TW202337431A - 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 - Google Patents

Abstract

本發明涵蓋式( I)化合物 ， 其中 R ^1a 、 R ^1b 、 R ^2a 、 R ^2b 、 Z、 R ³ 至 R ⁵ 、 A、 p、 U、 V及 W具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義；該等化合物作為KRAS之抑制劑的用途；含有此類化合物之醫藥組合物及製劑；及該等醫藥組合物及製劑作為藥劑/醫療用途，尤其作為用於治療及/或預防致癌性疾病之試劑的用途。

Description

用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物

本發明係關於式 (I)之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 其中 R ^1a 、 R ^1b 、 R ^2a 、 R ^2b 、 Z、 R ³ 至 R ⁵ 、 A、 p、 U、 V及 W具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義，該等化合物作為KRAS之抑制劑的用途、含有此類化合物之醫藥組合物及製劑，及該等醫藥組合物及製劑作為藥劑/醫療用途，尤其作為用於治療及/或預防致癌性疾病，例如癌症的用途。

V-Ki-ras2基爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物(KRAS)為以GTP結合或GDP結合狀態存在於細胞中之Ras蛋白質家族的小GTP酶(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8；Nimnual等人, Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36)。GTP酶活化蛋白質(GAP) (諸如NF1)之結合增加Ras家族蛋白質之GTP酶活性。鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF) (諸如SOS1 (無七之子1 (Son of Sevenless 1))之結合促進自Ras家族蛋白質釋放GDP，使得能夠進行GTP結合(Chardin等人, Science, 1993, 260(5112):1338-43)。當處於GTP結合狀態時，Ras家族蛋白質為活性的且接合包括C-RAF及磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之效應蛋白以促進RAF/促分裂原或胞外信號調節激酶(MEK/ERK)路徑、PI3K/AKT/哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)路徑及RalGDS (Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子)路徑(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8；Rodriguez-Viciana等人, Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。此等路徑影響不同細胞過程，諸如增殖、存活、代謝、運動、血管生成、免疫及生長(Young等人, Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17；Rodriguez-Viciana等人, Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。

Ras家族蛋白質中之癌症相關突變抑制其固有及GAP誘導之GTP酶活性，導致GTP結合/活性Ras家族蛋白質之群體增加(McCormick等人, Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4；Hunter等人, Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。此轉而引起突變體Ras家族蛋白質下游之效應路徑(例如，RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS路徑)的持續活化。在包括肺癌、大腸直腸癌及胰臟癌之各種人類癌症中發現KRAS突變(例如，胺基酸G12、G13、Q61、A146) (Cox等人, Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。Ras家族蛋白質/Ras基因中之改變(例如突變、過度表現、基因擴增)亦已描述為針對癌症藥物，諸如EGFR抗體西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab) (Leto等人, J. Mol. Med. (Berl). 2014年7月;92(7):709-22)及EGFR酪胺酸激酶抑制劑奧希替尼(osimertinib)/AZD9291 (Ortiz-Cuaran等人, Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47；Eberlein等人, Cancer Res., 2015, 7 5(12):2489-500)之抗性機制。

在諸如胃癌、胃食管結合部癌及食道癌之腫瘤適應症的子集中，野生型(WT) KRAS原致癌基因之顯著擴增充當驅動改變，且使攜帶此基因型之腫瘤模型在活體外及活體內對KRAS上癮(Wong等人Nat Med., 2018, 24(7):968-977)。相比之下，非擴增KRAS WT細胞株獨立於KRAS，除非其攜帶間接引起KRAS活化之基因的二次改變(Meyers等人, Nat Genet., 2017, 49:1779-1784)。基於此等資料，具有KRAS WT靶向活性之KRAS靶向劑有望具有治療窗口。

影響例如KRAS之密碼子12的遺傳改變將此位置處天然存在之甘胺酸殘基替換為不同胺基酸，尤其諸如天冬胺酸(G12D突變或KRAS G12D)、半胱胺酸(G12C突變或KRAS G12C)、纈胺酸(G12V突變或KRAS G12V)。類似地，KRAS之密碼子13、61及146內之突變通常見於KRAS基因中。總共可在35%之肺癌、45%之大腸直腸癌及高達90%之胰臟癌中偵測到KRAS突變(Herdeis等人, Curr Opin Struct Biol., 2021, 71:136-147)。

總之，野生型或突變型KRAS (例如G12D、G12V及G12C)之結合劑/抑制劑有望發揮抗癌功效。

因此，需要開發可有效治療KRAS，尤其是在位置12或13處發生突變之KRAS介導之癌症及/或野生型擴增KRAS介導之癌症的新化合物，其亦具有所需藥理學特性，包括但不限於：代謝穩定性、血漿蛋白結合、溶解度及滲透性。

現已出人意料地發現，式 ( I )化合物 ，其中 R ^1a 、 R ^1b 、 R ^2a 、 R ^2b 、 Z、 R ³ 至 R ⁵ 、 A、 p、 U、 V及 W具有下文給出之含義，充當KRAS之抑制劑且涉及控制細胞增殖。因此，根據本發明之化合物可用於例如治療以過度或異常細胞增殖為特徵的疾病。

出人意料地，已發現本文所述之化合物具有抗腫瘤活性，適用於抑制由惡性疾病引起之不受控細胞增殖。咸信此抗腫瘤活性尤其來源於在位置12或13處KRAS突變之抑制，較佳G12D、G12V或G13D突變KRAS，或抑制WT KRAS，尤其擴增之KRAS WT。有利地，化合物可對某些KRAS突變體(較佳KRAS G12D)具有選擇性，或可有效針對包括擴增之KRAS野生型的一組KRAS突變體。

另外，本發明化合物有利地具有所需藥理學特性，包括但不限於：代謝穩定性、血漿蛋白質結合、溶解度及滲透性。

因此，在第一態樣中，本發明係關於一種式 (I)化合物 ，其中 R ^1a 及 R ^1b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}鹵烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵烷氧基、鹵素、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基； R ^2a 及 R ^2b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}鹵烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵烷氧基、鹵素、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基； 及/或視情況， R ^1a 或 R ^1b 中之一者及 R ^2a 或 R ^2b 中之一者與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； Z為-(CR ^6aR ^6b) _n-； 各 R ^6a 及 R ^6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}鹵烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵烷氧基、鹵素、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基； 或 R ^6a 及 R ^6b 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； n選自由0、1及2組成之群； R ³ 選自由以下組成之群：鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、-N ₃、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ¹⁰、-NR ¹⁰R ¹⁰及-C(O)NR ¹⁰R ¹⁰； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C _{1 - 6}烷氧基、C _{3 - 10}環烷基及視情況經C _{1 - 6}烷基取代之3-11員雜環基； W為氮(-N=)或-CH=； V為氮(-N=)或-CH=； U為氮(-N=)或-C( R ¹¹ )=； R ¹¹ 選自氫、鹵素及C _{1 - 4}烷氧基； 環 A為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑及三唑； 若存在，各 R ⁴ 獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基、氰基-C _{1 - 6}烷基、鹵素、-OH、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、-CN、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基； p選自由0、1、2及3組成之群； R ⁵ 為視情況經一或多個相同或不同的C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基，其中C _{1 - 6}烷基視情況經環丙基取代； 或 R ⁵ 為經3-11員雜環基取代之-O-C _{1 - 6}烷基，其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R ¹² 取代， 各 R ¹² 選自由C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵素及3-11員雜環基組成之群； 或其鹽。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 R ^1a 及 R ^1b 均獨立地選自由氫及C _{1 - 4}烷基組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 R ^2a 及 R ^2b 均獨立地選自由氫及鹵素組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 R ^1a 及 R ^1b 均獨立地選自由氫及甲基組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 R ^2a 及 R ^2b 均獨立地選自由氫及氟組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 R ^1a 、 R ^1b 、 R ^2a 及 R ^2b 為氫。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 n為0。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 n為1；且 各 R ^6a 及 R ^6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}鹵烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵烷氧基、鹵素、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 Z為CH ₂-。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 n為2； 各 R ^6a 及 R ^6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}鹵烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵烷氧基、鹵素、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )化合物或其鹽，其中 p為0。

在另一態樣中，本發明係關於一種式 ( I *)化合物或其鹽 ，其中 R ^1a 、 R ^1b 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 Z、 U、 V、 W、環 A及 p如上文或下文所定義。

在另一態樣中，本發明係關於一種式 ( Ia )化合物或其鹽 ，其中 A、 V、 U、 W、 R ³ 及 R ⁵ 定義於本文中。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ib )化合物或其鹽 ，其中 A、 V、 U、 W、 R ³ 及 R ⁵ 定義於本文中。

在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A為選自由以下組成之群的環：咪唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑及三唑。

在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、異㗁唑、異噻唑及三唑。

在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A選自由以下組成之群： 。

在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A為異㗁唑或異噻唑。

在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A係選自 。

在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A為 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )化合物或其鹽 ，其中 V、 U、 W、 R ³ 及 R ⁵ 如本文所定義。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Id )化合物或其鹽 ，其中 V、 U、 W、 R ³ 及 R ⁵ 如本文所定義。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ie )化合物或其鹽 ，其中 V、 U、 W、 R ³ 及 R ⁵ 如本文所定義。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( If )化合物或其鹽 ，其中 V、 U、 W、 R ³ 及 R ⁵ 如本文所定義。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 W、 V及 U中之至少一者為氮。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為氮(-N=)； U為=C( R ¹¹ )-； R ¹¹ 係選自氫、鹵素及C _1-4烷氧基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 W為-CH=； V為氮(-N=)； U為=C( R ¹¹ )-； R ¹¹ 係選自氫、鹵素及C _1-4烷氧基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 V為-CH=； W為氮(-N=)； U為=C( R ¹¹ )-； R ¹¹ 係選自氫、鹵素及C _1-4烷氧基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ¹¹ 選自氫、氟、氯及-O-CH ₃。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 V為氮(-N=)； W為-CH=； U為氮(-N=)。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為-CH=； U為氮(-N=)。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 W為-CH=； V為-CH=； U為氮(-N=)。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為氮(-N=)； U為氮(-N=)。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為氮(-N=)； U為=C( R ¹¹ )-； R ¹¹ 選自氫、鹵素及C _{1 - 4}烷氧基； 或其中 V為氮(-N=)； W為-CH=； U為氮(-N=)。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ⁵ 為視情況經一或多個相同或不同的C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基或5-6員雜環基取代之6-11員雜環基，其中C _{1 - 6}烷基視情況經環丙基取代。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ⁵ 為視情況經一或多個相同或不同C _{1 - 4}烷基取代之7員雜環基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ⁵ 為經5-8員雜環基取代之-O-C _{1 - 6}烷基，其中該5-8員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R ¹² 取代， 各 R ¹² 選自由C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵素及5員雜環基組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於式 (I)、 (I*)、 (Ia)、 (Ib)、 (Ic)、 (Id)、 (Ie)或 (If)化合物或其鹽，其中 R ⁵ 選自由以下組成之群： 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ⁵ 選自由以下組成之群： 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ⁵ 選自由以下組成之群： 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ⁵ 選自由以下組成之群： 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ⁵ 選自由以下組成之群： 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ⁵ 選自由以下組成之群： 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、-N ₃、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、-NR ⁸R ⁸、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、苯基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 獨立地選自由-OR ¹⁰組成之群； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、-N ₃、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、鹵素、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 獨立地選自由-OR ¹⁰組成之群； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基及-N ₃組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：氯、甲基、-CF ₃及-N ₃。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、-NR ⁸R ⁸、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ¹⁰、-NR ¹⁰R ¹⁰及-C(O)NR ¹⁰R ¹⁰； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C _{1 - 6}烷氧基、C _{3 - 10}環烷基及視情況經C _{1 - 6}烷基取代之3-11員雜環基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、-NR ⁸R ⁸、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 獨立地選自由OR ¹⁰組成之群； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 為-OH或C _{1 - 6}烷氧基； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、-NR ⁸R ⁸、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 為-OH或C _{1 - 6}烷氧基； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 (I)、 (I*)、 (Ia)、 (Ib)、 (Ic)、 (Id)、 (Ie)或 (If)化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群： ； 該等基團各自藉由移除氫原子在任何環位置處結合至式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )，且視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代，其中 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 為-OH或C _{1 - 6}烷氧基； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群： ； 該基團各自視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代，其中 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 為-OH或C _{1 - 6}烷氧基； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群： .

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為視情況經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代之3-11員雜環基； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C(=O)R ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為視情況經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代之3-11員雜環基； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C(=O)R ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代之含氮5員雜環基； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C _{1 - 6}烷氧基、-NR ⁸R ⁸、鹵素、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由氫、C _{1 - 6}烷基及3-11員雜環基組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為含氧3-11員雜環基；

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由視情況經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代之5-10員雜芳基組成之群； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ¹⁰ 取代； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由視情況經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代之5-10員雜芳基組成之群； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ¹⁰ 取代； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為視情況經-C(=O)NR ⁸R ⁸取代之5-10員雜芳基； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基及3-11員雜環基，其中該C _{1 - 6}烷基視情況經3-11員雜環基取代。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為 ，其均視情況且獨立地經C _{1 - 6}烷基取代； W為氮(-N=)； V為氮(-N=)； U為-C( R ¹¹ )=；其中 R ¹¹ 為氫或氟；且 R ⁵ 為 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群： ； W為氮(-N=)； V為氮(-N=)； U為-CH=； R ⁵ 為 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群： ； W為-N=； V為-N=； U為-CH=； R ⁵ 為 。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為選自由以下組成之群的3-11員雜環基： ， 其3-11員雜環基各自視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C(=O)R ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為選自由以下組成之群的3-11員雜環基或8-9員雜芳基： ； 其3-11員雜環基或8-9員雜芳基各自視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、鹵素、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 為-OH或C _{1 - 6}烷氧基； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 為選自由以下組成之群的5-10員雜芳基： ； 其5-10員雜芳基各自視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 取代； 各 R ⁹ 獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基及3-11員雜環基及5-10員雜芳基。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群： 。

本發明之較佳實施例為實例化合物 I - 1至 I - 61、 II - 1至 II - 214及其任何子集。

特定言之，本發明之較佳實施例為實例化合物 I - 1至 I - 45、 II - 1至 II - 178及其任何子集。

應理解，式(I)或其子式之任何兩個或更多個態樣及/或較佳實施例可以任何方式組合，從而產生化學穩定結構，以獲得式(I)或其子式之其他態樣及/或較佳實施例。

本發明另外係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )之化合物(包括其所有實施例)之水合物、溶合物、多晶型物、代謝物、衍生物、立體異構體及前藥。

本發明另外係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )之化合物(包括其所有實施例)之水合物。

本發明另外係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )之化合物(包括其所有實施例)之溶合物。

例如攜帶酯基之式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )之化合物(包括其所有實施例)為酯在生理條件下裂解之潛在前藥且亦為本發明之一部分。

本發明另外係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )之化合物(包括其所有實施例)。

本發明另外係關於式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )之化合物(包括其所有實施例)與非有機或有機酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽。 醫藥組合物

本發明之另一目標為一種醫藥組合物，其包含式 ( I )、 (I*) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

在一個態樣中，該醫藥組合物視情況包含一或多種其他藥理學活性物質。該一或多種其他藥理學活性物質可為如本文所定義之藥理學活性物質或組合搭配物。

用於投與根據本發明之式 ( I )、 (I*) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物的適合之醫藥組合物對於一般熟習此項技術者將為顯而易見且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、懸浮液(尤其用於注射(皮下、靜脈內、肌內)及輸注(可注射劑)之溶液、懸浮液或其他混合物)、酏劑、糖漿、藥囊、乳液、吸入劑或可分散粉劑。式 ( I )、 (I*) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物之含量應在整體組合物之0.1至90重量%、較佳0.5至50重量%範圍內，亦即以足以達成下文所指定之劑量範圍的量。必要時，指定之劑量可一日給與若干次。

適合之錠劑可例如藉由使式 ( I )、 (I*) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物與已知醫藥學上可接受之賦形劑，例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑混合而獲得。錠劑亦可包括若干層。

因此，包衣錠劑可藉由用一般用於錠劑包衣之賦形劑(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)包覆以類似錠劑之方式產生之核心來製備。為達成延遲釋放或防止不相容性，核亦可由多個層組成。類似地，可能使用上文關於錠劑所提及之賦形劑，錠劑包衣可由多個層組成以達成延遲釋放。

含有一或多種式 ( I )、 (I*) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物之糖漿或酏劑或與一或多種其他醫藥學活性物質之組合可另外含有賦形劑，如甜味劑，諸如糖精、賽克拉美、丙三醇或糖；及增味劑，例如調味劑，諸如香草精或橙子提取物。其亦可含有賦形劑，如懸浮佐劑或增稠劑，諸如羧甲基纖維素鈉；濕潤劑，諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物；或防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯。

用於注射及輸注之溶液在常見方法中製備，例如添加如等張試劑之賦形劑、諸如對羥基苯酸酯之防腐劑或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽的穩定劑，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若水用作稀釋劑，則例如有機溶劑可視情況用作溶劑化試劑或溶解助劑，且將其轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶。

含有一或多種式 ( I )、 (I*) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物之膠囊或與一或多種其他醫藥活性物質之組合可例如藉由使該等化合物/活性物質與惰性賦形劑(諸如乳糖或山梨糖醇)混合且將其填充至明膠膠囊中來製備。

適合之栓劑可例如藉由與出於此目的而提供之賦形劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製造。

可使用之賦形劑包括：例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能性或多官能性醇(例如乙醇或丙三醇)；載劑，諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散性矽酸及矽酸鹽)、糖(例如甘蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸液體、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。

醫藥組合物係藉由常見方法，較佳地藉由經口或經皮途徑，最佳地藉由經口途徑投與。對於經口投與，錠劑除含有上文所提及之賦形劑之外當然亦可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸氫鈣之額外賦形劑以及諸如澱粉(較佳地馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物之各種賦形劑。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於製錠製程。在水性懸浮液之情況下，活性物質可與除上文所提及之賦形劑以外之各種香味增強劑或著色劑組合。

對於非經腸用途，可使用具有適合之液體賦形劑的活性物質之溶液。

每天可適用之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物之劑量範圍通常為1 mg至2000 mg，較佳250至1250 mg。

然而，取決於體重、年齡、投與途徑、疾病之嚴重程度、個體對藥物之反應、其調配物之性質及投與藥物之時間或時間間隔(每天一劑或多劑之連續或間斷治療)，有時可能需要偏離指定量。因此，在一些情況下，使用小於上文給出之最小劑量可為足夠的，而在其他情況下可超過上限。當投與較大量時，在一天內將其分成多個較小劑量可為可取的。

因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種(較佳一種)式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及包含此類化合物及鹽之醫藥組合物亦可與其他藥理學活性物質，例如與其他抗贅生性化合物(例如化學療法)共同投與，亦即組合使用(參見下文進一步的組合治療)。

此類組合之單元可藉由熟習此項技術者習用之方法且如同其用於單一療法中一樣投與(無論依賴性地或獨立地)，例如藉由經口、經腸、非經腸(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、經皮或皮下注射或植入)、經鼻、經陰道、經直腸或局部投與途徑且可呈含有適於各投與途徑之習知無毒性醫藥學上可接受之賦形劑的適合劑量單位調配物單獨或一起調配。

可以治療有效之單次或分次每日劑量投與組合。可以在單一療法中治療有效之此類劑量或以低於單一療法中使用之劑量的此類劑量投與組合之活性組分，但當組合時產生所需(聯合)治療有效量。

然而，當兩種或更多種活性物質或成分之組合使用引起協同效應時，亦可降低待投與之物質或成分中之一者、多者或全部的量，同時仍達成所需治療作用。此可例如適用於避免、限制或降低當以其常用量使用時，任何與該等物質或成分中之一或多者的使用相關聯之不合需要之副作用，同時仍獲得所需藥理學或治療作用。

因此，在另一態樣中，本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種(較佳一或兩種，最佳一種)其他藥理學活性物質。

在另一態樣中，本發明亦係關於一種醫藥製劑，其包含式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種(較佳一或兩種，最佳一種)其他藥理學活性物質。

待共同投與或組合使用之醫藥組合物亦可呈套組形式提供。

因此，在另一態樣中，本發明亦係關於一種套組，其包含： ●  包含式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物，及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第一醫藥組合物或劑型，及 ●  第二醫藥組合物或劑型，其包含另一藥理活性物質以及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

在一個態樣中，此類套組包含第三醫藥組合物或劑型，其包含另一藥理活性物質以及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 醫學用途 - 治療方法 適應症 - 患者群體

本發明係關於抑制KRAS、較佳在殘基12處突變之KRAS的化合物，諸如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A及KRAS G12R抑制劑，較佳KRAS G12C及/或KRAS G12D抑制劑；或對KRAS G12D具有選擇性之抑制劑；以及抑制KRAS野生型、較佳在殘基13處突變之經擴增KRAS，諸如KRAS G13D或在殘基61處突變之KRAS，諸如KRAS Q61H的化合物。特定言之，式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物(包括其所有實施例)可能適用於治療及/或預防由KRAS，較佳由在殘基12處突變之KRAS (例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V，更佳G12D)，或由KRAS野生型之擴增，或由殘基13處突變之KRAS (例如KRAS G13D)，或由殘基61處突變之KRAS (諸如KRAS Q61H)介導之疾病及/或病況。

因此，在另一態樣中，本發明係關於一種用作藥劑之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於一種式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療人類或動物身體之方法。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防由KRAS，較佳由在殘基12處突變之KRAS (例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V，更佳G12D)，或由KRAS野生型之擴增，或由殘基13處突變之KRAS (例如KRAS G13D)介導之疾病及/或病況。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療及/或預防由KRAS，較佳由在殘基12處突變之KRAS (例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V，更佳G12D)，或由KRAS野生型之擴增，或由殘基13處突變之KRAS (例如KRAS G13D)介導之疾病及/或病況用之藥劑。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防由KRAS，較佳由在殘基12處突變之KRAS (例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V，更佳G12D)，或由KRAS野生型之擴增，或由殘基13處突變之KRAS (例如KRAS G13D)介導之疾病及/或病況的方法，該方法包含向人類投與治療有效量之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療及/或預防癌症。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防人類或動物身體之癌症的方法。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療及/或預防癌症用之藥劑。

在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

較佳地，如本文(上文或下文)所定義之癌症包含KRAS突變。特定言之，KRAS突變包括例如 KRAS基因及KRAS蛋白之突變，諸如過度表現之KRAS、擴增之 KRAS或KRAS、在殘基12處突變之KRAS、在殘基13處突變之KRAS、在殘基61處突變之KRAS、在殘基146處突變之KRAS，特定言之KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS G13V、KRAS Q61H、KRAS Q61E、KRAS Q61P、KRAS A146P、KRAS A146T、KRAS A146V。KRAS可呈現此等突變/改變中之一或多者。

較佳地，除KRAS突變之外或替代KRAS突變，如本文(上文或下文)所定義之癌症包含BRAF突變。該BRAF突變尤其為III類BRAF突變，例如如Z. Yao, Nature, 2017, 548, 234-238中所定義。

較佳地，除KRAS突變之外或替代KRAS突變，如本文(上文或下文)所定義之癌症包含受體酪胺酸激酶(RTK)之突變，包括EGFR、MET及ERBB2突變。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含KRAS突變，該KRAS突變較佳選自由以下組成之群：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、GKRAS G13D；或KRAS野生型之擴增、 KRAS基因之擴增或KRAS之過度表現。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療及/或預防癌症用之藥劑，其中該癌症包含KRAS突變，該KRAS突變較佳選自由以下組成之群：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、GKRAS G13D；或KRAS野生型之擴增、 KRAS基因之擴增或KRAS之過度表現。

在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症包含KRAS突變，該KRAS突變較佳選自由以下組成之群：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、GKRAS G13D；或KRAS野生型之擴增、 KRAS基因之擴增或KRAS之過度表現。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含KRAS G12D突變。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含KRAS G12V突變。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含KRAS G13D突變。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含野生型擴增KRAS。

另一態樣係根據鑑別患者之KRAS突變狀態與對用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物治療之潛在易感性之間的聯繫。KRAS抑制劑，諸如式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物可接著有利地用於治療患有依賴於KRAS之疾病且可對其他療法具有耐藥性的患者。此因此提供選擇用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物治療之患者，尤其癌症患者之機會、方法及工具。該選擇係基於待治療之腫瘤細胞是否具有野生型，較佳經擴增，或在殘基12處突變之KRAS，較佳G12C、G12D或G12V基因，或在殘基13處突變之KRAS，較佳G13D基因。KRAS基因狀態因此可用作生物標記以指示選擇用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物治療可為有利的。

根據一態樣，提供一種選擇患者以用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物治療之方法，該方法包含 ●     提供來自患者之含腫瘤細胞之樣品； ●     確定該患者之含有腫瘤細胞之樣品中的KRAS基因是否編碼野生型(位置12處之甘胺酸)或突變型(位置12處之半胱胺酸、天冬胺酸、纈胺酸、丙胺酸或精胺酸，位置13處之天冬胺酸，擴增及/或過度表現) KRAS蛋白；及 ●     基於以上而選擇患者以用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物治療。

該方法可包括或不包括實際患者樣品分離步驟。

根據另一態樣，提供一種式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶KRAS突變或KRAS野生型之擴增之腫瘤細胞的癌症。

根據另一態樣，提供一種式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型、G12A突變型、G13D突變型或G12R突變型KRAS基因或KRAS野生型之擴增之腫瘤細胞的癌症。

根據另一態樣，提供一種式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型或G13D突變型KRAS基因或KRAS野生型之擴增之腫瘤細胞的癌症。

根據另一態樣，提供一種式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G12D突變型KRAS基因之腫瘤細胞的癌症。

根據另一態樣，提供一種式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G12V突變型KRAS基因之腫瘤細胞的癌症。

根據另一態樣，提供一種式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G13D突變型KRAS基因之腫瘤細胞的癌症。

根據另一態樣，提供一種式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶野生型擴增KRAS或過度表現KRAS之腫瘤細胞的癌症。

根據另一態樣，提供一種治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型、G12A突變型、G13D突變型或G12R突變型KRAS基因或KRAS野生型基因擴增之腫瘤細胞之癌症的方法，其包含向人類投與有效量的式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

根據另一態樣，提供一種治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型、G12A突變型或G12R突變型KRAS基因或KRAS野生型基因擴增之腫瘤細胞之癌症的方法，其包含投與有效量的式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS突變可藉由評估編碼KRAS蛋白之核苷酸序列、藉由評估KRAS蛋白之胺基酸序列或藉由評估假定KRAS突變蛋白之特徵來進行。野生型人類KRAS之序列為此項技術中已知。用於偵測KRAS核苷酸序列中之突變之方法為熟習此項技術者已知的。此等方法包括(但不限於)聚合酶鏈反應-限制性片段長度多形性(PCR-RFLP)分析、聚合酶鏈反應-單股構形多形性(PCR-SSCP)分析、即時PCR分析、PCR定序、突變型對偶基因特異性PCR擴增(MASA)分析、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸連接分析、雜交分析、塔克曼分析(TaqMan assays)、SNP基因分型分析、高解析度解鏈分析及微陣列分析。在一些實施例中，藉由即時PCR評估樣品之G12C KRAS突變。在即時PCR中，使用對KRAS G12C突變具有特異性的螢光探針。存在突變時，探針結合且偵測到螢光。在一些實施例中，使用KRAS基因中之特定區(例如外顯子2及/或外顯子3)之直接定序方法鑑定KRAS G12C突變。此技術將鑑別所定序區域中的所有可能突變。用於偵測KRAS蛋白中之突變之方法為熟習此項技術者已知的。此等方法包括但不限於使用對突變蛋白具有特異性之結合劑(例如抗體)偵測KRAS突變體、蛋白質電泳、西方墨點法及直接肽定序。

用於確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS突變之方法可使用多種樣品。在一些實施例中，樣品獲自患有腫瘤或癌症的個體。在一些實施例中，樣品為新鮮的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為冷凍的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為經福馬林(formalin)固定、經石蠟包埋的樣品。在一些實施例中，將樣品處理成細胞溶解物。在一些實施例中，將樣品處理成DNA或RNA。在一些實施例中，該樣品為液體切片，且對血液樣品進行測試，以自在血液中循環的腫瘤中尋找癌細胞或自在血液中之腫瘤細胞中尋找DNA片段。

類似地，可確定腫瘤或癌症是否包含KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D及KRAS G12R突變或為KRAS野生型，較佳經擴增。

較佳地，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。

較佳地，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、卵巢癌、大腸直腸癌(CRC)、胃癌、胃食管結合癌(GEJC)及食道癌。

在另一態樣中，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群：胰臟癌(較佳胰管腺癌(PDAC))、肺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))、胃癌、膽管癌及大腸直腸癌(較佳大腸直腸腺癌)。較佳地，該胰臟癌、肺癌、膽管癌、大腸直腸癌(CRC)、胰管腺癌(PDAC)、非小細胞肺癌(NSCLC)或大腸直腸腺癌包含KRAS突變，尤其KRAS G12D或KRAS G12V突變。較佳地(替代地或與先前較佳實施例組合)，該非小細胞肺癌(NSCLC)包含 NF1基因中之突變(尤其功能喪失型突變)。

在另一態樣中，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞為胃癌、卵巢癌或食道癌，該胃癌或食道癌較佳選自由以下組成之群：胃腺癌(GAC)、食道腺癌(EAC)及胃食管結合癌(GEJC)。較佳地，該胃癌、卵巢癌、食道癌、胃腺癌(GAC)、食道腺癌(EAC)或胃食管結合部癌(GEJC)包含KRAS突變或野生型擴增KRAS。

尤其較佳地，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之癌症選自由以下組成之群： ●     攜帶位置12處(較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)、位置13處(較佳G13D)之KRAS突變或KRAS野生型之擴增之肺腺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))； ●     攜帶位置12處(較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)、位置13處(較佳G13D)之KRAS突變或KRAS野生型之擴增之大腸直腸腺癌； ●     攜帶位置12處(較佳KRAS且較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)、位置13處(較佳G13D)之RAS突變或KRAS野生型之擴增的胰腺癌(較佳胰管腺癌(PDAC))。

較佳地，如本文(上文或下文)所用之「癌症」包括耐藥性癌症及單藥療法或與一或多種抗癌劑之組合療法的一個、兩個或多個系列已失敗的癌症。特定言之，「癌症」(及其任何實施例)係指對KRAS G12C抑制劑治療具有耐藥性之任何癌症(尤其上文及下文所定義之癌症物種)。

已報導不同的耐藥性機制。舉例而言，以下文章描述用KRAS G12C抑制劑治療後患者之耐藥性：(i) Awad MM, Liu S, Rybkin, II, Arbour KC, Dilly J, Zhu VW等人Acquired resistance to KRAS(G12C) inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93及(ii) Tanaka N, Lin JJ, Li C, Ryan MB, Zhang J, Kiedrowski LA等人Clinical acquired resistance to KRAS(G12C) inhibition through a novel KRAS switch-II pocket mutation and polyclonal alterations converging on RAS-MAPK reactivation. Cancer Discov 2021;11:1913-22。

在另一態樣中，根據本文(上文及下文)中定義及揭示之方法及用途用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞為RAS蛋白家族病變(RASopathy)，較佳選自由以下組成之群：1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏症候群(Noonan Syndrome，NS)、努南氏症候群伴多發性雀斑(NSML) (亦稱為LEOPARD症候群)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群(CM-AVM)、科斯特洛症候群(Costello Syndrome，CS)、心-面-皮膚症候群(CFC)、利吉斯症候群(Legius Syndrome) (亦稱為NF1樣症候群)及遺傳性齒齦纖維瘤病。

另外，以下癌症、腫瘤及其他增殖性疾病可用式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療(但不限於此)。較佳地，如本文(上文及下文)所揭示之治療方法、方法、用途、所用之化合物及所用之醫藥組合物應用於治療以下疾病/病況/癌症/腫瘤：(亦即，各別細胞)具有位置12處之KRAS突變(較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)或KRAS野生型擴增。或者已鑑定其具有如本文中所描述及/或提及之位置12處之KRAS突變(較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)或KRAS野生型擴增： 頭頸部之癌症/腫瘤/癌瘤：例如鼻腔、鼻竇、鼻咽、口腔(包括唇、齒齦、牙槽脊、磨牙後三角、口底、舌、硬齶、頰黏膜)、口咽(包括舌根、扁桃體、扁桃體弓(tonsillar pilar)、軟齶、扁桃體窩、咽壁)、中耳、喉(包括上聲門、聲門、下聲門、聲帶)、喉咽、唾液腺(包括小唾液腺)之腫瘤/癌瘤/癌症； 肺之癌症/腫瘤/癌瘤：例如非小細胞肺癌(NSCLC) (鱗狀細胞癌、梭狀細胞癌瘤、腺癌、大細胞癌、透明細胞癌瘤、支氣管肺泡)、小細胞肺癌(SCLC) (燕麥細胞癌、中間型細胞癌、組合燕麥細胞癌)； 縱隔之贅瘤：例如神經性腫瘤(包括神經纖維瘤、神經鞘瘤、惡性神經鞘瘤、神經肉瘤、神經節母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、生殖細胞腫瘤(包括精原細胞瘤、畸胎瘤、非精原細胞瘤)、胸腺腫瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺類癌)、間葉性腫瘤(包括纖維瘤、纖維肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、間皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、黃色肉芽腫、間葉瘤、血管瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、淋巴管瘤、淋巴周邊細胞瘤、淋巴管肌瘤)； 胃腸(GI)道之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下之腫瘤/癌瘤/癌症：食道、胃(胃癌)、胰臟、肝及膽道(包括肝細胞癌(HCC)，例如兒童HCC、纖維板層HCC、複合性HCC、梭狀細胞HCC、透明細胞HCC、巨細胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母細胞瘤；膽管癌；膽管細胞癌瘤；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管內皮瘤、平滑肌肉瘤、惡性神經鞘瘤、纖維肉瘤、克拉斯金腫瘤(Klatskin tumor))、膽囊、肝外膽管、小腸(包括十二指腸、空腸、迴腸)、大腸(包括盲腸、結腸、直腸、肛門；大腸直腸癌、胃腸道基質瘤(GIST))、泌尿生殖系統(包括腎臟，例如腎盂、腎細胞癌瘤(RCC)、腎母細胞瘤(威耳姆士腫瘤(Wilms' tumor))、腎上腺樣瘤、格拉維茨腫瘤(Grawitz tumor)；輸尿管；膀胱，例如臍尿管癌、尿道上皮癌；尿道，例如遠端、球膜、前列腺；前列腺(雄激素依賴性、雄激素非依賴性、去勢抗性、激素非依賴性、激素難治性)、陰莖)胃癌； 睪丸之癌症/腫瘤/癌瘤：例如精原細胞瘤、非精原細胞瘤， 婦科癌症/腫瘤/癌瘤：例如卵巢、輸卵管、腹膜、子宮頸、外陰、陰道、子宮體(包括子宮內膜、底部)之腫瘤/癌瘤/癌症； 乳房之癌症/腫瘤/癌瘤：例如乳癌(浸潤性乳腺管癌、膠樣癌、小葉侵襲性癌、導管癌、腺囊癌、乳頭狀癌瘤、髓質癌、黏液癌)、激素受體陽性乳癌(雌激素受體陽性乳癌、孕酮受體陽性乳癌)、Her2陽性乳癌、三陰性乳癌、佩吉特氏乳房病(Paget's disease of the breast)； 內分泌系統之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下內分泌腺之腫瘤/癌瘤/癌症：甲狀腺(甲狀腺癌瘤/腫瘤；乳頭狀癌、濾泡性癌、退行性癌、髓質癌)、甲狀旁腺(甲狀旁腺癌瘤/腫瘤)、腎上腺皮層(腎上腺皮層癌瘤/腫瘤)、腦下腺(包括促乳素瘤、顱咽管瘤)、胸腺、腎上腺、松果體腺、頸動脈體、胰島細胞瘤、副神經節、胰臟內分泌腫瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤(VIPoma)、升糖素瘤、生長抑制素瘤、生長激素釋放因子瘤(GRFoma)、促腎上腺皮質激素瘤(ACTHoma))、類癌； 軟組織之肉瘤：例如纖維肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、血管球腫瘤、血管外皮瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨細胞瘤、胸膜及腹膜孤立性纖維腫瘤、瀰漫性間皮瘤、惡性周邊神經外鞘瘤(MPNST)、顆粒細胞腫瘤、透明細胞肉瘤、黑素細胞神經鞘瘤、神經叢肉瘤(plexosarcoma)、神經母細胞瘤、神經節母細胞瘤、神經上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤(extraskeletal Ewing's sarcoma)、副神經節瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、間葉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、上皮樣肉瘤、腎外橫紋肌樣瘤、促結締組織增生性小細胞瘤； 骨骼之肉瘤：例如骨髓瘤、網狀細胞肉瘤、軟骨肉瘤(包括中心細胞軟骨肉瘤、周邊細胞軟骨肉瘤、透明細胞軟骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、表面高惡性骨肉瘤、小細胞骨肉瘤、放射線誘導之骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤(Paget's sarcoma))、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、惡性巨細胞腫瘤、釉質瘤、(纖維)組織細胞瘤、纖維肉瘤、脊索瘤、小圓形細胞肉瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、骨軟骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸性肉芽腫、軟骨母細胞瘤； 間皮瘤：例如胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤； 皮膚之癌症：例如基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、默克爾氏細胞癌瘤(Merkel's cell carcinoma)、黑色素瘤(包括皮膚黑色素瘤、淺面擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤、結節狀黑色素瘤、眼內黑色素瘤)、光化性角化症、眼瞼癌； 中樞神經系統及大腦之贅瘤：例如星形細胞瘤(大腦星形細胞瘤、小腦星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、原生質大圓形細胞性星形細胞瘤)、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、寡突神經膠質細胞瘤、寡突星形細胞瘤、室管膜瘤、室管膜母細胞瘤、脈絡叢腫瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤、神經鞘瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、血管外皮細胞瘤、神經瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經瘤(例如，聽覺神經瘤)、脊髓腫瘤； 淋巴瘤及白血病，例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤(BL))、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞B細胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫細胞瘤、慢性B細胞淋巴細胞性白血病、(B-CLL)、慢性T細胞淋巴細胞性白血病(T-CLL)、B細胞小淋巴球性淋巴瘤(B-SLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC)、原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)、免疫母細胞瘤、霍奇金氏病(HD) (包括結節性淋巴球優勢HD (NLPHD)、結節性硬化症HD (NSHD)、混合細胞性HD (MCHD)、富含淋巴球之經典HD、淋巴球耗竭型HD (LDHD))、大顆粒淋巴球白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/骨髓白血病(AML)、急性淋巴/淋巴母細胞白血病(ALL)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性/淋巴白血病(CLL)、前淋巴細胞性白血病(PLL)、毛細胞白血病、慢性骨髓性/骨髓白血病(CML)、骨髓瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)； 原發部位未知之癌症(CUP)； 特徵在於其在體內之特定位置/起源之上文提及的所有癌症/腫瘤/癌瘤意欲包括原發性腫瘤及源自其之轉移性腫瘤兩者。

上文提及之所有癌症/腫瘤/癌瘤可藉由其組織病理學分類而進一步區分： 上皮癌症，例如鱗狀細胞癌瘤(SCC) (原位癌瘤、表面侵襲性癌瘤、疣狀癌瘤、假性肉瘤、退行性癌瘤、轉移細胞癌瘤、淋巴上皮癌瘤)、腺癌(AC) (分化良好的腺癌、黏液腺癌、乳頭狀腺癌、多形性巨細胞腺癌、乳腺管腺癌、小細胞腺癌、印戒細胞腺癌、梭狀細胞腺癌、透明細胞腺癌、燕麥細胞腺癌、膠質腺癌、腺鱗腺癌、黏液表皮樣腺癌、腺樣囊性腺癌)、黏液囊腺癌瘤、腺泡細胞癌瘤、大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、神經內分泌腫瘤(小細胞癌瘤、副神經節瘤、類癌)；嗜酸性細胞癌瘤； 非上皮癌症，例如肉瘤(纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨細胞肉瘤、淋巴肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神經纖維肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖細胞腫瘤、血液學贅瘤、混合性及未分化性癌瘤；

本發明之化合物可用於第一線、第二線或任何其他線治療之情形下的治療方案中。

本發明之化合物可用於預防、短期或長期治療上文所提及之疾病/病況/癌症/腫瘤，視情況亦與放射線療法及/或手術組合。

如本文(上文及下文)所揭示之治療方法、方法、用途及所用之化合物可使用如本文所揭示或所定義之任何式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行，及使用包含式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽(各自包括式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物之所有個別實施例或通用子集)的任何醫藥組合物或套組進行。 組合治療

式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及包含此類化合物或鹽之醫藥組合物亦可作為手術前或手術後的佐劑與其他藥理學活性物質，例如與其他抗贅生性化合物(例如化學療法)共同投與，或與其他治療，諸如輻射或手術干預組合使用。較佳地，用於共同投與之藥理學活性物質為抗贅生性化合物。

因此，在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義使用之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物在一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。

在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義使用之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。

在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該化合物在一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。

在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之方法(例如，用於治療及/或預防之方法)，其中該式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。

在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之方法(例如，用於治療及/或預防之方法)，其中式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質組合投與。

在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質，其中式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥理學活性物質同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之在殘基12或13處突變之KRAS的抑制劑，諸如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D及/或KRAS G12R抑制劑，較佳KRAS G12C、KRAS G12D或選擇性KRAS G12D抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質，其中抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之擴增或過度表現之KRAS野生型之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質，其中該抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。

在另一態樣中，本發明係關於式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他藥理學活性物質同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。

在另一態樣中，本發明係關於在殘基12或13處突變之KRAS的抑制劑，諸如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D及/或KRAS G12R抑制劑，較佳KRAS G12C、KRAS G12D或選擇性KRAS G12D抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。

在另一態樣中，本發明係關於擴增或過度表現之KRAS野生型之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。

在另一態樣中，本發明係關於一種套組，其包含 ●     包含式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第一醫藥組合物或劑型，及 ●     包含另一藥理學活性物質，及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第二醫藥組合物或劑型， 其用於治療及/或預防癌症，其中第一醫藥組合物將與第二及/或額外醫藥組合物或劑型同時、並行、依序、依次、交替或分開投與。

在一個態樣中，用於該用途之此類套組包含第三醫藥組合物或劑型，其包含含有另一藥理活性物質及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第三醫藥組合物或劑型。

在本發明之另一實施例中，根據本發明使用之組合、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)的組分(亦即組合搭配物)係同時投與。

在本發明之另一實施例中，根據本發明使用之組合、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)之組分(亦即，組合搭配物)係並行投與。

在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即，組合搭配物)係依序投與。

在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即，組合搭配物)係連續投與。

在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即，組合搭配物)係交替投與。

在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即，組合搭配物)係分開投與。

與式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括化合物之所有個別實施例或通用子集)一起/組合使用或在如本文(上文及下文)所定義之醫療用途、用途、治療及/或預防方法中使用的藥理學活性物質可選自以下中之任一者或多者(較佳地，存在一或兩種用於所有此等實施例之額外藥理學活性物質)： 1. EGFR 及 / 或 ErbB2 ( HER2 ) 及 / 或 ErbB3 ( HER3 ) 及 / 或 ErbB4 ( HER4 ) 或其任何突變體之抑制劑a.       不可逆抑制劑：例如阿法替尼、達可替尼、卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)、阿維替尼、波齊奧替尼(poziotinib)、AV 412、PF-6274484、HKI 357、奧莫替尼、奧希替尼、阿美替尼、那紮替尼、拉澤替尼、培利替尼(pelitinib)； b.       可逆抑制劑：例如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、沙匹替尼(sapitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伐利替尼(varlitinib)、凡德他尼(vandetanib)、TAK-285、AEE788、BMS599626/AC-480、GW 583340； c.       抗EGFR抗體：例如耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、埃萬妥單抗(amivantamab)； d.       抗HER2抗體：例如帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)； e.       突變型EGFR之抑制劑； f.        具有外顯子20突變之HER2抑制劑； g.       較佳不可逆抑制劑為阿法替尼； h.       較佳抗EGFR抗體為西妥昔單抗。 2. MEK 及 / 或其突變體之抑制劑a.       例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib)； b.       較佳為曲美替尼 c.       如WO 2013/136249所揭示之MEK抑制劑； d.       如WO 2013/136254所揭示之MEK抑制劑 3. SOS1 及 / 或其任何突變體之抑制劑(亦即，例如藉由結合至SOS1且預防SOS1與(突變體) Ras蛋白質，例如KRAS之間的蛋白質-蛋白質相互作用來調節/抑制SOS1之GEF官能基的化合物) a.       例如BAY-293； b.       如WO 2018/115380中所揭示之SOS1抑制劑； c.       如WO 2019/122129所揭示之SOS1抑制劑； d.       如WO 2020/180768、WO 2020/180770、WO 2018/172250及WO 2019/201848所揭示之SOS1抑制劑。 4. YAP1 、 WWTR1 、 TEAD1 、 TEAD2 、 TEAD3 及 / 或 TEAD4 之抑制劑a.    TEAD轉錄因子之可逆抑制劑(例如揭示於WO 2018/204532中)； b.    TEAD轉錄因子之不可逆抑制劑(例如揭示於WO 2020/243423中)； c.    YAP/TAZ::TEAD相互作用之蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑(例如揭示於WO 2021/186324中)； d.    TEAD棕櫚醯化抑制劑。 5. 溶瘤病毒 6. RAS 疫苗a.       例如TG02 (Targovax)。 7. 細胞週期抑制劑a.       例如CDK4/6及/或其任何突變體之抑制劑 i.        例如，帕泊昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、阿馬昔布(abemaciclib)、曲拉昔布(trilaciclib)、PF-06873600； ii.      較佳為帕泊昔布及阿馬昔布； iii.    最佳為阿馬昔布。 b.       例如長春花屬生物鹼 i.        例如長春瑞濱。 c.       例如奧洛拉(Aurora)激酶及/或其任何突變體之抑制劑 i.        例如，阿立塞替(alisertib)、巴拉塞替(barasertib)。 8. PTK2 (= FAK ) 及 / 或其任何突變體之抑制劑a.       例如TAE226、BI 853520。 9. SHP2 及 / 或其任何突變體之抑制劑a.       例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、IACS-13909。 10. PI3 激酶 (= PI3K ) 及 / 或其任何突變體之抑制劑a.       例如PI3Kα及/或其任何突變體之抑制劑 i.        例如，艾培昔布(alpelisib)、賽拉昔布(serabelisib)、GDC-0077、HH-CYH33、AMG 511、布帕昔布(buparlisib)、達妥昔布(dactolisib)、皮克昔布(pictilisib)、塔瑟昔布(taselisib)。 11. FGFR1 及 / 或 FGFR2 及 / 或 FGFR3 及 / 或其任何突變體之抑制劑a.       例如，普納替尼(ponatinib)、英非替尼(infigratinib)、尼達尼布(nintedanib)。 12. AXL 及 / 或其任何突變體之抑制劑 13. 紫杉烷a.       例如紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)； b.       較佳為紫杉醇。 14. 含鉑化合物a.       例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑 b.       較佳為奧沙利鉑。 15. 抗代謝物a.       例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、曲氟尿苷及替吡嘧啶之組合(=TAS102)； b.       較佳為5-氟尿嘧啶。 16. 免疫治療劑a.       例如免疫檢查點抑制劑 i.        例如抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb； ii.      較佳為抗PD1 mAb； iii.    例如，伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、PDR-001 (=斯帕塔利單抗(spartalizumab))、AMG-404、依紮本利單抗(ezabenlimab)； iv.     較佳為納武單抗、派立珠單抗、依紮本利單抗及PDR-001 (=斯帕塔利單抗)； v.       最佳為依紮本利單抗、派立珠單抗及納武單抗。 17. 拓樸異構酶抑制劑a.       例如，伊立替康、脂質體伊立替康(nal-IRI)、拓樸替康(topotecan)、依託泊苷； b.       最佳為伊立替康及脂質體伊立替康(nal-IRI)。 18. A - Raf 及 / 或 B - Raf 及 / 或 C - Raf 及 / 或其任何突變體之抑制劑a.    例如，恩拉非尼(encorafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、PLX-8394、RAF-709 (=WO 2014/151616中之實例131)、LXH254、索拉非尼(sorafenib)、LY-3009120 (=WO 2013/134243中之實例1)、力法芬尼(lifirafenib)、TAK-632、格拉芬尼(agerafenib)、CCT196969、RO5126766、RAF265。 19. m TOR 抑制劑a.    例如雷帕黴素(rapamycin)、坦西莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、賽泮色替(sapanisertib)、Torin 1、達妥昔布(dactolisib)、GDC-0349、VS-5584、維塞色替(vistusertib)、AZD8055。 20. 表觀遺傳調節劑a.    例如BET抑制劑 i.     例如JQ-1、GSK 525762、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、OTX-015、PLX51107、ABBV-075、ABBV-744、BMS986158、TGI-1601、CC-90010、AZD5153、I-BET151、BI 894999； 21. IGF1 / 2 及 / 或 IGF1 - R 及 / 或其任何突變體之抑制劑a.    例如，新妥珠單抗(xentuzumab) (WO 2010/066868中之抗體60833)、MEDI-573 (=度斯吉妥單抗(dusigitumab))、林斯替尼(linsitinib)。 22. Src 家族激酶及 / 或其任何突變體之抑制劑a.    例如SrcA亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Src、Yes、Fyn、Fgr及/或其任何突變體之抑制劑； b.    例如，SrcB亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Lck、Hck、Blk、Lyn及/或其任何突變體之抑制劑； c.    例如Frk亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Frk及/或其任何突變體之抑制劑； d.例如達沙替尼(dasatinib)、普納替尼(ponatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、凡德他尼(vandetanib)、KX-01、塞卡替尼(saracatinib)、KX2-391、SU 6656、WH-4-023。 23. 凋亡調節劑a.       例如，MDM2抑制劑，例如p53 (較佳功能性p53，最佳wt p53)與MDM2及/或其任何突變體之間的相互作用抑制劑； i.        例如HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115； ii.      較佳為HDM-201、RG-7388及AMG-232； iii.    如WO 2015/155332中所揭示之MDM2抑制劑； iv.     如WO 2016/001376中所揭示之MDM2抑制劑； v.       如WO 2016/026937所揭示之MDM2抑制劑； vi.     如WO 2017/060431中所揭示之MDM2抑制劑； b.       例如PARP抑制劑； c.       例如MCL-1抑制劑； i.        例如AZD-5991、AMG-176、AMG-397、S64315、S63845、A-1210477； 24. c - MET 及 / 或其任何突變體之抑制劑a.       例如，薩沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)； b.       MET抗體，例如依米特珠單抗(emibetuzumab)、埃萬妥單抗(amivantamab)； 25. ERK 及 / 或其任何突變體之抑制劑a.       例如，優立替尼(ulixertinib)、LTT462； 26. 法呢基轉移酶及 / 或其任何突變體之抑制劑a.       例如替吡法尼(tipifarnib)；

在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一實施例中，另一藥理學活性物質將在式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或與其一起投與，其中該另一藥理學活性物質為 ●   SOS1抑制劑；或 ●   MEK抑制劑；或 ●   曲美替尼，或 ●   抗PD-1抗體；或 ●   埃本利單抗(ezabenlimab)；或 ●   西妥昔單抗；或 ●   阿法替尼；或 ●   在給定適應症中之標準照護(SoC)；或 ●   PI3激酶抑制劑；或 ●   TEAD棕櫚醯化抑制劑；或 ●   YAP/TAZ::TEAD抑制劑。

在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一實施例中，另一藥理學活性物質將與式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與，其中該另一藥理學活性物質為 ●   SOS1抑制劑；或 ●   MEK抑制劑；或 ●   曲美替尼；或 ●   抗PD-1抗體；或 ●   埃本利單抗；或 ●   西妥昔單抗；或 ●   阿法替尼；或 ●   在給定適應症中之標準照護(SoC)；或 ●   PI3激酶抑制劑；或 ●   TEAD棕櫚醯化抑制劑；或 ●   YAP/TAZ::TEAD抑制劑。

在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一態樣中，另兩種藥理學活性物質將在式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或與其一起投與，其中該等另兩種藥理學活性物質為 ●   MEK抑制劑及SOS1抑制劑；或 ●   曲美替尼及SOS1抑制劑；或 ●   抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及抗LAG-3抗體；或 ●   抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及SOS1抑制劑；或 ●   MEK抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ●   SOS1抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ●   MEK抑制劑及阿法替尼；或 ●   MEK抑制劑及西妥昔單抗；或 ●   曲美替尼及阿法替尼；或 ●   曲美替尼及西妥昔單抗；或 ●   SOS1抑制劑及阿法替尼；或 ●   SOS1抑制劑及西妥昔單抗；或 ●   SOS1抑制劑及TEAD棕櫚醯化抑制劑；或 ●   SOS1抑制劑及YAP/TAZ::TEAD抑制劑。

在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一態樣中，另兩種藥理學活性物質將與式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與，其中該等另兩種藥理學活性物質為 ●   MEK抑制劑及SOS1抑制劑；或 ●   曲美替尼及SOS1抑制劑；或 ●   抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及抗LAG-3抗體；或 ●   抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及SOS1抑制劑；或 ●   MEK抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ●   SOS1抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ●   MEK抑制劑及阿法替尼；或 ●   MEK抑制劑及西妥昔單抗；或 ●   曲美替尼及阿法替尼；或 ●   曲美替尼及西妥昔單抗；或 ●   SOS1抑制劑及阿法替尼；或 ●   SOS1抑制劑及西妥昔單抗；或 ●   SOS1抑制劑及TEAD棕櫚醯化抑制劑；或 ●   SOS1抑制劑及YAP/TAZ::TEAD抑制劑。

亦可與式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽-(包括式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物之所有個別實施例或通用子集)一起/組合使用或用於如本文(上文及下文)定義之醫學用途、用途、治療及/或預防方法、醫藥組合物、套組之額外藥理學活性物質包括但不限於激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟可體松(fludrocortisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏羅唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、魯普利德(luprolide))、生長因子及/或其對應受體(諸如血小板衍生生長因子(PDGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)及肝細胞生長因子(HGF)之生長因子及/或其對應受體)之抑制劑，抑制劑為例如(抗)生長因子抗體、(抗)生長因子受體抗體及酪胺酸激酶抑制劑，諸如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、尼達尼布(nintedanib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、貝伐單抗(bevacizumab)及曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)、嘧啶類似物諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核苷及脫氧核苷類似物、卡培他濱(capecitabine)及吉西他濱(gemcitabine)、嘌呤及腺苷類似物諸如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(ara C)、氟達拉賓(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclins)，諸如小紅莓(doxorubicin)、多希(doxil) (聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、莫西特(myocet) (非聚乙二醇化脂質體小紅莓)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲諸如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，諸如長春鹼、長春地辛、長春瑞濱及長春新鹼；及紫杉烷，諸如紫杉醇、多西他賽(docetaxel))；血管生成抑制劑(例如他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制劑；DNA合成抑制劑、PARP抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，諸如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓樸替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如PDK 1抑制劑、Raf抑制劑、A-Raf抑制劑、B-Raf抑制劑、C-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1/2抑制劑、PI3K抑制劑、PI3Kα抑制劑、雙重mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK抑制劑、奧洛拉(Aurora)激酶抑制劑)、酪胺酸激酶抑制劑(例如PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質蛋白質相互作用抑制劑(例如IAP抑制劑/SMAC模擬物、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、FLT3抑制劑、BRD4抑制劑、IGF-1R抑制劑、TRAILR2促效劑、Bcl-xL抑制劑、Bcl-2抑制劑(例如維納妥拉(venetoclax))、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑、ErbB受體抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ABL抑制劑、Src抑制劑、雷帕黴素類似物(例如依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制劑、雄激素受體抑制劑、DNMT抑制劑、HDAC抑制劑、ANG1/2抑制劑、CYP17抑制劑、放射性藥品、蛋白酶體抑制劑(例如卡非唑米(carfilzomib))、免疫治療劑諸如免疫檢查點抑制劑(例如CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3及TIM3結合分子/免疫球蛋白，諸如伊匹單抗(ipilimumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab))、ADCC (抗體依賴性細胞介導之細胞毒性)增強劑(例如抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD20抗體)、t細胞接合子(例如雙特異性T細胞接合子(BiTEs ^®)樣，例如CD3 x BCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19)、PSMA x CD3)、腫瘤疫苗、免疫調節劑例如STING促效劑及各種化學治療劑，諸如阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)。

應理解，根據本發明使用之組合、組合物、套組、方法、用途、醫藥組合物或化合物可設想同時、並行、依序、連續、交替或單獨投與活性成分或組分。應瞭解，式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種其他藥理學活性物質可以依賴性或獨立性方式調配投與，諸如式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種其他藥理學活性物質可作為相同醫藥組合物/劑型之一部分或較佳以單獨醫藥組合物/劑型投與。

在此上下文中，在本發明之含義內之「組合」或「經組合」包括但不限於由混合或組合超過一種活性成分產生之產物且包括固定及非固定(例如自由)組合(包括套組)及用途，諸如組分或成分之同時、並行、依序、依次、交替或分開使用。術語「固定組合」意謂以單一實體或劑量形式向患者同時投與活性成分。術語「非固定組合」意謂在無特定時間限制之情況下，以分開之實體形式同時、並行或依序向患者投與活性成分，其中此類投與在患者體內提供治療有效量之化合物。

投與式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個其他藥理學活性物質可藉由共同投與該等活性組分或成分進行，諸如藉由在單一或兩種或更多種單獨調配物或劑量形式中同時或並行地投與該等活性組分或成分。或者，投與式 ( I )、 ( I *) 、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他藥理學活性物質可藉由依序或交替，諸如在兩種或更多種單獨調配物或劑量形式中投與該等活性組分或成分進行。

舉例而言，同時投與包括基本上同一時間投與。此形式之投與亦可稱為「伴隨」投與。並行投與包括在同一通用時段(例如在同一天但不一定在同一時間)內投與活性劑。交替投與包括在一時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與一種藥劑，接著在後續時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與另一藥劑，且隨後將該模式重複一或多個週期。依序或連續投與包括使用一或多個劑量在第一時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與一種藥劑，接著使用一或多個劑量在第二及/或額外時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與另一藥劑。亦可採用重疊時程表，其包括在治療期內之不同天數投與活性劑，不必根據常規順序。亦可採用此等普通準則之變化形式，例如根據所使用之藥劑及個體之病況。 定義

對本文未具體定義之術語應給出將由熟習此項技術者鑒於揭示內容及上下文對其給出之含義。然而，除非相反規定，否則如本說明書中所使用，以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。

字首 C _{x - y} 之使用，其中 x及 y各自表示正整數( x＜ y)，指示以直接關聯指定及提及之鏈或環結構或鏈及環結構之組合作為整體可由 y個碳原子之最大值及 x個碳原子之最小值組成。

含有一或多個雜原子之基團(例如，雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中成員數之指示係關於所有環成員之總原子數或所有環及碳鏈成員之總數。

由碳鏈及碳環結構之組合組成之基團(例如環烷基烷基、芳基烷基)中碳原子數之指示涉及所有碳環及碳鏈成員之總碳原子數。顯然，環結構具有至少三個成員。

一般而言，對於包含兩個或更多個亞基之基團(例如雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基烷基)，最後命名之亞基為自由基連接點，例如取代基芳基-C _{1 - 6}烷基意謂芳基鍵結至C _{1 - 6}烷基，後者鍵結至核心或取代基所連接之基團。

在如HO、H ₂N、(O)S、(O) ₂S、NC (氰基)、HOOC、F ₃C或類似者之基團中，熟習此項技術者可自基團自身之自由價看到分子之基團連接點。

表述「本發明化合物」及其文法變體包含式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )及 ( If )化合物，包括如本文所定義之其所有鹽、態樣及較佳實施例。對本發明化合物或式 ( I )、 ( I *)、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )及 ( If )化合物之任何提及意欲包括對各別(子)態樣及實施例之提及。

烷基表示單價飽和烴鏈，其可以直鏈(未分支)及分支鏈形式兩者存在。若 烷基經取代，則取代可藉由在各情況下單取代或多取代，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。

術語「C _{1 - 5}烷基」包括例如H ₃C-、H ₃C-CH ₂-、H ₃C-CH ₂-CH ₂-、H ₃C-CH(CH ₃)-、H ₃C-CH ₂-CH ₂-CH ₂-、H ₃C-CH ₂-CH(CH ₃)-、H ₃C-CH(CH ₃)-CH ₂-、H ₃C-C(CH ₃) ₂-、H ₃C-CH ₂-CH ₂-CH ₂-CH ₂-、H ₃C-CH ₂-CH ₂-CH(CH ₃)-、H ₃C-CH ₂-CH(CH ₃)-CH ₂-、H ₃C-CH(CH ₃)-CH ₂-CH ₂-、H ₃C-CH ₂-C(CH ₃) ₂-、H ₃C-C(CH ₃) ₂-CH ₂-、H ₃C-CH(CH ₃)-CH(CH ₃)-及H ₃C-CH ₂-CH(CH ₂CH ₃)-。

烷基之其他實例為甲基(Me；-CH ₃)、乙基(Et；-CH ₂CH ₃)、1-丙基(正丙基； n-Pr；-CH ₂CH ₂CH ₃)、2-丙基( i-Pr；異丙基；-CH(CH ₃) ₂)、1-丁基(正丁基； n-Bu；-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)、2-甲基-1-丙基(異丁基； i-Bu；-CH ₂CH(CH ₃) ₂)、2-丁基(二級丁基； sec-Bu；-CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)、2-甲基-2-丙基(三級丁基； t-Bu；-C(CH ₃) ₃)、1-戊基(正戊基；-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)、2-戊基(-CH(CH ₃)CH ₂CH ₂CH ₃)、3-戊基(-CH(CH ₂CH ₃) ₂)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH ₂CH ₂CH(CH ₃) ₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH ₃) ₂CH ₂CH ₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH ₃)CH(CH ₃) ₂)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH ₂C(CH ₃) ₃)、2-甲基-1-丁基(-CH ₂CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)、1-己基(正己基；-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)、2-己基(-CH(CH ₃)CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)、3-己基(-CH(CH ₂CH ₃)(CH ₂CH ₂CH ₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH ₃) ₂CH ₂CH ₂CH ₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH ₃)CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH ₃)CH ₂CH(CH ₃) ₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH ₃)(CH ₂CH ₃) ₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH ₂CH ₃)CH(CH ₃) ₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH ₃) ₂CH(CH ₃) ₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH ₃)C(CH ₃) ₃)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH ₂CH(CH ₃)CH(CH ₃)CH ₃)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH ₂C(CH ₃) ₂CH ₂CH ₃)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH ₂CH ₂C(CH ₃) ₃)、2-甲基-1-戊基(-CH ₂CH(CH ₃)CH ₂CH ₂CH ₃)、3-甲基-1-戊基(-CH ₂CH ₂CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。

無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應數目碳原子之飽和烴基，其中包括所有異構體形式。

若 烷基為另一(組合)基團(諸如(例如)C _{x - y} 烷基胺基或C _{x - y} 烷基氧基)之一部分，則上文關於 烷基之定義亦適用。

術語 伸烷基亦可衍生自 烷基。與 烷基不同， 伸烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由移除 烷基中之氫原子產生第二原子價。對應基團為例如-CH ₃及-CH ₂-、-CH ₂CH ₃及-CH ₂CH ₂-或＞CHCH ₃等。

術語「C _{1 - 4}伸烷基」包括例如-(CH ₂)-、-(CH ₂-CH ₂)-、-(CH(CH ₃))-、-(CH ₂-CH ₂-CH ₂)-、-(C(CH ₃) ₂)-、-(CH(CH ₂CH ₃))-、-(CH(CH ₃)-CH ₂)-、-(CH ₂-CH(CH ₃))-、-(CH ₂-CH ₂-CH ₂-CH ₂)-、-(CH ₂-CH ₂-CH(CH ₃))-、-(CH(CH ₃)-CH ₂-CH ₂)-、-(CH ₂-CH(CH ₃)-CH ₂)-、-(CH ₂-C(CH ₃) ₂)-、-(C(CH ₃) ₂-CH ₂)-、-(CH(CH ₃)-CH(CH ₃))-、-(CH ₂-CH(CH ₂CH ₃))-、-(CH(CH ₂CH ₃)-CH ₂)-、-(CH(CH ₂CH ₂CH ₃))-、-(CH(CH(CH ₃)) ₂)-及-C(CH ₃)(CH ₂CH ₃)-。

伸烷基之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、伸己基等。

藉由通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等而無更進一步定義意謂具有相應碳原子數目之所有可能的異構形式，亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。

若 伸烷基為另一(組合)基團(諸如HO-C _{x - y} 伸烷基胺基或H ₂N-C _{x - y} 伸烷基氧基)之一部分，則以上關於 伸烷基之定義亦適用。

不同於 烷基， 烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起，且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之 烷基中，形式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則形成對應 烯基。

烯基之實例為乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。

無任何其他定義之通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、戊二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意謂具有相應碳原子數目之所有可能異構形式，亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，且丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。

烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或 E或 Z取向存在。

當 烯基為另一(組合)基團(諸如C _{x - y} 烯基胺基或C _{x - y} 烯基氧基)之一部分時，以上關於 烯基之定義亦適用。

不同於 伸烷基， 伸烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起，且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之 伸烷基中，形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則形成對應 伸烯基。

伸烯基之實例為伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。

無任何其他定義之通用術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意謂所有具有對應碳原子數目之可設想異構體形式，亦即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基，且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。

伸烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或 E或 Z取向存在。

當 伸烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C _{x - y} 伸烯基胺基或H ₂N-C _{x - y} 伸烯基氧基中)時，以上關於 伸烯基之定義亦適用。

不同於 烷基， 炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之 烷基中，在各情況下形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成另兩個鍵，則形成對應 炔基。

炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。

無任何其他定義之通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。

若烴鏈攜帶至少一個雙鍵以及至少一個參鍵兩者，則藉由定義其屬於 炔基亞基。

若 炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C _{x - y} 炔基胺基或C _{x - y} 炔基氧基中)，則上文關於 炔基之定義亦適用。

不同於 伸烷基， 伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之 伸烷基中，在各情況下形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成另兩個鍵，則形成對應 伸炔基。

伸炔基之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。

無任何其他定義之通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等意謂所有具有對應碳原子數目之可設想異構體形式，亦即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基，且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。

若 伸炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C _{x - y} 伸炔基胺基或H ₂N-C _{x - y} 伸炔基氧基中)，則以上關於 伸炔基之定義亦適用。

雜原子意謂氧、氮及硫原子。

鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )藉由烴鏈之一或多個氫原子彼此獨立地經可相同或不同的鹵素原子置換而衍生自先前定義之 烷基 ( 烯基、炔基 )。若 鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )進一步經取代，則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。

鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )之實例為-CF ₃、-CHF ₂、-CH ₂F、-CF ₂CF ₃、-CHFCF ₃、-CH ₂CF ₃、-CF ₂CH ₃、-CHFCH ₃、-CF ₂CF ₂CF ₃、-CF ₂CH ₂CH ₃、-CF=CF ₂、-CCl=CH ₂、-CBr=CH ₂、-C≡C-CF ₃、-CHFCH ₂CH ₃、-CHFCH ₂CF ₃等。

先前定義之 鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )亦衍生術語 鹵伸烷基 ( 鹵伸烯基、鹵伸炔基 )。不同於 鹵烷基( 鹵烯基、 鹵炔基)， 鹵伸烷基( 鹵伸烯基、 鹵伸炔基)為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )移除氫原子而形成第二原子價。

對應基團為例如-CH ₂F及-CHF-、-CHFCH ₂F及-CHFCHF-或＞CFCH ₂F等。

若相應含鹵素基團為另一(組合)基團之一部分，則以上定義亦適用。 鹵素表示氟、氯、溴及/或碘原子。

環烷基由亞基 單環環烷基、 雙環環烷基及 螺環烷基組成。環系統為飽和的且藉由所連接之碳原子所形成。在雙環環烷基中，兩個環接合在一起使得其具有至少兩個共用碳原子。在螺環烷基中，一個碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。

若 環烷基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。 環烷基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。

環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)、雙環[2.2.1]庚基(降𦯉基/降莰基)、雙環[4.1.0]庚基(降蒈基)、雙環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。

若 環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C _{x - y} 環烷基胺基、C _{x - y} 環烷基氧基或C _{x - y} 環烷基烷基中)，則上文關於 環烷基之定義亦適用。

若 環烷基之游離價數為飽和的，則獲得 脂環。

因此，術語 伸環烷基可衍生自先前定義之 環烷基。不同於 環烷基， 伸環烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 環烷基移除氫原子而獲得第二價數。對應基團為例如： 環己基及 (伸環己基)。

若 伸環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C _{x - y} 伸環烷基胺基或H ₂N-C _{x - y} 伸環烷基氧基中)，則以上關於 伸環烷基之定義亦適用。

環烯基由亞基 單環環烯基、 雙環環烯基及 螺環烯基構成。然而，系統為不飽和的，亦即存在至少一個C-C雙鍵但不存在芳族系統。若在如上文所定義之 環烷基中，形式上移除相鄰環碳原子處之兩個氫原子且使游離價數飽和以形成第二鍵，則獲得對應 環烯基。

若 環烯基經取代，則取代在各情況下可以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。 環烯基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。

環烯基之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降𦯉-2,5-二烯基)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(降𦯉烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。

當 環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C _{x - y} 環烯基胺基、C _{x - y} 環烯基氧基或C _{x - y} 環烯基烷基中)時，上文關於 環烯基之定義亦適用。

若 環烯基之游離價數為飽和的，則獲得 不飽和脂環。

因此，術語 伸環烯基可衍生自先前定義之 環烯基。不同於 環烯基， 伸環烯基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 環烯基移除氫原子獲得第二原子價。對應基團為例如： 環戊烯基及 (伸環戊烯基)等。

若 伸環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C _{x - y} 伸環烯基胺基或H ₂N-C _{x - y} 伸環烯基氧基中)，則以上關於 伸環烯基之定義亦適用。

芳基表示具有至少一個芳族碳環之單環、雙環或三環碳環。較佳地，其表示具有六個碳原子之單環基團(苯基)或具有九或十個碳原子之雙環基團(兩個六員環或一個具有五員環之六員環)，其中第二環亦可為芳族或然而亦可為部分飽和的。

若 芳基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。 芳基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。

芳基之實例為苯基、萘基、二氫茚基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、四氫萘基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。最佳為苯基。

若 芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在 芳基胺基、 芳基氧基或 芳基烷基中)，則上文 芳基之定義亦適用。

若 芳基之游離價數為飽和的，則獲得 芳族基。

術語 伸芳基亦可衍生自先前定義之 芳基。不同於 芳基， 伸芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 芳基移除氫原子形成第二原子價。對應基團為例如： 苯基及 (鄰伸苯基、間伸苯基、對伸苯基)、 萘基及 等 。

若 伸芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO- 伸芳基胺基或H ₂N- 伸芳基氧基中)，則上文關於 伸芳基之定義亦適用。

雜環基表示環系統，其藉由基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地置換烴環中之一或多個基團-CH ₂-，或藉由基團=N-置換一或多個基團=CH-而衍生自先前定義之 環烷基、 環烯基及 芳基，其中總共可存在不超過五個雜原子，至少一個碳原子必須存在於兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間，且作為整體之環必須具有化學穩定性。雜原子可視情況存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO ₂-；氮→N-氧化物)中。在 雜環基中，不存在雜芳族環，亦即無雜原子為芳族系統之一部分。

衍生自 環烷基、 環烯基及 芳基之直接結果為 雜環基由亞基 單環雜環基、 雙環雜環基、 三環雜環基及 螺雜環基構成，其可以飽和或不飽和形式存在。

不飽和意謂所討論之環系統中存在至少一個雙鍵，但不形成雜芳族系統。在雙環雜環基中，兩個環連接在一起，使得其具有至少兩個共用(雜)原子。在螺雜環基中，一個碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。

若 雜環基經取代，則取代可以在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳及/或氮原子上進行。 雜環基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。 雜環基上之取代基不對 雜環基之成員數進行計數。

雜環基之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、噻唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁基、1,4-二氧雜環己烷基、氮雜環庚烷基、二氮環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌𠯤基、高硫嗎啉基、硫嗎啉基-S-氧化物、硫嗎啉基- S , S -二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、[1,4]-氧氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫嗎啉基- S , S -二氧化物、㗁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基- S , S -二氧化物、高硫嗎啉基- S-氧化物、2,3-二氫氮唉、2 H-吡咯基、4 H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜-雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜-螺[4,5]癸基等。

其他實例為下文說明之結構，其可經由各載氫原子(與氫交換)連接：

較佳單環雜環基為4員至7員且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。

較佳單環雜環基為：哌𠯤基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基及氮雜環丁基。

較佳雙環雜環基為6員至10員雙環雜環基且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。

較佳三環雜環基為9員三環雜環基且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。

較佳螺雜環基為7至11員，且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。

若 雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在 雜環基胺基、 雜環基氧基或 雜環基烷基中)，則 雜環基之以上定義亦適用。

若 環烷基之游離價數為飽和的，則獲得 雜環。

術語 伸雜環基亦衍生自先前定義之 雜環基。不同於 雜環基， 伸雜環基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 雜環基移除氫原子而獲得第二原子價。對應基團為例如： 哌啶基及 ， 2,3-二氫-1H-吡咯基及 等。

若 伸雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO- 伸雜環基胺基或H ₂N- 伸雜環基氧基中)，則 伸雜環基之以上定義亦適用。

雜芳基表示單環雜芳族環或具有至少一個雜芳族環之多環，其與相應 芳基或 環烷基 ( 環烯基 )相比含有替代一或多個碳原子的一或多個彼此獨立選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子，其中所得基團必須具有化學穩定性。 雜芳基存在之前提條件為雜原子及雜芳族系統。

若 雜芳基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子及/或氮原子上進行。 雜芳基本身可作為取代基經由環系統之各適合位置(碳及氮兩者)鍵聯至分子。 雜芳基上之取代基不對 雜芳基之成員數進行計數。

雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三𠯤基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、嗒𠯤基-N-氧化物、吡𠯤基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異㗁唑基-N-氧化物、㗁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、㗁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹㗁啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、苯并三𠯤基、吲基、㗁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、㖠啶基、苯并㗁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹㗁啉基-N-氧化物、呔𠯤基-N-氧化物、吲𠯤基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。

其他實例為下文說明之結構，其可經由各載氫原子(與氫交換)連接：

較佳地，雜芳基為5-6員單環或9-10員雙環，各自具有1至4個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。

若 雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在 雜芳基胺基、 雜芳基氧基或 雜芳基烷基中)，則上文 雜芳基之定義亦適用。

若 雜芳基之游離價數飽和，則獲得 雜芳族基團。

術語 伸雜芳基亦衍生自先前定義之 雜芳基。不同於 雜芳基， 伸雜芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 雜芳基移除氫原子而獲得第二價數。對應基團為例如： 吡咯基及 等。

若 伸雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO- 伸雜芳基胺基或H ₂N- 伸雜芳基氧基中)，則 伸雜芳基之以上定義亦適用。

經取代意謂直接結合至考慮中之原子之氫原子經另一原子或另一原子團( 取代基)置換。視起始條件(氫原子數目)而定，單取代或多取代可在一個原子上進行。經特定取代基取代只有在取代基及待經取代之原子之准許價數彼此對應且取代產生穩定化合物(亦即不會例如藉由重組、環化或除去(elimination)自發轉化之化合物)的情況下才有可能。

二價取代基(諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N ₂或類似者)僅可為碳原子上之取代基，而二價取代基=O及=NR亦可為硫上之取代基。一般而言，取代可藉由二價取代基僅在環系統上進行且需要置換兩個偕位氫原子(亦即，結合至取代前飽和之同一碳原子的氫原子)。因此，經二價取代基的取代僅可能發生在環系統之基團-CH ₂-或硫原子(僅=O基團或=NR基團，可能一或兩個=O基團或例如一個=O基團及一個=NR基團，各基團置換自由電子對)。

同位素 ：應理解，本發明之原子或化合物之所有揭示內容均包括所有適合之同位素變體。特定言之，提及氫亦包括氘。

立體化學 / 溶劑合物 / 水合物 ：除非特定指示，否則在整篇說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱將涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、 E / Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之個別鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物、或存在此類異構體及鏡像異構物之前述形式任一者之混合物、以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物及水合物或化合物之鹽的溶劑合物及水合物。

一般而言，可根據熟習此項技術者已知之合成原理來獲得實質上純的立體異構體，例如藉由分離對應混合物，藉由使用立體化學純之起始材料及/或藉由立體選擇性合成。此項技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由外消旋形式之拆分或藉由合成(例如，自光學活性起始物質開始及/或藉由使用對掌性試劑)。

可藉助於不對稱合成來製備本發明之鏡像異構性純化合物或中間物，例如藉由製備及後續分離可藉由已知方法分離(例如藉由層析分離或結晶)的適當非鏡像異構化合物或中間物，及/或藉由使用對掌性試劑(諸如對掌性起始材料、對掌性催化劑或對掌性助劑)。

此外，熟習此項技術者已知如何自對應外消旋混合物製備鏡像異構性純的化合物，諸如藉由在對掌性固定相上層析分離對應外消旋混合物，或藉由使用適當解析劑來解析外消旋混合物，例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，隨後解析鹽及自鹽釋放所需化合物，或藉由用光學活性對掌性輔助試劑衍生對應外消旋化合物，隨後進行非鏡像異構物分離及移除對掌性輔助基團，或藉由動力學解析外消旋物(例如藉由酶解析)；藉由在適合條件下自同形異向晶體之聚結物進行對映體選擇性結晶，或藉由在光學活性對掌性助劑之存在下自適合溶劑進行(分級分離)結晶。

鹽：片語「 醫藥學上可接受」在本文中用於指代在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所使用，「 醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製造其酸式或鹼式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。

舉例而言，此類鹽包括來自以下之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸(gentisic acid)、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。

可與來自氨、L-精胺酸、鈣、2,2'-亞胺基雙乙醇、L-離胺酸、鎂、N-甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉及參(羥甲基)-胺基甲烷之陽離子形成其他醫藥學上可接受之鹽。

本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與充足量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。

除上文所提及之彼等鹽外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如，三氟乙酸鹽)亦包含本發明之一部分。

在諸如以下之圖示中 字母A具有環指代功能以易於例如表明所討論之環連接於其他環。

對於二價基團，其中至關重要的為確定其所結合之相鄰基團及以何種價數鍵結，為達到闡明之目的，必要時在括號中指出相應結合搭配物，如以下表示形式： 或 (R ²) -C(=O)NH-   或  (R ²) -NHC(=O)-。

若缺失此類說明，則二價基團可在二種方向上結合，亦即，例如-C(=O)NH-亦包括-NHC(=O)- (且反之亦然)。

基團或取代基通常選自具有對應基團名稱(例如， R ^a 、 R ^b 等)之許多替代性基團/取代基。若在分子之不同部分重複使用此類基團定義本發明化合物，則應指出各個使用將視為完全彼此獨立。

出於本發明之目的， 治療有效量意謂能夠消除疾病症狀或預防或緩解此等症狀或延長所治療患者之存活期的物質之量。 縮寫之列表

Ac	乙醯基
ACN	乙腈
aq.	水的、水溶液
ATP	三磷酸腺苷
Bn	苄基
Boc	三級丁氧基羰基
Bu	丁基
c	濃度
CDI	1,1'-羰基二咪唑
d	天
TLC	薄層層析
DCM	二氯甲烷
DIPEA	N-乙基-N,N-二異丙胺(許尼希氏鹼(Hünig's base))
DMAP	4- N ,N -二甲基胺基吡啶
DME	1,2-二甲氧基乙烷
DMF	N, N-二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
dppf	1.1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
equiv.	當量
ESI	電噴霧電離
Et	乙基
Et 2O	二乙醚
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
h	小時
HATU	O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基-六氟磷酸酯
HPLC	高效液相層析
i	異
conc.	濃
LC	液相層析
LiHMDS	雙(三甲基矽基)胺基鋰
m-CPBA	間氯過氧苯甲酸
Me	甲基
MeOH	甲醇
min	分鐘
MS	質譜
NP	正相
n.a.	不可用
PBS	磷酸鹽緩衝鹽水
Ph	苯基
Pr	丙基
Py	吡啶
rac	外消旋
red.	還原
Rf (R f)	滯留因子
RP	逆相
rt	環境溫度
s	秒
SFC	超臨界流體層析
S N	親核取代
tBu	三級丁基
TEA	三乙胺
temp.	溫度
tert	三級
Tf	三氟甲磺酸鹽
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
TLC	薄層層析
t Ret.	滯留時間(HPLC)
Ts	甲苯磺酸酯
UPLC	超高效液相層析
UV	紫外
Wt	重量

實例

本發明之特徵及優勢將由以下詳述實例變得顯而易見，其藉由實例說明本發明之原理而不限定其範疇： 根據本發明之化合物之製備 綜述

除非另外陳述，否則使用化學實驗室中常用之方法在商業上可獲得設備中進行所有反應。對空氣及/或水分敏感之起始材料儲存在保護性氣體下，且與此對應的反應及操作在保護性氣體(氮氣或氬氣)下進行。 若化合物由結構式及由其名稱表示，則在存在衝突之情況下，以結構式為凖。

微波反應在由Biotage製造之引發器/反應器中或在由CEM製造之Explorer中或在由Anton Paar製造之Synthos 3000或Monowave 3000中，在密封容器(較佳2、5或20 mL)中較佳在攪拌下進行。 層析

薄層層析在由Merck製造之玻璃(具有螢光指示劑F-254)上用現成矽膠60 TLC盤進行。

本發明之實例化合物的 製備型高壓層析 ( RP HPLC )在具有由Waters製造之管柱(名稱：SunFire ^TMPrep C18, OBD ^TM10 μm, 50×150 mm或SunFire ^TMPrep C18 OBD ^TM5 μm, 30×50 mm或XBridge ^TMPrep C18, OBD ^TM10 μm, 50×150 mm或XBridge ^TMPrep C18, OBD ^TM5 μm, 30×150 mm或XBridge ^TMPrep C18, OBD ^TM5 μm, 30×50 mm)及YMC (名稱：Actus-Triart Prep C18, 5 μm, 30×50 mm)的Agilent或Gilson系統上進行。

使用不同梯度的H ₂O/ACN溶離化合物，而對於Agilent系統，將5%酸性改質劑(20 mL HCOOH至1 L H ₂O/ACN (1/1))添加至水中(酸性條件)。對於Gilson系統，向水中添加0.1% HCOOH。

對於Agilent系統在鹼性條件下之層析，亦使用H ₂O/ACN梯度，而藉由添加5%鹼性改質劑(50 g NH ₄HCO ₃+ 50 mL NH ₃(25%於H ₂O中)用H ₂O補足至1 L)而使水呈鹼性。對於Gilson系統，如下使水呈鹼性：5 mL NH ₄HCO ₃溶液(158 g於1 L H ₂O中)及2 mL NH ₃(28%於H ₂O中)用H ₂O補充至1 L。

本發明之中間物及實例化合物的 超臨界流體層析 ( SFC )在具有以下管柱之JASCO SFC系統上進行：Chiralcel OJ (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak AD (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak AS (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak IC (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak IA (250×20 mm, 5 µm)、Chiralcel OJ (250×20 mm, 5 µm)、Chiralcel OD (250×20 mm, 5 µm)、Phenomenex Lux C2 (250×20 mm, 5 µm)。

中間物及最終化合物之 分析型 HPLC ( 反應控制 )使用由Waters (名稱：XBridge ^TMC18，2.5 μm，2.1×20 mm或XBridge ^TMC18，2.5 μm，2.1×30 mm或Aquity UPLC BEH C18，1.7 μM，2.1×50mm)及YMC (名稱：Triart C18，3.0 μm，2.0×30 mm)及Phenomenex (名稱：Luna C18，5.0 μm，2.0×30 mm)製造之管柱進行。在各情況下分析型設備亦配備有質量偵測器。 HPLC- 質譜法 /UV- 光譜測定法

使用HPLC-MS裝置(具有質譜偵測器之高效液相層析)產生表徵本發明之實例化合物的滯留時間/MS-ESI ⁺。注射峰值處溶離之化合物指定滯留時間t _{Ret .}= 0.00。 方法 A HPLC                Agilent 1100系統 MS                    1200系列LC/MSD(API-ES+/-3000V，四極，G6140) MSD信號設定    掃描正/負120 - 900m/z 偵測信號           315 nm (帶寬170nm，參考關閉) 光譜範圍            230 - 400 nm 帶寬                  ＜0.01 min 管柱                  Waters, Xbridge C18, 2.5 µm, 2.1x20 mm管柱 管柱溫度            60℃ 溶劑                  A: 20mM NH ₄HCO ₃/ NH3水溶液pH 9 B: ACN HPLC級 流量                 1.00 mL/min 梯度                  0.00 - 1.50 min          10 %至95 % B 1.50 - 2.00 min          95 % B 2.00 - 2.10 min          95 %至10 % B 方法 B HPLC                Agilent 1260系統 MS                    1200系列LC/MSD (MM-ES+APCI +/- 3000 V，四極，G6130) 偵測                  UV: 254 nm (帶寬8，參考關閉) UV: 230 nm (帶寬8，參考關閉) UV 光譜範圍: 190 - 400 nm；步長：4 nm MS：正模式及負模式 質量範圍           100 - 800 m/z 管柱                  Waters；部件號186003389; XBridge BEH C18, 2.5 µm, 30 x 2.1 mm 管柱溫度            45 ℃ 溶劑                  A: 5 mM NH ₄HCO ₃/19 mM NH3於H2O中；B: ACN (HPLC級) 流量                  1.40 mL/min 梯度                  0.00 - 1.00 min: 5 % B至100 % B 1.00 - 1.37 min: 100 % B 1.37 - 1.40 min: 100 % B至5 % B 方法 C HPLC                Agilent 1260系列 MS                    Agilent LC/MSD四極 偵測                  MS：正模式及負模式 質量範圍            100 - 750 m/z 管柱                  Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP 管柱溫度            45 ℃ 溶劑                  A: 20 mM NH ₄HCO ₃/30 mM NH ₃於H ₂O中；B: ACN (HPLC級) 流量                  1.40 mL/min 梯度                  0.00 - 1.00 min: 15% B至95% B 1.00 - 1.30 min: 95 % B 方法 D HPLC                Agilent 1100/1200系統 MS                    1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V，四極，G6130B) MSD信號設定    掃描正150 - 750 偵測信號            UV 254 nm、230 nm、214 nm (帶寬8，參考關閉) 光譜                 範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm 帶寬                  ＞ 0.0031 min (0.063 s反應時間，80Hz) 管柱                  Waters，部件號186003389, XBridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm)管柱 管柱溫度            45 ℃ 溶劑                  A: 5 mM NH ₄HCO ₃/18 mM NH ₃於H ₂O中 (pH = 9.2) B: ACN (HPLC級) 流量                 1.4 mL/min 梯度                 0.0 - 1.0 min              15 %至95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：1.3 min 方法 E HPLC               Agilent 1100/1200系統 MS                   1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V，四極，G6130B) MSD信號設定   掃描正/負150 - 750 偵測信號           UV 254 nm、230 nm、214 nm (帶寬8，參考關閉) 光譜                  範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm 帶寬                  ＞ 0.0031 min (0.063 s反應時間，80Hz) 管柱                  Waters，部件號186003389；XBridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm)管柱 管柱溫度           45 ℃ 溶劑                  A: 5 mM NH ₄HCO ₃/18 mM NH3於H2O中 (pH = 9.2) B: ACN (HPLC級) 流量                  1.4 mL/min 梯度                  0.0 - 1.0 min              15 %至95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：1.3 min 方法 F HPLC               Agilent 1100/1200系統 MS                   1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000/3500 V，四極，G6140A) MSD信號設定   掃描正/負150 - 750 偵測信號           UV 254 nm、230 nm、214 nm (帶寬10，參考關閉) 光譜                  範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm 帶寬                  ＞ 0.0031 min (0.063 s反應時間，80Hz) 管柱                  YMC；部件號TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 µm, 12 nm; 30 x 2.0 mm管柱 管柱溫度           45 ℃ 溶劑                  A: H2O + 0.11%甲酸 B: ACN + 0.1%甲酸(HPLC級) 流量                  1.4 mL/min 梯度                  0.0 - 1.0 min              15 %至95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間： 1.23 min 方法 G UPLC-MS         Waters Acquity-UPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   掃描正及負100 - 1500, 源電壓：毛細管電壓(kV)- 3.50，錐電壓(V): 50 源溫度：去溶劑化溫度(℃): 350 源氣流：去溶劑化(L/Hr): 750，錐 (L/Hr): 50 偵測信號           二極體陣列 光譜                  範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2nm 取樣速率           10點/秒 管柱                  AQUITY UPLC BEH C18 1.7µm, 2.1X50mm 管柱溫度           35 ℃ 溶劑                  A: 0.07%甲酸/ACN B: 0.07%甲酸/水 流量                  0.6 mL/min 梯度                  0.0 - 0.30 min              97% B 0.30 - 2.20 min            97 %至2 % B 2.20 - 3.30 min            2 % B 3.30 - 4.50 min            2 %至97 % B 4.50 - 4.51 min            97 % B 方法 H UPLC-MS         Waters Acquity-Binary Solvent Manager-UPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   掃描正及負100 - 1500, 源電壓：毛細管電壓(kV)- 3.50，錐電壓(V): 50 源溫度：去溶劑化溫度(℃): 350 源氣流：去溶劑化(L/Hr): 750，錐(L/Hr): 50 偵測信號           二極體陣列 光譜                  範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2nm 取樣速率           10點/秒 管柱                  AQUITY UPLC BEH C18 1.7µm, 2.1X50mm 管柱溫度           35 ℃ 溶劑                  A: 0.07%甲酸/ACN B: 0.07%甲酸/水 流量                  0.6 mL/min 梯度                  0.0 - 0.40 min              97% B 0.40 - 2.50 min            97 %至2 % B 2.50 - 3.40 min            2 % B 3.40 - 3.50 min            2 %至97 % B 3.50 - 4.0 min               97 % B 方法 I LC-MS              Waters Arc-HPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   ESI掃描正及負 毛細管電壓3.50 Kv，錐電壓30V，去溶劑化氣流750L/hr，去溶劑化溫度350℃ 管柱                  X-Bridge C18, 4.6x 75mm, 3.5µ 管柱溫度           35 ℃ 溶劑                  A: 10mM乙酸銨/水 B: ACN 流量                  1.0 mL/min 梯度                  0.0 - 0.75 min              5% B 0.75 - 1.50 min            5 %至40 % B 1.50 - 5.0 min            40 %至98 % B 5.0 - 7.0 min            98 % B 方法 J LC-MS              Waters  Acquity-UPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   ESI掃描正及負 毛細管電壓3.50 Kv，錐電壓50V，去溶劑化氣流750L/hr ，去溶劑化溫度350℃ 管柱                  Waters Acquity-UPLC-SQ偵測器-2 管柱溫度           35 ℃ 溶劑                  A: 0.05% TFA/ACN B: 0.05% TFA/水 流量                  0.6 mL/min 梯度                  0.0 - 0.3 min              97% B 0.3 - 2.2 min            97 %至2 % B 2.2 - 3.3 min            2 % B 方法 K LC-MS              Waters Arc-HPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   ESI掃描正及負 毛細管電壓3.50 Kv，錐電壓 30V，去溶劑化氣流750L/hr ，去溶劑化溫度350℃ 管柱                  X-Bridge C18, 4.6x 50mm, 3.5µ 管柱溫度           35 ℃ 溶劑                  A: 10 Mm乙酸銨/水 B: ACN 流量                  2.0 mL/min 梯度                  0.0 - 0.2 min              10% B 0.2 - 2.50 min            10 %至75 % B 2.50 - 3.0 min            75 %至100 % B 3.0 - 4.8 min              100 % B 方法 L HPLC               Agilent 1260系列 MS                   Agilent LC/MSD四極 偵測                  MS：正模式及負模式 質量範圍           550 - 1200 m/z 管柱                  Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP 管柱溫度           45 ℃ 溶劑                  A: 20 mM NH ₄HCO ₃/30 mM NH ₃於H ₂O中; B: ACN (HPLC級) 流量                  1.40 mL/min 梯度                  0.00 - 1.50 min: 50% B至95% B 1.50 - 2.00 min: 95 % B 方法 M HPLC               Agilent 1260系列 MS                   Agilent LC/MSD四極 偵測                  MS：正模式及負模式 質量範圍           550 - 1200 m/z 管柱                  Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP 管柱溫度           45 ℃ 溶劑                  A: 20 mM NH ₄HCO ₃/30 mM NH ₃於H ₂O中; B: ACN (HPLC級) 流量                  1.40 mL/min 梯度                  0.00 - 1.00 min: 50% B至95% B 1.00 - 1.30 min: 95 % B 方法 N HPLC               Agilent 1260系列 MS                   Agilent LC/MSD四極 偵測                  MS：正模式及負模式 質量範圍           100 - 750 m/z 管柱                  YMC-Triart C18, 3 µm, 12 nm, 2.0x30 mm 管柱溫度:          45 ℃ 溶劑                  A：H2O+0.11%甲酸；B: ACN (HPLC級)+0.1%甲酸 流量:                 1.40 mL/min 梯度:                 0.00 - 1.00 min: 15% B至95% B 1.00- 1.30 min: 95 % B 方法 O HPLC               Waters - Alliance 2996 偵測信號           PDA偵測器 光譜                  範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2 nm 取樣速率           1點/秒 ELSD參數         氣壓：50 PSI，漂移管溫度：50℃，增益：500 管柱                  Atlantis T3 (4.6 x 250 mm) 5.0 µm 管柱溫度           環境 溶劑                  A: 10 mM乙酸銨 B: ACN 流量                  0.7 mL/min 梯度                  0.0 - 1.20 min            2% B 1.2 - 10.0 min            2%至98 % B 10.0 - 12.0 min          98% B 12.0 - 14.0 min           97%至2 % B 14.0 - 16.0 min           2 % B 方法 P UPLC-MS         Waters Acquity-UPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   掃描正及負100 - 1500, 源電壓：毛細管電壓 (kV)- 3.50，錐電壓(V): 50 源溫度：去溶劑化溫度(℃): 350 源氣流：去溶劑化(L/Hr): 650 偵測信號           二極體陣列 光譜                  範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2 nm 取樣速率           10點/秒 ELSD參數：      氣流：2.0 SLM，霧化器溫度：40℃，蒸發溫度：45℃ 管柱                  AQUITY UPLC BEH C18 1.7 µm, 2.1X 50mm 管柱溫度           50 ℃ 溶劑                  A: 0.05%甲酸/水 B: 0.05%甲酸/ACN 流量                  0.6 mL/min 梯度                  0.0 - 2.20 min              3%至98% B 2.20 - 3.20 min            98% B 3.20 - 3.50 min            98%至3% B 3.50 - 4.20 min               2% B 方法 Q HPLC-MS         Waters Arc-HPLC伴以2998PDA偵測器及SQ偵測器-2 MSD信號設定   掃描正及負100 - 1500, 源電壓：毛細管電壓(kV)- 3.50，錐電壓(V): 30 源溫度：去溶劑化溫度(℃): 350 源氣流：去溶劑化(L/Hr): 750 偵測信號           PDA偵測器 光譜                  範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2 nm 取樣速率           10點/秒 管柱                  X-Bridge C18, 4.6x 50 mm, 3.5 µm 管柱溫度           35 ℃ 溶劑                  A: 10 Mm乙酸銨/水 B: ACN 流量                  1.0 mL/min 梯度                  0.0 - 0.75 min            5% B 0.75 - 1.50 min          5 %至40 % B 1.50 - 5.0 min            40 %至98 % B 5.0 - 7.0 min              98 % B 7.0 - 9.0 min              98 %至5% B 9.0 - 10.01 min           5% B 方法 R HPLC               Agilent 1200系統 管柱                  Chiralpak IE, 5.0 µm, 2.1x150 mm管柱 管柱溫度           40℃ 溶劑                  EtOH/庚烷1:1 + 0.1%二乙胺(等度) 流量                  0.60 mL/min GCMS 方法 U GC                                Agilent Technologies-7890B GC System，伴有7693 Auto Sampler及5977A MSD 注射溫度                       230℃ 管柱流量                       2.0 ml/min 溶劑延遲                       1.5min 分流比                           10:01 管住烘箱溫度程式          100℃/1 min, 20℃/min/310°/5min 總運行時間                    16 min 界面溫度                       150 ℃ 離子源溫度                    230 ℃ 氣體                              He 管柱及管柱尺寸             ZB-5MS (30m X 0.32 mm; 1 µm) MSD掃描範圍                50-900 方法 V GC                          Agilent Technologies-7890B GC System，伴有7693             Auto Sampler及5977A MSD 注射溫度                 230 ℃ 管柱流量                 2.0 mL/min 溶劑延遲                 1.5 min 分流比                     10:01 管住烘箱溫度程式    40 ℃/2 min, 15 ℃ /min/200 ℃/1 min, 25 ℃/min/310 ℃/0 min, 總運行時間              18 min 界面溫度                 150 ℃ 離子源溫度              230 ℃ 氣體                        He 管柱及管柱尺寸       ZB-5MS (30m X 0.32mm; 1 µm) MSD掃描範圍          50-900 方法 W GC                          Agilent Technologies-7890B GC System，伴有7693            Auto Sampler及5977A MSD 注射溫度                 230 ℃ 管柱流量                 2.0 mL/min 溶劑延遲                 1.5min 分流比                     10:01 管住烘箱溫度程式    60 ℃/3 min, 20 ℃/min/310 ℃/2 min 總運行時間              18 min 界面溫度                 150 ℃ 離子源溫度              230 ℃ 氣體                        He 管柱及管柱尺寸       ZB-5MS (30m X 0.32mm; 1 µm) 方法 SFC-1 Make                          Waters UPC ²-MS Soft                            Empower3 MS                             QDa 管柱                           CHIRALCEL OX-3(4.6*150MM) 3µm A-溶劑                        CO2 B-溶劑                        ACN 總流量                        3g/min 共溶劑之%                  15 ABPR                         1500psi 管柱溫度                     30℃ PDA範圍                    200nm至400nm 解析度                        1.2nm MS參數                      - QDa MS參考範圍        100Da至1000Da 錐電壓 正掃描                        20V 負掃描                        15V 方法 SFC-2 Make                       Waters UPC ²-MS Soft                         Empower3 MS                          QDa 管柱                        (R,R) WHELK-01(4.6x150mm)3.5µm A-溶劑                    CO2 B-溶劑                    0.5%異丙胺/異丙醇 總流量                     3g/min 共溶劑之%              40 ABPR                      1500psi 管柱溫度                 30℃ PDA範圍                 200nm至400nm 解析度                     1.2nm MS參數                   - QDa MS參考範圍     100Da至1000Da 錐電壓 正掃描                     20V 負掃描                     15V

根據本發明之化合物及中間物係藉由下文描述之合成方法製備，其中通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而不限制其主題及此等實例所主張之化合物的範疇。在未描述起始化合物之製備之情況下，其為商業上可獲得的或其合成描述於先前技術中或其可類似於已知先前技術化合物或本文所描述之方法製備，亦即合成此等化合物係在有機化學工作者之技能內。文獻中所描述之物質可根據公開之合成方法製備。若描繪以下化學結構而無立體中心(例如，經不對稱取代之碳原子)之確切組態，則兩種組態皆應視為包括且揭露於該表示中。呈外消旋形式之立體中心的表示應始終視為包括且揭示兩種鏡像異構物(若不存在其他經定義立體中心)或所有其他潛在非鏡像異構物及鏡像異構物(若存在額外限定或非限定立體中心)。 合成螺酮中間物 A 合成 A - 2a 之實驗程序

在0℃下向5-氯戊腈(22.9 g，195 mmol，1.00當量)於EtOH (136 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙醯氯(111 mL，1.56 mol，8.00當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物且用Et ₂O洗滌，且粗產物 A - 2a不經進一步純化即作為HCl鹽直接使用於下一步驟中(HPLC方法：A；t _ret=1.03 min；[M+H] ⁺=164)。 合成 A - 3a 之實驗程序

將粗 A - 2a(HCl鹽) (28.0 g，140 mmol，1.00當量)及乙二醇(7.38 g，119 mmol，0.90當量)溶解於DCM (300 mL)中且在室溫下攪拌6天。將所得懸浮液在減壓下濃縮，用Et ₂O (200 mL)稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮，溶解於DCM (200 mL)中且用KOH溶液(2 M於水中，150 mL)處理。在室溫下攪拌混合物隔夜，保持各相完整。分離各相，用DCM (2×)萃取水相，且合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗原酸酯 A - 3a不經進一步純化即用於下一步驟(HPLC方法：A；t _ret= 1.37 min；[M+H] ⁺= 163)。 合成 A - 4a 之實驗程序

將粗 A - 3a(22.3 g，107 mmol，1.00當量)、1-環己烯氧基三甲基矽烷(16.4 mL，82.3 mmol，0.80當量)及氯化鋅(10.2 g，74.8 mmol，0.70當量)溶解於DCM (120 mL)中且在室溫下攪拌5小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液處理反應混合物。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由NP-層析純化粗產物，得到所需化合物 A - 4a(HPLC方法：A；t _ret= 1.25 min；[M+H] ⁺= 283)。 合成 A - 5a 之實驗程序

將 A - 4a(14.9 g，57.1 mmol，1.00當量)及碘化鈉(25.9 g，171 mmol，3.00當量)溶解於丙酮(120 mL)中且在回流下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用DCM稀釋且用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物 A - 5a不經進一步純化即用於下一步驟。 合成 A - 6b 之實驗程序

將 A - 5a(30.0 g，85.0 mmol，1.00當量)溶解於THF中。將混合物在0℃下用三級丁醇鉀(28.7 g，256 mmol，3.0當量)處理且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加水(2 mL)淬滅，藉由添加Et ₂O及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由NP-層析純化粗產物，得到(外消旋)化合物 A - 6a(HPLC方法：A；t _ret= 1.17 min；[M+H] ⁺= 225)。

反應序次 A - 1a→ A - 6a係基於Marko等人, THL 2003, 44, 3333-3336及Maulide等人, Eur. J. Org. Chem. 2004, 19:3962-3967。

可接著在經由SFC之對掌性分離(使用Lux Cellulose-4管柱(250×30mm，5µm)，30℃管柱溫度，90% CO ₂，10% ACN作為共溶劑)之後獲得鏡像異構物 A - 6b，其中鏡像異構物 A - 6b(HPLC方法：A；t _ret= 1.17 min；[M+H] ⁺= 225 / SFC方法：SFC-1；t _ret= 2.99 min)在另一鏡像異構物之後作為第2峰溶離。 合成 A - 6b 之替代程序 步驟 1

在氮氣下向乾燥及清潔的反應器中裝入甲苯(234 L) (注意：此反應總計2.5V甲苯)。添加水(1.56 kg，85.5 mol，保持H ₂O:Pd = 160:1)，接著在氮氣下用1,1,3,3-四甲基胍(175.5 kg，1527.6 mol，2.0當量)沖洗進料管線，且接著用甲苯(13 L)沖洗。在氮氣下添加 A - 7a(130.0 kg，763.8 mol)，接著用甲苯(13 L)沖洗。在氮氣下添加乙酸烯丙酯(98.8 kg，992.9 mol，1.3當量)且用甲苯(13 L)沖洗。在攪拌下，使混合物在0.5 h內冷卻至10℃。藉由用氮氣鼓泡溶液約30分鐘使批料脫氣。添加含(S,S)-DACH-Ph Trost配位體(0.429 kg，0.619 mol, 0.081 mol%)之脫氣甲苯(13 L) (注意：保持Pd:配位體=1:1.15)，接著用脫氣甲苯(13 L)沖洗。添加含烯丙基氯化鈀(II)二聚體(97.5 g，267 mol，0.035 mol%)之脫氣甲苯(13 L)，接著用脫氣甲苯(13 L)沖洗。批料在10-15℃下保持至少8小時。在藉由HPLC完成反應之後，在低於25℃下添加N-乙醯基-半胱胺酸(3.9 kg，22.9 mol，0.03當量)於水(260 L)中之溶液。使所得溶液升溫至20-25℃且保持在20-25℃下至少1小時。在相切割以丟棄底部水層之後，添加10重量% NH ₄Cl水溶液(260 L)。在攪拌混合物10 min之後，排出底部水層。有機相進一步用水(130 L)洗滌。有機層經由極短矽藻土墊過濾且用甲苯(65 L)沖洗反應器及矽藻土床。將濾液裝入清潔反應器中且接著在真空中在40-50℃下餾出甲苯。粗產物直接用於下一步驟或產物藉助於最少量之甲苯(65 L)排出至容器中且儲存於20-23℃下。150 kg A - 8a通常以淡黃色油狀物形式獲得，產率為96%，對映體比率≥ 90:10。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃): δ 5.75 (ddt, J = 14.8, 9.4, 7.5 Hz, 1H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl ₃): δ 207.7, 171.6, 133.5, 118.4, 61.3, 61.0, 41.3, 39.4, 35.9, 27.7, 22.6, 14.3. ESI-MS: m/z 211 [M+H] ⁺。 步驟 2

向含有來自步驟1之 A - 8a(150 kg，713.4 mol)之反應器(少於1V甲苯，若使用)中添加乙二醇(600 L)，得到黃色雙相混合物。在將混合物冷卻至10-15℃之後，以使內部溫度維持在20-30℃之間的速率經不少於15分鐘添加TMSCl (193.5 kg，1783.5 mol，2.5當量) (獲得橙色雙相混合物)。需要足夠的攪拌以達成混合。在將批料保持於20-25℃下2 h之後，停止攪拌且在20-25℃下保持至少15 min。將批料冷卻至0-5℃。以將內部溫度維持在低於20℃之速率添加含NaOH (96 kg，1854.8 mol，2.6當量)之水(600 L) (獲得淡黃色混濁雙相混合物)。添加甲苯(300 L)且接著攪拌批料10 min。在相切割以排出底部水層之後(注意：可在界相處形成一些沈澱物)，用水(300 L)洗滌有機層兩次。有機相經由短矽藻土墊過濾以移除不溶性固體/界相。將有機溶液裝入清潔及乾燥的反應器中且接著在40-50℃下餾出溶劑，得到最小可攪拌體積。粗產物 A - 9a(189 kg，95.2重量%，100%產率)藉助於最少量之甲苯排出至容器中。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃): δ 5.65 (ddt, J = 14.7, 8.1, 6.6 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 4H), 2.81 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.75-1.35 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl ₃): δ 173.7, 134.3, 117.6, 110.9, 65.0, 64.7, 60.5, 54.6, 36.2, 32.3, 30.3, 23.3, 20.9, 14.4. ESI-MS: m/z 255 [M+H] ⁺。 步驟 3

在氮氣下向乾燥及清潔的反應器中添加9-BBN (688.5 kg，401 mol，1.2當量)。將溶液冷卻至0-5℃以獲得漿料。在0-5℃下添加來自步驟2之 A - 9a(85.0 kg，334.2 mol)且用THF (40 L)沖洗。使混合物在1 h內升溫至20-23℃且保持在20-23℃下不少於1 h。此後將混合物冷卻至-45至-40℃，一次性添加氯乙酸甲酯(69.6 kg，1.3當量)，接著逐滴添加LiHMDS (909.5 kg，1102.9 mol)，同時保持溫度低於-35℃。批料接著在1 h內升溫至20-23℃且接著在20-23℃保持至少18 h。藉由在真空中在加熱(35℃)下蒸餾來移除約12-13 V溶劑。添加EtOH (255 kg)，隨後添加NaOH (13.4 kg)於H ₂O (212.5 L)中之溶液。在回流(在66-70℃下)下加熱混合物至少14 h。

此後，在回流下藉由蒸餾移除約5-6 V溶劑，將批料冷卻至20-25℃且接著經由矽藻土短墊過濾以移除不溶性物質且用庚烷(160 L)沖洗。在40-50℃下於真空中蒸餾約5-6 V溶劑(或大部分殘餘THF及乙醇)。將批料冷卻至20-25℃。此後，添加水(255 L)，用庚烷(2364.8 kg)萃取粗產物兩次。合併之庚烷層用水(85 L)洗滌一次。在藉由在40-50℃下於真空中蒸餾移除溶劑之後，以52.6%分析產率獲得呈黃色油狀之粗產物(52.7 kg，87.5重量%)。粗產物 A - 6b直接用於下一步驟中。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃): δ 4.01-3.82 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.81-1.58 (m, 6H), 1.54-1.43 (m, 3H), 1.27-1.18 (m, 1H). ESI-MS: m/z 225 [M+H] ⁺。 合成醇、吡唑及甲苯磺酸鹽中間物 B 合成 B - 2a 之實驗程序

將 B - 1a(4.92 g，19.1 mmol，1.00當量)、N,N'-羰基二咪唑(5.14 g，28.6 mmol，1.50當量)及分子篩(3A，500 mg)溶解於DCM (29.5 mL)中且在室溫下攪拌40 min。在完全活化之後，添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.79 g，28.6 mmol，1.50當量)且在室溫下再攪拌反應物2 h。在完全轉化之後，添加水(100 mL)及DCM (150 mL)且分離各相，用DCM (2×)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。藉由NP層析純化殘餘物，得到產物 B - 2a。

以下中間物 B - 2(表1)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表1

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
B-2a		0.43	189 ([M+H-Boc] +)	C
B-2b		0.47	177 ([M+H-Boc] +)	C
B-2c		1.47	177 ([M+H-Boc] +)	H
B-2d		0.44	189 ([M+H-Boc] +)	C

合成 B - 3a 之實驗程序

在氬氣氛圍下將 B - 2a(4.88 g，16.9 mmol，1.00當量)溶解於THF (15 mL)中且冷卻至-10℃。添加溴(甲基)鎂(3.4 M於MeTHF中，6.46 mL，22.0 mmol，1.3當量)且在-10℃下攪拌1小時。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至-20℃且藉由添加鹽水淬滅。用DCM (3×)萃取所得混合物。在減壓下濃縮合併之有機相，以獲得 B - 3a。

以下中間物 B - 3(表2)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表2

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
B-3a		0.97	144 ([M+H-Boc] +)	A
B-3b		0.50	132 ([M+H-Boc] +)	C
B-3c		1.56	132 ([M+H-Boc] +)	H
B-3d		0.48	144 ([M+H-Boc] +)	C

合成 B - 4a 之實驗程序

在氬氣氛圍下將(R)-甲基㗁唑硼啶(0.99 g，3.3 mmol，0.20當量)溶解於THF (2 mL)中且冷卻至-5℃。添加硼烷-甲硫醚複合物(1.0 M，22 mL 22.0 mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物冷卻至-5℃且逐滴緩慢添加 B - 3a(4.1 g，17 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應物1小時。在起始物質完全轉化之後，將反應物冷卻至-10℃且藉由添加MeOH淬滅。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於水(150 mL)及甲酸(0.5 mL)中且用DCM (3×)萃取。合併之有機相經減壓濃縮且藉由NP層析純化，得到產物 B - 4a。

以下中間物 B - 4(表3)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表3

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
B-4a		0.44	190 ([M+H-tBu] +)	C
B-4b		0.46	178 ([M+H- tBu] +)	C
B-4c		1.96	178 ([M+H- tBu] +)	H
B-4d		0.44	190 ([M+H- tBu] +)	C

合成 B - 5a 之實驗程序

在氬氣氛圍下將 B - 4a(306 mg，12.5 mmol，1.00當量)溶解於THF (30.6 mL)中。緩慢添加氫化鋰鋁(1 M於THF中，24.9 mL，25.0 mmol，2.00當量)。在60℃下攪拌反應物1 h。在完全轉化之後，將反應物冷卻至室溫，添加羅謝爾鹽溶液及KOH且攪拌1小時。現有懸浮液用DCM萃取(3次)，在減壓下濃縮合併之有機相以產生 B - 5a。

以下中間物 B - 5(表4)可以類似方式獲得。類似地獲得氘化中間物 B - 5，但氫化鋰鋁由氘化鋰鋁交換。必要時將粗產物藉由層析純化。 表4

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
B-5a		0.92	160	A
B-5b		0.92	148	A
B-5c		0.24	148	H
B-5d		0.07	160	C
B-5e		5.34	149	V

合成 B - 7a 之實驗程序

將 B - 6a(502 mg，4.22 mmol，1.00當量)溶解於ACN (6 mL)中，添加碳酸銫(2.04 g，6.24 mmol，1.49當量)及(2S)-2-羥甲基環氧乙烷(420 µL，5.93 mmol，1.41當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌反應物18 h。在完全轉化之後，反應混合物經過濾，用ACN洗滌且在減壓下濃縮濾液。藉由RP層析純化混合物，得到 B - 7a。

中間物 B - 7(表5)可以類似方式使用對應環氧化物或烷基鹵化物獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表5

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
B-7a		0.14	172	C
B-7b		0.15	172	C
B-7c		0.31	170	C

合成 B - 8a 之實驗程序

將 B - 7a(545 mg，3.18 mmol，1.00當量)溶解於EtOH (40 mL)中且添加鈀(10%/碳，40.0 mg，0.04 mmol，0.01當量)。在室溫下在氫氣氛圍(3巴)下攪拌反應物4 h。在完全轉化之後，反應混合物經過濾，用EtOH洗滌且減壓濃縮，得到 B - 8a，其不經純化即用於下一步驟。

中間物 B - 8(表6)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表6

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
B-8a		0.08	142	C
B-8b		0.08	142	C
B-8c		0.14	140	A

合成 B - 9a 之實驗程序

將 B - 8a(222 mg，1.57 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(450 mg，1.73 mmol，1.10當量)溶解於ACN (5 mL)中。添加亞硝酸三級丁酯(504 µL，4.25 mmol，2.70當量)且在80℃下在氮氣氛圍下攪拌反應物2 h。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應混合物，產生 B - 9a，其不經純化即用於下一步驟。

中間物 B - 9(表7)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表7

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
B-9a		0.08	170	C
B-9b		0.07	170	C
B-9c		0.07	168	C

合成 B - 11a 之實驗程序

將1H-吡唑-3-甲酸(500 mg，4.46 mmol，1.00當量)溶解於ACN (4.5 mL)中。添加吡咯啶(745 µL，8.92 mmol，2.00當量)、DIPEA (1.50 mL，8.92 mmol，2.00當量)及1-丙烷膦酸酐(2.00 mL，6.69 mmol，1.50當量)且在室溫下攪拌反應混合物1 h，直至完全轉化。反應混合物用飽和NaHCO ₃稀釋且用DCM萃取，且有機相經乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。粗產物經由NP層析純化，以獲得 B - 11a(HPLC方法：C，t _ret= 0.14 min；[M+H] ⁺ = 166)。 合成 B - 13a 之實驗程序

在0℃下向 B - 12a(5.00 g，4.90 mmol，1.00當量)及吡啶(7.75 g，9.79 mmol，2.00當量)於DCM (50 ml)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(14.0 g，73.4 mol，1.5當量)。使反應混合物升溫至室溫。在16 h之後，反應混合物用水稀釋且用DCM (2×)萃取。合併之有機層用HCl (1 M)洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥，接著在真空中濃縮，得到產物 B - 13a。

中間物 B - 13(表8)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表8

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
B-13a		2.37	257	G
B-13b		0.63	257	C
B-13c		1.08	260	A
B-13d		1.14	274	A
B-13e		1.18	274	A
B-13f		0.96	231	A
B-13g		1.09	260	A
B-13h		0.60	278	C

合成 B - 15a 之實驗程序

將3-乙炔基氧雜環丁-3-醇(120 mg，1.16 mmol，1.00當量)及(三甲基矽基)重氮甲烷(2 M溶液於己烷中，2.00 mL，4.00 mmol，3.46當量)合併且在密閉小瓶中在50℃下攪拌3 h，直至完全轉化。將反應混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且在真空中移除溶劑，以獲得粗 B - 15a(HPLC方法：C，t _ret= 0.08 min；[M+H] ⁺ = 141)。粗產物不經純化即用於下一步驟。 合成嘧啶衍生物 C 合成中間物 C - 2a 之實驗程序 ：

在-78℃下向2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(1.00 g，4.87 mmol，1.00當量)及 B - 5b(739 mg，487 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鈉(1 M，5.00 mL，5.00 mmol，1.03當量)且攪拌混合物10分鐘。在完全轉化之後，反應混合物用水淬滅，用DCM萃取且有機相經乾燥、過濾且濃縮。粗產物經由NP層析純化，產生 C - 2a(HPLC方法：B，t _ret= 1.00 min；[M+H] ⁺ = 312)。 合成中間物 C - 3a 之實驗程序 ：

向 C - 2a(445 mg，1.43 mmol，1.00當量)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (996 µL，5.70 mmol，4.00當量)及(S)-5-甲基，4-7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(300 mg，1.43 mmol，1.00當量)。在室溫下72 h之後，觀測到完全轉化。經由RP層析純化粗產物，產生 C - 3a。以下中間物 C - 3(表9)可以類似方式使用對應胺獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表9

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
C-3a		-0.99%	402	B
C-3b		-0.99%	402	B
C-3c		1.20	488	B

合成 C - 5a 之實驗程序：

在室溫下向2-甲氧基-丙二酸二甲酯(36.0 g，222 mmol，1.00當量)及硫脲(25.4 g，333 mmol，1.50當量)於MeOH (360 mL)中之攪拌溶液中添加甲醇鈉(27.8 g，555 mmol，2.5當量)且在80℃下攪拌混合物24 h。在完全轉化之後，在室溫下緩慢添加碘甲烷(41.0 g，289 mmol，1.30當量)且在室溫下攪拌混合物16 h。在完全轉化之後，濃縮反應混合物，添加水且攪拌反應混合物30分鐘。藉由過濾收集產物，用水洗滌，且在真空中乾燥。粗產物 C - 5a不經純化即用於下一步驟。(HPLC方法：H，t _ret= 0.89 min；[M+H] ⁺ = 189)。 合成中間物 C - 6a 之實驗程序 ：

在0℃下向 C - 5a(3.1 g，16 mmol，1.0當量)及N, N-二乙基苯胺(0.4 mL)之攪拌混合物中緩慢添加POCl ₃(13 g，81 mmol，5.0當量)且在90℃下攪拌所得混合物16 h。在完全轉化之後，將混合物冷卻至室溫，蒸發過量POCl ₃，添加水，且藉由用EtOAc萃取來分離產物。粗產物經由NP層析純化，以獲得 C - 6a(HPLC方法：H，t _ret= 2.12 min；[M+H] ⁺= 225)。 合成中間物 C - 7a 之實驗程序 ：

在0℃下向 C - 6a(24.0 g，107 mmol，1.00當量)於DCM (240 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (55.0 g，321 mmol，3.0當量)且使混合物達到室溫且再攪拌16 h。在完全轉化之後，將混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃洗滌，且將有機層乾燥，過濾且濃縮，以產生 C - 7a，其不經純化即用於下一步驟。(HPLC方法：H，t _ret= 1.68 min；[M+H] ⁺ = 257)。 合成 C - 9a 之實驗程序 ：

將6-羥基-2-甲基硫基-3H-嘧啶-4-酮(120 g，0.759 mol，1.00當量)及碳酸鈉(80.4 g，0.759 mol，1.00當量)溶解於水(1898 mL)中。將(二碘氧基)苯(244.3 g，0.759 mol，1.00當量)及碳酸鈉(80.4 g，0.759 mol，1.00當量)溶解於水(1898 mL)中。將兩種溶液合併且在40℃下攪拌2h。沈澱物經過濾，用水洗滌且乾燥，以獲得 C - 8a，其不經純化即用於下一步驟。

將HCl (2.8 M，140 mL，0.389 mol，0.70當量)添加至粗 C - 8a(200 g，0.555 mol，1.00當量)於乙醇(1000 mL)中之懸浮液中。將反應混合物加熱至回流後維持20 min，在減壓下濃縮，且用石油醚洗滌獲得之殘餘物以獲得 C - 9a(HPLC方法：H，t _ret= 0.98 min；[M+H] ⁺ = 193)，其不經純化即用於下一步驟。 合成中間物 C - 10a 之實驗程序 ：

將粗 C - 9a(98.0 g，0.509 mol，1.00當量)添加至新蒸餾之POCl ₃溶液(356 mL，3.816 mol，7.50當量)中。所得混合物加熱至回流後維持16 h。在完全轉化之後，使混合物達到室溫。將混合物緩慢添加至冰冷水中，用EtOAc萃取，且乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由NP層析純化粗產物以獲得 C - 10a(HPLC方法：G，t _ret= 2.49 min；[M+H] ⁺ = 229)。 合成中間物 C - 11a 之實驗程序 ：

在0℃下向 C - 10a(60.0 g，261 mmol，1.00當量)於DCM (1200 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (157.4 g，915 mmol，3.50當量)且使混合物達到室溫且再攪拌16 h。在完全轉化之後，將混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，且將有機層乾燥，過濾且濃縮，以產生 C - 11a，其不經純化即用於下一步驟。(HPLC方法：V，t _ret= 10.91 min；[M+H] ⁺ = 260)。 合成腈中間物 D 合成 D - 2a 之實驗程序 ：

在氮氣下在0℃下向 C - 7a(24.0 g，93.4 mmol，1.0當量)於ACN (216 mL)及水(24 mL)中之攪拌溶液中添加NaCN (5.49 g，112 mmol，1.2當量)且使混合物達到室溫且再攪拌1 h。在完全轉化之後，添加水及EtOAc，將有機層分離，用水洗滌，乾燥，過濾且濃縮，且經由NP層析純化粗產物，產生 D - 2a。

以下中間物 D - 2(表10)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表10

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
D-2a		1.85	204	H
D-2b		6.78	207	V

合成 D - 6a 之實驗程序：

向4,6-二氯嘧啶-2-甲腈 D - 3a(2000 mg，10.356 mmol，90%純度，1.0當量)於無水DMSO (5 mL)中之溶液中添加氟化銫(6.286 g，41.382 mmol，4當量)且在60℃下攪拌所得混合物1 h，直至觀測到起始物質完全轉化為4,6-二氟嘧啶-2-甲腈 D - 4a。過濾所得懸浮液且用無水ACN (2 mL)洗滌剩餘固體。接著將(2S)-2-[(1S)-1-羥乙基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2449 mg，11.376 mmol，1.1當量)及DIPEA (3.517 mL，20.684 mmol，2當量)添加至濾液(8 mL)中，將其在60℃下攪拌1小時且在觀測到起始物質完全轉化後，亦將N-甲基哌𠯤(1.262 mL，11.376 mmol，1.1當量)添加至混合物中。接著將混合物在60℃下攪拌30分鐘。在觀測到完全轉化為 D - 5a之後，過濾反應物且經由RP層析純化粗產物，產生 D - 6a。

以下中間物 D - 6(表11)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表11

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
D-6a		1.46	417	A
D-6b		1.63	443	A
D-6c		0.91	445.2	B
D-6d		1.15	331	A
D-6e		0.83	417	C

合成 D - 8a 之實驗程序

向 D - 2b(100 mg，0.478 mmol，1.00當量)於無水THF (0.5 mL)中之溶液中添加 B - 5b(80 mg，mmol，0.527 mmol，1.10當量)及DIPEA (0.10 mL，0.569 mmol，1.19當量)且在70℃下攪拌混合物2 h。在觀測到完全轉化為中間物 D - 7a之後，將4-Boc-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(115 mg，0.525 mmol，1.10當量)及額外DIPEA (0.10 mL，0.569 mmol，1.19當量)添加至混合物中。接著將混合物在70℃下攪拌12 h。在觀測到完全轉化之後，將反應混合物濃縮且藉由RP層析純化，得到所需產物 D - 8a(HPLC方法：A，t _ret= 1.74 min；[M+H] ⁺ = 495)。 合成 D - 10a 之實驗程序

將2,6-二氯嘧啶-4-甲腈 D - 9a(3.0 g，0.02 mol，1.00當量)溶解於DCM (21.4 mL)中，添加DIPEA (5.69 mL，33.5 mmol，2.00當量)且在0℃下冷卻，逐滴添加4-Boc-4.7-二氮環螺[2.5]辛烷(3.55 g，0.02 mol，1.00當量)。在室溫下攪拌反應物直至觀測到起始物質完全轉化。將混合物在減壓下濃縮且藉由NP層析純化，得到 D - 10a(HPLC方法：A，t _ret= 1.47 min；[M+H] ⁺ = 350)。 合成 D - 11a 之實驗程序

將 D - 10a(4.7 g，0.01 mol，1.00當量)溶解於DMSO (10 mL)中，添加(S)-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(6.30 g，0.03 mol，2.10當量)及DIPEA (4.69 mL，0.03 mol，2.00當量)。在80℃下攪拌反應物隔夜。在觀測到起始物質完全轉化之後，將反應物在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 D - 11a(HPLC方法：A，t _ret= 1.72 min；[M+H] ⁺ = 528)。 合成 D - 13a 之實驗程序

將4,6-二氯嘧啶-2-甲腈 D - 3a(1.00 g，5.74 mmol，1.00當量)及(1S)-1-[(2S)-1-甲基吡咯啉-2-基]乙醇(656 mg，0.01 mol，1.10當量)溶解於DMSO (1 mL)及ACN (1 mL)中。添加DIPEA (1.62 mL，0.01 mol，2.00當量)且在60℃下攪拌反應物2 h。在觀測到起始物質完全轉化之後，將反應混合物在減壓下濃縮且用DCM/NaHCO ₃萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 D - 13a(HPLC方法：A，t _ret= 1.31 min；[M+H] ⁺= 267)。 合成酯及酸 E 合成中間物 E - 1a 之實驗程序 ：

在0℃下將 D - 2a(7.00 g，34.3 mmol，1.0當量)添加至HCl (4 M於MeOH中，105 mL，420 mmol，12.4當量)之攪拌溶液中。使混合物達到室溫且再攪拌16 h。在完全轉化之後，濃縮反應混合物且經由NP層析純化粗產物，得到所需產物 E - 1a(HPLC方法：H，t _ret= 1.48 min; [M+H] ⁺ = 237)。 合成中間物 E - 2a 之實驗程序 ：

向 D - 6a(1.37 g，3.29 mmol，1.00當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(4 M於水中，4.93 mL，19.7 mmol，6.00當量)之溶液且在65℃下攪拌所得混合物2 h。在完全轉化之後，在減壓下移除溶劑，且將混合物中和且藉由RP層析來純化，得到所需產物 E - 2a。

以下中間物 E - 2(表12)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表12

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
E-2a		0.41	436	C
E-2b		0.99%	462	A
E-2c		0.16	350	C
E-2d		1.02	464	A
E-2e		0.43	436	C

合成中間物 E - 3a 之實驗程序 ：

向 D - 11a(4.00 g，7.58 mmol，1.00當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(10 M於水中，0.758 mL，7.58 mmol，1.00當量)之溶液且在室溫下攪拌所得混合物2小時。在完全轉化之後，添加HCl (8 M於水中，3.79 mL，30.3 mmol，4.00當量)且在室溫下攪拌混合物1 h。在完全轉化為酯之後，反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用DCM (3×)萃取。將有機相乾燥、過濾且減壓濃縮，產生 E - 3a。

以下中間物 E - 3(表13)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表13

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
E-3a		0.96	561	C
E-3b		1.65	528	C

合成 E - 4a 之實驗程序

將 D - 13a(400 mg，1.49 mmol，1.00當量)溶解於MeOH (2 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加亞硫醯氯(0.13 mL，0.2 mmol，1.20當量)且在室溫下攪拌，直至觀測到起始物質完全轉化。使反應混合物冷卻至0℃且用NaHCO ₃淬滅，接著用EtOAc萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由NP層析純化，產生 E - 4a(HPLC方法：K，t _ret= 1.69 min；[M+H] ⁺ = 300)。 合成 E - 5a 之實驗程序：

向 C - 3c(980 mg，2.01 mmol，1.00當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加TEA (0.835 mL，6.03 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(166 mg，0.201 mmol，0.10當量)。在壓力反應器中在CO壓力(150 psi)下在90℃下攪拌混合物22 h。在完全轉化之後，反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM萃取。將有機相乾燥、過濾且濃縮，且經由RP層析來純化粗產物，產生 E - 5a。

以下中間物 E - 5(表14)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表14

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
E-5a		1.11	512	B
E-5b		0.86	426	B
E-5c		0.86	426	B

合成中間物 E - 7a 之實驗程序 ：

將2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸 E - 6a(1.00 g，4.19 mmol，1.00當量)溶解於DMSO (2 mL)、(S)-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(1.97 g，8.81 mmol，2.1當量)及DIPEA (1.83 mL，0.01 mmol，2.50當量)中。在80℃下攪拌反應物隔夜。在觀測到起始物質完全轉化之後，藉由RP層析純化混合物。

以下中間物 E - 7(表15)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表15

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
E-7a		0.53	349	C
E-7b		0.84	365	C

合成中間物 E - 9a 之實驗程序 ：

將4,6-二氯嘧啶-2-甲酸 E - 8a(900 mg，4.66 mmol，1.00當量)溶解於DMSO (2 mL)中且逐滴添加DIPEA (1.5 mL，8.8 mmol，2.0當量)及(S)-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(1.04 g，4.896 mmol，95%純度，1.05當量)。接著在40℃下攪拌反應混合物18 h。混合物用ACN稀釋且藉由RP層析純化，得到所需產物 E - 9a(HPLC方法：A，t _ret= 0.82 min；[M+H] ⁺ = 371)。 合成中間物 E - 11a 之實驗程序 ：

將 E - 10a(3.00 g，14.5 mmol，1.00當量)溶解於DCM (30 mL)中且添加DIPEA (5.34 mL，29 mmol，2.0當量)及 B - 5b(3.20 g，21.8 mmol，1.5當量)。接著在室溫下攪拌反應混合物18 h。在完全轉化之後，濃縮混合物，添加水且用EtOAc萃取混合物且有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由NP層析純化，產生 E - 11a。

以下中間物 E - 11(表16)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物 E - 11。 表16

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
E-11a		1.13	318	A
E-11b		1.02	318	H
E-11c		0.67	207	A
E-11d		1.09	330	H

合成 E - 11e 之實驗程序：

將 B - 5a(100 mg，0.48 mmol，1.00當量)溶解於THF (500℃)中，添加LiHMDS (591 µL，0.59 mmol，1.10當量)且攪拌5分鐘。同時將4,6-二氯嘧啶-2-甲酸甲酯(170 mg，0.81 mmol，1.5當量)溶解於THF (500µL)中。經5 min將 B - 5a之溶液逐滴添加至4,6-二氯嘧啶-2-甲酸甲酯溶液中。攪拌反應物25分鐘。在觀測到起始物質完全轉化之後，將反應物過濾且藉由RP層析純化，得到 E - 11e(HPLC方法：A，t _ret= 1.08 min；[M+H] ⁺ = 330)。 合成中間物 E - 12a 之實驗程序 ：

將4,6-二氯嘧啶-2-甲酸甲酯(450 mg，21.4 mmol，1當量)溶解於THF (18 mL)中。在第二燒瓶中，將咪唑(1.42 mg，20.7 mmol，0.97當量)溶解於THF (18 mL)中且冷卻至0℃，逐滴添加LiHMDS (20.1 mL，20.1 mmol，0.94當量)。在-30℃下，將LiHMDS/咪唑溶液逐滴添加至 E - 10a之溶液中。在室溫下攪拌反應物30分鐘。在觀測到完全轉化之後，反應物在減壓下濃縮且藉由NP層析純化，得到 E - 12a(HPLC方法：C，t _ret= 0.23 min；[M+H] ⁺ = 239)。 合成 E - 13a 之實驗程序

向密封管中之 E - 11c(50.0 mg，0.166 mmol，1.00當量)、2-呋喃-3-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼㖦(0.04 g，0.206 mmol，1.2當量)及碳酸銫(81.5 mg，0.25 mmol，1.50當量)於二㗁烷(4.5 mL)中之攪拌混合物中吹掃氬氣10分鐘，接著在室溫下添加Pd(dppf)Cl ₂(36.6 mg，0.05 mmol，0.30當量)且將反應物加熱至90℃後維持18 h。在觀測到起始物質完全轉化之後，混合物經由矽藻土過濾且用DCM洗滌。濾液在減壓下濃縮且藉由NP層析純化，得到所需產物 E - 13a。 中間物 E - 13(表17)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表17

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
E-13a		1.56	332	G
E-13b		1.57	431	H

合成 E - 14a 及 E - 14b 之實驗程序

將 E - 13a(6.10 g，0.02 mol，1.00當量)溶解於MeOH中，添加鈀(10%/碳，5.88 mg，0.06 mmol，3.00當量)且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應物48 h。在觀測到起始物質完全轉化之後，將混合物過濾且用10% MeOH/DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。

中間物 E - 14(表18)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。

非對映異構混合物 E - 14a / b藉由對掌性HPLC (管柱/尺寸：Lux Amylose-2 (250×30)mm，5 µm；溶劑：正己烷/乙醇(75:25)；管柱溫度：環境)純化，得到非鏡像異構物 E - 14a及 E - 14b( E - 14a作為峰1溶離，隨後 E - 14b作為峰2溶離)。 表18

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
E-14a		1.44	336	G
E-14b		1.48	336	G
E-14c		1.39	435	H

合成中間物 E - 15a 之實驗程序

向 E - 3a(4.20 g，7.49 mmol，1.00當量)於ACN (5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉溶液(1 M於水中，10.5 mL，10.5 mmol，1.40當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物1.5 h。在完全轉化之後，在減壓下移除溶劑且用HCl水溶液(8 M)小心地中和其餘水溶液。將混合物用ACN稀釋且藉由酸性RP層析純化，得到所需產物 E - 15a。

以下中間物 E - 15(表19)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表19

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
E-15a		1.22	547	A
E-15b		0.91	351	A
E-15c		0.08	386	C

合成 E - 16a 之實驗程序

向4,6-二氯嘧啶-2-甲酸甲酯 E - 10A(2.50，11.8 mmol，1.00當量)於DMSO (2.00 mL)中之溶液中添加DIPEA (4.02 mL，23.6 mmol，2.00當量)及咪唑(885 mg，13.0 mmol，1.10當量)於ACN (2.00 mL)中之溶液。在45℃下2 h之後觀測到完全轉化且添加(S)-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(2.90 g，13.0 mmol，1.10當量)。在45℃下攪拌所得反應混合物隔夜。反應混合物用鹽水稀釋且用DCM萃取。將合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到所需產物E-16a (HPLC方法：A，t _ret= 1.16 min；[M+H] ⁺ = 417)。 合成二酮 F

當報導多個HPLC滯留時間時，其意謂存在不同互變異構體。 合成 F - 1a 之實驗程序

在氬氣氛圍下將 E - 2a(832 mg，1.91 mmol，1.0當量)及1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(620 mg，3.82 mmol，2.0當量)溶解於THF (5 mL)中且在室溫下攪拌1 h。在酸完全活化之後，將 A - 6b(473 mg，2.01 mmol，1.1當量)及LiHMDS (1.0 M於THF中，4 mL，4.01 mmol，2.1當量)之溶液添加至反應混合物中且用THF (5 mL)洗滌。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在完全轉化之後，反應物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM萃取三次。將有機相合併，乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於ACN及水中，過濾且藉由鹼性RP層析來純化，得到所需產物 F - 1a。

中間物 F - 1(表20)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物 F - 1。 表20 合成 F - 2a 之實驗程序

將 E - 14a(203 mg，0.58 mmol，1.00當量)溶解於THF (10 mL)中，添加活化分子篩3Å且在氬氣氛圍下在50℃下攪拌20分鐘。接著添加溴化鎂乙基醚合物(225 mg，0.87 mmol，1.5當量)且進一步在50℃下攪拌30分鐘。

同時，使用含有亦在50℃下使用活化分子篩3Å預乾燥20 min之 A - 6b(152 mg，0.67 mmol，1.17當量)的THF (5 ml)製備第二溶液。接著添加LiHMDS (1 M於THF中，1.6 mL，1.6 mmol，2.77當量)且攪拌15 min。此後，將第二溶液添加至第一溶液且在50℃下攪拌1 h，直至觀測到完全轉化為產物為止。

混合物小心地用NaHCO ₃淬滅，在減壓下濃縮且用DCM/水萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 F - 2a。

以下中間物 F - 2(表21)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表21 合成 F - 4a 之實驗程序

將 A - 6b(1.4 g，5.31 mmol，1.1當量)及溴化鎂二乙基醚合物(2.5 g，9.66 mmol，2.0當量)溶解於DCM (10.0 mL)中。逐滴添加溶解於DCM (10 mL)中之 F - 3a(1.0 g，4.83 mmol，1.0當量)。添加DIPEA (2.1 mL，12.08 mmol，2.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物7 h。反應物用1 M HCl淬滅，用DCM及水稀釋。將有機相分離、蒸發且藉由RP層析純化所得殘餘物，得到 F - 4a(HPLC方法：C，t _ret= 0.633 min；[M+H] ⁺ = 399)。 合成 F - 5a 之實驗程序

在氮氣氛圍下將4,6-二氯嘧啶-2-甲酸甲酯(2.00 g，9.67 mmol，1.00 當量)溶解於無水ACN (5 mL)中。添加溴化鎂二乙基醚合物(2.99 g，11.6 mmol，1.20當量)、 A - 6b(2.38 g，10.6 mmol，1.10當量)於ACN (5 mL)中之溶液及DIPEA (2.67 mL，14.5 mmol，1.50當量)，且將反應混合物在50℃下攪拌20 h。在完全轉化之後，反應混合物小心地用HCl (1 M)淬滅，用水稀釋，用DCM萃取，且將有機相乾燥、過濾且濃縮，獲得粗 F - 5a。粗化合物藉由正相層析(HPLC-方法：H，t _ret= 2.50min；[M+H] = 399/401)純化。 合成 F - 6a 之實驗程序

將 A - 6b(3.71 g，0.02 mol，1.05當量)溶解於THF (10 mL)中且在室溫下添加LiHMDS (1 M於THF中，31.3 mL，31.3 mmol，2當量)且攪拌10分鐘。將 E - 12a(3.73 g，0.02 mol，1當量)及溴化鎂二乙基醚合物(1.63 g，6.25 mmol，0.4當量)溶解於THF (40 mL)中且在氬氣氛圍下在50℃下攪拌。在50℃下添加來自 A - 6b之溶液。

在50℃下攪拌反應混合物1 h。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應混合物。添加水且用甲酸酸化，經矽藻土過濾且用DCM萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 F - 6a(HPLC方法：C，t _ret= 0.45, 0.62, 0.71 min；[M+H] ⁺ = 431)。 合成 F - 7a 之實驗程序

將 F - 4a(2.8 g，7.01 mmol，1 當量)溶解於DMSO (10 mL)中，添加(2S,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.7 g，7.71 mmol，1.1當量)及DIPEA (3.6 mL, 21.0 mmol，3.0當量)，且將溶液在60℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，用DCM及水稀釋反應混合物。有機相經分離、蒸發且所得殘餘物藉由NP層析純化，獲得 F - 7a。

以下中間物 F - 7(表22)可以類似方式使用不同起始物質獲得。 表22

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
F-7a		1.76 1.81	577	A
F-7b		1.04 1.08	575	C

合成 F - 8a 之實驗程序

將 F - 4a(1.27 g，2.77 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(10 mL)中且添加碳酸銫水溶液(2 M，3.46 mL，6.93 mmol，2.5當量)且在80℃下攪拌15分鐘。接著向反應混合物中添加吡啶-4-酸(357 mg，2.91 mmol，1.1當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(238 mg，0.28 mmol，0.1當量)且在90℃下攪拌30分鐘，直至觀測到起始物質完全轉化。將反應混合物過濾且用水稀釋且用DCM萃取三次。蒸發有機相，且將殘餘物溶解於DMF中且藉由RP層析純化，得到所需產物 F - 8a(HPLC-方法：C，t _ret= 0.80 / 86 min；[M+H] = 440)。 合成 F - 9a 之實驗程序

將 F - 5a(10.0 g，19.4 mmol，1.00當量)溶解於DMSO (10 mL)中，添加(1S)-1-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙醇(2.76 g，21.4 mmol，1.10當量)及DIPEA (6.78 mL，38.8 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌溶液隔夜。用DCM及水稀釋反應混合物。有機相經分離、蒸發且所得殘餘物藉由RP層析純化，獲得 F - 9a。(HPLC-方法：A，t _ret= 1.58/1.66 min；[M+H] = 492)。 合成 F - 10a 之實驗程序

將(1S)-1-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙醇(245 mg，1.71 mmol，1.10當量)溶解於DMSO (2 mL)中，添加DIPEA (542 µL，3.11 mmol，2.00當量)。逐滴添加溶解於DMSO (2 mL)中之 F - 5a(1.00 g，2.50 mmol，1.00當量)。將反應混合物攪拌隔夜。

添加4-側氧基-7-氮雜螺[2.5]辛烷(281 mg，2.48 mmol，1.60當量)及DIPEA (271 µL，1.55 mmol，1.00當量)且在50℃下攪拌反應物2天。在觀測到起始物質完全轉化之後，將混合物在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 F - 10a(HPLC-方法：C，t _ret= 0.82/0.89 min；[M+H] = 569)。 合成 F - 11a 之實驗程序

在氬氣氛圍下將 E - 9a(1.05 g，2.83 mmol，1.00當量)及1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(918 mg，5.66 mmol，2.00當量)溶解於THF (5 mL)中且在室溫下攪拌1 h。在酸完全活化之後，將 A - 6b(1.34 mg，5.98 mmol，2.00當量)及LiHMDS (1.0 M於THF中，5.95 mL，5.95 mmol，2.10當量)之溶液添加至反應混合物且用THF(5 mL)洗滌。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在完全轉化之後，反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM萃取三次。將有機相合併，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於ACN及水中，過濾且藉由鹼性RP層析純化，得到所需產物 F - 11a(HPLC-方法：C，t _ret= 0.888/0.936/0.978 min；[M+H] = 557)。 合成 F - 12a 之實驗程序

將 E - 11e(1.80 g，0.01 mol，1當量)溶解於THF (18 mL)中，添加活化分子篩3Å (200 mg前1 ml溶劑)且在50℃下在氬氣氛圍下攪拌20分鐘。接著添加溴化鎂乙基醚合物(2.11 g，0.01 mol，1.5當量)且進一步在50℃下攪拌30分鐘。同時，使用含有亦在50℃下使用活化分子篩3Å預乾燥20 min之 A - 6b(1.47 g，0.01 mmol，1.5當量)的THF (8 ml)製備第二溶液。接著添加LiHMDS (1 M於THF中，13.7 mL，0.01 mol，2.5當量)且攪拌15分鐘。此後，將第二溶液添加至第一溶液且在50℃下攪拌1 h。在完全轉化之後，反應混合物小心地用水淬滅，在減壓下移除THF。藉由使用1N HCl將殘餘物pH調節至7-8且用5% MeOH/DCM (2×)萃取，合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以獲得粗 F - 12a。粗化合物藉由NP層析純化。

以下中間物 F - 12(表23)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表23

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
F-12a		5.69 6.00 6.13	522	I
F-12b		1.61 1.78	510	H
F-12c		1.62 1.75	510	H
F-12d		1.54 1.68	522	H

合成異㗁唑 - 中間物 G 合成 G - 4a 之實驗程序

將 F - 1h(944 mg，1.25 mmol，1.00當量)溶解於二㗁烷(5 mL)中且添加羥胺溶液(50%於水中，0.15 mL，2.51 mmol，2.00當量)。在80℃下在N ₂氛圍下攪拌反應物隔夜。在完全轉化之後，反應混合物在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 G - 1a與 G - 2a之混合物。

將 G - 1a及 G - 2a之混合物(522 mg，0.679 mmol，1.00當量)溶解於DCM (5 mL)中且添加DIPEA (260 µL，1.5 mmol，2.20當量)及甲磺醯氯(54.2 µL，0.71 mmol，1.04當量)。在室溫下攪拌所得溶液直至觀測到完全轉化。蒸發反應物且用DCM/水萃取。蒸發有機溶劑，藉由RP層析來純化所得殘餘物，得到 G - 3a及 G - 4a。

以下中間物 G - 3及 G - 4(表24)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表24

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-3a		1.42	750	M
G-4a		1.36	750	M
G-3b		1.00	608	C
G-3c		1.10	554	C

合成 G - 7a 及 G - 8a 之實驗程序

將 F - 1a(541 mg，0.843 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(5 mL)中且添加羥胺(50%於水中，103 µL，1.69 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在起始物質完全轉化後，反應物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM (3×)萃取。將有機相合併，乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。

將粗 G - 5a與 G - 6a之混合物(116 mg，0.18 mmol，1當量)溶解於二㗁烷(1.5 mL)中，且添加HCl (4 M於二㗁烷中，177 µL，0.71 mmol，4.00當量)。在60℃下攪拌反應物4小時。完全轉化後，在減壓下濃縮混合物，得到粗產物。藉由RP層析純化粗產物，得到 G - 7a及 G - 8a。

以下中間物 G - 7及 G - 8(表25)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表25 合成 G - 9a 及 G - 10a 之實驗程序

將 F - 11a(1.10 g，1.91 mmol，1.0當量)溶解於1,4-二㗁烷(3 mL)中且添加羥胺(50%於水中，140 µL，2.29 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM萃取三次。將有機相合併，乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。

將 G - 9a及 G - 10a之粗混合物(1.0 g，1.68 mmol，1.0當量)溶解於1,4-二㗁烷(6 mL)中且添加HCl (4 M於水中，2.11 mL，8.44 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。在完全轉化之後，反應物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM萃取三次。將有機相合併，乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於ACN及水中，過濾且藉由鹼性RP層析來純化，得到所需產物 G - 11a及 G - 12a。

以下中間物 G - 11及 G - 12(表26)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表26 合成 A - 10a 之實驗程序

在氮氣下向乾燥及清潔反應器中裝入9-BBN (387 mL，193.5 mmol，1.2當量，0.5 M於THF中)。將溶液冷卻至0-5℃以獲得漿料。在0-5℃下添加 A - 9a(41.0 g，161.2 mmol)且用THF (20.5 mL)沖洗。使混合物在1 h內升溫至20-23℃且保持在20-23℃下不少於1 h。在將混合物冷卻至-45至-40℃後，一次性添加氯乙酸甲酯，接著逐滴添加LiHMDS (355 mL，532.0 mol，3.3當量)，同時保持溫度低於-35℃。接著將批料在1 h內升溫至20-23℃且接著在20-23℃保持至少18 h。將批料冷卻至5-10℃，在低於20℃下添加AcOH (30.4 mL，3.3當量)，接著在低於20℃下添加水(41 mL)。在低於20℃下添加AcOH (30.4 mL，3.3當量)以達到pH約6-7。在低於35℃下真空移除約15-16 V之THF。添加MTBE (246 mL)及水(205 mL)。在相切割以丟棄底部水層之後，將混合物冷卻至0-5℃，在低於20℃下添加過碳酸鈉(37.2 g，322.4 mmol，2.0當量)於水(320 mL)中之溶液。在20-23℃下1 h之後，添加20重量%亞硫酸鈉溶液(31 mL)。在20-23℃下15分鐘之後，底部水層經分離且丟棄。用5重量%氯化銨溶液(123 mL)及水(328 mL)洗滌有機層。在過濾之前，用5%活性碳處理有機層30 min。在真空中在低於35℃下移除約4-5 V溶劑之後，獲得呈橙棕色油狀之粗產物 A - 10a(80%產率，HPLC方法：C，t _ret= 0.84 min；[M+H] ⁺ = 283)。 合成 G - 70a 之實驗程序

向反應器中裝入 A - 10a(45.5 g，161.2 mmol)、乙醇(91.0 mL)、NaOAc (39.7 g，483.6 mmol，3.0當量)、水(45.5 mL)及NH ₂OH·HCl (33.6 g，483.6 mmol，3.0當量)。在73-78℃下加熱混合物不少於16 h。在將批料冷卻至20-23℃之後，經0.5小時添加水(227.6 mL)。接著經0.5小時添加MTBE (136.5 mL)，接著經1小時添加庚烷(113.8 mL)。在20-23℃下0.5 h後，藉由過濾收集固體。用MTBE (45 mL)及水(91.0 mL)連續洗滌固體。在真空中乾燥固體，得到40%產率之呈灰白色固體狀之產物 G - 70a(18.27 g，93.2重量%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (br s, 1H), 4.04 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.60 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.69-1.39 (m, 8H). ESI-MS: m/z 266 [M+H] ⁺。 合成 G - 71a 之實驗程序

向清潔反應器中裝入含 G - 70a(100.0 g，376.9 mmol，1.0當量)及K ₃PO ₄(240.0 g，1130.8 mmol，3.0當量)之水(499.0 g，500.0 mL)及甲苯(432.5 g，500.0 mL)。將雙相混合物攪拌至充分混合。在將混合物冷卻至0~5℃之後，在低於5℃下經2 h用注射泵添加Tf ₂O (186.0 g，110.9 mL，659.6 mmol，1.750當量)。在相切割之後，有機層經由矽藻土床用Na ₂SO ₄過濾。在用甲苯(50 mL)沖洗之後，粗產物 G - 71a(149.8 g，100%產率)直接用於下一步驟。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃): δ 3.95-3.91(m, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 4H), 1.77-1.48 (m, 8H). ESI-MS: m/z 398 [M+H] ⁺。 合成 G - 72a 之實驗程序

向乾燥及清潔高壓釜反應器中裝入 G - 71a(750 g，1.89 mol, 1當量)、Pd(OAc) ₂(8.48 g，37.7 mmol，0.02當量)、rac-BINAP (23.5 g，37.7 mmol，0.02當量)、2-MeTHF (3 L)、EtOH (870 g，18.9 mol, 10當量)及DIPEA (293 g，2.26 mol, 1.2當量)。反應器用氮氣(100 psi)吹掃兩次且接著用CO (100 psi)吹掃兩次。將反應器加壓至200 psi CO且在55-60℃下加熱不少於12 h。將混合物轉移至反應器中且高壓釜反應器用2-MeTHF (0.75 L)沖洗至反應器中。用水(3.75 L)洗滌混合物。在經由短矽藻土墊過濾之後，藉由真空蒸餾移除溶劑，得到粗產物 G - 72a(531.9 g，87.7%產率)，其不經純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95-3.85 (m, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.85 (dt, J = 17.5, 5.5 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.5, 9.6, 6.0 Hz, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.78-1.45 (m, 8H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 322 [M+H] ⁺。 合成 G - 73a 之實驗程序

向乾燥及清潔反應器裝入G - 72a(482.0 g，1.5 mol，1當量)及EtOH (3 V)且真空蒸餾約3 V以自前述羰基化步驟移除殘餘2-MeTHF。添加EtOH (1.45 L)及NH ₄OH (1.93 L)。將混合物保持在20-25℃下不少於15 h。經30 min添加水(1.69 L)。在20-25℃下30 min後，收集固體且用1:2 EtOH/水(0.96 L)及水(0.48 L)洗滌。固體在1:1 MTBE/己烷(0.96 L)中漿化1小時。藉由過濾收集固體且在真空中在40-45℃下乾燥隔夜，得到呈茶色固體狀之產物 G - 73a(332.4 g，75.8%產率，基於卡爾費歇爾滴定之含水量≤ 0.5%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.94-3.72 (m, 4H), 2.78 (dt, J = 17.1, 5.0 Hz, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 3H), 1.70-1.42 (m, 8H). ESI-MS: m/z 293 [M+H] ⁺。 合成 G - 74a 之實驗程序

向乾燥及清潔反應器中裝入 G - 73a(383 g，86.7重量%，1.137 mol，1當量)、MeCN (1.15 L)及吡啶(216 g，0.19 L，2.4當量)。在將混合物冷卻至0-5℃之後，在低於5℃下添加三氟乙酸酐(287 g，1.36 mol，1.2當量)。在0-5℃下5分鐘之後，在低於15℃下添加水(1.54 L)。產物用MTBE (1.92 L)萃取且用5%碳酸氫鈉溶液(1.15 L)洗滌。有機層經由矽膠墊(380 g)過濾且用MTBE (0.58 L)沖洗。在藉由真空蒸餾移除溶劑之後，獲得呈紅棕色油狀之產物 G - 74a(421.8 g，97.8%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃): δ 3.98-3.85 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.72 (dt, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.0, 9.5, 5.8 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.82-1.48 (m, 8H). ESI-MS: m/z 275 [M+H] ⁺。 合成 G - 76a 之實驗程序

向乾燥燒瓶中裝入含粗 G - 74a(265 g，72.3重量%，698.4 mmol)之MeOH (1590 mL)及催化劑NaOMe (8.0 mL，25%於MeOH中，34.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h以達成＞99%轉化率。在添加固體NH ₄Cl (52.0 g，977.8 mmol，1.4當量)之後，在室溫下攪拌所得混合物以達成＞95%轉化(否則，添加更多NH ₄Cl)。在室溫下添加丙二酸二甲酯(168 g，1047.7 mmol，1.5當量)之後，添加NaOMe (377 g，25%於MeOH中，2.5當量)。將所得混合物加熱至回流後維持4 h以達成＞ 95%轉化率。在將混合物冷卻至23℃之後，添加水(795 mL)，隨後在低於20℃下緩慢添加6N HCl (349 mL)以達到pH約3。向漿料中添加MTBE (530 mL)。在室溫下1 h之後，藉由過濾收集固體，用3V水(796 mL)及MTBE (530 mL)洗滌，得到具有71%粗產率之呈灰白色固體狀之產物 G - 76a(178 g)。粗產物直接用於下一步驟。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃): δ 5.82 (s, 1H), 3.96-3.74 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.80-1.48 (m, 8H). ESI-MS: m/z 360 [M+H] ⁺。 合成 G - 77a 之實驗程序

向乾燥燒瓶中裝入 G - 76a(80.0 g，253.7 mmol)、DMAP (4.0 g)、氯化四甲基銨(4.0 g)及POCl ₃(400 mL)。在80℃下加熱混合物1.5 h以獲得＞ 99%轉化率。在真空中移除POCl ₃以得到黏稠的淡黃色漿料。添加MTBE (160 mL)。隨後將混合物冷卻至5℃。緩慢添加水(800 mL)。在23℃下攪拌所得白色漿料1 h。藉由過濾收集固體且接著依次用水(480 mL)及MTBE (160 mL)洗滌。在60℃下真空乾燥隔夜之後，84.3 g產物 G - 77a分離為＞ 99純度%及約93%產率之白色固體。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.05(s, 1H),2.96-2.91 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.70-1.61 (m,1H), 1.52-1.41(m, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 209.8, 164.3,161.4, 157.3, 155.7, 120.8, 120.2, 50.3, 38.1, 37.5, 31.0, 26.6, 20.7,19.9, 18.0. ESI-MS: m/z 353 [M+H] ⁺。 合成 G - 78a 之實驗程序

向乾燥及清潔反應器中裝入LiHMDS (1 M於THF中) (406.4 kg，456.1 mol，1.1當量)。將溶液冷卻至0-5℃，在低於5℃下添加粗 A - 6b(93.0 kg，414.6 mol)且用THF (46.5 kg)沖洗以幫助轉移。在0-5℃下30分鐘後，在低於5℃下添加草酸二乙酯(72.5 kg，497.5 mol，1.2當量)。在混合物在1 h內升溫至20-25℃之後，混合物保持在20-25℃下不少於3 h。在批料冷卻至10-15℃之後，在低於25℃下將冷卻HCl溶液[藉由在0-5℃下將乙醯氯(73.6 kg，932.9 mol，2.25當量)添加至EtOH (293.9 kg)中製備]添加至批料中以達到黃色漿料之最終pH約6-7。一次性添加固體NH ₂OH·HCl (28.8 kg，414.4 mol，1.05當量)，且將所得混合物加熱至回流66-70℃後維持6-10 h。此後，藉由在回流66-70℃下蒸餾移除5 V溶劑。使用EtOH (73.5 kg)移除殘餘THF。添加水(372.0 kg)及EtOH (293.9 kg)。在70-75℃下3-6小時後，將混合物冷卻至30-35℃。接種0.5-1% G - 78a晶體。在30-35℃下2-4 h後，在不少於1 h內添加庚烷(63.2 kg)。在20-25℃下60 min後，經4-6 h添加水(279.0 kg)。在20-25℃下1 h後，收集固體且用1:2 EtOH/水(51.2 kg EtOH及130.2 kg水)且接著用庚烷(63.2 kg)洗滌兩次。在氮氣流下真空乾燥固體，得到具有65%產率之產物 G - 78a(93.0 kg)。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃): δ 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 278 [M+H] ⁺。 合成 G - 79a 之實驗程序

向乾燥及清潔反應器中裝入 G - 78a(72.0 kg，259.6 mol)、EtOH (56.9 kg)及NH ₄OH (水溶液) (280.8 kg)。混合物保持在20-25℃下不少於16 h。在經30分鐘添加水(144.0 kg)之後，使漿液保持在20-25℃下30分鐘。藉由過濾收集固體，用1:3 EtOH/水(28.5 kg EtOH及108 kg水)且接著用庚烷(97.9 kg)洗滌。在23℃下真空乾燥1小時之後，將固體在50-55℃下乾燥隔夜，得到產物 G - 79a(61.4 kg，87.2%產率，對映異構比率≥ 95:5 (254 nm)，基於卡爾費歇爾滴定之含水量≤ 0.5%)。

向乾燥及清潔反應器中裝入粗 G - 79a(60.0 kg，1.0當量)、1,4-二㗁烷(240.0 kg)及活性碳(3.0 kg，5重量%)。在55-65℃下攪拌混合物2-4 h。在高溫(55-65℃)下過濾之後，濾餅用1,4-二㗁烷(33.0 kg)洗滌。將濾液轉移至清潔反應器中。將溫度調節至45-55℃且在45-55℃下攪拌1-2 h。經2 h添加水(240.0 kg)。將溫度調節至45-55℃且在45-55℃下攪拌1-2 h。將混合物為冷卻至35-45℃且在35~45℃下攪拌2-4 h。經4 h添加水(87.0 kg)。將混合物冷卻至15-25℃且在15-25℃下攪拌12-14 h。藉由離心機收集固體，用水(120.0 kg)洗滌且在50-55℃下真空乾燥隔夜，得到呈淡黃色至灰白色固體狀之產物 G - 79a(44.8 kg，71%產率)。非所需異構體應小於0.5%。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.05-1.70 (m, 7H), 1.48-1.39 (m, 1H). ESI-MS: m/z 249 [M+H] ⁺。 合成 G - 80a 之實驗程序

向乾燥及清潔反應器中裝入 G - 79a(40.0 kg，161.1 mol)、MeCN (96.0 kg)及吡啶(30.8 kg，386.6 mol，2.4當量)。在將混合物冷卻至0-5℃之後，在低於5℃下緩慢添加TFAA (40.8 kg，193.3 mol，1.2當量)。在0-5℃下5分鐘之後，在0-5℃下經30分鐘添加水(120.0 kg)且用0.5% G - 80a晶體接種。在0-5℃下15分鐘後，經30分鐘添加水(120.0 kg)。在0-5℃下30分鐘後，藉由過濾收集固體，用1:3 MeCN/水(15.6乙腈及60.0 kg水)且接著用水(80.0 kg)洗滌。在真空中乾燥固體，得到呈茶色固體狀之粗產物(33.0 kg，93.6%產率)。

向乾燥及清潔反應器中裝入粗 G - 80a(32.5 kg，1.0當量)及MTBE (48.1 kg)，在20-25℃下攪拌漿料30分鐘。經1 h添加庚烷(132.6 kg)。在20-25℃下30分鐘之後，收集固體，在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之產物 G - 80a(26.6 kg，82.0%產率)，其具有＞99:1對映異構比率(254 nm)及＞98%純度(220 nm)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.83-2.73 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.06-1.75 (m, 7H), 1.53-1.43 (m, 1H). ESI-MS: m/z 231 [M+H] ⁺。 合成 G - 82a 之實驗程序

向 G - 80a(25.0 g，108.6 mmol，1.0當量)於MeOH (150 mL)中之攪拌溶液中添加NaOMe (30%於MeOH中，4.89 g，27.1 mmol，0.25當量)且在室溫下攪拌所得混合物2 h。接著添加NH ₄Cl (6.39 g，119.4 mmol，1.1當量)且在室溫下攪拌混合物16小時。在完全轉化為所需脒之後，混合物經由矽藻土床過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMF (125 mL)中，在0℃下添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(32.3 g，212.3 mmol，2.1當量)及丙二酸二乙酯(13.4 g，101.1 mmol，1.0當量)且在90℃下攪拌所得混合物16 h。在完全轉化之後，添加冰冷水，用1 N HCl酸化混合物且藉由過濾收集沈澱物。在減壓下乾燥沈澱物，產生粗 G - 82a(HPLC-方法：H，t _ret= 1.51 min；[M+H] = 316)，其不經純化即用於下一步驟。 合成 G - 83a 之實驗程序

在0℃下組合 G - 82a(10.0 g，30.1 mmol，1.0當量)及POCl ₃(48.0 g，310.0 mmol，10.3當量)且攪拌5分鐘。添加DIPEA (8.2 g，63.2 mmol，2.1當量)且在80℃下攪拌所得混合物3小時。在完全轉化之後，在0℃下將冰冷水(1 L)緩慢添加至混合物中，且隨後使混合物達到室溫且攪拌1 h。沈澱物藉由過濾收集，用水及己烷洗滌且真空乾燥，產生 G - 83a(HPLC-方法：H，t _ret= 2.22 min；[M+H] = 352/354)。粗產物不經純化即用於下一步驟。 合成 G - 84a 之實驗程序

將 B - 5d(694 mg，4.09 mmol，1.2當量)溶解於無水THF (13 mL)中且冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加LiHMDS (1.0 M於THF中，5.11 mL，5.11 mmol，1.5當量)且再攪拌混合物15 min。將 G - 77a(1.20 g，3.41 mmol，1.0當量)溶解於無水THF (13 mL)中且在0℃下逐滴添加。在65℃下攪拌混合物1.5 h。在完全轉化之後，混合物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM萃取三次。將有機相合併，過濾且在減壓下濃縮，以獲得 G - 84a。粗產物不經純化即用於下一步驟。

以下中間物 G - 84(表27)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表27

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G- 84a		0.89	475	C
G- 84b		1.52	475	A
G-84c		1.52	475	A
G-84d		2.10	466	G

合成 G - 15a 之實驗程序

將 F - 8a(356 mg，0.804 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(2 mL)中且添加羥胺溶液(50%於水中，98.6 µL，1.61 mmol，2.0當量)。在40℃下攪拌所得溶液直至觀測到完全轉化。蒸發溶劑，藉由RP層析純化所得殘餘物，得到 G - 13a( G - 14a作為副產物觀測到且藉由層析分離)。將 G - 13a(136.0 mg，0.29 mmol，1.0當量)溶解於DCM (2 mL)中，且添加DIPEA (114.38 µL，0.65 mmol，2.2當量)及甲磺醯氯(34.2 µL，0.45 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得溶液直至觀測到完全轉化。在減壓下濃縮反應混合物且用DCM (3×)及水萃取。蒸發有機溶劑，藉由RP層析法來純化所得殘餘物，得到 G - 15a。

以下中間物 G - 15(表28)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表28

#	結構	t ret[min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-15a		1.64	439	A
G-15b		1.89	572	A
G-15c		-0.99%	574	C

合成 G - 18a 之實驗程序

將 F - 7a(740 mg，1.28 mmol，1.00當量)溶解於吡啶(5.0 mL)中，添加羥胺鹽酸鹽(135 mg，1.92 mmol，1.5當量)且在80℃下攪拌溶液2 h。冷卻至室溫後，反應混合物用2 M HCl酸化且用DCM (2×)萃取。用1 M HCl洗滌合併之有機相，蒸發溶劑，且藉由NP層析純化所得殘餘物，得到 G - 16a。 G - 17a作為副產物觀測到且未經分離。

將 G - 16a(425 mg，0.65 mmol，1.00當量)溶解於乙酸(1.0 mL)中且在50℃下攪拌隔夜。用飽和Na ₂CO ₃淬滅反應混合物。用DCM萃取懸浮液，有機相經分離、蒸發且藉由NP層析純化所得殘餘物，得到 G - 18a。

以下中間物 G - 18(表29)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表29 合成 G - 21a 之實驗程序

將 F - 6a(1.98 g，4.60 mmol，1當量)溶解於二㗁烷(40 mL)及MeOH (10 mL)中，添加甲酸(250 µL，6.63 mmol，1.44 mmol)及羥胺溶液(50%於水中，310 µL，5.05 mmol，1.44當量)且攪拌隔夜。在完全轉化之後，反應物在減壓下濃縮且藉由NP層析純化，得到產物 G - 19a及 G - 20a。

將 G - 19a(350 mg，0.78 mmol，1.00當量)溶解於HCl (4 M於二㗁烷中，2.5 mL)中且在室溫下攪拌5 min。接著添加HCl (4 M，2.5 mL)且在室溫下攪拌反應物30 min。在完全轉化之後，反應混合物用NaHCO ₃鹼化且用DCM萃取。在減壓下濃縮合併之有機相，得到產物 G - 21a。

以下中間物 G - 21及 G - 22(表30)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表30 合成 G - 25a 之實驗程序

將 F - 1e(350 mg，0.54 mmol，1.00當量)溶解於吡啶(3 mL)中，添加羥胺鹽酸鹽(56.9 mg，0.81 mmol，1.5當量)。在90℃下攪拌反應物3天。在觀測到起始物質完全轉化之後，將反應物在減壓下濃縮且用NaHCO ₃/DCM萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 G - 25a。 G - 26a作為次要副產物觀測到且未經分離(HPLC-方法：C，t _ret= 1.01 min；[M+H] = 639)。 合成 G - 27a 之實驗程序

將(1 S)-1-[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙-1-醇(1.78 g，10.5 mmol，3.0當量)及三級丁醇鉀(1.17 g，10.5 mmol，3.0當量)溶解於1-4二㗁烷(500 mL)中且在50℃下攪拌30 min。添加 G - 18a(2.0 g，3.48 mmol，1當量)且將溶液在85℃下攪拌3 h。蒸發溶劑且藉由NP層析純化所得殘餘物，得到 G - 27a(HPLC-方法：A，t _ret= 1.92min；[M+H] = 667)。 合成 G - 28a 之實驗程序

將 G - 15a(114 mg，0.260 mmol，1.0當量)溶解於DMSO (1 mL)中，且添加DIPEA (90.4 µL，0.519 mmol，2.0當量)。接著將(S)-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(121 mg，0.545 mmol，2.1當量)添加至反應混合物中且在70℃下攪拌17 h，直至觀測到起始材料完全轉化。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取三次。蒸發有機溶劑且藉由RP層析純化所得殘餘物，得到 G - 28a(HPLC-方法：C，t _ret= 1.06 min；[M+H] = 617)。 合成 G - 29a 之實驗程序

將(1S)-1-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙-1-醇(122 µL mg，0.865 mmol，3.0當量)及三級丁醇鉀(97.0 mg，0.865 mmol，3.0當量)溶解於THF (2 mL)中且在50℃下攪拌30 min。添加 G - 15b(165 mg，0.28 mmol，1當量)且在85℃下攪拌溶液3 h。蒸發溶劑且藉由RP層析純化所得殘餘物，得到 G - 29a(HPLC-方法：C，t _ret= 1.12 min；[M+H] = 665)。 合成 G - 30a 之實驗程序

將 G - 29a(183 mg，275 µmol，1.0當量)及HCl (8 M，172 µL，1.38 mmol，5.0當量)溶解於MeOH (2.0 mL)中且在60℃下攪拌直至完全轉化。在減壓下濃縮反應混合物且用EtOAc/NaHCO ₃萃取。在減壓下濃縮合併之有機相，得到 G - 30a(HPLC-方法：A，t _ret= 1.41 min；[M+H] = 521)。 合成 G - 31a 之實驗程序

將 G - 11b(3.00 g，6.45 mmol，1.0當量)溶解於DMF (7 mL)中，添加疊氮化鈉(504 mg，7.74 mmol，1.2當量)且在50℃下攪拌反應物18 h。在起始物質競爭轉化之後，使反應物冷卻至室溫且用DCM/水萃取。在減壓下濃縮合併之有機相，得到 G - 31a(HPLC-方法：C，t _ret= 0.88 min；[M+H] = 452)。 合成 G - 32a 之實驗程序

將 G - 15c(80.0 mg，0.139 mmol，1.0當量)溶解於DMSO (1 mL)中且添加DIPEA(47.4 µL，0.279 mmol，2.0當量)及N-甲基哌𠯤(20.9 mg，0.209 mmol，1.5當量)。在90℃下攪拌反應混合物直至觀測到完全轉化。混合物用NaHCO ₃飽和水溶液稀釋且用DCM萃取三次。將有機相合併，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於ACN中且藉由鹼性RP層析(梯度溶離：40%至98% ACN/水)純化，得到所需產物 32a(HPLC方法：C，t _ret= 0.953 min；[M+H] ⁺ = 638)。 合成 G - 33a 之實驗程序

將 G - 32a(139 mg，0.225 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(1 mL)中且添加HCl溶液(2 M於水中，0.79 mL，1.58 mmol，7.0當量)。在60℃下攪拌所得溶液2 h，直至觀測到起始物質完全轉化。反應混合物用NaHCO ₃飽和水溶液稀釋且用DCM萃取三次。蒸發有機溶劑，且藉由RP層析來純化所得殘餘物，得到 G - 33a。

以下中間物 G - 33(表31)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表31

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-33a		1.46	494	A
G-33b		1.42	410	A
G-33c		0.88	464	C
G-33d		1.60	523	A

合成 G - 34a 之實驗程序

將 G - 12b(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)、(S)-5-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷2HCl (141 mg，0.67 mmol，3.0當量)及DIPEA (230 µL，0.67 mmol，6.0當量)溶解於DMSO (1 mL)中。在90℃下攪拌反應物18 h。反應完成後，在減壓下移除溶劑且藉由鹼性RP層析純化殘餘物，得到所需產物 G - 34a。

以下中間物 G - 34(表32)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。

非對映異構混合物 G - 34c可經由對掌性HPLC (Chiralpack IE，250X20 mm，5 µ；溶劑：乙醇/庚烷，60:40% + 0.1%二乙胺)分離，以獲得 G - 34c1(作為峰1首先溶離)及 G - 34c2(作為峰2隨後溶離)。 表32 合成 G - 35a 之實驗程序

將 G - 12b(140 mg，0.31 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(2mL)中。添加[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基]酸( B - 9c) (66.3 mg，0,38 mmol，1.19當量)、XPHOS PD G3 (29.9 mg，0.03 mmol，0.1當量)及碳酸銫(400 µl，0.80 mmol，2.54當量)。在80℃下在氬氣氛圍下攪拌反應物10 min。在觀測到完全轉化之後，用DCM/水萃取反應物。將合併之有機相在減壓下濃縮，溶解於ACN/水中且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 35a。

以下中間物 G - 35(表33)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表33 合成 G - 35n 之實驗程序

將 G - 12b(118 mg，0.27 mmol，1.0當量)、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-酸與1,1,1-參(羥甲基)乙烷鋰鹽(69.0 mg，0.32 mmol，1.20當量)之氧酸鹽複合物、Pd(dppf)Cl ₂DCM(45.6 mg，0.05 mol，0.20當量)溶解於二㗁烷(1.5 ml)及溶解於水(165 µL)中之碳酸銫(190 mg，0.58 mol，2.2當量)中且添加至反應物中。在90℃下攪拌反應物18 h。在完全轉化之後，過濾反應混合物且用DCM (3×)萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 G - 35n(HPLC-方法：A，t _ret= 1.41 min；[M+H] = 492)。 合成 G - 36a 之實驗程序

將 G - 35l(61.0 mg，0.1 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(1 mL)中且添加HCl (4 M，101 µL，0.4 mmol，4.0當量)。在50℃下攪拌反應物3 h。在起始物質完全耗盡之後，反應物藉由添加NaHCO ₃淬滅且用DCM (3×)萃取。合併之有機相經過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN中且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 36a(HPLC-方法：C，t _ret= 0.72 min；[M+H] = 503)。 合成 G - 37a 之實驗程序

將 G - 34f(157 mg，0.25 mmol，1.0當量)溶解於MeOH (2 mL)中，添加鈀(10%/碳，26.7 mg，0.1當量)。在室溫下在5巴氫氣氛圍下攪拌反應物17 h。在完全轉化之後，反應混合物經過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF中且藉由RP層析純化，得到產物 G - 37a(HPLC-方法：C，t _ret= 0.67 min；[M+H] = 537)。 合成 G - 38a 之實驗程序

將 G - 34g(185 mg，0.29 mmol，1.0當量)溶解於DCM (3 mL)中且添加TFA (110 µL，1.48 mmol，5.07當量)。在40℃下攪拌反應物20小時。在起始物質完全轉化之後，反應物在減壓下濃縮，鹼化，溶解於DMSO中，且藉由RP層析純化，得到產物 G - 38a(HPLC-方法C，t _ret= 0.80 min；[M+H] = 535)。 合成 G - 39a 之實驗程序

在氬氣下將 G - 33a(52.0 mg，0.105 mmol，1.0當量)溶解於DCM (2 mL)中且冷卻至0℃。添加甲醛(9.47 µL，0.126 mmol，1.2當量)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(94.0 mg，0.443 mmol，4當量)。在0℃下攪拌溶液30 min。在起始物質完全耗盡之後，藉由添加水來淬滅反應物。水相用DCM (3×)萃取。合併之有機相經過濾且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化殘餘物，得到所需產物 G - 39a(HPLC方法：C，t _ret= 0.72 min；[M+H] ⁺ = 508)。 合成 G - 40a 之實驗程序

將 G - 11a(500 mg，1.07 mmol，1.00當量)溶解於MeOH (10 mL)中，且添加甲醛(403 µL，5.36 mmol，5當量)及乙酸(27 µL，0.54 mmol，0.50當量)，接著添加氰基硼氫化鈉(142 mg，2.14 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌溶液1 h。在起始物質完全耗盡之後，藉由添加水及飽和NaHCO ₃來淬滅反應物。用DCM (3×)萃取水相。合併之有機相經過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN中且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 40a(HPLC方法：A，t _ret= 1.39 min；[M+H] ⁺ = 444)。 合成 G - 41a 之實驗程序

將 G - 27a(1.00 g，1.50 mmol，1.00當量)溶解於DCM (3.0 mL)中，添加TFA (500 µL，6.48 mmol，4.32當量)且在50℃下攪拌溶液1 h。蒸發溶劑，將所得殘餘物溶解於DCM及飽和Na ₂CO ₃水溶液中。分離有機相，且用DCM (2×)萃取剩餘水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑且藉由RP層析純化所得殘餘物，得到 G - 41a(HPLC方法：A，t _ret= 1.34 min；[M+H] ⁺ = 523)。 合成 G - 42a 之實驗程序

將 G - 4a(114 mg，0.152 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(2 mL)及2 M HCl水溶液(0.38 mL，0.76 mmol，5.0當量)中。在60℃下攪拌所得溶液2 h，直至觀測到起始物質完全轉化。反應混合物用NaHCO ₃飽和水溶液稀釋且用DCM萃取三次。蒸發有機溶劑，且藉由RP層析來純化所得殘餘物，得到 G - 42a。

以下中間物 G - 42(表34)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表34

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-42a		1.29	506	A
G-42b		1.28	495	A
G-42c		1.39	506	A

合成 G - 43a 之實驗程序

G - 18b(1.15 g，1.64 mmol，1.0當量)用HCl (4N於1,4-二㗁烷中，15 mL，60.0 mmol，36.6當量)處理且在80℃下攪拌混合物1小時。在完全轉化之後，反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM萃取三次。將有機相乾燥、過濾且蒸發。所得殘餘物藉由RP層析純化，得到 G - 43a。

以下中間物 G - 43(表35)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表35

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-43a		1.01	557	B
G-43b		1.06	573	B
G-43c		1.04	571	B
G-43d		1.04	571	B

合成 G - 44a 之實驗程序

將 G - 12b(120 mg，0.269 mmol，1.0當量)、1H-1,2,3-三唑(37.3 mg，0.539 mmol，2.0當量)及碳酸銫(220 mg，0.67 mmol，2.5當量)溶解於DMSO (1 mL)中且在80℃下攪拌1小時。在完全轉化之後，添加DCM，且用水洗滌反應物。有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以得到所需產物 G - 44a。

以下中間物 G - 44(表36)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表36 合成 G - 45a 之實驗程序

將 G - 11a(217 mg，0.505 mmol，1.0當量)溶解於DMSO (2 mL)中且添加DIPEA (172 µL，1.01 mmol，2.0當量)及N-甲基哌𠯤(75.8 mg，0.757 mmol，1.5當量)。在90℃下攪拌反應混合物直至觀測到完全轉化。混合物用NaHCO ₃飽和水溶液稀釋且用DCM萃取三次。將有機相合併，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於ACN中且藉由鹼性RP層析純化，得到所需產物 G - 45a。

以下中間物 G - 45(表37)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。

非對映異構混合物 G - 45l經由對掌性HPLC (管柱：Chiralpack IE，250×20 mm，5 µ；溶劑：乙醇/庚烷1:1 + 0.1%二乙胺)分離，獲得 G - 45I1(作為峰1首先溶離)及 G - 45I2(作為峰2隨後溶離)。 表37 合成 G - 46a 之實驗程序

將4-(1H-吡唑-3-基)吡啶(73.4 mg，0.51 mmol，1.50當量)溶解於DMF (1 mL)中，添加NaH (51.7 mg，1.35 mmol，4.0當量)且在室溫下攪拌20 min。添加 G - 11b(150 mg，0.34 mmol，1.0當量)且在40℃下攪拌反應物1 h。在完全轉化之後，用EtOAc/水萃取反應物。有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以得到所需產物 G - 46a。

以下中間物 G - 46(表38)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表38 合成 G - 47a 之實驗程序

將 G - 11b(150 mg，271.7 µmol，1.0當量)、2-羥基吡𠯤(31.3 mg，326.1 µmol，1.2當量)及t-BuONa (2 M於THF中，190.20 µL，0.38 mmol，1.4當量)溶解於THF (2 mL)中且在65℃下攪拌18 h。在完全轉化之後，用DCM/水萃取反應物。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 47a(HPLC-方法：A，t _ret= 1.39 min；[M+H] = 505)。 合成 G - 48a 之實驗程序

將 G - 11d(150 mg，0.32 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(1.5 mL)中。添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1h-吡唑(82.7 mg，0.39 mmol，1.2當量)、XPHOS PD G3 (26.0 mg，0.03 mmol，0.09當量)及碳酸銫(0.4 mL，0.80 mmol，2.46當量)。在80℃下攪拌反應物2 h。在觀測到完全轉化之後，用DCM/水萃取反應物。將合併之有機相在減壓下濃縮，溶解於ACN/水中且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 48a。

以下中間物 G - 48(表39)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表39 合成 G - 49a 之實驗程序

將 G - 11b(50 mg，0.10 mmol，1.0當量)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,4二氧硼㖦-2-基)吡啶(41.39 mg，0.19 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl ₂(7 mg，0.01 mmol，0.1當量)、氯化銅(I) (9.68 mg，0.10 mmol，1.0當量)及碳酸銫(128 mg，0.38 mmol，4.0當量)溶解於DMF (1 mL)中且在氬氣氛圍下在90℃下攪拌18 h。用DCM/水萃取反應物，將有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 49a(HPLC-方法：A，t _ret= 1.56 min；[M+H] = 488)。 合成 G - 50a 之實驗程序

將 G - 11b(148 mg，0.30 mmol，1當量)、5-溴噻唑(50 mg，0.30 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(163 mg，0.63 mmol，2.10當量)、APhos PD G3甲磺酸酯(10.4 mg，0.02 mmol，0.06當量)、乙酸鉀(60.3 mg，0.61 mmol，2.06當量)及磷酸三鉀(4 M於水中，161 µL，0.64 mmol，2.15當量)溶解於二㗁烷(1 mL)中且在氮氣下在90℃下攪拌18 h。在完全轉化之後，用EtOAc/水萃取反應混合物，將有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以得到所需產物 G - 50a(HPLC-方法：C，t _ret= 0.79 min；[M+H] = 494)。 合成 G - 51a 之實驗程序

將 G - 11b(150 mg，0.34 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(18 mL)中，添加2-㗁唑啶酮(59.9 mg，0.67 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl ₂(24.7 mg，0.03 mmol，0.1當量)及NaOtBu (2.0M於THF中，185 µL，0.37 mmol，1.1當量)。在60℃下攪拌反應物3天。在觀測到完全轉化之後，將反應物過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用DCM/水萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 G - 51a(HPLC-方法：C，t _ret= 0.78 min；[M+H] = 496)。 合成 G - 52a 之實驗程序

將 G - 11b(120 mg，0.27 mmol，1.0當量)、1-甲基咪唑啉-2-酮(81.0 mg，0.81 mmol，3.0當量)、Xantphos PD G3 (16.15 mg，0.02 mmol，0.06當量)、碳酸銫(131 mg，0.40 mmol，1.5當量)溶解於二㗁烷(960 µL)中且在氬氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。在完全轉化之後，將反應混合物過濾且藉由RP層析純化以得到所需產物 G - 52a。

以下中間物 G - 52(表40)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表40

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G- 52a		0.75	509	C
G- 52b		0.78	494	C
G- 52c		0.67	495	C
G- 52d		0.79	508	C

合成 G - 53a 之實驗程序

將 G - 11b(300 mg，617 µmol，1當量)、2-羥基噻唑(125 mg，1.23 mmol，2.0當量)及碳酸銫(402. mg，1.23 mmol，2當量)溶解於DMSO (3 mL)中。在85℃下攪拌反應物2小時。在完全轉化之後，添加DCM，且用水洗滌溶液。有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以獲得 G - 53a。

以下中間物 G - 53(表41)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表41 合成 G - 54a 之實驗程序

將 G - 11b(200 mg，449 µmol，1.0當量)、6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯(148 mg，629 µmol，1.4當量)、碳酸銫(293 mg，0.899 mmol，2.0當量)、CuI (17.1 mg，90 µmol，0.20當量)及4,7-二甲氧基-1,10-啡啉溶解於DMF (1 mL)中。混合物用氬氣吹掃且在80℃下攪拌24 h。在完全轉化之後，反應混合物用幾滴氨水處理且產物藉由RP層析分離以獲得 G - 54a。

以下中間物 G - 54(表42)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表42

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-54a		1.01	632	D
G-54b		0.98	636	D

合成 G - 55a 之實驗程序

在0℃下在氬氣下向 G - 11b(700 mg，1.57 mmol，1.0當量)於ACN (14.0 mL)中之攪拌溶液中添加四乙基氰化銨(368.1 mg，2.36 mmol，1.50當量)，接著添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(52.9 mg，0.47 mmol，0.3當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，直至TLC顯示完全轉化。在減壓下移除溶劑。藉由NP層析純化粗產物以獲得 G - 55a(HPLC方法：A，t _ret= 1.48 min；[M+H] ⁺ = 436)。 合成 G - 56a 之實驗程序

在室溫下向 G - 55a(300 mg，0.69 mmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)及水(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (83 mg，2.1 mmol，3.0當量)，接著在50℃下攪拌反應混合物90 min，直至TLC顯示完全轉化。在減壓下移除溶劑。藉由NP層析純化粗產物以獲得 G - 56a(HPLC方法：A，t _ret= 0.97 min；[M+H] ⁺ = 455)。 合成 G - 57a 之實驗程序

在室溫下向 G - 56a(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)及HATU (126 mg，0.33 mmol，1.50當量)於二㗁烷(2.0 mL)中之攪拌混合物中添加DIPEA (112 µL，0.66 mmol，3.0當量)，接著在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加嗎啉(21.1 µL，0.242 mmol，1.10當量)且在室溫下攪拌混合物隔夜，直至完全轉化。藉由RP層析純化粗產物，得到產物 G - 57a(HPLC方法：D；t _ret= 0.67 min；[M+H] ⁺= 524)。 合成 G - 58a 之實驗程序

將 G - 31a(150 mg，0.28 mol，1.0當量)溶解於DCM (2 mL)中，添加N,N-二甲基丙-2-炔醯胺(30,2 mg，0.31 mmol，1.1當量)、碘化銅(I) (10.8 mg，0.06 mol，0.2當量)及DIPEA (98.9 µL，0.56 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物20 min。在完全轉化之後，反應物用DCM/NaHCO ₃萃取。有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以產生 G - 58a。

以下中間物 G - 58(表43)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表43 合成 G - 59a 之實驗程序

將 G - 21a(144 mg，0.36 mmol，1.0當量)、 B - 5b(80.0 mg，0.49 mmol，1.37當量)溶解於二㗁烷(1.4 mL)中且用氬氣脫氣。添加[BrettPhos Pd(丁烯基)]OTf (24 mg，0.03 mmol，0.08當量)且在室溫下添加NaOtBu (222 µL，0.44 mmol，1.25當量)。在60℃下攪拌反應物30 h。在完全轉化之後，將溶液過濾且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 59a。

以下中間物 G - 59(表44)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表44

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-59a		0.70	495	C
G-59b		0.67	507	C

合成 G - 60a 之實驗程序

將 G - 8f(2.4 g，0.01 mol，1當量)溶解於THF (100 mL)中，添加三乙胺(2.09 mL，0.02 mol，3.0當量)及二甲基胺基吡啶(122 mg，1.0 mmol，0.2當量)且在室溫下攪拌反應物5 min，將反應物冷卻至0℃且添加Boc-酸酐(2.18 g，0.01 mol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應物16小時。在完全轉化之後，添加水且用DCM萃取反應物。合併之有機相經減壓濃縮且藉由NP層析純化，產生呈非鏡像異構物之混合物形式之所需產物 G - 60a。非對映異構混合物 G - 60a經由SFC (管柱：(R,R)Whelk -01 (250X30, 5µ)；55% CO2，45%共溶劑 = 0.5%異丙胺/異丙醇，流量：100 g/min，溫度：30℃)分離，產生 G - 60a1及 G - 60a2(表45)。 表45

#	結構	[M+H] +	t ret [min]	HPLC 方法
G-60a1		580	2.20	J
	5.78	SFC-2
G-60a2		580	2.20	J
	7.10	SFC-2

合成 G - 61a 之實驗程序

將 G - 45b(204 mg，0.335 mmol，1.0當量)溶解於MeOH (1 mL)中且添加4M HCl (0.42 mL，1.67 mmol，5.0當量)。在60℃下攪拌反應物3h。在完全轉化之後，反應混合物藉由添加NaHCO ₃淬滅且用DCM萃取。合併之有機相經過濾且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化殘餘物，得到所需產物 G - 61a。

以下中間物 G - 61(表46)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表46 合成 G - 62a 之實驗程序

將 G - 45w(135 mg，217 µmol，1.0當量)溶解於DCM (1.0 mL)及三氟乙酸(0.50 mL，6.49 mmol，30當量)中。在室溫下攪拌反應物1小時。在完全轉化之後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和Na ₂CO ₃水溶液萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化殘餘物以得到 G - 62a(HPLC方法：B；t _ret= 0.93 min；[M+H] ⁺= 521)。 合成 G - 63a 之實驗程序

在氬氣下將 G - 45a(124 mg，0.251 mmol，1.0當量)溶解於DCM (1 mL)中且冷卻至0℃。添加甲醛(22.5 µL，0.301 mmol，1.2當量)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(224 mg，1.01 mmol，4.0當量)。在0℃下攪拌溶液30 min。在起始物質完全耗盡之後，藉由添加水來淬滅反應物。水相用DCM萃取。合併之有機相經乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化殘餘物，得到所需產物 G - 63a。

以下中間物 G - 63(表47)可以類似方式獲得。類似地獲得氘化中間物G-63，但三乙醯氧基硼氫化鈉由三乙醯氧基硼氘化鈉交換。必要時將粗產物藉由層析純化。 表47 合成 G - 64a 之實驗程序

將 G - 48af(272 mg，0.48 mmol，1當量)溶解於MeOH (2 mL)中且添加HCl (4 M於二㗁烷中，363 µL，1.45 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應物1.5 h。在完全轉化之後，過濾反應物且用NaHCO ₃/DCM (3×)萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到產物 G - 64a(HPLC方法：A；t _ret= 1.10 min；[M+H] ⁺= 478)。 合成 G - 65a 之實驗程序

將 G - 45p(150 mg，0.24 mmol，1當量)溶解於ACN (2 mL)中。將反應物在微波下在150℃下攪拌4 h。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應物且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 65a(HPLC方法：C，t _ret= 0.659；[M+H] ⁺ = 537)。 合成 G - 66a 之實驗程序

將 G - 8a(87.0 mg，0.176 mmol，1.0當量)溶解於ACN (1 mL)及DIPEA (121.0 µL，0.704 mmol，4.0當量)中且添加4-甲基苯磺酸[(3S)-四氫呋喃-3-基]酯(139 mg，0.528 mmol，3.0當量)。在70℃下攪拌反應混合物直至觀測到完全轉化。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM萃取。將有機相合併，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF中且藉由RP層析純化，得到所需產物 G - 66a(HPLC方法：A，t _ret= 1.48 min；[M+H] ⁺ = 565)。 合成 G - 67a 之實驗程序

將 G - 61c(60.0 mg，0.13 mmol，1.0當量)溶解於ACN (0.5 mL)中，添加碳酸銫(82.0 mg，0.25 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加 B - 13a(65.9 mg，0.25 mmol，2.0當量)。在85℃下攪拌反應混合物2h。在完全轉化之後，用DCM/水萃取反應物。有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以得到所需產物 G - 67a。

以下中間物 G - 67(表48)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表48 合成 G - 68a 之實驗程序

將 G - 61c(60 mg，0.13 mmol，1當量)、2-(氯甲基)㗁唑(23.4 mg，0.19 mmol，1.5當量)及K ₂CO ₃(34.8 mg，0.25 mmol，2.0當量)溶解於DMF (0.5 mL)中且在60℃下攪拌30 min。在完全轉化之後，用DCM/水萃取反應混合物。有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以得到所需產物 G - 68a。

以下中間物 G - 68(表49)可以類似方式使用適合之烷基鹵化物獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表49

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-68a		1.42	558	A
G-68b		0.85	546	D

合成 G - 69a 之實驗程序

將 G - 48ac(152 mg，0.31 mmol，1.0當量)溶解於DCM (6 mL)中，添加鈀(10%/木炭，60 mg)。在室溫下在7巴H ₂下攪拌反應物4 h。在完全轉化之後，反應物經過濾且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化殘餘物，得到所需產物 G - 69a。

以下中間物 G - 69(表50)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表50

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G-69a		0.80	497	C
G-69b		0.83	495	C
G-69c		0.84	481	C

合成 G - 85a 之實驗程序

將 G - 53k(600 mg，1.10 mmol，1.0當量)溶解於DMSO (4.0 mL)中，添加碳酸銫(539 mg，1.66 mmol，1.5當量)及 B - 13c(269 mg，1.10 mmol，1.0當量)且在65℃下攪拌反應混合物12 h。在完全轉化之後，藉由RP層析分離所需產物以獲得 G - 85a。

以下中間物 G - 85(表51)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表51 合成 G - 86a 之實驗程序

將 G - 12b(2.00 g，4.23 mmol，1當量)、1H-吡唑-5-甲酸乙酯(936 mg，6.34 mmol，1.5當量)及碳酸銫(4.59 g，8.46 mmol，2當量)溶解於THF (20 mL)中。在70℃下攪拌反應物2小時。在完全轉化之後，添加DCM，且用水洗滌溶液。有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以獲得 G - 86a。

以下中間物 G - 86(表52)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表52 合成 G - 88a 之實驗程序

將 G - 11b(4.00 g，8.99 mmol，1當量)、2-(1H-吡唑-3-基)乙酸鹽酸鹽(1.73 g，10.34 mmol，1.15當量)及碳酸銫(8.79 g，26.97 mmol，3當量)溶解於DMSO (20 mL)中。在90℃下攪拌反應物1.5 h。在完全轉化為所需中間產物之後，將反應混合物冷卻至室溫，添加異丙胺(1.55 mL，17.98 mmol，2.0當量)、1-甲基咪唑(1.43 mL，17.98 mmol，2.0當量)及氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(5.15 g，17.98 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌混合物15 min。在完全轉化之後，添加DCM，且用水及鹽水洗滌溶液。有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化以獲得 G - 88a。

以下中間物 G - 88(表53)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表53

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
G- 88a		0.78	576	C
G- 88b		0.76	606	C
G- 88c		0.80	606	C

合成胺基氰基噻吩 I 及 II 合成 I - 1 之實驗程序

在氬氣氛圍下向 G - 12b(76.1 mg，0.157 mmol，1.00當量)及分子篩(3 Å)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加丙二腈(14.5 mg，0.209 mmol，1.33當量)、硫(10.1 mg，0.312 mmol，2.00當量)及ß-丙胺酸(19.4 mg，0.218 mmol，1.40當量)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用DCM及飽和NaHCO ₃水溶液萃取。有機相經合併且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN及水中且藉由鹼性RP層析純化，得到所需產物 I - 1(HPLC方法：A，t _ret= 2.16 min；[M+H] ⁺ = 525)。 合成 I - 2 之實驗程序

將 G - 30a(80.0 mg，154 µmol，1.00當量)、丙二腈(64.2 mg，953 µmol，6.20當量)、硫(23.1 mg，791 µmol，4.70當量)、ß-丙胺酸(60.9 mg，684 µmol，4.50當量)及硫酸鎂(23.5 mg，195 µmol，1.30當量)懸浮於EtOH (2.0 mL)中且在80℃下攪拌18h。反應混合物用EtOAc稀釋，過濾且用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌。分離有機相且用EtOAc (2×)萃取剩餘水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，蒸發且所得殘餘物藉由RP層析純化，得到 I - 2。

以下最終化合物 I(表54)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表54 合成 I - 37 之實驗程序

將 G - 34h(91.0 mg，0.160 mmol，1.00當量)、乙酸銨(26.3 mg，0.320 mmol，2.00當量)及硫(10.3 mg，0.320 mmol，2.00當量)懸浮於EtOH (1.0 mL)中且在60℃下攪拌15 min。添加丙二腈(22.3 mg，0.320 mmol，2.00當量)。在80℃下攪拌反應物5 h。完全轉化後，將混合物用DMSO稀釋，過濾且藉由RP層析純化，得到 I - 37。

以下最終化合物 I(表55)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表55 合成 I - 40 之實驗程序

將 I - 2(52 mg，87 µmol，1.0當量)溶解於DCM (1.0 mL)中且添加甲醛(6.2 µL，82 µmol，1.0當量)。在室溫下攪拌溶液4 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(23 mg，0.10 mmol，1.2當量)且攪拌懸浮液2 h。反應混合物用水淬滅，用DCM稀釋且用水洗滌。分離有機相且用DCM (2×)萃取剩餘水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，蒸發且所得殘餘物藉由RP層析純化，得到 I - 40。

以下最終化合物 I(表56)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表56 合成 I - 44 之實驗程序

將 I - 3(51 mg，83 µmol，1.0當量)溶解於THF中，用冰/水浴冷卻15分鐘，接著添加NaH (60%於礦物油中，6.5 mg，0.16 mmol，2.0當量)且攪拌10分鐘。添加碘甲烷(5.7 µL，9.2 µmol，1.1當量)，將反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌18 h。在完全轉化之後，反應混合物用EtOAc (3×)萃取。合併之有機相經過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP層析純化，得到所需產物 I - 44(HPLC-方法：A，t _ret= 1.69 min；[M+H] = 629)。 合成 I - 45 之實驗程序

將 I - 38(225 mg，0.31 mmol，1.0當量)溶解於DCM/TFA (1:1，2.0 mL)中且在室溫下攪拌反應物3 h。在完全轉化之後，反應混合物在真空中濃縮且藉由RP層析純化，產生 I - 45(HPLC-方法：A，t _ret= 1.47 min；[M+H] = 619)。 合成 I - 51 之實驗程序

向 I - 46(2.73 g，4.14 mmol，1.0當量)於乙醇(47 mL)中之懸浮液中添加溶解於水(53 mL)中之氫氧化鉀(1.91 g，29.0 mmol，7.0當量)且在室溫下攪拌混合物2 h。在完全轉化之後，將混合物酸化至pH 6，在減壓下移除乙醇且藉由重複離心及用水洗滌收集所得沈澱物且在減壓下乾燥，得到所需產物 I - 51。粗產物不經進一步純化即使用。

以下最終化合物 I(表57)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表57

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
I-51		0.56	631	C
I-52		1.08	601	A

合成 I - 53 之實驗程序

向 I - 51(90.1 mg，0.14 mmol，1.0當量)於DMSO (0.7 mL)中之溶液中添加(R)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(21.9 mg，0.17 mmol，1.2當量)、1-甲基咪唑(45.6 µL，0.57 mmol，4.0當量)及氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓-六氟磷酸鹽(57.3 mg，0.20 mmol，1.4當量)且在室溫下攪拌混合物1小時。完全轉化後，用ACN稀釋混合物且經由RP層析分離產物，得到所需產物 I - 53。

以下最終化合物 I(表58)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表58 合成 II - 1 之實驗程序

將 G - 11c(1.20 g，2.59 mmol，1.00當量)、乙酸銨(319 mg，4.15 mmol，1.60當量)、硫(133 mg，4.15 mmol，1.60當量)溶解於EtOH (12 mL)中且在60℃下攪拌15分鐘。逐滴緩慢添加作為EtOH (3.77 mL，4.28 mmol，1.65當量)中之溶液的丙二腈(8mL/h)。在80℃下攪拌反應物5 h。在完全轉化之後，將反應物濃縮且藉由NP層析純化。濃縮產物溶離份且用DCM及飽和NaHCO ₃萃取。在減壓下濃縮有機相，以獲得 II - 1。

以下最終化合物 II(表59)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表59 合成 II - 5 之實驗程序

將 II - 3(100 mg，0.152 mmol，1.00當量)溶解於DMF (1 mL)中且添加疊氮化鈉(17.8 mg，0.274 mmol，1.80當量)，在50℃下攪拌反應物16 h。在完全轉化之後，用DCM/水萃取反應物。在減壓下濃縮有機相，得到 II - 5(HPLC方法：A，t _ret= 1.63 min；[M+H] ⁺ = 532)。 合成 II - 6 之實驗程序

將 II - 5(40 mg，0.068 mmol，1.0當量)、3-乙炔基-4-甲基吡啶(10 mg，0.088 mmol，1.3當量)及碘化銅(I) (2.6 mg，0.01 mmol，0.20當量)溶解於DCM (500 µL)中且添加DIPEA (24 µL, 0.14 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌棕色溶液。30分鐘後，再添加3-乙炔基-4-甲基吡啶(10 mg，0.088 mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌反應混合物18 h。在完全轉化之後，反應混合物用DCM及氯化銨溶液萃取，乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由RP層析純化，得到所需最終產物 II - 6(HPLC方法：A，t _ret= 1.56 min；[M+H] ⁺ = 649)。 合成 II - 7 之實驗程序

將 II - 3(100 mg，0.190 mmol，1.00當量)懸浮於EtOH (700 µl)中。添加DIPEA (116 µL，0.667 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(41.6 mg，0.229 mmol，1.20當量)且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。完全轉化後，過濾反應混合物且藉由RP層析純化，得到所需最終產物 II - 7。

以下最終化合物 II(表60)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表60 合成 II -1 7 之實驗程序

將 II - 1(0.10 g，0.18 mmol，1.0當量)懸浮於DMSO (0.50 ml)中。添加DIPEA (0.11 mL，0.57 mmol，3.1當量)及(R)-5-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]二鹽酸鹽(42 mg，0.20 mmol，1.1當量)且在80℃下攪拌反應混合物2 h。在完全轉化之後，藉由RP層析純化反應混合物。

以下最終化合物 II(表61)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表61 合成 II - 19 之實驗程序

將 II - 3(80 mg，0.15 mmol，1.0當量)及 B - 11a(50.3 mg，0.31 mmol，2.0當量)溶解於THF (1.0 mL)中，添加碳酸銫(123 mg，0.38 mmol，2.5當量)且在65℃下攪拌混合物3 h。在完全轉化之後，添加飽和NaHCO ₃溶液且用DCM萃取產物。乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化粗產物，得到所需最終產物 II - 19。

以下最終化合物 II(表62)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表62 合成 II - 24 之實驗程序

向 II - 23(100 mg，0.159 mmol，1.0當量)於1-丙醇(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(4 M於水中，99.4 µL，0.40 mmol，2.5當量)且在室溫下攪拌混合物30 min。在完全轉化之後，添加飽和NaHCO ₃，用DCM洗滌混合物，接著將水相用HCl酸化且用DCM萃取。將有機相乾燥、過濾且濃縮，且經由RP層析純化粗產物，得到所需產物 II - 24。

以下最終化合物 II(表63)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表63

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
II-24		1.11	601	A
II-190		0.56	631	C

合成 II - 25 之實驗程序

向 II - 24(40 mg，0.067 mmol，1.0當量)於DMF (0.4 mL)中之溶液中添加氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(15 mg，0.133 mmol，2.0當量)、DIPEA (22.3 µL，0.166 mmol，2.5當量)及1-丙烷膦酸酐(29.7 µL，1.00 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌混合物3 h。在完全轉化之後，添加飽和NaHCO ₃且用DCM萃取混合物。將有機相乾燥、過濾且濃縮，且經由RP層析純化粗產物，得到所需產物 II - 25。

以下最終化合物 II(表64)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表64 合成 II - 27 之實驗程序

將 II - 1(70 mg，0.1 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(1 mL)中，添加碳酸銫(2 M，131 µL，0.26 mmol，2.5當量)且在80℃下攪拌所得懸浮液10 min。添加1-甲基-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(32.7 mg，0.16 mmol，1.5當量)及XPhos-Pd-G3 (9.34 mg，0.01 mmol，0.1當量)。在氬氣下攪拌反應物10 min，隨後在80℃下加熱反應混合物18 h。在完全轉化之後，反應混合物用NaHCO ₃及DCM萃取。有機相在減壓下濃縮，溶解於DMSO中且藉由RP層析純化，得到所需產物 II - 27。

以下最終化合物 II(表65)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表65

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
II-27		1.51	589	A
II-28		1.52	590	A
II-29		1.79	672	A

合成 II - 30 之實驗程序

在氬氣氛圍下向 G - 63a(94.0 mg，0.18 mmol，1.0當量)及分子篩(3 Å)於無水EtOH (2 mL)中之溶液中添加丙二腈(64.4 mg，0.97 mmol，5.0當量)、硫(23.8 mg，0.74 mmol，4.0當量)及ß-丙胺酸(69.5 mg，0.78 mmol，4.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，將混合物冷卻至室溫，過濾且用DCM及NaHCO ₃飽和水溶液萃取。有機相經合併且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN及水中且藉由鹼性RP層析純化，得到所需產物 II - 30。

以下最終化合物 II(表66)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。在 II - 87之情況下，在反應期間使用 G - 48r作為起始物質觀測到Boc去保護。 表66 合成 II - 143 之實驗程序

將 G - 51a(90 mg，0.18 mmol，1.0當量)、乙酸銨(22.4 mg，0.29 mmol，1.6當量)及硫(9.32 mg，0.29 mmol，1.6當量)溶解於EtOH (1.20 mL)中且在60℃下攪拌15 min。逐滴緩慢添加呈EtOH (0.26 mL，0.3 mmol，1.65當量)中之溶液的丙二腈。在80℃下攪拌反應物5 h。在完全轉化之後，添加DCM且用水萃取3次。將合併之有機相減壓濃縮，溶解於DMF/ACN/水中且藉由RP層析純化，得到 II - 143。

以下最終化合物 II(表67)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表67 合成 II - 160 之實驗程序

向 II - 146(210 mg，0.29 mmol，1.0當量)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，0.29 mL，1.17 mmol，4.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物18 h。將反應混合物加熱至50℃且攪拌6 h。移除溶劑，且藉由RP層析純化殘餘物以獲得 II - 160。

以下最終化合物 II(表68)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表68 合成 II - 166 之實驗程序

將 II - 137(148 mg，0.21 mmol，1.0當量)溶解於DCM (1 mL)中。添加TFA (60 µL，0.83 mmol，4當量)且將反應物在室溫下攪拌3 h。在完全轉化之後，反應混合物在真空中濃縮且用RP層析純化，產生 II - 166。

以下最終化合物 II(表69)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表69

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
II-166		1.52	617	A
II-167		1.36	587	A
II-168		1.36	598	A

合成 II - 169 之實驗程序

將 II - 142(70 mg，0.129 mmol，1.0當量)溶解於DCM (1.0 mL)中，添加丙酮(100 µL，1.36 mmol，10.5當量)及乙酸(1.48 µL，0.03 mmol，0.2當量)。將所得溶液冷卻至0℃且攪拌10分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(115 mg，0.52 mmol，4.0當量)且攪拌懸浮液1 h。反應混合物用水淬滅且水相用DCM萃取。蒸發合併之有機相且藉由RP層析來純化所得殘餘物，得到 II - 169。

中間物 II(表70)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表70

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
II-169		1.51	584	A
II-170		1.55	598	A

合成 II - 171 之實驗程序

在氬氣下將 II - 54(50.0 mg，0.083 mmol，1.0當量)溶解於DCM (1 mL)中且冷卻至-30℃。添加甲醛(7.48 µL，0.100 mmol，1.3當量)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(74.2 mg，0.333 mmol，4.0當量)。在-30℃下攪拌溶液30 min。在起始物質完全耗盡之後，藉由添加水來淬滅反應物。水相用DCM (3×)萃取。合併之有機相經過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN中且藉由RP層析(梯度溶離：60%至98% ACN/水)純化，得到所需產物 II - 171。

以下最終產物 II(表71)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表71 合成 II - 177 之實驗程序

將 II - 6(40 mg，0.07 mmol，1當量)溶解於丙酮(720 µL)中，且添加碳酸鉀(27.5 mg，0.2 mmol，3.0當量)於水(280 µL)中之水溶液。向反應物中添加乙醯氯(1 M於丙酮中，51.8 mg，0.07 mmol，1當量)且在室溫下攪拌反應混合物3 h。在完全轉化之後，將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於DMF/水中且藉由RP層析純化，得到 II - 177。

以下最終化合物 II(表72)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表72

#	結構	t ret [min]	[M+H] +	HPLC 方法
II-177		1.41	545	A
II-178		1.46	643	A

合成 II - 210 之實驗程序

將 II - 188(76 mg，0.13 mmol，1當量)、4-疊氮基㗁烷(19.8 mg，0.15 mmol，1.1當量)及CuI (2.6 mg，0.013 mmol，0.1當量)懸浮於DCM (2.0 mL)中。添加DIPEA (53.2 mg，0.27 mmol，2.0當量)且在40℃下攪拌反應混合物12 h。在完全轉化之後，將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於DMF中且藉由RP層析純化，產生 II - 210。

以下最終化合物 II(表73)可以類似方式獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表73

以下實例描述根據本發明之化合物的生物活性，但本發明不限於此等實例。 KRAS::SOS1 Alpha 篩選結合分析

此分析可用於檢查根據本發明之化合物與(突變之) KRAS的結合抑制SOS1與(突變的) KRAS，例如KRAS WT、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D之間的蛋白質-蛋白質相互作用的效力。此抑制SOS1之GEF功能，且將對應(突變的) KRAS蛋白鎖定在其非活性GDP結合狀態。此分析設定中之較低IC ₅₀值指示對SOS1與KRAS之間的蛋白質-蛋白質相互作用的較強抑制：

分析之描述： 此等分析使用Perkin Elmer之Alpha Screen技術量測化合物對KRAS突變體蛋白質-蛋白質相互作用的抑制作用。

KRAS及相互作用蛋白質之以下(突變)酶形式以既定濃度用於此等分析中： KRAS (G12D) 1-169，N末端6His-標籤，C末端avi-標籤(Xtal BioStructures, Inc.)；最終分析濃度10 nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度5 nM； KRAS (G12C) 1-169，N末端6His-標籤用於純化，經裂解，C末端avi-標籤，生物素化，突變：C51S、C80L、C118S (內部)；最終分析濃度7.5 nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度5 nM； KRAS (G12V) 1-169，N末端6His-標籤用於純化，經裂解，C末端avi-標籤，生物素化，TEV裂解位點，突變：C118S、GDP負載(內部)；最終分析濃度10 nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度10 nM； KRAS (G13D) 1-169，N末端6His-標籤用於純化，經裂解，C末端avi-標籤，生物素化，TEV裂解位點，突變：C118S、GDP負載 (內部)；最終分析濃度10 nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度10 nM； KRAS (WT) 1-169，N末端6His-標籤用於純化，經裂解，C末端avi-標籤，生物素化，TEV裂解位點，突變：C118S、GDP負載(內部)；最終分析濃度10nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度10 nM。

使用帶有Labcyte Echo 55x之Access Labcyte工作站將溶解於DMSO中的測試化合物分配至分析盤(Proxiplate 384 PLUS，白色，PerkinElmer；6008289)上。對於100 µM之所選最高分析濃度，自10 mM DMSO化合物儲備溶液中轉移150 nL化合物溶液。將每種化合物之一系列11個五倍稀釋液轉移至分析盤上，一式兩份地測試化合物稀釋液。將DMSO作為回填添加至150 nL之總體積中。

分析係在低於100勒克司之黑暗房間中在全自動機器人系統上運行。將10 µl包括KRAS突變蛋白SOS1 (最終分析濃度參見上文)及GDP核苷酸(Sigma G7127；最終分析濃度10µM)之混合物於分析緩衝液(1× PBS，0.1% BSA，0.05% Tween 20)中之150 nl化合物稀釋液添加至管柱1-24中。

在30分鐘培育時間後，將5 µl含Alpha Screen珠粒混合物之分析緩衝液添加至管柱1-23中。微珠混合物由分析緩衝液中之AlphaLISA麩胱甘肽受體珠粒(PerkinElmer，目錄號AL109)及AlphaScreen鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒(PerkinElmer目錄號6760002)組成，最終分析濃度各為10 µg/ml。

將盤保持在室溫下在黑暗培育箱中。再培育60分鐘後，使用PerkinElmer之AlphaScreen規格在PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader中量測信號。

取決於稀釋程序(逐盤或連續)，各盤含有至多16個陰性對照孔(DMSO替代測試化合物；使用KRAS突變體::SOS1 GDP混合物及珠粒混合物；管柱23)及16個陽性對照孔(DMSO替代測試化合物；使用KRAS突變體::SOS1 GDP混合物，無珠粒混合物；管柱24)。

作為內部對照，可在各化合物盤上量測KRAS突變體::SOS1相互作用之已知抑制劑。

IC50值係藉由Boehringer Ingelheim之MEGALAB IC50應用程序使用4參數邏輯模型計算及分析。

本文所揭示之實例化合物的表含有使用以上分析確定之IC ₅₀值(參見表74)。 表 74

實例編號	KRAS G12D IC50 (nM)	KRAS G12C IC50 (nM)	KRAS G12V IC50 (nM)	KRAS G13D IC50 (nM)	KRAS WT IC50 (nM)
I-1	3	2
I-2	2	45			42
I-3	1	3			7
I-4	1	2	8	20	3
I-5	1	2			4
I-6	1	5
I-7	3	23
I-8	1	4
I-9	2	5
I-10	1	3
I-11	1	7
I-12	1	2
I-13	1	7
I-14	3	2
I-15	348	299
I-16	2	2
I-17	15	4
I-18	3	2
I-19	12	2
I-20	2	2
I-21	4	2
I-22	1	2			3
I-23	7	3
I-24	2	2
I-25	5	2
I-26	3	2
I-27	3	2
I-28	10	3	3		18
I-29	6	3
I-30	2	2			3
I-31	3	2
I-32	2	2
I-33	6	2
I-34	4	2			4
I-35	21	32
I-37	1	2			4
I-39	1	10		146	11
I-40	6	88
I-41	1	6			5
I-42	35	606
I-43	1	6	8
I-44	2	13
I-45	1	4	8		6
I-48	1	2
I-49	1	3
I-50	1	5
I-53	1	1
I-54	1	1
I-55	1	1
I-56	2	2
I-57	2	2
I-58	1	1
I-59	1	1
I-60	1	1
II-6	2	2
II-7	1	5
II-8	1	3
II-10	2	7
II-11	1	6			4
II-12	1	8			15
II-13	1	2	3	8	3
II-14	1	4			15
II-15	1	7	39	71	11
II-16	1	74
II-17	2	3			5
II-18	2	3			6
II-19	1	1		9
II-20	2	1	2		4
II-21	2	2	1	12	3
II-23	2	1
II-24	3	2
II-25	2	1	7	11	16
II-26	2	1	2	8	3
II-27	8	2
II-28	22	7	12
II-30	4	19
II-31	1	2		8
II-32	1	2
II-33	2	8
II-34	1	3	17	38	8
II-35	2	7			13
II-36	1	2
II-37	1	3
II-38	1	2
II-39	1	6
II-40	1	3
II-41	1	9
II-42	2	2	2		5
II-43	2	1
II-44	2	2
II-45	1	3
II-46	1	37			53
II-47	1	4
II-48	1	7			34
II-49	1	9	54	173	20
II-50	1	2
II-51	1	4
II-53	1				5
II-54	1	2	9	33	3
II-55	1	4	11	47	10
II-56	1	2
II-57	2	2
II-58	3	2
II-59	2	2
II-60	2	2
II-61	3	2
II-62	7	3
II-63	12	3
II-64	1	2			2
II-65	9	4
II-66	1	2
II-67	3	2
II-68	9	2
II-69	2	2			3
II-70	2	2		19
II-71	2	2
II-72	2	2		9
II-73	2	3
II-74	6	3
II-75	1	2
II-76	3	2		41
II-77	1	2		8	4
II-78	4	2	3		7
II-79	2	2
II-80	7	7
II-81	5	3
II-82	6	3	9		36
II-83	20	5
II-84	6	3
II-85	2	2	2		5
II-86	5	2			5
II-87	3	3
II-88	1	2
II-89	12	3
II-90	21	7	8		33
II-91	4	2
II-92	14	5
II-93	3	3
II-94	1	1	2	9	3
II-95	2	2
II-96	2	2	2		5
II-97	13	3
II-98	4	2
II-99	4	3
II-100	6	3
II-101	4	2	2		8
II-102	3	2
II-103	2	2
II-104	5	2			4
II-105	2	2	2		4
II-106	9	4
II-107	4	2
II-109	3	2
II-110	3	2	3		7
II-111	3	2			4
II-112	1	1
II-113	2	2
II-114	3	2
II-115	13	8
II-116	2	2		17
II-117	2	1
II-118	4	2
II-119	2	2	2		6
II-120	9	2	5
II-121	3	2
II-122	4	2			10
II-123	8	2			11
II-124	2	2
II-125	6	2			9
II-126	7	2
II-127	3	2
II-128	2	2
II-129	3	2
II-130	2	2	2		5
II-131	6	4
II-132	3	2
II-133	6	2	2		8
II-134	4	2
II-140	22	5
II-141	2	2			3
II-142	25	5
II-143	1	2
II-144	14	3
II-148	1	2	3		5
II-149	1	8			12
II-150	1	2			3
II-151	2	8			8
II-152	3	7			14
II-153	2	3
II-154	1	2
II-155	1	2			4
II-156	1	2			6
II-157	1	2			5
II-158	2	2			4
II-159	6	2
II-160	2	7
II-161	2	5
II-162	1	3			8
II-163	1	2
II-164	1	2			8
II-165	1	3	15	48	5
II-166	1	8
II-167	2	5
II-168	1	2			3
II-169	9	3
II-170	9	3
II-171	1	5	50	64	7
II-172	36	888
II-173	1	5
II-174	1	2			4
II-175	2	8			7
II-176	2	15			31
II-177	2	2
II-178	2	2
II-182	1	1		8
II-183	1	2
II-184	1	2	2
II-185	1	21
II-186	1	3
II-187	1	2
II-189	2	2	3		4
II-191	1	2
II-192	1	1	1	7	5
II-193	1	1	2	9	6
II-194	1	1
II-195	1	1	1	7	3
II-196	1	1	2		6
II-197	1	1
II-198	1	1
II-199	1	1
II-200	1	1
II-201	2	1		27
II-202	1	1
II-203	2	2
II-204	2	1
II-205	8	2
II-206	1	2
II-207	1	6
II-208	0	1			4
II-209	0	4
II-210	1	2	2		7
II-211	1	2
II-212	1	2
II-213	1	2
II-214	1	9

Ba/F3 細胞模型產生及增殖分析

Ba/F3細胞係自DSMZ (ACC300，Lot17)訂購，且在37℃下在5% CO ₂氛圍中在RPMI-1640 (ATCC 30-2001) + 10% FCS + 10 ng/mL IL-3中生長。含有KRASG12突變體(亦即G12D、G12C、G12V)之質體獲自GeneScript。為產生KRASG12依賴性Ba/F3模型，Ba/F3細胞用含有攜帶KRASG12同功異型物之載體的反轉錄病毒轉導。鉑-E細胞(Cell Biolabs)用於反轉錄病毒包裝。將反轉錄病毒添加至Ba/F3細胞中。為確保感染，添加4 μg/mL凝聚胺(polybrene)，且旋轉感染細胞。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認感染效率。進一步培養感染效率為10%至20%之細胞，且開始選擇1 μg/mL嘌呤黴素。作為對照，將親本Ba/F3細胞用於展示選擇狀態。當親本Ba/F3細胞培養物死亡時，選擇視為成功。為了評估KRASG12突變之轉化潛力，生長培養基不再補充IL-3。具有空載體之Ba/F3細胞用作對照。在進行實驗之前約十天，移出嘌呤黴素。

對於增殖分析，將Ba/F3細胞在生長培養基(RPMI-1640+10% FCS)中以1.5×10 ³個細胞/60 μl接種至384孔盤中。使用具有Labcyte Echo 550或555聲學分配器之Access Labcyte工作站添加化合物。所有處理均以技術重複進行。將經處理細胞在37℃及5% CO ₂下培育72 h。添加AlamarBlue™ (ThermoFisher)，一種活力染色劑，且在PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader中量測螢光。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合，GraphPad Inc.)中且用其進行分析。

用此分析量測之根據本發明之代表性化合物的IC ₅₀值呈現於表75中。 表 75

實例編號	KRAS G12D Ba/F3 IC50 (nM)	KRAS G12C Ba/F3 IC50 (nM)	KRAS G12V Ba/F3 IC50 (nM)
I-1	178	77	43
I-2	124	493
I-3	5	345	351
I-4	9	69	134
I-5	3	124	253
I-6	14	253	316
I-7	190	608
I-8	4	106	258
I-9	92	264	496
I-10	9	218	247
I-11	24	331	416
I-12	4	224	343
I-13	49	1542	821
I-14	18	15	7
I-15	1133	930
I-16	32	21	9
I-17	77	40	23
I-18	22	11	8
I-19	165	76	23
I-20	30	14	10
I-21	14	6	6
I-22	14	9	9
I-23	27	10	7
I-24	24	9	5
I-25	261	92	57
I-26	48	17	13
I-27	64	18	7
I-28	250	67	41
I-29	71	18	15
I-30	42	9	8
I-31	43	9	9
I-32	14	3	3
I-33	81	14	14
I-34	38	7	14
I-35		289
I-37	78	1184	1340
I-39	34	613	895
I-40	243	913
I-41	11	233	445
I-42	440	867
I-43	63	170	302
I-44	91	509	1053
I-45	11	280	453
I-48	24	4	4
I-49	3	130	184
I-50	41	448	811
I-53	12	2	1
I-54	7	1	1
I-55	12	2	1
I-56	16	3	4
I-57	8	1	1
I-58	11	4	6
I-59	13	2	1
I-60	22	5	4
II-6	4	6	5
II-7	94	277	196
II-8	144	301	316
II-10	116	844	957
II-11	85	241	324
II-12	20	438	549
II-13	24	120	247
II-14	10	293	771
II-15	14	323	340
II-16	183	1572	1643
II-17	39	373	422
II-18	20	429	438
II-19	10	5	3
II-20	16	2	2
II-21	23	4	3
II-23	53	8	4
II-24	＞25000	9221	8108
II-25	25	3	4
II-26	37	5	3
II-27	49	18	16
II-28	90	35	27
II-30	273	1051
II-31	4	69	65
II-32	3	474	1219
II-33	82	527	657
II-34	51	527	681
II-35	82	1292	1683
II-36	64	330	390
II-37	26	132	177
II-38	11	66	56
II-39	68	193
II-40	7	381	456
II-41	26	490	980
II-42	26	34	5
II-43	34	37	8
II-44	32	28	14
II-45	58	606	642
II-46	116	50
II-47	40	240	164
II-48	70	724	581
II-49	16	329	304
II-50	7	270	393
II-51	37	314	693
II-52	72	403	401
II-53	57	292	285
II-54	1	74	157
II-55	63	297	302
II-56	20	233	166
II-57	40	38	45
II-58	45	41	9
II-59	35	31	31
II-60	24	21	17
II-61	55	47	38
II-62	39	34	17
II-63	266	114	49
II-64	11	9	5
II-65	122	97	40
II-66	71	54	29
II-67	38	28	15
II-68	77	56	23
II-69	26	18	7
II-70	47	25	5
II-71	41	28	8
II-72	39	22	21
II-73	16	10	17
II-74	81	50	11
II-75	83	26	14
II-76	30	18	19
II-77	28	14	11
II-78	87	37	14
II-79	45	24	18
II-80	41	21	10
II-81	103	49	13
II-82	200	82	44
II-83	33	15	18
II-84	79	36	17
II-85	72	19	8
II-86	59	25	14
II-87	150	47	25
II-88	15	6	6
II-89	199	57	18
II-90	397	157	115
II-91	65	15	8
II-92	120	47	27
II-93	43	16	45
II-94	11	5	3
II-95	81	30	27
II-96	23	8	5
II-97	198	58	26
II-98	69	23	14
II-99	83	28	35
II-100	56	19	52
II-101	155	51	28
II-102	14	4	4
II-103	21	7
II-104	78	24	12
II-105	37	12	6
II-106	107	31	23
II-107	19	5	8
II-108	54	15	8
II-109	80	13	18
II-110	51	14	13
II-111	46	10	4
II-112	42	11	6
II-113	106	25	33
II-114	99	16	7
II-115	131	29	34
II-116	30	6	8
II-117	36	7	6
II-118	133	25	26
II-119	51	8	6
II-120	149	27	13
II-121	77	13	11
II-122	132	21	10
II-123	93	15	24
II-124	58	9	12
II-125	109	17	16
II-126	211	32	26
II-127	109	13	13
II-128	83	10	31
II-129	92	11	9
II-130	45	6	6
II-131	145	16	19
II-132	99	10	6
II-133	248	33	19
II-134	1172	41	28
II-135	1044	4	4
II-140	2242	1023
II-141	14	134	170
II-142	5858	2205	1774
II-143	3	5	2
II-144	4	2
II-148	14	99	162
II-149	18	333	412
II-150	3	55	77
II-151	53	393	655
II-152	68	1291	1192
II-153	126	1561	2379
II-154	82	245	135
II-155	6	169	185
II-156	16	353	271
II-157	17	244	258
II-158	24	135	108
II-159	366	147	93
II-160	429	1723	2008
II-161	250	910	971
II-162	41	526	574
II-163	97	373	322
II-164	66	240	133
II-165	3	109	121
II-166	154	386	430
II-167	614	884	879
II-168	27	62	26
II-169	285	107	61
II-170	89	26	17
II-171	10	232	426
II-172		830
II-173	51	296	678
II-174	16	103	71
II-175	30	196	183
II-176	112	1314	1206
II-177	81	66	54
II-178	85	31	32
II-182	16	5	3
II-183	12	2	3
II-184	1	98	155
II-185	47	305	334
II-186	12	192	321
II-187	3	133	225
II-189	28	9	8
II-191	11	3	＜0
II-192	13	2	2
II-193	9	2	2
II-194	22	4	4
II-195	14	2	2
II-196	9	1	1
II-197	6	2	1
II-198	4	1	1
II-199	16	3	3
II-200	8	1	1
II-201	18	3	1
II-202	56	18	6
II-203	59	6	4
II-204	62	11	7
II-205	85	19	6
II-206	63	7	3
II-207	18	283	387
II-208	3	112	166
II-209	18	271	389
II-210	23	2	2
II-211	28	6	3
II-212	10	2	0
II-213	43	11	6
II-214	1706	1900	1364

使用突變癌細胞株進行之額外增殖分析 ● NCI-H358 CTG 增殖分析 (120 h) (NSCLC 、 G12C)

NCI-H358細胞(ATCC編號CRL-5807)以2000個細胞/孔之密度分配至白底不透明96孔盤(Perkin Elmer目錄號5680)中之100 µL RPMI-1640 ATCC-調配物(Gibco編號A10491) + 10% FCS (胎牛血清)中(分析1)或以200個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部黑色384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µl RPMI-1640 ATCC-調配物(Gibco編號A10491) + 10% FCS (胎牛血清)中(分析2)。使細胞在5% CO ₂下在潮濕的組織培養恆溫箱中在37℃下培育隔夜。使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan) (分析1)或ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter) (分析2)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，對添加之DMSO進行歸一化且包括DMSO對照。對於T0時間點量測，在添加化合物時分析未處理之細胞。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。 ● NCI-H2122 CTG 增殖分析 (120 h) (NSCLC, G12C)

CTG分析經設計以使用CellTiter Glow分析套組(Promega G7571)定量地量測NCI-H2122細胞(ATCC CRL-5985)之增殖。使細胞生長於補充有胎牛血清(Life Technologies，Gibco BRL，目錄號10270-106)之RPMI培養基(ATCC)中。在「第0天」，將200個NCI-H2122細胞接種於平坦及透明底部黑色384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL RPMI ATCC+10% FCS+ Penstrep中。細胞接著在CO ₂培育箱中在37℃下在盤中培育隔夜。在第1天，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。 ● AsPC - 1 CTG 分析 ( 120 h ) ( 胰臟癌 ， G12D )

CTG分析經設計以使用CellTiter Glow分析套組(Promega G7571)定量地量測AsPC-1細胞(ATCC CRL-5985)之增殖。使細胞生長於補充有胎牛血清(Life Technologies，Gibco BRL，目錄號10270-106)之RPMI培養基(ATCC)中。在「第0天」，將2000個AsPC-1細胞接種於平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL RPMI ATCC+10% FCS+ Penstrep中。細胞接著在CO ₂培育箱中在37℃下在盤中培育隔夜。在第1天，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。 ● GP2D 增殖分析 ( 120 h ) ( 大腸直腸癌 ， G12D )

將GP2D細胞(ATCC編號CRL-5807)以500個細胞/孔之密度分配至平坦及白色底部白色384孔盤(Perkin Elmer，6007680)中之40 µl DMEM (Sigma，D6429) + 1× GlutaMAX (Gibco，35050038) + 10% FCS(胎牛血清)中。使細胞在5% CO ₂下在潮濕的組織培養恆溫箱中在37℃下培育隔夜。使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照且針對添加之DMSO標準化。對於T0時間點量測，在添加化合物時分析未處理之細胞。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。 ● SAS CTG 增殖分析 ( 120 h ) ( HNSCC ， wt 擴增 )

將SAS細胞(JCRB0260)以300個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL DMEM:F12 (Gibco 31330-038) + 10%胎牛血清(HyClone，PNr.：SH30084.03)中且在37℃下在CO ₂培育箱中培育隔夜。次日，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。 ● MKN1 CTG 增殖分析 ( 120 h ) ( 胃癌 ， wt 擴增 )

將MKN1細胞(JCRB0252)以400個細胞/孔之密度分配至平坦及白色底部白色384孔盤(Corning Costar，PNr.：3570)中之50 µL RPMI 1640 (PAN-Biotech，PNr.：P04-18047) + 10% FCS (HyClone，PNr.：SH30084.03)中(分析1)或以500個細胞/孔之密度分配至平坦及白色底部白色384孔盤(Perkin Elmer，6007680)中之40 µl RPMI (Gibco，PNr.：21875034) + 10% FCS (HyClone，PNr.：SH30084.03)中(分析2)或以200個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部黑色384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µl RPMI-1640 (Gibco編號A10491) + 10% FCS (HyClone，PNr.：SH30084.03) + PenStrep (Gibco，PNr. 15140-122)中(分析3)。使細胞在5% CO ₂下在潮濕的組織培養恆溫箱中在37℃下培育隔夜。使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan) (分析1+2)或ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter) (分析3)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照且對添加之DMSO進行歸一化。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。 ● SK - CO - 1 CTG 增殖分析 ( 120 h ) ( CRC ， G12V )

將SK-CO-1細胞(ATCC HTB-39)以500個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL EMEM (Sigma M5650) + 10%胎牛血清(HyClone，PNr.：SH30084.03)中且在37℃下在CO ₂培育箱中培育隔夜。次日，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。 ● LOVO CTG 增殖分析 ( 120 h ) ( CRC ， G13D )

將LOVO細胞(ATCC CCL-229)以1000個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL DMEM (Sigma D6429) + 10%胎牛血清(HyClone，PNr.：SH30084.03)中且在37℃下在CO ₂培育箱中培育隔夜。次日，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。 ● A375 CTG 增殖分析 ( 120 h ) ( 黑色素瘤 ， wt ， B - Raf 突變體 ， 陰性對照 )

將A375細胞(ATCC CRL-1619)以300個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL DMEM (Sigma D6429) + 10%胎牛血清(HyClone，PNr.：SH30084.03)中且在37℃下在CO ₂培育箱中培育隔夜。次日，使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC ₅₀值。

在指定細胞株中用此等分析量測之根據本發明之代表性化合物的IC ₅₀值呈現於表76及77中。 表 76

實例編號	H2122 IC50 (nM)	H358  ( 分析1) IC50 (nM)	H358  ( 分析2) IC50 (nM)	AsPC-1 IC50 (nM)	GP2D IC50 (nM)	SAS IC50 (nM)
I-1	4119		577	5899		2876
I-3	3373		1322	273	2	4889
I-4	3750		740	64	1	395
I-5	2422	813	852	86	1	2038
I-6	3376	809		1695		3439
I-7	3456			2370		472
I-8	3043	874		512	6	131
I-9	3339		1306	2852		20226
I-10			200
I-11	2555		1980	565		651
I-12	3285		3122	235	1	218
I-13	6467		4284	1546		294
I-14	2873			3410		25
I-16			204		673	77
I-17	4231			9846		241
I-18	1762		179	7069		72
I-19	2714		2161	3000		217
I-20	1360		287	5424		35
I-21	1434			2975	546	40
I-22	10156	31	10	650	27	33
I-23	8831	1		8157	1174	24
I-24	930		163	3452		77
I-25	1646		188	3451		285
I-26	1068		140	2239		89
I-27	599		121	2123		109
I-28	2603		240	3424		934
I-29	3133		2757	10287		97
I-30	837		205	4573	811	50
I-31			266		588	57
I-32	1507		303	4442		52
I-33	1423			3711		81
I-34	1074		76	4153	872	185
I-37			3892	609	24	412
I-39			1451	149	17	1198
I-41	3559			297	8	4186
I-43	1408			1005	143	1797
I-44	1274		2326	980		1195
I-45			470	32	2	1190
I-48			4	384		13
I-49			145	20	1	905
I-50			733	115	10	2901
I-53			1	414		13
I-54			4	266		17
I-55			5	565		10
I-56			2	695		25
I-57			6	278
I-58			5	696		45
I-59			2	444		15
I-60			4	779		40
II-6	1159			1323		10
II-7	3497			1636		1189
II-8	933			2730		534
II-10	8444		570	811	11	3542
II-11	3510			1428	78	1321
II-12	1387			544	9	1925
II-13	5018			251	9	450
II-14	1393			245	6	1667
II-15	2423			220	9	1296
II-16	3531			1919	56	3867
II-17			134	251	6	1029
II-18			160	45	2	293
II-19	19	17	2	870	136	132
II-20	2041	6	2	1031	57	86
II-21	128	10	4	694	57	35
II-23	2953		4	1637		222
II-24	5328			＞25000		15616
II-25	33		＜0	891		9
II-26	143		4	1380		5
II-27	898	112	44	4105	408	151
II-28	9477			5068		203
II-30	3550			2385		10607
II-31	2546		143	42	1	208
II-32	3299			385	5	8310
II-33	4122			1414		597
II-34	9006			1416	49	1949
II-35	4799		457	713	31	4733
II-36	3478			990		179
II-37	5495			1454		1246
II-38	2586			213	4	47
II-39	3597			1762		2937
II-40	1416		1302	261	5	979
II-41	1654		1522	269		2108
II-42	357		136	1886		264
II-43	102		117	2051		24
II-44	1585		398	2163		6000
II-45	10593	969	＞25000	2306		530
II-46	900			2739		399
II-47	2015		2046	991	105	2619
II-48	3099		2162	1494	65	3878
II-49	2836		1906	511	6	1185
II-50	2677		2707	142	3	41
II-51	2559		3362	903		70
II-52			1716
II-53	3692		230	825	29	1715
II-54	1773	298	908	67	1	234
II-55	4906		588	748	46	968
II-56	3193	587	173	378	13	1426
II-57	916		286	1844	164	54
II-58	904		562	6424		342
II-59	1347		337	2243		31
II-60	6946			3368		61
II-61	2342		1424	1548		169
II-62	4791			9192		50
II-63	3386		66	3295		1308
II-64	6360	36		1073	22	16
II-65	2548		3225	3560		173
II-66	5006		586	3970		60
II-67	1299		1038	2795		8
II-68	1233		111	3242		623
II-69	515		290	1729	585	102
II-70	891		131	1942		41
II-71	933		209	1673		47
II-72	2251		9	783		206
II-73	1612			1813		33
II-74	2859		1682	3213		192
II-75	3132	49	10	1561	111	31
II-76	1299		507	3968		66
II-77	1775	51	9	738	37	152
II-78	2145		170	2117		318
II-79	1272			2829		2586
II-80	1670			5080		＞25000
II-81	1678		1200	4863		51
II-82	2683		807	5451		990
II-83	3818			5128		18
II-84	583		＞25000	3057		52
II-85	1120		23	1291		26
II-86	2081		993	4137	824	502
II-87	1989		106	3062		107
II-88	434		126	1983		2223
II-89	1530		220	3037		246
II-90	1864		3251	3809		4386
II-91	1094	78	19	2256	394	70
II-92	1812		3395	3916		275
II-93	1564		872	4645		366
II-94	834	20	20	985	26	82
II-95	1422		400	3320		5181
II-96	307		98	2237	809	148
II-97	2018		242	2359		646
II-98	1019		242	3336		30
II-99	1165		1339	3238		88
II-100	2142			9772		3185
II-101	1518		195	2994		130
II-102	84			2770		71
II-104			391		510	114
II-105	847		46	1324	463	55
II-106	2861		2250	9452		96
II-107	5720			7270		7
II-108			134
II-109	441		78	3828		20
II-110	953		217	2822		68
II-111	858		139	2806	443	57
II-112	197		141	2252	248	54
II-113	661		128	2014		381
II-114	680		123	2299		28
II-116	1123			6521		2007
II-117	47		98	1656	276	22
II-118	1007		295	3174		931
II-119	251		42	1325		39
II-120	1090		190	3509		488
II-121	580		268	3066		560
II-122	961		823	3352		889
II-123	878		439	1536		113
II-124	901		114	2104		68
II-125	768		255	1371		182
II-126	2687		1685	10187		189
II-127	189		400	2760		18
II-128	361		417	2105		46
II-129	198		295	2075		18
II-130	221	25	28	1085	233	176
II-131	672		277	3520		623
II-132	188		324	5113		319
II-133	180	74	9	2700	301	202
II-134	4119			9668		35
II-135	112			1387		69
II-140	8237		702	21550		128
II-141	2826			244	4	873
II-142	10530		10772	10131		6106
II-143	584	25		1506	59	48
II-144	3692			7097	＞1000	302
II-148	2218			376	11	421
II-149	2546			257	8	849
II-150	2509		115	27	1	91
II-151	3582			714	32	161
II-152			926	526	13	4229
II-153			2850	577	14	199
II-154			374	1014	39	747
II-155	929		77	11	1	471
II-156			230	86	1	440
II-157			151	129	2	1189
II-158			58	256	9	585
II-159			31	1888		70
II-160	3186			3217		821
II-161	4850			1602		1575
II-162	3316			922	30	2120
II-163	4505			935		274
II-164	4577		40	483	23	1502
II-165	1787		166	25	1	437
II-166	1254			1276		1184
II-167	9787			4231		1392
II-168	1773			778	12	441
II-169	2282		595	3731	1868	4410
II-170	942		623	3590		1048
II-171	3059			295	5	1100
II-173	1456			1206	107	751
II-174			112	103	3	248
II-175	2740			434	21	118
II-176			1640	851	50	4937
II-177	2245		583	2761		221
II-178	948		129	814		2568
II-182			3	188		32
II-183			＜0	162		6
II-184			95	8	0	882
II-185			510	190	15	2421
II-186			273	38	2	532
II-187			135	30	1	1148
II-189			19	1149		51
II-191			3	425		10
II-192			2	305	31	25
II-193			1	176		10
II-194			3	411		37
II-195			4	282		37
II-196			2	248		9
II-197			1	226		8
II-198			1	143		8
II-199			5	446		17
II-200			3	340		8
II-201			6	651		20
II-202			5	380		21
II-203			5	483	137	18
II-204			5	508	122	17
II-205			18	1313		20
II-206			4	194		25
II-207			287	82		1085
II-208			99	15	0	718
II-209			136	59		737
II-210			2	210		14
II-211			1	297		17
II-212			1	170		19
II-213			1	275		13
II-214				3517

表 77

實例編號	MKN1 ( 分析 1) IC50 (nM)	MKN1 ( 分析 2) IC50 (nM)	MKN1 ( 分析 3) IC50 (nM)	SK-CO-1 IC50 (nM)	LOVO IC50 (nM)	A375 IC50 (nM)
I-1			1731	418	1271
I-3				2086	2159
I-4			75	541	205
I-5		499		987	1639
I-6				2081	1219
I-7				1489	2812
I-8			395	532	296
I-9				10823	649
I-11				530	1708
I-12				710	824
I-13			679	2156	1512
I-14				71	1350
I-17				357	730
I-18				236	260
I-19				56	479
I-20				185	298
I-21			149	30	128
I-22			68	20	31	＞3000
I-23				139	79
I-24				67	101
I-25				357	1056
I-26				118	281
I-27			396	52	265
I-28			1284	131	390
I-29				381	1646
I-30				31	66
I-32				111	159
I-33				181	574
I-34			693	84	161
I-37				1081	165
I-39		621		2072	354
I-41				2759	304
I-43				892	554
I-44				1206	925
I-45		510		763	315
I-48			17	14	23
I-49		335	152	515	223
I-50		785	627	2048	439
I-53			48	7	29
I-54			26	7	32
I-55			39	9	39
I-56				8	23
I-57			19	4	8
I-58	25		17	14	29
I-59			26	5	22
I-60			32	21	49
II-6				62	323
II-7				1241	835
II-8				692	680
II-10			1265	1665	972
II-11				800	383
II-12			460	819	401
II-13				896	61
II-14				771	674
II-15				1247	867
II-16				1872	1339
II-17				617	186
II-18		279		444	49
II-19			47	11	21	1115
II-20	24			9	158	＞3000
II-21	20	27	24	6	29	＞3000
II-23			172	31	124
II-24				9249	7420
II-25				3	63
II-26				3	109
II-27			116	115	345	＞3000
II-28				433	720
II-30				9067	＞25000
II-31			30	365	182
II-32				704	8323
II-33				1049	737
II-34			453	1239	2403
II-35				5734	1686
II-36				1123	16620
II-37				562	692
II-38				174	74
II-39				1239	2924
II-40				488	508
II-41				910	703
II-42				38	149
II-43				46	120
II-44				193	92
II-45			1485	1786	6602
II-46				655	1218
II-47				600	459
II-48				1068	736
II-49		＞3000	501	872	651
II-50				802	1634
II-51				772	772
II-53			994	566	495
II-54				464	531
II-55			876	754	1094
II-56			660	554	661
II-57				87	500
II-58				90	113
II-59				67	72
II-60				216	255
II-61				192	276
II-62				280	2322
II-63			578	134	640
II-64				24	96	2579
II-65				360	289
II-66				76	3676
II-67				60	49
II-68				5570	894
II-69				115	52
II-70			387	28	77
II-71				18	50
II-72			68	71	55
II-73				43	250
II-74				52	319
II-75			108	23	279	2536
II-76				120	51
II-77			18	40	39	＞3000
II-78			533	84	175
II-79				188	106
II-80				148	561
II-81				32	289
II-82			712	170	728
II-83				447	2200
II-84				116	286
II-85			266	51	209
II-86				121	77
II-87			302	71	427
II-88				47	62
II-89			625	198	453
II-90				451	735
II-91			247	78	136	1138
II-92				279	467
II-93				140	136
II-94	32		51	19	51	＞3000
II-95				341	149
II-96				67	231
II-97			598	212	683
II-98				137	608
II-99				159	286
II-100				257	83
II-101				257	1016
II-102				37	76
II-105			426	31	150
II-106				491	993
II-107				181	1009
II-109				106	76
II-110				126	92
II-111				51	309
II-112				34	58
II-113				64	123
II-114			358	64	142
II-116				64	8
II-117				24	58
II-118				3865	295
II-119			252	37	152
II-120			234	126	401
II-121				57	129
II-122				52	180	761
II-123				96	72	259
II-124				38	128
II-125				121	97	324
II-126				137	251
II-127				90	131
II-128				47	91
II-129				66	69
II-130	216		297	29	190	1314
II-131				90	225
II-132				18	120
II-133			391	89	459	1378
II-134				225	3242
II-135				29	51
II-140				292	5489
II-141				436	284
II-142				2186	2645
II-143				9	96	＞3000
II-144				130	2844
II-148				779	109
II-149		467		1976	270
II-150		32		325	81
II-151				1358	1065
II-152				955	650
II-153				872	283
II-154				2122	904
II-155		284	633	263	107
II-156				390	226
II-157				339	136
II-158				374	84
II-159				131	356
II-160				6852	7606
II-161				1022	472
II-162			411	980	401
II-163				649	1087
II-164			1072	287	246
II-165		427		529	303
II-166				551	863
II-167				1337	6428
II-168			176	154	193
II-169				316	553
II-170				121	270
II-171				1534	593
II-173				805	1228
II-174		341		385	139
II-175				936	823
II-176				2061	2683
II-177				45	694
II-178				149	624
II-182	24		12	9	38
II-183			41	7	9
II-184		227	68	249	325
II-185		＞949	1901	1290	714
II-186		313	260	880	357
II-187		383	357	457	429
II-189	19		18	45	39
II-191				3	13
II-192	25	26	9	4	32
II-193			17	3	12
II-194	20		25	11	13
II-195			22	4	12
II-196			17	4	15
II-197			16	4	14
II-198			15	3	25
II-199			51	17	34
II-200			11	5	15
II-201	20		14	9	33
II-202			27	6	103
II-203		41	63	12	70
II-204		33	48	14	46
II-205			33	31	22
II-206			34	11	31
II-207			785	1256	310
II-208		451	245	398	334
II-209			670	1391	493
II-210			37	3	35
II-211			22	4	40
II-212			17	4	35
II-213			12	7	117
II-214				5353

ERK 磷酸化分析

ERK磷酸化分析用於檢驗化合物在活體外抑制KRAS G12C突變體人類癌細胞株中KRAS G12C介導之信號轉導之效力。此證實根據本發明之化合物藉由干擾RAS G12C蛋白質信號轉導級聯的分子作用模式。此分析設定中之較低IC ₅₀值指示根據本發明之化合物的較高效力。觀測到，根據本發明之化合物展現出對KRAS G12C突變體人類癌細胞株中ERK磷酸化之抑制作用，因此證實該等化合物對RAS G12C蛋白質信號轉導之分子作用模式。

使用以下人類細胞株進行ERK磷酸化分析： NCI-H358 (ATCC (ATCC CRL-5807)：具有KRAS G12C突變(→分析1)及NCI-H358_Cas9_SOS2 (亦即，其中SOS2被阻斷之相同細胞株) (→分析2)之人類肺癌。含有用於產生SOS2蛋白質基因剔除之gRNA的經設計DNA序列之載體係獲自Sigma-Aldrich。為產生NCI-H358 SOS2基因剔除細胞株，使表現Cas9核酸內切酶之NCI-H358細胞經XtremeGene9試劑及對應的質體轉染。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認轉染效率。收集GFP陽性細胞且進一步擴增。此等GFP陽性細胞池經單細胞稀釋，且經由西方墨點法及基因體DNA定序分析鑑定SOS2基因剔除純系。

用於 分析之材料 ：RPMI-1640培養基(ATCC® 30-2001™) 來自HyClone之胎牛血清(FBS) (SH30071.03) 來自Thermo Fischer Scientific之非必需胺基酸(11140035) 來自Thermo Fischer Scientific之丙酮酸鹽(11360039) 來自Thermo Fischer Scientific之格魯塔瑪(Glutamax) (35050061) 來自Greiner Bio-One之384盤(781182) 來自PerkinElmer Inc.之Proxiplate™ 384 (6008280) AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組(ALSU-PERK-A500) 來自Sigma之EGF (E4127) 受體混合物：來自PerkinElmer之蛋白A受體珠粒(6760137M) 供體混合物：來自PerkinElmer之AlphaScreen鏈菌抗生物素蛋白塗佈之供體珠粒(6760002) 曲美替尼(Trametinib) 來自Sigma Aldrich之星形孢菌素(Staurosporine) (S6942)

分析設置 ：

將細胞以40,000個細胞/孔接種於Greiner TC 384盤中之具有10% FBS、非必需胺基酸、丙酮酸酯及格魯塔瑪(glutamax)的60 µL RPMI中。將細胞在室溫下培育1小時，且接著在潮濕氛圍中在37℃及5% CO ₂下之培育箱中培育隔夜。接著使用Labcyte Echo 550裝置添加60 nL化合物溶液(10 mM DMSO儲備溶液)。在前述培育箱中培育1小時之後，在離心之後移除培養基，且藉由添加來自AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組之添加有蛋白酶抑制劑，100 nM曲美替尼+100 nM星形孢菌素的20 µL 1.6倍溶解緩衝液溶解細胞。在室溫下振盪培育20分鐘之後，將6 µL之各裂解物樣品轉移至384孔Proxiplate且用AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組分析pERK (Thr202/Tyr204)。在柔和光線下添加3 µL受體混合物及3 µL供體混合物且在暗處在室溫下培育2小時，之後在PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader上量測信號。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合，GraphPad Inc.)中且用其進行分析。

類似地，可對攜帶各種KRAS突變或KRAS野生型之額外細胞株進行所描述之分析(pERK減少；SureFire)，從而允許量測及確定細胞背景中化合物對各種額外KRAS等位基因之活性。 代謝 ( 微粒體 ) 穩定性分析

在37℃下用所收集之肝臟微粒體(小鼠(MLM)、大鼠(RLM)或人類(HLM))來分析測試化合物之代謝降解。每時間點48 µL之最終培育體積含有TRIS緩衝液(pH 7.5；0.1 M)、氯化鎂(6.5 mM)、微粒體蛋白(對於小鼠/大鼠為0.5 mg/mL，對於人類標本為1 mg/mL)及最終濃度為1 µM之測試化合物。在37℃下之短預培育時段之後，反應係藉由添加12 µL還原形式之β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，10 mM)起始且藉由在不同時間點(0、5、15、30、60 min)後將等分試樣轉移至溶劑中來終止。另外，在不含NADPH之培育物中監測不依賴於NADPH之降解，在最後時間點藉由添加乙腈終止。藉由離心(4,000 rpm，15 min)使淬滅之培育物集結。藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣以定量個別樣品中母體化合物之濃度。

活體外固有清除率(CL _{int , 活體外})係根據測試藥物在微粒體培育期間消失之時程計算。各曲線圖作為 C( t) = C ₀*exp(− ke* t)擬合至一階消除速率常量，其中 C( t)及 C ₀為培育時間 t時且在預培育時未改變之測試藥物的濃度且 ke為未改變之藥物的消失速率常數。隨後，根據方程式CL _{int , 活體內} = CL _{int , 活體外}× (培育體積(ml) / 蛋白質量(mg)) × (蛋白質量(mg) / g肝組織) × (肝重量/ 體重)將CL _{int , 活體外}(μL min ^{− 1}· 蛋白質量)值轉化為自培育參數預測之CL _{int , 活體內} (mL min ^{− 1}·kg ^{− 1})。

為了更好地跨物種比較，預測之清除率在個別物種中表示為肝臟血流量之百分比[% QH] (mL min ^{− 1}·kg ^{− 1})。一般而言，化合物跨物種之高穩定性(對應於低QH%)為所需的。

表78展示用根據本發明之一系列化合物( I)之所揭示分析獲得之代謝穩定性資料。 表 78 ：

實例編號	HLM QH [%]
I-1	79
I-2	44
I-3	＜24
I-4	＜24
I-5	＜24
I-6	＜24
I-7	＜24
I-8	＜24
I-9	＜24
I-10	30
I-11	＜24
I-12	36
I-13	＜24
I-15	38
I-16	31
I-17	56
I-18	48
I-19	＜24
I-20	30
I-21	44
I-22	37
I-23	45
I-24	＜24
I-25	＜24
I-26	＜24
I-27	＜24
I-28	＜24
I-29	27
I-30	＜24
I-31	＜24
I-32	45
I-33	＜24
I-34	＜24
I-35	32
I-37	51
I-39	39
I-40	42
I-41	＜24
I-42	42
I-43	＜24
I-44	＜24
I-45	45
I-48	51
I-49	40
I-50	44
I-53	56
I-54	52
I-55	56
I-56	25
I-58	34
I-59	＜24
I-60	＜24
II-6	＜24
II-7	＜24
II-8	＜24
II-10	＜24
II-11	＜24
II-12	＜24
II-13	＜24
II-14	＜24
II-15	＜24
II-16	＜24
II-17	63
II-18	58
II-19	30
II-20	＜24
II-21	＜24
II-23	＜24
II-24	＜24
II-25	＜24
II-26	＜24
II-27	44
II-28	51
II-30	＜24
II-31	42
II-32	＜24
II-33	＜24
II-34	＜24
II-35	＜24
II-36	＜24
II-37	＜24
II-38	＜24
II-39	52
II-40	＜24
II-41	＜24
II-42	＜24
II-43	＜24
II-44	31
II-46	27
II-47	＜24
II-48	＜24
II-49	＜24
II-50	52
II-51	37
II-52	＜24
II-53	46
II-54	28
II-55	＜24
II-56	＜24
II-57	＜24
II-58	46
II-59	＜24
II-60	27
II-61	＜24
II-62	58
II-63	＜24
II-64	27
II-65	＜24
II-66	＜24
II-67	＜24
II-68	＜24
II-69	＜24
II-70	61
II-71	＜24
II-72	41
II-73	53
II-74	＜24
II-75	38
II-76	31
II-77	34
II-78	35
II-79	45
II-80	30
II-81	＜24
II-82	＜24
II-83	72
II-84	＜24
II-85	47
II-86	35
II-87	＜24
II-88	26
II-89	＜24
II-90	＜24
II-91	46
II-92	＜24
II-93	44
II-94	48
II-95	37
II-96	＜24
II-97	＜24
II-98	＜24
II-99	＜24
II-100	28
II-101	31
II-102	51
II-103	＜24
II-104	＜24
II-106	44
II-107	45
II-108	59
II-109	＜24
II-110	47
II-111	＜24
II-112	＜24
II-113	43
II-114	34
II-115	＜24
II-116	75
II-117	＜24
II-118	25
II-119	＜24
II-120	47
II-121	39
II-122	35
II-123	28
II-124	37
II-125	＜24
II-126	25
II-127	＜24
II-128	＜24
II-129	＜24
II-130	＜24
II-131	＜24
II-132	36
II-133	＜24
II-134	34
II-135	54
II-140	＜24
II-141	28
II-143	57
II-144	75
II-148	52
II-149	45
II-150	64
II-151	59
II-152	58
II-153	58
II-154	76
II-155	70
II-156	65
II-157	69
II-158	73
II-159	40
II-160	31
II-161	＜24
II-162	＜24
II-164	＜24
II-165	61
II-166	＜24
II-167	＜24
II-168	62
II-169	39
II-170	33
II-171	32
II-172	51
II-173	＜24
II-174	39
II-175	63
II-176	63
II-177	＜24
II-178	＜24
II-182	35
II-183	75
II-184	60
II-186	49
II-187	46
II-189	＜24
II-191	32
II-192	30
II-193	31
II-194	30
II-195	44
II-196	75
II-197	69
II-198	63
II-199	67
II-200	65
II-201	41
II-202	＜24
II-203	＜24
II-204	＜24
II-205	＜24
II-206	＜24
II-207	40
II-208	48
II-209	40
II-210	＜24
II-211	＜24
II-212	＜24
II-213	＜24
II-214	＜24

血漿蛋白結合分析 ( PPB )

測試化合物與血漿之結合係使用平衡透析(ED)及與液相層析(LC-MS)介接之定量質譜確定。簡言之，ED使用透析裝置進行，該透析裝置由兩個腔室組成，該兩個腔室藉由分子量截斷值為5-10 kg/mol之半透膜隔開。一個腔室填充有含有1-10 µmol/L測試化合物之10% FCS/PBS，且另一腔室填充有具有或不具有聚葡萄糖之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在37℃下培育透析腔室3-5小時。在培育之後，自各腔室之等分試樣中沈澱蛋白質，且藉由LC-MS確定含血漿隔室(c _血漿)及含緩衝液隔室(c _緩衝液)之上清液中之測試化合物的濃度。根據以下等式計算未結合測試化合物(未結合至血漿)之分率(f _u)：

表79展示用根據本發明之一系列化合物 ( I )之所揭示分析獲得之代謝穩定性資料。 表 79 ：

實例編號	PPB 10% FCS (%fu)
I-1	53
I-2	69
I-3	68
I-5	51
I-6	94
I-7	36
I-8	77
I-9	80
I-10	70
I-11	33
I-12	46
I-13	21
I-14	10
I-15	8
I-16	55
I-17	24
I-18	61
I-19	48
I-20	58
I-21	83
I-22	38
I-23	20
I-24	19
I-25	35
I-26	23
I-27	21
I-28	30
I-29	54
I-30	46
I-31	53
I-32	48
I-33	31
I-34	54
I-37	26
I-39	7
I-40	51
I-43	73
I-44	22
I-45	14
I-48	12
I-49	15
I-50	14
I-53	5
I-54	9
I-55	6
I-56	32
I-58	28
I-59	4
I-60	10
II-6	5
II-7	43
II-8	17
II-10	69
II-11	89
II-12	20
II-13	24
II-14	16
II-15	64
II-16	16
II-17	9
II-18	11
II-19	4
II-20	14
II-21	24
II-23	3
II-24	48
II-25	15
II-26	24
II-27	5
II-28	9
II-30	64
II-31	63
II-32	31
II-33	68
II-34	37
II-35	77
II-36	57
II-37	71
II-38	54
II-39	17
II-40	53
II-41	10
II-42	10
II-43	11
II-44	39
II-45	61
II-47	34
II-48	62
II-49	36
II-50	38
II-51	39
II-52	48
II-53	29
II-54	30
II-55	26
II-56	48
II-57	50
II-58	31
II-59	64
II-60	20
II-61	26
II-62	18
II-63	6
II-64	23
II-65	3
II-66	41
II-67	23
II-68	9
II-69	45
II-70	44
II-71	59
II-72	10
II-73	22
II-74	48
II-75	16
II-76	61
II-77	16
II-78	49
II-79	15
II-80	23
II-81	52
II-82	66
II-83	18
II-84	0
II-85	8
II-86	34
II-87	26
II-88	20
II-89	0
II-90	1
II-91	8
II-92	9
II-93	5
II-94	31
II-95	53
II-96	25
II-97	13
II-98	1
II-99	11
II-100	28
II-101	23
II-102	4
II-103	7
II-104	18
II-105	7
II-106	20
II-107	24
II-108	42
II-109	18
II-110	1
II-111	11
II-112	41
II-113	39
II-114	7
II-115	43
II-116	35
II-117	19
II-118	8
II-119	4
II-120	24
II-121	40
II-122	44
II-123	11
II-124	40
II-125	13
II-126	38
II-127	8
II-128	6
II-129	23
II-130	3
II-131	1
II-132	31
II-133	4
II-134	31
II-135	6
II-141	60
II-143	18
II-144	11
II-148	25
II-149	17
II-150	13
II-151	24
II-152	8
II-153	14
II-154	10
II-155	4
II-156	4
II-157	3
II-158	4
II-159	21
II-160	53
II-161	37
II-162	69
II-163	61
II-164	54
II-165	16
II-166	22
II-167	26
II-168	47
II-170	32
II-171	23
II-173	41
II-174	17
II-175	2
II-176	1
II-177	56
II-178	46
II-182	13
II-183	4
II-184	10
II-185	2
II-186	8
II-187	14
II-189	16
II-191	3
II-192	24
II-193	20
II-194	8
II-195	24
II-196	1
II-197	4
II-198	6
II-199	7
II-200	3
II-201	7
II-202	5
II-203	4
II-204	3
II-205	6
II-206	5
II-207	9
II-208	15
II-209	6
II-210	2
II-211	2
II-212	5
II-213	2
II-214	81

基於機制之 CYP3A4 分析抑制 ( MBI 3A4 ) ：

在咪達唑侖(15 µM)作為受質之情況下，在人類肝微粒體(0.02 mg/mL)中分析針對CYP3A4之時間依賴性抑制。在NADPH (1mM)存在下用人類肝微粒體(0.2 mg/mL)以25 μM之濃度預培育測試化合物及水對照(無測試化合物之孔) 0分鐘及30分鐘。在預培育之後，以1:10稀釋培育物且添加受質咪達唑侖以用於主要培育(15分鐘)。用乙腈淬滅主要培育且經由LC/MS-MS對羥基-咪達唑侖之形成進行定量。30分鐘預培育形成之羥基-咪達唑侖相對於0分鐘預培育形成之羥基-咪達唑侖用作讀數。小於100%之值意謂與0分鐘預培育相比，30分鐘預培育時受質咪達唑侖之代謝程度較低。一般而言，預培育30分鐘後的低影響係所需的(對應於接近100%之值/與用水對照確定之值無區別)。

表80展示用根據本發明之一系列化合物( I)之所揭示分析獲得的資料。 表 80 ：

實例編號	MBI 3A4 [%]
I-2	36
I-3	51
I-4	64
I-5	34
I-6	79
I-8	25
I-10	72
I-11	78
I-12	56
I-13	48
I-14	83
I-18	58
I-20	85
I-21	40
I-23	57
I-24	73
I-26	71
I-27	50
I-28	77
I-30	77
I-31	67
I-32	41
I-33	73
I-34	67
I-37	45
I-39	37
I-40	37
I-41	68
I-43	64
II-6	54
II-10	80
II-12	78
II-13	70
II-14	83
II-15	76
II-20	63
II-21	77
II-25	77
II-26	58
II-27	71
II-31	65
II-32	79
II-34	83
II-37	81
II-42	63
II-43	70
II-44	71
II-46	91
II-48	84
II-49	75
II-50	54
II-53	80
II-54	31
II-55	88
II-56	73
II-57	61
II-58	68
II-59	80
II-62	53
II-63	74
II-66	71
II-67	72
II-68	74
II-69	94
II-70	64
II-71	79
II-73	52
II-74	81
II-75	57
II-76	73
II-78	48
II-81	62
II-82	73
II-85	52
II-86	68
II-87	64
II-88	77
II-89	73
II-91	68
II-94	71
II-95	68
II-96	85
II-97	76
II-98	74
II-99	78
II-103	53
II-104	78
II-105	79
II-106	61
II-107	58
II-109	63
II-110	67
II-111	76
II-112	81
II-114	85
II-117	77
II-118	45
II-119	52
II-120	71
II-121	56
II-122	68
II-123	64
II-125	68
II-126	56
II-127	74
II-128	60
II-129	74
II-130	67
II-132	70
II-134	76
II-141	88
II-144	60
II-148	55
II-149	42
II-150	49
II-153	49
II-162	84
II-169	66
II-170	70
II-171	63
II-173	82
II-177	72
II-192	49
II-193	61
II-195	56

溶解度量測 ( DMSO 溶液沈澱方法 )

測試化合物之10 mM DMSO儲備溶液用於測定其水溶解度。用水性介質(pH=4.5或6.8之McIlvaine緩衝液)將DMSO溶液稀釋至250 µM之最終濃度。在環境溫度下振盪24小時之後，藉由過濾移除潛在形成之沈澱物。濾液中測試化合物之濃度藉由LC-UV方法藉由將信號校準為參考溶液之信號來確定，其中測試化合物完全溶解在已知濃度之乙腈/水(1:1)中。

表81展示用根據本發明之一系列化合物( I)之所揭示分析獲得的資料。 表 81 ：

實例編號	溶解度 [µg/ml] pH 4.5	溶解度 [µg/ml] pH 6.8
I-1	＞125	101
I-2	＞142	＞131
I-3	＞173	＞176
I-4	＞148	＞140
I-5	＞138	＞123
I-6	＞147	＞144
I-7	＞139	＞133
I-8	＞146	116
I-9	＞149	＞147
I-10	＞141	＞136
I-11	＞141	112
I-12	＞152	125
I-13	＞148	＞150
I-14	41	＜1
I-15	1	＜1
I-16	＞118	82
I-18	＞121	91
I-19	48	14
I-20	＞157	98
I-21	110	33
I-22	112	104
I-23	106	＜1
I-24	68	＜1
I-25	＞170	44
I-27	67	1
I-28	93	8
I-29	＞114	82
I-30	＞150	＞141
I-31	＞128	118
I-32	100	14
I-33	8	4
I-34	＞135	92
I-35	3	＜1
I-37	＞149	17
I-39	＞147	＜1
I-41	＞137	118
I-42	＞141	99
I-43	＞346	＞306
I-45	＞ 148	＞ 86
I-48	＞161	7
I-49	＞154	43
I-50	＞139	95
I-53	＞152	5
I-54	16	＜1
I-55	＞162	5
I-56	108	97
I-58	＞128	94
I-59	＞150	15
I-60	＞158	＞161
II-6	＜1	＜1
II-7	＞141	＞134
II-8	＞141	＞132
II-10	＞143	＞135
II-11	＞150	＞141
II-12	＞143	＞137
II-13	＞139	＞147
II-14	＞151	123
II-15	＞144	＞130
II-16	＞147	＞132
II-17	＞147	20
II-18	＞146	8
II-19	89	＜1
II-20	83	33
II-21	80	34
II-23	75	＜1
II-24	＜1	＜1
II-25	124	73
II-26	＞194	62
II-27	108	＜1
II-28	＞133	＜1
II-30	＞136	＞125
II-31	＞151	＞133
II-32	＞121	117
II-34	＞146	114
II-36	＞146	＞140
II-37	＞152	＞152
II-40	＞140	＞133
II-41	＞138	＞130
II-42	119	9
II-43	121	9
II-44	＞115	104
II-45	＞135	＞118
II-46	＞150	＞150
II-47	＞162	＞145
II-48	＞164	＞149
II-49	＞141	114
II-50	＞144	＞135
II-51	＞138	＞133
II-54	＞134	＞122
II-55	＞172	＞161
II-56	＞144	＞146
II-57	109	101
II-58	＞124	2
II-59	＞133	＞123
II-60	＞140	102
II-61	111	41
II-62	＞129	＜1
II-63	＜1	＜1
II-64	40	8
II-65	7	＜1
II-66	＞117	112
II-67	98	41
II-68	79	5
II-69	108	76
II-70	109	94
II-71	＞112	82
II-72	＞146	89
II-73	＞124	88
II-74	57	29
II-75	＞122	91
II-76	＞122	104
II-77	＞143	＞134
II-78	41	3
II-79	＞154	102
II-81	114	84
II-82	102	72
II-83	＜1	＜1
II-84	＜1	＜1
II-85	38	3
II-86	112	60
II-89	2	＜1
II-91	118	＜1
II-93	97	20
II-94	＞126	＞122
II-95	＞134	＞121
II-96	107	2
II-97	40	＜1
II-98	83	＜1
II-99	115	84
II-100	120	57
II-101	88	2
II-102	24	＜1
II-103	53	＜1
II-104	3	＜1
II-105	3	＜1
II-106	107	13
II-107	＞162	＜1
II-109	117	61
II-110	3	＜1
II-111	22	＜1
II-112	＞139	121
II-113	＞173	107
II-114	41	＜1
II-117	＞183	＞147
II-118	32	＜1
II-119	＜1	＜1
II-120	106	＜1
II-121	109	69
II-122	122	98
II-123	＜1	＜1
II-124	＞148	108
II-125	＜1	＜1
II-126	123	104
II-127	＞127	39
II-128	＞130	42
II-129	＞130	15
II-130	＜1	＜1
II-132	117	100
II-133	3	＜1
II-134	116	105
II-135	19	＜1
II-140	82	8
II-141	123	83
II-142	86	10
II-143	＞123	91
II-144	105	＜1
II-148	＞146	＜1
II-149	＞164	＜1
II-150	＞149	57
II-151	＞161	＜1
II-152	＞132	61
II-153	＞135	103
II-154	＞144	17
II-155	＞153	3
II-156	＞142	＜1
II-157	＞147	＜1
II-158	＞150	＜1
II-159	125	125
II-162	＞140	＞137
II-163	＞137	＞133
II-164	＞164	＞137
II-165	＞142	49
II-166	＞152	＞147
II-167	＞153	＞142
II-168	＞139	＞128
II-169	＞124	13
II-170	118	24
II-171	＞150	＞148
II-173	＞144	＞146
II-174	＞149	115
II-175	＞158	＜1
II-176	＞140	＜1
II-177	＞130	125
II-178	127	110
II-182	＞148	86
II-183	113	4
II-184	＞158	＞147
II-185	＞147	8
II-186	＞140	22
II-187	＞140	119
II-189	＞152	103
II-191	73	12
II-192	124	59
II-193	15	＜1
II-194	116	31
II-195	131	71
II-196	94	＜1
II-197	＞173	5
II-198	12	＜1
II-199	＞163	9
II-200	＞163	4
II-201	＞128	6
II-202	＞166	58
II-203	＞159	65
II-204	4	5
II-206	17	2
II-207	＞134	＜1
II-209	＞150	＜1
II-210	5	＜1
II-211	20	4
II-212	16	＜1
II-213	23	2
II-214	＞121	＞151

Caco-2 分析

分析提供對化合物穿過細胞膜之潛力、經口吸收之程度以及化合物是否由吸收及/或轉運體主動輸送的資訊。使用跨越在可滲透過濾器支撐物(Corning，目錄號3391)上生長之極化、匯合Caco-2細胞單層的滲透性量測。將分析緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO ₄、1.8 mM CaCl ₂、4.17 mM NaHCO ₃、1.19 mM Na ₂HPO ₄、0.41 mM NaH ₂PO ₄、15 mM 2-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]乙磺酸(HEPES)、20 mM葡萄糖，pH 7.4)中之10 µM測試化合物溶液添加至在供體與受體隔室之間含有Caco-2細胞單層之細胞腔室的供體隔室中。受體及供體隔室含有分析緩衝液中之0.25%牛血清白蛋白(BSA)。在頂端至底外側(a-b)及底外側至頂端(b-a)方向上量測化合物跨單層之被動擴散及/或主動轉運。a-b滲透率(PappAB)表示自腸至血液中之藥物吸收，且b-a滲透率(PappBA)表示自血液返回腸中之藥物分泌，其均經由被動滲透以及由在Caco-2細胞上表現之流出及吸收轉運體介導的主動轉運機制兩者來進行。在37℃下在預定義時間點(0、30、60及90分鐘)預培育25-30分鐘之後，分別自受體及供體隔室獲取樣品。樣品中測試化合物之濃度藉由HPLC/MS/MS來量測，來自供體隔室之樣品用分析緩衝液按1:50 (v:v)稀釋，來自受體隔室之樣品未經稀釋而量測。

根據下式計算在a-b (PappAB)及b-a (PappBA)方向上之表觀滲透率： Vrec [mL]：受體隔室中之緩衝液體積 Cdon [µmol/mL]：t=0時供體隔室中測試化合物之濃度 ∆ Crec：培育時間開始及結束時受體隔室中測試化合物之濃度差 ∆ t：培育時間 Vrec ∙ ∆Crec / ∆t [µmol/min]：每時刻轉移至受體隔室之化合物的量 A [cm²]：過濾器表面 Caco-2流出比(ER)計算為PappBA/PappAB之比。

表82展示用根據本發明之一系列化合物( I)之所揭示分析獲得的資料。 表 82 ：

實例編號	Caco ER	Caco PappAB (× 10 -6cm/s)
I-2	17.5	1.2
I-3	20.8	1.2
I-4		＜4.8
I-5	29.0	1.1
I-6	15.0	2.9
I-10		＜2.1
I-11		＜4.1
I-12	70.2	0.5
I-13	49.8	0.4
I-14	0.8
I-18	1.2	17.0
I-20	4.9	4.3
I-21	6.8	5.1
I-22	1.9	18.0
I-23	1.5	9.2
I-26	10.7	3.0
I-27	1.1
I-30	18.5	2.0
I-31	13.9	2.3
I-34	9.2	3.6
I-37	2.0	12.0
I-39	0.6
I-43	6.7	2.6
I-45	3.1	11.0
I-49	2.9	10.0
I-50	1.7
I-56	10.4
I-58	3.4	14.0
II-6	3.8
II-7	21.5	1.3
II-8	12.7	1.1
II-10	68.0	0.3
II-12	12.1
II-13	21.4	1.4
II-14	32.3	1.0
II-15	5.3
II-16	33.3	0.5
II-20	3.3	11.1
II-21	6.6	3.5
II-25	22.7	1.1
II-26	5.8	11.0
II-27	0.7	11.0
II-31		＜0.1
II-32	76.6	0.3
II-33	52.3	0.4
II-34	37.8	0.4
II-35		＜0.5
II-37	121.1	0.2
II-38	104.5	0.2
II-40	39.7	0.8
II-42	2.0
II-43	1.2	10.0
II-44	1.5	15.0
II-46	28.8	0.8
II-48	32.2	0.6
II-49	10.8	4.7
II-50	111.1	0.3
II-53	22.0	1.5
II-54		＜1.1
II-55	5.4	3.5
II-56	2.3	7.5
II-57	43.3	0.7
II-58	1.2	13.0
II-59	37.2	0.9
II-62	0.3	19.0
II-66		＜2.9
II-68	1.2	5.8
II-69	5.4	4.1
II-70	1.4	17.0
II-71	63.3	0.5
II-75	5.0	5.0
II-76	3.7	6.5
II-81	23.0	2.0
II-82	9.2	2.5
II-85	1.2
II-86	0.8	12.0
II-87		＜1.7
II-88	1.8	12.0
II-89		＜10.0
II-91	1.6	9.0
II-94	2.1	13.0
II-95	2.2	12.0
II-96	7.3	6.5
II-97		＜9.7
II-98	1.5
II-99	23.6	1.1
II-101	7.0	2.0
II-104	4.2
II-105	1.1	＜10.0
II-106	1.1	15.0
II-107	2.4	10.0
II-109	7.4	3.5
II-110	0.5
II-111	1.5
II-112	5.6	5.9
II-113	30.9	1.1
II-114	0.9
II-117	20.7	1.4
II-118	0.7
II-119	1.1	1.0
II-120	1.5	8.0
II-121	3.7	6.3
II-122	3.2	7.9
II-123	4.6
II-124	33.7	1.0
II-125	1.3
II-126	11.0	2.0
II-127	4.1	5.9
II-129	5.2	4.2
II-130	1.4
II-131	0.9
II-132	4.9	6.8
II-134	8.0	4.0
II-141	7.9
II-143	7.3	4.5
II-144	0.7	15.0
II-148	3.3	12.0
II-149	1.2
II-150	11.6	2.5
II-151	2.0
II-152	16.8	3.1
II-153	30.0	1.2
II-155	2.9
II-156	1.8
II-157	0.7
II-158	0.4
II-161	47.6	0.4
II-162	57.6	0.3
II-164	138.5	0.1
II-165	2.5
II-167	82.1	0.3
II-168	39.5	1.0
II-169	9.6
II-170	7.0	3.3
II-171	8.2	3.0
II-173	19.9	8.7
II-174	5.8
II-175	0.6
II-177	51.9	0.5
II-182	5.5	7.1
II-184	2.3
II-186	0.8	21.0
II-187	4.6	5.4
II-189	5.8	7.9
II-191	2.5
II-192	2.5	10.0
II-193	8.1	3.7
II-194	2.6	11.0
II-195	4.5	6.2
II-201	1.8	18.0
II-202	3.6	4.4
II-206	16.8
II-208	1.8
II-209	0.8
II-210	2.6
II-211	2.2
II-212	2.9
II-213	2.6

以下調配物實例說明本發明而不限制其範疇： 醫藥調配物之實例A) 錠劑 每錠劑根據式( I)之活性物質 100 mg 乳糖                                                         140 mg 玉米澱粉                                                  240 mg 聚乙烯吡咯啶酮                                          15 mg 硬脂酸鎂                                                      5 mg 500 mg

將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩選混合物，接著用水中之聚乙烯吡咯啶酮溶液濕潤，捏合，濕法造粒且乾燥。篩選顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂，且混合在一起。壓縮混合物以產生具有適當形狀及大小之錠劑。 B) 錠劑 每錠劑根據式( I)之活性物質 80 mg 乳糖                                                         55 mg 玉米澱粉                                                   190 mg 微晶纖維素                                               35 mg 聚乙烯吡咯啶酮                                        15 mg 羧甲基澱粉鈉                                            23 mg 硬脂酸鎂                                                  2 mg 400 mg

將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩檢混合物且用剩餘玉米澱粉及水加工以形成經乾燥且經篩檢之顆粒。添加且混合羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂，且將混合物壓製以形成適合尺寸之錠劑。 C) 錠劑 每錠劑根據式( I)之活性物質 25 mg 乳糖                                                           50 mg 微晶纖維素                                                 24 mg 硬脂酸鎂                                                      1 mg 100 mg

將活性物質、乳糖及纖維素混合在一起。篩分混合物，隨後用水濕潤，揉合，濕法造粒且乾燥，或乾法造粒，或直接與硬脂酸鎂最終摻合，且壓製成具有適合形狀及大小之錠劑。當濕法造粒時，添加額外乳糖或纖維素及硬脂酸鎂且壓製混合物以產生具有適合形狀及大小之錠劑。 D) 安瓿溶液根據式 ( I )之活性物質 50 mg 氯化鈉                                50 mg 注射用水                              5 mL

將活性物質在水固有pH下或視情況在pH 5.5至6.5下溶解於水中，且添加氯化鈉以使其等張。過濾所得溶液使其不含熱原質，且在無菌條件下使濾液轉移至安瓿瓶中，隨後將其殺菌且藉由熔合密封。安瓿含有5 mg、25 mg及50 mg活性物質。

Claims (18)

1. 一種式( I)化合物 ，其中 R ^1a 及 R ^1b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}鹵烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵烷氧基、鹵素、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基； R ^2a 及 R ^2b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}鹵烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵烷氧基、鹵素、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基； 及/或視情況， R ^1a 或 R ^1b 中之一者及 R ^2a 或 R ^2b 中之一者與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； Z為-(CR ^6aR ^6b) _n-； 各 R ^6a 及 R ^6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}鹵烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵烷氧基、鹵素、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基； 或 R ^6a 及 R ^6b 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； n選自由0、1及2組成之群； R ³ 選自由以下組成之群：鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、-N ₃、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、鹵素、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ¹⁰、-NR ¹⁰R ¹⁰及-C(O)NR ¹⁰R ¹⁰； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C _{1 - 6}烷氧基、C _{3 - 10}環烷基及視情況經C _{1 - 6}烷基取代之3-11員雜環基； W為氮(-N=)或-CH=； V為氮(-N=)或-CH=； U為氮(-N=)或-C( R ¹¹ )=； R ¹¹ 選自氫、鹵素及C _{1 - 4}烷氧基； 環A為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑及三唑； 若存在，各 R ⁴ 獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基、氰基-C _{1 - 6}烷基、鹵素、-OH、-NH ₂、-NH(C _{1 - 4}烷基)、-N(C _{1 - 4}烷基) ₂、-CN、C _{3 - 5}環烷基及3-5員雜環基； p選自由0、1、2及3組成之群； R ⁵ 為視情況經一或多個相同或不同的C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基，其中C _{1 - 6}烷基視情況經環丙基取代； 或 R ⁵ 為經3-11員雜環基取代之-O-C _{1 - 6}烷基，其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R ¹² 取代， 各 R ¹² 選自由C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵素及3-11員雜環基組成之群； 或其鹽。
2. 一種式( Ia)化合物或其鹽 ，其中 A、 V、 U、 W、 R ³ 及 R ⁵ 如請求項1中所定義。
3. 一種式( Ib)化合物或其鹽 ，其中 A、 V、 U、 W、 R ³ 及 R ⁵ 如請求項1中所定義。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中 環 A選自 。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C _{1 - 6}烷氧基、-NR ⁸R ⁸、鹵素、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ¹⁰、-NR ¹⁰R ¹⁰及-C(O)NR ¹⁰R ¹⁰； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C _{1 - 6}烷氧基、C _{3 - 10}環烷基及視情況經C _{1 - 6}烷基取代之3-11員雜環基。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群：3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代； 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、鹵素、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 為-OH或C _{1 - 6}烷氧基； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽，其中 R ⁵ 選自由以下組成之群： 。
8. 如請求項7之化合物或其鹽，其中 R ⁵ 選自由以下組成之群： 。
9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為氮(-N=) U為=C( R ¹¹ )-； R ¹¹ 係選自氫、鹵素及C _1-4烷氧基。
10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群： ； 該等基團各自藉由移除氫原子在任何環位置處結合至式( I)，且視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R ⁷ 及/或 R ⁸ 取代，其中 各 R ⁷ 獨立地選自由以下組成之群：-OR ⁸、-NR ⁸R ⁸、鹵素、-CN、-C(=O)R ⁸、-C(=O)OR ⁸、-C(=O)NR ⁸R ⁸、-NHC(=O)OR ⁸及二價取代基=O； 各 R ⁸ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基，其中該C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 10}環烷基、3-11員雜環基、C _{6 - 10}芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R ⁹ 及/或 R ¹⁰ 取代； 各 R ⁹ 為-OH或C _{1 - 6}烷氧基； 各 R ¹⁰ 獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其鹽，其中 R ³ 選自由以下組成之群： 。
12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症。
14. 如請求項13所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽係與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
15. 如請求項13或14所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、胃食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
16. 如請求項13至15中任一項所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症包含具有KRAS突變或KRAS野生型擴增之腫瘤細胞。
17. 如請求項16所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該KRAS突變選自由以下組成之群：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V及KRAS G13D。
18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種其他藥理學活性物質。