BR112017002942B1 - Compostos e derivados de espiro[3h-indol-3,2'- pirrolidin]2(1h)-ona, composição farmacêutica que os compreende, intermediário sintético, uso destes compostos e método para sintetizar o intermediário - Google Patents
Compostos e derivados de espiro[3h-indol-3,2'- pirrolidin]2(1h)-ona, composição farmacêutica que os compreende, intermediário sintético, uso destes compostos e método para sintetizar o intermediário Download PDFInfo
- Publication number
- BR112017002942B1 BR112017002942B1 BR112017002942-1A BR112017002942A BR112017002942B1 BR 112017002942 B1 BR112017002942 B1 BR 112017002942B1 BR 112017002942 A BR112017002942 A BR 112017002942A BR 112017002942 B1 BR112017002942 B1 BR 112017002942B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- cycloalkyl
- membered
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
COMPOSTOS E DERIVADOS DE ESPIRO[3HINDOL-3,2'-PIRROLIDIN]2(1H)-ONA COMO INIBIDORES DE MDM2-p53. A presente invenção refere-se compostos de fórmula (I), em que os grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, r e q são definidos de acordo com a reivindicação 1, seu uso como inibidores de interação de MDM2-p53, composições farmacêuticas que contêm compostos desta espécie, seu uso como medicamentos, especialmente como agentes para o tratamento e/ou prevenção de doenças oncológicas, e intermediários sintéticos.
Description
[001] A presente invenção refere-se aos novos compostos e deri vados de espiro[3 H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1 H)-ona de fórmula (I)
[002] em que os grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, r e q têm os significados fornecidos nas reivindicações e especificação, seu uso como inibidores de interação de MDM2-p53, composições farmacêuticas que contêm compostos desta espécie, seu uso como medicamento, especialmente como agentes para tratamento e/ou prevenção de doenças oncológicas e intermediários sintéticos.
[003] A proteína p53 supressora de tumor é um fator de transcri ção específica de sequência e desempenha um papel central na regulação de diversos processos celulares, incluindo interrupção de crescimento e ciclo celular, apoptose, reparo de DNA, senescência, angiogênese, e imunidade inata. A proteína de Duplo Minuto de Camundongo 2 (MDM2) (ou seu homólogo humano também conhecido como HDM2) age para sub-regular a atividade de p53 de uma maneira autorregulatória, e sob condições celulares normais (ausência de es- tresse), a proteína MDM2 serve para manter a atividade p53 em baixos níveis. MDM2 inibe diretamente a função de transativação de p53, exporta p53 fora do núcleo, e promove a degradação mediada por pro- teassoma de p53 através de sua atividade E3 ubiquitina ligase.
[004] A desregulação do equilíbrio de MDM2/p53 por superex- pressão de MDM2 ou por mutação de p53 ou perda induz à transformação maligna de células normais. Atualmente, p53 é conhecido desempenar um papel chave em praticamente todos os tipos de cânceres humanos, e a mutação ou perda do gene p53 pode ser identificada em mais do que 50 % de todos os cânceres humanos no mundo todo. A análise de 28 diferentes tipos de cânceres humanos em aproximadamente 4.000 amostras de tumor humano mostrou que MDM2 é ampliada em 7 % de cânceres humanos e que a superexpressão de MDM2 por amplificação e mutações de p53 são grandemente exclusivas mutualmente (Momand et al., Nucleic Acid Res (1998) 26:34533459).
[005] Por causa da função supressora de tumor poderosa de p53, a reativação de p53 tem sido há muito pesquisada como uma estratégia terapêutica contra câncer potencialmente nova. Em p53 do tipo selvagem alojando tumor, MDM2 é o inibidor celular primário de atividade de p53, e superexpressão de MDM2 foi encontrada na maioria dos tumores humanos. Visto que MDM2 inibe p53 através de uma interação de proteína-proteína direta, o bloqueio de sua interação usando pequenas moléculas foi realizado em diversos laboratórios farmacêuticos industriais e acadêmicas na última. Uma variedade de não peptí- deo, molécula pequena semelhante a fármaco como, por exemplo, compostos de imidazol (por exemplo, Nutlins ou RG7112), compostos de benzodiazepinadiona, compostos de espiro-oxindol (por exemplo, MI-219), piperidinas substituídas, compostos de pirrolidinona (por exemplo, PXN820-dl) e modificações dos mesmos foi selecionada e designada a fim de bloquear a interação de MDM2/p53 como um meio para reativar p53 em células (Vassilev et al., Science (2004) 303:844848; Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912; Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765; Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131; WO 2010/028862, Patente dos Estados Unidos 7.884.107, WO 2008/119741). Diversos inibidores potentes de MDM2/p53 foram avaliados em modelos de animal de câncer humano quanto à sua atividade antitumor (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597; Ding et al , Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979 - 5983; Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936 - 4954; Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454 - 1472).
[006] No programa de teste pré-clínico pediátrico (PPTP) do NCI, evidência prematura quanto à atividade antiproliferativa de nível elevado de RG7112, um inibidor da interação de MDM2-p53, pode ser observada in vitro e in vivo. Em particular, RG-7112 mostrou atividade citotóxica com menores valores IC50 médios para linhagens de célula de p53 do tipo selvagem vs. p53 mutante (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641). Entretanto, inibição de crescimento de tumor induzida por RG-7112 em modelos de xenoenxerto de tumor sólido e foi particularmente eficaz em modelos de xenoenxerto de leucemia linfoblástica (ALL) com rearranjo de leucemia de linhagem mista (MLL), (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641). Adicionalmente, a atividade antiproliferativa e proapoptótica de RG7112 foi observado em modelos de xenoenxerto de leucemia mie- loide aguda humana (AML) e tumor de próstata humano alojando p53 do tipo selvagem (Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597).
[007] Consequentemente, inibidores de moléculas pequenas das interações de proteína MDM2 oferecem um método importante com relação à terapia de câncer, como um agente simples, ou em combina- ção com uma ampla variedade de terapias antitumor e desse modo, existe a necessidade de outros inibidores de MDM2 que podem ser úteis no tratamento de câncer.
[008] Os seguintes documentos de técnica anterior descrevem compostos de espiro oxindol como inibidores de interação de MDM2- p53:
[009] WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509 e WO 2012/121361.
[0010] O objetivo da presente invenção é fornecer novos compos tos que podem ser usados para a prevenção e/ou tratamento de uma doença e/ou condição caracterizada por proliferação excessiva ou anormal, especialmente uma doença e/ou condição em que a inibição da interação entre MDM2 e p53 é de benefício terapêutico.
[0011] Os compostos de acordo com a invenção são caracteriza dos por um efeito inibitório poderoso sobre a interação entre MDM2 e p53 e, por sua vez, uma eficácia elevada contra células de tumor, por exemplo, osteossarcoma, ALL etc., que é mediada através da interação entre MDM2 e p53. Além do efeito inibitório e potência celular, os compostos mostram boas propriedades de PK e seletividade contra linhagens de célula p53 mutante. Além disso, eles têm boa estabilidade metabólica e, ao contrário de muitos compostos conhecidos na técnica anterior, boa estabilidade química, isto é, eles são, por exemplo, menos propensos à epimerização, um problema identificado por muitos representativos conhecidos de espiro oxindóis na técnica anterior (veja, por exemplo, Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234; Shu et al. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256; WO 2012/065022).
[0012] Constatou-se recentemente que, surpreendentemente, os compostos de fórmula (I), em que os grupos R a R , A, V, W, X, Y, n, r e q têm os significados fornecidos aqui posteriormente, agem como inibidores da interação de proteínas específicas que estão envolvidas no controle de proliferação celular. Desse modo, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de doenças ligadas com esta interação de proteína-proteína e caracterizada por proliferação celular excessiva ou anormal.
[0013] A presente invenção, portanto, refere-se a um composto de fórmula (I)
[0014] R1 é um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rb1 e/ou Rc1, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0015] cada Rb1 é independentemente selecionado dentre -ORc1, - NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc1;
[0016] cada Rc1 independentemente um do outro significa hidrogênio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rd1 e/ou Re1, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0017] cada Rd1 é independentemente selecionado dentre -ORe1, - NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 e -N(C1-4alquil)C(O)Re1;
[0018] cada Re1 independentemente um do outro significa hidrogê nio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rf1 e/ou Rg1, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0019] cada Rf1 é independentemente selecionado dentre -ORg1, - NRg1Rg1, halogênio,
[0020] -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2 NRg1Rg1,
[0021] -NHC(O)Rg1 e -N(C1-4alquil)C(O)Rg1;
[0022] cada Rg1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; [B0]
[0023] R2 e R3, cada independentemente, são selecionados dentre hidrogênio, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros, em que esta C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 mem bros e heterociclila de 3 a 10 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais, idêntico ou diferente Rb2 e/ou Rc2;
[0024] cada Rb2 é independentemente selecionado dentre -ORc2, - NRc2Rc2, halogênio, - CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc2;
[0025] cada Rc2 independentemente um do outro significa hidrogênio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rd2 e/ou Re2, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0026] cada Rd2 é independentemente selecionado dentre -ORe2, - NRe2Re2, halogênio, - CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2 e -N(C1-4alquil)C(O)Re2;
[0027] cada Re2 independentemente um do outro significa hidrogê nio ou um grupo selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; [C0]
[0028] A é selecionado dentre fenila e heteroarila de 5 a 6 mem bros;
[0029] cada R4 é independentemente selecionado dentre Ra4 e Rb4;
[0030] cada Ra4 independentemente um do outro é um grupo, op cionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rb4 e/ou Rc4, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0031] cada Rb4 é independentemente selecionado dentre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc4;
[0032] cada Rc4 independentemente um do outro significa hidrogê nio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rd4 e/ou Re4, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0033] cada Rd4 é independentemente selecionado dentre -ORe4, - NRe4Re4, halogênio, - CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 e -N(C1-4alquil)C(O)Re4;
[0034] cada Re4 independentemente um do outro significa hidrogê nio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rf4 e/ou Rg4, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0035] cada Rf4 é independentemente selecionado dentre -ORg4, - NRg4Rg4, halogênio, - CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 e -N(C1-4alquil)C(O)Rg4;
[0036] cada Rg4 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0037] r significa o número 0, 1, 2 ou 3 [D0]
[0038] R5 e R6, cada independentemente, são selecionados dentre hidrogênio, C1-4alquila e C1-4 haloalquila;
[0039] n significa o número 0 ou 1; [E0]
[0040] cada R7 é independentemente selecionado dentre halogê- nio, C1-4 alquila, -CN, C1-4 haloalquila, -OC1-4alquila e -OC1-4 haloalqui- la;
[0041] q significa o número 0, 1, 2 ou 3; [F0]
[0042] W, X e Y são todos os quais independentemente selecio nados de -N= e -CH=
[0043] com a condição de que o hidrogênio em cada -CH= possa ser substituído por um R7 substituinte, se presente, e que um máximo de dois de W, X e Y pode ser -N=; [G0]
[0044] V é oxigênio ou enxofre;
[0045] ou um sal do mesmo.
[0046] Em um aspecto, a invenção refere-se ao composto da fór mula (Ia)
[0047] ou um sal do mesmo, em que os grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, q e r são definidos como para a fórmula (I).
[0048] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao composto da fórmula (Ib)
[0049] ou um sal do mesmo, em que os grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, q e r são definidos como para a fórmula (I).
[0050] Deve-se entender que os compostos (Ia) são um subgrupo de compostos (I) e que se o termo "composto(s) (I)" for usado, este também incluirá composto(s) (Ia) a menos que de outro modo estabelecido.
[0051] Deve-se entender que os compostos (I) e compostos (Ia) são um subgrupo de compostos (Ib) e que se o termo "composto(s) (Ib)" for usado, este também incluirá composto(s) (I) e composto(s) (Ia) a menos que de outro modo estabelecido.
[0052] Em outro aspecto [A1], a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0053] R1 é um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rb1 e/ou Rc1, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6haloalquila e C3-7 cicloalquila;
[0054] cada Rb1 é independentemente selecionado dentre -ORc1, - NRc1Rc1, halogênio, - CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc1;
[0055] cada Rc1 independentemente um do outro significa hidrogênio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rd1 e/ou Re1, selecionado dentre C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0056] cada Rd1 é independentemente selecionado dentre -ORe1, - NRe1Re1, halogênio, - CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 e -N(C1-4alquil)C(O)Re1;
[0057] cada Re1 independentemente um do outro é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0058] ou um sal do mesmo.
[0059] Em outro aspecto [A2] , a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0060] R1 é um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rc1, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6alquenila e C3-7 cicloalquila;
[0061] cada Rc1 independentemente um do outro é um grupo, op cionalmente substituído por um ou mais, Rd1 e/ou Re1 idêntico ou diferente, selecionado dentre C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C6-10 arila e heterociclila de 3 a 10 membros;
[0062] cada Rd1 é independentemente selecionado dentre -ORe1 e halogênio;
[0063] cada Re1 independentemente um do outro é C1-6 alquila;
[0064] ou um sal do mesmo.
[0065] Em outro aspecto [A3] , a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0066] R1 é um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rc1, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6alquenila e C3-7 cicloalquila;
[0067] cada Rc1 independentemente um do outro é um grupo, op cionalmente substituído por um ou mais, Rd1 e/ou Re1 idêntico ou dife- rente, selecionado dentre C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, fenila e hetero- ciclila de 5 a 6 membros;
[0068] cada Rd1 é independentemente selecionado dentre -ORe1 e halogênio;
[0069] cada Re1 independentemente um do outro é C1-6alquila;
[0070] ou um sal do mesmo.
[0071] Em outro aspecto [A4] , a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0072] R1 é selecionado dentre C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6alquila e C2-6alquenila;
[0073] ou um sal do mesmo.
[0074] Em outro aspecto [A5] , a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0075] R1 é C3-7cicloalquil-C1-6alquila;
[0076] ou um sal do mesmo.
[0077] Em outro aspecto [A6] , a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0078] R1 é ciclopropilmetila;
[0079] ou um sal do mesmo.
[0080] Em outro aspecto [B1], a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0081] um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado dentre fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, em que esta fenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais, Rb2 e/ou Rc2 idêntico ou diferente;
[0082] cada Rb2 é independentemente selecionado dentre -ORc2, - NRc2Rc2, halogênio, - CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc2;
[0083] cada Rc2 independentemente um do outro significa hidrogê- nio ou um grupo selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 cicloalquenila, fenila, he- teroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 3 a 7 membros;
[0084] ou um sal do mesmo.
[0085] Em outro aspecto [B2] , a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0086] um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado dentre fenila e piridila, em que estas fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou mais, substituintes idênticos ou diferentes selecionados dentre -OC1-6 alquila, halogênio, C1-6alquila e C1-6 haloalquila;
[0087] ou um sal do mesmo.
[0088] Em outro aspecto [B3] , a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0089] um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado dentre 3-cloro fenila, 3-cloro-2-flúor fenila e 3-bromo 2-flúor fenila;
[0090] ou um sal do mesmo.
[0091] Em outros aspectos [B4], [B5], [B6] e [B7], a invenção re fere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) com aspectos estruturais [B0], [B1], [B2] e [B3], em que
[0092] R3 é hidrogênio;
[0093] ou um sal do mesmo.
[0094] Em outros aspectos [B8], [B9], [B10] e [B11], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) com aspectos estruturais [B0], [B1], [B2] e [B3], em que
[0095] R2 é hidrogênio;
[0096] ou um sal do mesmo.
[0097] Em outro aspecto [C1], a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[0098] A é selecionado dentre fenila e heteroarila de 5 a 6 mem bros;
[0099] cada R4 é independentemente selecionado dentre Ra4 e Rb4;
[00100] cada Ra4 independentemente um do outro é um grupo, op-cionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rb4 e/ou Rc4, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[00101] cada Rb4 é independentemente selecionado dentre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, - CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc4;
[00102] cada Rc4 independentemente um do outro é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloal- quila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros;
[00103] r significa o número 0, 1, 2 ou 3;
[00104] ou um sal do mesmo.
[00105] Em outro aspecto [C2] , a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00106] A é selecionado dentre fenila e piridila;
[00107] cada R4 é independentemente selecionado dentre Ra4 e Rb4;
[00108] cada Ra4 independentemente um do outro é C1-6alquila op-cionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rb4;
[00109] cada Rb4 é independentemente selecionado dentre -ORc4, - NRc4Rc4, halogênio, - CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc4;
[00110] cada Rc4 independentemente um do outro é selecionado dentre hidrogênio e C1-6alquila;
[00111] r significa o número 0, 1, 2 ou 3;
[00112] ou um sal do mesmo.
[00113] Em outro aspecto [C3] , a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00114] A é selecionado dentre fenila e piridila;
[00115] cada R4 é independentemente selecionado dentre Ra4 e Rb4;
[00116] cada Ra4 independentemente um do outro é C1-6alquila op-cionalmente substituído por um ou mais, Rb4 idêntico ou diferente;
[00117] cada Rb4 é independentemente selecionado dentre -ORc4, halogênio, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 e -S(O)2Rc4;
[00118] cada Rc4 independentemente um do outro é selecionado dentre hidrogênio e C1-6alquila;
[00119] r significa o número 0, 1, 2 ou 3;
[00120] ou um sal do mesmo.
[00121] Em outros aspectos [C4], [C5], [C6] e [C7], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) com aspectos estruturais [C0], [C1], [C2] e [C3], em que
[00122] r significa o número 1 ou 2;
[00123] ou um sal do mesmo.
[00124] Em outro aspecto [C8] , a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00125] A juntamente com os substituintes r, R4 é
[00126] R8 é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, -OC1-6 al quila, halogênio, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 alquila, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 alquila, -C(O)N(C1-6alquil)2 e -S(O)2C1-6alquila;
[00127] R9 é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, -OC1-6 alquila, halogênio, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 alquila, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 alquila, -C(O)N(C1-6alquil)2 e -S(O)2C1-6alquila;
[00128] com a condição de que R8 e R9 não sejam ambos hidrogênio;
[00129] ou um sal do mesmo.
[00130] Em outro aspecto [C9], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00131] A juntamente com os substituintes r, R4 é
[00132] um de R8 e R9 é -C(O)OH e o outro é hidrogênio;
[00133] ou um sal do mesmo.
[00134] Em outro aspecto [D1], a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que R5 e R6 é hidrogênio;
[00135] n significa o número 0 ou 1;
[00136] ou um sal do mesmo.
[00137] Em outro aspecto [D2], a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00138] R5 e R6 é hidrogênio;
[00139] n é 0;
[00140] ou um sal do mesmo.
[00141] Em outro aspecto [D3], a invenção refere-se a um compos to de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00142] R5 e R6 é hidrogênio;
[00143] n é 1;
[00144] ou um sal do mesmo.
[00145] Em outro aspecto [E1], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00146] cada R7 independentemente é halogênio e q é 1 ou 2;
[00147] ou um sal do mesmo.
[00148] Em outro aspecto [E2], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00149] cada R7 independentemente é cloro ou flúor e q é 1 ou 2;
[00150] ou um sal do mesmo.
[00151] Em outro aspecto [F1], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00152] W, X e Y são -CH= com a condição que o hidrogênio em cada -CH= possa ser substituído por um substituinte R7, se presente; ou um sal do mesmo.
[00153] Em outro aspecto [EF1], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00154] o anel de membros compreendendo W, X e Y juntamente com os substituintes q, R7 têm uma estrutura selecionada dentre (i) e (ii)
[00155] ou um sal do mesmo.
[00156] Em outro aspecto [G1], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib), em que
[00157] V é oxigênio;
[00158] ou um sal do mesmo.
[00159] Todos os aspectos estruturais acima mencionados A1 a A6, B1 a B11, C1 a C9, D1 a D3, E1 e E2, F1, G1 e EF1 são modalidades preferidas dos aspectos correspondentes A0, B0, C0, D0, E0, F0, EF0 e G0, respectivamente, em que EF0 (EF) representa a combinação de E0 (E) e F0 (F). Os aspectos estruturais A0 a A6, B0 a B11, C0 a C9, D0 a D3, E0 a E2, F0 e F1, EF0 e EF1, e G0 e G1 relacionando-se à diferentes partes moleculares dos compostos (I), (Ia) e (Ib) de acordo com a invenção podem ser permutados uns com os outros, quando desejado, em combinações ABCDEFG, a fim de obter compostos preferidos (I), (Ia) e (Ib) (aspectos E e F podem ser substituídos por aspecto de combinação EF). Cada combinação ABCDEFG representa e define modalidades individuais ou subgrupos genéricos de compostos de acordo com a invenção.
[00160] Modalidades preferidas da invenção são compostos exemplos I-1 a I-117.
[00161] Todos os intermediários sintéticos descritos aqui são também parte da invenção.
[00162] Em um outro aspecto, a invenção também refere-se aos in-termediários sintéticos de fórmula A-4 e seus sais, que podem ser usados como intermediários chave na síntese de compostos de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib):
[00163] As definições de grupos R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n e q em A-4 correspondem àquelas como fornecidas para o composto (I), (Ia) e (Ib) acima, isto é, [B0] para R2/R3, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[00164] Intermediários preferidos A-4 são aqueles que induzem aos compostos preferidos (I) ou (Ia) ou (Ib) de acordo com a invenção, isto é, modalidades preferidas de A-4 têm aspectos estruturais selecionados de [B0] a [B11] para R2/R3, [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estes aspectos estruturais podem ser permutados uns com os outros, quando desejado, em combinações BDEFG, a fim de obter intermediários preferidos A-4 (aspectos E e F podem ser substituídos por aspecto de combinação EF). Cada combinação BDEFG representa e define modalidades individuais ou subgrupos genéricos de intermediários A-4.
[00165] Em um outro aspecto, a invenção também refere-se ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-4 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descrito e/ou definido aqui) na síntese de compostos (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00166] Em um outro aspecto, a invenção também se refere aos in-termediários sintéticos de fórmula A-5 e seus sais, que podem ser usados como intermediários chave na síntese de compostos de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib):
[00167] As definições de grupos R , R , R , R , R , R , V, W, X, Y, n e q em A-5 correspondem àquelas como fornecidas para o composto (I), (Ia) e (Ib) acima, isto é, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[00168] Intermediários preferidos A-5 são aqueles que induzem aos compostos preferidos (I) ou (Ia) ou (Ib) de acordo com a invenção, isto é, modalidades preferidas de A-5 têm aspectos estruturais seleciona- dos de [A0] a [A6] para R1, [B0] a [B11] para R2/R3, [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estes aspectos estruturais podem ser permutados uns com os outros, quando desejado, em combinações ABDEFG, a fim de obter intermediários preferidos A-5 (os aspectos E e F podem ser substituídos por aspecto de combinação EF). Cada combinação ABDEFG representa e define modalidades individuais ou subgrupos genéricos de intermediários A-5.
[00169] Em um outro aspecto, a invenção também refere-se ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-5 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descrito e/ou definido aqui) na síntese de compostos (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00170] Em um outro aspecto, a invenção também se refere aos in-termediários sintéticos de fórmula A-6 e seus sais, que podem ser usados como intermediários chave na síntese de compostos de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib):
[00171] As definições de grupos R , R , R , R , R , R , V, W, X, Y, n e q em A-6 correspondem àquelas como fornecidas para o composto (I), (Ia) e (Ib) acima, isto é, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[00172] Intermediários preferidos A-6 são aqueles que induzem a compostos preferidos (I) ou (Ia) ou (Ib) de acordo com a invenção, isto é, modalidades preferidas de A-6 têm aspectos estruturais selecionados de [A0] a [A6] para R1, [B0] a [B11] para R2/R3, [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estes aspectos estruturais podem ser permutados uns com os outros, quando desejado, em combinações ABDEFG, a fim de obter intermediários preferidos A-6 (os aspectos E e F podem ser substituídos por aspecto de combinação EF). Cada combinação ABDEFG representa e define modalidades individuais ou subgrupos genéricos de intermediários A-6.
[00173] Em um outro aspecto, a invenção também refere-se ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-6 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descrito e/ou definido aqui) na síntese de compostos (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00174] Em um outro aspecto, a invenção também se refere aos in-termediários sintéticos de fórmula A-8 e seus sais, que podem ser usados como intermediários chave na síntese de compostos de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib):
[00175] As definições de grupos R , R , R , R , R , R , R , A, V, W, X, Y, n, q e r em A-8 correspondem àquelas como fornecidas para o composto (I), (Ia) e (Ib) acima, isto é, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[00176] Intermediários preferidos A-8 são aqueles que induzem a compostos preferidos (I) ou (Ia) ou (Ib) de acordo com a invenção, isto é, modalidades preferidas de A-8 têm aspectos estruturais selecionados de [A0] a [A6] para R1, [B0] a [B11] para R2/R3, [C0] a [C9] para A/R4/r, [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estes aspectos estruturais podem ser permutados uns com os outros, quando desejado, em combinações ABCDEFG, a fim de obter intermediários preferidos A-8 (os aspectos E e F podem ser substituídos por aspecto de combinação EF). Cada combinação ABCDEFG representa e define modalidades individuais ou subgrupos genéricos de intermediários A-8.
[00177] Em um outro aspecto, a invenção também refere-se ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-8 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descrito e/ou definido aqui) na síntese de compostos (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00178] Em um outro aspecto, a invenção também se refere aos in-termediários sintéticos de fórmula A-9 e seus sais, que podem ser usados como intermediários chave na síntese de compostos de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib):
[00179] As definições de grupos R5, R6, R7, V, W, X, Y, n e q em A- 9 correspondem àquelas como fornecidas para o composto (I), (Ia) e (Ib) acima, isto é, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y e [G0] para V.
[00180] Intermediários preferidos A-9 são aqueles que induzem a compostos preferidos (I) ou (Ia) ou (Ib) de acordo com a invenção, isto é, modalidades preferidas de A-9 têm aspectos estruturais selecionados de [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] e [F1] para W/X/Y, [G0] e [G1] para V e [EF0] e [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estes aspectos estruturais podem ser permutados uns com os outros, quando desejado, em combinações DEFG, a fim de obter intermediários preferidos A-9 (os aspectos E e F podem ser substituídos por aspecto de combinação EF). Cada combinação DEFG representa e define modalidades individuais ou subgrupos genéricos de intermediários A-9.
[00181] Em um outro aspecto, a invenção também refere-se ao uso de intermediários sintéticos de fórmula A-9 ou seus sais (e as várias modalidades e subgrupos como descrito e/ou definido aqui) na síntese de compostos (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00182] A presente invenção também se refere a hidratos, solvatos, polimorfos, metabólitos, derivados, isômeros e pró-fármacos de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00183] Compostos de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) que, por exemplo, transportam grupos éster são pró-fármacos potenciais, o éster sendo clivado sob condições fisiológicas.
[00184] A presente invenção também se refere a um sal farmaceu- ticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00185] A presente invenção também se refere a um cocristal, pre-ferivelmente um cocristal farmaceuticamente aceitável, de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00186] Em um aspecto, compostos (I), (Ia) e (Ib) de acordo com a invenção estão em forma amorfa.
[00187] A presente invenção também se refere a um sal farmaceu- ticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) com bases ou ácidos inorgânicos ou orgânicos.
[00188] A presente invenção está direcionada a compostos de fór- mula (I) ou (Ia) ou (Ib) que são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doença e/ou condição em que a inibição da interação entre MDM2 e p53 é de benefício terapêutico, incluindo, porém não limitado ao tratamento e/ou prevenção de câncer.
[00189] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - como um medicamento.
[00190] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal.
[00191] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição em que a inibição da interação entre MDM2 e p53 é de benefício terapêutico.
[00192] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.
[00193] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes no corpo humano ou animal.
[00194] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.
[00195] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer.
[00196] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de câncer.
[00197] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer no corpo humano ou animal.
[00198] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso no tratamento e/ou prevenção de leucemia mieloide aguda (AML), câncer de próstata e câncer pulmonar, em que as células de câncer são p53 do tipo selvagem.
[00199] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso no tratamento e/ou prevenção de leucemia mieloide aguda (AML), câncer de próstata e câncer pulmonar, em que as células de câncer são preferivelmente p53 do tipo selvagem.
[00200] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de leucemia mieloide aguda (AML), câncer de próstata e câncer pulmonar, em que as células de câncer são p53 do tipo selvagem.
[00201] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para preparação de uma composição farmacêu- tica para o tratamento e/ou prevenção de leucemia mieloide aguda (AML), câncer de próstata e câncer pulmonar, em que as células de câncer são p53 do tipo selvagem.
[00202] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição em que a inibição da interação entre MDM2 e p53 é de benefício terapêutico compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo - a um ser humano.
[00203] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - a um ser humano.
[00204] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00205] Em outro aspecto a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - e pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica, diferente de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib).
[00206] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes em que o referido composto é administrado antes, depois ou juntamente com pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica.
[00207] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um com- posto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes em que o referido composto é administrado antes, depois ou juntamente com pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica.
[00208] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma substância ativa citostática ou citotóxica preparada para ser administrada antes, depois ou juntamente com um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.
[00209] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes compreendendo administrar uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou (Ib) - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - antes, depois ou juntamente com pelo menos uma outra substância ativa citostática ou ci- totóxica a um ser humano.
[00210] Aos termos não especificamente definidos aqui devem ser dados os significados que seriam dados a eles por alguém versado na técnica à luz da invenção e do contexto. Como usado na especificação, entretanto, a menos que especificado ao contrário, os seguintes termos têm os significados indicados e as seguintes convenções são aderidas a:
[00211] O uso do prefixo Cx-y, em que x e y cada qual representa um número natural (x < y), indica que a estrutura do anel ou cadeia ou combinação de estrutura de anel e cadeia como um todo, especificada e mencionada em associação direta, pode consistir em um máximo de y e um mínimo de x átomos de carbono.
[00212] A indicação do número de membros em grupos que contêm um ou mais heteroátomos (por exemplo, heteroalquila, heteroarila, he- teroarila alquila, heterociclila, heterociclilalquila) refere-se ao número total de átomos de todos os membros de anel ou mebros de cadeia ou o total de todos os membros de anel ou cadeia.
[00213] A indicação do número de átomos de carbono em grupos que consistem em uma combinação de estrutura de cadeia de carbono e anel de carbono (por exemplo, cicloalquilalquila, arilalquila) refere-se ao número total de átomos de carbono de todos os membros de anel de carbono e cadeia de carbono. Obviamente, uma estrura de anel tem pelo menos três membros.
[00214] Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos (por exemplo, heteroarilalquila, heterociclilalquila, cicloalquilal- quila, arilalquila) o último subgrupo nomeado é o ponto de ligação de radical, por exemplo, o substituinte aril-C1-6alquila significa um grupo arila que é ligado a um grupo C1-6alquila, o último do qual é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é ligado.
[00215] Alquila significa cadeias hidrocarboneto saturadas, monovalentes, que pode estar presente tanto na forma de cadeia linear (não ramificada) e ramificada. Se uma alquila for substituída, a substituição poderá ocorrer independentemente um do outro, por mono- ou polis- substituição em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio.
[00216] O termo "C1-5alquila" inclui, por exemplo, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3), H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2- CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C- CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2- CH(CH2CH3)-.
[00217] Outros exemplos de alquila são metila (Me; -CH3), etila (Et; -CH2CH3), 1-propila (n-propila; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr; iso- propila; -CH(CH3)2), 1-butila (n-butila; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil- 1-propila (iso-butila; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butila (sec-butila; sec-Bu; - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (terc-butila; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butila (isopentila; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil- 2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propila (neo-pentila; - CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (n-hexila; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2- metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil- 3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butila (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butila (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil- 1-pentila (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentila (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptila (n-heptil), 2-metil-1-hexila, 3- metil-1-hexila, 2,2-dimetil-1-pentila, 2,3-dimetil-1-pentila, 2,4-dimetil-1- pentila, 3,3-dimetil-1-pentila, 2,2,3-trimetil-1-butila, 3-etil-1-pentila, 1- octila (n-octila), 1-nonila (n-nonila); 1-decila (n-decila) etc.
[00218] Pelos termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila etc. sem qualquer outra definição são entendidos os grupos hidrocarboneto saturados com o número correspondente de átomos de carbono, em que todas as formas isoméricas são incluídas.
[00219] A definição acima para alquila também se aplica se alquila for uma parte de outro grupo (combinado) tal como, por exemplo, Cx-y alquilamino ou Cx-yalquilóxi.
[00220] O termo alquileno pode também ser derivado de alquila. Alquileno é bivalente, ao contrário de alquila, e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é produzida por remoção de um átomo de hidrogênio em uma alquila. Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH3 e -CH2-,
[00221] -CH2CH3 e -CH2CH2- ou >CHCH3 etc.
[00222] O termo "C1-4alquileno" inclui, por exemplo, -(CH2)-, -(CH2- CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, - (CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)- CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, - (CH(CH(CH3))2)- e -C(CH3)(CH2CH3)-.
[00223] Outros exemplos de alquileno são metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, hexileno etc.
[00224] Pelos termos genéricos propileno, butileno, pentileno, hexileno etc. sem qualquer outra definição são entendidas todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propileno inclui 1-metiletileno e butileno inclui 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno e 1,2- dimetiletileno.
[00225] A definição acima para alquileno também se aplica se alquileno for parte de outro grupo (combinado) tal como, por exemplo, em HO-Cx-yalquilenoamino ou H2N-Cx-yalquilenóxi.
[00226] Diferente de alquila, alquenila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados juntamente uma ligação C-C dupla e um átomo de carbono pode apenas se parte de uma ligação C-C dupla. Se em uma alquila, como anteriormente definido aqui, tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes forem formalmente removidos e as valências livres serão saturados para formar uma segunda ligação, a alquenila correspondente é formada.
[00227] Exemplos de alquenila são vinila (etenila), prop-1-enila, alila (prop-2-enila), isopropenila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2- metil-prop-2-enila, 2-metil-prop-1-enila, 1-metil-prop-2-enila, 1-metil- prop-1-enila, 1-metilidenopropila, pent-1-enila, pent-2-enila, pent-3- enila, pent-4-enila, 3-metil-but-3-enila, 3-metil-but-2-enila, 3-metil-but- 1-enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila, hex-5-enila, 2,3-dimetil-but-3-enila, 2,3-dimetil-but-2-enila, 2-metilideno-3- metilbutila, 2,3-dimetil-but-1-enila, hexa-1,3-dienila, hexa-1,4-dienila, penta-1,4-dienila, penta-1,3-dienila, buta-1,3-dienila, 2,3-dimetilbuta- 1,3-dieno etc.
[00228] Pelos termos genéricos propenila, butenila, pentenila, he- xenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, heptadienila, octadienila, nonadienila, decadienila etc. sem qualquer outra definição são entendidas todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propenila inclui prop-1-enila e prop-2-enila, butenila inclui but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 1-metil- prop-1-enila, 1-metil-prop-2-enila etc.
[00229] Alquenila pode opcionalmente estar presente na orientação cis ou trans ou E ou Z com respeito à ligação(s) dupla.
[00230] A definição acima para alquenila também se aplica quando alquenila for parte de outro grupo (combinado) tal como, por exemplo, em Cx-yalquenilamino ou Cx-yalquenilóxi.
[00231] Diferente de alquileno, alquenileno consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados juntamente uma ligação C-C dupla e um átomo de carbono pode apenas se parte de uma ligação C-C dupla. Se em uma alquileno como anteriormente definido aqui, tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, o alquenileno correspondente é formado.
[00232] Exemplos de alquenileno são etenileno, propenileno, 1- metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2- dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, he- xenileno etc.
[00233] Pelos termos genéricos propenileno, butenileno, pentenile- no, hexenileno etc. sem qualquer outra definição são entendidas todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propenileno inclui 1-metiletenileno e buteni- leno inclui 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno e 1,2-dimetiletenileno.
[00234] Alquenileno pode opcionalmente estar presente na orientação cis ou trans ou E ou Z com respeito à ligação(s) dupla.
[00235] A definição acima para alquenileno também se aplica quando alquenileno for uma parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-yalquenilenoamino ou H2N-Cx-yalquenilenóxi.
[00236] Diferente de alquila, alquinila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados juntamente por uma ligação C-C tripla. Se em uma alquila como anteriormente definido aqui, tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas outras ligações, a alquinila correspondente é formada.
[00237] Exemplos de alquinila são etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, 1-metil-prop-2-inila, pent-1-inila, pent- 2-inila, pent-3-inila, pent-4-inila, 3-metil-but-1-inila, hex-1-inila, hex-2- inila, hex-3-inila, hex-4-inila, hex-5- inila etc.
[00238] Pelos termos genéricos propinila, butinila, pentinila, hexini- la, heptinila, octinila, noninila, decinila etc. sem qualquer outra definição são entendidas todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propinila inclui prop-1- inila e prop-2-inila, butinila inclui but-1-inila, but-2-inila, but-3- inila, 1-metil-prop-1-inila,1-metil-prop-2-inila, etc.
[00239] Se uma cadeia hidrocarboneto transportar tanto pelo menos uma ligação dupla quanto também pelo menos uma ligação tripla, por definição ela pertencerá ao subgrupo alquinila.
[00240] A definição acima para alquinila também se aplica se al- quinila for parte de outro grupo (combinado), como, por exemplo, em Cx-yalquinilamino ou Cx-yalquinilóxi.
[00241] Diferente de alquileno, alquinileno consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados juntamente por uma ligação C-C tripla. Se em uma alquileno como anteriormente definido aqui, tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas outras ligações, o correspondente alquinileno é formado.
[00242] Exemplos de alquinileno são etinileno, propinileno, 1- metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2- dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1.2- dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno etc.
[00243] Pelos termos genéricos propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno etc. sem qualquer outra definição são entendidas todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propinileno inclui 1-metiletinileno e butinileno inclui 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno e 1,2-dimetiletinileno.
[00244] A definição acima para alquinileno também se aplica se alquinileno for parte de outro grupo (combinado), como, por exemplo, em HO-Cx-yalquinilenoamino ou H2N-Cx-yalquinilenóxi.
[00245] Por heteroátomos entende-se átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[00246] Haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) é derivada da alquila anteriormente definida (alquenila, alquinila) substituindo um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia hidrocarboneto independentemente um do outro por átomos de halogênio, que podem ser idênticos ou diferentes. Se a haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) tiver de ser também substituída, as substituições poderão ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstitui- ções em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio.
[00247] Exemplos de haloalquila (halo alquenila, haloalquinila) são -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, - CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.
[00248] Da haloalquila anteriormente definida (haloalquenila, ha- loalquinila) são também derivadosos termos haloalquileno (haloal- quenileno, haloalquinileno). Haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno), diferente de haloalquila (haloalquenila, haloal- quinila), é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada removendo um átomo de hidrogênio de uma haloalquila (haloalquenila, haloalquinila).
[00249] Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH2F e -CHF-, -CHFCH2F e -CHFCHF- ou >CFCH2F etc.
[00250] As definições acima também se aplicam se os grupos contendo halogênio correspondente forem parte de outro grupo (combinado).
[00251] Halogênio refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[00252] Cicloalquila é preparada dos subgrupos de anéis hidro- carboneto monocíclico, anéis hidrocarboneto bicíclico e anéis es- piro-hidrocarbonetos. Os sistemas são saturados. Em anéis hidrocarboneto bicíclico dois anéis são ligados juntamente a fim de que eles tenham pelo menos dois átomos de carbono juntamente. Em anéis espiro-hidrocarboneto, um átomo de carbono (espiroátomo) pertence a dois anéis juntamente.
[00253] Se uma cicloalquila deve ser substituída, as substituições poderão ocorrer independentemente uma da outra, na forma de monoou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio. A própria cicloalquila pode ser ligada como um susbtituinte para a molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[00254] Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo[2.2.0]hexila, bici- clo[3.2.0]heptila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[4.3.0]nonila (octa-hidroindenil), biciclo[4.4.0]decila (deca- hidronaftil), biciclo[2.2.1]heptila (norbornil), biciclo[4.1,0]heptila (norcaranil), biciclo[3.1.1]heptila (pinanil), espiro[2.5]octila, spiro[3.3]heptila etc.
[00255] A definição acima para cicloalquila também se aplica se cicloalquila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em Cx-ycicloalquilamino, Cx-ycicloalquilóxi ou Cx-ycicloalquilalquila.
[00256] Se a valência livre de uma cicloalquila for saturada, em seguida um grupo alicíclico é obtido.
[00257] O termo cicloalquileno pode desse modo ser derivado de uma cicloalquila anteriormente definida. Cicloalquileno, diferente de cicloalquila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida removendo um átomo de hidrogênio de uma cicloalquila. Grupos correspondentes são, por exemplo:
[00258] A definição acima para cicloalquileno também se aplica se cicloalquileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-ycicloalquilenoamino ou H2N-Cx-ycicloalquilenóxi.
[00259] Cicloalquenila é também preparada dos subgrupos anéis hidrocarboneto monocíclico, anéis hidrocarboneto bicíclico e anéis espiro-hidrocarboneto. Entretanto, os sistemas são insatura- dos, isto é, existe pelo menos uma ligação C-C dupla, porém nenhum sistema aromático. Se em uma cicloalquila como anteriormente definido aqui, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono cíclicos adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, a cicloalquenila correspondente é obtida.
[00260] Se uma cicloalquenila deve ser substituída, as substituições poderão ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio. A própria cicloalquenila pode ser ligada como um substituinte para a molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[00261] Exemplos de cicloalquenila são cicloprop-1-enila, ciclo- prop-2-enila, ciclobut-1-enila, ciclobut-2-enila, ciclopent-1-enila, ciclo- pent-2-enila, ciclopent-3-enila, ciclo-hex-1-enila, ciclo-hex-2-enila, ci- clo-hex-3-enila, ciclo-hept-1-enila, ciclo-hept-2-enila, ciclo-hept-3-enila, ciclo-hept-4-enila, ciclobuta-1,3-dienila, ciclopenta-1,4-dienila, ciclo- penta-1,3-dienila, ciclopenta-2,4-dienila, ciclo-hexa-1,3-dienila, ciclo- hexa-1,5-dienila, ciclo-hexa-2,4-dienila, ciclo-hexa-1,4-dienila, ciclo- hexa-2,5-dienila, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), bi- ciclo[2.2.1]hept-2-enil (norbornenil), spiro[4,5]dec-2-enil etc.
[00262] A definição acima para cicloalquenila também se aplica quando cicloalquenila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em Cx-ycicloalquenilamino, Cx-ycicloalquenilóxi ou Cx-ycicloalquenilalquila.
[00263] Se a valência livre da cicloalquenila é saturada, em seguida um grupo alicíclico insaturado é obtido.
[00264] O termo cicloalquenileno pode desse modo ser derivado da cicloalquenila anteriormente definida. Cicloalquenileno, diferente de cicloalquenila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida removendo um átomo de hidrogênio de uma cicloalquenila. Grupos correspondentes são, por exemplo:
[00265] A definição acima para cicloalquenileno também se aplica se cicloalquenileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-ycicloalquenilenoamino ou H2N-Cx-ycicloalquenilenóxi.
[00266] Arila significa carbociclos mono-, bi- ou tricíclicos com pelo menos um carbociclo aromático. Preferivelmente, significa um grupo monocíclico com seis átomos de carbono (fenila) ou um grupo bicíclico com nove ou dez átomos de carbono (dois anéis de seis membros ou um anel de seis membros com um anel de cinco membros), em que o segundo anel pode também ser aromático ou, entretanto, pode também ser parcialmente.
[00267] Se uma arila deve ser substituída, as substituições poderão ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou po- lissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono trans-portando hidrogênio. A própria arila pode ser ligada como um substituinte para a molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[00268] Exemplos de arila são fenila, naftila, indanila (2,3-di- hidroindenil), indenila, antracenila, fenantrenila, tetraidronaftila (1,2,3,4- tetraidronaftila, tetralinila), di-hidronaftila (1,2- di-hidronaftila), fluoreni- la, etc.
[00269] A definição acima de arila também se aplica se a arila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em arilamino, arilóxi ou arilalquila.
[00270] Se a valência livre de uma arila é saturada, em seguida um grupo aromático é obtido.
[00271] O termo arileno pode também ser derivado da arila ante-riormente definida arila, diferente de arila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada re-movendo-se um átomo de hidrogênio de uma arila. Grupos corres-pondentes são, por exemplo:
[00272] A definição acima para arileno também se aplica se arile- no for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-arilenoamino ou H2N-arilenoóxi.
[00273] Heterociclila significa sistemas de anel, que são derivados do cicloalquila, cicloalquenila e arila anteriormente definida substituindo um mais dos grupos -CH2- independentemente um do outro nos anéis hidrocarboneto pelos grupos -O-, -S- ou -NH- ou substituindo um ou mais dos grupos =CH- pelo grupo =N-, em que um total de não mais do que cinco heteroátomos pode estar presente, pelo menos um átomo de carbono deve estar presente entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e enxofre e o anel como um todo deve ter estabilidade química. Heteroáto- mos podem opcionalmente estar presente em todos os estágios de oxidação possíveis (enxofre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrogênio ^ N-óxido). Em uma heterociclila não existe nenhum anel hetero- aromático, isto é, nenhum heteroátomo é parte de um sistema aromático.
[00274] Um resultado direto da derivação de cicloalquila, cicloal- quenila e arila é que a heterociclila é preparada dos subgrupos he- teroanéis monocíclicos, heteroanéis bicíclicos, heteroanéis tricíclicos e espiro-heteroanéis, que podem estar presentes em forma saturada ou insaturada.
[00275] Por insaturada é entendido que existe pelo menos uma ligação dupla no sistema de anel em questão, porém nenhum sistema heteroaromático é formado. Em heteroanéis bicíclicos, dois anéis são ligados juntamente a fim de que eles tenham têm pelo menos dois (he- tero)átomos em comum. Em espiro-heteroanéis, um átomo de carbon (espiroátomo) pertence a dois anéis juntamente.
[00276] Se uma heterociclila é substituída, as substituições poderão ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de nitrogênio e/ou carbono transportando hidrogênio. A própria heterociclila pode ser ligada como um substituinte para a molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[00277] Exemplos de heterociclila são tetra-hidrofurila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, tiazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pira- zolinila, piperidinila, piperazinila, oxiranila, aziridinila, azetidinila, 1,4- dioxanila, azepanila, diazepanila, morfolinila, tiomorfolinila, homomor- folinila, homopiperidinila, homopiperazinila, homotiomorfolinila, tiomor- folinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, 1,3-dioxolanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, [1,4]-oxazepanila, tetra-hidrotienila, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, di- hidropirrolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridila, di-hidro-pirimidinila, di- hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidrotienil-S-óxido, tetra-hidrotienil- S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2,3-di-hidroazet, 2H-pirrolila, 4H-piranila, 1,4-di-hidropiridinila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila, 8-aza- biciclo[5.1,0]octila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptila, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octila, 2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octila, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonila, 2,6-diaza- biciclo[3.2.2]nonila, 1,4-dioxa-espiro[4.5]decila, 1-oxa-3,8-diaza- espiro[4.5]decila, 2,6-diaza-espiro[3.3]heptila, 2,7-diaza- espiro[4.4]nonila, 2,6-diaza-espiro[3.4]octila, 3,9-diaza- espiro[5.5]undecila, 2.8-diaza-espiro[4,5]decila etc.
[00278] Outros exemplos são as estruturas ilustradas abaixo, que podem ser ligadas por meio de cada átomo transportando hidrogênio (permutado por hidrogênio):
[00279] Preferivelmente, as heterociclilas são monocíclicas de 4 a 8 membros, e têm um ou dois heteroátomos independentemente sele-cionados de oxigênio, nitrogênio.
[00280] Heterociclilas preferidas são: piperazinila, piperidinila, mor- folinila, pirrolidinila, azetidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila.
[00281] A definição acima de heterociclila também se aplica se he- terociclila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em heterociclilamino, heterociclilóxi ou heterociclilalquila.
[00282] Se a valência livre da heterociclila for saturada, em seguida um grupo heterocíclico será obtido.
[00283] O termo heterociclileno é também derivado da heteroci- clila anteriormente definida. Heterociclileno, diferente de heterocicli- la, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida removendo um átomo de hidrogênio de uma heterociclila. Grupos correspondentes são, por exemplo:
[00284] A definição acima de heterociclileno também se aplica se heterociclileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-heterociclilenoamino ou H2N-heterociclilenóxi.
[00285] Heteroarila significa anéis heteroaromáticos monocíclicos ou anéis policíclicos com pelo menos um anel heteroaromático, que em comparação com o correspondente arila ou cicloalquila (cicloal- quenila) contém, em vez de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes, selecionados independen-temente um do outro dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que o grupo resultante deve ser quimicamente estável. O pré-requisito quanto à presença de heteroarila é um heteroátomo e um sistema heteroa- romático.
[00286] Se uma heteroarila deve ser substituída, as substituições poderão ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de nitrogênio e/ou carbono transportando hidrogênio. A própria heteroarila pode ser ligada como um substituinte para a molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel, tanto carbono quanto nitrogênio.
[00287] Exemplos de heteroarila são furila, tienila, pirrolila, oxazoli- la, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, te-trazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, piridil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N- óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil- N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, indolila, isoindolila, benzo- furila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, ben- zisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxalinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, benzotriazinila, indoli- zinila, oxazolopiridila, imidazopiridila, naftiridinila, benzoxazolila, piri- dopiridila, pirimidopiridila, purinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, iso- quinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N- óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, ben- zimidazolil-N-óxido etc.
[00288] Outros exemplos são as estruturas ilustradas abaixo, que podem ser ligadas por meio de cada átomo transportando hidrogênio (permutada por hidrogênio):
[00289] Preferivelmente, heteroarilas são monocíclicas de 5 a 6 membros ou bicíclicas de 9 a 10 membros, cada qual com 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[00290] A definição acima de heteroarila também se aplica se he- teroarila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em heteroarilamino, heteroarilóxi ou heteroarilalquila.
[00291] Se a valência livre da heteroarila for saturada, um grupo heteroarmático é obtido.
[00292] O termo heteroarileno é também derivado da heteroarila anteriormente definida. Heteroarileno, diferente de heteroarila, é bi- valente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida removendo um átomo de hidrogênio de uma hetero- arila. Grupos correspondentes são, por exemplo:
[00293] A definição acima de heteroarileno também se aplica se heteroarileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-heteroarilenoamino ou H2N-heteroarilenóxi.
[00294] Por substituído entende-se que um átomo de hidrogênio que é ligado diretamente ao átomo sob consideração, é substituído por outro átomo ou outro grupo de átomos (substituinte). Dependendo das condições de partida (número de átomos de hidrogênio) mono- ou polissubstituição poderá ocorrer em um átomo. A substituição com um substituinte particular é apenas possível se as valências permitidas do substituinte e do átomo que deve ser substituído corresponderem umas às outras e a substituição induzir a um composto estável (isto é, a um composto que não é convertido espontaneamente, por exemplo, por redisposição, ciclização ou eliminação).
[00295] Substituintes bivalentes tais como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 ou similares, podem apenas ser subs- tituintes em átomos de carbono, em que o substituinte bivalente =O pode também ser um substituinte em enxofre. Geralmente, a substitui-ção pode ser realizada por um substituinte bivalente apenas em siste-mas de anel e requer a substituição de dois átomos de hidrogênio geminais, isto é, átomos de hidrogênio que são ligados ao mesmo átomo de carbono que é saturado antes da substituição. Substituição por substituinte bivalente é, portanto, apenas possível no grupo -CH2- ou átomos de enxofre (=O apenas) de um sistema de anel.
[00296] Estereoquímica/solvatos/hidratos: A menos que especifi-camente indicado, por toda a especificação e reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou nome deve abranger tautomêros e todos os isômeros estéreos, óticos, geométricos (por exemplo, enan- tiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z, etc.) e racematos dos mes-mos bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, misturas de qualquer uma das formas anteriores onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos tais como, por exemplo, hidratos incluindo solva- tos dos compostos ou solvatos livres de um sal do composto.
[00297] Sais: A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosage que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres hu-manos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e comensuráveis com uma relação de risco/benefício razoável.
[00298] Como usado aqui "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado preparando-se sais de ácido ou base do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos sais de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos ací- dicos tais como ácidos carboxílicos; e similares.
[00299] Por exemplo, tais sais incluem sais de amônia, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, coline, deanol, di- etanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-(dimetilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilenodiamina, N-etil- glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina (L-lisina), prolina (L- prolina), hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, 1-(2- hidroxietil)-pirrolidona, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2',2"- nitrilotris(etanol), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2,2-dicloro acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico (L), ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2,5- di-hidroxibenzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanoico (ácido cáprico), ácido dodeci- lsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etilenodiaminatetra-acético, ácido fórmi- co, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D- glicoheptônico, ácido D-glicônico, ácido D-glucurônico, ácido glutâmi- co, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico (ácido caproico), ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido ma- lônico, ácido DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno- 1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico (ácido caprílico), ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L- piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido un- decilênico.
[00300] Os sais incluem acetatos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartsratos, brome- tos/hidrobrometos, Ca-edetatos/edetatos, cansilatos, carbonatos, can- forsulfonato, cloretos/hidrocloretos, cloroteofillinato, citratos, edisilatos, etano dissulfonatos, estolatos esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluco-natos, glucuronato, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilres- sorcinatos, hipurato, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isetionatos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, laurilsulfatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanossulfonatos, mesilatos, metil- brometos, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, naftoato, napsilatos, ni-tratos, octadecanoatos, oleatos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, sali- cilatos, estearatos subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, sulfo- salicilatos, tannatos, tartaratos, teoclatos, toluenossulfonatos, trietiodetos, trifluoroacetatos, amônio, benzatinas, cloroprocaínas, coli-nas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procaínas.
[00301] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares (veja também, Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[00302] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação da forma de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, ace-tato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.
[00303] Sais de ácidos diferentes daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de triflúor acetato), também compreendem uma parte da invenção.
[00304] A presente invenção também inclui os cocristais de qualquer composto de acordo com a invenção, isto é, aquelas formas cristalinas compostas de pelo menos dois componentes (um sendo o composto de acordo com a invenção, o outro sendo formadores de co- cristal) formando uma estrutura cristalina exclusiva sem, ao contrário dos sais cristalinos, transferência de próton de um componente para o outro. Formadores cocristais potenciais são ácidos e bases como listado acim quanto aos sais/formadores de sal.
[00305] Em uma representação tal como, por exemplo
A letra A tem a função de uma designação de anel a fim de torná-la mais fácil, por exemplo, para indicar a ligação do anel em questão a outros anéis.
[00306] Para grupos bivalentes nos quais é cruzial determiner quais grupos adjacentes eles ligam e com qual valência, os parceiros de li-gação correspondente são indicados em colchetes, onde necessário, para propósitos de esclarecimento, como nas seguintes representa-ções:
ou (R2) -C(O)NH- ou (R2) -NHC(O)-;
[00307] Grupos ou substituintes são frequentemente selecionados dentre diversos grupos/substituintes alternativos com uma designação de grupo correspondente (por exemplo, Ra, Rb etc). Se tal grupo for usado repetidamente para definir um composto de acordo com a invenção em diferentes partes da molécula, será observado que os vários usos devem ser considerados como totalmente independentes um do outro.
[00308] Por uma quantidade terapeuticamente eficaz para os propósitos desta invenção entende-se uma quantidade de subtância que é capaz de neutralizar os sintomas de enfermidade ou de prevenir ou aliviar estes sintomas, ou que prolongue a sobrevivência de um paciente tratado. Lista de abreviações
00309] Características e vantagens da presente invenção tornar- se-ão evidentes a partir dos seguintes exemplos detalhados que ilus-tram os princípios da invenção por meio de exemplo sem restringir seu escopo:
[00309] Características e vantagens da presente invenção tornar se-ão evidentes a partir dos seguintes exemplos detalhados que ilustram os princípios da invenção por meio de exemplo sem restringir seu escopo:
[00310] A menos que de outro modo estabelecido, todas as reações são realizadas em aparatos comercialmente obteníveis usando méto-dos que são comumente usados em laboratórios químicos. Materiais de partida que são sensíveis ao ar e/ou umidade são armazenados sob gás protetor e reações e manipulações correspondentes com estes são realizadas sob gás protetor (nitrogênio ou argônio).
[00311] Os compostos de acordo com a invenção são nomeados de acordo com as regras de CAS usando o software Autonom (Beilstein). Se um composto deve ser representado tanto por uma fórmula estrutu-ral quanto por sua nomenclatura, no evento de um conflito a fórmula estrutural é decisiva.
[00312] As reações por micro-ondas são realizadas em um inicia- dor/reator fabricado por Biotage ou em um Explorer fabricado por CEM ou em Synthos 3000 ou Monowave 3000 fabricado por Anton Paar em recipientes selados (preferivelmente 2, 5 ou 20 mL), preferivelmente com agitação.
[00313] A cromatografia de camada fina é realizada em placas de sílica gel 60 TLC pré-fabricadas em vidro (com indicador de fluorescência F-254) fabricadas por Merck.
[00314] A cromatografia de pressão elevada preparativa (HPLC RP) dos compostos exemplos de acordo com a invenção é realizada em sistemas Agilent ou Gilson com colunas fabricadas por Waters (nomes: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50 x 150 mm ou SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50 x 150 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 150 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm) e YMC (nomes: Actus-Triart Prep C18, 5 μm, 30 x 50 mm).
[00315] Diferentes gradientes de H2O/acetonitrila são usados para eluir os compostos, enquanto para sistemas Agilent, modificador acídi- co a 5 % (20 mL de HCOOH para 1 L de H2O/acetonitrila (1/1)) é adicionado à água (condições acídicas). Para sistemas Gilson, a água é adicionada HCOOH a 0,1%.
[00316] Para cromatografia sob condições básicas para sistemas Agilent, gradientes de H2O/acetonitrila são igualmente usados, en-quanto a água é tornada alcalina por adição de modificador básico a 5 % (50 g de NH4HCO3 + 50 mL de NH3 (25 % em H2O) para 1 L com H2O). Para sistemas Gilson, a água é tornada alcalina como segue: 5 mL de solução de NH4HCO3 (158 g em 1L de H2O) e 2 mL de NH3 (28 % em H2O) são reabastecidos para 1 L com H2O.
[00317] A cromatografia de fluido supercrítico (SFC) dos inter-mediários e compostos exemplos de acordo com a invenção é realiza-da em um sistema JASCO SFC com as seguintes colunas: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 μm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 μm).
[00318] A HPLC analítica (controle de reação) de intermediário e compostos finais é realizada usando colunas fabricadas por Waters (nomes: XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 20 mm ou XBridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm ou Aquity UPLC BEH C18, 1,7 μM, 2,1 x 50mm) e YMC (names: Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm). O equipamento analí-tico é também equipado com um detector de massa em cada caso.
[00319] Os tempo de retenção/MS-ESI+ para caracterização dos compostos exemplos de acordo com a invenção são produzidos usan-do um aparato de HPLC-MS (cromatografia líquida de alto desempenho com detector de massa). Compostos que eluem no pico de injeção são dado o tempo de retenção tRet. = 0,00.
[00320] HPLC Agilent 1100 Series
[00321] MS Agilent LC/MSD SL
[00322] HPLC Agilent 1100 Series MS Agilent LC/MSD SL coluna Waters, XbridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 20 mm, Part.No. 186003201
[00323]solvente A: NH4HCO3 a 20 mM /NH3 pH 9
[00324] solvente A: NH4HCO3 a 20 mM /NH3 pH 9 B: acetonitrila (grau de HPLC) MS de detecção: positiva e negativa
[00325] faixa de massa: 120 – 900 m/z
[00326] fragmentador: 120
[00327] ganho EMV: 1
[00328] limiar: 150
[00329] em etapas: 0,2
[00330] UV: 315 nm
[00331] largura da faixa: 170 nm
[00332] referência: sem
[00333] faixa: 230 - 400 nm
[00334] etapa de faixa: 1,00 nm
[00335] amplitude do pico: < 0,01 min
[00336] fenda: 1 nm
[00337] injeção 5 µL
[00338] fluxo 1,00 mL/min
[00339] temperatura de coluna 60 °C
[00340] faixa de massa: 120 - 900 m/z fragmentador: 120 ganho EMV: 1 limiar: 150 em etapas: 0,2 UV: 315 nm largura da faixa: 170 nm referência: sem faixa: 230 - 400 nm etapa de faixa: 1,00 nm amplitude do pico: < 0,01 min fenda: 1 nm injeção 5 μL fluxo 1,00 mL/min temperatura de coluna 60 °C gradiente 0,00 min 10 % de B
[00341] 0,00 - 1,50 min 10 % ^ 95 % de B
[00342]
[00343] 1,50 - 2,00 min 95 % de B 2,00 - 2,10 min 95 % ^ 10 % de B
[00344] HPLC Agilent 1200 Series
[00345] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00346] coluna Waters, XbridgeTM C18, 2,5 µm, 2,1 x 30 mm
[00347] solvente A: 20 mM NH4HCO3/NH3 e, água; pH 9,3
[00348] HPLC Agilent 1200 Series MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS coluna Waters, XbridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm solvente A: 20 mM NH4HCO3/NH3 e, água; pH 9,3 B: acetonitrila (grau de HPLC) MS de detecção:
[00349] polaridade: positiva
[00350] ionizador: MM-ES+APCI
[00351] faixa de massa: 150 - 750 m/z
[00352] valores de fragmentador:
[00353] ganho EMV: 1,00
[00354] limiar: 150
[00355] em etapas: 0,2 UV:
[00356] 254 nm: sem referência
[00357] 214 nm: sem referência
[00358] faixa: 190 - 400 nm
[00359] etapa de faixa: 2,00 nm
[00360] limiar: 1,00 mAU
[00361] amplitude do pico: 0,0025 min (0,05 s)
[00362] fenda: 4 nm
[00363] injeção 0,5 μL
[00364] fluxo 1,400 mL/min
[00365] temperatura de coluna 45 °C
[00366]
[00367] gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % -> 95 % de B 1,00 - 1,30 min 95 % de B
[00368] HPLC Agilent 1200 Series
[00369] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00370] coluna YMC, Triart C18, 3,0 µm, 2,0 x 30 mm, 12 nm
[00371] solvente A: água + HCOOH a 0,1%
[00372] HPLC Agilent 1200 Series MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS coluna YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm solvente A: água + HCOOH a 0,1% B: acetonitrila + HCOOH a 0,1% (grau de HPLC) MS de detecção:
[00373] polaridade: positiva
[00374] faixa de massa: 150 - 750 m/z
[00375] valores de fragmentador:
[00376] ganho EMV: 1,00
[00377] limiar: 150
[00378] em etapas: 0,20 UV:
[00379] 254 nm: sem referência
[00380] 214 nm: sem referência
[00381] faixa: 190 - 400 nm
[00382] etapa de faixa: 4.00 nm
[00383] limiar: 1,00 mAU
[00384] amplitude do pico: 0,005 min (0.1 s)
[00385] fenda: 4 nm
[00386] injeção 0,5 μL
[00387] fluxo 1,400 mL/min
[00388] temperatura de coluna 45 °C
[00389] gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % ^ 100 % de B 1,00 - 1,13 min 100 % de B
[00390] HPLC Agilent 1200 Series
[00391] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00392] coluna Waters, XbridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm
[00393] solvente A: 20 mM NH4HCO3/NH3 em água; pH 9,3
[00394] B: acetonitrila (grau de HPLC)
[00395] polaridade: positiva + negativa
[00396] ionization: MM-ES
[00397] faixa de massa: 150 - 750 m/z
[00398] valores de fragmentador:
[00399] ganho EMV: 1,00
[00400] limiar: 150
[00401] em etapas: 0,2
[00402] 254 nm: sem referência
[00403] 214 nm: sem referência
[00404] faixa: 190 - 400 nm
[00405] etapa de faixa: 2,00 nm
[00406] limiar: 1,00 mAU
[00407] amplitude do pico: 0,0025 min (0,05 s)
[00408] fenda: 4 nm
[00409] injeção 0,5 μL
[00410] fluxo 1,400 mL/min
[00411] temperatura de coluna 45 °C
[00412] gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % ^ 95 % de B
[00413] 1,00 - 1.30 min 95 % de B
[00414] HPLC
[00415] MS
[00416] coluna Coluna XP; Part.No. Agilent 1200 Series: Agilent 6130 Quadropole LC/MS Waters, XbridgeTM C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm 186006028
[00417] solvente A: NH4HCO3 a 20 mM /NH3 em água; pH 9,3
[00418] B: acetonitrila (grau de HPLC) MS de detecção:
[00419] polaridade: positiva + negativa
[00420] ionizador: API-ES
[00421] faixa de massa: 150 - 750 m/z
[00422] valores de fragmentador:
[00423] ganho EMV: 1,00
[00424] limiar: 150
[00425] em etapas: 0,2
[00426] 254 nm: sem referência
[00427] 214 nm: sem referência
[00428] faixa: 190 - 400 nm
[00429] etapa de faixa: 2,00 nm
[00430] limiar: 1,00 mAU
[00431] amplitude do pico: 0,0025 min (0,05 s)
[00432] fenda: 4 nm
[00433] injeção 0,5 μL
[00434] fluxo 1,400 mL/min
[00435] temperatura de coluna 45 °C
[00436]
[00437] gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % ^ 95 % de B 1,00 - 1,30 min 95 % de B
[00438] HPLC Agilent 1200 Series
[00439] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00440] coluna YMC, Triart C18, 3,0 µm, 2,0 x 30 mm, 12 nm
[00441] solvente A: água + HCOOH a 0,1%
[00442] HPLC Agilent 1200 Series MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS coluna YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm solvente A: água + HCOOH a 0,1% B: acetonitrila + HCOOH a 0,1% (grau de HPLC) MS de detecção:
[00443] polaridade: positiva + negativa
[00444] faixa de massa: 150 - 750 m/z
[00445] valores de fragmentador:
[00446] ganho EMV: 1,00
[00447] limiar: 150
[00448] em etapas: 0,20 UV:
[00449] 254 nm: sem referência
[00450] 214 nm: sem referência
[00451] faixa: 190 - 400 nm
[00452] etapa de faixa: 4,00 nm
[00453] limiar: 1,00 mAU
[00454] amplitude do pico: 0,0063 min (0,13 s)
[00455] fenda: 4 nm
[00456] injeção 0,5 μL
[00457] fluxo 1.400 mL/min
[00458] temperatura de coluna 45 °C
[00459] gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % ^ 100 % de B
[00460] 1,00 - 1.13 min 100 % de B Método G
[00461] HPLC Agilent 1200 Series
[00462] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00463] coluna YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm
[00464] solvente A: água +HCOOH a 0,1 %
[00465] B: acetonitrila + HCOOH a 0,1% (grau de HPLC) MS de detecção:
[00466] polaridade: positiva + negativa
[00467] faixa de massa: 150 - 750 m/z
[00468] valores de fragmentador:
[00469] ganho EMV: 1,00
[00470] limiar: 150
[00471] em etapas: 0,20 UV:
[00472] 254 nm: sem referência
[00473] 230 nm: sem referência
[00474] 214 nm: sem referência
[00475] faixa: 190 – 400 nm
[00476] etapa de faixa: 4,00 nm
[00477] limiar: 1,00 mAU
[00478] amplitude do pico: 0,005 min (0.1 s)
[00479] fenda: 4 nm
[00480] injeção 0,5 µL
[00481] fluxo 1,400 mL/min
[00482] temperatura de coluna 45 °C
[00483] 254 nm: sem referência 230 nm: sem referência 214 nm: sem referência faixa: 190 - 400 nm etapa de faixa: 4,00 nm limiar: 1,00 mAU amplitude do pico: 0,005 min (0.1 s) fenda: 4 nm injeção 0,5 μL fluxo 1,400 mL/min temperatura de coluna 45 °C gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % ^ 100 % de B
[00484] 1,00 - 1.13 min 100 % de B Método H
[00485] HPLC Agilent 1200 Series
[00486] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00487] coluna YMC, Triart C18, 3,0 µm, 2,0 x 30 mm, 12 nm
[00488] HPLC Agilent 1200 Series MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS coluna YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm solvente A: água + HCOOH a 0,1%
[00489] B: acetonitrila + HCOOH a 0,1% (grau de HPLC) MS de detecção:
[00490] polaridade: positiva + negativa
[00491] faixa de massa: 200 – 800 m/z
[00492] fragmentador : 70
[00493] ganho: 1,00
[00494] polaridade: positiva + negativa faixa de massa: 200 - 800 m/z fragmentador : 70 ganho: 1,00 limiar: 150
[00495]limiar: 150 UV: em etapas: 0,20
[00496] 254 nm: sem referência
[00497] 230 nm: sem referência
[00498] faixa: 190 – 400 nm
[00499] etapa de faixa: 2.00 nm
[00500] amplitude do pico: >0,01 min (0,2 s)
[00501] fenda: 4 nm
[00502] injeção 1,0 µL
[00503] fluxo 1,000 mL/min
[00504] temperatura de coluna 45 °C
[00505] gradiente 0,00 – 0.10 min 5 % de B
[00506] 0,10 – 1,85 min 5% de B à 95,0 % de B
[00507] 1,85 – 1,90 min 95 % de B
[00508] 1,95 – 1,92 min 95 % de B à 5,0 % de B Método I 254 nm: sem referência 230 nm: sem referência faixa: 190 - 400 nm etapa de faixa: 2.00 nm amplitude do pico: >0,01 min (0,2 s) fenda: 4 nm injeção 1,0 μL fluxo 1,000 mL/min temperatura de coluna 45 °C gradiente 0,00 - 0.10 min 5 % de B 0,10 - 1,85 min 5% de B ^ 95,0 % de B 1,85 - 1,90 min 95 % de B 1,95 - 1,92 min 95 % de B ^ 5,0 % de B
[00509] HPLC Agilent 1200 Series
[00510] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00511] coluna YMC, Triart C18, 3,0 µm, 2,0 x 30 mm, 12 nm
[00512] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS coluna YMC, Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm, 12 nm solvente A: água + HCOOH a 0,1%
[00513] B: acetonitrila + HCOOH a 0,1% (grau de HPLC) MS de detecção:
[00514] polaridade: positiva + negativa
[00515] faixa de massa: 200 – 800 m/z
[00516] fragmentador: 70
[00517] ganho: 1,00
[00518] limiar: 150
[00519] em etapas: 0,20 UV: polaridade: positiva + negativa faixa de massa: 200 - 800 m/z fragmentador: 70
[00520] 254 nm: sem referência
[00521] 230 nm: sem referência
[00522] faixa: 190 – 400 nm
[00523] etapa de faixa: 2.00 nm
[00524] amplitude do pico: > 0,01 min (0,2 s)
[00525] fenda: 4 nm
[00526] injeção 1,0 µL
[00527] fluxo 1,000 mL/min
[00528] temperatura de coluna 45 °C
[00529] 230 nm: sem referência
[00530] 0,10 – 1,55 min 15% de B à 95,0 % de B
[00531] 1,55 – 1,90 min 95 % de B
[00532] 1,95 – 1,92 min 95 % de B à 15,0 % de B Método J
[00533] HPLC Agilent 1260 Series
[00534] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00535] coluna YMC, Triart C18, 3,0 µm, 2,0 x 30 mm, 12 nm
[00536] solvente A: água + HCOOH a 0,1%
[00537] B: acetonitrila (grau de HPLC) MS de detecção:
[00538] polaridade: positiva + negativa
[00539] faixa de massa: 100 – 800 m/z
[00540] fragmentador: 70
[00541] ganho: 1,00
[00542] limiar: 100
[00543] em etapas: 0,15 UV:
[00544] 254 nm: sem referência
[00545] 230 nm: sem referência
[00546] faixa: 190 – 400 nm
[00547] etapa de faixa: 4,00 nm
[00548] amplitude do pico: > 0,013 min (0,25 s)
[00549] fenda: 4 nm
[00550] injeção 0,5 µL
[00551] fluxo 1,400 mL/min
[00552] temperatura de coluna 45 °C
[00553] gradiente 0,00 – 1,00 min 5% à 100 % de B
[00554] 1,00 – 1,37 min 100% de B
[00555] 1,37 – 1,40 min 100% à 5 % de B Método K
[00556] HPLC Agilent 1260 Series
[00557] MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
[00558] coluna Waters, XbridgeTM C18, 2,5 µm, 2,1 x 30 mm
[00559] solvente A: NH4HCO3 a 5 mM / NH3 a 19 mM em água
[00560] B: acetonitrila (grau de HPLC) MS de detecção:
[00561] polaridade: positiva + negativa
[00562] faixa de massa: 100 – 800 m/z
[00563] fragmentador: 70
[00564] ganho: 1,00
[00565] limiar: 100
[00566] UV: em etapas: 0,15
[00567] 254 nm: sem referência
[00568] 230 nm: sem referência
[00569] faixa: 190 - 400 nm
[00570] etapa de faixa: 4,00 nm
[00571] amplitude do pico: > 0,013 min (0,25 s)
[00572] fenda: 4 nm
[00573] injeção 0,5 μL
[00574] fluxo 1,400 mL/min
[00575] temperatura de coluna 45 °C
[00576] gradiente 0,00 - 0,01 min 5 % de B
[00577] 0,01 - 1,00 min 5 % ^ 100% de B
[00578] 1,00 - 1,37 min 100 % de B
[00579] Método L 1,37 - 1,40 min 100 % ^ 5 % de B
[00580] HPLC/MS Waters UPLC-micromass Triple quad
[00581] coluna Aquity UPLC BEH C18, 1,7 μM, 2,1 x 50 mm
[00582] solvente A: água + HCOOH a 0,1%
[00583] B: acetonitrila (grau de HPLC) + HCOOH a 0,1% MS de detecção:
[00584] ES/APCI positiva e negativa mode
[00585] faixa de massa: 100 - 1000 m/z
[00586] voltagem capilar: 3500 V
[00587] Voltagem do cone: 30 - 50 V
[00588] Gás de dissolvação: 600 L/h
[00589] Temperatura de dissolvação: 300 °C UV:
[00590] largura da faixa: 190 nm
[00591] faixa: 210 - 400 nm
[00592] resolução: 1.20 nm
[00593] taxa de amostra: 5
[00594] injeção 0,5 μL
[00595] fluxo 0,400 mL/min
[00596] temperatura de coluna 40 °C
[00597] gradiente 0,00 - 1,80 min 0 % de B
[00598] 1,80 - 3,80 min 0 % ^ 75 % de B
[00599] 3,80 - 4,50 min 75 % ^ 95 % de B
[00600] 4,50 - 6,00 min 95 % de B
[00601] 6,00 - 6,01 min 95 % ^ 0 % de B
[00602] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos aqui posteriormente, em que os substituintes das fórmulas gerais têm os significados fornecidos aqui anteriormente. Estes métodos são entendidos como uma ilustração da invenção sem restringir seu assunto objeto e o escopo dos compostos reivindicados para estes exemplos. Onde a preparação de compostos de partida não é descrita, eles são comercialmente obteníveis ou po-dem ser preparados analogamente aos compostos de técnica anterior conhecida ou métodos descritos aqui. Substâncias descritas na litera-tura são preparadas de acordo com os métodos publicados de síntese. Esquema de reação geral e sumário da rotina de síntese Esquema 1
[00603] Os novos compostos de estrutura (I) podem ser preparados em etapas partindo com uma rotina de síntese descrita no esquema 1 de compostos A-1 por meio de uma cicloadição dipolar 1,3 descarboxi- lativa com um aminoácido A-2 e um nitro eteno A-3 (método A) para construir sistemas espiro A-4 como uma mistura racêmica potencial-mente com outros regio- e/ou diastereoisômeros de A-4. Os enantiô- meros de A-4 podem ser separados neste estágio por SFC quiral ou alternativamente a mistura racêmica pode ser separada em qualquer estágio posterior da síntese. Também todos os outros métodos conhe-cidos para separação de enantiômeros podem ser aplicados ou depois de qualquer etapa sintética posterior descrita aqui, por exemplo, crista-lização, resolução quiral, HPLC quiral etc. (veja também Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981).
[00604] A-4 Pode ser reagido com aldeídos ou cetonas em uma re ação de aminação redutiva para fornecer A-5 (método B). Alternativa-mente, uma reação de alquilação ou adição pode ser realizada com A- 4 para obter os intermediários A-5.
[00605] O grupo nitro no intermediário A-5 pode ser reduzido para a amina primária por hidrogenação sob catálise de níquel de Raney ou qualquer método de redução alternativa adequada como, por exemplo, metal de índio e ácido clorídrico, para obter intermediários de estrutura A-6. Alternativamente, os intermediários A-6 (com R1 = H) podem ser obtidos diretamente de A-4 por (método C) hidrogenação sob catálise de níquel de Raney ou qualquer método de redução alternativa ade-quada como, por exemplo, metal de índio e ácido clorídrico.
[00606] O intermediário A-6 é reagido com nitro aldeído (hete- ro)aromático A-7 em uma reação de aminação redutiva para produzir o intermediário A-8 (método E). Para intermediários A-6 com R1 = H, o método F pode ser usado para seletivamente introduzir dois resíduos diferentes na função de amino primário e secundário por uma sequên-cia de duas reações de aminação redutiva em um pote para obter os intermediários A-8. O intermediário A-8 é tratado com base para sofrer uma reação Davis-Beirut para produzir os compostos (I)
[00607] Compostos (I) que são obtidos de A-8 após ciclização in-tramolecular podem ser derivados em etapas de derivação não explici-tamente descritas nos esquemas em todos os resíduos, especialmente em R4, se eles transportarem grupos funcionais, que podem também ser modificados tais como, por exemplo, átomos de halogênio, grupos amino e hidróxi (incluindo aminas cíclicas), ácido carboxílico ou fun-ções de éster, nitrilas etc. em outros compostos (I) por transformações químicas orgânicas bem estabelecidas tais como reações de acopla-mento cruzado catalisadas por metal, acilação, amidação, adição, re-dução ou alquilação (redutiva) ou clivagem de grupos de proteção. Estas etapas adicionais não são descritas nos esquemas gerais. Igualmente, é também possível incluir estas etapas adicionais nas roti-nas sintéticas descritas nos esquemas gerais, isto é, realizar reações de derivação com compostos intermediários. Além disso, é também possível usar blocos de construção transportando grupos de proteção, isto é, outras etapas para desproteção são necessárias. Os compostos (I) foram testado quanto à sua atividade de afetar a interação MDM2- p53 em sua forma racêmica ou alternativamente como a forma enanti- opura. Cada um dois enantiômeros de uma mistura racêmica pode ter atividade contra MDM2, embora com um modo de ligação diferente. Compostos enantiopuros são comercializados com o rótulo "Quiral". Os compostos listados em qualquer tabela abaixo que são rotulados "Quiral" (tanto intermediários quanto compostos (I) de acordo com a invenção) podem ser separados por cromatografia de SFC quiral de seu enantiômero ou são sintetizados de material de partida enantiopu- ro que é separado por SFC quiral. Exemplo:
[00608] A estrutura A define a mistura racêmica de compostos com estrutura B e C, isto é, estrutura A abrange duas estruturas (compostos B e C), enquanto as estruturas B e C, respectivamente, são enan- tiopuras e apenas definem um composto especifico. Desse modo, fórmulas (I) e (Ia)
com um grupo de definições específicas quanto aos grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, r e q representam a mistura racêmica de dois enantiô- meros (^ (I); estrutura A acima é um exemplo específico de tal mistura racêmica) ou um enantiômero simples (^ (Ia); a estrutura B acima é um enantiômero específico), a menos que existam estereocentros adi-cionais presentes em um ou mais dos substituintes. A mesma definição aplica-se a intermediários sintéticos.
[00609] Em particular, resolução quiral de compostos (I) de acordo com a invenção (preferivelmente daqueles transportando grupos acídi- cos) pode, por exemplo, ser obtida por cristalização com bases quirais, por exemplo, (R)- ou (S)-1-aminotetralina ((R)- ou (S)-1,2,3,4- tetraidronaftil-1-amina), em um solvente apropriado, por exemplo, acetato de iso-propila (i-PrOAc), isto é, composto quiral (Ia) pode ser pre- cipitado com (S)-1-aminotetralina de uma solução ou suspensão de racêmico (I) para formar um sal de tetraidronaftil-S que pode ser sepa-rado. O sal obtido pode ser também purificado por ressuspensão em um solvente apropriado, por exemplo, n-propanol (nPrOH), dioxano, THF, EtOH.
[00610] Desse modo, um aspecto da invenção é um método para a separação quiral de compostos (I) de acordo com a invenção compre-endendo a precipitação de um sal de um enantiômero formado com uma base quiral, uma base quiral preferivelmente selecionada dentre (R)- e (S)-1,2,3,4-tetraidronaftil-1-amina, de uma solução ou suspensão de compostos (I) em um solvente apropriado, preferivelmente acetato de iso-propila. O sal precipita-se seletivamente, isto é, um enantiômero precipita-se como um sal da base quiral enquanto o outro enantiômero permanece /é substancialmente dissolvido sob as condições aplicadas. Preferivelmente, o sal inicialmente obtido é também purificada por ressuspensão em um solvente apropriado, por exemplo, n-propanol (nPrOH), dioxano, THF, EtOH. O enantiômero livre pode ser recuperado do sal por permuta de íon, por exemplo, por extração acídica. O método descrito aqui anteriormente pode também ser apli-cado para o enriquecimento de um enantiômero em relação ao outro, se a separação completa não puder ser obtida ou as etapas puderem ser repetidas diversas vezes para obter separação completa. Separa-ção significa que o respectivo enantiômero/sal é obtido em uma forma que é substancialmente livre do outro enantiômero. Preferivelmente, uma base quiral é usada em quantidades subestequiométricos em re-lação ao racemato, isto é, preferivelmente em uma faixa de 0,5 - 0,7 eq. (cerca de 0,6 eq. sendo mais preferido). A concentração to- tal/quantidade de racemato na solução/suspensão antes da separação é preferivelmente em uma faixa de 50 - 150 g/L, cerca de 100 g/L sendo mais preferido. Síntese de intermediário A-1 Procedimento experimental para a síntese de A-1a
[00611] 3,3-Dibromo-6-cloro-1,3-di-hidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (7,6 g, 23,3 mmol) é suspenso em acetonitrila (500 mL) e água (25 mL). AgNO3 (8,9 g, 52,7 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetonitrila é removido sob pressão reduzida e EtOAc é adicionado. As fases são separadas e a camada orgânica é seca com MgSO4. A remoção dos solventes fornece 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2,3-diona pura A-1a. Síntese de intermediário A-3
[00612] Nitroetenos A-3 que não são comercialmente disponíveis podem ser obtidos de aldeídos/cetonas B-1 por meio de reação de nitro aldol com nitrometano e desidratação subsequente de produto de nitro aldol B-2.
Procedimento experimental para a síntese de B-2a 
[00613] A uma solução de 2-bromo-3-fluoro-piridina-4-carbaldeído (5,0 g, 24,5 mmol) em nitrometano (45 mL, 1,01 mol) sob atmosfera de Ar a - 20 °C é adicionada N,N,N’,N’-tetrametilguanidina (3,1 mL, 24,5 mmol) em nitrometano (5 mL, 0,11 mol). A mistura reacional é agitada durante 30 minutos a - 20 °C. Salmoura é adicionada à mistura e o produto é isolado por meio de extração com EtOAc e usado para a etapa seguinte sem purificação.
[00614] Os seguintes nitroaldóis B-2 (tabela 1) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes aldeídos. Tabela 1
Alternai tiva 1: Procedimento experimental para a síntese de A-3a 
[00615] A uma solução de 1-(2-bromo-3-fluoro-piridin-4-il)-2-nitro- etanol B-2a (4,82 g, 18,2 mmol) em DMSO (30 mL) é adicionado ani- drido de ácido acético (3,43 mL, 36,4 mmol) e a mistura reacional é agitada durante a noite a 50 °C sob atmosfera de Ar. A mistura reacio- nal é filtrada e purificada por meio de RP-HPLC preparativa produzin- do 2-bromo-3-fluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-piridina A-3a.
[00616] Os seguintes intermediários A-3 (tabela 2) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes nitroaldóis B-2a. Tabela 2
Alternativa 2: Procedimento experimental para a síntese de A-3c 
[00617] Uma solução de 1-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-2-nitro- etanol B-2c (200 g, 0,91 mol) em DCM (1,8 L) é resfriada para 0 °C e uma solução de cloreto de metanossulfonila (124 g, 1,09 mol) em DCM (200 mL) é adicionada. A mistura é agitada durante 15 minutos a 0 °C antes de NEt3 (201 g, 2,0 mol) ser adicionado. A mistura reacional é agitada durante additional 45 minutos a 0 °C. À mistura reacional é adicionada solução de bicarbonato de sódio saturado e a mistura é extraída com DCM. A camada orgânica combinada é seca e o solvente é removido sob vácuo. O produto é purificado por meio de cromatografia de coluna produzindo 2-cloro-3-fluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-piridina A-3c.
[00618] Os seguintes intermediários A-3 (tabela 3) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes nitro aldóis B-2. Tabela 3
Alternai tiva 3: Procedimento experimental para a síntese d e A-3d 
[00619] 3,5-Dicloro-2-fluoro-benzaldeído (500 mg, 0,003 mol) é dis solvido em ácido acético (10 mL), em seguida acetato de amônio (598 mg, 0,008 mol) e nitrometano (0,382 mL, 0,008 mol) é adicionado e a mistura reacional resultante é oras 110 °C e agitada durante 6 h. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente e extinta com água. O sólido precipitado é filtrado e seco. O composto cru obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna para fornecer os com-postos A-3d.
[00620] Os seguintes intermediários A-3 (tabela 4) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes aldeídos B-1. TabeIa 4
Síntese de intermediário A-4 (método A) Procedimento experimental para a síntese de A-4a 
[00621] 6-Cloroisatina A-1b (1,00 g, 5,4 mmol), 1-cloro-2-fluoro-3- [(E)-2-nitro-vinil]benzeno] (1,1 g, 5,4 mmol) A-3g e L-serina A-2a (0,57 g, 5,4 mmol) são refluxados em MeOH durante 16 horas. A mistura re- acional é concentrada em vácuo e purificada por cromatografia ou cris-talização, se necessário.
[00622] Os seguintes intermediários A-4 (tabela 5) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes 1H-pirrol-2,3- dionas A-1, aminoácidos A-2 e nitroetenos A-3 anulados.
[00623] Alternativamente, os intermediários A-4, por exemplo, A-4a, pode também ser obtidos com algumas modificações ao procedimento como descrito e representado aqui anteriormente:
[00624] Nesta alternativa, derivado de isatina A-1, por exemplo, A- 1b, é reagido com um amino álcool A-2*, por exemplo, 2-aminoetanol, em um solvente apropriado, por exemplo, MeOH, ACN, DCM, THF ou misturas dos mesmos (ACN sendo preferido), para formar o interme-diário de imina A-9, por exemplo, A-9a. Preferivelmente, a formação de imina é realizada na presença de um ácido, por exemplo, AcOH ou pTsOH (pTsOH sendo mais preferido). A-9 (A-9a) pode opcionalmente ser isolado e purificado ou é diretamente reagido com nitro alquenos A-3, por exemplo, A-3g, na cicloadição, preferivelmente com adição de uma base (mais preferida é N-metilpirrolidina) para produzir os inter-mediários A-4, por exemplo, A-4a. Possíveis solventes para a etapa de cicloadição são MeTHF, água, MeOH, dioxano, THF, DME e misturas dos mesmos. Especialmente preferidas são misturas com água, mais preferida é MeTHF/água.
[00625] Desse modo, um outro aspecto da invenção é um método para sintetização de intermediários A-4, preferivelmente A-4a, com-preendendo reação de um composto A-1, preferivelmente A-1b, com um amino álcool A-2*, preferivelmente 2-aminoetanol, em um solvente apropriado, preferivelmente selecionado dentre MeOH, ACN, DCM, THF ou misturas dos mesmos, para obter o correspondente o interme-diário de imina A-9, preferivelmente A-9a. Em um outro aspecto, o mé-todo também compreende reagir o intermediário de imina A-9, preferivelmente A-9a, com nitro alqueno A-3, preferivelmente A-3g, preferivelmente com adição de uma base (mais preferida é N- metilpirrolidina). Síntese de intermediário A-5 (método B) Procedimento experimental para a síntese de A-5a
[00626] A uma solução de intermediário A-4a (1,27 g, 2,97 mmol) em DMF (1,3 mL) é adicionado ciclopropanecarbaldeído (0,43 g, 5,94 mmol) e AcOH (0,34 mL, 5,94 mmol) e a mistura reacional é agitada durante 15 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,89 g, 8,90 mmol) é lentamente adicionado e a mistura é agitada durante a noite. Água é adicionada à mistura reacional e ela é extraída com DCM. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvi- do em dietiléter e lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada em vácuo e o produto cru A-5a é purificado por cromato- grafia, se necessário.
[00627] Os seguintes intermediários A-5 (tabela 6) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes intermediários A-4. Tabela 6
Síntese de intermediário A-6 (método C) Procedimento experimental para a síntese de A-6a 
[00628] O intermediário A-4a (0,2 g, 0,47 mmol) é dissolvido em MeOH (4 mL) e DCM (1 mL) e tratado com uma quantidade catalítica de níquel de RANEY. O vaso de reação é pressurizado com hidrogênio (6 bar) e a mistura reacional agitada durante 16 horas. Os sólidos são removidos por filtragem e o solvente do filtrado removido sob pressão reduzida. O resíduo é redissolvido em EtOAc e água e tratado com HCl aquoso diluído. A camada aquosa é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e o solvente é evaporado para produzir A-6a que é purificado por cromatografia, se necessário.
[00629] Os seguintes intermediários A-6 (tabela 7) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes intermediários A-4. Tabela 7
Síntese de intermediário A-6 (mél todo D) Procedimento experimental para a síntese de A-6c 
[00630] O intermediário A-5a (1,4 g, 2,91 mmol) é dissolvido em MeOH (25 mL) e DCM (16 mL) e tratado com uma quantidade catalítica de níquel de Raney. O vaso de reação é pressurizado com hidrogênio (6 bar) e a mistura reacional agitada durante 16 horas. Os sólidos são removidos por filtragem e o solvente do filtrado removido sob pressão reduzida. O resíduo é redissolvido em EtOAc e água e tratado com HCl aquoso diluído. A camada aquosa é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e o solvente é evaporado para produzir A-6c que é purificado por cromatografia, se necessário.
[00631] Os seguintes intermediários A-6 (tabela 8) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes intermediários A-5. Tabela 8
Síntese de intermediário A-7
[00632] Nitro aldeídos (hetero)aromáticos A-7 que não são comer-cialmente disponível podem ser obtidos de precursores de metila B-3 por formação de enamina com DMF dimetilacetal (^ B-4) e clivagem com NaIO4 ou por bromação com NBS/AIBN (^ B-5) e oxidação com NMO. Intermediários A-7 inicialmente obtidos podem ser modificados para obter outros intermediários A-7 (por exemplo, por carboxilação).
Procedimento experimental para a síntese de B-4a 
[00633] Uma solução de 1-bromo-2,5-dimetil-4-nitrobenzene B-3a (200,0 mg, 0,869 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (124,3 mg, 1,043 mmol) em DMF (1,0 mL) é aquecida para 90 °C sob irradia-ção por micro-ondas durante 30 minutos. N,N-dimetilformamida dimeti- lacetal adicional (207,1 mg, 1,738 mmol) é adicionado e a solução resultante aquecida para 90 °C sob irradiação por micro-ondas durante 30 minutos. Novamente N,N-dimetilformamida dimetilacetal (207,1 mg, 1,738 mmol) é adicionado e aquecido para 90 °C sob irradiação por micro-ondas durante 30 minutos. Em seguida o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer o intermediário B-4a cru, que é usado sem outra purificação na etapa seguinte. Procedimento experimental para a síntese de B-4c
[00634] A uma solução de metil éster de ácido 4-metil-3-nitro- benzoico B-3f (10 g, 50,7 mmol) em DMF é adicionado dimetoximetil- dimetil-amina (8,2 mL, 119,2 mmol) em temperatura ambiente e a mistura reacional é refluxada durante 6 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e água (200 mL) é adicionada lentamente. O precipitado resultante é filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para fornecer intermediário B-4c.
[00635] Os seguintes intermediários B-4 (tabela 9) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes compostos B-3. Tabela 9
[00636] Uma solução de intermediário cru B-4a (232,0 mg, 0,813 mmol) em THF (2 mL) e água (2 mL) é tratado com metaperiodato de sódio (469,9 mg, 2,197 mmol) e agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação é extinta com uma solução aquosa de hidroge- nocarbonato de sódio e extraída com EtOAc. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer intermediário A-7a cru, que é usado sem outra purificação. Procedimento experimental para a síntese de A-7f
[00637] A uma solução de intermediário B-4c (10 g, 40,0 mmol) em uma mistura de THF e água é adicionado NaIO4 (25,6 g, 119,9 mmol) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado resultante é filtrado e lavado com EtOAc. Os líquidos são combinados e água e EtOAc é adicionado. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com solução de NaHCO3 saturada e é seca (MgSO4), filtrada, concentrada em vácuo e o produto cru A-7f é purificado por cromato- grafia ou recristalização, se necessário. Os seguintes intermediários A- 7 (tabela 10) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes compostos B-4. Tabela 10
Procedimento experimental para a síntese de B-5a 
[00638] A uma solução de metil-2-metoxi-4-metil-5-nitrobenzoato B- 3b (250 mg, 1,088 mmol) em carbontetracloreto (10 mL) são adiciona-dos N-bromossuccinimida (251,0 mg, 1,410 mmol) e 2,2'-azobis(2- metilpropionitrila) (2,0 mg, 0,012 mmol). A mistura resultante é aqueci-da para refluxo durante 3 dias e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A reação é extinta com água e a camada aquosa extraída com DCM. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada em vácuo e o produto cru B-5a é purificado por cromato- grafia, se necessário. Tabela 11
Procedimento experimental para a síntese de A-7c 
[00639] A uma solução de intermediário B-5a (50,0 mg, 0,164 mmol) em acetonitrila (2 mL) é adicionada peneira molecular de 4Â e N-metil morfolina-N-óxido (40,0 mg, 0,341 mmol). A mistura resultante é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Água é adicionada, a peneira molecular é removida por filtragem e o filtrado extraído com DCM. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada em vácuo e o produto cru A-7c é purificado por cromato- grafia, se necessário. Tabela 12
Procedimento experimental para a síntese de A-7e 
[00640] Uma solução de 5-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzaldeído A-7d (15.0 mg, 0,605 mmol) em MeOH (40 mL) é tratada com 1,1’- bis(difenilfosfanil)ferroceno (36 mg, 0,065 mmol), diacetato de paládio (14,0 mg, 0,062 mmol) e trietilamina (210 μL, 1,496 mmol). O vaso de reação é pressurizado com monóxido de carbono (7 bar), a mistura re- acional é aquecida para 80 °C e agitada durante 16 horas. A solução resultante é filtrada sobre Isolute® e o solvente do filtrado removido sob pressão reduzida para fornecer o intermediário cru A-7e, que é usado sem outra purificação na etapa seguinte. Tabela 13
Síntese de intermediários B-3c a B-3e Procedimento experimental para a síntese de intermediário B-3c 
[00641] A uma solução de 1-cloro-2-metóxi-5-metil-4-nitrobenzeno (1,000 g, 4,960 mmol) em dioxano (2 mL) e água (2 mL) são adiciona-dos diacetato de paládio (111 mg, 0,496 mmol), tri-hidrato de ferrocia- neto de potássio (524 mg, 1,240 mmol), XFos (473 mg, 0,992 mmol) e carbonato de potássio (171 mg, 1,240 mmol). A mistura resultante é aquecida para 140 °C sob irradiação por micro-ondas durante 30 minu-tos. Água é adicionada e a mistura extraída com EtOAc. A camada or-gânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada em vácuo e o produto cru B-3c é purificado por cromatografia, se necessário. Procedimento experimental para a síntese de intermediário B-3d
[00642] Uma solução de B-3c (316,0 mg, 1,644 mmol) em AcOH (6 mL), ácido sulfúrico (6 mL) e água (6 mL) é aquecida para 120 °C du-rante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a solução é di-luída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada em vácuo e o produto cru B-3d é purificado por cromatografia, se necessário. Procedimento experimental para a síntese de intermediário B-3e
[00643] A uma solução de intermediário B-3d cru (103,0 mg, 0,488 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado tionilcloreto (360 μL, 4,963 mmol). A mistura reacional é aquecida para 60 °C e agitada durante 16 horas nesta temperatura. Água é adicionada e a solução extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. A camada orgâ-nica combinada é seca (MgSO4), filtrada, concentrada em vácuo e o produto cru B-3e é purificado por cromatografia, se necessário. Tabela 14
Síntese de intermediário A-8 (método E) Procedimento experimental para a síntese de A-8a 
[00644] Intermediário A-6c (2,18 g, 4,85 mmol) é dissolvido em DMF (3 mL) e tratado com metil éster de ácido 4-formil-3-nitrobenzoico A-7f (0,97 g, 4,65 mmol) e AcOH (0,24 mL, 4,27 mmol). Após 1 hora, a mistura resultante é resfriada para 0 °C e triacetoxiboro-hidreto de só-dio (2,6 g, 11,6 mmol) é lentamente adicionado. O banho e resfriamen-to é removio e a mistura agitada durante 16 horas. A camada aquosa é extraída com DCM e as camadas orgânicas são combinadas. Os sol-ventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em dietil éter e lavado com solução de hirogenocarbonato de sódio sa-turado. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio e o solvente evaporado para produzir A-8a cru, que é purificado por cromatografia, se necessário.
[00645] Os seguintes intermediários A-8 (tabela 15) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes intermediários A- 6 e A-7. Tabela 15
Procedimento experimental para a síntese de intermediário A-8cg 
[00646] O intermediário A-6a (200 mg, 0,505 mmol) é dissolvido em DMF (4 mL) e tratado com metil éster de ácido 4-formil-3-nitrobenzoico A-7a (108 mg, 0,501 mmol) e AcOH (60 μL, 1,05 mmol). Após 1 hora, triacetoxiboro-hidreto de sódio (250 mg, 1,15 mmol) é lentamente adi-cionado e a mistura é agitada durante a noite. Ciclobutanocarbaldeído (44,7 mg, 0,505 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 1 hora. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (250 mg, 1,15 mmol) é lentamente adicionado e a mistura é agitada durante a noite. Água é adicionada e a mistura é extraída com DCM e a camada orgânica combinada é seca com sulfato de sódio. Os solventes são removido sob pressão reduzida para fornecer o intermediário cru A-8cg que é purificado por cromatografia, se necessário.
[00647] Os seguintes compostos A-8 (tabela 16) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes intermediários A-6, A- 7 e diferentes aldeídos.
Síntese de compostos (I) (método G) Procedimento experimental para a síntese de composto I-1 
[00648] O intermediário A-8a (2,88 g, 4,48 mmol) é dissolvido em iPrOH (25 mL) e água (4 mL) e hidróxido de potássio (2,35 g, 41,9 mmol) é lentamente adicionado. A mistura resultante é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura é diluída com EtOAc e tratada com uma solução aquosa diluída de ácido cítrico. Após extra-ção da camada aquosa com EtOAc, as camadas orgânicas são com-binadas e secas com sulfato de sódio. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto cru I-1 que é purificado por cromatografia.
[00649] Os seguintes compostos (I) (tabela 17) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes intermediários A-8. Tabela 17
Síntese de outros compostos (I) por amidação de compostos (I) inicialmente obtidos Procedimento experimental para a síntese de composto I-90 
[00650] Uma solução de composto I-1 (10,0 mg, 0,017 mmol) em DMF (0,5 mL) é resfriada para 0 °C e tratada com HATU (7,0 mg, 0,019 mmol) e DIPEA (8 μL, 0,051 mmol). Após 15 minutos, amônia (193 μL, 7 N em MeOH, 1,35 mmol) é adicionada e a mistura resultante agitada durante 1 horas. A mistura é filtrada e o filtrado purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o composto I-90.
[00651] Os seguintes compostos (I) (tabela 18) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando dos compostos (I) inicialmente obtidos e diferentes aminas. Tabela 18
Síntese de outros compostos (I) por carboxilação de compostos (I) inicialmente obtidos Procedimento experimental para a síntese de composto I-94 
[00652] O composto I-18 (45,0 mg, 0,070 mmol) é dissolvido em MeOH (40 mL) e tratado com 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno (4,0 mg, 0,007 mmol), diacetato de paládio (2,0 mg, 0,009 mmol) e trietilamina (60 μL, 0,427 mmol). O vaso de reação é pressurizado com monóxido de carbono (7 bar), a mistura reacional aquecida para 80 °C e agitada durante 16 horas. A solução resultante é filtrado sobre Isolute® e o sol-vente do filtrado é removido sob pressão reduzida para fornecer I-94 cru que é purificado pro cromatografia.
[00653] Os seguintes compostos (I) (tabela 19) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de diferentes compostos (I). Tabela 19
Síntese de outros compostos (I) por saponificação de compostos (I) inicialmente obtidos Procedimento experimental para a síntese de composto I-105 
[00654] O composto I-94 (40,0 mg, 0,064 mmol) é dissolvido em THF (2 mL) e água (1 mL) e tratado com hidróxido de lítio (10 mg, 0,418 mmol). Após agitação durante 16 horas, a solução resultante é acidificada com ácido cítrico diluído e a camada aquosa extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e o solvente evaporado. A purificação por cromatografia de colu-na de fase reversa fornece o composto I-105.
[00655] Os seguintes compostos (I) (tabela 20) estão disponíveis de uma maneira análoga iniciando de compostos (I) inicialmente obtidos. Tabela 20
[00656] Os seguintes Exemplos descrevem a atividade biológica dos compostos de acordo com a invenção, sem restringir a invenção a estes Exemplos.
[00657] Compostos de fórmulas (I), (Ia) e (Ib) são caracterizados por suas muitas possíveis aplicações no campo terapêutico. Menção particular deve ser feita àquelas aplicações em que não só o efeito de inibição sobre a proliferação de células de tumor humanas cultivadas, porém também sobre a proliferação de outras células tais como células endoteliais, por exemplo, está envolvido.
[00658] Este ensaio é usado para determinar se os compostos inibem a interação p53-MDM2 e desse modo restaurar a função de p53.
[00659] 15 μL de composto em DMSO a 20 % (pré-diluições seriais de composto são feitas em 100 % de DMSO) são pipetados para as cavidade de uma OptiPlate-96 branca (PerkinElmer). Uma mistura consistindo em proteína GST-MDM2 a 20 nM (aa 23-117) e peptídeo do tipo selvagem p53 biotinilado a 20 nM (abrangendo aa 16-27 de p53 humano do tipo selvagem, sequência de aminoácido QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-Biotina, peso molecular 2132,56 g/mol) é preparada em tampão de ensaio (Tris a 50 mM /HCl pH 7,2; NaCl a 120 mM; 0,1 % de Albumina de soro bovino (BSA); ditiotreitol a 5 mM (DTT); ácido etilenodiaminatetra-acético a 1 mM (EDTA); Tween 20 a 0,01 %). 30 μL da mistura são adicionados às diluídas de composto e incubados durante 15 minutos em temperatura ambiente, enquanto agitando suavemente a placa em 300 ciclos por minuto (rpm). Subse-quentemente, 15 μL de Contas Receptoras de Glutationa AlphaLISA e Contas Doadoras de Estreptavidina AlphaScreen misturadas de Perki- nElmer (em tampão de ensaio em uma concetração de 10 μg/mL cada) são adicionados e as amostras são incubadas durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro (agitando 300 rpm). Posterior- mente, o sinal é medido em uma Leitora PerkinElmer Envision HTS Multilabel usando o protocolo AlphaScreen de PerkinElmer.
[00660] Cada placa contém controles negativos onde o peptídeo de p53 biotinilado e GST-MDM2 são omitidos e substituídos por tampão de ensaio. Valores de controle negativo são registrados como valor de base baixo quando usando o software GraphPad Prism para cálculos. Além disso, um controle positivo (DMSO a 5 % em vez do composto teste; com mistura de proteína/peptídeo) é pipetado. A determinação de valores IC50 é realizada usando o software GraphPad Prism 3.03 (ou atualizações do mesmo).
[00661] A tabela 21 mostra os valores IC50 dos compostos exemplos determinados usando o ensaio acima. Tabela 21
[00662] Ensaio Cell Titer Glo quanto às, por exemplo, células SJSA- 1, SKOV-3, RS4-11 e KG-1:
[00663] Células SJSA-1 (Osteossarcoma, p53 do tipo selvagem, ATCC CRL-2098TM) são semeadas em duplicatas no dia 1 em placas de microtítulos de 96 cavidade de base plana (Placa branca de 96 ca-vidades Packard View Cat. No. 6005181) em 90 μL de meio RPMI, so-ro de bezerro fetal de 10% (FCS, por exemplo, de JRH Biosciences #12103-500M, Lote: 3N0207) em uma densidade de 2500 célu- las/cavidade. Qualquer outro formato de placa compatível com lumi-nescência é possível.
[00664] Similarmente, células SKOV-3 de p53 mutante (adenocar-cinoma ovariano, ATCC HTB-77™) são semeadas em duplicatas em placas de microtítulo de 96 cavidades de base plana em 90 μL de meio McCoy, FCS a 10% em uma densidade de 3000 células/cavidade.
[00665] No dia 2, 5 μL de diluições dos compostos teste abrangendo uma faixa de concentração entre aproximadamente 0,6 e 50000 nM são adicionados às células. As células são incubadas durante três dias em um incubador umedificado, controlado por CO2a 37 °C.
[00666] Células RS4-11 de p53 do tipo selvagem (leucemia linfo- blástica aguda, ATCC CRL-1873™):
[00667] Dia 1: Células RS4-11 são semeadas em placas de microtí- tulo de 96 cavidades de base plana (Placa de 96 cavidades branca Packard View Cat. No. 6005181) em 90 μL de meio RPMI, soro de be-zerro fetal de 10% (FCS, por exemplo, de JRH Biosciences #12103- 500M, Lote: 3N0207) em uma densidade de 5000 células/cavidade. Qualquer outro formato de placa compatível com luminescência é pos-sível.
[00668] Dia 2: 5 μL de diluições dos compostos teste abrangendo uma faixa de concentração entre aproximadamente 0,3 e 25000 nM (esquemas de diluição alternativos são possíveis) são adicionados às células. As células são incubadas durante três dias em um incubador umedificado, controlado por CO2 a 37 °C. A concentração de DMSO final é de 0,5%.
[00669] células KG-1 de p53 mutante (leucemia mielogenosa aguda, ATCC CCL-246):
[00670] Dia 1: Células KG-1 alojando uma mutação de p53 no sítio doador de união de exon 6/íntron são semeadas em placas de microtí- tulo de 96 cavidades de base plana (Placa de 96 cavidades branca Packard View Cat. No. 6005181) em 90 μL de meio IMDM, FCS a 10% (JRH Biosciences #12103-500M, Lote: 3N0207) em uma densidade de 10000 células/cavidade. Qualquer outro formato de placa compatível com luminescência é possível.
[00671] Dia 2: 5 μL de diluições dos compostos teste abrangendo uma faixa de concentração entre aproximadamente 0,3 e 25000 nM (esquemas de diluição alternativos são possíveis) são adicionados às células. As células são incubadas durante três dias em um incubador umedificado, controlado por CO2 a 37 °C. A concentração de DMSO final é 0,5 %.
[00672] A avaliação de todos os ensaios Cell Titer Glo é feita no dia 5 após semeadura. No dia 5, 95 μL de reagente Cell Titer Glo (Cell titer Glo Luminescent Cat. No. G7571, Promega) são adicionados a cada cavidade e incubados durante mais 10 minutos em temperatura ambiente (com agitação). A luminescência é medida em um Wallac Victor usando leitora de luminescência padrão. Valores IC50 são calcu-lados usando algoritmos Levenburg Marquard padrões (GraphPad Prism).
[00673] Além disso, diversas outras linhagens de célula de câncer de diversas origens de tecido são sensíveis aos compostos (I), (Ia) e (Ib). Exemplos incluem NCI-H460 (pulmão), Molp-8 (mieloma) e MV4- 11 (AML).
[00674] Com base em suas propriedades biológicas, os compostos de fórmula (I), (Ia) e (Ib) de acordo com a invenção, seus tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, misturas dos mesmos e os sais de todas as formas acima mencionadas são adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular excessi-va ou anormal.
[00675] Tais doenças incluem, por exemplo: infecções virais (por exemplo, HIV e sarcoma de Kaposi); doenças autoimunes e inflamató-rias (por exemplo, colite, artrite, doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cicatrização de ferida); infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasíti- cas; leucemias, linfomas e tumores sólidos (por exemplo, carcinomas e sarcomas), doenças de pele (por exemplo, psoríase); doenças com base em hiperplasia que são caracterizadas por um aumento no nú-mero de células (por exemplo, fibroblastos, hepatócitos, ossos e célu-las da medula óssea, cartilagem ou células do músculo liso ou células epiteliais (por exemplo, hiperplasia endometrial); doenças ósseas e doenças cardiovasculares (por exemplo, restenose e hipertrofia). Eles são também adequados para proteger as células de proliferação (por exemplo, células progenitoras, cabelo, intestinais, e sangue) de dano de DNA causado por irradiação, tratamento com UV e/ou tratamento citostático.
[00676] Por exemplo, os seguintes cânceres/doenças proliferativas podem ser tratados com compostos de acordo com a invenção, sem estar restritos a eles:
[00677] Tumores cerebrais tal como, por exemplo, neurinoma acústico, astrocitomas tais como astrocitomas pilocítico, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplásmico, astrocitoma gemistocitário, astrocitoma anaplásico e glioblastoma, glioma, linfomas cerebrais, metástases ce-rebrais, tumor hipofisário tal como prolactinoma, HGH (hormônio do crescimento humano) produzindo tumor e ACTH produzindo tumor (hormônio adrenocorticotrópico), craniofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas e oligodendrogliomas; tumores de nervo (neoplasmas) tal como, por exemplo, tumores do sistema nervoso vegetativo tais como neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feo- cromocitoma, cromafinoma) e tumor glômico-carotídeo, tumores no sistema nervoso periférico tal como neuroma de amputação, neurofi-broma, neurinoma (neurilemmoma, Schwannoma) e Schwannoma ma-ligno, bem como tumores do sistema nervoso central tais como tumores ósseos e da medula óssea; câncer intestinal tal como, por exemplo, carcinoma do reto, carcinoma do colon, carcinoma colorretal, carcinoma anal, carcinoma do intestino grosso, tumores do intestino delgado e duodeno; tumores da pálpebra tais como basalioma ou car-cinoma de célula basal; câncer pancreático ou carcinoma do pâncreas; câncer de bexiga ou carcinoma da bexiga e outros cânceres uroteliais; câncer pulmonar (carcinoma brônquico) tal como, por exemplo, carci-nomas brônquicos de célula pequena (carcinomas de célula tipo aveia) e carcinomas brônquicas de célula não pequena (NSCLC) tais como carcinomas de placa epitelial, adenocarcinomas e carcinomas brôn- quicos de célula grande; câncer de mama tal como, por exemplo, car-cinoma mamário tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma invasivo lobular, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar, câncer de mama de receptor de hormônio positivo (câncer de mama de estrogênio positivo, câncer de mama de receptor de progesterona positivo), câncer de mama de Her2 positivo, câncer de mama triplo negativo; linfomas de não Hodgkin (NHL) tal como, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfomas de não Hod-gkin de baixa malignidade (NHL) e mucose fungoides; câncer uterino ou carcinoma endometrial ou carcinoma corpus; síndrome CUP (Cân-cer de Primário Desconhecido); câncer ovariano ou carcinoma ovaria- notal como câncer mucionoso, endometrial ou seroso; câncer da vesí-cula biliar; câncer do ducto biliar tal como, por exemplo, tumor Klatskin; câncer testicular tal como, por exemplo, seminomas e não-seminomas; linfoma (linfossarcoma) tal como, por exemplo, linfoma maligno, doença de Hodgkin, linfomas de não Hodgkin (NHL) tais como lecemia linfática crônica, reticuloendoteliose leucêmica, imunocitoma, plasmocitoma, mieloma múltiplo (MM), imunoblastoma, linfoma de Burkitt, micose fungoides de zona T, linfoblastoma anaplásica de célula grande e linfoblastoma; câncer laríngeo tal como, por exemplo, tumores das cordas vocais, tumores larígeos supraglotais, glotaistal e subglotais; câncer ósseo tal como, por exemplo, osteocondroma, con- droma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de célula gigante, condrossarcoma, osteossarcoma, sacorma de Ewing, retículo- sarcoma, sarcoma do tecido mole, lipossarcoma, plasmocitoma, dis-plasia fibrosa, cistos do osso juvenil e cistos ósseos aneurismáticos; tumores de cabeça e pescoço tais como, por exemplo, tumores dos lábios, língua, chão da boca, cavidade oral, gengivas, palato, glândulas salivares, garganta, cavidade nasal, seios paranasais, laringe e ouvido médio; câncer de fígado tal como, por exemplo, carcinoma de célula de fígado ou carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, tal como, por exemplo, leucemias agudas tais como leucemia linfáti- ca/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemias crônicas tais como leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML); síndromes mielodiplásicas (MDS); câncer do estômago ou carcinoma gástrico tal como, por exemplo, adenocarcinoma papilar, tubular e mucinoso, carcinoma de célula em anel de sinete, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de célula escamosa e carcinoma não diferenciada; melanomas tais como, por exemplo, melanoma superficialmente disseminado, nodular, lentigo-maligno e acral- lentiginoso; câncer renal tal como, por exemplo, carcinoma de célula renal ou hipernefroma ou tumor de Grawitz; câncer esofágico ou carci-noma do esôfago; câncer peniano; câncer de próstata (por exemplo, câncer de próstata resistente à castração); câncer da garganta ou car-cinomas da faringe tal como, por exemplo, carcinomas nasofaríngeos, carcinomas orofaríngeos e carcinomas hipofaríngeos; retinoblastoma, câncer vaginal ou carcinoma vaginal, mesotelioma; carcinomas epite- liais em placa, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas e sarcomas malignos; carcinomas da tiroide tal como, por exemplo, car-cinoma da tiroide papilar, folicular e medular, bem como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma epidormoide e carcinoma epitelial em placa da pele; timomas, câncer da uretra, câncer cervical, carci-noma cístico adenoide (AdCC), adrenocortical carcinoma e câncer da vulva.
[00678] Preferivelmente, as doenças proliferativas/cânceres a serem tratados têm por estado p53 do tipo selvagem.
[00679] Os novos compostos podem ser usados para a prevenção, tratamento de curto prazo ou longo prazo das doenças acima mencio-nadas, opcionalmente também em combinação com radioterapia ou outros compostos "do estado da técnica", tais como, por exemplo, substâncias citostáticas ou citotóxicas, inibidores de proliferação celu-lar, susbtâncias antiangiogênicas, esteroides ou anticorpos.
[00680] Os compostos de fórmula (I), (Ia) e (Ib) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente também em combinação com outras substâncias farmacologicamente ativas.
[00681] Agentes terapêuticos que podem ser administrados em combinação com os compostos de acordo com a invenção, incluem, ser restritos a eles, hormônios, análogos de hormônio e anti-hormônios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, megestrol acetato, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, buserelina acetato, fludrocortisona, fluoxi- mesterona, medroxiprogesterona, octreotida), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, ata- mestano), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores de fatores de crescimento (fatores de crescimento tais como, por exemplo, "fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF)", "fator de crescimento de fibroblasto (FGF)", "fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)", "fator de crescimento epi-dérmico (EGF)", "fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF)", "fator de crescimento epidérmico humano (HER, por exemplo, HER2, HER3, HER4)" e "fator de crescimento de hepatócito (HGF)"), inibidores são, por exemplo, anticorpos de "fator de crescimento", anti-corpos de "receptor de fator de crescimento" e inibidores de tirosina ci- nase, tais como, por exemplo, cetuximabe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, bosutinibe e trastuzumabe); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina tais como 5-fluorouracil (5-FU), capecitabina e gencitabine, purina e análogos de adenosina tais comomercaptopurina, tioguanina, cladribi- na e pentostatina, citarabina (ara C), fludarabina); antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas tais como doxorubicina, doxil (cloridrato de doxorrubicina lipossômica pegilada, miocet (doxorrubici- na lipossômica não pegilada), daunorubicina, epirubicina e idarubicina, mitomicin-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, estramustina, mecloretamina, melfalan, clorambucil, bussulfano, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfa- mida, temozolomida, nitrosoureias tal como, por exemplo, carmustina e lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides vinca tal como, por exemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina e vin- cristina; e taxanos tais como paclitaxel, docetaxel); inibidores de an- giogênese (por exemplo, tasquinimod), inibidores de tubulina; inibidores de síntese de DNA (por exemplo, sapacitabina), inibidores de PARP, inibidores de topoisomeroase (por exemplo, epipodofilotoxinas tais como, por exemplo, etoposida e etopofos, teniposida, ansacrina, topotecan, irinotecan, mitoxantrona), inibidores de serina/treonina ci- nase (por exemplo, inibidores de PDK 1, inibidores de Raf, inibidores de A-Raf, inibidores de B-Raf, inibidores de C-Raf, inibidores de mTOR, inibidores de mTORC1/2, inibidores de PI3K, inibidores de PI3Kα, inibidores de mTOR/PI3K dual, inibidores de STK 33, inibidores de AKT, inibidores de PLK 1, inibidores de CDKs, inibidores de Aurora Cinase), inibidores de tirosina cinase (por exemplo, inibidores de PTK2/FAK), inibidores de interação de proteína-proteína (por exemplo, ativador de IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), inibidores de MEK (por exem-plo, pimassertibe), inibidores de ERK, inibidores de FLT3 (por exemplo, quizartinibe), inibidores de BRD4, inibidores de IGF-1R, agonistas de TRAILR2, inibidores de Bcl-xL, inibidores de Bcl-2 (por exemplo, venetoclax), inibidores de Bcl-2/Bcl-xL, inibidores de receptor de ErbB, inibidores de BCR-ABL, inibidores de ABL, inibidores de Src, análogos de rapamicina (por exemplo, everolimo, tensirolimo, ridaforolimo, siro- limo), inibidores de de síntese de androgênio (por exemplo, abiratero- na, TAK-700), inibidores de receptor de androgênio (por exemplo, enzalutamida, ARN-509), imunoterapia (por exemplo, sipuleucel-T), inibidores de DNMT (por exemplo, SGI 110, temozolomida, vosaroxi- na), inibidores de HDAC (por exemplo, vorinostat, entinostat, pracinos- tat, panobinostat), inibidores de ANG1/2 (por exemplo, trebananibe), inibidores de CIP17 (por exemplo, galeterona), radiofarmacêuticos (por exemplo, rádio-223, alfaradina), agentes imunoterapêuticos (por exemplo, vacina com base em poxvírus, ipilimumabe, inibidores de ponto de verificação imine) e vários agentes quimioterapêuticos tais como amifostina, anagrelide, clodronat, filgrastina, interferon, interferon alfa, leucovorina, rituximabe, procarbazina, levamisol, mesna, mitota- no, pamidronato e porfímero.
[00682] Outros possíveis parceiros de combinação são 2- clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4, 3-aletina, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza- epotilona BE, ABT-199, ABT-263/navitoclax, ABT-737, A 105972, A 204197, aldesleucina, alisertibe/MLN8237, alitretinoina, alovectina-7, altretamina, alvocidibe, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranose, arglabina, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina PE, AVLBE, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumabe), AMG-232, AMG-511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRI 162, ARRI 438162, ARRI-300, ARRI-142886/AZD-6244 (selume- tinibe), ARRI-704/ AZD-8330, ATSP-7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD-4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertibe), avastina, AZD-2014, azacitidina (5-aza), azaepotilona BE, azonafida, baraserti- be/AZD1152, BAI-43-9006, BAI 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, be- vacizumabe, BEZ-235/dactolisibe, biricodar dicitrato, birinapant, BCX- 1777, BKM-120/buparlisibe, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS- 247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992/afatinibe, BIBF 1120/nintedanibe, BI 836845, BI 2536, BI 6727/volasertibe, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina BE, brivanibe, briostatina-1, bortezomibe, brostalicina, bussulfano, BIL- 719/alpelisibe, pró-fármaco CA-4, CA-4, cabazitaxel, cabozantinibe, CapCell, calcitriol, canertinibe, canfosfamida, capecitabina, carboxifta- latoplatina, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 ce- fixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxibe, celmoleucina, cemadotina, CGM-097, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitida, ci- closporina, anticorpos CD20, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clo- farabina, colchicina, combretastatina A4, inibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Tera, CMT-3 criptoficin 52, CPI-613, CTP-37, anti-corpos monoclonais de CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe), CP-461, crizotinibe, CV-247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, dasatinibe, decitabina, deoxorrubicina, deoxirrubicina, deoxicoformici- na, depsipeptídeo, desoxiepotilona BE, dexametasona, dexrazoxanet, dietilstilbestrol, diflomotecan, didox, DMDC, dolastatina 10, dorani- dazol, DS-7423, DS-3032, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efa- proxiral, eflornitina, inibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, elesclomol, elsamitrucina, epotilona BE, epratuzumabe, EPZ-004777, ER-86526, erlotinibe, ET-18-OCH3, etinilcitidina, eti- niloestradiol, exatecan, exatecan mesilato, exemestano, exisulinde, fenretinide, figitumumabe, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fostamatinibe, fotemustina, galarubi- cina, maltolato de gálio, ganetespibe, gefinitibe, gentuzumabe, gen- tuzumab ozogamicina, gimatecano, glufosfamida, GCS-IOO, GDC- 0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, imunógeno G17DT, GMK, GMX-1778, GPX- 100, vacinas de gp100-peptídeo, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinibe), GSK-1995010, GSK-2118436 (dabrafeni- be), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK-2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, granisetron, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homo- harringtonina, ácido hialurônico, hidroxiureia, caproato de hidroxipro- gesterona, HDM-201, ibandronato, ibritumomabe, ibrutinibe/PCI- 32765, idasanutlina, idatrexato, idelalisibe/CAL-101, idenestrol, IDN-5109, inibidores de IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumabe), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2be, interferon alfa- 2be pegilado, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnibe, iproplatina, irofulven, iso-homo-halicondrina-BE, isoflavona, isotretinoí- na, ixabepilono, JRX-2, JSF-154, JQ-1, J-107088, estrogênio conjuga-dos, caalide F, cetoconazol, KW-2170, KW-2450, KU-55933, LCL-161, lobaplatina, leflunomida, lenalidomida, lenograstim, leuprolida, leupore- lina, lexidronam, LGD-1550, linezolida, lovastatina, texafirina de letên- cio, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, LU 223651, lurbinectedina, lurtotecan, LI-S6AKT1, LI-2780301, LI-2109761/galunisertibe, mafos- famida, marimastate, masoprocol, mecloroetamina, inibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN- 10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrônico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzu- mabe), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, motexafina gadolínio, MS- 209, MS-275, MX6, neridronato, neratinibe, Nexavar, neovastat, niloti- nibe, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteine, NU-7441 06-benzilguanina, oblimersen, omeprazol, olaparibe, oncofa- ge, oncoVEXGM-CSF, ormiplatina, ortataxel, anticorpos de OX44, OSI- 027, OSI-906 (linsitinib), anticorpos de 4-1BB, oxantrazol, estrogênio, onapristona, palbociclib/PD-0332991, panitumumabe, panobinostat, patupilona, pazopanibe, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI- 1402, PBI-05204, PD0325901, anticorpos de PD-1, PD-616, PEG- paclitaxel, paclitaxel estabilizado por albumina, PEP-005, PF- 05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, FA-665752, FT- 427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinibe, pemetrexed, pentrix, perifo- sina, álcool perilílico, pertuzumabe, pevonedistat, inibidores de PI3K, inibidores de PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (ve- murafenibe), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatina, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprênico, ponatinibe, porfiromicina, posaconazol, prednisona, prednisolona, PRT-062607, quinamed, qui- nupristina, quizartinibe/AC220, R115777, RAF-265, ramosetron, ran- pirnase, RDEA-119/BAI 869766, RDEA-436, análogos de rebecamici- na, inibidores de tirosina cinase receptora (RTK), revimid, RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG- 7775, rizoxina, ru-MAbe, rigosertibe rinfabato, risedronato, rituximabe, robatumumabe, rofecoxibe, romidepsina, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecan, R-flurbiprofeno, RX-0201, ruxolitinibe, S-9788, sabarubicina, SAHA, sapacitabina, SAR-405838, sargramostim, satraplatina, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, selinexor, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR- 31747, SR-13668, SRL-172, sorafenibe, espiroplatina, esqualamina, STF-31, ácido suberanilo-hidroxâmico, sutent, T 900607, T 138067, TAE-684, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, tanespimicina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tega- fur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, propionato de testostero- na, tesmilifeno, tetraplatina, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnibe, ti- rapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, tosedostat. trabectedi- na, TransMID-107, ácido transretínico, traszutumabe, tremelimumabe, tretinoína, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, ticerb/tiverbe, urocidina, ácido valproico, valrubicina, vandetanibe, vatalanibe, vincristina, vinflunina, virulizina, vismodegibe, vosaroxina, WX-UK1, WX-554, vectibix, XAV-939, xeloda, XELOX, XL-147, XL- 228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, IM-511, IM-598, ZD- 4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, zoledronat e zosuquidar.
[00683] Preparações adequadas incluem, por exemplo comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, losangos, trociscos, soluções - particularmente soluções para injeção (s.c., i.v., i.m.) e infusão (injetá-veis) - elixires, xaropes, sachês, emulsões, pós inalantes ou dispersí- veis. O teor do composto(s) farmaceuticamente ativo deve estar na faixa de 0,1 a 90 % em peso, preferivelmente 0,5 a 50 % em peso da composição como um todo, isto é, em quantidades que são suficientes para obter a faixa de dosagem especificada abaixo. As doses especifi-cadas podem, se necessário, ser administradas diversas vezes ao dia.
[00684] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando a substância(s) ativa com excipientes ativos, por exemplo, diluentes tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinan-tes tais como amido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco, agentes para retardo de liberação, tais como car- boximetil celulose, ftalato de celulose acetato, ou acetato de polivinila, veículos, adjuvantes, tensoativos. Os comprimidos podem também compreender diversas camadas.
[00685] Comprimidos revestidos podem ser preparados consequen-temente por núcleos de revestimento produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimido, por exemplo colidone ou goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter liberação retardada ou prevenir incompatibilidades, o núcleo pode também consistir em diver-sas camadas. Similarmente, o revestimento de comprimido pode con-sistir em diversas camadas para obter liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.
[00686] Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combinações dos mesmos de acordo com a invenção podem adicio-nalmente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, um aromatizante tal como baunilha ou extrato de laranja. Eles podem também conter adju-vants de suspensão ou espessantes tais como carboximetil celulose de sódio, agentes umectantes tal como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com etileno óxido, ou conservantes tal como p-hidroxibenzoatos.
[00687] Soluções para injeção e infusão são preparados de modo usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes tal como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes tal como sais de metal de álcali de ácido tetra-acético de etilenodiamina, opcionalmente usando emulsificantes e/ou dispersantes, embora se água for usada como o diluente, por exemplo, solventes orgânicos poderão opcional-mente ser usados como agentes de solvatação ou auxiliares de disso-lução, e transferidos em frasconetes ou ampolas de injeção ou garrafas de infusão.
[00688] Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser prepara-das misturando as substâncias ativas com veículos inertes tais como lactose ou sorbitol e empacota-las em cápsulas de gelatina.
[00689] Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, por mistura com veículos fornecidos para este propósito tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados dos mesmos.
[00690] Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), veículos tais como, por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, cana de açúcar, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores de sulfito consumidos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurel sulfato de sódio).
[00691] As preparações são administradas pelos métodos usuais, preferivelmente por rotina oral ou transdérmica, mais preferivelmente por rotina oral. Para administração oral, os comprimidos podem, cer-tamente, conter, à parte dos veículos acima mencionados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio junta-mente com vários aditivos tais como amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e similares. Além disso, lubrificantes tais como estea- rato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco podem ser usados ao mesmo tepo para o processo de fabricação de comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias podem ser combinadas com vários realçadores de sabor ou corantes além dos excipientes mencio-nados acima.
[00692] Para uso parenteral, soluções das substâncias ativas com veículos líquidos adequados podem ser usadas.
[00693] A faixa de dosagem dos compostos de fórmula (I), (Ia) e (Ib) aplicável por dia é geralmente de 1 mg a 2000 mg, preferivelmente de 50 a 1000 mg, mais preferivelmente de 100 a 500 mg.
[00694] A dosagem para uso intravenoso é de 1 mg a 1000 mg por hora, preferivelmente entre 5 mg e 500 mg por hora.
[00695] Entretanto, pode ser necessário algumas vezes afastar-se das quantidades especificadas, dependendo do peso corporal, da rotina de administração, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulação e do tempo ou intervalo durante o qual o fármaco é administrado. Desse modo, em alguns casos pode ser suficiente usar mens do que a dose mínima fornecida acima, visto que em outros ca-sos, o limite superior pode ser excedida. Quando administrando gran-des quantidades, pode ser aconselhável dividí-la em diversas doses menores espalhadas durante o dia.
[00696] Os exemplos de formulação que seguem ilustram a presente invenção sem restrigir seu escopo:
[00697] A substância ativa finamente moída, lactose e um pouco do amido de milho são misturados juntamente. A mistura é peneirada, em seguida umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada úmida e seca. Os grânulos, o amido de milho restante e o estearato de magnésio são peneirados e misturados jun-tamente. A mistura é prensada para produzir comprimios de forma e tamanho adequados.
[00698] A substância ativa finamente moída, um pouco do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são mistu-rados juntamente, a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho restante e água para formar um granulado que é seco e penei- rado. O amido de carboximetila de sódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados e a mistura é prensada para formar comprimidos de um tamanho adequado.
[00699] A substância ativa, lactose e celulose são misturadas jun-tamente. A mistura é peneirada, em seguida umedecida com água, amassada, granulada úmida e seca ou granulada seca ou diretamente misturada finalmente com o estearato de magnésio e prensada em comprimidos de tamanho e forma adequados. Quando granulada úmi-da, lactose ou celulose adicional e estearato de magnésio são adicio-nados e a mistura é prensada para produzir comprimidos de forma e tamanho adequados.
[00700] A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente a pH 5,5 a 6,5 e cloreto de sódio é adicionado para torna-la isotônica. A solução obtida é filtrada livre de pirogênios e o fil-trado é transferido sob condições assépticas em ampolas que são em seguida esterilizada e selada por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.
Claims (15)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
, em que R1 é um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, Rb1 e/ou Rc1 idêntico ou diferente, selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalque- nila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rb1 é independentemente selecionado de -ORc1, - NRc1Rc1, halogê- nio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc 1, -NHC(O)Rc1 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc1; cada Rc1 independentemente um do outro significa hidrogênio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rd1 e/ou Re1, selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rd1 é independentemente selecionado de -ORe1, - NRe1Re1, halogê- nio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re 1, -NHC(O)Re1 e -N(C1-4alquil)C(O)Re1; cada Re1 independentemente um do outro significa hidrogê-nio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, Rf1 e/ou Rg1 idêntico ou diferente, selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rf1 é independentemente selecionado de -ORg1, - NRg1Rg1, halogê- nio, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg 1, -NHC(O)Rg1 e -N(C1-4alquil)C(O)Rg1; cada Rg1 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; -- R2 e R3, cada independentemente, são selecionados de hi-drogênio, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros, em que esta C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais, Rb2 e/ou Rc2 idêntico ou diferente; cada Rb2 é independentemente selecionado de -ORc2, - NRc2Rc2, halogê- nio, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc 2, -NHC(O)Rc2 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc2; cada Rc2 independentemente um do outro significa hidrogênio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, Rd2 e/ou Re2 idêntico ou diferente, selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rd2 é independentemente selecionado de -ORe2, - NRe2Re2, halogê- nio, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re 2, -NHC(O)Re2 e -N(C1-4alquil)C(O)Re2; cada Re2 independentemente um do outro significa hidrogê-nio ou um grupo selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; A é selecionado de fenila e heteroarila de 5 a 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado de Ra4 e Rb4; cada Ra4 independentemente um do outro é um grupo, op-cionalmente substituído por um ou mais, Rb4 e/ou Rc4 idêntico ou dife-rente, selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rb4 é independentemente selecionado de -ORc4, - NRc4Rc4, halogê- nio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2R c4 , -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1- 4alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc4; cada Rc4 independentemente um do outro significa hidrogê-nio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, Rd4 e/ou Re4 idêntico ou diferente, selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rd4 é independentemente selecionado de -ORe4, - NRe4Re4, halogê- nio, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2 Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 e -N(C1-4alquil)C(O)Re4; cada Re4 independentemente um do outro significa hidrogê-nio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, idêntico ou diferente Rf4 e/ou Rg4, selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rf4 é independentemente selecionado de -ORg4, - NRg4Rg4, halogê- nio, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2 Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 e -N(C1-4alquil)C(O)Rg4; cada Rg4 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; r significa o número 0, 1, 2 ou 3 R5 e R6, cada independentemente, são selecionados de hi-drogênio, C1-4alquila e C1-4 haloalquila; n significa o número 0 ou 1; cada R7 é independentemente selecionado de halogênio, C1-4 alquila, -CN, C1-4 haloalquila, -OC1-4alquila e -OC1-4 haloalquila; q significa o número 0, 1, 2 ou 3; W, X e Y são todos os quais independentemente selecio-nados de -N= e -CH= com a condição de que o hidrogênio em cada -CH= possa ser substituído por um substituinte R7, se presente, e que um máximo de dois de W, X e Y possa ser -N=; V é oxigênio ou enxofre; ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de ser de fórmula (Ia)
ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que R1 é um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, Rb1 e/ou Rc1 idêntico ou diferente, selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C1-6haloalquila e C3-7 cicloalquila; cada Rb1 é independentemente selecionado de -ORc1, - NRc1Rc1, halogê- nio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc 1, -NHC(O)Rc1 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc1; cada Rc1 independentemente um do outro significa hidrogênio ou um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, Rd1 e/ou Re1 idêntico ou diferente, selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rd1 é independentemente selecionado de -ORe1, - NRe1Re1, halogê- nio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re 1, -NHC(O)Re1 e -N(C1-4alquil)C(O)Re1; cada Re1 independentemente um do outro é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; ou um sal do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é selecionado de feni- la e heteroarila de 5 a 6 membros, em que esta fenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais, Rb2 e/ou Rc2 idêntico ou diferente; cada Rb2 é independentemente selecionado de -ORc2, - NRc2Rc2, halogê- nio, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc 2, -NHC(O)Rc2 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc2; cada Rc2 independentemente um do outro significa hidrogê-nio ou um grupo selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 cicloalquenila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 3 a 7 membros; ou um sal do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de fenila e heteroarila de 5 a 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado de Ra4 e Rb4; cada Ra4 independentemente um do outro é um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais, Rb4 e/ou Rc4 idêntico ou diferente, selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; cada Rb4 é independentemente selecionado de -ORc4, - NRc4Rc4, halogê- nio, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2R c4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4alquil)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 e -N(C1-4alquil)C(O)Rc4; cada Rc4 independentemente um do outro é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C6-10arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 10 membros; r significa o número 0, 1, 2 ou 3; ou um sal do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 é hidrogênio; n significa o número 0 ou 1; ou um sal do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada R7 independentemente é halogênio e q é 1 ou 2; ou um sal do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de
9. Intermediário sintético, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula A-8
em que R 1234567 , R , R , R , R , R , R , A, V, W, X, Y, n, q e r são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; ou um sal do mesmo.
10. Uso de um intermediário sintético de fórmula A-4, A-8 ou A-9 ou um sal do mesmo
A-9 caracterizado pelo fato de ser na síntese de compostos (I) ou (Ia) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8 - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - ca-racterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8 - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - ca-racterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Método para sintetizar o intermediário A-4,
caracterizado pelo fato de compreender a reação de um composto A-1 
com um álcool de amino 
, em que R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n e q são como definidos na reivindicação 1.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14181746 | 2014-08-21 | ||
| EP14181746.0 | 2014-08-21 | ||
| PCT/EP2015/069174 WO2016026937A1 (en) | 2014-08-21 | 2015-08-20 | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112017002942A2 BR112017002942A2 (pt) | 2017-12-05 |
| BR112017002942B1 true BR112017002942B1 (pt) | 2022-10-18 |
Family
ID=51359320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112017002942-1A BR112017002942B1 (pt) | 2014-08-21 | 2015-08-20 | Compostos e derivados de espiro[3h-indol-3,2'- pirrolidin]2(1h)-ona, composição farmacêutica que os compreende, intermediário sintético, uso destes compostos e método para sintetizar o intermediário |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US10246467B2 (pt) |
| EP (1) | EP3183254B1 (pt) |
| JP (1) | JP6591532B2 (pt) |
| KR (2) | KR102627097B1 (pt) |
| CN (1) | CN107001385B (pt) |
| AR (1) | AR101600A1 (pt) |
| AU (1) | AU2015306128B2 (pt) |
| BR (1) | BR112017002942B1 (pt) |
| CA (1) | CA2956129C (pt) |
| CL (1) | CL2017000381A1 (pt) |
| CY (1) | CY1122127T1 (pt) |
| DK (1) | DK3183254T3 (pt) |
| EA (1) | EA038071B1 (pt) |
| ES (1) | ES2739697T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20191414T1 (pt) |
| HU (1) | HUE046057T2 (pt) |
| IL (1) | IL250280B (pt) |
| LT (1) | LT3183254T (pt) |
| MX (1) | MX2017002260A (pt) |
| PH (1) | PH12017500252B1 (pt) |
| PL (1) | PL3183254T3 (pt) |
| PT (1) | PT3183254T (pt) |
| RS (1) | RS59111B1 (pt) |
| SI (1) | SI3183254T1 (pt) |
| TW (1) | TW201625617A (pt) |
| WO (1) | WO2016026937A1 (pt) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3129380B1 (en) | 2014-04-11 | 2018-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors |
| EP3164401B1 (en) | 2014-07-03 | 2018-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| NO2721710T3 (pt) | 2014-08-21 | 2018-03-31 | ||
| CA2956129C (en) | 2014-08-21 | 2022-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| PT3359542T (pt) | 2015-10-09 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | Compostos de espiro[3h-indole-3,2¿-pirrolidin]-2(1h)-ona e derivados como inibidores de mdm2-p53 |
| US11192898B2 (en) | 2016-04-06 | 2021-12-07 | The Regents Of The University Of Michigan | MDM2 protein degraders |
| PL3458101T3 (pl) | 2016-05-20 | 2021-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania |
| AU2018248586A1 (en) | 2017-04-05 | 2019-09-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticancer combination therapy |
| CN107290543A (zh) * | 2017-05-02 | 2017-10-24 | 南方医科大学 | 一种检测细胞内与p53转录激活域相互作用蛋白的方法 |
| EP3511334A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-17 | Adamed sp. z o.o. | 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53 |
| JP2020193181A (ja) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | 東ソー株式会社 | 芳香族ニトリル化合物の製造方法 |
| CN114072140A (zh) * | 2019-07-17 | 2022-02-18 | 讷克斯药物有限公司 | 使用异黄酮类化合物的免疫肿瘤治疗 |
| CN116034106A (zh) | 2020-06-02 | 2023-04-28 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物 |
| CN112375086A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-02-19 | 浙江工业大学 | 一种手性螺[呋喃-3,3′-假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法 |
| RU2770902C1 (ru) * | 2021-05-24 | 2022-04-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | 3-Арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин 5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения |
| WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
| CN118574836A (zh) | 2021-12-01 | 2024-08-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 用于治疗癌症的环状2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 |
| WO2023099620A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes |
| WO2023099592A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
| IL312905A (en) | 2021-12-01 | 2024-07-01 | Boehringer Ingelheim Int | 2-amino-3-cyano ring thiophenes and history for cancer therapy |
| WO2023099608A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
| CN114831991B (zh) * | 2022-06-10 | 2024-02-06 | 陕西科技大学 | Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 |
| US11944604B1 (en) | 2023-03-10 | 2024-04-02 | King Saud University | Nanoformulation of spriooxindole and methods for treating hepatocellular carcinoma |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2302650A1 (en) | 1997-09-08 | 1999-03-18 | William J. Ryan | Spiro¬pyrrolidine-2,3'-oxindole| compounds and methods of use |
| JP2006234861A (ja) | 2005-02-22 | 2006-09-07 | Fujinon Sano Kk | 光学ガラスの製造方法，偏光変換素子の製造方法及び偏光変換素子 |
| JP5248866B2 (ja) | 2005-02-22 | 2013-07-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｍｄｍ２の小分子阻害剤およびその使用 |
| US20090111805A1 (en) | 2005-02-24 | 2009-04-30 | Pfizer Inc. | Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents |
| AR073578A1 (es) | 2008-09-15 | 2010-11-17 | Priaxon Ag | Pirrolidin-2-onas |
| US8076482B2 (en) * | 2009-04-23 | 2011-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3′-spiroindolinone derivatives |
| JO2998B1 (ar) | 2010-06-04 | 2016-09-05 | Amgen Inc | مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان |
| US20120071499A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Xin-Jie Chu | Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones |
| US20130053410A1 (en) * | 2011-03-03 | 2013-02-28 | David Joseph Bartkovitz | Substituted heteroaryl 2',3',7',7a'-tetrahydrospiro[pyrrole-3,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-1',2(1h,5'h)-dione |
| CN102443004A (zh) | 2011-11-01 | 2012-05-09 | 南京工业大学 | 有机发光材料6,7,14,15-四氢-5,13-二取代苯并[1,2-c:4,5-c’]二吖啶类化合物、合成方法及应用 |
| CN103910746B (zh) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | 中山大学 | 一类海洋真菌来源的Berkeleyones化合物及其制备方法和应用 |
| EP3129380B1 (en) | 2014-04-11 | 2018-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors |
| EP3164401B1 (en) | 2014-07-03 | 2018-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| CA2956129C (en) * | 2014-08-21 | 2022-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| NO2721710T3 (pt) | 2014-08-21 | 2018-03-31 | ||
| PT3359542T (pt) | 2015-10-09 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | Compostos de espiro[3h-indole-3,2¿-pirrolidin]-2(1h)-ona e derivados como inibidores de mdm2-p53 |
-
2015
- 2015-08-20 CA CA2956129A patent/CA2956129C/en active Active
- 2015-08-20 US US15/503,754 patent/US10246467B2/en active Active
- 2015-08-20 PL PL15751029T patent/PL3183254T3/pl unknown
- 2015-08-20 JP JP2017510290A patent/JP6591532B2/ja active Active
- 2015-08-20 AR ARP150102682A patent/AR101600A1/es unknown
- 2015-08-20 EP EP15751029.8A patent/EP3183254B1/en active Active
- 2015-08-20 KR KR1020237020952A patent/KR102627097B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-20 US US14/831,241 patent/US20160052938A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-20 AU AU2015306128A patent/AU2015306128B2/en active Active
- 2015-08-20 KR KR1020177007523A patent/KR20170042779A/ko active IP Right Grant
- 2015-08-20 MX MX2017002260A patent/MX2017002260A/es active IP Right Grant
- 2015-08-20 RS RS20191048A patent/RS59111B1/sr unknown
- 2015-08-20 WO PCT/EP2015/069174 patent/WO2016026937A1/en active Application Filing
- 2015-08-20 BR BR112017002942-1A patent/BR112017002942B1/pt active IP Right Grant
- 2015-08-20 SI SI201530811T patent/SI3183254T1/sl unknown
- 2015-08-20 CN CN201580043566.5A patent/CN107001385B/zh active Active
- 2015-08-20 EA EA201790425A patent/EA038071B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-08-20 PT PT15751029T patent/PT3183254T/pt unknown
- 2015-08-20 ES ES15751029T patent/ES2739697T3/es active Active
- 2015-08-20 DK DK15751029.8T patent/DK3183254T3/da active
- 2015-08-20 LT LTEP15751029.8T patent/LT3183254T/lt unknown
- 2015-08-20 HU HUE15751029A patent/HUE046057T2/hu unknown
- 2015-08-21 TW TW104127396A patent/TW201625617A/zh unknown
-
2017
- 2017-01-25 IL IL250280A patent/IL250280B/en active IP Right Grant
- 2017-02-10 PH PH12017500252A patent/PH12017500252B1/en unknown
- 2017-02-15 CL CL2017000381A patent/CL2017000381A1/es unknown
-
2019
- 2019-02-11 US US16/272,482 patent/US10919913B2/en active Active
- 2019-08-02 HR HRP20191414 patent/HRP20191414T1/hr unknown
- 2019-08-08 CY CY20191100845T patent/CY1122127T1/el unknown
-
2020
- 2020-12-11 US US17/118,856 patent/US20210101912A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-09-08 US US18/463,407 patent/US20240109913A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10882866B1 (en) | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors | |
| US10919913B2 (en) | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-p53 inhibitors | |
| JP6503386B2 (ja) | ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体 | |
| US10138251B2 (en) | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors | |
| US8889684B2 (en) | Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/08/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |