AR106314A1 - COMPUESTOS DE ESPIRO[3H-INDOL-3,2’-PIRROLIDIN]-2(1H)-ONA Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE MDM2 - p53 - Google Patents

COMPUESTOS DE ESPIRO[3H-INDOL-3,2’-PIRROLIDIN]-2(1H)-ONA Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE MDM2 - p53

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AR106314A1 ARP160103098A ARP160103098A AR106314A1 AR 106314 A1 AR106314 A1 AR 106314A1 AR P160103098 A ARP160103098 A AR P160103098A AR P160103098 A ARP160103098 A AR P160103098A AR 106314 A1 AR106314 A1 AR 106314A1
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Abstract

La presente solicitud divulga compuestos como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso como medicamentos, especialmente, como agentes para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades oncológicas e intermediarios sintéticos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), en donde R¹ es un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵇ¹ y/o Rᶜ¹, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵇ¹ se selecciona independientemente de -ORᶜ¹, -NRᶜ¹Rᶜ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ¹, -C(O)ORᶜ¹, -C(O)NRᶜ¹Rᶜ¹, -S(O)₂Rᶜ¹, -S(O)₂NRᶜ¹Rᶜ¹, -NHC(O)Rᶜ¹, -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᶜ¹ y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rᶜ¹, independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵈ¹ y/o Rᵉ¹, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵈ¹ se selecciona independientemente de -ORᵉ¹, -NRᵉ¹Rᵉ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ¹, -C(O)ORᵉ¹, -C(O)NRᵉ¹Rᵉ¹, -S(O)₂Rᵉ¹, -S(O)₂NRᵉ¹Rᵉ¹, -NHC(O)Rᵉ¹, -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵉ¹ y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rᵉ¹, independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᶠ¹ y/o Rᵍ¹, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᶠ¹ se selecciona independientemente de -ORᵍ¹, -NRᵍ¹Rᵍ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᵍ¹, -C(O)ORᵍ¹, -C(O)NRᵍ¹Rᵍ¹, -S(O)₂Rᵍ¹, -S(O)₂NRᵍ¹Rᵍ¹, -NHC(O)Rᵍ¹, -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵍ¹ y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rᵍ¹ se selecciona independientemente de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; R² y R³, cada uno independientemente, se selecciona de hidrógeno, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más, Rᵇ² y/o Rᶜ² idénticos o diferentes; cada Rᵇ² se selecciona independientemente de -ORᶜ², -NRᶜ²Rᶜ², halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ², -C(O)ORᶜ², -C(O)NRᶜ²Rᶜ², -S(O)₂Rᶜ², -S(O)₂NRᶜ²Rᶜ², -NHC(O)Rᶜ², -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᶜ² y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas anulares no aromáticos; cada Rᶜ², independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵈ² y/o Rᵉ² idénticos o diferentes seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₄₋₆ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵈ² se selecciona independientemente de -ORᵉ², -NRᵉ²Rᵉ², halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ², -C(O)ORᵉ², -C(O)NRᵉ²Rᵉ², -S(O)₂Rᵉ², -S(O)₂NRᵉ²Rᵉ², -NHC(O)Rᵉ², -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵉ² y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rᵉ², independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo seleccionado de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₄₋₆ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; A se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros si F es carbono o A es heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene nitrógeno si F es nitrógeno; cada R⁴ se selecciona independientemente de Rᵃ⁴ y Rᵇ⁴; cada Rᵃ⁴, independientemente entre sí, es un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵇ⁴ y/o Rᶜ⁴, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵇ⁴ se selecciona independientemente de -ORᶜ⁴, -NRᶜ⁴Rᶜ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ⁴, -C(O)ORᶜ⁴, -C(O)NRᶜ⁴Rᶜ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᶜ⁴, -S(O)₂Rᶜ⁴, -S(O)₂NRᶜ⁴Rᶜ⁴, -NHSO₂Rᶜ⁴, -N(C₁₋₄ alquil)SO₂Rᶜ⁴, -NHC(O)Rᶜ⁴ y -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᶜ⁴; cada Rᶜ⁴, independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵈ⁴ y/o Rᵉ⁴, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵈ⁴ se selecciona independientemente de -ORᵉ⁴, -NRᵉ⁴Rᵉ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ⁴, -C(O)ORᵉ⁴, -C(O)NRᵉ⁴Rᵉ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᵉ⁴, -S(O)₂Rᵉ⁴, -S(O)₂NRᵉ⁴Rᵉ⁴, -NHC(O)Rᵉ⁴ y -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵉ⁴; cada Rᵉ⁴, independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᶠ⁴ y/o Rᵍ⁴, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᶠ⁴ se selecciona independientemente de -ORᵍ⁴, -NRᵍ⁴Rᵍ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᵍ⁴, -C(O)ORᵍ⁴, -C(O)NRᵍ⁴Rᵍ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᵍ⁴, -S(O)₂Rᵍ⁴, -S(O)₂NRᵍ⁴Rᵍ⁴, -NHC(O)Rᵍ⁴ y -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵍ⁴; cada Rᵍ⁴ se selecciona independientemente de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; r indica el número 0, 1, 2 ó 3; n indica el número 1, 2 ó 3; cada R⁷ se selecciona independientemente de halógeno, C₁₋₄ alquilo, -CN, C₁₋₄ haloalquilo, -OC₁₋₄ alquilo y -OC₁₋₄ haloalquilo; q indica el número 0, 1, 2 ó 3; W, X e Y se seleccionan, cada uno independientemente, de -N= y -CH= siempre que el hidrógeno en cada -CH= se pueda reemplazar por un sustituyente R⁷ si está presente y que un máximo de dos W, X e Y puedan ser -N=; V es oxígeno o azufre; D es nitrógeno, E es carbono y F es carbono; o D es carbono, E es nitrógeno y F es carbono; o D es carbono, E es carbono y F es nitrógeno; o una sal de aquel. Reivindicación 16: Intermediarios sintéticos caracterizados por la fórmula (2), en donde R², R³, R⁴, R⁷, A, V, W, X, Y, r y q son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015155332A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
EP3183254B1 (en) 2014-08-21 2019-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
JP6602470B2 (ja) * 2015-10-09 2019-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｄｍ２−ｐ５３阻害薬としてのスピロ［３ｈ−インドール−３，２‘−ピロリジン］−２（１ｈ）−オン化合物及び誘導体
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
BR112019021032A2 (pt) * 2017-04-05 2020-05-05 Boehringer Ingelheim Int terapia combinada anticâncer
EA202091583A1 (ru) * 2017-12-29 2020-10-08 Ган Энд Ли Фармасьютикалз Соединения, которые могут применяться в качестве ингибитора опухоли, способ их получения и их применение
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
US20210324478A1 (en) * 2018-07-18 2021-10-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification assessment, prevention, and treatment of ewing sarcoma using tp53 dependency biomarkers and modulators
US10590147B1 (en) 2019-09-10 2020-03-17 King Saud University Spirooxindole-pyrrolothiazole heterocyclic hybrids
KR20220098755A (ko) * 2019-11-05 2022-07-12 애브비 인코포레이티드 나비토클락스를 사용한 골수섬유증 및 mpn 관련 장애 치료에 사용하기 위한 투약 레지멘
KR20230019462A (ko) 2020-06-02 2023-02-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN112047951A (zh) * 2020-10-16 2020-12-08 吉林大学 手性螺[吡咯-2，2’-呋喃]化合物及其制备方法
IL310121A (en) 2021-08-09 2024-03-01 Boehringer Ingelheim Int A preparation for oral administration that includes an MDM2-antagonist for the treatment of cancer
WO2023099620A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
WO2023099592A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
TW202337431A (zh) 2021-12-01 2023-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
TW202340208A (zh) 2021-12-01 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
WO2023099608A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114540A (en) 1997-09-08 2000-09-05 Arqule, Inc. Spiro[pyrrolidine-2,3'-oxindole] compounds and methods of use
EA019566B1 (ru) 2005-02-22 2014-04-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Низкомолекулярные ингибиторы mdm2
JP2006234861A (ja) 2005-02-22 2006-09-07 Fujinon Sano Kk 光学ガラスの製造方法，偏光変換素子の製造方法及び偏光変換素子
CA2598956A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
ATE495176T1 (de) 2006-03-13 2011-01-15 Hoffmann La Roche Spiroindolinon-derivate
CN101595107A (zh) 2006-06-30 2009-12-02 先灵公司 能提高p53活性的有取代哌啶及其用途
JP5399904B2 (ja) 2006-08-30 2014-01-29 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｍｄｍ２の小分子阻害剤およびその使用
AR065860A1 (es) 2007-03-29 2009-07-08 Novartis Ag 3-imidazolil-indoles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8134001B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
US20100190814A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Li Chen Spiroindolinone derivative prodrugs
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
NZ600430A (en) * 2009-11-12 2014-06-27 Univ Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120071499A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
EA201390682A1 (ru) 2010-11-12 2014-01-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Спирооксиндольные антагонисты mdm2
US20130053410A1 (en) 2011-03-03 2013-02-28 David Joseph Bartkovitz Substituted heteroaryl 2',3',7',7a'-tetrahydrospiro[pyrrole-3,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-1',2(1h,5'h)-dione
MY172862A (en) 2011-03-10 2019-12-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivatives
JP2014513699A (ja) 2011-05-11 2014-06-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト
CN102443004A (zh) * 2011-11-01 2012-05-09 南京工业大学 有机发光材料6,7,14,15-四氢-5,13-二取代苯并[1,2-c:4,5-c’]二吖啶类化合物、合成方法及应用
CN103910746B (zh) * 2014-02-28 2016-08-03 中山大学 一类海洋真菌来源的Berkeleyones化合物及其制备方法和应用
WO2015155332A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
WO2016001376A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
EP3183254B1 (en) 2014-08-21 2019-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
NO2721710T3 (es) 2014-08-21 2018-03-31
JP6602470B2 (ja) * 2015-10-09 2019-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｄｍ２−ｐ５３阻害薬としてのスピロ［３ｈ−インドール−３，２‘−ピロリジン］−２（１ｈ）−オン化合物及び誘導体
JP2018017594A (ja) * 2016-07-27 2018-02-01 セイコーエプソン株式会社 動力伝達装置、ロボットおよびプリンター

Also Published As

Publication number Publication date
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