７８、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−１９９５０１０、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＧＳＫ−５２５７６２Ａ／Ｉ−ＢＥＴ−７６２、

ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ＨＤＭ−２０１、イバンドロナート、イブリツモマブ、イブルチニブ／ＰＣＩ−３２７６５、イダサヌツリン（idasanutlin）、イダトレキセート（idatrexate）、イデラリシブ／ＣＡＬ−１０１、イデネストロール（idenestrol）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール（immunol）、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ（ionafarnib）、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、ＪＱ−１、Ｊ−１０７０８８、コンジュゲートエストロゲン、カハリド（kahalid）Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ＫＵ−５５９３３、ＬＣＬ−１６１、ロバプラチン、レフルノミド、レナリドミド、レノグラスチム、ロイプロリド、リュープロレリン（leuporelin）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ロバスタチン、ルテチウムテキサフィリン、ロメテレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルビネクテジン（lurbinectedin）、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、

ＬＹ−２１０９７６１／ガルニセルチブ（galunisertib）、マホスファミド、マリマスタット、マソプロコール、メクロレタミン（mechloroethamine）、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ（dalotuzumab）)、ＭＬＮ５１８、ＭＬＮ−０１２８、ＭＬＮ−２４８０、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン（norelin）、Ｎ−アセチルシステイン、ＮＵ−７４４１ ０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オラパリブ（olaparib）、オンコファージ、オンコＶＥＸ^GM-CSF、オルミプラチン（ormiplatin）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ（linsitinib）)、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール（oxantrazole)、エストロゲン、オナプリストン、パルボシクリブ（palbociclib）／ＰＤ−０３３２９９１、パニツムマブ、パノビノスタット、パツピロン（patupilone）、パゾパニブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−６１６、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−６６５７５２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ（pelitinib）、ペメトレキセド、ペントリックス（pentrix）、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ペボネジスタット、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノクソディオールＯ、ＰＫＩ１６６、

プレビトレキセド（plevitrexed）、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポナチニブ、ポルフィロマイシン、ポサコナゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＰＲＴ−０６２６０７、キナメド（quinamed）、キヌプリスチン、キザルチニブ（quizartinib）／ＡＣ２２０、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド（revimid）、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７１１２、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ−７３５６、ＲＧ７４４０、ＲＧ−７７７５、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リゴサチブ リンファベート（rinfabate）、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ（robatumumab）、ロフェコキシブ、ロミデプシン、ＲＯ−４９２９０９７、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン（rubidazone）、ルビテカン（rubitecan）、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、ルキソリチニブ、Ｓ−９７８８、サバルビシン（sabarubicin）、ＳＡＨＡ、サパシタビン（sapacitabine）、ＳＡＲ−４０５８３８、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ−４０８０７５、ＳＢ−４３１５４２、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セリネキソル（selinexor）、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、ＳＴＦ−３１、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＥ−６８４、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タネスピマイシン、タルセバ、タリキタール（tariquitar）、タシスラム（tasisulam）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（temozolamide）、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン（tezacitabine）、サリドマイド、テラルクス（theralux）、テラルビシン、チマルファシン（thymalfasin）、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トミュデックス、トレモフィン（toremofin）、トセドスタット（tosedostat）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン（transretinic）酸、トラスツズマブ（traszutumab）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン（urocidin）、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン（virulizin）、ビスモデギブ、ボサロキシン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ＸＡＶ−９３９、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネートおよびゾスキダルである。

適切な調製物には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、特に注射用溶液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用溶液（注射剤）、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤または分散性散剤が含まれる。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち以下に特定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定される用量は、必要に応じて、１日数回投与することができる。

適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニル、担体、アジュバント、界面活性剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様にして生成されたコアを、錠剤を被覆するのに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成し、または不適合性を予防するために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、可能な場合には錠剤に関して先に列挙した賦形剤を使用して、いくつかの層からなることができる。

本発明の活性物質またはその組合せを含有するシロップまたはエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン（saccharine）、シクラミン酸、グリセロールまたは糖類および調味料、例えば香味料、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含有することができる。また、懸濁補助剤または増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
注射および注入用の溶液は、通常の方式で、例えば等張剤、保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して、任意選択により乳化剤および／または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水が使用される場合には、任意選択により例えば有機溶媒を溶媒和剤または溶解助剤として使用することができ、注射用バイアルもしくはアンプル、または注入用ボトルに移される。
１つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。

適切な坐剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することによって作製され得る。
使用できる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖類（例えば甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。

調製物は、通常の方法によって、好ましくは経口または経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与では、錠剤は、当然のことながら前述の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加剤と一緒に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤も、打錠過程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて様々な調味料または着色剤と組み合わせることができる。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用することができる。
１日に適用できる式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の用量範囲は、通常、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５０〜１０００ｍｇ、より好ましくは１００〜５００ｍｇである。
静脈内で使用するための投与量は、１時間当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１時間当たり５ｍｇ〜５００ｍｇである。
しかし時として、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔に応じて、特定の量から逸脱することが必要になる場合がある。したがって、ある場合には、前述の最小用量未満の使用で十分な場合があり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。多量を投与する場合には、その日の内でいくつかの少用量に分割することが妥当なことがある。

以下の製剤の例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示するものである。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤 錠剤１個当たり
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の活性物質 １００ｍｇ
ラクトース １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉化活性物質、ラクトースおよびいくらかのトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。

Ｂ）錠剤 錠剤１個当たり
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の活性物質 ８０ｍｇ
ラクトース ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン １９０ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
４００ｍｇ
微粉化活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
Ｃ）錠剤 錠剤１個当たり
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の活性物質 ２５ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
微結晶性セルロース ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ

活性物質、ラクトースおよびセルロースを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次に、水で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させ、または乾式造粒し、または最終的にステアリン酸マグネシウムと直接ブレンドし、適切な形状およびサイズの錠剤に圧縮する。湿式造粒の場合、追加のラクトースまたはセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を圧縮して、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。

Ｄ）アンプル溶液
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の活性物質 ５０ｍｇ
塩化ナトリウム ５０ｍｇ
注射用の水 ５ｍＬ

活性物質を、それ自体のｐＨまたは任意選択によりｐＨ５．５〜６．５で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次にこれを滅菌し、溶融によって封止する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）の化合物
   ［式中、
   Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b1および／またはＲ^c1によって置換されていてもよい基であり、
   各Ｒ^b1は、独立に、−ＯＲ^c1、−ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c1Ｒ^c1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c1Ｒ^c1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c1から選択され、
   各Ｒ^c1は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^d1および／もしくはＲ^e1によって置換されていてもよい基を示し、
   各Ｒ^d1は、独立に、−ＯＲ^e1、−ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^e1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^e1Ｒ^e1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^e1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^e1から選択され、
   各Ｒ^e1は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^f1および／もしくはＲ^g1によって置換されていてもよい基を示し、
   各Ｒ^f1は、独立に、−ＯＲ^g1、−ＮＲ^g1Ｒ^g1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^g1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g1Ｒ^g1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^g1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^g1Ｒ^g1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^g1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^g1から選択され、
   各Ｒ^g1は、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
   Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、このＣ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b2および／またはＲ^c2によって置換されていてもよく、
   各Ｒ^b2は、独立に、−ＯＲ^c2、−ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c2、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c2Ｒ^c2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c2および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c2から選択され、
   各Ｒ^c2は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^d2および／もしくはＲ^e2によって置換されていてもよい基を示し、
   各Ｒ^d2は、独立に、−ＯＲ^e2、−ＮＲ^e2Ｒ^e2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^e2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^e2Ｒ^e2、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e2、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^e2Ｒ^e2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^e2および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^e2から選択され、
   各Ｒ^e2は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基を示し、
   Ａは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、
   各Ｒ⁴は、独立に、Ｒ^a4およびＲ^b4から選択され、
   各Ｒ^a4は、互いに独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b4および／またはＲ^c4によって置換されていてもよい基であり、
   各Ｒ^b4は、独立に、−ＯＲ^c4、−ＮＲ^c4Ｒ^c4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c4Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c4Ｒ^c4、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^c4、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）ＳＯ₂Ｒ^c4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4から選択され、
   各Ｒ^c4は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^d4および／もしくはＲ^e4によって置換されていてもよい基を示し、
   各Ｒ^d4は、独立に、−ＯＲ^e4、−ＮＲ^e4Ｒ^e4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^e4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^e4Ｒ^e4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^e4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^e4Ｒ^e4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^e4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^e4から選択され、
   各Ｒ^e4は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^f4および／もしくはＲ^g4によって置換されていてもよい基を示し、
   各Ｒ^f4は、独立に、−ＯＲ^g4、−ＮＲ^g4Ｒ^g4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^g4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4Ｒ^g4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^g4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^g4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^g4Ｒ^g4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^g4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^g4から選択され、
   各Ｒ^g4は、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
   ｒは、０、１、２または３の数を示し、
   Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4ハロアルキルから選択され、
   ｎは、０または１の数を示し、
   各Ｒ⁷は、独立に、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＮ、Ｃ_1-4ハロアルキル、−ＯＣ_1-4アルキルおよび−ＯＣ_1-4ハロアルキルから選択され、
   ｑは、０、１、２または３の数を示し、
   Ｗ、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、−Ｎ＝および−ＣＨ＝から選択され、
   ただし、各−ＣＨ＝の水素は、存在する場合には置換基Ｒ⁷によって置き換えられていてもよく、Ｗ、ＸおよびＹの最大２つは、−Ｎ＝であってもよく、
   Ｖは、酸素または硫黄である］
   またはその塩。
2. 式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物
   またはその塩。
3. Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6ハロアルキルおよびＣ_3-7シクロアルキルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b1および／またはＲ^c1によって置換されていてもよい基であり、
   各Ｒ^b1が、独立に、−ＯＲ^c1、−ＮＲ^c1Ｒ^c1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c1Ｒ^c1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c1Ｒ^c1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c1から選択され、
   各Ｒ^c1が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲ^d1および／もしくはＲ^e1によって置換されていてもよい基を示し、
   各Ｒ^d1が、独立に、−ＯＲ^e1、−ＮＲ^e1Ｒ^e1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^e1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^e1Ｒ^e1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^e1Ｒ^e1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^e1および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^e1から選択され、
   各Ｒ^e1が、互いに独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される、
   請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
4. Ｒ²およびＲ³の一方が、水素であり、他方が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、このフェニルおよび５〜６員のヘテロアリールが、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b2および／またはＲ^c2によって置換されていてもよく、
   各Ｒ^b2が、独立に、−ＯＲ^c2、−ＮＲ^c2Ｒ^c2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c2Ｒ^c2、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c2、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c2Ｒ^c2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c2および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c2から選択され、
   各Ｒ^c2が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される基を示す、
   請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
5. Ｒ²およびＲ³の一方が、水素であり、他方が、フェニルおよびピリジルから選択され、このフェニルおよびピリジルが、−ＯＣ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6ハロアルキルから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい、
   請求項４に記載の化合物、またはその塩。
6. Ｒ³が、水素である、
   請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
7. Ａが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、
   各Ｒ⁴が、独立に、Ｒ^a4およびＲ^b4から選択され、
   各Ｒ^a4が、互いに独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であって、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b4および／またはＲ^c4によって置換されていてもよい基であり、
   各Ｒ^b4が、独立に、−ＯＲ^c4、−ＮＲ^c4Ｒ^c4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c4Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c4Ｒ^c4、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^c4、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）ＳＯ₂Ｒ^c4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4から選択され、
   各Ｒ^c4が、互いに独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
   ｒが、０、１、２または３の数を示す、
   請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
8. Ａが、フェニルおよびピリジルから選択され、
   各Ｒ⁴が、独立に、Ｒ^a4およびＲ^b4から選択され、
   各Ｒ^a4が、互いに独立に、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲ^b4によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであり、
   各Ｒ^b4が、独立に、−ＯＲ^c4、−ＮＲ^c4Ｒ^c4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^c4Ｒ^c4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^g4ＯＲ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c4、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^c4Ｒ^c4、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^c4、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）ＳＯ₂Ｒ^c4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^c4および−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^c4から選択され、
   各Ｒ^c4が、互いに独立に、水素およびＣ_1-6アルキルから選択され、
   ｒが、０、１、２または３の数を示す、
   請求項７に記載の化合物、またはその塩。
9. Ｒ⁵およびＲ⁶が、水素であり、
   ｎが、０または１の数を示す、
   請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
10. 各Ｒ⁷が、独立に、ハロゲンであり、ｑが、１または２である、
    請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
11. Ｖが、酸素である、
    請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
12. 
    
    
    
    
    
    から選択される化合物、またはその塩。
13. 請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）または（Ｉａ）の合成における、式Ａ−４の合成中間体、
    ［式中、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶ 、Ｒ ⁷ 、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑは、請求項１から１１のいずれか１項に記載の通りである］
    またはその塩の使用。
14. 式Ａ−８の合成中間体
    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｑおよびｒは、請求項１から１１のいずれか１項に記載の通りである］
    またはその塩。
15. 請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）または（Ｉａ）の合成における、請求項１４に記載の式Ａ−８の合成中間体、またはその塩の使用。
16. 請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、及び薬学的に許容される担体を任意に含んでいても良い、医薬組成物。
17. ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の治療および／または予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
19. がんを治療および／または予防するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む、医薬組成物。
21. 請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 請求項２０又は請求項２１に記載の医薬組成物の調製のための細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の使用。
23. キラル塩基により形成された１つの鏡像異性体の塩を、溶媒中で、化合物（Ｉ）の溶液または懸濁液から沈殿させるステップを含む、請求項１に記載の化合物（Ｉ）をキラル分離する方法。
24. 中間体Ａ−４を合成する方法であって、
    化合物Ａ−１を、
    アミノアルコールＡ−２^*
    と反応させるステップを含む、方法
    ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑは、請求項１に記載の通りである］。