KR101925395B1 - Ｈｓｐ９０ 억제 활성을 갖는 신규 디히드록시페닐계 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 의학적 용도 - Google Patents
Ｈｓｐ９０ 억제 활성을 갖는 신규 디히드록시페닐계 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 의학적 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규 디히드록시페닐(dihydroxyphenyl)계 화합물과 Hsp90 억제활성을 갖는 신규 디히드록시페닐계 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 또는 건강기능식품에 관한 것으로, 상기 화합물은 Hsp90을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 암 질환, 퇴행성 신경질환 및 바이러스 감염증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 Hsp90 매개 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는, 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 Hsp90 억제 활성을 갖는 신규 디히드록시페닐계 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 의학적 용도에 대한 것이다.
Hsp90 단백질은 진핵세포 내부에 가장 많이 존재하는 샤페론 중 하나로서, 세포성장 분화, 생존에 관련된 다양한 단백질들의 안정화 및 활성 조절을 담당한다. 클라이언트 단백질로 불리는 Hsp90의 기질 단백질에는 50여 가지의 암을 유발하는 단백질들이 포함되어 있는데, Hsp90 활성이 억제될 경우 Hsp90 클라이언트 단백질들은 프로테아좀에 의해 분해된다.
따라서, Hsp90 활성 억제제는 다양한 암 유발 단백질을 동시에 감소시키는 효과를 나타낼 수 있으므로 폭넓은 종류의 암에 적용될 수 있는 항암제로 크게 주목받고 있다. 특히, Hsp90은 다양한 암유발 단백질을 동시에 감소시키므로, 저항성을 가지는 암 치료에 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다.
또한, Hsp90 클라이언트 단백질 중에는 퇴행성 신경질환을 일으키는 단백질도 존재하여 Hsp90 억제제가 퇴행성 신경질환 치료제로서도 활용될 수 있음이 보고되어 있다.
Hsp90 저해제는 천연물질인 겔다나마이신(geldanamycin, GA)의 개발로부터 시작되었다. GA는 1994년 Hsp90의 저해를 통해 클라이언트(client) 단백질인 Src의 분해를 유도한다는 것이 밝혀졌으며, 그 이후 Hsp90를 표적으로 하는 저해제들이 활발히 개발되고 있다. 그러나 GA는 강력한 항암 효과를 나타내지만, 간 독성, 용해도, 안정성의 문제를 가지고 있다. 이를 보완하기 위해, GA 유도체인 타네스핀마이신(Tanespimycin, 17-AAG), 알베스피마이신(alvespimycin, 17-DMAG), 레타스피마이신(retaspimycin)이 개발되었지만 GA의 구조적 특성으로 문제점이 해결되지 않았다. 이 후, 다양한 구조의 Hsp90 저해제의 연구가 임상단계에서 연구되고 있으나 아직까지 FDA 승인을 받은 약물은 개발되지 않았기 때문에, 보다 새롭고 강력한 효능을 갖는 화합물의 개발이 필요하다.
따라서 본 발명은 신규한 디히드록시페닐(dihydroxyphenyl)계 화합물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 신규한 디히드록시페닐 화합물을 유효성분으로 포함하는 Hsp90 매개 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.
또한 본 발명은 신규한 디히드록시페닐 화합물을 유효성분으로 포함하는 Hsp90 매개 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐(dihydroxyphenyl)계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R2는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R3는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시임.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 열충격단백질 90(Heat Shock Protein 90, Hsp90) 매개 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R2는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R3는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시임.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 열충격단백질 90(Heat Shock Protein 90, Hsp90) 매개 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R2는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R3는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시임.
본 발명은 신규 디히드록시페닐(dihydroxyphenyl)계 화합물과 Hsp90 억제활성을 갖는 신규 디히드록시페닐계 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 또는 건강기능식품에 관한 것으로, 상기 화합물은 Hsp90을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 암 질환, 퇴행성 신경질환 및 바이러스 감염증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 Hsp90 매개 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는, 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물 17에 의한 Hsp90 억제 활성을 확인한 결과이다.
도 2A는 다양한 농도의 화합물 17에 의한 비소세포성폐암 세포의 증식률 억제를 확인한 결과이며, 도 2B는 비소세포성폐암 세포의 생존 억제를 확인한 결과이다.
도 3은 다양한 농도의 화합물 17의 비소세포성폐암 세포의 콜로니 형성 억제 효과에 대한 결과이다.
도 4는 다양한 농도의 화합물 17을 비소세포성폐암 세포에 처리한 후 단백질 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 2A는 다양한 농도의 화합물 17에 의한 비소세포성폐암 세포의 증식률 억제를 확인한 결과이며, 도 2B는 비소세포성폐암 세포의 생존 억제를 확인한 결과이다.
도 3은 다양한 농도의 화합물 17의 비소세포성폐암 세포의 콜로니 형성 억제 효과에 대한 결과이다.
도 4는 다양한 농도의 화합물 17을 비소세포성폐암 세포에 처리한 후 단백질 발현 변화를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 열충격단백질 90(Heat Shock Protein 90, Hsp90) 저해 효과를 보이는 화합물에 대해 연구하던 중, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하고 이의 Hsp90 저해 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐(dihydroxyphenyl)계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R2는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R3는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시임.
상기 디히드록시페닐계 화합물은 상기 화학식 1에서 R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 페닐이며, R3는 C1-C4 알킬일 수 있다.
더불어 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 열충격단백질 90(Heat Shock Protein 90, Hsp90) 매개 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R2는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R3는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다.
상기 디히드록시페닐계 화합물은 상기 화학식 1에서 R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 페닐이며, R3는 C1-C4 알킬일 수 있다.
상기 열충격단백질 90 매개 질환은 암질환, 퇴행성 신경질환 및 바이러스 감염증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 질환이다.
상기 암질환은 비소세포성 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 폐암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암, 직장암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혈액암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 퇴행성 신경질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병 및 루게릭병으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
더불어 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 열충격단백질 90(Heat Shock Protein 90, Hsp90) 매개 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R2는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R3는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다.
상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 디히드록시페닐계 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 디히드록시페닐계 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
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참고예
1>
1. 실험 기기
모든 시약 및 용매는 제조업체로부터 구매하여 추후 별다른 정제 없이 사용하였다.
습기에 민감한 화합물을 다루는 모든 실험은 아르곤 분위기(argon atmosphere) 하에서 수행하였다.
농축 또는 용매 제거는 감압하에 회전 증발기(rotary evaporator)를 사용하여 수행하였다.
분석용 박층 크로마토그래피는 사전 코팅한(precoated) 실리카 겔 F254 TLC 플레이트(silica gel F254 TLC plates, E, Merck) 위에서 수행하였고, UV light 이용 는 요오드 가스를 이용하여 염색함으로써 시각화(visualization)하였다.
컬럼 크로마토그래피(column chromatography)는 실리카(Merck Silica gel 40-63 μm)상에서 중간 압력(medium pressure)하에 수행하거나 미리 패킹한 실리카 겔 카트리지(cartrides, Biotage)를 이용한 바이오티지 SP1 플래시 정제 시스템(Biotage SP1 flash purification system)을 사용하여 수행하였다.
NMR 분석은 브루커(Bruker) 사 제조된 ARX-300(300 MHz 이상)를 사용하여 수행하였다.
화학적 이동(Chemical shifts)는 per million(δ)으로 기록하였다. 샘플 용매의 중수소 고정 신호(deuterium lock signal)를 기준으로 사용하였고, 커플링 상수(coupling constants) (J)는 헤르츠(Hz) 단위로 기록하였다.
분할 패턴 약어(splitting pattern abbreviations)는 다음과 같다: s, 단일(singlet); d, 이중(doublet); t, 삼중(triplet); q, 4중(quartet), dd, 이중선의 이중선(doublet of doublets); m, 다중(multiplet).
2. 세포 배양
유방암 세포(breast cancer cell)인 Sk-Br3(한국세포주은행)와 비소세포성폐암(Nonsmall cell lung cancer)인 H1975 세포(ATCC)는 25mM HEPES[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid]를 포함하는 RPMI 1640 및 L-글루타민(L-glutamin)이 포함된 RPMI 1640에 배양하였다(스트렙토마이신(streptomycin, 500 mg/mL), 페니실린(penicillin, 100 units/mL) 및 10% 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS) 포함).
세포는 37℃, 5% CO2의 가습 분위기(humidified atmosphere)하에서 배양하였다.
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실시예
1> 화합물 합성
화합물 5 내지 9, 화합물 10a 내지 화합물 10i 및 화합물 11a 내지 화합물 11j는 하기 반응식 1과 같은 방법으로 합성하였다.
[반응식 1]
메탄올(methanol) 내 황산(sulfuric acid)에 2,4-디히드록시벤조산(2,4-dihydroxybenzoic acid)(5)를 처리하여 99%의 수율로 2,4-디히드록시벤조에이트(2,4-dihydroxybenzoate)(6)을 얻었다.
2,4-디히드록시벤조에이트(6)과 염화술푸릴(sulfuryl chloride)의 염소화(chlorination)는 염소화된 생성물(7)과 그것의 부위-이성질체(region-isomer)인 메틸 3-클로로-2,4-디히드록시벤조에이트(methyl 3-chloro-2,4-dihydroxybenzoate)를 10:1의 분자비(molar ratio)로 형성하였고, 형성된 부위-이성질체는 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography)를 이용하여 신중히 제거하였다.
화합물 7은 탄산칼륨(potassium carbonate) 존재 하에 아릴 브로마이드(allyl bromide)로 보호하여 99%의 수율로 아릴-보호된 에스테르(allyl-protected ester)(8)을 수득하였다.
다음으로 에스테르 8은 물 및 메탄올 내 수산화 나트륨(sodium hydroxide)을 이용하여 97%의 수율로 카르복실산(carboxylic acid) 9로 전환되었다
더불어 카르복실산 9와 다양한 아민의 아미드 커플링 반응(amide coupling reaction)을 에틸렌 다이클로라이드(Ethylene dichloride, EDC), 히드록시벤조트리아졸(Hydroxybenzotriazole, HOBt) 또는 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF) 내 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine, DIPEA) 존재하에 수행하여 아미드 10a 내지 10j를 수득하였다.
마지막으로, 마이크로파 조사(microwave irradiation)하에 PdCl2(PPh3)2 및 포름산암모늄(ammonium formate)를 이용하여 아릴-보호된 그룹을 제거하여 화합물 11a 내지 11j를 수득하였다.
[반응식 2]
상기에서 합성한 카복실산 에스테르 7을 사용하여 화합물 11a, 11d, 11g 내지 11i를 수득하였다.
카복실산 에스테르 7은 아릴-보호없이 메탄올 내 수산화나트륨을 사용하여 카르복실산 18로 전환하였다.
[반응식 3]
메틸 2,4-디히드록시벤조에이트(6)의 프리델-크래프츠 알킬레이션(Friedel-Crafts alkylation)은 이소프로필 브로마이드(isopropyl bromide)와 알루미늄 클로라이드(aluminum chloride)와 함께 수행하였다.
화합물 12을 탄산칼륨 존재 하에 아릴 브로마이드로 보호하여 에스테르 13을 얻었고, 상기 에스테르 13을 수산화나트륨을 이용하여 전환하여 58% 수율로 카르복실산 14를 수득하였다.
카복실산 14와 1-메틸-3-페닐 피페라진(15)의 아미드 커플링 반응은 EDC, HOBt 또는 DMF 내 DIPEA 존재 하에서 수행되어 아미드 16을 얻었다.
마지막으로, 마이크로파 조사하에 PdCl2(PPh3)2 및 포름산암모늄를 이용하여 아릴-보호된 그룹을 제거하여 화합물 17을 수득하였다.
1.
메틸
2,4-디히드록시벤조에이트[Methyl 2,4-
dihydroxybenzoate
](
6
)
2,4-디히드록시벤조산(2,4-dihydroxybenzoic acid) (10.2 g, 66.0 mmol) 및 메탄올(MeOH, 40ml) 내 황산(5 mL)을 아르곤(argon) 하에서 환류 응축기(refluxing condenser)가 장착된 상태로 100℃에서 12시간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각하였고, 압력을 가해 농축한 후, 아이스욕조(icebath)의 H2O 40mL에 부었다.
생성된 백색 고체를 여과(filter)하기 위하여, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)에 용해한 후 포화된(saturated) NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층(organic layer)을 Na2SO4로 건조한 후, 압력을 가하여 86% 수율로 화합물 6을 수득하였다.
Rf = 0.20 (2:8 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.91 (s, 1H).
2.
메틸
-5-
클로로
-2,4-디히드록시벤조에이트[Methyl-5-
chloro
-2,4-dihydroxybenzoate](
7
)
아르곤 하에서 화합물 6(10.0 g, 59.5 mmol) 및 염화메틸렌(CH2Cl2) 내 염화술포닐(4.30 mL, 59.5 mmol)을 0 ℃에서 24시간 교반하였다.
혼합물을 pH 5가 되게끔 10% NaOH로 중화하였고, 압력을 가하며 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기층은 포화된 NaHCO3 용액으로 세 차례 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 압력을 가해 농축하여 45% 수율로 화합물 7을 수득하였다.
Rf = 0.26 (2:8 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 ( s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.92 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.6, 162.5, 157.3, 130.3, 111.5, 106.8, 104.3, 52.6
3.
메틸
2,4-비스(
아릴옥시
)-5-클로로벤조에이트[Methyl 2,4-bis(
allyloxy
)-5-chlorobenzoate(
8
)
아르곤 하에서 화합물 7(6.09 g, 30.00 mmol), 아릴 브로마이드(6.75 ml, 78.02 mmol) 및 DMF 내 탄산칼륨((10.78 mL, 78.02 mmol)이 혼합된 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 압력을 가해 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기층은 포화된 NaHCO3 용액으로 세 차례 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 압력을 가해 농축하여 100% 수율로 화합물 8을 수득하였다.
Rf = 0.30 (2:8 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 ( s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.99-5.91 (m, 2H), 5.45 (dd, J = 17.2 Hz, 1.2Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 17.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.8 Hz, 5.2 Hz, 4H), 3.77 ( s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.7, 158.7, 157.7, 133.0, 132.2, 131.7, 118.1, 117.4, 113.9, 112.6, 99.4, 69.7, 51.6
4. 2,4-비스(
아릴옥시
)-5-클로로벤조산[2,4-Bis(
allyloxy
)-5-
chlorobenzoic
acid](
9
)
화합물 8(9.43 g, 37.99 mmol) 및 25ml 메탄올-25ml H2O 내 수산화나트륨(5 g, 10%)을 실온에서 30시간 교반하였다. 혼합물을 pH 6이 되도록 1N HCl로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다.
유기층은 Na2SO4로 건조한 후 압력을 가해 농축하여 80% 수율로 화합물 9를 수득하였다.
Rf = 0. 11 (4:6 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.10-5.99(m, 2H), 5.51-5.35(m, 2H), 4.76-4.65(m, 4H).
5. (2,4-비스(
알릴옥시
)-5-
클로로페닐
)(
피롤리딘
-1-일)메탄온[(2,4-bis(allyloxy)-5-chlorophenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone](
10a
)
화합물 9(0.36g, 11.33 mmol), 피롤리딘(pyrrolidine, 0.13 ml, 1.60 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, 0.41g, 2.00 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole, 0.22 g, 1.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, 0.23 mL, 1.33 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후 마이크로파 조사(Biotage Initiator 사용)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
혼합물을 에틸아세테이트에 용해하였고, 유기층은 물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축하였다. 그런 후 MPLC(Biotage SNAP HP-Sil column)를 이용하여 65% 수율로 화합물 10a를 수득하였다.
Rf = (3:7 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.26 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.15-6.02 (m, 2H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 11.2 Hz, 11.2 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 17.2 Hz, 4.4 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 167.2, 155.7, 154.2, 132.8, 132.6, 128.4, 119.8, 116.7, 116.4, 114.1, 99.41, 69.4, 69.2, 45.7, 33.4, 25.4, 24.2
6. (2,4-비스(
알릴옥시
)-5-
클로로페닐
)(피페리딘-1-일)메탄온[(2,4-bis(allyloxy)-5-chlorophenyl)(piperidin-1-yl)methanone](
10b
)
화합물 9(0.30g, 1.12 mmol), 피페리딘(piperidine, 0.12ml, 1.23 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(0.46 g, 2.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.15g, 1.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.12 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
혼합물을 에틸아세테이트에 용해하였고, 유기층은 물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축하였다. 그런 후 MPLC(Biotage SNAP HP-Sil column)를 이용하여 44% 수율로 화합물 10b를 수득하였다.
Rf = 0.21 (3:7 ethyl acetate: hexane).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.06-5.92 (m, 2H), 5.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 4.4 Hz, 5.2 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 12.0 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.614 (s, 4H), 1.48 (d, J = 42.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.3, 155.3, 154.0, 132.8, 132.5, 129.4, 120.3, 118.3, 117.9, 115.2, 99.9, 70.2, 69.8, 48.2, 42.9, 26.5, 25.8, 24.7.
7. (2,4-비스(
알릴옥시
)-5-
클로로페닐
)(
모르폴리노
)
메탄온
[(2,4-bis(allyloxy)-5-chlorophenyl)(morpholino)methanone](
10c
)
화합물 9(0.50 g, 1.85 mmol), 모르폴리노(morpholine, 0.18 ml, 2.04 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(0.76 g, 3.70 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.55 g, 1.85 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.32 mL, 1.85 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
혼합물을 에틸아세테이트에 용해하였고, 유기층은 물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축하였다. 그런 후 MPLC(Biotage SNAP HP-Sil column)를 이용하여 68% 수율로 화합물 10c를 수득하였다.
Rf = 0.20 (4:6 ethyl acetate: hexane). Rf = 0.21 (3:7 ethyl acetate: hexane).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.07-5.93 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 17.2 Hz, 1.2Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 4 Hz, 2.8 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 10.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 30.8 Hz, 4.0 Hz, 4H).
8. (2,4-비스(
알릴옥시
)-5-
클로로페닐
)(4-
메틸피페라진
-1-일)
메탄온
[(2,4-bis(allyloxy)-5-chlorophenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone](
10e
)
화합물 9(0.30 g, 1.12 mmol), 1-메틸피페라진(1-methylpiperazine, 0.19 ml, 1.67 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(0.46 g, 2.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.15 g, 1.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.12 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
혼합물을 에틸아세테이트에 용해하였고, 유기층은 물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축하였다. 그런 후 MPLC(Biotage SNAP HP-Sil column)를 이용하여 64% 수율로 화합물 10e를 수득하였다.
Rf = 0.14 (9:1 ethyl acetate: methanol).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.06-5.90 (m, 2H), 5.43 (dd, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 10.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (d, J = 61.6 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 15.2Hz, 2H), 2.27 (d, J = 35.2 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 155.5, 154.0, 132.5, 132.4, 129.6, 119.4, 118.3, 118.1, 115.2, 99.6, 70.1, 69.8, 55.3, 54.8, 46.9, 46.2, 41.8
9. 1-(4-(2,4-비스(
알릴옥시
)-5-
클로로페닐
)피페라진-1-일)
에탄온
[1-(4-(2,4-bis(allyloxy)-5-chlorobenzoyl)piperazin-1-yl)ethanone](
10f
)
화합물 9(0.30 g, 1.12 mmol), 1-에틸피페라진(1-acetylpiperazine, 0.21 ml, 1.67 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(0.46 g, 2.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.15 g, 1.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.12 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
혼합물을 에틸아세테이트에 용해하였고, 유기층은 물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축하였다. 그런 후 MPLC(Biotage SNAP HP-Sil column)를 이용하여 86% 수율로 화합물 10f를 수득하였다.
Rf = 0.20 (9:1 ethyl acetate: methanol).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.04-5.93 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 15.1Hz, 1H), 5.26 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 32.8 Hz, 2H), 3.77-3.18 (m, 8H), 2.07 (d, J = 23.6 Hz, 3H).
10. 5-
클로로
-2,4-
디히드록시페닐
)(
피롤리딘
-1-일)
메탄온
[(5-
chloro
-2,4-dihydroxyphenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone](
11a
)
화합물 10a(0.23g, 0.72mmol)을 PdCl2(PPh3)2(23mg) 및 4ml의 THF 내 포름산암모늄(ammonium formate, 150mg) 존재 하에 마이크로파 조사(microwave irradiation)하며 120℃에서 30분간 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 29% 수율로 화합물 11a를 수득하였다.
Rf = 0.26 (3:7 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.15 (t, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 4H), 1.77 (t, J = 6.4 Hz, 6.8 Hz, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.0, 158.9, 156.3, 129.4, 111.5, 110.9, 104.2, 49.3, 49.1, 48.3, 48.1.
11. (5-
클로로
-2,4-
디히드록시페닐
)(피페리딘-1-일)
메탄온
[(5-
chloro
-2,4-dihydroxyphenyl)(piperidin-1-yl)methanone](
11b
)
화합물 10b(0.17g, 0.50mmol)을 PdCl2(PPh3)2(17mg) 및 4ml의 THF 내 포름산암모늄(150mg) 존재 하에 마이크로파 조사하며 120℃에서 30분간 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 28% 수율로 화합물 11b를 수득하였다.
Rf = 0.27 (5:5 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.04 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.45 (s, 4H), 1.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 4.4 Hz, 4H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 169.2, 156.0, 154.9, 129.8, 116.9, 112.2, 104.4, 36.8, 34.5, 26.8, 25.2
12. (5-
클로로
-2,4-
디히드록시페닐
)(
모르폴리노
)
메탄온
[(5-
chloro
-2,4-dihydroxyphenyl)(morpholino)methanone](
11c
)
화합물 10c(0.42 g, 1.25 mmol)을 PdCl2(PPh3)2(42mg) 및 4ml의 THF 내 포름산암모늄(150mg) 존재 하에 마이크로파 조사하며 120℃에서 30분간 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 49% 수율로 화합물 11c를 수득하였다.
Rf = 0.24 (4:6 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.69 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.57 (s, 4H).
13. (5-
클로로
-2,4-
디히드록시페닐
)(4-
메틸피페라진
-1-일)
메탄온
[(5-
chloro
-2,4-dihydroxyphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone](
11e
)
화합물 10e(0.25 g, 0.72 mmol)을 PdCl2(PPh3)2(25mg) 및 4ml의 THF 내 포름산암모늄(150mg) 존재 하에 마이크로파 조사하며 120℃에서 30분간 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 30% 수율로 화합물 11e를 2단계로 수득하였다.
Rf = 0.20 (7:3 ethyl acetate: Methanol). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.13 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.59 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 3.52 (s, 2H) 2.10 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 165.9, 154.4, 153.4, 128.9, 116.0, 109.9, 103.5, 54.5, 45.6, 40.4
14. 1-(4-(5-
클로로
-2,4-
디히드록시벤조일
)피페라진-1-일)
에탄온
[1-(4-(5-chloro-2,4-dihydroxybenzoyl)piperazin-1-yl)ethanone](
11f
)
화합물 10f(0.17 g, 0.45 mmol)을 PdCl2(PPh3)2(17mg) 및 4ml의 THF 내 포름산암모늄(150mg) 존재 하에 마이크로파 조사하며 120℃에서 30분간 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 61% 수율로 화합물 11f를 2단계로 수득하였다.
Rf = 0.14 (9:1 ethyl acetate: Methanol). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.14 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.60 (s, 4H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 168.4, 166.2, 154.5, 153.4, 129.2, 115.9, 110.1, 103.5, 45.7, 40.9, 21.2
15. 5-
클로로
-2,4-디히드록시벤조산[5-
chloro
-2,4-
dihydroxybenzoic
acid](
18
)
화합물 7(1.98 g, 9.76 mmol) 및 30ml 메탄올-30ml H2O 내 수산화나트륨(6 g)을 실온에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 pH 6이 되도록 3N HCl로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다.
유기층은 Na2SO4로 건조한 후 압력을 가해 농축하여 100% 수율로 화합물 18을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.40 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 162.0, 158.9, 131.5, 112.1, 105.8, 103.6.
16. (5-
클로로
-2,4-
디히드록시페닐
)(피페라진-1-일)
메탄온
[(5-
chloro
-2,4-dihydroxyphenyl)(piperazin-1-yl)methanone](
11d
)
화합물 18(0.21 g, 1.13 mmol), 터트-뷰틸 1-피페라진카복실레이트(tert-butyl 1-piperazinecarboxylate, 0.32 g, 1.69 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 0.43g, 2.56 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(0.46 g, 2.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.15 g, 1.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.20 mL, 1.13 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
혼합물을 에틸아세테이트에 용해하였고, 유기층은 1N-HCl 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 압력을 가해 농축하였다. 그런 후 MPLC(Biotage SNAP HP-Sil column)를 이용하여 69% 수율로 중간 화합물을 합성하였다.
Rf = 0.23 (5:5 ethyl acetate: hexane).
중간 화합물을 10ml의 6N HCl 용액 및 10ml의 THF 존재 하에 실온에서 24시간 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 압력을 가해 농축하였다. 이를 MPLC로 정제하여 32%의 수율로 화합물 11d를 두 단계로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.13 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.74 (s, 4H), 3.21 (d, J = 4.4 Hz, 4H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 169.7, 157.1, 155.2, 131.0, 115.5, 113.2, 104.7, 62.9, 44.7
17. 4-(5-
클로로
-2,4-
디히드록시벤조일
)피페라진-2-온[4-(5-
chloro
-2,4-dihydroxybenzoyl)piperazin-2-one](
11g
)
화합물 18(0.30 g, 1.12 mmol), 피페리딘(piperidine, 0.12 ml, 1.23 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(0.46 g, 2.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.15 g, 1.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.12 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 44% 수율로 화합물 11g를 수득하였다.
Rf = 0.21 (3:7 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (s, 2H)
18. 1-(5-
클로로
-2,4-
디히드록시벤조일
)
피롤리딘
-3-온[1-(5-
chloro
-2,4-dihydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-one](
11h
)
화합물 18(0.05 g, 0.27 mmol), 3-피롤리돈 히드로클로라이드(3-pyrrolidinone hydrochloride, 0.05 g, 0.41 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.11g, 0.55 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.04 g, 0.27 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.20 mL, 1.13 mmol) 및 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(0.10 mL, 0.55 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
유기층은 1N-HCl 옹액으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 압력을 가해 농축하고 MPLC로 정제하여 10% 수율로 화합물 11h를 수득하였다.
Rf = 0.21 (5:5 ethyl acetate: hexane).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 8.0 Hz, 2H).
19. 1-(5-
클로로
-2,4-
디히드록시벤조일
)피페리딘-4-온[1-(5-
chloro
-2,4-dihydroxybenzoyl)piperidin-4-one](
11i
)
화합물 18(0.20 g, 1.09 mmol), 4-피페리돈(4-piperidone, 0.25 g, 1.63 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)(0.42 g, 2.17 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.15 g, 1.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.39 mL, 2.17 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 1N-HCl 용액으로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 3% 수율로 화합물 11i를 수득하였다.
Rf = 0.21 6:4 ethyl acetate: hexane).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 6.4 Hz, 4H).
20. (5-
클로로
-2,4-
디히드록시페닐
)(4-
메틸
-2-
페닐피페라진
-1-일)
메탄온
[(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)methanone](
11j
)
화합물 18(0.20 g, 1.05 mmol), 1-메틸-3-페닐피페라진(1-methyl-3-phenyl piperazine, 0.28 g, 1.58 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)(0.40 g, 2.10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.14 g, 1.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.05 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 1N-HCl 용액으로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 정제해 23% 수율로 화합물 11j를 수득하였다.
Rf = 0.21 (8:2 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 7.27(t, J = 7.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H).
21.
메틸
2,4-디히드록시-5-이소프로필벤조에이트[methyl 2,4-
dihydroxy
-5-isopropylbenzoate](
12
)
화합물 6(3.9 g, 23.0 mmol), 2-브로모프로판(2-bromopropane, 4.3 mL, 46.0 mmol) 및 염화알루미늄(aluminum chloride, 6.1g, 46.0 mmol)을 CH2Cl2에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 아르곤 하에서 환류 응축기가 장착된 상태로 50℃에서 24시간 교반하였다.
반응 혼합물에 6시간마다 3번 2-브로모프로판(2-Bromopropane, 4.3 ml, 46.0 mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 pH 5가 되도록 10% NaOH로 중화하고, 압력을 가하여 농축한 후 에틸아세테이트로 추출하였다.
유기층을 포화된 NaHCO3 용액으로 세 차례 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 압력을 가해 농축하고 컬럼으로 정제해 45% 수율로 화합물 12를 수득하였다.
Rf = 0.21 (1:4 ethyl acetate: hexane). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.8 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.15-3.08 (m, 1H), 1.25 (d, J = 10.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.7, 161.6, 159.6, 128.1, 127.1, 105.7, 103.2, 52.2, 26.7, 22.8
22.
메틸
2,4-비스(
아릴옥시
)-5-이소프로필벤조에이트[methyl 2,4-bis(allyloxy)-5-isopropylbenzoate](
13
)
화합물 12(2.1 g, 10.3 mmol), 아릴 브로마이드(allyl bromide, 2.3 mL, 26.8 mmol) 및 탄산칼륨(3.7 g, 26.8 mmol)을 DMF에 용해한 후, 18시간 교반하였다.
혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 H2O로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 압력을 가해 농축하여 84% 수율로 화합물 13을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
23. 2,4-비스(
아릴옥시
)-5-이소프로필벤조산[2,4-bis(
allyloxy
)-5-isopropylbenzoic acid](
14
)
화합물 13(2.5 g, 8.6 mmol), 30ml 메탄올-30ml H2O 내 수산화나트륨(1.7 g, 43.1 mmol)을 실온에서 24시간 교반하였다.
혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 3N-HCl 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 압력을 가해 농축하고 컬럼을 이용하여 정제한 후 58% 수율로 화합물 14를 수득하였다.
Rf = 0.18 (1:4 ethyl acetate: hexane).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 2H), 5.47-5.39 (m, 2H), 5.30 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
24. (2,4-비스(아릴옥시)-5-이소프로필페닐)(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)메탄온[(2,4-bis(allyloxy)-5-isopropylphenyl)(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)methanone](
16
)
화합물 14(0.18 g, 0.66 mmol), 1-메틸-3-페닐피페라진(0.18 g, 0.99 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)(0.25 g, 1.33 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.09 g, 0.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.09 mL, 0.66 mmol)을 4ml의 DMF에 용해한 후, 마이크로파 조사(Biotage Initiator)하며 120℃에서 3시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 1N-HCl 용액으로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 정제해 92% 수율로 화합물 16을 수득하였다.
Rf = 0.24 (3:7 ethyl acetate: hexane).
25. (2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)메탄온[(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)methanone]( 17 )
화합물 16(0.26g, 0.61mmol)을 PdCl2(PPh3)2(10mg) 및 4ml의 THF 내 포름산암모늄(227mg) 존재 하에 마이크로파 조사하며 120℃에서 30분간 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 이를 Na2SO4로 건조하고, 압력을 가해 농축한 후 MPLC를 이용하여 15% 수율로 화합물 17을 두 단계로 수득하였다.
Rf = 0.32 (8:2 ethyl acetate: Hexane). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.25(t, J = 7.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.05-3.00(m, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 20.0 Hz, 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 158.1, 138.8, 128.9, 127.3, 127.1, 126.4, 109.1, 103.9, 60.6, 55.4, 45.6, 26.1, 22.5, 21.1, 19.9, 14.3
<
실시예
2>
디히드록시페닐계
화합물의 생물학적 효과 평가
1.
Hsp90
억제 효과 확인
상기 실시예 1에서 합성한 디히드록시페닐계 화합물의 Hsp90 억제 효과를 형광 편광 분석(Fluorescence Polarization assay, FP assay)으로 확인하였다.
각 웰에 HFB 버퍼[100 mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazineethanesulfonic acid) pH 7.3, 2M KCl, 1M MgCl2, 1M Na2MoO4, 100% NP4O], Hsp90α N-터미널 도메인(Hsp90α N-terminal domain, 2μM) 단백질, FITC(fluorescein isothiocyanate)가 표지된 겔다나마이신(geldanamycin, GA) 억제제(500 nM) 및 (0.001, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50, 100 μM)농도의 화합물을 추가하였다.
그런 후 플레이트를 4 ℃에서 14시간 배양하였다. 밀리편광 단위millipolarization units)의 편광 값(polarization values)은 495nm에서 여기 파장(excitation wavelength) 및 530nm에서 방출 파장(emission wavelength)에서 측정하였다.
모든 실험 데이터는 프리즘 소프트웨어(Prism software, version 5.0, Graphpad Software, San Diego, CA)에서 분석하였다. 더불어 켐드로우 소프트웨어(chemdraw software)를 이용하여 산출한 tPSA(Topological Polar Surface Area)와 LogP의 측정된 값을 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
[화학식 2]
화합물 11a 내지 11i는 상기 화학식 2로 표시된다.
|
엔트리
(Entry) |
R | 화합물 |
Hsp90(
FP
)
( IC50 ;μM) |
10μM에서 억제율(%) | 30μM에서 억제율(%) | tPSA | LogP |
| 1 |
 |
11a | 0.348 | 8.1 | 22.1 | 60.7 | 1.13 |
| 2 |
 |
11b | 0.541 | 7.6 | 26.3 | 60.7 | 1.69 |
| 3 |
 |
11c | 0.383 | 24.3 | 44.0 | 70 | 0.66 |
| 4 |
 |
11d | 5.59 | 0 | 0 | 72.8 | 0.65 |
| 5 |
 |
11e | 0.253 | 26.3 | 48.7 | 64 | 1.23 |
| 6 |
 |
11f | 3.21 | 0 | 10.5 | 81.1 | 0.25 |
| 7 |
 |
11g | 1.37 | 0 | 0 | 89.9 | 0.45 |
| 8 |
 |
11h | 3.92 | 0 | 0 | 77.8 | 0.84 |
| 9 |
 |
11i | 0.670 | 12.5 | 48.2 | 77.8 | 0.6 |
[화학식 3]
화합물 11j 및 화합물 17은 상기 화학식 3으로 표시된다.
| 엔트리 | R | 화합물 |
Hsp90(
FP
)
( IC50 ;μM) |
10μM에서 억제율(%) | 30μM에서 억제율(%) | tPSA | LogP | |
| 10 | Cl | 11j | 0.070 | - | - | 64.01 | 3.22 | |
| 11 | i-프로필 (i-propyl) |
17 | 0.0495 | 72.08 | 77.58 | 64.01 | 3.80 | |
그 결과 상기 표 2와 같이, 화합물 17의 경우 Hsp90에 대하여 0.0495μM의 IC50 및 H1975에 대하여 98μM의 IC50을 보였다.
더불어 FP 분석을 통해 확인한 화합물 17에 의한 Hsp90 억제 활성을 도 1에 나타내었다. 화합물 17의 증가된 농도는 FITC-겔다나마이신/Hsp90α(N-터미널 도메인)단백질 반응을 추가하였고, FP 판독을 기록하였다.
표 2의 결과와 마찬가지로, 화합물 17은 농도 의존적으로 Hsp90 억제 활성을 보였다.
2. 세포 증식 및 생존 억제 확인
다음으로 비세포성 폐암 세포에 화합물 17을 처리한 후 세포 증식율 또는 세포 생존율을 MTS[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt]분석으로 확인하였다.
세포를 3000 cell/well(Sk-Br3), 2000 cell/well(H1975)로 96웰 플레이트에 분주하고, 각 웰당 배지를 100μL씩 첨가한 후 밤새 배양하였다.
다음날, 0, 0.01, 0.1, 1, 5, 10, 30, 50 또는 70μM 농도의 화합물 17 또는 1% DMSO 비히클(dimethyl sulfoxide vehicle, 대조군)을 각 웰에 첨가한 후, 37℃에서 1, 2 및 3일간 배양하였다.
프로메가 세포 타이터 96 아쿠어스 온 솔루션 세포 증식 분석(Promega Cell Titer 96 Aqueous One Solution cell proliferation assay)을 이용하여 세포의 증식을 평가하였다.
화합물과 세포의 배양이 끝난 후, 20μL의 분석 기질 용액(assay substrate solution)을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 더 배양하였다.
마이크로플레이트 리더기(Tecan Infinite F200 Proplate reader)를 이용하여 이의 490 nm에서 흡광도를 측정하여 세포의 증식을 확인하였다.
더불어 0, 0.01, 0.1, 1, 5, 10, 30, 50 또는 70μM 농도의 화합물 17 또는 1% DMSO 비히클(dimethyl sulfoxide vehicle, 대조군)을 각 웰에 첨가하고 37℃에서 72시간 배양한 후, 490 nm에서 흡광도를 측정하고, 측정된 값을 DMSO로만 배양된 세포의 흡광도의 백분율로 표시하여 세포의 생존을 확인하였다.
그 결과 도 2와 같이, 시간이 지날수록 세포의 증식률은 화합물 17의 농도 의존적으로 억제되었고(도 2A), 세포의 사멸 또한 관찰되었다(도 2B).
3.
H1975
콜로니
형성 억제 효과 확인
H1975 세포에 0.05 또는 0.5μM 농도의 화합물 17을 3주간 처리한 후, 클로제닉 분석(clogenic assay) 수행하였다.
먼저 6 웰 플레이트에 RPMI1640 배지(10% FBS, 0.48 % agar)를 넣고 굳힌 다음 그 위에 10000 cell (H1975)을 RPMI1640 배지 (10% FBS, 0.33 % agar)가 들어 있는 배지에 분주 한 다음 굳혔다. 굳힌 다음 화합물 0.05 또는 0.5 μM 농도로 24시간 처리한 다음 3주간 배양한 다음 크리스탈 바이올렛 염색 용액(crystal violet staining solution)을 이용하여 콜로니 형성을 확인하였다.
그 결과 도 3과 같이, 화합물 17은 0.05μM의 낮은 농도에서도 H1975의 콜로니 형성을 억제하였다.
4. 단백질 분석
pET-15b 플라스미드(Novagen)로부터 대장균(Escherichia coli) BL21(DE3) 세포(BioLabs)에 재조합(recombinant) Hsp90를 발현시켰다.
새로 생긴 콜로니(colony)는 2.5mg/mL(500μl/200ml)의 암피실린(ampicillin)이 포함된 LB 브로스 배지(LB broth medium)를 이용하여 흡광도가 A600 =0.5가 될때까지 180rpm의 속도로 흔들어가며 37℃에서 성장시켰다.
그런 후 이소프로필-1-티오-β-D-갈라토피라노시드(isopropyl-1-thio-β-D-galatopyranoside, 최종 농도 1 mM)를 통해 단백질 발현을 유도하였다.
온도를 18℃로 낮춘 후, 세포를 밤새 흔들어가며 배양한 후 원심분리(centrifugation)하여(4000 rpm, 20분, 4℃) 수득하였다.
세포 펠렛을 NTA(nitrilotriacetate acid) 버퍼(20 mM Tris pH 8.0, 0.5 M NaCl 포함)에 현탁한 후, 얼음에서 초음파 분쇄(sonicated)하고, 원심분리하여 상등액을 수득하였다(14000 rpm, 99분, 4℃).
His 트랩(histidien Trap) 컬럼과 니켈-니트릴로아세트산(nickel-nitriloacetic acid)로 His-표지된 단백질(His-tagged protein)을 정제하고 FPLC(Fast Protein Liquid Chromatography : Phamacia사 제품)로 분리하였다.
Hsp 단백질을 확인하기 위해, 단백질을 웨스턴 블롯으로 분석하였다.
정제된 단백질은 PD10 컬럼을 이용하여 염을 제거한 후, 2.4 mg/ml로 비바스핀20(Vivaspin 20)에 농축하고, -70℃에 저장하였다.
다음으로 세포들을 100 mm 배양 접시(1×106/dish)에 분주하고, 밤새 바닥면에 부착시켰다. 0.05, 0.1, 0.5 또는 1μM 농도의 화합물 17을 세포에 첨가한 후 24시간 더 배양하였다.
더불어 대조군으로써 DMSO(1%) 또는 겔다나마이신(1μM)을 세포에 처리한 후 24시간 배양하였다.
배양한 세포를 수확한 후, 차가운 용해 버퍼(ice-cold lysis buffer, 23mM Tris-HCl pH 7.6, 130mM NaCl, 1% NP40, 1% 소듐 디옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 0.1% SDS(Sodiumdodecylsulfate)로 용해한 후, 30μg의 용해물을 SDS-PAGE(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis)로 분류하고 PVDF 막(Polyvinylidene fluoride membrane, Bio-Rad)로 이동시켰다.
막을 5% 탈지유(skim milk)가 포함된 TBST(Tween 20을 포함하는 Tris-Buffered Saline)으로 블록한 후(blocked), 각각에 해당되는 1차 항체와 함께 배양하였다[EGFR(Epidermal growth factor receptor), Her2(human epidermal growth factor receptor type2), Met, N-카데린(N-cadherin), E-카데린(E-cadherin), α-튜뷸린(α-tubulin), 아세틸-α-튜뷸린(Acetyl-α-tubulin), 단백질인산화효소B(Akt), c-Raf, Cdk4(Cyclin-dependent kinase 4), Hsp90, Hsp70, PARP(Poly ADP-ribose Polymerase), 카스파제 3(caspase 3), 절단된(cleaved) 카스파제 3, 절단된 카스파제 8, B세포림포마-2(B-cell lymphoma 2, Bcl-2), Bax 또는 β-액틴(β-Actin), 셀 시그널링(Cell Signaling Technology, USA)에서 구매].
이를 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase)가 결합된 2차 항체와 결합시킨 후, 단백질을 ECL(electrochemiluminescence, GE healthcare, USA)로 가시화 하였다.
그 결과 도 4과 같이, 화합물 17은 농도 의존적으로 Hsp90 단백질의 기능저해를 통해 EGFR, Her2, Met, Akt, c-Raf. Cdk4의 Hsp90 클라이언트(client) 단백질이 변성(degradation)이 됨을 확인할 수 있었으며, 특히 500 nM에서 대부분의 클라이언트 단백질이 변성됨을 확인하였다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐(dihydroxyphenyl)계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 할로겐 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임. - 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 :
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 할로겐 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임. - 삭제
- 삭제
- 제 3항에 있어서,
상기 암질환은 비소 세포성 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 폐암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암, 직장암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혈액암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시페닐계 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암질환 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 할로겐 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임.
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