JP2008531542A - 抗癌剤として有用な二環式複素芳香族誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式中のX、Z、V、W、R4、R5、R6、R7および環Bが本明細書と同様に定義される式Iの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。さらに本発明は、式Iの化合物を投与することによる哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法および式Iの化合物を含有するこのような障害を治療するための医薬組成物に関する。さらに本発明は、式Iの化合物を調製する方法に関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞成長を治療するのに有用な新規の二環式複素芳香族誘導体に関する。さらに本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞成長の治療にこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
そのDNAの一部が発癌遺伝子(即ち、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子)に変換することによって、細胞は癌性になりうることは知られている。多くの発癌遺伝子が、細胞形質転換を誘発しうる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現も、増殖障害をもたらすことがあり、場合によっては、悪性表現型をもたらす。
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がっていて、上皮成長因子などの成長因子のための細胞外結合ドメイン、膜内外ドメインおよびタンパク質中の特異的チロシン残基をリン酸化して、細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部位を有する酵素である。他の受容体チロシンキナーゼには、c−erbB−2、c−met、tie−2、PDGFr、FGFr、VEGFおよびTGF−βが含まれる。活性化されると、これらの受容体キナーゼは、細胞内シグナル伝達などの細胞内事象を誘発するとのことである(J.Dancerら、Nature Reviews、2:296〜313(2003)参照)。
血管内皮成長因子(VEGF)に結合することにより血管の形成を妨げるターゲット化血管形成阻害剤Avastin(登録商標)(Genetech)は、5−フルオロウラシル(5−FU)およびCamptosar(登録商標)(Irinotecan)を含む化学療法レジメンと組み合わせての結腸癌治療のために、米国において承認されている。加えて、上皮成長因子受容体(EGFR)に結合すると考えられている第2のターゲット化モノクローナル抗体Erbitux(登録商標)(セツキシマブ)(Imclone)も最近、結腸癌の治療のために承認された。多数の他のターゲット化薬剤が、様々な癌のために臨床開発されている。
セリン/トレオニンキナーゼなどの細胞内プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達経路に関与していると報告されている(Nature Reviews、2:296〜313、2003参照)。これらのセリン/トレオニンキナーゼはさらに、癌において役割を果たすと報告されている。例えば、セリン/トレオニンキナーゼは、制御されない細胞増殖および腫瘍細胞における細胞死の低下に関与していることが報告されている(C.Sachsenmaier、Onkologie、24:346〜355、2001)。ヒト癌に関与していると報告されたセリン/トレオニンキナーゼの例には、プロテインキナーゼB(Akt)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、ラパマイシンの哺乳動物ターゲット(mTor)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)およびプロテインキナーゼC(PKC)が含まれる(Nature Reviews、2:296〜313、2003参照)。
Aktは、セリン/トレオニン細胞内キナーゼであり、これは、細胞増殖、アポトーシス、血管形成および糖尿病に関与している複数のシグナル変換経路の成分であると報告されている。Akt活性化経路は、受容体チロシンキナーゼ、Ras、Gタンパク質結合受容体(GPCR)または、腫瘍抑制ホスファターゼおよび10番染色体で欠失されているテンシン同族体(PTEN)の失活化により活性化されうると報告されている(例えば、Westら、Drug Resist.Updates、5:234〜248、2002)。Aktは、熱ショック、紫外線の投与、虚血、低酸素、低血糖および酸化ストレスを含む細胞ストレスにより活性化されうることも報告されている(Westら、Drug Resist.Updates、5:234〜248、2002)。
さらに、Aktは、腫瘍細胞で過剰発現されることが報告されている(例えばE.S.Kandelら、Exp.Cell Res.、253:21〜229、1999;Nicholsonら、Cellular Signalling 14:381〜395、2002;およびWestら、Drug Resist.Updates、5:234〜248、2002参照)。したがって、腫瘍細胞におけるAktの過剰発現は、多くのタイプの癌、特に肺癌、前立腺癌、結腸癌および乳癌における薬物介入のための魅力的なターゲットおよび細胞分化を制御する重大な機会の可能性を提供している。
本出願者らは、Aktキナーゼの活性を直接的に癌細胞において調節(低減)することができる新規の複素芳香族Aktキナーゼ阻害剤を同定し、したがって、このような薬剤は、腫瘍成長に影響を及ぼすのに有用である。
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する:
X、Z、VおよびWは独立に、NまたはCR1からなる群から選択され、
R1はそれぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nOC(O)NR8R9、−NHC(=NCN)NHR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nNR8R9、−(CH2)nC(O)R10、−(CH2)nNR10C(O)R10、−(CH2)nNR10SO2R10、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nOC(O)R10、−(CH2)nC(O)NR8R9、−(CH2)nSO2NR8R9、−(CH2)nS(O)jR10、−(CH2)nNR10C(O)NR8R9、−(CH2)nNR10C(O)OR10、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R1基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記R1基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R10、−C(O)NR10R11、−NR8R9、−NR10OR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
nは、0から4から選択される整数であり、
jは、0から2から選択される整数であり、
qおよびtはそれぞれ独立に、0から5の整数であり、
R4は、H、(C1〜C10)アルキル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4から10員複素環)から選択され、ここで、前記R4基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R13、−C(O)NR14R15、−NR12OR12、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、−(C1〜C10)アルキルから選択されるか、R4およびR5は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
R6およびR7は一緒になって、4員から10員の環式、二環式、複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、N、OまたはSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含み、前記複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、前記環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、
R8およびR9は独立に、H、−(C1〜C10)アルキル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択されるか、R8およびR9は、同じNに結合している場合、一緒になって、N、SまたはOから独立に選択される追加の1から2個のヘテロ原子を含む3員から11員の単環式または二環式環を形成してもよく、ここで単環式または二環式環の炭素原子はそれぞれ、1から2個の−(C1〜C10)アルキル基またはオキソ部分で置換されていてもよく、単環式または二環式環の追加のN原子は存在する場合それぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR11R12、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、前記R8およびR9基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記R8およびR9基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR12C(O)R12、−C(O)NR14R15、−(CH2)nNR10C(O)NR14R15、O(CH2)nNR14R15、−NR14R15、−NR12OR12、−(CH2)nSOjR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R10は、H、−(C1〜C10)アルキル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R10基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR12C(O)R12、−C(O)NR14R15、−O(CH2)nNR14R15、−NR14R15、−NR12OR12、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R11およびR12は独立に、Hおよび−(C1〜C10)アルキルから選択され、
R13は、H、−(C1〜C10)アルキル、−(CR11R12)t(C6〜C10アリール)および−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、
R14およびR15は独立に、Hおよび−(C1〜C10)アルキルから選択されるか、R14およびR15は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、OまたはS(O)jから独立に選択される1から2個の追加のヘテロ原子を含んでもよい3員から11員の単環式または二環式環を形成することもでき、ここで、前記単環式または二環式環のC原子は、オキソまたは−(C1〜C10)アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、単環式または二環式環中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
Bは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から2個のヘテロ原子を含む5員または6員の芳香族縮合環を表すが、ただし、前記縮合環Bは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、前記縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環BのN原子は、R10から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよく、
Cは、N、OおよびS(O)jから独立に選択される0から3個のヘテロ原子を含んでもよい5員から7員の単環式または二環式環を表すが、ただし、前記縮合環Cは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、前記縮合環Cの炭素原子は、R13から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環CのN原子は、R11から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい]。
本発明の一実施形態では、式Iの化合物中、Xは、Nである。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Xは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Zは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Zは、Nである。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Vは、Nである。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Vは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Wは、Nである。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Wは、CR1である。
本発明の好ましい一実施形態では、式Iの化合物中、Xは、Nであり、Z、VおよびWは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、XおよびVは、Nである。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、ZおよびWは、CR1である。
本発明の他の好ましい実施形態では、式Iの化合物中、Vは、Nであり、ZおよびWは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、XおよびZは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、VおよびWは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、X、Z、VおよびWは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Xは、Nであり、Zは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Vは、CR1である。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物中、Wは、Nである。
本発明の他の好ましい実施形態では、式Iの化合物中、XおよびWは、Nであり、ZおよびVは、CR1である。
本発明の一実施形態では、式I中のR1はそれぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nOC(O)NR8R9、−NHC(=NCN)NHR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nNR8R9、−(CH2)nC(O)R10、−(CH2)nNR10C(O)R10、−(CH2)nNR10SO2R10、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nOC(O)R10、−(CH2)nC(O)NR8R9、−(CH2)nSO2NR8R9、−(CH2)nS(O)jR10、−(CH2)nNR10C(O)NR8R9、−(CH2)nNR10C(O)OR10、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R1基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記R1基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R10、−C(O)NR10R11、−NR8R9、−NR10OR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR1はそれぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nOC(O)NR8R9、−NHC(=NCN)NHR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nNR8R9、−(CH2)nC(O)R10、−(CH2)nNR10C(O)R10、−(CH2)nNR10SO2R10、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nOC(O)R10、−(CH2)nC(O)NR8R9、−(CH2)nSO2NR8R9、−(CH2)nS(O)jR10、−(CH2)nNR10C(O)NR8R9、−(CH2)nNR10C(O)OR10から選択され、ここで、前記R1基のアルキル、アルケニル、アルキニル部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R10、−C(O)NR10R11、−NR8R9、−NR10OR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR1はそれぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nOC(O)NR8R9、−NHC(=NCN)NHR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニルから選択され、ここで、前記R1基のアルキル、アルケニル、アルキニル部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R10、−C(O)NR10R11、−NR8R9、−NR10OR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR1はそれぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−(C1〜C10)アルキルから選択される。
本発明の他の実施形態では、式I中のR1はそれぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルおよび−(C1〜C10)アルキルから選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式I中のR1はそれぞれ、Hである。
本発明の他の実施形態では、式I中のR1はそれぞれ独立に、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R1基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記R1基のアリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R10、−C(O)NR10R11、−NR8R9、−NR10OR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR1はそれぞれ独立に、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R1基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記R1基のアリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R10、−C(O)NR10R11、−NR8R9、−NR10OR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態では、式I中の環Bは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から2個のヘテロ原子を含む5員芳香族縮合環を表すが、ただし、縮合環Bは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環BのN原子は、R10から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Bは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から1個のヘテロ原子を含む5員芳香族縮合環を表すが、ただし、縮合環Bは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環BのN原子は、R10から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Bは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される1個のヘテロ原子を含む5員芳香族縮合環を表すが、ただし、縮合環Bは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環BのN原子は、R10から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Bは、0個のヘテロ原子を含む5員芳香族縮合環を表し、縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Bは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から2個のヘテロ原子を含む6員芳香族環を表すが、ただし、縮合環Bは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環BのN原子は、R10から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Bは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から1個のヘテロ原子を含む6員芳香族環を表すが、ただし、縮合環Bは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環BのN原子は、R10から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Bは、0個のヘテロ原子を含む6員芳香族環を表し、縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよい。
本発明の好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の他の好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明のさらに好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の最も好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の他の好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式I中の環Bは、次の環:
本発明の一実施形態では、式I中の環Cは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から3個のヘテロ原子を含んでもよい5員の単環式または二環式環を表すが、ただし、縮合環Cは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Cの炭素原子は、R13から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環CのN原子は、R11から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Cは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から3個のヘテロ原子を含んでもよい6員の単環式または二環式環を表すが、ただし、縮合環Cは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Cの炭素原子は、R13から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環CのN原子は、R11から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Cは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から3個のヘテロ原子を含んでもよい7員の単環式または二環式環を表すが、ただし、縮合環Cは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Cの炭素原子は、R13から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環CのN原子は、R11から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Cは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から3個のヘテロ原子を含む5員から7員の単環式を表すが、ただし、縮合環Cは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Cの炭素原子は、R13から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環CのN原子は、R11から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中の環Cは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から3個のヘテロ原子を含んでもよい5員から7員の二環式環を表すが、ただし、縮合環Cは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、縮合環Cの炭素原子は、R13から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、縮合環CのN原子は、R11から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態では、式I中のR4は、Hおよび(C1〜C10)アルキルから選択され、ここで、前記R4基のアルキル部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R13、−C(O)NR14R15、−NR12OR12、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR4は、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R4基のアリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R13、−C(O)NR14R15、−NR12OR12、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態では、式I中のR5は、−(C1〜C10)アルキルである。
本発明の他の実施形態では、式I中のR5は、Hである。
本発明の一実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から10員の環式または二環式を形成し、環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から8員の環式または二環式を形成し、環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から6員の環式または二環式を形成し、環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、6員の環式または二環式を形成し、環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から10員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、N、OまたはSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から8員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、N、OまたはSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から6員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、N、OまたはSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から10員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、N、OまたはSから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から10員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から10員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、NまたはSから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から8員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、NまたはSから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から6員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、NまたはSから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から10員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Nから独立に選択される1個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から8員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Nから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から6員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Nから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、7員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、NおよびOから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含み、環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1から2個のNヘテロ原子を含み、環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、5員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1から2個のNヘテロ原子を含み、環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、6員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1から2個のNヘテロ原子を含み、環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、7員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1から2個のNヘテロ原子を含み、環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1個のNヘテロ原子を含み、環系中に存在する前記N原子は、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、5員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1個のNヘテロ原子を含み、環系中に存在する前記N原子は、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、6員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1個のNヘテロ原子を含み、環系中に存在する前記N原子は、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、7員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1個のNヘテロ原子を含み、環系中に存在する前記N原子は、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって、4員から7員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、1から2個のSヘテロ原子を含み、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の好ましい実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって:
本発明のさらに好ましい実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって:
本発明の最も好ましい実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式I中のR6およびR7は一緒になって:
式Iの化合物の具体的な例には、
(3R)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(3−フリルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(3−メチルブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(シクロプロピルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−エチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−メチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(シクロプロピルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−ブチル−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−ブチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−エチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−プロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(4−クロロベンジル)−5−メトキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1’−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−スルホンアミド;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(2−チエニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(イソプロピルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’,5−ジメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]ベンゾニトリル;
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−フェニル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−プロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロスピロ[ベンゾ[e]インドール−1,4’−ピペリジン];
3−[1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−N,N,2,2−テトラメチルプロパン−1−アミン;
3−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]ベンゾニトリル;
4−(5−クロロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(5−フルオロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4,5−ジクロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4,5−ジメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−クロロ−5−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(2−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(2−フェノキシフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3−フリル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(5−メチル−2−フリル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(メチルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ビフェニル−2−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−イソプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メトキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−モルホリン−4−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェノキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリジン−3−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリジン−4−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリミジン−5−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−クロロ−5−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
メチル4−{[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ベンゾエート;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−フルオロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メトキシエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−フェニルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−フェノキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(ビフェニル−3−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N,N’−ジメチル−N−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]エタン−1,2−ジアミン;
N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−{4−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]フェニル}アセトアミド;
N−ベンジル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロブチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
N−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
(3R)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(3−フリルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(3−メチルブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(シクロプロピルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−エチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−メチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(シクロプロピルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−ブチル−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−ブチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−エチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−プロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(4−クロロベンジル)−5−メトキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1’−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−スルホンアミド;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(2−チエニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(イソプロピルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’,5−ジメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]ベンゾニトリル;
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−フェニル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−プロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロスピロ[ベンゾ[e]インドール−1,4’−ピペリジン];
3−[1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−N,N,2,2−テトラメチルプロパン−1−アミン;
3−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]ベンゾニトリル;
4−(5−クロロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(5−フルオロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4,5−ジクロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4,5−ジメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−クロロ−5−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(2−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(2−フェノキシフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3−フリル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(5−メチル−2−フリル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(メチルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ビフェニル−2−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−イソプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メトキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−モルホリン−4−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェノキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリジン−3−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリジン−4−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリミジン−5−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−クロロ−5−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
メチル4−{[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ベンゾエート;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−フルオロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メトキシエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−フェニルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−フェノキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(ビフェニル−3−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N,N’−ジメチル−N−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]エタン−1,2−ジアミン;
N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−{4−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]フェニル}アセトアミド;
N−ベンジル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロブチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
N−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
式Iの化合物のさらに好ましい実施形態には、
(3R)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(イソプロピルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロスピロ[ベンゾ[e]インドール−1,4’−ピペリジン];
3−[1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−N,N,2,2−テトラメチルプロパン−1−アミン;
4−(5−クロロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(5−フルオロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェノキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
メチル4−{[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ベンゾエート;
N−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
(3R)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(イソプロピルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロスピロ[ベンゾ[e]インドール−1,4’−ピペリジン];
3−[1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−N,N,2,2−テトラメチルプロパン−1−アミン;
4−(5−クロロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(5−フルオロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェノキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
メチル4−{[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ベンゾエート;
N−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
式Iの化合物の最も好ましい実施形態には、
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1’−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−(5−フルオロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
N−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1’−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−(5−フルオロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
N−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関し、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本発明の一実施形態では、異常な細胞成長は、癌であり、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道(肝臓および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または前記癌の1種もしくは複数の組合せが含まれる。
本発明の方法の好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、頭部または頸部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍または前記癌の1種もしくは複数の組合せから選択される癌である。
本発明の方法のさらに好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記癌の1種もしくは複数の組合せから選択される癌である。
本発明の方法のさらにいっそう好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、直腸癌または前記癌の1種もしくは複数の組合せから選択される癌である。
本発明の方法の最も好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、結腸癌、乳癌、前立腺癌、直腸癌または前記癌の1種もしくは複数の組合せから選択される癌である。
本発明の方法の最も好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、乳癌および前立腺癌から選択される癌である。
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、良性増殖性疾患であり、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれる。
さらに本発明は、哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関する。
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物ならびに薬学的に許容できる担体を含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常な細胞成長は、癌であり、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道(肝臓および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または前記癌の1種もしくは複数の組合せが含まれる。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、良性増殖性疾患であり、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれる。
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できる担体ならびに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と共に含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。
さらに本発明は、哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、成長因子阻害剤、cox−I阻害剤、cox−II阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物における高増殖性障害を治療するための方法に関する。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物を調製する方法を提供し、これは、式9の化合物と式20の化合物とを下記に示されているように反応させることを含む:
式Iの化合物を調製する方法の一実施形態では、式20中の脱離基LGは、ハロゲン、好ましくは塩素である。
式Iの化合物を調製する方法の一実施形態では、反応を溶媒の不在下に実施する。
式Iの化合物を調製する方法の他の実施形態では、反応を、酢酸エチル、DMFおよびNMPからなる群から選択される溶媒中で実施する。
式Iの化合物を調製する方法の一実施形態では、反応を、60℃から140℃の温度で1から48時間実施する。
式Iの化合物を調製する方法の一実施形態では、反応を、TFAまたはリン酸の存在下に実施する。
式Iの化合物を調製する方法の他の実施形態では、反応を、K2PO4を伴う緩衝系中で実施する。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、panキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。
好ましいpanキナーゼ阻害剤には、米国特許第6573293号明細書(Pfizer,Inc.、NY、USA)に記載されているSUTENT(登録商標)(SU−11248)が含まれる。
抗血管形成剤には、これらに限られないが、EGF阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、TIE2阻害剤、IGF1R阻害剤、COX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤、MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤およびMMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤などの薬剤が含まれる。
好ましいVEGF阻害剤には例えば、Genentech,Inc.(South San Francisco、California所在)のアバスチン(ベバシズマブ)、抗VEGFモノクローナル抗体が含まれる。
追加的なVEGF阻害剤には、CP−547632(Pfizer Inc.、NY、USA)、AG13736(Pfizer Inc.)、ZD−6474(AstraZeneca)、AEE788(Novartis)、AZD−2171)、VEGFトラップ(Regeneron,/Aventis)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584としても知られている;Novartis & Schering AG)、マクゲン(ペガプタニブオクタナトリウム、NX−1838、EYE−001、Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862(Cytran Inc.、Kirkland、Washington、USA);およびアンギオザイム、リボザイム(Boulder、Colorado)およびキロン(Chiron)(Emeryville、California)からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが含まれる。本発明を実施するのに有用なVEGF阻害剤は、両方ともあらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第6534524号明細書および第6235764号明細書に開示されている。
特に好ましいVEGF阻害剤には、CP−547632、AG13736、バタラニブ、マクゲンおよびこれらの組合せが含まれる。
追加的なVEGF阻害剤は例えば、国際公開99/24440号パンフレット(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797号パンフレット(1999年5月3日出願)、国際公開95/21613号パンフレット(1995年8月17日公開)、国際公開第99/61422号パンフレット(1999年12月2日公開)、米国特許第6534524号明細書(AG13736を開示)、米国特許第5834504号明細書(1998年11月10日付与)、国際公開98/50356号パンフレット(1998年11月12日公開)、米国特許第5883113号明細書(1999年3月16日付与)、米国特許第5886020号明細書(1999年3月23日付与)、米国特許第5792783号明細書(1998年8月11日付与)、米国特許第6653308号明細書(2003年11月25日付与)、国際公開第99/10349号パンフレット(1999年3月4日公開)、国際公開第97/32856号パンフレット(1997年9月12日公開)、国際公開第97/22596号パンフレット(1997年6月26日公開)、国際公開第98/54093号パンフレット(1998年12月3日公開)、国際公開第98/02438号パンフレット(1998年1月22日公開)、国際公開第99/16755号パンフレット(1999年4月8日公開)および国際公開第98/02437号パンフレット(1998年1月22日公開)に記載されており、これらはすべて、その全体が参照により、本明細書に援用される。
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤が含まれ、これらには、次の米国特許出願:第09/221946号明細書(1998年12月28日出願);第09/454058号明細書(1999年12月2日出願);第09/501163号明細書(2000年2月9日出願);第09/539930号明細書(2000年3月31日出願);第09/202796号明細書(1997年5月22日出願);第09/384339号明細書(1999年8月26日出願);および第09/383755号明細書(1999年8月26日出願)に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願:第60/168207号明細書(1999年11月30日出願);第60/170119号明細書(1999年12月10日出願);同第60/177718号明細書(2000年1月21日出願);第60/168217号明細書(1999年11月30日出願)および第60/200834号明細書(2000年5月1日出願)に開示および請求されている化合物が含まれる。前記特許出願および特許仮出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
PDGRr阻害剤には、これらに限られないが、その内容全体があらゆる目的のために援用される国際公開第01/40217号パンフレット(2001年7月7日公開)および国際公開第2004/020431号パンフレット(2004年3月11日公開)に開示されているものが含まれる。
好ましいPDGFr阻害剤には、PfizerのCP−673451およびCP−868596ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
好ましいGARF阻害剤には、PfizerのAG−2037(ペリトレキソール(pelitrexol)およびその薬学的に許容できる塩が含まれる。本発明を実施するのに有用なGARF阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第5608082号明細書に開示されている。
本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREX(商標)(セレコキシブ)、パレコキシブ、デラコキシブ、ABT−963、MK−663(エトリコキシブ)、COX−189(ルミラコキシブ)、BMS(347070)、RS57067、NS−398、ベキストラ(Bextra)(バルデコキシブ)、パラコキシブ、SD−8381、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロール)、2−(4−エトキシフェニル)−4−メチル−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロール、T−614、JTE−522、S−2474、SVT−2016、CT−3、SC−58125およびアルコキシア(エトリコキシブ)が含まれる。加えて、COX−II阻害剤は、米国特許出願第10/801446号明細書および同第10/801429号明細書に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第5466823号明細書に開示されているセレコキシブである。セレコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第5633272号明細書に開示されているバルデコキシブ(valdecoxib)である。バルデコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第5932598号明細書に開示されているパレコキシブである。パレコキシブ(parecoxib)の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第5521207号明細書に開示されているデラコキシブである。デラコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第6034256号明細書に開示されているSD−8381である。SD−8381の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第2002/24719号パンフレットに開示されているABT−963である。ABT−963の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第1998/03484号パンフレットに開示されているMK−663(エトリコキシブ)である。エトリコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第1999/11605号パンフレットに開示されているCOX−189(ルミラコキシブ)である。ルミラコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第6180651号パンフレットに開示されているBMS−347070である。BMS−347070の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、NS−398(CAS123653−11−2)である。NS−398(CAS123653−11−2)の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、RS57067(CAS17932−91−3)である。RS−57067(CAS17932−91−3)の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロールである。4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロールの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、2−(4−エトキシフェニル)−4−メチル−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロールである。2−(4−エトキシフェニル)−4−メチル−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロールの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、メロキシカムである。メロキシカムの構造を下記に示す:
本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と共に使用される抗腫瘍剤としての有用な他の阻害剤には、プロスタグランジン(シクロオキシゲナーゼIおよびII)を産生する酵素を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)が含まれ、これらには、次のものに限られないが、サルサレート(Amigesic)、ジフルニサル(Dolobid)、イブプロフェン(Motrin)、ケトプロフェン(Orudis)、ナブメトン(Relafen)、ピロキシカム(Feldene)、ナプロキセン(Aleve、Naprosyn)、ジクロフェナク(Voltaren)、インドメタシン(Indocin)、スリンダク(Clinoril)、トルメチン(Tolectin)、エトドラク(Lodine)、ケトロラク(Toradol)、オキサプロジン(Daypro)およびこれらの組合せが含まれる。
好ましいCOX−I阻害剤には、イブプロフェン(Motrin)、ヌプリン(nuprin)、ナプロキセン(Aleve)、インドメタシン(Indocin)、ナブメトン(Relafen)およびこれらの組合せが含まれる。
本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と共に使用されるターゲット薬剤には、イレッサ(ゲフィチニブ、AstraZeneca)、Tarceva(エルロチニブまたはOSI−774、OSI Pharmaceuticals Inc.)、Erbitux(セツキシマブ、Imclone Pharmaceuticals,Inc.)、EMD−7200(Merck AG)、ABX−EGF(Amgen Inc.およびAbgenix Inc.)、HR3(Cuban Government)、IgA抗体(Erlangen−Nuremberg大学)、TP−38(IVAX)、EGFR融合タンパク質、EGF−ワクチン、抗EGFr免疫リポソーム(Hermes Biosciencs Inc.)およびこれらの組合せなどのEGFr阻害剤が含まれる。
好ましいEGFr阻害剤には、イレッサ、Erbitux、Tarcevaおよびこれらの組合せが含まれる。
さらに本発明は、CP−724714(Pfizer Inc.)、CI−1033(カネルチニブ(canertinib)、Pfizer Inc.)、ハーセプチン(トラスツズマブ、Genentec Inc.)、Omitarg(2C4、ペルツズマブ、Genentec Inc.)、TAK−165(タケダ)、GW−572016(イオナファルニブ(Ionafarnib)、GlaxoSmithKline)、GW−282974(GlaxoSmithKline)、EKB−569(Wyeth)、PKI−166(Novartis)、dHER2(HER2ワクチン、CorixaおよびGlaxoSmithKline)、APC8024(HER2ワクチン、Dendreon)、抗HER2/neu二特異性抗体(Decof Cancer Center)、B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology & Medicine)、三官能性二特異性抗体(Munich大学)およびmAB AR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc)およびmAB 2B−1(Chiron)およびこれらの組合せなどのpan erb受容体阻害剤またはErbB2受容体阻害剤から選択される抗腫瘍剤に関する。
好ましいerb選択的抗腫瘍剤には、ハーセプチン、TAK−165、CP−724714、ABX−EGF、HER3およびこれらの組合せが含まれる。
好ましいpan erbb受容体阻害剤には、GW572016、CI−1033、EKB−569およびOmitargならびにこれらの組合せが含まれる。
追加的なerbB2阻害剤には、国際公開第98/02434号パンフレット(1998年1月22日公開)、国際公開第99/35146号パンフレット(1999年7月15日公開)、国際公開第99/35132号パンフレット(1999年7月15日公開)、国際公開第98/02437号パンフレット(1998年1月22日公開)、国際公開第97/13760号パンフレット(1997年4月17日公開)、国際公開第95/19970号パンフレット(1995年7月27日公開)、米国特許第5587458号明細書(1996年12月24日付与)および米国特許第5877305号明細書(1999年3月2日付与)に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。本発明で有用なerbB2受容体阻害剤がさらに、米国特許第6465449号明細書および同第6284764号明細書ならびに国際公開第2001/98277号パンフレットに記載されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる:BAY−43−9006(Onyx Pharmaceuticals Inc.)、Genasense(オウグメロセン(augmerosen)、Genta)、パニツムマブ(Abgenix/Amgen)、Zevalin(Schering)、Bexxar(Corixa/GlaxoSmithKline)、Abarelix、アリムタ、EPO906(Novartis)、ディスコデルモリド(XAA−296)、ABT−510(Abbott)、ネオバスタット(Aeterna)、エンザスタウリン(Eli Lilly)、コンブレスタチンA4P(Oxigene)、ZD−6126(AstraZeneca)、フラボピリドール(Aventis)、CYC−202(Cyclacel)、AVE−8062(Aventis)、DMXAA(Roche/Antisoma)、Thymitaq(Eximias)、Temodar(テモゾロミド、Schering Plough)およびレビリミド(Celegene)およびこれらの組合せ。
他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:CyPat(酢酸サイプロテロン)、ヒステレリン(酢酸ヒストレリン)、Plenaixis(アバレリックスデポ)、アトラセンタン(ABT−627)、サトラプラチン(JM−216)、タロミド(サリドマイド)、Theratope、Temilifene(DPPE)、ABI−007(パクリタクセル)、Evista(ラロキシフェン)、アタメスタン(Biomed−777)、Xyotax(ポリグルタメートパクリタクセル)、Targetin(ベキサロチン(bexarotine))およびこれらの組合せ。
加えて、他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:Trizaone(チラパザミン)、Aposyn(エキシスリンド(exisulind))、Nevastat(AE−941)、Ceplene(二塩酸ヒスタミン)、Orathecin(ルビテカン)、ビルリジン、Gastrimmune(G17DT)、DX−8951f(メシル酸エキサテカン)、オンコナーゼ(ランピルナーゼ)、BEC2(ミツモアブ(mitumoab))、Xcytrin(モテキサフィンガドリニウム)およびこれらの組合せ。
さらなる抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:CeaVac(CEA)、NeuTrexin(グルクロン酸トリメトレセート(trimetresate))およびこれらの組合せ。
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:OvaRex(オレゴボマブ)、Osidem(IDM−1)およびこれらの組合せ。
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:アドベキシン(ING201)、トリアゾン(チラパザミン)およびこれらの組合せ。
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる:RSR13(エファプロキシラル)、コタラ(Cotara)(131lchTNT1/b)、NBI−3001(IL−4)およびこれらの組合せ。
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる:Canvaxin、GMKワクチン、オンコファージ(HSPPC−96)、PEGインテロンA、Taxoprexin(DHA/パクリタクセル)およびこれらの組合せ。
他の好ましい抗腫瘍剤には、PfizerのMEK1/2阻害剤PD325901、Array BiopharmのMEK阻害剤ARRY−142886、Bristol MyerのCDK2阻害剤BMS−387032、PfizerのCDK阻害剤PD0332991およびAstraZenecaのAXD−5438およびこれらの組合せが含まれる。
加えて、CCI−779(Wyeth)およびラパマイシン誘導体RAD001(Novartis)およびAP−23573(Ariad)、HDAC阻害剤SAHA(Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)およびこれらの組合せなどのmTOR阻害剤を、利用することもできる。
追加的な抗腫瘍剤には、オーロラ2阻害剤VX−680(Vertex)、Chk1/2阻害剤XL844(Exilixis)が含まれる。
次の細胞毒、例えばエピルビシン(Ellence)、ドセタキセル(タキソテレ)、パクリタクセル、Zinecard(デキスラゾキサン)、リツキシマブ(Rituxan)、メシル酸イマチニブ(Gleevec)およびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数を、本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
さらに本発明は、これらに限られないが、エキセメスタン(Aromasin、Pfizer Inc.)、ロイプロレリン(LupronまたはLeuplin、TAP/Abbott/タケダ)、アナストロゾル(Arimidex、AstraZeneca)、ゴスレリン(gosrelin)(Zoladex、AstraZeneca)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン(タモキシフェン、Nolvadex、AstraZeneca)、カソデックス(AstraZeneca)、アバレリックス(Praecis)、トライスター(Treistar)およびこれらの組合せを含むホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを考えている。
さらに本発明は、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、lasofoxifene、レトロゾール(Femara、Novartis)を含む抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド、ビカルタミド)およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬に関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または1種または複数の支持的ケア用製品、例えば、フィルグラスチム(Neupogen)、オンダンセトロン(Zofran)、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
特に好ましい細胞傷害性薬剤には、Camptosar、Erbitux、イレッサ、グリーベク、タキソテレおよびこれらの組合せが含まれる。
次のトポイソメラーゼI阻害剤を抗腫瘍剤として利用することもできる:カンプトテシン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、オラテシン(Supergen)、エキサテカン(Daiichi)、BN−80915(Roche)およびこれらの組合せ。
特に好ましいトポイソメラーゼII阻害剤には、エピルビシン(Ellence)が含まれる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび/または生物学的応答調整剤と共に使用することができる。
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードN−酸化物、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジコン(apaziquone)、ブロスタリシン(brostallicin)、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、KW−2170、マフォスファミドおよびミトラクトールが含まれ;白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、パラプラチン(カルボプラチン)、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン(オキサリプラチン、Sanofi)またはサトルプラチン(satrplatin)およびこれらの組合せが含まれる。
特に好ましいアルキル化剤には、エロキサチン(オキサリプラチン)が含まれる。
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)が単独で、またはロイコボリン、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフル(carmofur)、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、S−1、アリムタ(プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム、LY231514、MTA)、Gemzar(ゲムシタビン、Eli Lilly)、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン(triapine)、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの1種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で含まれる。
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が含まれる:これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン(valrubicin)、ジノスタチンおよびこれらの組合せ。
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(タキソテレ)、パクリタクセルおよびこれらの組合せから選択されるものが含まれる。
細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン(gimatecan)、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が含まれる。
好ましい細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、SN−38、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が含まれる。
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1a、インターフェロンガンマ−1b(Actimmune)またはインターフェロンガンマ−n1ならびにこれらの組合せが含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ユベニメックス、WF−10、アルデスロイキン、アレムズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビルリジン、Z−100、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ(Y−muHMFG−1)、プロベンジ(Dendreon)およびこれらの組合せに含まれる。
生物学的応答調整剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ(tazarotne)、Telcyta(TLK−286、Telik Inc.)、ベルケード(ボルテマジブ(bortemazib)、Millenium)、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド(cilengtide)、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット(rebimastat)、レモバブ(removab)、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシンおよびこれらの組合せが含まれる。
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せが含まれる。
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにMDX−010(Medarex)および米国特許第6682736号明細書に開示されているCTLA4化合物などのCTLA4をブロックしうる他の薬剤;ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を使用することもできる。加えて、本発明で使用することができる具体的なCTLA4抗体には、米国特許仮出願第60/113647号明細書(1998年12月23日出願)、米国特許第6682736号明細書に記載されているものが含まれるが、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明で使用することができる具体的なIGF1R抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第2002/053596号パンフレットに記載されているものが含まれる。
本発明で使用することができる具体的なCD40抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第2003/040170号パンフレットに記載されているものが含まれる。
放射線治療に応答してTNFアルファを発現するTNFerade(GeneVec)などの遺伝子治療剤を、抗腫瘍剤として使用することもできる。
本発明の一実施形態では、スタチンを、式Iの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。スタチン(HMG−CoAレダクターゼ阻害剤)は、アトルバスタチン(Lipitor、Pfizer Inc.)、プロバスタチン(Pravachol、Bristol−Myers Squibb)、ロバスタチン(Mevacor、Merck Inc.)、シムバスタチン(Zocor、Merck Inc.)、フルバスタチン(Lescol、Novartis)、セリバスタチン(Baycol、Bayer)、ロスバスタチン(Crestor、AstraZeneca)、ロボスタチンおよびナイアシン(Advicor、Kos Pharmaceuticals)、これらの誘導体および組合せからなる群から選択することができる。
好ましい実施形態では、スタチンは、Atovorstatinおよびロバスタチン、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。
抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、Caduetが含まれる。
好ましい一実施形態では、放射線を、本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。放射線は様々な方法で施与することができる。例えば、放射線は実際には、電磁的または粒子的であってよい。本発明の実施で有用な電磁的放射線には、これらに限られないが、X線およびガンマ線が含まれる。好ましい実施形態では、超高圧X線(X線>=4MeV)を、本発明の実施で使用することができる。本発明を実施するのに有用な粒子放射線には、これらに限られないが、電子ビーム、陽子ビーム、中性子ビーム、アルファ粒子および負のπ中間子が含まれる。慣用の放射線治療装置および方法を使用して、手術中および定位法により放射線を送達することができる。本発明の実施で使用するために適した放射線治療に関する追加的な検討は、Steven A.Leibelら、Textbook of Radiation Oncology(1998)(publ.W.B.Saunders Company)、特に13および14章に見いだすことができる。さらに放射線を、ターゲット送達などの他の方法により、例えば、放射性「種」により、またはターゲット放射性結合体の全身送達により送達することもできる。J.Padawerら、Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay、Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.7:347〜357(1981)。他の放射線送達法を、本発明を実施する際に使用することもできる。
所望の治療体積に送達される放射線の量は、様々であってよい。好ましい実施形態では、癌の停止または退縮を誘発するために有効な量で放射線を、本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と組み合わせて施与することができる。
さらに好ましい実施形態では、少なくとも約1グレイ(Gy)フラクションで、1日おきに少なくとも1回治療体積に放射線を施与し、いっそうさらに好ましくは、少なくとも約2グレイ(Gy)フラクションで少なくとも1日1回、治療体積に放射線を施与し、なおいっそうさらに好ましくは、少なくとも約2グレイ(Gy)フラクションで少なくとも1日1回、治療体積に1週当たり連続する5日間、放射線を施与する。
さらに好ましい実施形態では、放射線を、1日おきに3Gyフラクションで、1週当たり3回、治療体積に施与する。
まだ他のさらに好ましい実施形態では、全部で少なくとも約20Gy、いっそうさらに好ましくは少なくとも約30Gy、最も好ましくは少なくとも約60Gyの放射線を、それを必要とする受容者に施与する。
本発明のさらに好ましい一実施形態では、14GY放射線を施与する。
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、10GY放射線を施与する。
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、7GY放射線を施与する。
最も好ましい実施形態では、受容者が転移癌に関して治療されている場合には、放射線を受容者の脳全体に施与する。
本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と共に使用される有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第96/33172号パンフレット(1996年10月24日公開)、国際公開第96/27583号パンフレット(1996年3月7日公開)、欧州特許第97304971.1(1997年7月8日出願)、欧州特許第99308617.2(1999年10月29日出願)、国際公開第98/07697号パンフレット(1998年2月26日公開)、国際公開第98/03516号パンフレット(1998年1月29日公開)、国際公開第98/34918号パンフレット(1998年8月13日公開)、国際公開第98/34915号パンフレット(1998年8月13日公開)、国際公開第98/33768号パンフレット(1998年8月6日公開)、国際公開第98/30566号パンフレット(1998年7月16日公開)、欧州特許出願第606046号明細書(1994年7月13日公開)、欧州特許第931788号明細書(1999年7月28日公開)、国際公開第90/05719号パンフレット(1990年5月31日公開)、国際公開第99/52910号パンフレット(1999年10月21日公開)、国際公開第99/52889号パンフレット(1999年10月21日公開)、国際公開第99/29667号パンフレット(1999年6月17日公開)、PCT/IB98/01113号明細書(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号明細書(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号明細書(1999年6月3日出願)、米国特許仮出願第60/148464号明細書(1999年8月12日出願)、米国特許第5863949号明細書(1999年1月26日付与)、米国特許第5861510号明細書(1999年1月19日付与)および欧州特許第780386号明細書(1997年6月25日発行)に記載されており、これらはすべてその全体が参照により本明細書に援用される。
好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんど有さないか、有さないものである。さらに好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(即ちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)に対してMMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害するものである。
本発明の化合物と組み合わせると有用なMMP阻害剤のいくつかの具体的な例は、AG−3340、RO32−3555、RS13−0830および次のリストに列挙されている化合物:
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
スチレン誘導体などの様々な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが判明しており、数種のチロシンキナーゼ阻害剤は、erbB2受容体阻害剤として識別されている。さらに最近では、5つの欧州特許刊行物、即ち欧州特許出願公開第0566226A1号明細書(1993年10月20日公開)、欧州特許出願公開第0602851A1号明細書(1994年6月22日公開)、欧州特許出願公開第0635507A1号明細書(1995年1月25日公開)、欧州特許出願公開第0635498A1号明細書(1995年1月25日公開)および欧州特許出願公開第0520722A1号明細書(1992年12月30日公開)は、そのチロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとしてある種の二環式誘導体、詳細にはキナゾリン誘導体に関している。さらに、国際公開第92/20642号パンフレット(1992年11月26日公開)は、異常な細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としてのある種のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関している。国際公開第96/16960号パンフレット(1996年6月6日公開)、国際公開第96/09294号パンフレット(1996年3月6日公開)、国際公開第97/30034号パンフレット(1997年8月21日公開)、国際公開第98/02434号パンフレット(1998年1月22公開)、国際公開第98/02437号パンフレット(1998年1月22公開)および国際公開第98/02438号パンフレット(1998年1月22公開)も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤としての置換二環式複素芳香族誘導体に関する。抗癌化合物に関する他の特許出願は、国際公開第00/44728号パンフレット(2000年8月3日公開)、欧州特許出願公開第1029853A1号明細書(2000年8月23日公開)および国際公開第01/98277号パンフレット(2001年12月12日公開)であり、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、他に記載のない限り、正常な調節機構から逸脱(例えば接触阻害の喪失)している細胞増殖を指している。これには、(1)突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼ活性が生じている他の増殖性疾患の良性および悪性細胞;および(3)受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍の異常な増殖が含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療する」との用語は、他に記載のない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の1種または複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」との用語は、他に記載のない限り、「治療する」で直前で定義された治療することの作用を指している。
本明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、他に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分(縮合および架橋二環式およびスピロ環式部分を含む)または前記部分の組合せを有する飽和の一価炭化水素基を意味している。環式部分を有するアルキル基では、基は、少なくとも3個の炭素原子を有するはずであり;二環式部分を有するアルキル基では、基は、少なくとも4個の炭素原子を有するはずである。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここで、アルキルは、前記と同様に定義され、前記アルケニル部分のEおよびZ異性体を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここで、アルキルは、前記と同様に定義される。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、他に記載のない限り、O−アルキル基を含み、ここで、アルキルは、前記と同様に定義される。
本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、他に記載のない限り、フェニルまたはナフチルなどの、1個の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を含む。
本明細書で使用される場合、「4員〜10員の複素環式」との用語は、他に記載のない限り、O、SおよびNからそれぞれ選択される1から4個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族複素環式および複素二環式基を含み、ここで、複素環式基はそれぞれ、その環系中に4〜10個の原子を有するが、前記基の環は、2個の隣接するOまたはS原子を含まない。非芳香族複素環式基は、その環系中に少なくとも4個の原子を有する基を含み、芳香族複素環式基は、その環系中に少なくとも5個の原子を有する。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。4員の複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジンに由来)である。5員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、10員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジリニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来して、前記基は、可能であればC結合またはN結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N−結合)またはピロール−3−イル(C−結合)であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−1−イル(N−結合)またはイミダゾール−3−イル(C−結合)であってもよい。2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、他に記載のない限り、式Iの化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を含む。実際に塩基性である式Iの化合物は、様々な無機および有機酸と共に様々な塩を形成しうる。式Iのこのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、d−ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩(edislyate)、エストル酸塩(estolate)、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレソルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩(mucate)、ナフチル酸塩、硝酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、リン酸/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩(triethiodode)、トリフルオロ酢酸塩、吉草酸塩およびキシノフォ酸塩(xinofoate)などの薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸性および塩基塩が含まれる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩が形成されてもよい。
適切な塩についての総説に関しては、Stahl and WermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley−VCH、2002)参照。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、3種の方法のうちの1つまたは複数により調製することができる:
(i)式Iの化合物と所望の酸または塩基とを反応させることによる;
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定な保護基を除去することによる、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる;または
(iii)適切な酸または塩基と反応させることによる、または適切なイオン交換カラムを用いて、式Iの化合物の1種の塩を他の塩に変換することによる。
(i)式Iの化合物と所望の酸または塩基とを反応させることによる;
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定な保護基を除去することによる、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる;または
(iii)適切な酸または塩基と反応させることによる、または適切なイオン交換カラムを用いて、式Iの化合物の1種の塩を他の塩に変換することによる。
3種の反応はすべて通常、溶液の形態で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めることもできるし、溶媒の蒸発により回収することができる。生じる塩の電離度は、完全な電離から、ほぼ非電離まで変動してよい。
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のX線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化(「ガラス遷移」)により特徴づけられる。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のX線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化(「融点」)により特徴づけられる。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用される、K.R.MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain編、Marcel Dekker、1995参照)。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立した、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水/溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
さらに、薬物および少なくとも1種の他の成分が、化学量論量または非化学量論量で存在している多成分錯体(塩および溶媒和物以外)も、本発明の範囲内に含まれる。このタイプの錯体には、包接化合物(薬物−ホスト包接錯体)および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に援用される、O.AlmarssonおよびM.J.ZaworotkoによるChem Commun、17、1889〜1896(2004)参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、参照により本明細書に援用されるHaleblian(1975年8月)によるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288参照。
さらに本発明の化合物は、適切な条件にかけると、中間状態(中間相または液晶)でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態(溶融または溶液)との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第2の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン(−COO−Na+、−COO−K+または−SO3 −Na+など)または非イオン性(−N−N+(CH3)3)極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、参照により本明細書に援用されるN.H.HartshorneおよびA.StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope、第4版(Edward Arnold、1970)参照。
後記では、式Iの化合物に関する言及はすべて、それらの塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶に対する言及を含む。
本発明の化合物には、式Iの化合物の多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体(光学、幾何および互変異性異性体を含む)ならびにそれらの同位体標識化合物を含む前記で定義された式Iの化合物が含まれる。
本発明の化合物には、式Iの化合物の多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体(光学、幾何および互変異性異性体を含む)ならびにそれらの同位体標識化合物を含む前記で定義された式Iの化合物が含まれる。
前記のように、式Iの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、まったく有さない式(I)の化合物のある種の誘導体は、体に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Iの化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用されるPro−drugs as Novel Delivery Systems、Vol.14、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design、Pergamon Press、1987年(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。
例えば、式Iの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H.BundgaardによるDesign of Prodrugs(Elsevier、1985)に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素がアルキルに代えられている化合物、
(ii)式Iの化合物がアルコール官能基を含む場合、そのエーテル、例えば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素がアルカノイルオキシメチルに代えられている化合物、
(iii)式Iの化合物が1級または2級アミノ官能基を含む場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素がアルカノイルに代えられている化合物
が含まれる。
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素がアルキルに代えられている化合物、
(ii)式Iの化合物がアルコール官能基を含む場合、そのエーテル、例えば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素がアルカノイルオキシメチルに代えられている化合物、
(iii)式Iの化合物が1級または2級アミノ官能基を含む場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素がアルカノイルに代えられている化合物
が含まれる。
前記例による置換基のさらなる例および本発明による他のプロドラッグタイプの例は、前記参考文献中に見ることができる。
さらに、ある種の式Iの化合物は、それ自体、他の式Iの化合物のプロドラッグとして作用することがある。
式Iの化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には:
(i)式Iの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体、
(ii)式Iの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体、
(iii)式Iの化合物が第3級アミノ基を含む場合、その2級アミノ誘導体、
(iv)式Iの化合物が2級アミノ基を含む場合、その1級誘導体、
(v)式Iの化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体および
(vi)式Iの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体
が含まれる。
(i)式Iの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体、
(ii)式Iの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体、
(iii)式Iの化合物が第3級アミノ基を含む場合、その2級アミノ誘導体、
(iv)式Iの化合物が2級アミノ基を含む場合、その1級誘導体、
(v)式Iの化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体および
(vi)式Iの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体
が含まれる。
1個または複数の不斉炭素原子を含む式Iの化合物は、2種以上の立体異性体として存在しうる。式Iの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性(「tautomerism」)が起こりうる。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む式Iの化合物におけるプロトン互変異性または芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一化合物が、1種を超える異性を示すこともある。
1種を超える異性を示す化合物およびそれらの1種または複数の混合物を含む、式Iの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、d−乳酸塩もしくはl−リシンまたはラセミ体、例えばdl−酒石酸塩またはdl−アルギニンが含まれる。
シス/トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用してのラセミ体の分割(または塩または誘導体のラセミ体)が含まれる。
あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式Iの化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、1−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール0から50体積%、通常は2から20体積%およびアルキルアミン0から5体積%、通常はジエチルアミン0.1体積%を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離剤を濃縮すると、富化混合物が得られる。
ラセミ体が結晶化する場合、2種の異なるタイプの結晶が可能である。第1のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含む、結晶の1種の均一な形態が生じる前記ラセミ化合物(真のラセミ化合物)である。第2のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む2種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する場合、これらは、真のラセミ体とは異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物を当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、E.L.ElielおよびS.H.WilenによるStereochemistry of Organic Compounds(Wiley、1994)参照。
本発明は、1個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然では優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式Iの化合物すべてを含む。
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、2Hおよび3Hなどの水素の同位体、11C、13Cおよび14Cなどの炭素の同位体、36Clなどの塩素の同位体、18Fなどのフッ素の同位体、123Iおよび125Iなどのヨウ素の同位体、13Nおよび15Nなどの窒素の同位体、15O、17Oおよび18Oなどの酸素の同位体、32Pなどのリンの同位体ならびに35Sなどのイオウの同位体が含まれる。
ある種の同位体標識された式Iの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および/または基質の組織分布の研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち3Hおよび炭素−14、即ち14Cは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
ジュウテリウム、即ち2Hなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば長いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法(PET)研究において有用でありうる。
同位体標識された式Iの化合物は通常、当業者に知られている慣用の技術により、または以前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであるものが含まれる。
さらに、前記で定義された式Iの中間体化合物、式Iの化合物に関して前記で定義された、その塩、溶媒和物および複合体のすべて、ならびにその塩の溶媒和物および複合体のすべてが本発明の範囲内である。本発明は、前記種の多形体およびその晶癖のすべてを含む。
式Iの本発明の化合物を、下記に詳細に記載されているスキーム1から8に従い調製する。B、X、Z、V、W、R1、R4、R5、R6およびR7などの次のスキーム1から8に示されている基および置換基は、本発明の詳細な説明における式Iの定義と同様に定義される。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物(例えばアルコール)と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換(例えば加水分解)して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含むこのような異性体すべてが、本発明の一部と見なされる。
本質的に塩基性である式Iの化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式Iの化合物を初めは反応混合物から薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、アルカリ試薬を用いる処理により、この塩を遊離の塩基性化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基性化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。さらに、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
実質的に酸性である式Iの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Iの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝性癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、頭部および頸部の悪性および良性腫瘍ならびに皮膚の良性過形成(例えば乾癬)および前立腺の良性過形成(例えばBPH)などの他の増殖状態などの様々なヒト高増殖性障害を予防および治療するのに有用である。加えて、本発明の化合物は、一連の白血病およびリンパ性悪性腫瘍に対しても活性を有しうることが期待される。
さらに本発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関する異常な発現リガンド/受容体相互作用または活性もしくはシグナル伝達事象が関与している追加的な障害を治療するのに有用でありうる。このような障害には、erbBチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性またはシグナル伝達が関与しているニューロン、グリア、星状細胞、視床下部ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、間質および肺胞腔特性の障害が含まれる。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物により阻害される同定されているか、まだ同定されていないチロシンキナーゼの両方が関している炎症、血管由来および免疫障害において治療的有用性を有しうる。
式Iの化合物のインビトロ活性は、次の手順により決定することができる。
Akt1キナーゼアッセイは、IMAP技術(Molecular Devices Corporation)を使用しての蛍光偏光の測定に基づく。10mmolの濃度に希釈した阻害剤化合物4マイクロリットルを、100%DMSO200マイクロリットルを含むポリプロピレン96ウェルプレートの底部に加える。様々な試験化合物を、100%DMSO60マイクロリットルを含むウェルに化合物20マイクロリットルをピペット導入することにより、プレート上で連続希釈する。ウェルの成分を混合し、各ウェル15マイクロリットルを、反応緩衝液(RB:10mMのトリス−HCl(pH7.5)、10mMのMgCl2、0.1mMのEGTA、0.01%のトリトンX100(Sigma#X−100)、新たに加えられた1mMのDTT)60マイクロリットルを既に含む他の96ウェルプレートに移す。混合した後、Akt反応を組み立てる。まず、前記化合物/反応緩衝液混合物5マイクロリットルを、96ウェル黒色ポリスチレン反応プレート(Costar、#3694)の底部に移す。次いで、4マイクロモルのATPおよび40ナノモルの蛍光標識Crosstide(Tamara標識GRPRTSSFAEGペプチド)を含有する溶液10マイクロリットルを加える。次いで、RB中のAktタンパク質5マイクロリットルを加える。これらの研究で使用されるAktバージョンは、プレックストリン相同(PH)領域を欠いており、Akt1疎水モチーフ内の473位置でセリン残基の代わりにアスパラギン酸残基を含んでいる。Akt1タンパク質は、アミノ末端にポリヒスチジンタグを含み、潜伏キナーゼ活性を活性化させるために308位置のトレオニンで予備リン酸化されている。反応成分および阻害剤を組み立てたら、プレートを慎重にタッピングし、ホイルで覆い、次いで、周囲温度で90分間インキュベーションする。次いで、IMAPビーズ(Molecular Devices)を加える(RB中ビーズ1:400希釈60マイクロリットル)。プレートを次の設定で、Victor Plate Readerで読み取る:CWランプフィルター:544nm、発光フィルター:615nm。Aktタンパク質を含まないウェルからの対照値を、総読み取り値から引き、XLDAを使用して、IC50値を算出する。
本発明の化合物(後記では「活性化合物」)の投与は、作用部位に化合物を送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む)、局所および直腸投与が含まれる。
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態ならびに処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は、単回または分割用量で、体重1kg当たり1日当たり約0.001から約100mg、好ましくは約1から約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトでは、これは、約0.05から約7g/日、好ましくは約0.1から約2.5g/日になる。場合によっては、前記範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、より大量を使用することもできるが、ただし、このようなより大量は初めに、投与のために1日を通して複数の小さな用量に分割される。
活性化合物は、単独治療として適用することもできるし、1種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン;アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;抗代謝剤、例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号明細書に開示されている好ましい抗代謝剤の1種;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;ならびに抗ホルモン、例えばNolvadex(商標)(タモキシフェン)などの抗エストロゲンまたは例えば、Casodex(商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲンから選択されるものを例えば伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の成分を同時に、連続して、または別々に投与する方法により達成することができる。
医薬組成物は例えば、経口投与では錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として、非経口注射では無菌液剤、懸濁剤もしくはエマルションとして、局所投与では軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与では座剤として適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を1回投与するために適した単位投与形態であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤ならびに活性成分として本発明による化合物を含む。加えて、これは、他の医薬または薬剤、担体、補助剤などを含んでもよい。
非経口投与形態の例には、無菌水性液剤、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。このような投与形態は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、望ましい場合には、香料、結合剤、賦形剤などの付加的な成分を含んでいてもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤が往々にして、錠剤化目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与で望ましい場合には、本明細書の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香料、着色剤または染料と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。
特定の量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られており、当業者には明白であろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easter、Pa.、15版(1975)参照。
下記に提示されている実施例および調製により、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法をさらに詳述および例示する。下記の実施例および調製の範囲によって、本発明は何ら制限されないことを理解されたい。下記の実施例では、「Ac」はアセチルを意味し、「Et」はエチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「Bu」はブチルを意味する。
HPLCクロマトグラフィーが下記の調製および実施例で言及される場合、他に記載のない限り、使用される一般的な条件は、下記の表に示されているHPLC法AからKと同様に説明される。
(実施例1)
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを、Townsend(J.Med.Chem.1990、33(7)、1984)またはUgarkar(J.Med.Chem.2000、43(15)、2883)の方法により調製した。
ステップ2:
5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルを、Houghton(Tetrahedron 53(32)、10983、1997)の方法により調製した。
5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルを、Houghton(Tetrahedron 53(32)、10983、1997)の方法により調製した。
ステップ3:
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの0.4Mストック溶液を調製した。DMSO中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.4M、500μl、200μmol)および5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(0.4M、500μl、200μmol)(懸濁液)を一緒に混合した。DIEA(そのまま、70μl、401μmol)を加えた。Genevac内で、内容物を乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル(200μl)を反応バイアルに加え、バイアルに封をし、105℃で2.5時間加熱した。メタノール(0.5ml)、続いてジオキサン中4MのHCl(0.25ml、1000μmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間振盪した。メタノール中2Mのアンモニア(0.6ml、1200μmol)を加えて、反応をクエンチし、HClを中和した。生じた混合物をGenevac内で乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を単離した。LRMS(M+340.23)、TR1.84分、HPLC条件F。
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの0.4Mストック溶液を調製した。DMSO中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.4M、500μl、200μmol)および5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(0.4M、500μl、200μmol)(懸濁液)を一緒に混合した。DIEA(そのまま、70μl、401μmol)を加えた。Genevac内で、内容物を乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル(200μl)を反応バイアルに加え、バイアルに封をし、105℃で2.5時間加熱した。メタノール(0.5ml)、続いてジオキサン中4MのHCl(0.25ml、1000μmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間振盪した。メタノール中2Mのアンモニア(0.6ml、1200μmol)を加えて、反応をクエンチし、HClを中和した。生じた混合物をGenevac内で乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を単離した。LRMS(M+340.23)、TR1.84分、HPLC条件F。
(実施例2)
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
ステップ2:
1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルを、実施例1に記載の方法により調製した。
1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルを、実施例1に記載の方法により調製した。
ステップ3:
4−クロロ−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.05g、0.30mmol)および1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.0961g、0.3mmol)の酢酸エチル懸濁液を100℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を100℃で48時間加熱した。冷却した反応を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製材料をシリカゲルに吸収させ、1:1の酢酸エチル/ヘキサンでクロマトグラフィー処理すると、1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル0.693g(51%)が得られた:TR7.80分(HPLC条件H)。
4−クロロ−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.05g、0.30mmol)および1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.0961g、0.3mmol)の酢酸エチル懸濁液を100℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を100℃で48時間加熱した。冷却した反応を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製材料をシリカゲルに吸収させ、1:1の酢酸エチル/ヘキサンでクロマトグラフィー処理すると、1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル0.693g(51%)が得られた:TR7.80分(HPLC条件H)。
ステップ4:
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.062g、0.14mmol)のトリフルオロ酢酸1.5mL溶液を70℃で1.5時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物質(0.495g)をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると(5〜5.5%のメタノール/1%の水酸化アンモニウム/ジクロロメタンで溶離)、表題の化合物0.0281g(64%)が得られた:TR3.89(HPLC条件H)、LRMS(M+320.2)。
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.062g、0.14mmol)のトリフルオロ酢酸1.5mL溶液を70℃で1.5時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物質(0.495g)をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると(5〜5.5%のメタノール/1%の水酸化アンモニウム/ジクロロメタンで溶離)、表題の化合物0.0281g(64%)が得られた:TR3.89(HPLC条件H)、LRMS(M+320.2)。
(実施例3)
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリルの調製
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリルの調製
ステップ2:
5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4g、17.2mmol)の無水THF170ml溶液を−78℃に冷却した。nBuLi(15.14mL、37.8mmol、2.2当量)のヘキサン溶液を10分かけて徐々に加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、DMF(1.465mL、18.9mmol、1.1当量)を黄色の懸濁液/スラリーに10分かけて滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、室温に加温した。1時間後に、反応混合物を水2mLでクエンチし、THFを真空除去した。スラリーを酢酸エチルに入れ、水および飽和NH4Clを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで4回抽出した。最後の抽出の後に、沈殿物を水層から粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボアルデヒド2.44g(78%)が得られた。1H NMR(DMSOd6)δ 10.23(s,1H)、8.75(s,1H)、8.61(s,1H)ppm。
5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4g、17.2mmol)の無水THF170ml溶液を−78℃に冷却した。nBuLi(15.14mL、37.8mmol、2.2当量)のヘキサン溶液を10分かけて徐々に加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、DMF(1.465mL、18.9mmol、1.1当量)を黄色の懸濁液/スラリーに10分かけて滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、室温に加温した。1時間後に、反応混合物を水2mLでクエンチし、THFを真空除去した。スラリーを酢酸エチルに入れ、水および飽和NH4Clを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで4回抽出した。最後の抽出の後に、沈殿物を水層から粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボアルデヒド2.44g(78%)が得られた。1H NMR(DMSOd6)δ 10.23(s,1H)、8.75(s,1H)、8.61(s,1H)ppm。
ステップ3:
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボアルデヒドの試料(1.6755g、9.22mmol)を乳鉢および乳棒で粉砕し、EtOH25mLに懸濁させた。塩酸ヒドロキシルアミン(0.7694g、11.1mmol、1.2当量)を固体として加えた。2MのNaOH水溶液(5.45mL、10.9mmol、1.18当量)を懸濁液に加えた。室温で3時間攪拌した後に、物質をEtOHで希釈して、攪拌を可能にし、混合物を50℃で2時間加熱した。物質を濾過し、水で洗浄した。固体を乾燥させると、94.6%の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボアルデヒドオキシム1.7160gが異性体混合物として得られた。1H NMR(DMSOd6)δ 13.03および12.96(m,1H)、11.92および11.05(s,1H)、8.63および8.59(s,1H)、8.54および8.48(s,1H)、8.05および7.99(s,1H)ppm。
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボアルデヒドの試料(1.6755g、9.22mmol)を乳鉢および乳棒で粉砕し、EtOH25mLに懸濁させた。塩酸ヒドロキシルアミン(0.7694g、11.1mmol、1.2当量)を固体として加えた。2MのNaOH水溶液(5.45mL、10.9mmol、1.18当量)を懸濁液に加えた。室温で3時間攪拌した後に、物質をEtOHで希釈して、攪拌を可能にし、混合物を50℃で2時間加熱した。物質を濾過し、水で洗浄した。固体を乾燥させると、94.6%の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボアルデヒドオキシム1.7160gが異性体混合物として得られた。1H NMR(DMSOd6)δ 13.03および12.96(m,1H)、11.92および11.05(s,1H)、8.63および8.59(s,1H)、8.54および8.48(s,1H)、8.05および7.99(s,1H)ppm。
ステップ4:
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボアルデヒドオキシムの試料(ジアステレオマー混合物)(1.71g、8.7mmol)を塩化メチレンに懸濁させ、塩化チオニル(10.38g、87mmol、10当量)を滴加した。室温で5時間攪拌した後に、さらなるSOCl22mLを加え、反応を一晩室温で攪拌した。反応を45℃で1時間加熱し、混合物を室温に冷却し、乾燥するまで真空蒸発させた。混合物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウムに入れた。分離漏斗で形成された沈殿物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、所望の化合物0.5gが得られた。単離された沈殿物(1.02g)を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルと共に攪拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を蒸発させると、追加の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル0.89gが得られた(全収率は1.39g、89.4%)。1H NMR(DMSOd6)δ 13.70(br s,1H)、8.78(s,1H)、8.70(s,1H)ppm。
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボアルデヒドオキシムの試料(ジアステレオマー混合物)(1.71g、8.7mmol)を塩化メチレンに懸濁させ、塩化チオニル(10.38g、87mmol、10当量)を滴加した。室温で5時間攪拌した後に、さらなるSOCl22mLを加え、反応を一晩室温で攪拌した。反応を45℃で1時間加熱し、混合物を室温に冷却し、乾燥するまで真空蒸発させた。混合物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウムに入れた。分離漏斗で形成された沈殿物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、所望の化合物0.5gが得られた。単離された沈殿物(1.02g)を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルと共に攪拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を蒸発させると、追加の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル0.89gが得られた(全収率は1.39g、89.4%)。1H NMR(DMSOd6)δ 13.70(br s,1H)、8.78(s,1H)、8.70(s,1H)ppm。
ステップ5:
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(1.0g、5.6mmol)、1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(1.80g、5.6mmol)、リン酸(0.11g、1.1mmol)およびリン酸二水素カリウム(0.76g、5.6mmol)のジメチルスルホキシド3mL溶液を80℃に12時間加熱した。混合物を、水中25重量%の重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。62〜65%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、1−(5−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル1.94g(74%)が得られた;TR7.54分(HPLC条件H)。
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(1.0g、5.6mmol)、1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(1.80g、5.6mmol)、リン酸(0.11g、1.1mmol)およびリン酸二水素カリウム(0.76g、5.6mmol)のジメチルスルホキシド3mL溶液を80℃に12時間加熱した。混合物を、水中25重量%の重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。62〜65%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、1−(5−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル1.94g(74%)が得られた;TR7.54分(HPLC条件H)。
ステップ6:
1−(5−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.374g、0.81mmol)のトリフルオロ酢酸2mL溶液を70℃に2.5時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノール5mLに入れ、0℃に冷却した。メタノール中2Nのアンモニア(3mL)を加えた。形成された沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄すると、表題の化合物0.277g(77%)がトリフルオロ酢酸塩として得られた;LRMS(M+330.2)、TR3.86分(HPLC条件H)。
1−(5−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.374g、0.81mmol)のトリフルオロ酢酸2mL溶液を70℃に2.5時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノール5mLに入れ、0℃に冷却した。メタノール中2Nのアンモニア(3mL)を加えた。形成された沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄すると、表題の化合物0.277g(77%)がトリフルオロ酢酸塩として得られた;LRMS(M+330.2)、TR3.86分(HPLC条件H)。
(実施例4)
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
ステップ2:
実施例1に記載されているように4,5−ジクロロピロロピリミジンと5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルとを結合することにより、表題の化合物を調製した;LRMS(M+374.19)、TR2.13(HPLC条件F)。
実施例1に記載されているように4,5−ジクロロピロロピリミジンと5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルとを結合することにより、表題の化合物を調製した;LRMS(M+374.19)、TR2.13(HPLC条件F)。
(実施例5)
1−(5−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1−(5−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.49g、10.7mmol)のテトラヒドロフラン100mL溶液を−78℃で、n−ブチルリチウム(9.45mL、23.7mmol)の2.5Mヘキサン溶液で少量ずつ処理した。−78℃で1時間攪拌した後に、ベンズアルデヒド(1.35mL、13.4mmol)を滴下して混合物を処理した。冷却浴を10分後に外し、混合物を、室温まで加温しながら2時間攪拌した。水(1mL)を慎重に加え、テトラヒドロフランを蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび半飽和塩化アンモニウムに入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで4回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発した。粗製物質を、シリカゲルで、2.2〜3.4%のメタノール/塩化メチレンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(フェニル)メタノール2.13g(76%)が得られた;TR4.29分(HPLC条件H)。
ステップ2:
(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(フェニル)メタノール(2.05g、7.9mmol)の塩化メチレン30mL懸濁液をトリエチルシラン(1.10g、9.5mmol)およびトリフルオロ酢酸1.21mL、15.8mmol)で順次処理し、室温で21時間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルおよび水に入れた。炭酸ナトリウムを加えて、残留トリフルオロ酢酸を中和し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、粗製物質2.39gが得られた。粗製生成物をシリカゲルで、1%メタノール/塩化メチレンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、5−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン(1.60g)が得られた;TR6.18分(HPLC条件H)。
(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(フェニル)メタノール(2.05g、7.9mmol)の塩化メチレン30mL懸濁液をトリエチルシラン(1.10g、9.5mmol)およびトリフルオロ酢酸1.21mL、15.8mmol)で順次処理し、室温で21時間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルおよび水に入れた。炭酸ナトリウムを加えて、残留トリフルオロ酢酸を中和し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、粗製物質2.39gが得られた。粗製生成物をシリカゲルで、1%メタノール/塩化メチレンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、5−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン(1.60g)が得られた;TR6.18分(HPLC条件H)。
ステップ3:
5−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン(0.0683g、0.28mmol)および1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.0904g、0.28mmol)の酢酸エチル懸濁液を100℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を100℃に24時間加熱した。混合物を4:1のジクロロメタン/メタノールに入れ、メタノール中2Mのアンモニアを、中性になるまで加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、2〜2.3%のメタノール/塩化メチレンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、1−(5−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル0.075g(50%)が得られた;TR8.62分(HPLC条件H)。
5−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン(0.0683g、0.28mmol)および1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.0904g、0.28mmol)の酢酸エチル懸濁液を100℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を100℃に24時間加熱した。混合物を4:1のジクロロメタン/メタノールに入れ、メタノール中2Mのアンモニアを、中性になるまで加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、2〜2.3%のメタノール/塩化メチレンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、1−(5−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル0.075g(50%)が得られた;TR8.62分(HPLC条件H)。
ステップ4:
1−(5−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.072g、0.14mmol)のトリフルオロ酢酸1.5mL溶液を70℃に1.5時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。混合物を4:1のジクロロメタン/メタノールに入れ、メタノール中2Mのアンモニアを、中性になるまで加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、7〜7.5%のメタノール/塩化メチレン/1%水酸化アンモニウムで溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物0.0492g(92%)が得られた;TR4.76(HPLC条件H)、LRMS(M+1、396.4)。
1−(5−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.072g、0.14mmol)のトリフルオロ酢酸1.5mL溶液を70℃に1.5時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。混合物を4:1のジクロロメタン/メタノールに入れ、メタノール中2Mのアンモニアを、中性になるまで加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、7〜7.5%のメタノール/塩化メチレン/1%水酸化アンモニウムで溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物0.0492g(92%)が得られた;TR4.76(HPLC条件H)、LRMS(M+1、396.4)。
(実施例6)
5−ピリジン−3−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
5−ピリジン−3−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
5−ブロモ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(実施例1の方法で合成)(100mg、0.192mmol)をDME(1.2mL)およびEtOH(0.8mL)中でスラリー化した。3−ピリジルボロン酸(48mg、0.384mmol)を反応バイアルに充填した。PS−PPh3−Pd(0)(80mg、0.008mmol)を反応混合物に加え、最後に、炭酸カリウム(40mg、0.289mmol)を、反応に水0.32mL中で加えた。次いで、Emrysバイアルをけん縮材で密閉し、マイクロ波に160℃で20分間置いた。次いで、反応を乾燥するまで濃縮し、Waters Oasis MCX樹脂カートリッジ上にメタノールと共に置いた。カートリッジを、メタノール25mL、続いて1NのNH3/MeOH25mLで溶離した。次いで、アルカリ性メタノール溶液を乾燥するまでストリッピングすると、5−ピリジン−3−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4−1’−ベンゾイルオキシピペリジン]83mgが淡褐色の固体として回収され、これを、さらに精製することなく使用した。粗製収率=84%;TR=2.24分(HPLC方法I);LRMS(M+):517.4。
ステップ2:
5−ピリジン−3−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4−1’−ベンゾイルオキシピペリジン](83mg、0.161mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶かし、70℃で1時間加熱した。反応溶液を高真空下に乾燥させ、DMSO1mLに再溶解させ、その後、逆相分取HPLCでクロマトグラフィー処理した。清浄なフラクションを単離すると、表題の化合物16mgが得られた。TR=0.98分(HPLC方法I);LRMS(M+):383.3;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(1H,s)、8.62(1H,d,J=8.81Hz)、8.51(1H,s)、8.40(1H,s)、8.27(2H,s)、8.13(1H,d,J=8.56)、7.63〜7.60(2H,m)、7.54(1H,dd,J=5.2,J=10.6)、7.31(1H,s)、6.96(1H,s)、4.63(2H,s)、3.53(2H,d,J=13.0)3.39(2H,t,J=13.5)、2.28(2H,t,J=13.7Hz)、2.10(1H,d,J=14.5Hz)。
5−ピリジン−3−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4−1’−ベンゾイルオキシピペリジン](83mg、0.161mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶かし、70℃で1時間加熱した。反応溶液を高真空下に乾燥させ、DMSO1mLに再溶解させ、その後、逆相分取HPLCでクロマトグラフィー処理した。清浄なフラクションを単離すると、表題の化合物16mgが得られた。TR=0.98分(HPLC方法I);LRMS(M+):383.3;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(1H,s)、8.62(1H,d,J=8.81Hz)、8.51(1H,s)、8.40(1H,s)、8.27(2H,s)、8.13(1H,d,J=8.56)、7.63〜7.60(2H,m)、7.54(1H,dd,J=5.2,J=10.6)、7.31(1H,s)、6.96(1H,s)、4.63(2H,s)、3.53(2H,d,J=13.0)3.39(2H,t,J=13.5)、2.28(2H,t,J=13.7Hz)、2.10(1H,d,J=14.5Hz)。
(実施例7)
N−(3−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミンの調製
N−(3−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミンの調製
5−ブロモ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(実施例1の方法で調製)(75mg、0.145mmol)をジオキサン(1mL)に窒素下に溶かした。X−PHOS(14mg、0.029mmol、20mol%)およびPd2(dba)3(6.6mg、0.0075mmol、5mol%)、続いてリチウムヘキサメチルジシラジド(522μL、0.522mmol)および3−メチルベンジルアミン(46μL、0.36mmol)を加えた。生じた混合物を65℃で2時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去すると、5−[(3−メチルベンジル)アミノ]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルが得られ、これをそのまま、次のステップで使用した。LRMS(M+):559.5;tR(HPLC方法I):2.9分。
ステップ2:
5−[(3−メチルベンジル)アミノ]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルのCbz基を、実施例6に記載の方法を利用して脱保護すると、N−(3−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン10mg(収率13%)が得られた。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ 1.95(2H,d,J=14.5Hz)、2.12(2H,m)、2.33(3H,s)、3.27(2H,m)、3.45(2H,d,J=13Hz)、4.30(2H,s)、4.44(2H,s)、6.61(2H,d,J=8.5Hz)、6.86(1H,d,J=3.5Hz)、7.05(1H,d,J=7.5Hz)、7.19(4H,m)、8.19(1H,d,J=8.5Hz)、8.25(1H,s);LRMS(M+):425.2;tR(HPLC方法I):1.34分。
5−[(3−メチルベンジル)アミノ]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルのCbz基を、実施例6に記載の方法を利用して脱保護すると、N−(3−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン10mg(収率13%)が得られた。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ 1.95(2H,d,J=14.5Hz)、2.12(2H,m)、2.33(3H,s)、3.27(2H,m)、3.45(2H,d,J=13Hz)、4.30(2H,s)、4.44(2H,s)、6.61(2H,d,J=8.5Hz)、6.86(1H,d,J=3.5Hz)、7.05(1H,d,J=7.5Hz)、7.19(4H,m)、8.19(1H,d,J=8.5Hz)、8.25(1H,s);LRMS(M+):425.2;tR(HPLC方法I):1.34分。
(実施例8)
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
クロロホルム600mLに、フェニルヒドラジン(4.07g、37.7mmol)を溶かし、4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.04g、37.7mmol)をフラスコに窒素下に加えた。ポットを0℃に冷却し、TFAを15分かけて滴加した。次いで、ポットを50℃に加温し、一晩攪拌した。次いで、反応を0℃に再び冷却し、6%水酸化アンモニウム水溶液で中和した。生成物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を淡橙色の泡にストリッピングすると、1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル5.06g(収率47%)が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。TR:2.28分。(HPLC条件I);LRMS(M+):287.3。
ステップ2:
1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(0.60g、2.1mmol)を乾燥フラスコに窒素下に加え、無水テトラヒドロフラン2mlに溶かした。ポットを0℃に冷却し、0.5Mの臭化シクロプロピルマグネシウム(4.76当量)を滴加し、その後、ポットを室温まで加温した。反応を20時間攪拌し、次いで、0℃に冷却し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLでクエンチした。酢酸エチル(3×10mL)で抽出した後に、生成物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、乾燥するまでポンプ処理すると、2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル0.64gが得られ、これを、さらに精製することなく使用した(粗製収率93%)。TR:2.26分。(HPLC条件I):LRMS(M+):329.2。
1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(0.60g、2.1mmol)を乾燥フラスコに窒素下に加え、無水テトラヒドロフラン2mlに溶かした。ポットを0℃に冷却し、0.5Mの臭化シクロプロピルマグネシウム(4.76当量)を滴加し、その後、ポットを室温まで加温した。反応を20時間攪拌し、次いで、0℃に冷却し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLでクエンチした。酢酸エチル(3×10mL)で抽出した後に、生成物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、乾燥するまでポンプ処理すると、2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル0.64gが得られ、これを、さらに精製することなく使用した(粗製収率93%)。TR:2.26分。(HPLC条件I):LRMS(M+):329.2。
ステップ3:
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(64mg、0.198mmol)を1ドラムバイアルにDMF(75μL)と共に入れた。4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(31mg、0.198mmol)を加え、反応を70℃で3時間加熱した。反応を室温に冷却し、そのままクロマトグラフィー処理すると(Rf=0.2、5〜10%メタノール/クロロホルム)、2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル46mgが得られた;TR2.67分。(HPLC条件I);LRMS(M+):447.4。
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(64mg、0.198mmol)を1ドラムバイアルにDMF(75μL)と共に入れた。4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(31mg、0.198mmol)を加え、反応を70℃で3時間加熱した。反応を室温に冷却し、そのままクロマトグラフィー処理すると(Rf=0.2、5〜10%メタノール/クロロホルム)、2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル46mgが得られた;TR2.67分。(HPLC条件I);LRMS(M+):447.4。
ステップ4:
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(46mg)を、そのままのトリフルオロ酢酸1mLで処理し、振盪機プレート上に70℃で30分間置いた。反応を乾燥するまで回転蒸発器上でストリッピングし、その後、酢酸エチル(2mL)に再溶解させ、追加的に2回、再ストリッピングした。次いで、トリフルオロ酢酸塩をDMSO(500μL)に溶かし、分取逆相(HPLC)を使用して精製すると、精製された2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]14mgを回収した。TR:1.35分。(HPLC条件I);LRMS(M+):347.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(1H,s)、8.40(1H,s)、8.28(1H,d,J=7.7Hz)、7.327(2H,m)、7.16(1H,t,J=7.5Hz)、5.13(1H,d,J=4.6)、3.57〜3.66,(1H,m)、3.44(1H,t,J=12.8Hz)、3.27〜3.40(2H,m)、1.76〜1.82(2H,m)、1.19〜1.27(1H,m)、0.54〜0.61(1H,m)0.31〜0.38(1H,m)、0.21〜0.27(1H,m)、−0.04〜−0.09(1H,m)。
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(46mg)を、そのままのトリフルオロ酢酸1mLで処理し、振盪機プレート上に70℃で30分間置いた。反応を乾燥するまで回転蒸発器上でストリッピングし、その後、酢酸エチル(2mL)に再溶解させ、追加的に2回、再ストリッピングした。次いで、トリフルオロ酢酸塩をDMSO(500μL)に溶かし、分取逆相(HPLC)を使用して精製すると、精製された2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]14mgを回収した。TR:1.35分。(HPLC条件I);LRMS(M+):347.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(1H,s)、8.40(1H,s)、8.28(1H,d,J=7.7Hz)、7.327(2H,m)、7.16(1H,t,J=7.5Hz)、5.13(1H,d,J=4.6)、3.57〜3.66,(1H,m)、3.44(1H,t,J=12.8Hz)、3.27〜3.40(2H,m)、1.76〜1.82(2H,m)、1.19〜1.27(1H,m)、0.54〜0.61(1H,m)0.31〜0.38(1H,m)、0.21〜0.27(1H,m)、−0.04〜−0.09(1H,m)。
(実施例9)
N−ベンジル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミドの調製
N−ベンジル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミドの調製
実施例1に記載されている方法により、1’−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボン酸を調製した。1’−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボン酸(100mg、0.206mmol)をDMF(1mL)に溶かした。DIPEA(72μL、0.206mmol)およびHATU(82mg、0.206mmol)、続いてベンジルアミン(22μL、0.206mmol)を加えた。生じた混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えた(7mL)。混合物を酢酸エチル(25mL)で抽出した。分離された有機相をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、5−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル80mg(68%)が得られた。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ 1.82(2H,m)、1.97(2H,m)、3.18(2H,m)、4.24(2H,d,J=14Hz)、4.56(2H,s)、4.60(2H,d,J=5Hz)、5.18(2H,s)、6.88(1H,d,J=3.5Hz)、7.33(11H,m)、7.78(1H,d,J=1.5Hz)、7.83(1H,d,J=1.5Hz)、8.38(1H,s)、8.53(1H,d,J=8.5Hz);LRMS(M+):573.4;tR(HPLC方法I):2.64分。
5−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルのCbz基を、実施例6に記載の方法を利用して脱保護すると、N−ベンジル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド44mg(収率76%)が得られた;1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 2.05(2H,d,J=14.8Hz)、2.29(2H,m)、3.33(2H,m)、3.49(2H,d,J=13.2Hz)、4.59(4H,d,J=9.2Hz)、6.95(1H,d,J=4Hz)、7.29(6H,m)、7.81(2H,m)、8.40(1H,s)、8.53(1H,d,J=8.8Hz);LRMS(M+):439.3;tR(LCMS標準):1.20分。
(実施例10)
1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
(実施例11)
5−クロロ−1’−(2−メチルブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
5−クロロ−1’−(2−メチルブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
(実施例12)
1’−(シクロプロピルアセチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1’−(シクロプロピルアセチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
(実施例13)
1’−(イソプロピルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1’−(イソプロピルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
(実施例14)
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸イソブチルの調製
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸イソブチルの調製
(実施例15)
1’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
(実施例16)
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(2g、6.2mmol)を4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(国際公開第2003000690号パンフレットに記載されているように調製)、DMF(1mL)およびTFA(0.478mL)と混合する。懸濁液を65℃に2日間加熱した。次いで、反応を室温に冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。EtOAc層を除去し、水層をさらに2回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。次いで、生じた固体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc99%+Et3N1%)により精製すると、1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル1.41g(収率52%)が橙色の固体として得られる。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.56(1H,br.s)、8.05(1H,d,J=6.0Hz)、7.38〜7.40(4H,m)、7.31〜7.35(2H,m)、7.27(1H,br.d,J=7.0Hz)、7.12(1H,td,J=8.0,1.0Hz)、7.05(1H,d,J=8.0Hz)、6.92(1H,d,J=6.0Hz)、6.85(1H,t,J=7.8Hz)、6.43〜6.44(1H,m)、5.11(2H,br.s)、4.18(2H,s)、3.98〜4.06(2H,m)、2.98〜3.19(2H,m)、1.81(2H,dt,J=12.9,4.7Hz)、1.67〜1.75(2H,m);LRMS(M+):439.2;HPLC保持時間:1.99分。(HPLC方法I)。
ステップ2:
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(200mg、0.457mmol)をTFA(1mL)に溶かした。溶液を70℃に1.5時間加熱する。次いで、反応を室温に冷却し、溶媒を真空除去する。次いで、生じた茶色のオイルをカラムクロマトグラフィー(MeOH47.5%+EtOAc47.5%+Et3N5%)により精製する。次いで、生じたフラクションから溶媒を真空除去し、残留物をEtOAcに溶かし、濾過する。次いで、母液を濃縮し、生じた固体をEtOAcから再結晶化させると、表題の化合物54mg(収率39%)が白色の固体として得られる。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.56(1H,br.s)、8.04(1H,d,J=5.5Hz)、7.32(1H,t,J=2.8Hz)、7.22(1H,d,J=7.5Hz)、7.12(1H,dt,J=7.0,1.5Hz)、7.05(1H,d,J=8.0Hz)、6.92(1H,d,J=5.0Hz)、6.87(1H,dt,J=7.3,1.0Hz)、6.42〜6.44(1H,m)、4.14(2H,br.s)、2.90〜2.96(2H,m)、2.66(2H,t,J=12.5Hz)、1.78(2H,dt,J=12.8,4.8Hz)、1.61(2H,br.d,J=13Hz);LRMS(M+):305.3;HPLC保持時間:0.55分(HPLC条件I)。
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(200mg、0.457mmol)をTFA(1mL)に溶かした。溶液を70℃に1.5時間加熱する。次いで、反応を室温に冷却し、溶媒を真空除去する。次いで、生じた茶色のオイルをカラムクロマトグラフィー(MeOH47.5%+EtOAc47.5%+Et3N5%)により精製する。次いで、生じたフラクションから溶媒を真空除去し、残留物をEtOAcに溶かし、濾過する。次いで、母液を濃縮し、生じた固体をEtOAcから再結晶化させると、表題の化合物54mg(収率39%)が白色の固体として得られる。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.56(1H,br.s)、8.04(1H,d,J=5.5Hz)、7.32(1H,t,J=2.8Hz)、7.22(1H,d,J=7.5Hz)、7.12(1H,dt,J=7.0,1.5Hz)、7.05(1H,d,J=8.0Hz)、6.92(1H,d,J=5.0Hz)、6.87(1H,dt,J=7.3,1.0Hz)、6.42〜6.44(1H,m)、4.14(2H,br.s)、2.90〜2.96(2H,m)、2.66(2H,t,J=12.5Hz)、1.78(2H,dt,J=12.8,4.8Hz)、1.61(2H,br.d,J=13Hz);LRMS(M+):305.3;HPLC保持時間:0.55分(HPLC条件I)。
(実施例17)
1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(実施例16に記載されているように調製)(0.65mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶かし、トリエチルアミン(91μL、0.65mmol)、続いてN−クロロスクシンアミド(104mg、0.78mmol)を加えた。反応を80℃に3時間加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル層を除去し、水層をさらに2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルが茶色のオイルとして得られた。LRMS(M+):473.3;HPLC保持時間:2.8分(HPLC条件I)。
ステップ2:
実施例16に記載されているように、TFAを使用して、1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.65mmol)を脱保護すると、粗製生成物が得られ、これを、分取HPLCにより精製すると、表題の化合物のギ酸塩44mg(収率20%)が白色の固体として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.08(1H,br.s)、8.22(1H,d,J=5.0Hz)、8.17(1H,s)、7.61(1H,d,J=2.5Hz)、7.16(1H,d,J=8.0Hz)、7.07(1H,t,J=7.3Hz)、7.02(1H,d,J=6.0Hz)、6.85(1H,t,J=7.8Hz)、6.62(1H,d,J=7.5Hz)、4.01(2H,br.s)、3.30〜3.35(2H,m)、3.04〜3.12(2H,m)、1.98〜2.08(2H,m)、1.90〜1.96(2H,m);LRMS(M+):339.3;HPLC保持時間:1.02分。(HPLC条件I)。
実施例16に記載されているように、TFAを使用して、1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.65mmol)を脱保護すると、粗製生成物が得られ、これを、分取HPLCにより精製すると、表題の化合物のギ酸塩44mg(収率20%)が白色の固体として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.08(1H,br.s)、8.22(1H,d,J=5.0Hz)、8.17(1H,s)、7.61(1H,d,J=2.5Hz)、7.16(1H,d,J=8.0Hz)、7.07(1H,t,J=7.3Hz)、7.02(1H,d,J=6.0Hz)、6.85(1H,t,J=7.8Hz)、6.62(1H,d,J=7.5Hz)、4.01(2H,br.s)、3.30〜3.35(2H,m)、3.04〜3.12(2H,m)、1.98〜2.08(2H,m)、1.90〜1.96(2H,m);LRMS(M+):339.3;HPLC保持時間:1.02分。(HPLC条件I)。
(実施例18)
1’−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1’−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
(実施例19)
(3R)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]の調製
(3R)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]の調製
2LのRBFに、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド(3,4−B)インドール(98%、50g、290.3mmol)、続いてジクロロメタン(7.771mol;660.0g;500.0mL)およびトリエチルアミン(1.200当量;348.4mmol;35.25g;48.96mL)を加えた。反応を20℃から、−2から2℃の温度まで冷却し、クロロギ酸ベンジル(1.170当量;339.7mmol;57.94g;48.69mL)を滴加した。反応を0.5から1.5時間、18から22℃で攪拌した。水(27.75mol;500.0g;500.0mL)を加え、18から22℃で30から40分間攪拌した。反応を分離漏斗に移し、相を分離した。水性相をジクロロメタン(3.886mol;330.0g;250.0mL)で再抽出した。抽出された有機物を合わせ、水(12.49mol;225.0g;225.0mL)、続いて塩酸(水中37重量%、0.2359当量;68.50mmol;8.100g;6.750mL)を加えた。相を分離し、有機相に水(13.88mol;250.0g;250.0mL)、続いて炭酸カリウム(0.5608当量;162.8mmol;22.50g)を加えた。相を分離し、有機相の溶媒を、テトラヒドロフラン(9.153mol;660.0g;750.0mL)を加えることにより交換し、生じた混合物を55から75℃の温度で蒸留した(100mmHgで)。ポット温度が66℃に達し、1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ベータ−カルボリン−2−カルボン酸ベンジルのTHF10ml/gの最終容量が達成されるまで、蒸留を継続した。
ステップ2:
1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ベータ−カルボリン−2−カルボン酸ベンジルのTHF溶液を66℃から、18から22℃の温度に冷却し、水(12.49mol;225.0g;225.0mL)、続いてトリエチルアミン(1.050当量;304.8mmol;30.85g;42.84mL)を加えた。混合物を20℃から、−2から2℃の温度に冷却し、N−クロロスクシンイミド(1.080当量;313.5mmol;41.87g)を加えたが、その間、温度を−15から15℃に維持した。反応を18から22℃で0.5から1.5時間攪拌し、7.0のpHが測定されるまで、炭酸カリウム(1.000当量;290.3mmol;40.12g)を加えた。生じた物質を真空濃縮した。2−メチルテトラヒドロフラン(7.489mol;645.0g;750.0mL)を加えることにより、溶媒を交換し、生じた混合物を、テトラヒドロフランが除去されるまで蒸留した。水(24.98mol;450.0g;450.0mL)、続いて炭酸カリウム(1.246当量;361.8mmol;50.00g)を加えた。この混合物を分離漏斗に加え、相を分離した。有機相を3Lフラスコに移し、水(52.73mol;950.0g;950.0mL)、続いて塩化ナトリウム(855.6mmol;50.00g)を加えた。25から35分後に、この物質を分離漏斗に移し、相を分離した。有機層を濾過し、濾液を真空濃縮した。イソプロピルエーテル(99%、1.762mol;180.0g;250.0mL)を加えることにより、溶媒を交換し、生じた混合物を35から55℃の温度で蒸留した(100mmHgで)。溶液を45℃から、15から25℃の温度に冷却し、混合物をこの温度で6から18時間保持し、20℃から、−2.5から2.5℃の温度に冷却し、生じた懸濁液を濾過した。フィルターケークをイソプロピルエーテル(99%、704.7mmol;72.00g;100.0mL)で洗浄した。固体を集め、40から50℃(10mmHgで)で6から18時間乾燥させると、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(275.8mmol;88.91g)が得られた。
1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ベータ−カルボリン−2−カルボン酸ベンジルのTHF溶液を66℃から、18から22℃の温度に冷却し、水(12.49mol;225.0g;225.0mL)、続いてトリエチルアミン(1.050当量;304.8mmol;30.85g;42.84mL)を加えた。混合物を20℃から、−2から2℃の温度に冷却し、N−クロロスクシンイミド(1.080当量;313.5mmol;41.87g)を加えたが、その間、温度を−15から15℃に維持した。反応を18から22℃で0.5から1.5時間攪拌し、7.0のpHが測定されるまで、炭酸カリウム(1.000当量;290.3mmol;40.12g)を加えた。生じた物質を真空濃縮した。2−メチルテトラヒドロフラン(7.489mol;645.0g;750.0mL)を加えることにより、溶媒を交換し、生じた混合物を、テトラヒドロフランが除去されるまで蒸留した。水(24.98mol;450.0g;450.0mL)、続いて炭酸カリウム(1.246当量;361.8mmol;50.00g)を加えた。この混合物を分離漏斗に加え、相を分離した。有機相を3Lフラスコに移し、水(52.73mol;950.0g;950.0mL)、続いて塩化ナトリウム(855.6mmol;50.00g)を加えた。25から35分後に、この物質を分離漏斗に移し、相を分離した。有機層を濾過し、濾液を真空濃縮した。イソプロピルエーテル(99%、1.762mol;180.0g;250.0mL)を加えることにより、溶媒を交換し、生じた混合物を35から55℃の温度で蒸留した(100mmHgで)。溶液を45℃から、15から25℃の温度に冷却し、混合物をこの温度で6から18時間保持し、20℃から、−2.5から2.5℃の温度に冷却し、生じた懸濁液を濾過した。フィルターケークをイソプロピルエーテル(99%、704.7mmol;72.00g;100.0mL)で洗浄した。固体を集め、40から50℃(10mmHgで)で6から18時間乾燥させると、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(275.8mmol;88.91g)が得られた。
ステップ3:
1LのRBFに、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(1.000当量[限界試薬];155.1mmol;50.00g)、続いてテトラヒドロフラン(6.103mol;440.0g;500.0mL)およびホウ水素化ナトリウム(5.000当量;775.5mmol;29.34g)を加えた。反応を−20℃から−10℃に冷却した。分離フラスコに、テトラヒドロフラン(3.051mol;220.0g;250.0mL)、続いてヨウ素(2.000当量;310.2mmol;78.73g)を加えた。この溶液を、付加漏斗に移し、1LのRBFに6.5から7.5時間かけて加えたが、その際、1LのRBFを−10℃から0℃の温度に維持した。反応を−15℃から、18から22℃の温度に10から14時間かけて加熱し、18から22℃に4から8時間保持した。水(27.48mol;495.0g;500.0mL)を徐々に加え、続いて、塩酸(水中37重量%、2.000当量;310.2mmol;36.68g;30.57mL)をゆっくりと加えた。この混合物を18から22℃に25から35分保持し、20℃から、−5℃から5℃の温度に冷却した。tert−ブチルメチルエーテル(2.939mol;259.0g;350.0mL)、続いて水(13.74mol;247.5g;250.0mL)および水酸化ナトリウム(50%水溶液、2.000当量;310.2mmol;37.47g;24.81mL)に加えて、9〜10のpHを達成した。相を分離し、有機相に、硫酸ナトリウム(352.0mmol;50.00g)を加え、生じた懸濁液を18から22℃で1.5から2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケークをtert−ブチルメチルエーテル(839.6mmol;74.00g;100.0mL)で洗浄した。この物質を真空濃縮し、酢酸エチル(5.051mol;445.0g;500.0mL)、続いてジ−p−トルオイル−D−酒石酸(酒石酸の非天然鏡像異性体から調製)(97%、1.000当量;155.1mmol;64.66g)を加えた。混合物を18から22℃に4時間保持し、次いで、−0.2から0.2℃の温度に冷却した。懸濁液を濾過し、次いで、フィルターケークを酢酸エチル(1.010mol;89.00g;100.0mL)で洗浄したが、その間、フィルターを−2.5から2.5℃の温度に保持した。固体を35から45℃(100mmHg)で8から16時間乾燥させると、(3S)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(108.6mmol;33.48g)が得られた。
1LのRBFに、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(1.000当量[限界試薬];155.1mmol;50.00g)、続いてテトラヒドロフラン(6.103mol;440.0g;500.0mL)およびホウ水素化ナトリウム(5.000当量;775.5mmol;29.34g)を加えた。反応を−20℃から−10℃に冷却した。分離フラスコに、テトラヒドロフラン(3.051mol;220.0g;250.0mL)、続いてヨウ素(2.000当量;310.2mmol;78.73g)を加えた。この溶液を、付加漏斗に移し、1LのRBFに6.5から7.5時間かけて加えたが、その際、1LのRBFを−10℃から0℃の温度に維持した。反応を−15℃から、18から22℃の温度に10から14時間かけて加熱し、18から22℃に4から8時間保持した。水(27.48mol;495.0g;500.0mL)を徐々に加え、続いて、塩酸(水中37重量%、2.000当量;310.2mmol;36.68g;30.57mL)をゆっくりと加えた。この混合物を18から22℃に25から35分保持し、20℃から、−5℃から5℃の温度に冷却した。tert−ブチルメチルエーテル(2.939mol;259.0g;350.0mL)、続いて水(13.74mol;247.5g;250.0mL)および水酸化ナトリウム(50%水溶液、2.000当量;310.2mmol;37.47g;24.81mL)に加えて、9〜10のpHを達成した。相を分離し、有機相に、硫酸ナトリウム(352.0mmol;50.00g)を加え、生じた懸濁液を18から22℃で1.5から2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケークをtert−ブチルメチルエーテル(839.6mmol;74.00g;100.0mL)で洗浄した。この物質を真空濃縮し、酢酸エチル(5.051mol;445.0g;500.0mL)、続いてジ−p−トルオイル−D−酒石酸(酒石酸の非天然鏡像異性体から調製)(97%、1.000当量;155.1mmol;64.66g)を加えた。混合物を18から22℃に4時間保持し、次いで、−0.2から0.2℃の温度に冷却した。懸濁液を濾過し、次いで、フィルターケークを酢酸エチル(1.010mol;89.00g;100.0mL)で洗浄したが、その間、フィルターを−2.5から2.5℃の温度に保持した。固体を35から45℃(100mmHg)で8から16時間乾燥させると、(3S)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(108.6mmol;33.48g)が得られた。
ステップ4:
(3S)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(1.1g、1.6mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル(30mL)で再抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、次いで、真空濃縮すると、(3S)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(350mg、1.14mmol)の遊離塩基が無色のオイルとして得られた。この物質のアリコット(200mg、0.65mmol)を4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび酢酸エチル(0.2mL)と混合した。カバーをせずに、反応を150℃に2.5日間加熱した。反応を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応を70℃に2時間加熱した。トリフルオロ酢酸を真空除去し、生成物を分取HPLC(0〜20%のアセトニトリル/水)により精製すると、トリフルオロ酢酸塩としての表題の化合物(22mg、0.076mmol)が淡茶色の固体として単離された。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(1H,d,J=6.8Hz)、7.48〜7.50(2H,m)、7.40(1H,d,J=3.6Hz)、7.37(1H,td,J=7.6,0.8Hz)、7.31(1H,d,J=6.4Hz)、7.19(1H,t,J=7.6Hz)、6.83(1H,d,J=4.0Hz)、4.57(1H,d,J=10.4Hz)、4.50(1H,d,J=10.4Hz)、3.61〜3.71(2H,m)、3.48〜3.57(2H,m)、2.36〜2.44(2H,m);LRMS(M+):291.3;HPLC保持時間:0.55分。(HPLC条件I)。
(3S)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(1.1g、1.6mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル(30mL)で再抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、次いで、真空濃縮すると、(3S)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(350mg、1.14mmol)の遊離塩基が無色のオイルとして得られた。この物質のアリコット(200mg、0.65mmol)を4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび酢酸エチル(0.2mL)と混合した。カバーをせずに、反応を150℃に2.5日間加熱した。反応を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応を70℃に2時間加熱した。トリフルオロ酢酸を真空除去し、生成物を分取HPLC(0〜20%のアセトニトリル/水)により精製すると、トリフルオロ酢酸塩としての表題の化合物(22mg、0.076mmol)が淡茶色の固体として単離された。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(1H,d,J=6.8Hz)、7.48〜7.50(2H,m)、7.40(1H,d,J=3.6Hz)、7.37(1H,td,J=7.6,0.8Hz)、7.31(1H,d,J=6.4Hz)、7.19(1H,t,J=7.6Hz)、6.83(1H,d,J=4.0Hz)、4.57(1H,d,J=10.4Hz)、4.50(1H,d,J=10.4Hz)、3.61〜3.71(2H,m)、3.48〜3.57(2H,m)、2.36〜2.44(2H,m);LRMS(M+):291.3;HPLC保持時間:0.55分。(HPLC条件I)。
(実施例20)
1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
ジメチルホルムアミド(31.82mL、413mmol)を、オキシ塩化リン(100mL、1.07mol)に0℃で滴加した。この混合物に0℃で、4,6−ジヒドロキシピリミジン(25g、223mmol)を加えた。混合物を室温で30分間、次いで環流で2.5時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、混合物を氷水に注ぎ、エーテルで6回抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、4,6−ジクロロ−5−ホルミルピリミジン22.78g(58%)(J.Med.Chem.2002、45、3639)が得られた。
ステップ2:
4,6−ジクロロ−5−ホルミルピリミジン(10.0g、56.5mmol)のエーテル100mL溶液を0℃で、臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液(44.4mL、62.2mmol、1.4M)で処理した。反応を室温まで2時間かけて加温し、濾過し、沈殿物を冷却しながら、塩化アンモニウムの20%飽和溶液および水に入れた。混合物をエーテルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノール9.5g(87%)が得られた;HPLC TR3.62分(HPLC条件H)。
4,6−ジクロロ−5−ホルミルピリミジン(10.0g、56.5mmol)のエーテル100mL溶液を0℃で、臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液(44.4mL、62.2mmol、1.4M)で処理した。反応を室温まで2時間かけて加温し、濾過し、沈殿物を冷却しながら、塩化アンモニウムの20%飽和溶液および水に入れた。混合物をエーテルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノール9.5g(87%)が得られた;HPLC TR3.62分(HPLC条件H)。
ステップ3:
1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノール(8.95g、46.4mmol)のアセトン140mL溶液を三酸化クロム(9.27g、92.7mmol)で処理した。2.5時間攪拌した後に、混合物をイソプロパノール15mLでクエンチし、15分攪拌した。混合物を徐々に、飽和重炭酸ナトリウム500mLに0℃で注いだ。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させると、物質8.02gが得られた。シリカゲルで、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより、1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノン7.62g(86%)が得られた;HPLC TR4.92分(HPLC条件H)。
1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノール(8.95g、46.4mmol)のアセトン140mL溶液を三酸化クロム(9.27g、92.7mmol)で処理した。2.5時間攪拌した後に、混合物をイソプロパノール15mLでクエンチし、15分攪拌した。混合物を徐々に、飽和重炭酸ナトリウム500mLに0℃で注いだ。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させると、物質8.02gが得られた。シリカゲルで、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより、1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノン7.62g(86%)が得られた;HPLC TR4.92分(HPLC条件H)。
ステップ4:
1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノン(3.81g、19.9mmol)のジオキサン90mL溶液を0℃で、トリエチルアミン(2.78mL、19.9mmol)およびヒドラジン水和物(1.16mL、23.9mmol)で処理した。加えた後に、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を濾過し、沈殿物をジオキサンで洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、シリカゲルで、30〜35%酢酸エチル/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、4−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、2.98g(89%)が得られた;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 8.71(1H)、2.60(3H)ppm。
1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノン(3.81g、19.9mmol)のジオキサン90mL溶液を0℃で、トリエチルアミン(2.78mL、19.9mmol)およびヒドラジン水和物(1.16mL、23.9mmol)で処理した。加えた後に、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を濾過し、沈殿物をジオキサンで洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、シリカゲルで、30〜35%酢酸エチル/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、4−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、2.98g(89%)が得られた;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 8.71(1H)、2.60(3H)ppm。
ステップ5:
4−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.30g、7.7mmol)および1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(2.48g、7.7mmol)の酢酸エチル中の混合物を100℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を100℃に4時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を4:1のジクロロメタン/メタノールに入れ、中性になるまでメタノール中2Mのアンモニアを加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、60〜90%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル1.86g(53%)が得られた;TR7.35分(HPLC条件H)。
4−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.30g、7.7mmol)および1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(2.48g、7.7mmol)の酢酸エチル中の混合物を100℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を100℃に4時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を4:1のジクロロメタン/メタノールに入れ、中性になるまでメタノール中2Mのアンモニアを加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、60〜90%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル1.86g(53%)が得られた;TR7.35分(HPLC条件H)。
ステップ6:
1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.947g、2.16mmol)のトリフルオロ酢酸4.3mL溶液を、70℃で1時間加熱した。反応混合物をメタノール中2Mのアンモニアでクエンチし、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると(5〜7%のメタノール/0.5〜0.75%の水酸化アンモニウム/ジクロロメタンで溶離)、表題の化合物0.577g(87%)が得られた;TR3.31(HPLC条件H)、LRMS(M+320.3)。
1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.947g、2.16mmol)のトリフルオロ酢酸4.3mL溶液を、70℃で1時間加熱した。反応混合物をメタノール中2Mのアンモニアでクエンチし、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると(5〜7%のメタノール/0.5〜0.75%の水酸化アンモニウム/ジクロロメタンで溶離)、表題の化合物0.577g(87%)が得られた;TR3.31(HPLC条件H)、LRMS(M+320.3)。
(実施例21)
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]の調製
塩酸1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラジン(2.30g、10.3mmol)を乾燥フラスコ中、窒素下にジクロロメタン(45mL)でスラリー化した。4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.03g、10.3mmol)をポットに充填し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(5mL)をフラスコに15分かけて滴加し、ポットを40℃に加熱し、18時間保持した。反応は、LC/MSにより監視され、完了した。溶媒を濃縮して元の容量の10%にした。スラリーをトルエン40mL、アセトニトリル(1mL)およびメタノール(2mL)で希釈した。溶液を−5℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(0.456g、12.1mmol)を30分かけて少量ずつ加えた。反応をさらに1時間0℃で攪拌した。反応は、LC/MSにより完了し、6%NH4OHで0℃で中和した。有機物を回収し、水性相を酢酸エチル40mLで2回抽出した。合わせたEtOAc相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮した。1:1の酢酸エチル−ヘプタンを使用して、物質をクロマトグラフィー処理すると、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル3.04gが淡褐色の固体として得られた。%収率=74%、TR2.4分。(HPLC条件I);LRMS(M+):401.2;1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ 7.28〜7.36(5H,m)、6.63(1H,s)、6.50(1H,d,J=8.3Hz)、5.08(2H,s)、3.95(2H,d,J=12.9Hz)、3.49(1H,s)、3.02,(3H,s)、2.84〜3.04(2H,m)、1.70(2H,t,J=13.1Hz)、1.59(2H,d,J=13.3Hz)。
ステップ2:
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(361mg、0.90mmol)を2ドラムのバイアルに充填し、4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4’−d]ピリミジン(137.2mg、0.90mmol)を加えた。固体をよく混合し、ジメチルスルホキシド0.210mLを反応に、p−トルエンスルホン酸一水和物(触媒)5mgと共に充填し、反応を、浸透機プレート上に、65℃で14時間セットした。反応温度を80℃に上昇させ、さらに90分間処理して、5−(メチルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルへの変換を完了させた。反応混合物をさらに精製することなく使用した。TR=2.4分(HPLC条件I);LRMS(M+):518.2。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(361mg、0.90mmol)を2ドラムのバイアルに充填し、4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4’−d]ピリミジン(137.2mg、0.90mmol)を加えた。固体をよく混合し、ジメチルスルホキシド0.210mLを反応に、p−トルエンスルホン酸一水和物(触媒)5mgと共に充填し、反応を、浸透機プレート上に、65℃で14時間セットした。反応温度を80℃に上昇させ、さらに90分間処理して、5−(メチルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルへの変換を完了させた。反応混合物をさらに精製することなく使用した。TR=2.4分(HPLC条件I);LRMS(M+):518.2。
ステップ3:
次いで、70℃で、密閉2ドラムバイアル中で60分間、前記(II)からの5−(メチルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルの反応混合物を、トリフルオロ酢酸2mLで処理した。反応は、LC/MSにより完了した。揮発性物質をストリッピング除去し、ジメチルスルホキシド4mLで希釈した後に、分取クロマトグラフィーを使用して、反応を精製した(Water’s Xterra C18逆相30×50mmカラムを、5μm空孔サイズで使用した。流速は40mL/分であり、常に0.1%のギ酸が存在する10%アセトニトリル/水から40%アセトニトリルへの線状カラム勾配を、全ラン時間8分で使用する)。白色の固体としての表題化合物104mgが、モノトリフルオロ酢酸塩として回収された(収率23%−2ステップ)TR1.0分。(HPLC条件I):LRMS(M+):384.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(1H,d,J=8.7Hz)、8.42(1H,s)、7.87(1H,d,J=8.8Hz)、7.80(1H,s)、7.33(1H,d,J=3.7Hz)、6.94(1H,d,J=3.3)、4.65,(2H,s)、3.49(2H,d,J=13.3Hz)、3.30〜3.36(2H,m)、3.12(3H,s)、2.19(2H,t)、2.08(2H,d,J=14.5Hz)。
次いで、70℃で、密閉2ドラムバイアル中で60分間、前記(II)からの5−(メチルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルの反応混合物を、トリフルオロ酢酸2mLで処理した。反応は、LC/MSにより完了した。揮発性物質をストリッピング除去し、ジメチルスルホキシド4mLで希釈した後に、分取クロマトグラフィーを使用して、反応を精製した(Water’s Xterra C18逆相30×50mmカラムを、5μm空孔サイズで使用した。流速は40mL/分であり、常に0.1%のギ酸が存在する10%アセトニトリル/水から40%アセトニトリルへの線状カラム勾配を、全ラン時間8分で使用する)。白色の固体としての表題化合物104mgが、モノトリフルオロ酢酸塩として回収された(収率23%−2ステップ)TR1.0分。(HPLC条件I):LRMS(M+):384.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(1H,d,J=8.7Hz)、8.42(1H,s)、7.87(1H,d,J=8.8Hz)、7.80(1H,s)、7.33(1H,d,J=3.7Hz)、6.94(1H,d,J=3.3)、4.65,(2H,s)、3.49(2H,d,J=13.3Hz)、3.30〜3.36(2H,m)、3.12(3H,s)、2.19(2H,t)、2.08(2H,d,J=14.5Hz)。
(実施例22〜640)
表1に挙げられている次の化合物を、前記実施例に従い調製した。第2欄の調製方法により、記載の化合物がそれに基づき調製された実施例が同定される。
表1に挙げられている次の化合物を、前記実施例に従い調製した。第2欄の調製方法により、記載の化合物がそれに基づき調製された実施例が同定される。
Claims (15)
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ:
X、Z、VおよびWは独立に、NまたはCR1からなる群から選択され、
R1はそれぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nOC(O)NR8R9、−NHC(=NCN)NHR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nNR8R9、−(CH2)nC(O)R10、−(CH2)nNR10C(O)R10、−(CH2)nNR10SO2R10、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nOC(O)R10、−(CH2)nC(O)NR8R9、−(CH2)nSO2NR8R9、−(CH2)nS(O)jR10、−(CH2)nNR10C(O)NR8R9、−(CH2)nNR10C(O)OR10、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R1基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記R1基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R10、−C(O)NR10R11、−NR8R9、−NR10OR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
nは、0から4から選択される整数であり、
jは、0から2から選択される整数であり、
qおよびtはそれぞれ独立に、0から5の整数であり、
R4は、H、(C1〜C10)アルキル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4から10員複素環)から選択され、ここで、前記R4基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R13、−C(O)NR14R15、−NR12OR12、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、−(C1〜C10)アルキルから選択されるか、R4およびR5は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
R6およびR7は一緒になって、4員から10員の環式、二環式、複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、N、OまたはSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含み、前記複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、前記環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、
R8およびR9は独立に、H、−(C1〜C10)アルキル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択されるか、R8およびR9は、同じNに結合している場合、一緒になって、N、SまたはOから独立に選択される追加の1から2個のヘテロ原子を含む3員から11員の単環式または二環式環を形成してもよく、ここで単環式または二環式環の炭素原子はそれぞれ、1から2個の−(C1〜C10)アルキル基またはオキソ部分で置換されていてもよく、単環式または二環式環の追加のN原子は存在する場合それぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR11R12、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、前記R8およびR9基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記R8およびR9基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR12C(O)R12、−C(O)NR14R15、−(CH2)nNR10C(O)NR14R15、O(CH2)nNR14R15、−NR14R15、−NR12OR12、−(CH2)nSOjR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R10は、H、−(C1〜C10)アルキル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R10基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR12C(O)R12、−C(O)NR14R15、−O(CH2)nNR14R15、−NR14R15、−NR12OR12、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R11およびR12は独立に、Hおよび−(C1〜C10)アルキルから選択され、
R13は、H、−(C1〜C10)アルキル、−(CR11R12)t(C6〜C10アリール)および−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、
R14およびR15は独立に、Hおよび−(C1〜C10)アルキルから選択されるか、R14およびR15は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、OまたはS(O)jから独立に選択される1から2個の追加のヘテロ原子を含んでもよい3員から11員の単環式または二環式環を形成することもでき、ここで、前記単環式または二環式環のC原子は、オキソまたは−(C1〜C10)アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、単環式または二環式環中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
Bは、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から2個のヘテロ原子を含む5員または6員の芳香族縮合環を表すが、ただし、前記縮合環Bは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、前記縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環BのN原子は、R10から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよく、
Cは、N、OおよびS(O)jから独立に選択される0から3個のヘテロ原子を含んでもよい5員から7員の単環式または二環式環を表すが、ただし、前記縮合環Cは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、前記縮合環Cの炭素原子は、R13から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環CのN原子は、R11から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい]。 - XがNであり、Z、VおよびWがCR1である、請求項1に記載の化合物。
- XおよびVがNであり、ZおよびWがCR1である、請求項1に記載の化合物。
- R1がそれぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nOC(O)NR8R9、−NHC(=NCN)NHR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nNR8R9、−(CH2)nC(O)R10、−(CH2)nNR10C(O)R10、−(CH2)nNR10SO2R10、−(CH2)nC(O)OR10、−(CH2)nOC(O)R10、−(CH2)nC(O)NR8R9、−(CH2)nSO2NR8R9、−(CH2)nS(O)jR10、−(CH2)nNR10C(O)NR8R9、−(CH2)nNR10C(O)OR10、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)qC(O)(CR11R12)t(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)tO(CR11R12)q(4員から10員の複素環)、−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)qS(O)j(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から選択され、ここで、前記R1基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記R1基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R10、−C(O)NR10R11、−NR8R9、−NR10OR10、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 環Bが、N、OまたはS(O)jから独立に選択される0から2個のヘテロ原子を含む5員芳香族縮合環を表すが、ただし、縮合環Bは、2個の隣接するOまたはS(O)j原子を含まず、前記縮合環Bの炭素原子は、R1から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環BのN原子は、R10から独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、環Bは、環Cに縮合していてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R4が、Hおよび(C1〜C10)アルキルから選択され、ここで、前記R4基のアルキル部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R13、−C(O)NR14R15、−NR12OR12、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CR11R12)t(C6〜C10)アリールおよび−(CR11R12)t(4員から10員の複素環)から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R5がHである、請求項1から6に記載の化合物。
- R5が−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から6に記載の化合物。
- R6およびR7が一緒になって、4員から10員の環式または二環式環を形成し、前記環式および二環式環系中の炭素原子がそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R6およびR7が一緒になって、4員から10員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、N、OまたはSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含み、前記複素環式および複素二環式環系中に存在するN原子はそれぞれ、−(C1〜C10)アルキル、−R10、−C(O)R10、−SO2R10、−C(O)NR10C(O)R10、−C(O)NR10C(O)OR10、−C(O)NR8R9、−C(O)OR10から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、R1から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から9に記載の化合物。
- 前記化合物が、
(3R)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(3−フリルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(3−メチルブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(シクロプロピルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−エチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−メチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−(シクロプロピルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−ブチル−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−ブチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−エチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1’−プロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(4−クロロベンジル)−5−メトキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1’−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−スルホンアミド;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(2−チエニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(イソプロピルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’,5−ジメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]ベンゾニトリル;
2−シクロプロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−フェニル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−プロピル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロスピロ[ベンゾ[e]インドール−1,4’−ピペリジン];
3−[1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−N,N,2,2−テトラメチルプロパン−1−アミン;
3−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]ベンゾニトリル;
4−(5−クロロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(5−フルオロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4,5−ジクロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4,5−ジメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−クロロ−5−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(2−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(2−フェノキシフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(3−フリル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(5−メチル−2−フリル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(メチルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ビフェニル−2−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−イソプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メトキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−モルホリン−4−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェノキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリジン−3−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリジン−4−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−ピリミジン−5−イル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−クロロ−5−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
メチル4−{[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ベンゾエート;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−フルオロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メトキシエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(2−フェニルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(3−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−メチルフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(4−フェノキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(ビフェニル−3−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N,N’−ジメチル−N−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]エタン−1,2−ジアミン;
N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−{4−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル]フェニル}アセトアミド;
N−ベンジル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロブチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
N−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−フェニル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
(3R)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3R)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
(3S)−1’−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン];
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−(イソプロピルスルホニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
1’−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
2−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロスピロ[ベンゾ[e]インドール−1,4’−ピペリジン];
3−[1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−N,N,2,2−テトラメチルプロパン−1−アミン;
4−(5−クロロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(5−フルオロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1’−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フルオロ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−メチル−1−(9H−プリン−6−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
5−フェノキシ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン];
6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−スピロ[イミダゾ[4,5−e]インドール−8,4’−ピペリジン];
メチル4−{[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−1’H−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ベンゾエート;
N−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
N−シクロプロピル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項85に記載の化合物。 - 異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法。
- 前記異常な細胞成長が、癌である、請求項13に記載の方法。
- 前記癌が、中皮腫、肝胆道(肝臓および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または前記癌の1種もしくは複数の組合せから選択される、請求項14に記載の方法。
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Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010527366A (ja) * | 2007-05-16 | 2010-08-12 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | スピロインダロン |
JP2011509307A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Aktタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン類 |
JP2015096500A (ja) * | 2008-11-03 | 2015-05-21 | シンタルガ・ビーブイ | 新規cc−1065類似体およびその複合体 |
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CN101932564B (zh) | 2008-01-09 | 2012-12-26 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化嘧啶基环戊烷类 |
US20110166124A1 (en) * | 2008-07-23 | 2011-07-07 | Mccormick Kevin D | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use |
TWI466885B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
MX2012002317A (es) | 2009-08-24 | 2012-06-25 | Ascepion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de urea que contienen heteroarilo 5,6-biciclicos como inhibidores de cinasa. |
EP2531506B1 (en) | 2010-02-05 | 2014-05-14 | Intervet International B.V. | Spiroindoline compounds for use as anthelminthics |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
JP6147246B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-06-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Akt及びmek阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法 |
CN103635192B (zh) | 2011-04-01 | 2017-07-04 | 基因泰克公司 | Akt抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法 |
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JP6050238B2 (ja) | 2011-10-19 | 2016-12-21 | 興和株式会社 | 新規なスピロインドリン化合物、及びそれを含有する医薬 |
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US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US11814388B1 (en) | 2020-08-28 | 2023-11-14 | Ferris State University | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as inhibitors for multi-resistant cancers |
CN114409654A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-29 | 安徽普利药业有限公司 | 一种btk抑制剂的中间体合成方法 |
WO2023233033A1 (en) * | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Domain Therapeutics | Novel par-2 inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2203642T3 (es) * | 1995-06-07 | 2004-04-16 | Pfizer Inc. | Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados. |
JP4275733B2 (ja) * | 1996-01-23 | 2009-06-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピロロピリミジンおよびその製造法 |
JP3270834B2 (ja) * | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
FR2851248B1 (fr) * | 2003-02-18 | 2005-04-08 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
CA2563699C (en) * | 2004-04-23 | 2014-03-25 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and method of use |
-
2006
- 2006-02-15 JP JP2007556680A patent/JP2008531542A/ja not_active Withdrawn
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- 2006-02-15 CA CA002598956A patent/CA2598956A1/en not_active Abandoned
Cited By (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010527366A (ja) * | 2007-05-16 | 2010-08-12 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | スピロインダロン |
US9901567B2 (en) | 2007-08-01 | 2018-02-27 | Syntarga B.V. | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
JP2011509307A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Aktタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン類 |
US9815784B2 (en) | 2008-11-03 | 2017-11-14 | Syntarga B.V. | CC-1065 analogs and their conjugates |
JP2015096500A (ja) * | 2008-11-03 | 2015-05-21 | シンタルガ・ビーブイ | 新規cc−1065類似体およびその複合体 |
US11052155B2 (en) | 2010-04-21 | 2021-07-06 | Syntarga Bv | Conjugates of CC-1065 analogs and bifunctional linkers |
US9629924B2 (en) | 2010-04-21 | 2017-04-25 | Syntarga Bv | Conjugates of CC-1065 analogs and bifunctional linkers |
US11382982B2 (en) | 2014-01-10 | 2022-07-12 | Byondis B.V. | Duocarmycin ADCs showing improved in vivo antitumor activity |
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US10576064B2 (en) | 2014-07-03 | 2020-03-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors |
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JP2018533558A (ja) * | 2015-10-09 | 2018-11-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Mdm2−p53阻害薬としてのスピロ[3h−インドール−3,2‘−ピロリジン]−2(1h)−オン化合物及び誘導体 |
JP2017137258A (ja) * | 2016-02-03 | 2017-08-10 | コニカミノルタ株式会社 | π共役系化合物の製造方法 |
JP2020180140A (ja) * | 2018-03-20 | 2020-11-05 | 大日本住友製薬株式会社 | ジヒドロクロメン誘導体 |
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