JP2008540395A - アミドレソルシノール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、その合成およびＨＳＰ−９０阻害剤としての使用を対象とする。
【化１】

Description

本出願は、いずれも参照によりその全体が本明細書に援用される２００５年５月３日に出願された米国特許仮出願第６０／６７７２６８号明細書および２００６年２月１３日に出願された「アミドレソルシノール化合物」と題された米国特許仮出願に対する優先権を主張する。
本発明は、化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、その合成およびそのＨＳＰ−９０の調整剤または阻害剤としての使用を対象とする。本発明の化合物は、ＨＳＰ−９０活性を調整（例えば阻害）するために、例えば癌などの異常な細胞増殖を伴う疾患状態などのＨＳＰ−９０により媒介される疾患または状態を治療するために有用である。
分子シャペロンは、合成の際にタンパク質を正確に折りたたみ、さらに、変性ストレス条件下で再び折りたたむことを保証することにより、細胞機能において重要な役割を果たしている。タンパク質合成と分解とのバランスを調節することにより、分子シャペロンは、ストレスに対する細胞応答の重要な部分である。加えて、様々な細胞タンパク質の正確な折りたたみを調節することにより、シャペロンは、細胞増殖およびアポトーシスなどの細胞機能の調節において重要な役割を果たしている（例えばＪｏｌｌｙら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：１５６４〜１５７２（２０００年）参照）。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、熱ショック、酸化ストレスまたはアルコールもしくは重金属の存在などの様々な環境ストレスに応答して細胞に蓄積される一群のシャペロンである。このような環境ストレスから細胞を保護する役割に加えて、ＨＳＰはさらに、ストレスの無い条件下では様々な細胞タンパク質のためのシャペロンとして重要な役割を果たしうる。ＨＳＰファミリーのメンバーは、その分子量に応じて分類される（例えばＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０およびＨＳＰ−９０）。腫瘍進行の様々な段階におけるＨＳＰの異なる発現の証拠により、ＨＳＰは癌において役割を果たしていることが示唆されている（例えばＭａｒｔｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：２２３２〜２２３８（２０００年）参照）。
ＨＳＰ−９０は、ＡＴＰアーゼ活性および様々な基質タンパク質との一連の複雑な相互作用において機能を有するホモダイマーである（Ｙｏｕｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５４：２６７〜２７３（２００１年））。ＨＳＰ−９０は、他のシャペロンに対して独特であるが、それというのも、その知られている基質タンパク質の大部分が、シグナル伝達タンパク質であるためである。したがって、ＨＳＰ−９０は、細胞シグナル伝達ネットワークの調節において必須の役割を果たしている（例えばＸｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ９０：７０７４〜７０７８（１９９３年）参照）。特に、ＨＳＰ−９０の基質タンパク質には、ｐ５３、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ、Ｒａｆ−１キナーゼ、Ａｋｔキナーゼ、Ｎｐｍ−Ａｌｋキナーゼｐ１８５ＥｒｂＢ２膜内外キナーゼ、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、Ｗｅｅ１（細胞周期依存性キナーゼ）、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）および低酸素誘発性因子−１α（ＨＩＦ−１α）などの癌に関連する多くの突然変異または過発現タンパク質が含まれる。そこで、ＨＳＰ−９０の阻害は、アポトーシス、細胞増殖および細胞周期調節に関与しているこれらの重要なシグナル伝達タンパク質の選択的分解をもたらす（Ｈｏｌｓｔｅｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：４００３〜４００９（２００１年））。したがって、癌などの異常な細胞増殖を伴う疾患状態においてこれらのシグナル伝達タンパク質が果たす重要な役割により、ＨＳＰ−９０は、魅力的な治療ターゲットである。
癌などの異常な細胞増殖と関係がある疾患状態を患っている患者に治療利益をもたらしうるＨＳＰ−９０活性の新規阻害剤を発見および開発することが望ましい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３またはハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−Ｘｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｘｍ−（ＮＲ８ａ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−Ｘｍ−（ＮＲ８ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよいか、
Ｒ３はＲ２またはＲ４と共に、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル基を形成し、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に−（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｎ−Ｒ１１であるか、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）中でそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル基を形成し、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく、それぞれ、Ｒ１３基にスピロ縮合していてもよく、
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０ａ基で置換されていてもよいか、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが両方とも窒素原子に結合している場合には、Ｒ８ａおよびＲ８ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル基を形成してもよく、
Ｒ９はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、−Ｘｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｘｍ−（ＮＲ８ａ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−Ｘｍ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは−Ｘｍ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルは、少なくとも１個のＲ１４基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１からＣ８）アルコキシであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立に、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、シアノ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ１２はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＸｍＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｘｍ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは−Ｘｍ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルは、少なくとも１個のＲ１１基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１３はそれぞれ独立に、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ１４はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−ＮＯ２、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｘｍ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは−Ｘｍ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニルまたは（Ｃ２からＣ８）アルキニルであり、ｍはそれぞれ独立に、０または１であり、ｎはそれぞれ独立に、０、１、２、３または４である］。
さらに、本発明は、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニルまたは（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキルである前記式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらに本発明は、Ｒ２が−ＯＨまたは−ＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４が両方ともＨである前記式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらに本発明は、Ｒ３が、少なくとも１個のＲ９基により置換されていてもよい（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール基である前記式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらに本発明は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｎ−Ｒ１１である前記式（Ｉ）の化合物を提供する。一実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ３であり；Ｒ６は−（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｎ−Ｒ１１であり、ｎは１、２または３である。さらに他の実施形態では、Ｒ１１はＣ６アリールであり、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい。
さらに本発明は、Ｒ５およびＲ６が、式（Ｉ）中でそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル基を形成していて、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルが少なくとも１個のＲ１２基で置換されていて、それぞれＲ１３基にスピロ縮合していてもよい前記式（Ｉ）の化合物を提供する。一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）中でそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
から選択される基を形成しており、ここで、前記基はそれぞれ、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく、それぞれＲ１３基にスピロ縮合していてもよい。
他の実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１２は（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）であり、ここで前記（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルは少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよい。
他の実施形態では、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよいか、Ｒ３はＲ４と共に、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル基を形成し、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい。
他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ４）アルキル、（Ｃ１からＣ４）アルコキシ、（Ｃ１からＣ４）ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４はＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、Ｒ４はＨである。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物が次の構造：
を有する前記式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよいか、Ｒ３はＲ４と共に、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル基を形成し、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい。
他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ４）アルキル、（Ｃ１からＣ４）アルコキシ、（Ｃ１からＣ４）ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい。さらに他の実施形態では、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４はＨである。
他の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、Ｒ４はＨである。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物が次の構造：
を有する前記式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物が次の構造：
を有する前記式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに本発明は、
３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；［３−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；４−｛［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（１−ナフチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−フルオロフェノール；４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール；４−クロロ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；４−［（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−ブロモ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ビフェニル−４−オール；および２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−メトキシフェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−メトキシフェノール；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール；４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−ナフトール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−ナフトール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−６−メトキシ−２−ナフトール；５−クロロ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−メチルフェノール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−オール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−フルオロフェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−メチルフェノール；４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ピリミジン−４−イルフェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（２−エチルピリミジン−４−イル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；４−（｛６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−｛［４−（２−ピリミジン−２−イルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（２−ピラジン−２−イルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（２−ピリミジン−５−イルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デス−８−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３−｛［（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル）カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；４−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（４−フェノキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６−クロロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］ベンズアミド；４−［（６−メチル−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；１’−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン）−４（３Ｈ）−オン；４−［（４−ピリミジン−２−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル）カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；１−｛［７−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；４−（｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；４−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［６−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［
３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；４−［（２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）ベンズアミド；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−（２−クロロベンジル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（｛２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛２−［（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−｛［５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［（６−｛［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルメチル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−４−ピラジン−２−イル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（６−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；２−［４（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−｛［４−（５−メトキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３−フェニル−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６１ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（３−ナフタレン−１−イル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−６−イル）−メタノン；４−［（３−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−ブロモ−６−［（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ビフェニル−４−オール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド；１−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ヒドロキシフェニル］エタノン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）フェノール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル；４−クロロ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−５−カルボキサミド；３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−シクロブチルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２−イソシアノエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド；Ｎ−アリル−２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−プロピルイソインドリン−１−カルボキサミド；４−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルスルホニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（２Ｓ）−２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（２Ｒ）−２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−ビフェニル−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−ビフェニル−３−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（２’−クロロビフェニル−３−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；３’−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；３’−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド；４−（｛２−［３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；４−｛［２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−５−メチル−６−｛［２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［２−（２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−５−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−５−メチル−６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；４−｛［３−（ピラジン−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｄ−プロリネート；４−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］
カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；ベンジル１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリネート；４−ニトロベンジル１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリネート；４−［（３−ベンジルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；ベンジル１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｄ−プロリネート；４−［（２−｛５−［（シクロプロピルメチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジクロロ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；４−｛［３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸メチル；３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−４−メチル安息香酸メチル；および４−（１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メチルベンズアミド；からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は、本明細書に記載されているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ、ｍおよびｎの定義の任意の組合せおよびすべての組合せにより形成される本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を包含することを理解されたい。
本発明の他の態様では、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する医薬組成物が提供される。
さらに本発明は、その必要のある哺乳動物において異常な細胞増殖を低減する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を治療有効量で投与するステップを含む。例えば一実施形態では、異常な細胞増殖は、癌性である。
さらに本発明は、哺乳動物において癌を治療する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、治療有効量で、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む。
本発明の他の態様では、ＨＳＰ−９０酵素活性を阻害する方法が提供され、この方法は、前記ＨＳＰ−９０酵素とＨＳＰ−９０阻害量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む。
本発明の他の態様では、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本明細書で使用する場合、「含有する」および「含む」との用語は、その開かれた非限定的な意味で使用される。
「ハロ」および／または「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指している。
「（Ｃ１からＣ６）アルキル」との用語は、１から６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖を含む飽和脂肪族炭化水素基を指している。（Ｃ１からＣ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ２からＣ８）アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２から８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素二重結合は、２から８個の炭素鎖に沿ったどの位置でもよく、安定な化合物をもたらす。このような基には、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体の両方が含まれる。このような基の例には、これらに限られないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリルおよびペンテニルが含まれる。本明細書で使用する場合、「アリル」との用語は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。本明細書で使用する場合、「Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）」との用語は、炭素がそれぞれＲ基に置換されている炭素−炭素二重結合を表している。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ２からＣ８）アルキニル」との用語は、２から８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素三重結合は、２から８個の炭素鎖に沿ったどの位置でもよく、安定な化合物をもたらす。このような基の例には、これらに限られないが、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシンおよび３−ヘキシンが含まれる。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１からＣ８）アルコキシ」との用語は、前記アルキル基が１から８個の炭素原子を含み、直鎖、分枝鎖または環式であるＯ−アルキル基を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。
「（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル」との用語は、１から８個の炭素原子を含めて全部で２から１２個の原子を鎖中に有し、そのうちの１個または複数の原子はＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子であるが、前記鎖は、２個の隣接するＯ原子および２個の隣接するＳ原子は含むことはできない直鎖または分枝鎖アルキル基を指している。前記鎖中のＳ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、それぞれスルフィドおよびスルホンをもたらすこともできる。さらに、本発明の化合物中の（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル基は、任意の炭素またはヘテロ原子にオキソ基を含むことができ、これは、安定な化合物をもたらす。（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル基の例には、これらに限られないが、アルコール、アルキルエーテル、１級、２級および３級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、スルフィドおよびスルホンが含まれる。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ６からＣ１４）アリール」との用語は、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素に由来する基を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、フェニルまたはナフチルが含まれ、本明細書で使用される場合、「Ｐｈ」および「フェニル」との用語は、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。本明細書で使用される場合、「ベンジル」との用語は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール」は、その環中に全部で５から１０個の原子を含み、２から９個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む芳香族複素環式基を意味するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子および２個の隣接するＳ原子は含まない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。Ｃ２からＣ９ヘテロアリール基は、可能な場合には、Ｃ−結合またはＮ−結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル」は、その環系に全部で４から１３個の原子を有し、２から９個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む非芳香族、単環式、二環式、三環式、スピロ環式または四環式基を意味するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含まない。さらに、このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基は、任意の利用可能な原子にオキソ置換基を含んでもよく、これは、安定な化合物をもたらす。例えば、このような基は、利用可能な炭素または窒素原子にオキソ原子を含んでもよい。このような基は、化学的に可能であれば、１個を超えるオキソ置換基を含んでもよい。加えて、このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基がイオウ原子を含む場合、前記イオウ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシドまたはスルホンをもたらしてもよいことを理解されたい。４員シクロヘテロアルキル基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員シクロへテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員シクロへテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員シクロへテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員シクロへテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基の他の例には、これらに限られないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニルおよび１−オキソ−２，８，ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イルが含まれる。
「（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル基」との用語は、全部で３から８個の炭素環原子を有する飽和、単環式、縮合、スピロ環式または多環式環構造を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが含まれる。
「シアノ」との用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指している。
「置換されている」との用語は、特定した基または部分が１個または複数の置換基を含むことを意味している。「非置換」との用語は、特定した基が置換基を含まないことを意味している。「置換されていてもよい」との用語は、特定した基が非置換であるか、１個または複数の置換基により置換されていることを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換」であるか、化合物中の全原子の価を満たすよりも少ない基で「置換されている」と述べられている場合、このような基の残りの価は水素により満たされていることを理解されたい。例えば、本明細書では「フェニル」とも称されるＣ６アリール基が１個の付加的置換基で置換されている場合、当業者であれば、このような基は、Ｃ６アリール環の炭素原子上に４個の空いた位置を有することを理解するであろう（当初の位置は６個であり、本発明の化合物の残りが結合た１個を引き、付加的な置換基で１個を引くと、４個が残る）。このような場合、残りの４個の炭素原子はそれぞれ、１個の水素原子に結合して、その価を満たしている。同様に、本発明の化合物中のＣ６アリール基が「二置換されている」と述べられている場合、当業者であれば、このことは、Ｃ６アリールが、非置換である３個の炭素原子を残していることを意味することを理解するであろう。これら３個の非置換炭素原子はそれぞれ、１個の水素原子に結合して、その価を満たしている。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」との用語は、本発明の化合物の生物学的有効性を保持している、本発明の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を意味している。溶媒和物の例には、これらに限られないが、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはこれらの混合物との組合せが含まれる。本発明では、水和物など、１個の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。さらに、本発明では、二水和物など、１個を超える溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。加えて、本発明では、半水和物などの、１個未満の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持している、本発明の化合物の溶媒和物と考えられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との用語は、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持していて、生物学的にも他の意味においても望ましくないものではない、本発明の化合物の塩を意味している。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる製剤」との用語は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物と相容性であり、その受容者に有害でない担体、希釈剤および／または賦形剤との組合せを意味している。当業者に知られている手順により、医薬製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物を、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と製剤し、錠剤、カプセルなどに成形することができる。このような製剤に適している賦形剤、希釈剤および担体の例には、次のものが含まれる：デンプン、糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセリンなどの湿潤剤；ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの吸着担体；ならびにタルク、カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレングリコールなどの滑剤。最終医薬形態は、使用される賦形剤のタイプに応じて、ピル、錠剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤または無菌包装粉剤などであってよい。したがって、本発明の薬学的に許容できる製剤は１個を超える活性成分を含んでよいことが特に考えられる。例えば、このような製剤は、１種を超える本発明による化合物を含有することができる。あるいは、このような製剤は、１種を超える本発明の化合物ならびに異常な細胞増殖を低減する１種または複数の追加の薬剤を含有してよい。
本明細書で使用される場合、「ＨＳＰ−９０阻害量」との用語は、哺乳動物などのｉｎ ｖｉｖｏで、またはｉｎ ｖｉｔｒｏでＨＳＰ−９０の酵素活性を阻害するために必要な本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の量を指している。このような阻害をもたらすために必要なこのような化合物の量は、本明細書に記載されている方法および当業者に知られている方法を使用すれば、過度の実験を行うことなく決定することができる。
本明細書で使用される場合、「ＨＳＰ−９０酵素活性を阻害する」との用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またはヒトなどの哺乳動物などのｉｎ ｖｉｖｏで、酵素と本発明の化合物とを接触させることにより、ＨＳＰ−９０酵素の活性または機能を低減することを意味している。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に、本明細書で定義されている治療をもたらすために十分である本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の量を意味する。したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の治療有効量は、ＨＳＰ−９０酵素の活性を調整または阻害して、ＨＳＰ−９０酵素の活性により媒介される疾患状態を低減または緩和するために十分な量である。
「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語は、哺乳動物、特にヒトにおけるＨＳＰ−９０媒介疾患または状態の何らかの治療を指しており、（ｉ）治療が、病的状態のための予防的治療を構成するように、その状態に罹患しやすい対象において疾患または状態が発症することを防ぐこと；（ｉｉ）疾患または状態を調整または阻害すること、即ち進展を停止すること；（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減すること、即ち疾患または状態を退行させること；または（ｉｖ）疾患もしくは状態または疾患もしくは状態から生じる症状を軽減および／または緩和すること、例えば、ベースにある疾患または状態に対処することなく、炎症性応答を軽減することが含まれる。癌に関しては、これらの用語は単に、癌に罹患している個人の期待寿命を延長することまたは疾患の１つまたは複数の症状を軽減することを意味している。
「本発明の化合物」との用語は、任意の前記化合物、さらに以下の実施例中の化合物を指しており、一般的に記載されているものまたは種として記載されているものを含む。該用語はさらに、これらの化合物の薬学的に許容できる塩または溶媒和物を指している。
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、他に記載のない限り、正常な調節機構から独立（例えば接触阻害を喪失）した細胞増殖を指しており、正常な細胞の異常な増殖および異常な細胞の増殖を含む。これには、これらに限られないが、突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；異常なチロシンキナーゼ活性が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性により増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する良性および悪性腫瘍；他の遺伝子の癌遺伝子突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される良性および悪性腫瘍細胞；異常なＲａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄である。「異常な細胞増殖」はさらに、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性から生じる、良性および悪性の異常な細胞増殖を指しており、これらを含む。
「異常な細胞増殖」および「高増殖性障害」との用語は、本出願において互換的に使用される。
本発明の化合物は、ＨＳＰ−９０活性を調整または阻害するために有用である。したがって、これらの化合物は、単独で、または他の抗癌剤と組み合わせて、癌などの異常な細胞増殖に随伴する疾患状態を予防および／または治療するために有用である。
当分野で使用される規則では、記号：
は、部分または置換基と核または主鎖構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式で使用される。他の規則では、本明細書のいくつかの構造式において、炭素原子およびその結合水素原子は明示されてなく、例えば、
は、メチル基を表し、
は、エチル基を表し、
は、シクロペンチル基を表す、などである。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は本明細書では、実線：
中実くさび：
破線くさび：
を使用して示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、示されている立体異性体のみが含まれることを意味することを示すこととする。本発明の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含みうることも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが含まれることを意味することを示すこととする。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。他に記載のない限り、本発明の化合物の可能な立体異性体すべては、本明細書に含まれることとする。
「立体異性体」との用語は、同一の化学構造を有するが、空間におけるその原子または基の配置に関して異なる化合物を指している。特に、「鏡像異性体」との用語は、相互に重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２種の立体異性体を指している。本明細書で使用される場合、「ラセミ」または「ラセミ混合物」との用語は、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指している。他方で、「ジアステレオ異性体」との用語は、２個以上の不斉中心を含み、相互に鏡像でない立体異性体対の関係を指している。
「溶媒和物」は、特定した化合物の生物学的有効性を保持している、特定した化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を意味することとする。溶媒和物の例には、これらに限られないが、本発明の化合物と、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはこれらの混合物が含まれる。
「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できるアニオンを含む特定した誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持していて、生物学的にも他の意味でも望ましくないものではない塩を意味することとする。薬学的に許容できる塩の例には、これらに限られないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオ酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、エデト酸カルシウム、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ジヒドロ塩化物、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオ酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオ酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩、ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドーデ（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩が含まれる。
塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが往々にして望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることもできる。
酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬学的に許容できるカチオンに由来するものが含まれる。対応する酸性化合物を所望の薬学的に許容できるカチオンを含む水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下に蒸発させることにより、これらの塩を調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで前記と同様の方法で生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、化学量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
本発明の化合物が塩基である場合、当分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、任意の適切な方法により、例えば、遊離の酸をアミン（１級、２級または３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、１級、２級および３級アミンならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンに由来する有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
薬剤が固体である場合には、本発明の化合物、薬剤および塩は、様々な結晶または多形形態で存在してよく、これらはすべて、本発明および規定の式の範囲内であることとされることは、当業者には理解されるであろう。
本発明の化合物は、適切と当業者に認識されうる任意の医薬形態の下記の医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物および不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する。
ＨＳＰ−９０により媒介される疾患または状態を治療または予防するために、治療有効量（即ち、治療効果を達成するために有効なＨＳＰ−９０調整、調節または阻害量）の少なくとも１種の本発明の化合物（活性成分として）を、活性化合物の最終医薬製剤への加工を容易にする例えば希釈剤、賦形剤および助剤から選択されうる１種または複数の薬学的に適切な担体と組み合わせることにより調製される適切な製剤で、本発明の医薬組成物を投与する。
使用される薬学的担体は、固体でも液体でもよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で知られている時間遅延または徐放性物質を単独で、またはロウ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に含んでもよい。他の添加剤または賦形剤を加えて、所望の製剤特性を達成することもできる。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなど生物学的利用率増強剤またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの配合剤を加えることができる。活性成分を光、水分および酸化から保護する半固体媒体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えば、カプセル製剤を調製する場合に加えることができる。
固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化することも、硬質ゼラチンカプセル中に粉末またはペレット形態で装入することも、またはトローチ剤またはロゼンジ剤に成形することもできる。固体担体の量は、変動しうるが、通常は、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の無菌注射液剤もしくは懸濁剤または非水性液体懸濁剤の形態であってよい。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬質および軟質カプセル製剤の形態であってよい。本発明の組成物を、投与形態、例えば非経口または経口投与に適した単位投与形態に調製する。
安定な水溶性投与形態を得るために、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解させることができる。可溶性塩形態を入手することができない場合、薬剤を、適切な補助溶媒または補助溶媒の組合せに溶かすことができる。適切な補助溶媒の例には、全体積に対して０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。例示的実施形態では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶かし、水で希釈する。組成物はさらに、活性成分の塩形態の水または等張性食塩水などの適切な水性媒体溶液またはデキストロース溶液の形態であってもよい。
適正な製剤は、選択される投与経路に左右される。注射では、本発明の化合物の薬剤を、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に相容性な緩衝液中で水溶液に製剤することができる。経粘膜投与では、透過される障壁に適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は通常、当分野で知られている。
経口投与では、活性化合物と当技術分野で知られている薬学的に許容できる担体とを組み合わせることにより、化合物を処方することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして処方することができる。活性成分（薬剤）と混合する際に固体賦形剤を使用し、場合によっては生じた混合物を粉砕し、適切な助剤を加えた後に顆粒混合物を処理し、望ましい場合には、錠剤または糖衣丸核を得ることにより、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤には：ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、麦芽デンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。望ましい場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
糖衣丸核は、適切なコーティングを備えている。このために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい濃縮糖溶液を使用することもできる。活性製剤の異なる組合せを識別または特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることもできる。
経口で使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル、ゼラチンならびにグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤からなる軟質密閉カプセルが含まれる。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および場合によって安定化剤と混合された形で含むことができる。軟質カプセルでは、活性剤を脂肪族油、流動パラフィンまたは流動ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を加えることができる。経口投与のための処方物はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。頬投与では、組成物は、慣用の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
鼻内または吸入による投与では、本発明により使用するための化合物を、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に輸送することができる。加圧エアロゾルの場合には、投与単位を、計測量を輸送するためのバルブを装備することにより決定することができる。吸入器または注入器などで使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物ならびにラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように処方することができる。
化合物を、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することもできる。注射のための製剤は、防腐剤を加えられている単位投与形態で、例えばアンプル中で、または多回投与用容器中で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含むことができる。
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性剤の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な疎水性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪族油またはシュウ酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含んでもよい。場合によって、懸濁剤はさらに、高濃縮溶液の調製が可能であるように化合物の可溶性を高める適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。
あるいは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば無菌の発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。
前記処方物に加えて、本発明の化合物をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期作用性製剤を、移植（例えば皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって例えば、化合物を適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば許容できるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または僅かに可溶性な誘導体、例えば僅かに可溶性な塩として製剤することができる。
疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む補助溶媒系である。補助溶媒系は、ＶＰＤ補助溶媒系であってよい。ＶＰＤは、ベンジルアルコール３％ｗ／ｖ、非極性界面活性剤ポリソルベート８０ ８％ｗ／ｖおよびポリエチレングリコール３００ ６５％ｗ／ｖからなる溶液であり、無水エタノール中で体積まで補充されている。ＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤを含む。この補助溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体、全身投与の際に低い毒性をもたらす。補助溶媒系の割合は、その可溶性および毒性特性を損なうことなく、適切に変動させることができる。さらに、補助溶媒成分のアイデンティティを変動させることもできる。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変化させることができ、他の生体相容性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりにすることができ、他の糖または多糖をデキストロースの代わりにすることもできる。
あるいは、疎水性医薬化合物のために他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションが、疎水性薬物のための送達媒体または担体の知られている例である。通常、ＤＭＳＯの毒性により、より高い毒性という犠牲はあるが、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用することもできる。加えて、化合物を、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することもできる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超えて化合物を放出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加的方策を用いることもできる。
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含有してもよい。これらの担体および賦形剤は、可溶性の乏しい薬物の生物学的利用率において顕著な改善をもたらしうる。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用することができる。
さらに、医薬組成物を、皮膚上に直接薬物を送達するための皮膚パッチに導入することもできる。
本発明の薬剤の実際の用量は、使用される特定の薬剤、製剤される特定の組成物、投与方法ならびに治療される特定の部位、受容者および疾患に応じて変化することは、認められるであろう。所定の化合物に関する実験データを考慮して慣用の用量決定試験を使用すれば、当業者は、所定の条件セットで最適な用量を確認することができる。経口投与では、通常使用される例示的１日用量は、適切な間隔で繰り返される治療経過で、約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇである。
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約５００ｍｇ、または約２５ｍｇから約５００ｍｇ、または約５０ｍｇから約５００ｍｇ、または約１００ｍｇから約５００ｍｇの量で含有することができる。
加えて、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％から約５０ｗ／ｗ％の量で含有することができる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、異常な細胞増殖を患っているヒトなどの哺乳動物に単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として、１日１回、１日２回または１日３回投与することができる。
本発明の化合物に関して、そのような治療を必要とする哺乳動物への特定の医薬製剤、用量および１日当たり所定の投与回数はすべて、当業者の知識の範囲内での選択であり、過度の実験を伴わなくても決定することができることは当業者であれば理解するであろう。
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量で、前記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
この方法の一実施形態では、異常な細胞成長は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭または首の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の１種または複数の組合せを含む癌である。
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部または頚部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓または尿管の癌、腎臓細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
本発明の他の実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
本発明の他の実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
さらに本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物ならびに薬学的に許容できる担体を含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常な細胞成長は、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭または首の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の１種または複数の組合せを含む癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できる担体ならびに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。
さらに本発明は、哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、成長因子阻害剤、ｃｏｘ−Ｉ阻害剤、ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、ｐａｎキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。
好ましいｐａｎキナーゼ阻害剤には、米国特許第６５７３２９３号明細書（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載されているＳＵ−１１２４８が含まれる。
抗血管形成剤には、これらに限られないが、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの薬剤が含まれる。
好ましいＶＥＧＦ阻害剤には例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ所在）のＡｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が含まれる。
追加的なＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，／Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｖａｔａｌａｎｉｂ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている；Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；およびアンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが含まれる。本発明を実施する際に有用なＶＥＧＦ阻害剤は、両方ともあらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第６５３４５２４号明細書および同第６２３５７６４号明細書に開示されている。
特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２、ＡＧ１３７３６、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｍａｃｕｇｅｎおよびこれらの組合せが含まれる。
追加的なＶＥＧＦ阻害剤は例えば、国際公開９９／２４４４０号パンフレット（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号パンフレット（１９９９年５月３日出願）、国際公開９５／２１６１３号パンフレット（１９９５年８月１７日公開）、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第６５３４５２４号明細書（ＡＧ１３７３６を開示）、米国特許第５８３４５０４号明細書（１９９８年１１月１０日付与）、国際公開９８／５０３５６号パンフレット（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５８８３１１３号明細書（１９９９年３月１６日付与）、米国特許第５８８６０２０号明細書（１９９９年３月２３日付与）、米国特許第５７９２７８３号明細書（１９９８年８月１１日付与）、米国特許第６６５３３０８号明細書（２００３年１１月２５日付与）、国際公開第９９／１０３４９号パンフレット（１９９９年３月４日公開）、国際公開第９７／３２８５６号パンフレット（１９９７年９月１２日公開）、国際公開第９７／２２５９６号パンフレット（１９９７年６月２６日公開）、国際公開第９８／５４０９３号パンフレット（１９９８年１２月３日公開）、国際公開第９８／０２４３８号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９９／１６７５５号パンフレット（１９９９年４月８日公開）および国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらはすべて、その全体が参照により、本明細書に援用される。
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれ、これらには、次の米国特許出願：第０９／２２１９４６号明細書（１９９８年１２月２８日出願）；第０９／４５４０５８号明細書（１９９９年１２月２日出願）；第０９／５０１１６３号明細書（２０００年２月９日出願）；第０９／５３９９３０号明細書（２０００年３月３１日出願）；第０９／２０２７９６号明細書（１９９７年５月２２日出願）；第０９／３８４３３９号明細書（１９９９年８月２６日出願）；および第０９／３８３７５５号明細書（１９９９年８月２６日出願）に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願：第６０／１６８２０７号明細書（１９９９年１１月３０日出願）；第６０／１７０１１９号明細書（１９９９年１２月１０日出願）；同第６０／１７７７１８号明細書（２０００年１月２１日出願）；第６０／１６８２１７号明細書（１９９９年１１月３０日出願）および第６０／２００８３４号明細書（２０００年５月１日出願）に開示および請求されている化合物が含まれる。前記特許出願および特許仮出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、これらに限られないが、その内容があらゆる目的のために全体として援用される国際公開第０１／４０２１７号パンフレット（２００１年７月７日発行）および国際公開第２００４／０２０４３１号パンフレット（２００４年３月１１日発行）に開示されているものが含まれる。
好ましいＰＤＧＦＲｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３４５１およびＣＰ−８６８５９６ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその薬学的に許容できる塩）が含まれる。本発明を実施する際に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第５６０８０８２号明細書に開示されている。
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ（３４７０７０）、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、ビオックス（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール）、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が含まれる。加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願第１０／８０１４４６号明細書および同第１０／８０１４２９号明細書に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５４６６８２３号明細書に開示されているセレコキシブである。セレコキシブの構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５６３３２７２号明細書に開示されているバレコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）である。バルデコキシブの構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５９３２５９８号明細書に開示されているパレコキシブである。パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）の構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５５２１２０７号明細書に開示されているデラコキシブである。デラコキシブの構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第６０３４２５６号明細書に開示されているＳＤ−８３８１である。ＳＤ−８３８１の構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第２００２／２４７１９号パンフレットに開示されているＡＢＴ−９６３である。ＡＢＴ−９６３の構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、下記に示されるロフェコキシブである：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第１９９８／０３４８４号パンフレットに開示されているＭＫ−６６３（エトリコキシブ）である。エトリコキシブの構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第１９９９／１１６０５号パンフレットに開示されているＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）である。ルミラコキシブの構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第６１８０６５１号パンフレットに開示されているＢＭＳ−３４７０７０である。ＢＭＳ−３４７０７０の構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）である。ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）の構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、ＲＳ５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）である。ＲＳ−５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）の構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールである。４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールである。２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を下記に示す：
一実施形態では、抗腫瘍剤は、メロキシカムである。メロキシカムの構造を下記に示す：
本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と共に使用される抗腫瘍剤としての有用な他の阻害剤には、プロスタグランジンを産生する酵素（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれ、これらには、次のものに限られないが、Ｓａｌｓａｌａｔｅ（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（Ｍｏｔｒｉｎ）、Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（Ｏｒｕｄｉｓ）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（Ｒｅｌａｆｅｎ）、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（Ａｌｅｖｅ，Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、Ｓｕｌｉｎｄａｃ（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、Ｔｏｌｍｅｔｉｎ（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（Ｌｏｄｉｎｅ）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（Ｔｏｒａｄｏｌ）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（Ｄａｙｐｒｏ）およびこれらの組合せが含まれる。
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン（ｎｕｐｒｉｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）およびこれらの組合せが含まれる。
本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と共に使用されるターゲット薬剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（Ｃｕｂａｎ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ）、ＩｇＡ抗体（Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｓ Ｉｎｃ．）およびこれらの組合せなどのＥＧＦｒ阻害剤が含まれる。
好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗腫瘍剤には、ＣＰ−７２４７１４（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（タケダ）、ＧＷ−５７２０１６（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ両特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｒａｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性両特異性抗体（Ｍｕｎｉｃｈ大学）およびｍＡＢ ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）およびｍＡＢ ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）およびこれらの組合せなどのｐａｎ ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択されるものが含まれる。
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびこれらの組合せが含まれる。
好ましいｐａｎ ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９およびＯｍｉｔａｒｇならびにこれらの組合せが含まれる。
追加的なｅｒｂＢ２阻害剤には、国際公開第９８／０２４３４号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９９／３５１４６号パンフレット（１９９９年７月１５日公開）、国際公開第９９／３５１３２号パンフレット（１９９９年７月１５日公開）、国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９７／１３７６０号パンフレット（１９９７年４月１７日公開）、国際公開第９５／１９９７０号パンフレット（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５５８７４５８号明細書（１９９６年１２月２４日付与）および米国特許第５８７７３０５号明細書（１９９９年３月２日付与）に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤がさらに、米国特許第６４６５４４９号明細書および同第６２８４７６４号明細書ならびに国際公開第２００１／９８２７７号パンフレットに記載されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本願明細書に援用される。
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる：ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オウグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ、Ａｌｉｍｔａ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＣｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（Ｅｘｉｍｉａｓ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）およびＲｅｖｉｌｉｍｄ（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）およびこれらの組合せ。
他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｙＰａｔ（酢酸サイプロテロン）、Ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ（酢酸ヒストレリン）、Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ（アバレリックスデポ）、Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ−６２７）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ−２１６）、タロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタクセル）、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン）、Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ｘｙｏｔａｘ（ポリグルタメートパクリタクセル）、Ｔａｒｇｅｔｉｎ（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびこれらの組合せ。
加えて、他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、Ｎｅｖａｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（二塩酸ヒスタミン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）およびこれらの組合せ。
さらなる抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびこれらの組合せ。
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）およびこれらの組合せ。
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、Ｔｒｉａｚｏｎｅ（チラパザミン）およびこれらの組合せ。
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｃｏｔａｒａ（１３１ｌｃｈＴＮＴ１／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびこれらの組合せ。
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧ Ｉｎｔｅｒｏｎ Ａ、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（ＤＨＡ／パクリタクセル）およびこれらの組合せ。
他の抗腫瘍剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ ＭｙｅｒのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８およびこれらの組合せが含まれる。
加えて、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｄｅｕｔｉｃａｌｓ）およびこれらの組合せなどのｍＴＯＲ阻害剤を、利用することもできる。
追加的な抗腫瘍剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｃｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）が含まれる。
次の細胞毒、例えばエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（タキソテレ）、パクリタクセル、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数を、本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
さらに本発明は、これらに限られないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ロイプロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／タケダ）、アナストロゾル（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ（Ｐｒａｅｃｉｓ）、Ｔｒｅｉｓｔａｒおよびこれらの組合せを含むホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを企図している。
さらに本発明は、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を含む抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬に関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持的ケア用製品、例えば、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
特に好ましい細胞毒薬剤には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびこれらの組合せが含まれる。
次のトポイソメラーゼＩ阻害剤を抗腫瘍剤として利用することもできる：カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、オラテシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）およびこれらの組合せ。
特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が含まれる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答調整剤と共に使用することができる。
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミドおよびミトラクトールが含まれ；白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびこれらの組合せが含まれる。特に好ましいアルキル化剤には、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）が含まれる。
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｌ Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で含まれる。
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が含まれる：これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチンおよびこれらの組合せ。
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテレ）、パクリタクセルおよびこれらの組合せから選択されるものが含まれる。
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が含まれる。
好ましい細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が含まれる。
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン、アルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１ならびにこれらの組合せが含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ユベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ−１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびこれらの組合せが含まれる。
生物学的応答調整剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、Ｔｅｌｃｙｔａ（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ Ｉｎｃ．）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモマブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、ウクライン、Ｖｉｔａｘｉｎおよびこれらの組合せが含まれる。
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せが含まれる。
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
ＣＴＬＡ４（細胞毒リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）および米国特許第６６８２７３６号明細書に開示されているＣＴＬＡ４化合物などのＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を使用することもできる。加えて、本発明で使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許仮出願第６０／１１３６４７号明細書（１９９８年１２月２３日出願）、米国特許第６６８２７３６号明細書に記載されているものが含まれるが、これらは両方とも、その全体が参照により本願明細書に援用される。
本発明で使用することができる具体的なＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体が参照により本願明細書に援用される国際公開第２００２／０５３５９６号パンフレットに記載されているものが含まれる。
本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体には、その全体が参照により本願明細書に援用される国際公開第２００３／０４０１７０号パンフレットに記載されているものが含まれる。
放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤を、抗腫瘍剤として使用することもできる。
本発明の一実施形態では、スタチンを、本発明の化合物および医薬組成物と共に使用することができる。Ｓｔａｔｉｎ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ，Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬｏｖｏｓｔａｔｉｎおよびＮｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、これらの誘導体およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
好ましい実施形態では、スタチンは、アトボルスタチン（Ａｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎ）およびＬｏｖａｓｔａｔｉｎ、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。
抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、カデュエットが含まれる。
調製方法
下記の反応経路および合成スキームを使用し、容易に入手可能な出発原料を使用する当分野で利用可能な技術を使用して、本発明の化合物を調製することができる。本発明のある種の実施形態の調製を下記の実施例で詳述するが、記載の調製を、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合させることができることは、当業者であれば理解するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成を、当業者には明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当分野で知られている他の適切な試薬に代えることにより、または反応条件を通常の方法で変更することにより行うことができる。あるいは、本明細書に開示されているか、当分野で知られている他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有することは理解されるであろう。
次の実施例および調製では、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを表し、「Ｍｅ」はメチルを表し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを表し、「ｉ−ＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを表し、「ＨＡＴＵ」は五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリンを表し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを表し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し、「Ｂｏｃ」はｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを表し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを表し、「ｔ−ＢｕＬｉ」はｔｅｒｔ−ブチルリチウムを表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを表し、「ＴＢＤＭＳＣｌ」は塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２」はジクロロ（１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）を表す。
一般手順Ｇ１
グローブボックス中で、適切なカルボン酸溶液（０．２Ｍ、４００ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、適切なアミンのＤＭＦ溶液（０．２Ｍ、４００ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ溶液（１．０Ｍ、８０ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵのＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、１６０ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を試験管内で混合し、反応を７０℃で２時間攪拌する。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ中で再構成し、次いで、逆相ＨＰＬＣを使用して精製すると、所望の生成物が得られる。
一般手順Ｇ２
アミン（１．３モル当量）を、酸（０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５モル当量）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（１．１モル当量）のＤＭＦ３ｍｌ溶液に窒素雰囲気下に加える。反応を室温で１２時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えて、反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、所望のアミド生成物が得られる。
一般手順Ｇ２ａ（Ｂｏｃ基脱保護ステップ）
塩化水素（５から３０モル当量、ジオキサン中４Ｍ）を、Ｇ２から得られた生成物（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭまたはＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に加える。反応を室温で１２時間攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、水層を抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られた。
一般手順Ｇ２ｂ（メトキシ脱保護ステップ）
三臭化ホウ素（３モル当量、ＤＣＭ中１Ｍ）を、Ｇ２から得られた生成物（１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＮ２雰囲気下に加える。反応混合物を室温まで加温し、次いで、室温で１２時間攪拌する。氷浴中で、ＮａＨＣＯ３（水性）を加えて、反応混合物を中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて水溶液を抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残留物が得られる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、所望の生成物が得られる。
一般手順Ｇ４
塩化オキサリル（１．１モル当量）を、酸（１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ５ｍＬ溶液に０℃で加える。Ｎ２雰囲気下に、反応混合物を室温に加温し、次いで１２時間攪拌する。溶媒を蒸発させると、残留物が得られる。ジイソプロピルエチルアミン（５モル当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を残留物に順次加える。イソインドリン（１モル当量、ＤＭＦ２ｍＬ中）を反応混合物に加え、生じた混合物を室温で１２時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えて、水溶液を抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残留物が得られる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、所望のアミド生成物が得られる。
一般手順Ｇ５
ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１）（１．０当量）および対応するボロン酸（２）（１．３当量）のＤＭＥ４ｍＬ反応溶液をＮ２で１５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３）（０．０４当量）を加え、次いで、Ｎ２で１５分間パージした後の別の２．０ＮのＣｓ２ＣＯ３溶液（４）（３．０当量）を混合物に加える。生じた混合物を９０℃で４時間攪拌する。反応をＬＣＭＳ＆ＴＬＣにより完了させる。
後処理：反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄する。濾液を真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ系（シリカクロマトグラフィー）により精製して、所望のフラクションを集めると、対応する生成物が得られる。
一般手順Ｇ６
一般手順Ｇ７
一般手順Ｇ８
一般手順Ｇ９ａ
一般手順Ｇ９ｂ
一般手順Ｇ１０
一般手順Ｇ１１ａ
一般手順Ｇ１１ｂ
一般手順Ｇ１２
一般手順Ｇ１３
２種の鏡像異性体を分離するためのキラルクロマトグラフィー。
一般手順Ｇ１４ａ
一般手順Ｇ１４ｂ
一般手順Ｇ１４ｃ
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態を詳述することを意図しており、本発明の範囲を何ら制限することを意味しない。１から１７および実施例１３７から１６７は、本発明のいくつかの具体的な化合物を調製するための詳細な合成ステップを提供している。表１は、本明細書に記載の一般的な反応スキームに従い実施例１８から１３６として調製された追加的化合物を示している。表２は、本明細書に記載の一般的な反応スキームに従い実施例１６８から２１４として調製された追加的な化合物を示している。実施例２１５から２１８は、本明細書に記載のいくつかの一般的手順のための詳細な合成ステップを示している。実施例２１９から２２１は、実施例１から２１４および２１７〜２１８の化合物からの生物学的アッセイデータを示している。
下記の実施例では、他に記載のない限り、温度はすべて摂氏温度（℃）であり、部およびパーセンテージはすべて、重量による。
様々な出発原料および他の試薬をＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどの市場の供給者から購入し、他に記載のない限り、さらに精製することなく使用した。
下記の反応を、窒素、アルゴンの正圧下に、または乾燥管を用いて、周囲温度で（他に記載のない限り）、無水溶媒中で行った。分析薄層クロマトグラフィーを、ガラス裏付きシリカゲル６０°Ｆ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃ（０．２５ｍｍ）で行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応をアッセイし、出発原料の消費により判断して終了した。ＴＬＣプレートをＵＶ、リンモリブデン酸染色またはヨウ素染色により可視化した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、４００または５００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ装置で記録した。参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ）を使用して、ＮＭＲスペクトルをＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液として得る（ｐｐｍで報告）。必要に応じて、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピーク多重が報告される場合、次の略語を使用する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重項の二重、ｄｔ＝三重項の二重。存在する場合、結合定数はヘルツで報告される。
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴ−ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで、そのままのオイルとして、ＫＢｒペレットとしてまたはＣＤＣｌ３溶液として記録され、報告される場合、波数（ｃｍ−１）においてである。質量スペクトルを、ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを使用して得た。融点はすべて修正されていない。
最終生成物はすべて、９５％を超える純度を有した（波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＨＰＬＣ）。
本明細書の化合物での元素分析はすべて、他に記載のない限り、理論値から０．４％内であるＣ、ＨおよびＮ分析での値をもたらし、「Ｃ、Ｈ、Ｎ」として報告されている。
（実施例１）
３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を製造して、純度９０％の生成物（２２１ｍｇ、４８％）を得、次いで再精製して、純粋な３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１１８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．４１〜４．５２（ｍ，２Ｈ）４．７６〜４．８５（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯ３・０．２５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．０１；Ｈ，４．６２；Ｎ，３．７７。実測値：Ｃ，５５．０７；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．６０。
２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸
２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（５４７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。過剰の固体ＮａＯＨを加えて、溶液を飽和させた。生じた混合物を８０℃に５時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。溶液をその体積の半分まで濃縮し、次いで、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ〜１．０に慎重に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸が白色の固体（４０９ｍｇ、９４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１１．７５（ｓ，１Ｈ）。
２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
窒素雰囲気下に、２−ブロモ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（２．９０５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＨＰＯ４（１．６０１ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｍｅ３ＯＢＦ４（３．３３７ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ３を加えた。次いで、生じた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。次いで生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸メチルが澄明な液体（１．３６２ｇ、７８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８０（ｓ，３Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
２−ブロモ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
窒素雰囲気下に、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（２．７９１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、次いで、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、８．０１ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を徐々に３０分かけて滴加した。溶液を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、臭素（０．７ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）をさらに３０分かけて徐々に加えた。浴を外し、溶液を周囲温度に加温した。２０時間後に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。次いで有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２−ブロモ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが白色の固体（２．９０５ｇ、８３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１７（ｓ，３Ｈ）０．２４（ｓ，３Ｈ）０．９１（ｓ，９Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．００〜３．１１（ｍ，２Ｈ）３．２３〜３．３３（ｍ，Ｊ＝７．２０，７．０１，６．８０，６．８０，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．５３〜３．６３（ｍ，Ｊ＝１３．６４，７．０４，７．０４，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）。
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
窒素雰囲気下、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド（２．０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６．４９ｍＬ、３７．２６ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣＩ（３．９ｇ、２５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、溶液をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、定量収率で２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１８Ｈｚ，５Ｈ）０．８４（ｓ，５Ｈ）０．９０〜０．９７（ｍ，１２Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２）
４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ２を使用して、次のように前記化合物を製造した。窒素雰囲気下に、イソインドリン（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中３０→４０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（１１５ｍｇ、収率３４．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４．８７〜４．９４（ｍ，４Ｈ）６．１４〜６．５３（ｍ，２Ｈ）７．００〜７．５２（ｍ，５Ｈ）；元素分析 Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ３・０．１５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，５．００；Ｎ，５．２３。実測値：Ｃ，６８．０６；Ｈ，４．９９；Ｎ，５．２５。
（実施例３）
［３−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。（１Ａ，５Ａ，６Ａ）−６−ｔｅｒｔ−アミノ−３−ブトキシカルボニルアミン−３−アザビシクロ｛３，１，０｝−ヘキサン（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（その開示が参照により本明細書に援用されるＢｒｉｇｈｔｙら、Ｊ．Ｓｙｎｌｅｔｔ １１：１０９７〜１０９９（１９９６年）により報告されたように調製）を窒素雰囲気下に、２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中５０→６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（１４５．８ｍｇ、収率３３．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．３５（ｓ，９Ｈ）１．５６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）２．０５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）３．３８〜３．５１（ｍ，４Ｈ）６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）１０．１６（ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５・０．７５ ＰＦ６・０．７５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．７２；Ｈ，５．１９；Ｎ，６．１４。実測値：Ｃ，４４．７７；Ｈ，４．８０；Ｎ，６．１９。
（実施例４）
４−｛［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）および２，４−ジヒドロキシ安息香酸（８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬと窒素雰囲気下に混合する。３０分後に次いで、２−（２−メチルフェニル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を溶液に加えた。反応を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、生成物（３５ｍｇ、２１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４〜１．６５（ｍ，１Ｈ）１．７８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）２．３１〜２．４２（ｍ，４Ｈ）３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．８１〜３．９２（ｍ，１Ｈ）５．２０〜５．３１（ｍ，１Ｈ）６．２３〜６．３３（ｍ，２Ｈ）７．０５〜７．１６（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）７．２０〜７．３１（ｍ，２Ｈ）９．７０〜９．８１（ｍ，１Ｈ）１０．６６〜１０．７６（ｍ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３の計算値：Ｃ ７２．７１，Ｈ ６．４４，Ｎ ４．７１。実測値：Ｃ ７２．４８，Ｈ ６．５４，Ｎ ４．６７。
（実施例５）
４−｛［２−（１−ナフチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（３７０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）および２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬと窒素雰囲気下に混合する。３０分後に次いで、２−（１−ナフチル）ピロリジン（１４２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を溶液に加えた。反応を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、生成物（２１ｍｇ、１０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６３〜１．９５（ｍ，３Ｈ）２．５３〜２．６６（ｍ，２Ｈ）３．５３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７８〜３．９８（ｍ，１Ｈ）５．８４〜６．３８（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４０〜７．６４（ｍ，４Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８〜８．００（ｍ，１Ｈ）８．０９〜８．２４（ｍ，１Ｈ）９．２８〜９．９２（ｍ，１Ｈ）１０．３７〜１０．９６（ｍ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ３の計算値：Ｃ ７５．６６，Ｈ ５．７４，Ｎ ４．２０。実測値：Ｃ ７５．１８，Ｈ ６．２２，Ｎ ４．００。
（実施例６）
４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（３７０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）および２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬと窒素雰囲気下に混合する。３０分後に次いで、２−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン（１７５ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を溶液に加えた。反応を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、生成物（５４ｍｇ、２４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６〜１．７６（ｍ，１Ｈ）１．７６〜１．８６（ｍ，２Ｈ）２．３１〜２．４１（ｍ，１Ｈ）３．４２〜３．５３（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．８５（ｍ，１Ｈ）５．０５〜５．１６（ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２４〜６．３５（ｍ，２Ｈ）７．１４〜７．２３（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３の計算値：Ｃ ５７．９７，Ｈ ４．２９，Ｎ ３．９８。実測値：Ｃ ５７．７７，Ｈ ４．２８，Ｎ ３．９２。
（実施例７）
４−｛［２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（３７０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３４ｍＬ、１．９４４ｍｍｏｌ）および２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬと窒素雰囲気下に混合した。３０分後に次いで、２−（２−クロロフェニル）ピロリジン（１４７ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を溶液に加えた。反応を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、生成物（５８ｍｇ、２８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０〜１．７５（ｍ，１Ｈ）１．７３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）２．２９〜２．４７（ｍ，１Ｈ）３．４８〜３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）５．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）６．１８〜６．３９（ｍ，２Ｈ）７．１１〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）９．３８〜９．８２（ｍ，１Ｈ）１０．０９〜１０．６０（ｍ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯ３の計算値：Ｃ ６４．２６，Ｈ ５．０８，Ｎ ４．４１。実測値：Ｃ ６４．３７，Ｈ ５．１１，Ｎ ４．３７。
（実施例８）
４−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（４０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）および２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１４９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬと窒素雰囲気下に混合する。３０分後に次いで、２−フェニルピロリジン（１５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を溶液に加えた。反応を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、生成物（３２ｍｇ、１２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７〜１．７７（ｍ，１Ｈ）１．７７〜１．８７（ｍ，２Ｈ）２．２９〜２．３８（ｍ，１Ｈ）３．５３〜３．６４（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．８６（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｓ，１Ｈ）６．２２〜６．３２（ｍ，２Ｈ）７．１５〜７．２４（ｍ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２４〜７．３５（ｍ，４Ｈ）９．７６（ｓ，１Ｈ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ３の計算値：Ｃ ７２．０７，Ｈ ６．０５，Ｎ ４．９４。実測値：Ｃ ７１．８９，Ｈ ６．１７，Ｎ ４．７６。
（実施例９）
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−フルオロフェノール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびイソインドリン（０．１２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を５−フルオロサリチル酸（１５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加え、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、水溶液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上でＥｔＯＡｃ層を乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−フルオロフェノールの所望の生成物がオフホワイト色の固体（２３５ｍｇ、収率９１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．６２（ｓ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）６．８２〜６．９９（ｍ，Ｊ＝８．７２，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３４〜７．４５（ｍ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮＯ２の計算値：ＭＷ：２５７；実測値：（Ｍ＋１）：２５８。元素分析 Ｃ１５Ｈ１２ＦＮＯ２・０．０４ ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６９．６２；Ｈ，４．７６；Ｎ，５．３７。実測値：Ｃ，６９．７５；Ｈ，４．７１；Ｎ，５．３９。
（実施例１０）
４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（８３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびイソインドリン（０．２４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を５−ブロモサリチル酸（４３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、水溶液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上でＥｔＯＡｃ層を乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノールの所望の生成物が黄色がかった固体（４１９ｍｇ、収率６６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．６１（ｓ，２Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．３１（ｍ，３Ｈ）７．３３〜７．４６（ｍ，３Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値：ＭＷ：３１８；実測値：（Ｍ＋１）：３１９。元素分析 Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮＯ２・０．１１ ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５５．４１；Ｈ，３．７６；Ｎ，４．２６。実測値：Ｃ，５５．４３；Ｈ，３．６９；Ｎ，３．９３。
（実施例１１）
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびイソインドリン（０．１２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加え、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、水溶液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上でＥｔＯＡｃ層を乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノールの所望の生成物が黄色がかった固体（２８８ｍｇ、収率９４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．５８（ｓ，２Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ）７．１３〜７．３４（ｍ，５Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１０．６９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２の計算値：ＭＷ：３０７；実測値：（Ｍ＋１）：３０８。元素分析 Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２の計算値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，３．９４；Ｎ，４．５６。実測値：Ｃ，６２．６３；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．５９。
（実施例１２）
４−クロロ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。イソインドリン（１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−サリチル酸（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（５１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上でＥｔＯＡｃ層を乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中２５→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（２７７ｍｇ、収率８７．３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．６１（ｓ，２Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，５Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮＯ２の計算値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，４．４２；Ｎ，５．１２。実測値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，４．３８；Ｎ，５．０７。
（実施例１３）
４−［（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール
塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を、実施例３から得られた生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、水性層を抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０〜２．０６（ｍ，２Ｈ）２．２０〜２．３６（ｍ，１Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ，４Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，３Ｈ）９．６９（ｓ，１Ｈ）１０．１６（ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３・０．７５ ＰＦ６・１ Ｈ２Ｏ・１．５ ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，３９．６４；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．８５。実測値：Ｃ，４０．００；Ｈ，５．２２；Ｎ，６．５８。
（実施例１４）
４−ブロモ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ４を使用して、前記化合物を次のように製造した。塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ５ｍＬ溶液に０℃で加えた。Ｎ２雰囲気下に、反応混合物を室温に加温し、次いで、１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させると、残留物が得られた。ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、６モル当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を残留物に順次加えた。イソインドリン（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、ＤＭＦ２ｍＬ中）を反応混合物に加え、生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中３０→３５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（１４６．５ｍｇ、収率４３．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．７３（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ，４Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）７．２３〜７．３１（ｍ，３Ｈ）７．３１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ１５Ｈ１２ＮＯ３Ｂｒの計算値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，３．６２；Ｎ，４．１９。実測値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，３．７０；Ｎ，４．２３。
（実施例１５）
３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
一般手順Ｇ２およびＧ５を使用して、前記化合物を次のように製造した。４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、実施例１０からの生成物）および２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ４ｍＬ反応溶液をＮ２で１５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ２で１５分間パージした後の別の２．０ＮのＣｓ２ＣＯ３溶液（０．７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応をＬＣＭＳ＆ＴＬＣで完了させた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空により濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オールの所望の生成物が白色の固体（１２２ｍｇ、収率６９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．５８〜４．６８（ｍ，２Ｈ）４．７６〜４．８５（ｍ，２Ｈ）６．９４〜７．０５（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．１６（ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３５〜７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４〜７．７４（ｍ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５〜７．８５（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２の計算値：ＭＷ：３８３；実測値：（Ｍ＋１）：３８４。元素分析 Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２×０．１８ＣＨ２Ｃｌ２・０．０８ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６６．６１；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．４５。実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，４．２０；Ｎ，３．６９。
（実施例１６）
３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ビフェニル−４−オール
一般手順Ｇ２およびＧ５を使用して、前記化合物を次のように製造した。４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１０からの生成物）およびフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ３ｍＬ反応溶液をＮ２で１５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ２で１５分間パージした後の別の２．０ＮのＣｓ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応をＬＣＭＳ＆ＴＬＣで完了させた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空により濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−ビフェニル−４−オールの所望の生成物が白色の固体（６４ｍｇ、収率６６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．６１〜４．７２（ｍ，２Ｈ）４．７６〜４．９１（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３４〜７．４７（ｍ，４Ｈ）７．４８〜７．６７（ｍ，３Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６ＮＯ２の計算値：ＭＷ：３１５；実測値：（Ｍ＋１）：３１６。元素分析 Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２・０．２９ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，７５．２１；Ｈ，５．２１；Ｎ，４．１２。実測値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．３６。
（実施例１７）
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
一般手順Ｇ２およびＧ５を使用して、前記化合物を次のように製造した。４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１０からの生成物）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ３ｍＬ反応溶液をＮ２で１５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ２で１５分間パージした後の別の２．０ＮのＣｓ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応をＬＣＭＳ＆ＴＬＣで完了させた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空により濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製すると、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの所望の生成物が白色の固体（３５ｍｇ、収率３５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８２（ｓ，３Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３６〜７．５０（ｍ，Ｊ＝１４．０，１４．０Ｈｚ，３Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：ＭＷ：３１９；実測値：（Ｍ＋１）：３２０。元素分析 Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２・０．２８ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．２１。実測値：Ｃ，７０．２５；Ｈ，５．５０；Ｎ，１２．２２。
（実施例１３７）
４−ブロモ−６−［（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−ピロリジニル）フェニル］メタンアミン（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ、５ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、所望の生成物（７４．７ｍｇ、収率３７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄ ｐｐｍ １．７４〜２．２４（ｍ，３Ｈ）２．３４〜２．５９（ｍ，１Ｈ）２．５７〜２．９１（ｍ，６Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．９９〜５．５５（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）６．６６〜７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２１〜７．８６（ｍ，４Ｈ）：元素分析 Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３・０．４ ＰＦ６・１ Ｈ２Ｏ・１．７５ ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，４７．３８；Ｈ，５．８５；Ｎ，５．０８。実測値：Ｃ，４７．８２；Ｈ，５．６３；Ｎ，４．６５。
（実施例１３８）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゾイル）イソインドリン
一般手順Ｇ２を使用して、前記化合物を次のように製造した。イソインドリン（２２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸（ＶＷＲから市販）（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、５ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（６１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中３５→４０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（４１２．７ｍｇ、収率９２．６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．２３（ｓ，９Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）４．９３（ｄ，２Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）：元素分析 Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２・０．５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，７５．４４；Ｈ，７．６０；Ｎ，４．４０。実測値：Ｃ，７５．８１；Ｈ，７．２５；Ｎ，４．４１。
（実施例１３９）
４−｛［３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ１０を使用して、前記化合物を次のように製造した。２−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（一般手順Ｇ１０の化合物Ｃ）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、５ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＤＣＭ中０→５％ＭｅＯＨ）により精製すると、所望の生成物（３７．８ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５７〜２．７６（ｍ，３Ｈ）２．８３〜３．０１（ｍ，３Ｈ）３．５７〜３．６９（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．２１〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）９．９５（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）：元素分析 Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＣｌＮ２Ｏ３・０．０５ ＰＦ６・０．７５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．２２；Ｈ，４．０８；Ｎ，６．４８。実測値：Ｃ，４７．３９；Ｈ，４．０３；Ｎ，６．５０。
（実施例１４０）
４−クロロ−６−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ１０を使用して、前記化合物を次のように製造した。塩化水素（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、５−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、国際公開第２００５０１８５５７Ａ２号パンフレットに報告されている方法で調製）のＭｅＯＨ溶液に加えた。室温で１２時間攪拌した後に、反応混合物を蒸発させると、紫色の固体残留物が得られた。この固体残留物を次のステップの反応のためにさらに生成することなく使用した。
前記からの固体残留物（０．６３ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｇ１０の化合物Ｃ（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．８ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中６０→７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（５９ｍｇ、収率２９．６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．４７（ｓ，２Ｈ）４．６１〜４．８６（ｍ，Ｊ＝２６．０２Ｈｚ，４Ｈ）５．１９（ｓ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）７．１０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮＯ４・０．２５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，４．５１；Ｎ，４．３２。実測値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，４．６６；Ｎ，４．０５。
（実施例１４１）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール
一般手順Ｇ２ｂを使用して、前記化合物を次のように調製した。三臭化ホウ素（６．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を、実施例１３８から得られた生成物（３９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。反応を室温に加温し、１２時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、次いでＥｔＯＡｃを加えて、水性層を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中１０→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（１６４ｍｇ、収率４３．４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．２４（ｓ，９Ｈ）４．６１（ｓ，２Ｈ）４．７５〜４．８５（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３３（ｍ，４Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）：元素分析 Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２・０．２５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，７６．１０；Ｈ，７．２３；Ｎ，４．６７。実測値：Ｃ，７５．８４；Ｈ，７．１６；Ｎ，４．５５。
（実施例１４２）
３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール
一般手順Ｇ３を使用して、前記化合物を次のように調製した。３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノールを一般手順Ｇ２に従い合成すると、純度９０％の生成物（２２１ｍｇ、４８％）が得られ、次いでこれを再精製すると、純粋な３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１１８ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．４１〜４．５２（ｍ，２Ｈ）４．７６〜４．８５（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
調製Ｇ３−１−ａ
２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸
２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．５４７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。過剰の固体ＮａＯＨを加えて、溶液を飽和させた。生じた混合物を８０℃に５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。溶液をその体積の半分まで濃縮し、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ〜１．０に慎重に酸性化させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸が白色の固体（４０９ｍｇ、９４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１１．７５（ｓ，１Ｈ）。
調製Ｇ３−１−ｂ
２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
２−ブロモ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（２．９０５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下に、Ｎａ２ＨＰＯ４（１．６０１ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅ３ＯＢＦ４（３．３３７ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、続いて固体ＮａＨＣＯ３を加えた。次いで、生じた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。次いで生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２−ブロモ−６−ヒドロキシ安息香酸メチルが澄明な液体（１．３６２ｇ、７８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８０（ｓ，３Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
調製Ｇ３−１−ｃ
２−ブロモ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（２．７９１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍ）溶液を窒素雰囲気下に−７８℃に冷却し、次いでｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、８．０１ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に滴加した。溶液を−７８℃でさらに３０分攪拌し、次いで、臭素（０．７ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に加えた。浴を外し、溶液を周囲温度に加温した。２０時間後に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。次いで有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡ／ヘキサン−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２−ブロモ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが白色の固体（２．９０５ｇ、８３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１７（ｓ，３Ｈ）０．２４（ｓ，３Ｈ）０．９１（ｓ，９Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．００〜３．１１（ｍ，２Ｈ）３．２３〜３．３３（ｍ，Ｊ＝７．２０，７．０１，６．８０，６．８０，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．５３〜３．６３（ｍ，Ｊ＝１３．６４，７．０４，７．０４，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）。
調製Ｇ３−１−ｄ
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド（Ａｌｄｒｉｃｈから購入、２．０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６．４９ｍＬ、３７．２６ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣＩ（３．９ｇ、２５．８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、周囲温度で加えた。１６時間後に、溶液をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡ／ヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが定量収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１８Ｈｚ，５Ｈ）０．８４（ｓ，５Ｈ）０．９０〜０．９７（ｍ，１２Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１４３）
３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
一般手順Ｇ２およびＧ５を使用して、前記化合物を次のように製造した。４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、実施例１０からの生成物）および２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ４ｍＬ反応溶液をＮ２で１５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で１５分間パージされた後のさらなる２．０ＮのＣｓ２ＣＯ３溶液（０．７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応をＬＣＭＳ＆ＴＬＣにより完了させた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。真空により濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オールが白色の固体（１２２ｍｇ、収率６９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．５８〜４．６８（ｍ，２Ｈ）４．７６〜４．８５（ｍ，２Ｈ）６．９４〜７．０５（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．１６（ｍ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３５〜７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，Ｊ＝７．７１，７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６４〜７．７４（ｍ，Ｊ＝７．５８，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５〜７．８５（ｍ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）１０．２２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２の計算値：ＭＷ：３８３；実測値：（Ｍ＋１）：３８４。元素分析 Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２×０．１８ＭｅＣｌ２×０．０８ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６６．６１；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．４５。実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，４．２０；Ｎ，３．６９。
（実施例１４４）
３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ビフェニル−４−オール
一般手順Ｇ２およびＧ５を使用して、前記化合物を次のように調製した。４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例１０からの生成物）およびフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ３ｍＬ反応溶液をＮ２で１５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ２で１５分間パージされた後のさらなる２．０ＮのＣｓ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応をＬＣＭＳ＆ＴＬＣにより完了させた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。真空により濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ビフェニル−４−オールの所望の生成物が白色の固体（６４ｍｇ、収率６６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ４．６１〜４．７２（ｍ，２Ｈ）４．７６〜４．９１（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３４〜７．４７（ｍ，４Ｈ）７．４８〜７．６７（ｍ，３Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６ＮＯ２の計算値：ＭＷ：３１５；実測値：（Ｍ＋１）：３１６。元素分析 Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２×０．２９ＭｅＣｌ２の計算値：Ｃ，７５．２１；Ｈ，５．２１；Ｎ，４．１２。実測値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．３６。
（実施例１４５）
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
一般手順Ｇ２およびＧ５を使用して、前記化合物を次のように製造した。４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例１０からの生成物）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ３ｍＬの反応溶液をＮ２で１５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ２で１５分間パージされた後のさらなる２．０ＮのＣｓ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応をＬＣＭＳ＆ＴＬＣにより完了させた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。真空により濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの所望の生成物が白色の固体（３５ｍｇ、収率３５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８２（ｓ，３Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３６〜７．５０（ｍ，Ｊ＝１４．０２，１４．０２Ｈｚ，３Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：ＭＷ：３１９；実測値：（Ｍ＋１）：３２０。元素分析 Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２×０．２８ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．２１。実測値：Ｃ，７０．２５；Ｈ，５．５０；Ｎ，１２．２２。
（実施例１４６）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド
実施例１５６でラセミ混合物として調製された前記化合物（実施例１４６−ａ）を次のように分離して、２種の別々の鏡像異性体にした。２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド（５４３ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈにより３５％ＭｅＯＨ（２６０ｎｍ）、５０ｍＬ／分、１４０バール下に分割すると、ピーク＃１、（Ｒ）−２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド（実施例１４６−ｂ、２３３ｍｇ、白色の固体）；
およびピーク＃２、（Ｓ）−２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド（実施例１４６−ｃ、２３０ｍｇ、白色の固体）；
両ピークは、ｅｅ％：１００％を示した。
元素分析 実施例１４６−ｂの計算値：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４・０．２５ Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．１８；Ｈ，４．８３；Ｎ，７．６７。実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，４．７６；Ｎ，７．５６。
元素分析 実施例１４６−ｃの計算値：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４・０．５ Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．４６；Ｈ，４．９１；Ｎ，７．５８。実測値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，４．７６；Ｎ，７．６２。
（実施例１４７）
１−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ヒドロキシフェニル］エタノン
一般手順Ｇ６を使用して、前記化合物を次のように製造した。トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（３７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、実施例１０から得られた生成物（２５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を窒素で複数回パージし、９０℃に加熱した。反応を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え、次いでＥｔＯＡｃを加えて水性層を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中３０→４０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物が得られた（１１７ｍｇ、収率６７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．５９（ｓ，３Ｈ）５．０４〜５．１７（ｍ，４Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，４Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２〜８．５２（ｍ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）：元素分析 Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３・０．２５ ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，７１．６１；Ｈ，５．５７；Ｎ，４．８４。実測値：Ｃ，７１．４９；Ｈ，５．４７；Ｎ，４．７９。
（実施例１４８）
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）フェノール
一般手順Ｇ６を使用して、前記化合物を次のように製造した。ホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１４７から得られた生成物（３１．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＡｃおよびＮａＯＡｃ緩衝液（２０ｍＬ）で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水性層を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中５０→６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物が得られた（１０ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １．３９〜１．４５（ｍ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．７３〜４．７６（ｍ，２Ｈ）４．７８（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．９０〜４．９８（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．４８（ｍ，５Ｈ）：元素分析 Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３・０．１５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，７１．３９；Ｈ，６．１０；Ｎ，４．９０。実測値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，６．２６；Ｎ，４．６９。
（実施例１４９）
３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル
一般手順Ｇ６を使用して、前記化合物を次のように調製した。クロロメチルメチルエーテル（０．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を、実施例１３７から得られた生成物（６５８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃを加えて、水性層を抽出した（５０ｍＬ×２）。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中３０→４０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（６５３ｍｇ、収率８４．６％）２−［５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．３３（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｓ，２Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）５．０４〜５．１０（ｍ，２Ｈ）６．９８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）７．１１〜７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．３６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）。
次いで、シアン化カリウム（８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を前記で調製された２−［５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中３５→４０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、収率７６．７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．３８（ｓ，３Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．４３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５２〜７．６５（ｍ，２Ｈ）。
次いで塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中４５→５０％ＥｔＯＡｃ）、所望の最終生成物、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、収率４５．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ３．３２（ｓ，１Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）７．０５〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．２２〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８〜７．８４（ｍ，２Ｈ）１１．２１（ｓ，１Ｈ）：元素分析 Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，７２．７２；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．６０。実測値：Ｃ，７２．５０；Ｈ，４．５９；Ｎ，１０．３９。
（実施例１５０）
４−クロロ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール
一般手順Ｇ９を使用して、前記化合物を次のように製造した。イソインドリン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４，６−ジメトキシ−２−メチル安息香酸（一般手順Ｇ９の化合物Ａ、Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４）、６（２４）、ｐ４４５９）により報告された方法により調製）（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中４５→５０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（３−クロロ−４，６−ジメトキシ−２−メチルフェニル）（イソインドリン−２−イル）メタノン（２６５ｍｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１８（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）７．１７〜７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）：元素分析 Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮＯ３の計算値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，５．４７；Ｎ，４．２２。実測値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，５．４８；Ｎ，４．２２。
三臭化ホウ素（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ；ヘプタン中１Ｍ）を前記で調製された（３−クロロ−４，６−ジメトキシ−２−メチルフェニル）（イソインドリン−２−イル）メタノン（１３１．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で中和し、次いでＥｔＯＡｃを加えて、水性層を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中１０→２０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（１６４ｍｇ、収率４３．４％）が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中７０→７５％ＥｔＯＡｃ）、所望の最終生成物（７６．５ｍｇ、収率６３．６％）４−クロロ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−メチルベンゼン−１，３−ジオールが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１２（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．１９〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．３３〜７．５０（ｍ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）：元素分析 Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮＯ３・０．１５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，５．１０；Ｎ，４．２９。実測値：Ｃ，５９．３２；Ｈ，５．０８；Ｎ，４．２３。
（実施例１５１）
４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール
一般手順１０を使用して、前記化合物を次のように調製した。（Ｒ）−（−）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（一般手順Ｇ１０の化合物Ｂ）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．６ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ＤＣＭ中２０→３０％ＭｅＯＨ）、下記に示されているような所望の中間体生成物（１２６ｍｇ、収率５６．５％）が得られた。
次いで塩化水素（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、（Ｒ）−（５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（前記で示されている）（１２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、所望の最終生成物が、ピンク色がかった固体（１１０ｍｇ、収率９０．７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０〜２．２３（ｍ，９Ｈ）３．０２〜３．２７（ｍ，３Ｈ）３．３６〜３．４８（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．９１（ｍ，２Ｈ）４．２６〜４．４７（ｍ，１Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．５４；Ｈ，６．２０；Ｎ，７．６６。実測値：Ｃ，５２．１７；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．３０。
（実施例１５２）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−５−カルボキサミド
一般手順Ｇ１１を使用して、前記化合物を次のように調製した。イソインドリン−５−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、Ｄｅｖａｄａｓらにより国際公開第２００５０１８５５７Ａ２号パンフレットに報告されている方法により調製）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（一般手順Ｇ１０の化合物Ｂ）（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．９ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中３０→４０％ＥｔＯＡｃ）、下記に示されているような中間体化合物Ａ（６８．４ｍｇ、収率２７．８％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．７８（ｓ，１Ｈ）２．９４（ｓ，１Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）５．１４〜５．２５（ｍ，２Ｈ）５．２６〜５．４６（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．１８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）。
水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、前記で示された中間体化合物Ａ（６８．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４０℃で１２時間攪拌し、ＮａＯＡｃ−ＨＯＡｃ緩衝液で中和した。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加え、水性相を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、白色の固体残留物が下記のような所望の中間体化合物Ｂ（６５．２ｍｇ、９８％）として得られた。
中間体化合物Ｂを次のステップで、さらに精製することなく使用した。エチルアミン（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、前記で示された中間体化合物Ｂ（６５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中８０→９０％ＥｔＯＡｃ）、下記のような所望の中間体化合物Ｃ（５５．６ｍｇ、収率８０．４％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．７８（ｓ，１Ｈ）２．９４（ｓ，１Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）５．１４〜５．２５（ｍ，２Ｈ）５．２６〜５．４６（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．１８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）。
次いで塩化水素（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、前記のような化合物Ｃ（５５．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の最終生成物２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−５−カルボキサミド）が白色の固体（４８．４ｍｇ、定量収率）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．２４〜３．２９（ｍ，１Ｈ）４．６７〜４．８７（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．３０〜７．５０（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４・０．２５ ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，４．９２；Ｎ，７．６０。実測値：Ｃ，５９．９１；Ｈ，５．０１；Ｎ，７．１１。
（実施例１５３）
５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸
一般手順Ｇ１０を使用して、前記化合物を次のように調製した。クロロメチルメチルエーテル（１３ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（６．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４０ｍＬ反応溶液にＮ２雰囲気下に加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると、オイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中０→３０％）、所望の中間体生成物２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（９．４５ｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．４７（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
次いで５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチルを次のように調製した。１０％ＨＯＡｃ中０．７Ｍの次亜塩素酸カルシウム溶液の調製：次亜塩素酸カルシウム（９．７４３ｇ、４４．２９ｍｍｏｌ）を１０％ＨＯＡｃ６４ｍＬに氷浴中で攪拌しながら溶かした。次亜塩素酸カルシウム溶液を、２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（前記で調製）（９．４５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のアセトン５０．０ｍＬ反応溶液に滴加した。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（６．６ｇ、収率６２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．５１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，６Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）。
次いで、ＮａＯＨ（水）溶液（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（５．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）反応溶液に加えた。生じた今後物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、大部分のＭｅＯＨを除去し、次いでエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。２ＮのＨＣｌ溶液を使用して、水層をｐＨ６．５まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮すると、所望の最終生成物、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸５．２ｇが白色の固体として得られた（収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ３．３９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，６Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１５４）
２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸
一般手順Ｇ１１ａを使用して、前記化合物を次のように調製した。ヨウ化メチル（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｓ）−Ｂｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリンカルボン酸（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中２０→３０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル）が無色のオイル（５３３ｍｇ、定量収率）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．５３（ｓ，９Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．６４〜４．９９（ｍ，２Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．５１（ｍ，４Ｈ）。
次いで、塩化水素（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（５３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、所望の中間体生成物、イソインドリン−１−カルボン酸メチルのオイル残留物が得られた。残留物をさらに精製することなく、次のステップの反応で使用した。
イソインドリン−１−カルボン酸メチル（１．９ｍｍｏｌ）を、実施例１５３で調製された５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（５３６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（３．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中４０→４５％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸メチルが白色の固体（５３２．３ｍｇ、収率６４．２％）として得られた。
水酸化リチウム水和物（７２０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸メチル（５３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４０℃に１２時間加熱した。混合物を蒸発させ、ＨＯＡｃ−ＮａＯＡｃ緩衝液により中和した。ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の最終生成物、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸が白色のフォーム（５１６ｍｇ、定量収率）として得られた。
（実施例１５５）
３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
一般手順Ｇ９ｂを使用して、前記化合物を次のように調製した。五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（３２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンＨＣｌ（２）（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４，６−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（２２６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９８２）、４、１１１１頁により報告された方法を介して調製された化合物）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃを加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（｛２−クロロ−６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３，５−ジメトキシフェニル｝酢酸メチル）が白色のフォーム（２４０ｍｇ、収率９７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．８２（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．７９〜３．８６（ｍ，６Ｈ）３．８９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）。
ＮａＯＨ（水性）（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２Ｎ）を、｛２−クロロ−６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３，５−ジメトキシフェニル｝酢酸メチル（２５４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５ｍＬおよびＴＨＦ５ｍＬ反応溶液に加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いで２ＮのＨＣｌ（水性）を使用してｐＨ４．０に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると、所望の中間体生成物、｛２−クロロ−６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３，５−ジメトキシフェニル｝酢酸が白色の固体（２２２ｍｇ、収率９２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６２〜２．７５（ｍ，３Ｈ）２．８９〜３．０１（ｍ，３Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）１２．４２（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．１６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ、１３９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、｛２−クロロ−６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３，５−ジメトキシフェニル｝酢酸（２１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ５．０ｍＬ懸濁液に加えた。生じた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、次いでピペリジン（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）、所望の中間体生成物３−クロロ−４，６−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミドが白色の固体（９４ｍｇ、収率３５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８〜１．４９（ｍ，Ｊ＝７．５８，４．０４Ｈｚ，３Ｈ）１．５０〜１．６７（ｍ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．２７〜３．３３（ｍ，２Ｈ）３．３８〜３．５１（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）。
三臭化ホウ素（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ；ヘプタン中１Ｍ）を、３−クロロ−４，６−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応を４０℃に加熱し、４０℃で１２時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３を用いて反応混合物を中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えて、水性層を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、黄色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）、所望の最終生成物３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミドが白色の固体（２３ｍｇ、収率２７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １．４１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）１．５４〜１．７１（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５６（ｍ，６Ｈ）３．５７〜３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７９〜３．９１（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１５６）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１２を使用して、前記化合物を次のように調製した。エチルアミン（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＢｏｃ（Ｒ，Ｓ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリンカルボン酸（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中４０→５０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物、１−［（エチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７．５ｍｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）４．６８〜４．９３（ｍ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）。塩化水素（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を１−［（エチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物、（Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次のステップの反応で使用した。
Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド（０．９２ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（一般手順Ｇ１０の化合物Ｃ；１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．９ｍｌ、８ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３５３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中７０→８０％）、所望の最終生成物（２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド）が白色の固体（８３ｍｇ、収率２５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １．１０〜１．１８（ｍ，３Ｈ）４．７８〜４．８５（ｍ，２Ｈ）５．００〜５．１２（ｍ，１Ｈ）５．６７〜５．８６（ｍ，１Ｈ）６．４８〜６．６４（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．４３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０〜７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．７６。実測値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，４．７４；Ｎ，７．７１。
（実施例１５７）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１２を使用して、前記化合物を次のように調製した。エチルアミン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、Ｂｏｃ（Ｒ，Ｓ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）および五フッ化Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムリン（ＨＡＴＵ）（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中４０→５０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物、１−［（エチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９０ｍｇ、収率８０．３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）４．６８〜４．９３（ｍ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
塩化水素（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、１−［（エチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物（Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。
Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド（２．７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（実施例１５３において調製）（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（４．７ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中７５→８５％）、所望の中間体生成物（２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド）が白色の固体（８６０ｍｇ、収率７０．７％）として得られた。
塩化水素（１０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド（８６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物がピンク色がかった固体として、最終生成物（２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド）（６１２ｍｇ、収率８８．７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．００（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．６９〜３．１８（ｍ，２Ｈ）４．５７〜５．０５（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｓ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２０．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．６４（ｍ，５Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．７６。実測値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．５９。
（実施例１５８）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−シクロブチルイソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１２を使用して、前記化合物を次のように調製した。実施例１４６に記載の手順に従い、エチルアミンの代わりにシクロブチルアミンを使用して、１−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製し、さらに精製することなく、次のステップの反応で使用した。
塩化水素（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、１−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物（Ｎ−シクロブチルイソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次の反応のステップで使用した。
Ｎ−シクロブチルイソインドリン−１−カルボキサミド（１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（実施例１５３で調製）（２６３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中７０→７５％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−シクロブチルイソインドリン−１−カルボキサミド）が白色の固体（２４５ｍｇ、収率５２％）として得られた。
塩化水素（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−シクロブチルイソインドリン−１−カルボキサミド（１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水性）を用いて、反応混合物を中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の最終生成物（２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−シクロブチルイソインドリン−１−カルボキサミド）がピンク色がかった固体（３３０ｍｇ、収率８５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．７７〜２．２２（ｍ，６Ｈ）４．０７〜４．３１（ｍ，１Ｈ）４．７５〜４．９６（ｍ，２Ｈ）５．５２（ｓ，１Ｈ）６．３０〜６．７２（ｍ，Ｊ＝１７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．１６〜７．７１（ｍ，４Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４・０．２５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，５．０２；Ｎ，７．１６。実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，４．８８；Ｎ，７．１３。
（実施例１５９）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２−イソシアノエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１２を使用して、前記化合物を次のように調製した。実施例１４６に記載の手順に従い、エチルアミンの代わりに３−アミノプロピオニトリルを使用して、１−｛［（２−イソシアノエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製し、さらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。
塩化水素（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、１−｛［（２−イソシアノエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物（Ｎ−（２−イソシアノエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次の反応のステップで使用した。
Ｎ−（２−イソシアノエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド（０．７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（実施例１５３で調製）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．２ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加え、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物（２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−イソシアノエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。
塩化水素（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−イソシアノエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド（０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色のオイルが得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中７０→７５％ＥｔＯＡｃ）、所望の最終生成物、２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２−イソシアナトエチル）イソインドリン−１−カルボキサミドが白色の固体（５４．７ｍｇ、４ステップで収率２０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５６〜２．６６（ｍ，１Ｈ）３．０３〜３．１３（ｍ，１Ｈ）３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）３．５０〜３．５９（ｍ，１Ｈ）４．８１〜４．８８（ｍ，２Ｈ）５．５２〜５．６１（ｍ，１Ｈ）６．５５〜６．６２（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，４Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４・０．２５ Ｈ２Ｏ・０．７５ ＨＣｌ・０．３ ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５４．２５；Ｈ，４．３５；Ｎ，９．８３。実測値：Ｃ，５４．６４；Ｈ，４．０５；Ｎ，９．４１。
（実施例１６０）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１２を使用して、前記化合物を次のように調製した。実施例１４６に記載の手順に従い、エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中６０→７０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間生成物（２９２ｍｇ、収率９６．７％）、１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
塩化水素（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物（Ｎ−シクロプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。
Ｎ−シクロプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド（０．９７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（実施例１５３で調製）（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中７０→８０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−シクロプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド（２９９ｍｇ、収率６７％）が得られた。
次いで、塩化水素（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−シクロプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド（０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色のオイルが得られた。残留物にＤＣＭを加えると、所望の最終生成物（２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド）が白色の固体（２０ｍｇ、収率８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ −０．０４〜０．８７（ｍ，４Ｈ）２．２１〜２．３９（ｍ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．７４〜４．９９（ｍ，２Ｈ）５．４０〜５．７１（ｍ，１Ｈ）６．２３〜６．７７（ｍ，Ｊ＝１９．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．１９〜７．５６（ｍ，４Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１０．３７〜１０．８８（ｍ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４・０．２５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，４．６７；Ｎ，７．４２。実測値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．１５。
（実施例１６１）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１２を使用して、前記化合物を次のように調製した。第１に、実施例１４６に記載の手順に従い、エチルアミンの代わりにトリフルオロエチルアミンを使用し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中５０→６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（２０２ｍｇ、収率８４．２％）１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
塩化水素（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残留物、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミドが得られた。残留物をさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド（０．５９ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（実施例１５３で調製）（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１ｍｌ、９ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加え、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中４０→５０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（２１２ｍｇ、収率７１．５％）２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミドが得られた。
塩化水素（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド（２１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色のオイルが得られた。残留物に、ＤＣＭを加えると、所望の最終生成物２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミドが白色の固体（１５６．５ｍｇ、収率８９．４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７７〜４．２４（ｍ，２Ｈ）４．５５〜５．００（ｍ，２Ｈ）５．４１〜５．７７（ｍ，１Ｈ）６．４３〜６．７２（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．５４（ｍ，４Ｈ）８．７３〜９．１８（ｍ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４の計算値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．４０；Ｎ，６．７５。実測値：Ｃ，５２．２５；Ｈ，３．５８；Ｎ，６．７０。
（実施例１６２）
Ｎ−アリル−２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１２を使用して、前記化合物を次のように調製した。第１に、実施例１４６に記載の手順に従い、エチルアミンの代わりにアリルアミンを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中４０→５０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（３２１ｍｇ、定量収率）１−［（アリルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
塩化水素（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ；ジオキサン４Ｍ）を、１−［（アリルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物（Ｎ−アリルイソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次のステップの反応で使用した。
次いで、Ｎ−アリルイソインドリン−１−カルボキサミド（１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（実施例１５３で調製）（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２．２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５０→６０％）、所望の中間体生成物（４２３ｍｇ、収率９１．８％）Ｎ−アリル−２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボキサミドが得られた。
塩化水素（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、Ｎ−アリル−２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボキサミド（３９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔｏＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の最終生成物（Ｎ−アリル−２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン−１−カルボキサミド）が白色の固体（２２１ｍｇ、収率６９．７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ３．５７（ｄ，Ｊ＝７９．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．６５〜４．９３（ｍ，１Ｈ）４．９７〜５．１９（ｍ，１Ｈ）５．４２〜５．７０（ｍ，１Ｈ）５．６８〜５．９５（ｍ，１Ｈ）６．４０〜６．７１（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．１５〜７．６７（ｍ，４Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．５１。実測値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，４．６３；Ｎ，７．３６。
（実施例１６３）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１１を使用して、前記化合物を次のように調製した。イソプロピルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸（一般手順Ｇ１１ａの化合物Ｆ、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中７０→８０％ＥｔＯＡｃ）、所望の中間体生成物（８９．８ｍｇ、収率８１．８％）２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルイソインドリン−１−カルボキサミドが得られた。
塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド（８９．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（６０ｍｇ、収率８２％）、２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピルイソインドリン−１−カルボキサミドが最終生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７〜１．２４（ｍ，６Ｈ）３．４９〜３．７１（ｍ，１Ｈ）４．７６〜４．９４（ｍ，２Ｈ）５．４５〜５．６９（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２３．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，４Ｈ）７．８６〜８．１８（ｍ，１Ｈ）１０．２８（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４・０．２ ヘキサンの計算値：Ｃ，６１．９５；Ｈ，５．５１；Ｎ，７．１５。実測値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，５．２６；Ｎ，６．９２。
（実施例１６４）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１１に従い、前記化合物を次のように調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸（一般手順Ｇ１１ａの化合物Ｆ、１１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）、所望の中間体生成物（５０ｍｇ、収率３８％）２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソインドリン−１−カルボキサミドが得られた。
塩化水素（０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソインドリン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（６０ｍｇ、定量収率）が最終生成物、２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソインドリン−１−カルボキサミドとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６５（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．３７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）４．７９〜４．９７（ｍ，２Ｈ）５．５２〜５．６５（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３７（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５〜８．７６（ｍ，１Ｈ）１０．２０（ｓ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）１０．５４（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４・１ ＨＣｌ・０．５ Ｈ２Ｏ・０．５ ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５２．９１；Ｈ，５．６３；Ｎ，９．０３。実測値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．６９。
（実施例１６５）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１１を使用して、前記化合物を次のように調製した。２，２−ジフルオロエチルアミン（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸（一般手順Ｇ１１ａの化合物Ｆ、１１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中５０→６０％ＥｔＡＯｃ）、所望の中間体生成物（１００．５ｍｇ、収率７４％）２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミドが得られた。
塩化水素（０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド（６４．５ｇｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（５０ｍｇ、収率９４．７％）が最終生成物、２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミドとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ３．４０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）５．３４〜５．７９（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．１６〜７．５３（ｍ，４Ｈ）８．２５〜８．９１（ｍ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４・１ヘキサンの計算値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，４．０８；Ｎ，６．９１。実測値：Ｃ，５５．０９；Ｈ，４．０２；Ｎ，６．６４。
（実施例１６６）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１１を使用して、前記化合物を次のように調製した。塩酸トランス−４−アミノシクロヘキサノール（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸（一般手順Ｇ１１ａの化合物Ｆ、１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ＥｔＯＡｃ中０→１０％ＭｅＯＨ）、所望の中間体生成物（８０ｍｇ、収率５７％）２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１−カルボキサミドが得られた。
塩化水素（０．８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（６０ｍｇ、収率９０．４％）が最終生成物、２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１−カルボキサミドとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．０４〜１．２５（ｍ，４Ｈ）１．５９〜１．８５（ｍ，４Ｈ）４．３５〜４．５５（ｍ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．５９〜４．９５（ｍ，２Ｈ）５．５３（ｓ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝２５．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．５５（ｍ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，４Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）１０．００（ｓ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５・０．２５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．６９；Ｈ，５．４４；Ｎ，６．４３。実測値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，５．５０；Ｎ，６．１８。
（実施例１６７）
２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−プロピルイソインドリン−１−カルボキサミド
一般手順Ｇ１１を使用して、前記化合物を次のように調製した。ポリアミン（４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボン酸（一般手順Ｇ１１ａの化合物Ｆ、１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．３４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、淡黄色のオイル残留物が得られた。残留物（２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−プロピルイソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。
塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−プロピルイソインドリン−１−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、オイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中７０→８０％ＥｔＯＡｃ）、所望の最終生成物（２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−プロピルイソインドリン−１−カルボキサミド）が白色の固体（１５ｍｇ、２ステップで収率１６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７２〜０．９５（ｍ，３Ｈ）１．１６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，６．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．５４〜４．９２（ｍ，２Ｈ）５．４９〜５．６７（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．１４〜７．５５（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１０．４８（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４・１ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，５．３９；Ｎ，７．１３。実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．１２；Ｎ，７．３４。
（実施例２１５）
一般手順Ｇ１４ａ
化合物Ｇ１を調製するための一般手順
化合物２の合成
化合物１（２０８．８ｇ、０．９７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２１０ｍＬ、２．９１ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を環流に６０時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は反応の完了を示し、次いで、混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶離）により精製すると、化合物２（１７９ｇ、８１％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５〜７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）。
化合物３の合成
化合物２（５０ｇ、０．２１９ｍｏｌ）および１−ビニル−２−ピロリジノン（２７．０ｇ、０．２４１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした。溶液を、水素化ナトリウム（１３．０ｇ、鉱油中６０％、０．３０７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の穏やかに環流している混合物に徐々に加えた。加えた後に、混合物を環流でさらに２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応の完了を示し、次いで、混合物を冷却し、過剰の水素化ナトリウムを、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物３が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物４の合成
化合物３（０．５２６ｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（３６０ｍＬ／１８０ｍＬ）に溶かした。６ＮのＨＣｌ水溶液（１３００ｍＬ）を加え、混合物を環流で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は反応の完了を示し、次いで混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＞１０に塩基性にした。次いで、アルカリ性水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶離）により精製すると、化合物４（７０ｇ、２ステップで収率５６％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２８〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、４．０５〜４．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ）。
化合物５の合成
激しく攪拌しながら−６０℃で、化合物４（３８ｇ、０．１６ｍｏｌ）のメタノール／酢酸（３７０ｍＬ、８０：２０）溶液に、ＮａＢＨ４（１３．４ｇ、０．３５２ｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加えた。混合物を−４０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応の完了を示した。混合物を室温に加温し、蒸発させて、大部分の溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ５００ｍＬに入れ、混合物を、Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨ９まで塩基性にした。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物５が得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２４０（Ｚ＋）。
化合物６の合成
化合物５（０．１６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の混合物を５℃に冷却し、次いでＢｏｃ２Ｏ（４３．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は反応の完了を示し、次いで、混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル５００ｍＬおよび水２００ｍＬに入れた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）により精製すると、化合物６（４４ｇ、２ステップで収率８１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４〜７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．８７〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｂｒ，３Ｈ）、１．１１（ｂｒ，６Ｈ）。
化合物Ｇ１の合成
２−［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物６（２１ｇ、０．０６１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１ｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３ｍＬ、０．０９３ｍｏｌ）、アセトニトリル１０５ｍＬおよびメタノール５０ｍＬの混合物を一酸化炭素１００ｐｓｉ下、６５℃で６２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル２００ｍＬに溶かし、次いで水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜３０：１）により精製すると、化合物Ｇ１（４．９ｇ、６５％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７９〜７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｂｒ，３Ｈ）、１．１３（ｂｒ，６Ｈ）。
化合物Ｈ１の合成
３−メチル−４−ピロリジン−２−イル安息香酸メチル
塩化水素（１６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、化合物Ｇ１（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、白色の固体残留物が得られた。残留物をさらに精製することなく、次のステップの反応で使用した。
化合物Ｈ１
４−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−３−メチル安息香酸メチル
３−メチル−４−ピロリジン−２−イル安息香酸メチル（６．２６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（１．７５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１４ｍＬ、１２５．２ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を加え、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中５０→６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（３．４ｇ、定量収率）が得られた。
化合物Ｉ１の合成
４−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−３−メチル安息香酸メチル
塩化水素（１．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、化合物Ｈ１（１１６．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で反応混合物を中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（３０ｍｇ、収率３２．７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５〜１．６７（ｍ，１Ｈ）１．７８〜１．９３（ｍ，２Ｈ）２．０７（ｓ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．４５〜３．６１（ｍ，１Ｈ）３．７１〜３．８０（ｍ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．８０〜３．８７（ｍ，３Ｈ）５．２５（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）１０．４８（ｓ，２Ｈ）。
化合物Ｊ１の合成
４−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−３−メチル安息香酸
水酸化リチウム水和物（６ｇ、１４２．３ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉ１（３．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４０℃に１２時間加熱した。混合物を蒸発させ、ＨＯＡｃ−ＮａＯＡｃ緩衝液により中和した。ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が白色の固体（３．０３ｇ、収率９１．１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９〜１．６８（ｍ，２Ｈ）１．７７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）３．３１〜３．３８（ｍ，６Ｈ）３．４０（ｓ，２Ｈ）３．４３（ｓ，２Ｈ）３．５３〜３．６６（ｍ，２Ｈ）５．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｓ，３Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，２Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）１２．８０（ｓ，１Ｈ）。
４−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−３−メチルベンズアミドの合成
エチルアミン（１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、化合物Ｊ１（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．８ｍｌ、７ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ＥｔＯＡｃ中０→２０％ＭｅＯＨ）、所望の生成物（１００ｍｇ、収率６３．６％）が得られた。
４−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−３−メチルベンズアミドの合成
塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、４−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−３−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で、反応混合物を中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（７２ｍｇ、収率８９．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．５２〜１．６６（ｍ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．０４〜２．１１（ｍ，１Ｈ）２．３３〜２．４２（ｍ，３Ｈ）３．２０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）３．４７〜３．５６（ｍ，１Ｈ）３．７１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）５．１６〜５．３０（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）１０．４７（ｓ，２Ｈ）。元素分析 Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．９５。実測値：Ｃ，６２．２１；Ｈ，５．７９；Ｎ，６．７５。
（実施例２１６）
一般手順Ｇ１４ｂ
化合物Ｇ２を調製するための一般手順
化合物２の合成
化合物１（５０．０ｇ、０．３３１ｍｏｌ）の２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３５０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（２４．０ｇ、０．３４８ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。ＮａＩ（６４．０ｇ、０．４２４ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を混合物に０〜５℃で滴加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄してｐＨ７にし、乾燥させると、粗製化合物２（６３ｇ、７２％）が黒色の固体として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
化合物３の合成
化合物２（６３．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、新たに調製されたＳＯＣｌ２（５２ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を環流に３時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により、反応の完了が示され、次いで、混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製すると、化合物３（６０ｇ、９２％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９４〜７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。
化合物４の合成
化合物３（６０ｇ、０．２１７ｍｏｌ）および１−ビニル−２−ピロリジノン（２６．５ｇ、０．２３９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、穏やかに環流している水素化ナトリウム（１２．２ｇ、鉱油中６０％、０．３０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に徐々に加えた。加えた後に、混合物を環流でさらに３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により、反応の完了が示された。混合物を冷却し、過剰の水素化ナトリウムを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を真空濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物４が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
化合物５の合成
化合物４（Ｈ０１７０７−０４２−１からの粗製生成物、０．０８１ｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１６２ｍＬ／８１ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（４５０ｍＬ）を加えた。混合物を環流で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により反応の完了が示された。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。大部分の生成物が、酸性水性相に残った。合わせた有機層を３ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。酸性水層を、Ｋ２ＣＯ３を徐々に加えることによりｐＨ＞１０まで塩基性にした。水性層を酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製すると、化合物５（２４ｇ、２ステップで３５％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８２〜７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜４．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）。
化合物６の合成
化合物５（２３ｇ、０．０８１ｍｏｌ）のメタノール／酢酸（８０：２０）１９０ｍＬ溶液に、ホウ水素化ナトリウム（６．１ｇ、０．１６１ｍｏｌ）を少量ずつ−６０℃で３０分かけて加えた。加えている間、温度を約−４０℃に保持した。混合物を−４０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により反応の完了が示された。混合物を室温に加温し、蒸発させて、大部分の溶媒を除去した。Ｈ２Ｏ４５０ｍＬを残留物に加え、Ｋ２ＣＯ３を用いて、混合物をＰＨ９まで塩基性にした。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物６が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｚ＋）。
化合物７の合成
化合物６（０．０８１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．０ｇ、０．１２１ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）懸濁液を５℃に冷却し、次いでＢｏｃ２Ｏ（２１．９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により、反応の完了が示された。混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル２５０ｍＬおよび水１００ｍＬに溶かした。生じた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：０から１０：１）により精製すると、化合物７（２８ｇ、２ステップで収率９０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０〜７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｂｒ，３Ｈ）、１．１７（ｂｒ，６Ｈ）。
化合物Ｇ２の合成
化合物７（２６ｇ、０．０６７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４．３ｍＬ、０．１ｍｏｌ）、アセトニトリル１１０ｍＬおよびメタノール５０ｍＬの混合物を一酸化炭素５０ｐｓｉ下に５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル２５０ｍＬに溶かし、次いで水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル３０：１から１０：１）により精製すると、化合物Ｇ２（２０ｇ、９３％）が灰色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．６０〜７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．０７〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３１〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｂｒ，３Ｈ）、１．１４（ｂｒ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４２（Ｚ＋＋Ｎａ）、２２０（Ｚ＋−１００）、２６４（Ｚ＋−５６）。
化合物Ｈ２の合成
２−メチル−３−ピロリジン−２−イル安息香酸メチル
塩化水素（１６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、化合物Ｇ２（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、白色の固体残留物が得られた。残留物をさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。
３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸メチル
２−メチル−３−ピロリジン−２−イル安息香酸メチル（６．２６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（実施例１５３で調製）（１．７５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１４ｍｌ、１２５．２ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．７６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中５０→６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（３．２ｇ、定量収率）が得られた。
化合物Ｉ２の合成
３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−２−メチル安息香酸メチル
塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を化合物Ｈ２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（３０ｍｇ、収率９２．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２５，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１．６９〜１．９９（ｍ，２Ｈ）２．３６〜２．４７（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．７３〜３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．２３〜５．４２（ｍ，１Ｈ）６．５０〜６．６９（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．２８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）１０．４７（ｓ，２Ｈ）。元素分析 Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ５・０．７５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，５．３７；Ｎ，３．４７。実測値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，５．２１；Ｎ，３．４８。
化合物Ｊ２の合成
３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸
水酸化リチウム水和物（６ｇ、１４２．３ｍｍｏｌ）を化合物Ｉ２（３．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４０℃に１２時間加熱した。混合物を蒸発させ、ＨＯＡｃ−ＮａＯＡｃ緩衝液により中和した。ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が白色の固体（３．０３ｇ、収率９１．９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６〜１．７０（ｍ，１Ｈ）１．７６〜１．８６（ｍ，２Ｈ）２．３２〜２．４４（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．１１〜５．２４（ｍ，１Ｈ）５．２７〜５．４２（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）１２．８６（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ７の計算値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，５．６５；Ｎ，３．０２。実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．７２；Ｎ，３．１６。
３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
エチルアミン（１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、化合物Ｊ２（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．８ｍｌ、７ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中８０％→９０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（７２ｍｇ、収率４５．８％）が得られた。
３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド（７２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（５５．５ｍｇ、収率９３．７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１．７５〜１．９２（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．１８〜３．２９（ｍ，２Ｈ）３．４４〜３．５８（ｍ，１Ｈ）３．７２〜３．９４（ｍ，１Ｈ）５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６〜８．４４（ｍ，１Ｈ）１０．５０（ｓ，２Ｈ）。
元素分析 Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．９５。実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，５．９４９；Ｎ，６．５７。
（実施例２１７）
３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−４−メチル安息香酸メチル
一般手順Ｇ１４ｃ
化合物２の合成
無水ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の化合物１（２５０．０ｇ、１．１６ｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３５．０ｇ、１．１６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２下に２４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により、反応の完了が示され、混合物をトルエン（１５００ｍＬ）に注ぎ、２ＮのＮＨ３Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ×２）で洗浄した。水性層をトルエン（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製すると（初めに石油エーテル、次いで石油エーテル：酢酸エチル １０：１）、化合物２（２５．５ｇ、収率：４２％）が灰色の固体として得られ、化合物１（１７０ｇ）が黄色の固体として回収された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４６〜８．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１〜８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。
化合物３の合成
化合物２（６４．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、この溶液が飽和するまで、ＨＣｌガスでパージした。混合物を４８時間放置し、次いで４８時間環流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により、反応の完了が示され、次いで混合物を真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製すると（初めに石油エーテル、次いで石油エーテル：酢酸エチル １：１）、化合物３（３３ｇ、収率：８２％）が黄色の固体として得られ、化合物２（４２ｇ）が灰色の固体として回収された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．７６（Ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
化合物４の合成
化合物３（７５．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１Ｌ、０．９２ｍｏｌ）を加え、次いで混合物を３０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により反応の完了が示され、次いで混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物４（６７ｇ、９８％）が茶色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９３（Ｓ，１Ｈ）、８．３０〜８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。
化合物５の合成
無水メタノール（１６００ｍＬ）中の化合物４（３０．０ｇ、０．１６６ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．８ｇ）の混合物をＨ２５０ｐｓｉ下に４０℃で３から４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）が反応の完了を示し、次いで混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、化合物５（２４ｇ、９６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１０（Ｓ，１Ｈ）、６．８９〜６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４〜６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
化合物６の合成
１２ＮのＨＣｌ水溶液（１３１０ｍＬ）および氷水（６５０ｇ）中の化合物５（５０．０ｇ、０．３３１ｍｏｌ）の溶液を、ＮａＮＯ２（４１ｇ、０．５８ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１Ｌ）溶液に０℃で滴加した。混合物を３０℃で１時間攪拌した。ＫＩ（５６０ｇ、３．４ｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）溶液を混合物に０℃で滴加した。混合物を２５℃に加温し、２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）は反応の完了を示した。混合物を酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物６（８０ｇ、９０％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３７（Ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
化合物７の合成
化合物６（４０．０ｇ、０．１５３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、新たに調製されたＳＯＣｌ２（２２ｍＬ、０．３０５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を環流に４時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）が反応の完了を示し、次いで、混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ×２）、飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物７が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１（Ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
化合物８の合成
化合物７（３９．６ｇ、０．１４３ｍｏｌ）および１−ビニル−２−ピロリジノン（１８．５ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、穏やかに環流している水素化ナトリウム（９．２ｇ、鉱油中６０％、０．２２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液に徐々に加えた。添加の後に、混合物を環流でさらに３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）が反応の完了を示した。混合物を冷却し、過剰の水素化ナトリウムを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を真空濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物８が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
化合物９の合成
化合物８（０．１４３ｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（３６０ｍＬ）を加えた。混合物を環流で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）が反応の完了を示した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。大部分の生成物が酸性水性層に残留した。合わせた有機層を３ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。酸性水層を、Ｋ２ＣＯ３を徐々に加えることによりｐＨ＞１０まで塩基性にした。水性層を酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると（初めに石油エーテル、次いで石油エーテル：酢酸エチル ２０：１）、化合物９（１１．８ｇ、２ステップで収率２９％）が黄色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７４（Ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ−ＭＳ：２８６（Ｍ＋１）＋
化合物１０の合成
化合物９（１８ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のメタノール／酢酸（８０：２０）１５０ｍＬ溶液に、ホウ水素化ナトリウム（４．８ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を少量ずつ−６０℃で３０分かけて加えた。加えている間、温度を約−４０℃に保持した。混合物を−４０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により反応の完了が示された。混合物を室温に加温し、蒸発させて、大部分の溶媒を除去した。Ｈ２Ｏ５００ｍＬを残留物に加え、Ｋ２ＣＯ３を用いて、混合物をｐＨ９まで塩基性にした。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物１０が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ＥＳ−ＭＳ：２８８（Ｍ＋１）＋。
化合物１１の合成
化合物１０（０．０６３ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）懸濁液を５℃に冷却し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１８．６ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により、反応の完了が示された。混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル２５０ｍＬおよび水１００ｍＬに溶かした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（初めに石油エーテル、次いで石油エーテル：酢酸エチル３０：１）により精製すると、化合物１１（２１ｇ、２ステップで収率８４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．３９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｂｒ，３Ｈ）、１．１６（ｂｒ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋２３）＋、２８８（Ｍ−１００）＋、３３２（Ｍ−５６）＋。
化合物Ｇ３の合成
化合物１１（１８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ、０．０７１ｍｏｌ）、アセトニトリル８０ｍＬおよびメタノール４０ｍＬの混合物を一酸化炭素５０ｐｓｉ下に５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル２５０ｍＬに溶かし、次いで水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（初めに石油エーテル、次いで石油エーテル：酢酸エチル４０：１から１０：１）により精製すると、化合物Ｇ３（１４ｇ、９４％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｂｒ，３Ｈ）、１．１２（ｂｒ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ−ＭＳ：３４２（Ｍ＋２３）＋、２２０（Ｍ−１００）＋、２６４（Ｍ−５６）＋。
化合物Ｈ３の合成
４−メチル−３−ピロリジン−２−イル安息香酸メチル塩化水素（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、化合物Ｇ３（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、白色の固体残留物が得られた。残留物をさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。
３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
４−メチル−３−ピロリジン−２−イル安息香酸メチル（１．５６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（４３２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（３．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中５５→６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（０．６１ｇ、収率８１．９％）が得られた。
化合物Ｉ３の合成
３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−４−メチル安息香酸メチル
塩化水素（０．８ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（１８．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（１５ｍｇ、収率９６．２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８〜１．６８（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｓ，２Ｈ）２．１０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．４３〜３．５９（ｍ，１Ｈ）３．７０〜３．７９（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．１４〜５．３４（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．５６〜７．７７（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ５・０．１ ヘキサンの計算値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，５．４１；Ｎ，３．５２。実測値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．４５。
（実施例２１８）
３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド
化合物Ｊ３の合成
３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−４−メチル安息香酸
水酸化リチウム水和物（０．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−４−メチル安息酸メチル（実施例２１７から）（０．６１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４０℃に１２時間加熱した。混合物を蒸発させ、ＨＯＡｃ−ＮａＯＡｃ緩衝液により中和した。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が白色の固体（０．５５ｇ、収率９３．７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９〜１．６７（ｍ，１Ｈ）１．７８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）２．３６〜２．３９（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．５６〜３．６７（ｍ，２Ｈ）５．２６〜５．３９（ｍ，４Ｈ）５．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）１２．８６（ｓ，１Ｈ）。
３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド
エチルアミン（１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、前記で調製された化合物Ｊ３（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．８ｍｌ、７ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残留物が得られた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（勾配溶離、ヘキサン中６０％→６５％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物（９２．４ｍｇ、収率８３．６％）が得られた。
３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド
塩化水素（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を３−｛１−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド（９２．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体（７０ｍｇ、収率６４．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．５９〜１．６９（ｍ，１Ｈ）１．７８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）２．０２〜２．１１（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）３．２１〜３．３１（ｍ，２Ｈ）３．４８〜３．６１（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．９９（ｍ，１Ｈ）５．１３〜５．３２（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）７．１３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７〜７．８４（ｍ，１Ｈ）８．１９〜８．５１（ｍ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，２Ｈ）。元素分析 Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．９５。実測値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，６．０１；Ｎ，６．５２。
（実施例２１９）
ＨＳＰ−９０生化学的アッセイ
ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）競合結合アッセイを使用して、本発明の化合物をＨＳＰ−９０に対する効力に関して評価した。簡単には、６−ＨｉｓタグをＣ末端に含む全長またはＮ−末端ＨＳＰ−９０を、Ｈｉｓタグを介してケイ酸イットリウムシンチラントビーズ上の銅に結合させる。構造が下記に示されているトリチウム標識プロピルＧｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（ｐＧＡ）は、Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎと称されるＨＳＰ−９０の天然阻害剤の類似体である。
＃１７位に加えられたトリチウム標識プロピルアミン基を包含するトリチウム標識ｐＧＡがＨＳＰ−９０に結合すると、同位体とビーズが近接する。１７−ｎ−プロピルアミノＧｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎは、参照により本明細書に援用される米国特許第４２６１９８９号明細書に記載されているように調製することができる。同位体から放出されるベータシグナルは、シンチラントを励起させ、測定可能なシグナルをもたらす。競合化合物をアッセイ混合物に加えると、これらは、ＨＳＰ−９０のＮ末端のＡＴＰ結合部位で結合されているトリチウム標識ｐＧＡと競合する。化合物が、標識ｐＧＡに代わると、シグナルが低下する（ベータ粒子はもはやビーズに近接していない）。このシグナル低下を使用して、阻害剤／化合物がどの程度ｐＧＡと競合するかを定量する。
ＨＳＰ−９０への３Ｈ−ｐＧＡ結合に関するＳＰＡアッセイを、９６ウェル平底白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３６０４）で行った。典型的な反応溶液は、３０ｎＭのＨＳＰ−９０および２００ｎＭの３Ｈ−ｐＧＡを結合緩衝液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５および１５０ｍＭのＫＣｌ）を含んだ。３Ｈ−ｐＧＡを初めに、合成された未標識ｐＧＡで３３％標識まで希釈し、精製して、最終濃度２００ｎＭを得た。阻害剤をＨＳＰ−９０／３Ｈ−ｐＧＡ溶液に、Ｋｉ決定のために１１種の異なる濃度で加えた。阻害剤濃度の範囲は、固体試料では１００μＭまたは適切な範囲であり、目標ライブラリ化合物では１０μＭおよび４ｍＭ液体ストックである。阻害パーセントを測定するために、化合物を１および１０μＭで試験した。試料中の最終ＤＭＳＯは４％であった。結合緩衝液中で希釈されたＣｏｐｐｅｒ−Ｙｓｉビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、＃ＲＰＮＱ００９６）を、各ウェルに加えて、最終濃度１００μｇ／ウェルを得た。プレートを密封し、シートでカバーされたフタで覆い、室温で３０分間振盪した。ビーズを３０分間沈殿させた後に、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ装置を使用して、プレートをカウントした。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用する媒体処理でも、この手順を適用した。試料を２回、２日別々に操作して、正確なＫｉ値を保証した。
Ｋｉ測定のために、集めたｃｐｍ’ｓ（実際のｃｐｍ’ｓから背景を引く）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して阻害剤濃度に対してプロットした。データを、一般ＩＣ５０式、Ｙ＝ＹＩ／（１＋［Ｘ］／ＩＣ５０（ここでＹＩ＝Ｙ−インタセプトおよび［Ｘ］は競合リガンド／阻害剤）に当てはめた。次いで、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を利用して、そのＩＣ５０をＫｉを算出するために使用した：
ここで、ｃｌ＝冷リガンド濃度（変動）、［ｈｌ］＝温リガンド濃度（２００ｎＭ）およびＫｄ｛ｈｌ｝＝２４０ｎＭ。誤差は次のように算出した：ＩＣ５０誤差／ＩＣ５０値＝フラクション誤差およびフラクション誤差＊Ｋｉ値＝Ｋｉ誤差。
遊離阻害剤分子集団が、酵素−阻害剤複合体の形成によりほとんど消耗されるほど緊密に、阻害剤がＨＳＰ−９０に結合する場合、前記式はもはや妥当ではない。これは通常、観察されるＩＣ５０がＨＳＰ−９０濃度とほぼ同じ場合に、真である。緊密に結合する阻害剤では、次の式を適用することができる：
ここで、
ＥＬおよびＥＬ０は、それぞれ阻害剤の存在下および不在下での放射リガンド−ＨＳＰ−９０複合体である。ＥＬ／ＥＬ０は、阻害剤の存在下でのフラクションシグナルを表している。Ｉｏ、Ｅ０およびＬ０はそれぞれ、阻害剤、ＨＳＰ−９０および放射リガンド濃度である。
（実施例２２０）
実施例１から１３６に示されている化合物でのＨＳＰ−９０生化学的アッセイデータ
（実施例２２１）
実施例１３７から２１４および２１７〜２１８に示されている化合物でのＨＳＰ−９０生化学的アッセイデータ

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３またはハロゲンであり、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−Ｘｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｘｍ−（ＮＲ８ａ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−Ｘｍ−（ＮＲ８ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよいか、
    Ｒ３はＲ２またはＲ４と共に、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル基を形成し、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
    Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）中でそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル基を形成し、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく、それぞれ、Ｒ１３基にスピロ縮合していてもよく、
    Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０ａ基で置換されていてもよいか、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが両方とも窒素原子に結合している場合には、Ｒ８ａおよびＲ８ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル基を形成してもよく、
    Ｒ９はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、−Ｘｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｘｍ−（ＮＲ８ａ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−Ｘｍ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは−Ｘｍ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルは、少なくとも１個のＲ１４基でさらに置換されていてもよく、
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１からＣ８）アルコキシであり、
    Ｒ１１はそれぞれ独立に、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、シアノ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
    Ｒ１２はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＸｍＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｘｍ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは−Ｘｍ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルは、少なくとも１個のＲ１１基でさらに置換されていてもよく、
    Ｒ１３はそれぞれ独立に、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく、
    Ｒ１４はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−ＮＯ２、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−Ｘｍ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｘｍ−（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは−Ｘｍ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニルまたは（Ｃ２からＣ８）アルキニルであり、
    ｍはそれぞれ独立に、０または１であり、
    ｎはそれぞれ独立に、０、１、２、３または４である］。
  2. Ｒ２が−ＯＨであり、
    Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシ、（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ９）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５およびＲ６が、式（Ｉ）中でそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
    ［式中、前記基はそれぞれ、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく、それぞれ、Ｒ１３基にスピロ縮合していてもよい］
    から選択される基を形成している、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（Ｉ）の化合物が次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
  5. 式（Ｉ）の化合物が次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
  6. 式（Ｉ）の化合物が次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
  7. ３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；［３−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；４−｛［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（１−ナフチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−フルオロフェノール；４−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール；４−クロロ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；４−［（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−ブロモ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ビフェニル−４−オール；および２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−メトキシフェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−メトキシフェノール；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−メチルベンゼン−１，３−ジオール；４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−ナフトール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−ナフトール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−６−メトキシ−２−ナフトール；５−クロロ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−メチルフェノール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−オール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−フルオロフェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−メチルフェノール；４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ピリミジン−４−イルフェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（２−エチルピリミジン−４−イル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェノール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；４−（｛６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−｛［４−（２−ピリミジン−２−イルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（２−ピラジン−２−イルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（２−ピリミジン−５−イルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デス−８−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３−｛［（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル）カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；４−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（４−フェノキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６−クロロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］ベンズアミド；４−［（６−メチル−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；１’−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン）−４（３Ｈ）−オン；４−［（４−ピリミジン−２−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛３−［（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル）カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；１−｛［７−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；４−（｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；４−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［６−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［
    ３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；４−［（２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）ベンズアミド；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−（２−クロロベンジル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（｛２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛２−［（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−｛［５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［（６−｛［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；Ｎ−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルメチル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−４−ピラジン−２−イル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［４−（６−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；２−［４（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−｛［４−（５−メトキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３−フェニル−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６１ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−２−エン−１０−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（３−ナフタレン−１−イル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−６−イル）−メタノン；４−［（３−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−ブロモ−６−［（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；３−ブロモ−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ビフェニル−４−オール；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド；１−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ヒドロキシフェニル］エタノン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）フェノール；３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル；４−クロロ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−５−カルボキサミド；３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−シクロブチルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２−イソシアノエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド；Ｎ−アリル−２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−イソプロピルイソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１−カルボキサミド；２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−プロピルイソインドリン−１−カルボキサミド；４−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルスルホニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（２Ｓ）−２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（２Ｒ）−２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−ビフェニル−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−ビフェニル−３−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（２’−クロロビフェニル−３−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；３’−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；３’−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド；４−（｛２−［３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；４−｛［２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−５−メチル−６−｛［２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［２−（２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−５−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−５−メチル−６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；４−｛［３−（ピラジン−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｄ−プロリネート；４−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］
    カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；ベンジル１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリネート；４−ニトロベンジル１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリネート；４−［（３−ベンジルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；ベンジル１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｄ−プロリネート；４−［（２−｛５−［（シクロプロピルメチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゼン−１，３−ジオール；２，４−ジクロロ−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）フェノール；４−｛［３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロベンゼン−１，３−ジオール；４−クロロ−６−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−（１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸メチル；３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；３−［１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル］−４−メチル安息香酸メチル；および４−（１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−メチルベンズアミド；またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
  9. 哺乳動物における癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を治療有効量で投与するステップを含む方法。
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