JP2023175554A - 医薬組成物及びオートファジー活性化剤 - Google Patents

医薬組成物及びオートファジー活性化剤 Download PDF

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かな子 福田
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Abstract

【課題】本発明は、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）等の疾患を予防又は治療するための医薬組成物の提供を目的とする。【解決手段】下記式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。TIFF2023175554000055.tif35170【選択図】なし

Description

本発明は、肺疾患、腎疾患、皮膚疾患、肝障害、眼疾患等を予防又は治療するための医薬組成物、及びオートファジー活性化剤に関する。
オートファジーは、細胞内物質の分解及びリサイクルを担う他、細胞内に出現した有害物（異常なタンパク質の塊、侵入してきた細菌、傷ついたミトコンドリア等）を排除する働きをする。オートファジーは、各組織の細胞が健全に保たれることに寄与している。オートファジーは、肺、腎臓、皮膚、眼等の細胞の基本機能に必須であり、これらの組織が急性あるいは慢性的なダメージを受ける条件下で、細胞の保護効果を発揮する。従って、これら組織において、オートファジー不全により引き起こされる疾患には、オートファジー活性化が有効な予防法及び治療法となる（非特許文献１）。
Autophagy in major human diseases. EMBO J. 2021 Oct 1;40(19):e108863. doi: 10.15252/embj.2021108863. Epub 2021 Aug 30. PMID: 34459017
本発明は、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、及び筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）からなる群から選択される少なくとも１種の疾患を予防又は治療するための新たな医薬組成物の提供を一つの目的とする。
本発明は、細胞のオートファジーを活性化させる新規なオートファジー活性化剤の提供を一つの目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討した結果、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される化合物が、細胞のオートファジーの働きを活性化できることを見出し、本発明を完成した。代表的な本発明は以下の通りである。
項１．
下記式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有し、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、及び筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）からなる群から選択される少なくとも１種の疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
Figure 2023175554000001
 ［式中、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～５の整数を示し、
ｐは、０又は１を示し、
ｑは、０又は１を示す。］
項２．
前記疾患が、腎疾患（腎線維症を除く）、皮膚疾患、眼疾患、及び肝障害からなる群から選択される少なくとも１種の疾患である、項１に記載の医薬組成物。
項３．
前記式（１）で表わされる化合物において、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基、Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はトリハロゲノメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～４の整数を示し、
Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；臭素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；トリブロモメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～４の整数を示し、
ｐは、０又は１を示し、
ｑは、０又は１を示す、
項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．
前記式（１）で表わされる化合物において、
Ａは、窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、又はトリブロモメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～３の整数を示し、
Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～３の整数を示し、
ｐは、１を示し、
ｑは、１を示す、
項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項５．
前記式（１）で表わされる化合物において、
Ａは、窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、塩素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、又はトリクロロメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～２の整数を示し、
Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～３の整数を示し、
ｐは、１を示し、
ｑは、１を示す、
項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項６．
前記式（１）で表わされる化合物が、下記式（１－１）で表される化合物及び下記式（１－２）で表される化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、項１又は２に記載の医薬組成物。
Figure 2023175554000002
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～５の整数を示す。］及び
式（１－２）
Figure 2023175554000003
 ［式中、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ａ及びＢは、同時に炭素原子を示さず、
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～５の整数を示す。］。
項７．
前記式（１）で表される化合物が、以下に示されたいずれかの化合物である、項１又は２に記載の医薬組成物。
Figure 2023175554000004
Figure 2023175554000005
 項８．
下記式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、細胞のオートファジー活性化剤。
Figure 2023175554000006
 ［式中、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～５の整数を示し、
ｐは、０又は１を示し、
ｑは、０又は１を示す。］
項９．
前記細胞が、腎細胞、皮膚細胞、眼細胞、及び肝細胞からなる群から選択される少なくとも１種である、項８に記載のオートファジー活性化剤。
項１０．
前記式（１）で表わされる化合物において、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基、Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はトリハロゲノメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～４の整数を示し、
Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；臭素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；トリブロモメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～４の整数を示し、
ｐは、０又は１を示し、
ｑは、０又は１を示す、
項８又は９に記載のオートファジー活性化剤。
項１１．
前記式（１）で表わされる化合物において、
Ａは、窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、又はトリブロモメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～３の整数を示し、
Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～３の整数を示し、
ｐは、１を示し、
ｑは、１を示す、
項８～１０のいずれか一項に記載のオートファジー活性化剤。
項１２．
前記式（１）で表わされる化合物において、
Ａは、窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、塩素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、又はトリクロロメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～２の整数を示し、
Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～３の整数を示し、
ｐは、１を示し、
ｑは、１を示す、
項８～１１のいずれか一項に記載のオートファジー活性化剤。
項１３．
前記式（１）で表わされる化合物が、下記式（１－１）で表される化合物及び下記式（１－２）で表される化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、項８又は９に記載のオートファジー活性化剤。
Figure 2023175554000007
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～５の整数を示す。］及び
式（１－２）
Figure 2023175554000008
 ［式中、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ａ及びＢは、同時に炭素原子を示さず、
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～５の整数を示す。］。
項１４．
前記式（１）で表される化合物が、以下に示されたいずれかの化合物である、項８又は９に記載のオートファジー活性化剤。
Figure 2023175554000009
Figure 2023175554000010
本発明の医薬組成物は、オートファジーを活性化する作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するため、腎疾患、皮膚疾患、肝障害、眼疾患等の予防又は治療に有用である。本発明のオートファジー活性化剤は、細胞のオートファジー活性の増強に有用である。
図１は、試験例１において観察されたオートファジーマーカーLC-I、LC-II、及びβ-actionのウエスタンブロットの結果と、Bafilomycin A1(+)の条件で得られた発光強度からBafilomycin A1(+)の条件で得られた発光強度を控除して得られたΔintensityを表すグラフである。試験に使用された細胞はヒト肺胞基底上皮腺癌細胞（Ａ５４９細胞）である。 図２は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルは実施例１で得られた化合物であり、細胞は子宮頸部類上皮がん細胞（ＨｅＬａ細胞）である。 図３は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルは実施例１で得られた化合物であり、細胞は骨肉腫細胞（Ｕ２ＯＳ細胞）である。 図４は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルは実施例１で得られた化合物であり、細胞は肝がん細胞（ＨｅｐＧ２細胞）である。 図５は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルは実施例１で得られた化合物であり、細胞は表皮角化細胞（ＰＳＶＫ１細胞）である。 図６は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルは実施例１で得られた化合物であり、細胞は網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ細胞）である。 図７は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルはカンナビジオールであり、細胞は子宮頸部類上皮がん細胞（ＨｅＬａ細胞）である。 図８は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルはカンナビジオールであり、細胞は骨肉腫細胞（Ｕ２ＯＳ細胞）である。 図９は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルはカンナビジオールであり、細胞は肝がん細胞（ＨｅｐＧ２細胞）である。 図１０は、試験例２において得られたtfLC3に含まれる２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）の蛍光強度比（GFP/RFP）を示すグラフである。試験に使用された、サンプルはカンナビジオールであり、細胞は網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ細胞）である。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられる。
本発明において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子、及び臭素原子、より好ましくはフッ素原子、及び塩素原子が挙げられる。
本発明において「アルキル基」としては、例えば、直鎖状、分枝状、又は環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルキル基が挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル基、より好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基、特に好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基である。具体的には、直鎖状または分枝状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、３－メチルペンチル基等が挙げられ、環状構造を含むアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、２－プロピル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基等が挙げられる。
本発明において「ハロゲン原子で置換されたアルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された、直鎖状、分枝状、又は環状構造を含む、前記アルキル基が挙げられる。アルキル基が有する置換基の数は１～置換可能な最大の数であり、好ましくは３～置換可能な最大の数である。当該ハロゲン原子が複数あるときは同一でも異なってもよいが、同一であることが好ましい。例えば、置換可能な最大の数のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくは置換可能な最大の数のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基、より好ましくは置換可能な最大の数のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ２アルキル基、特に好ましくはトリハロゲノメチル基である。ハロゲン原子で置換されたアルキル基の例としては、パーフルオロ－ｎ－ブチル基、パーフルオロ－ｔ－ブチル基、パーフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロ－ｉ－プロピル基、ペンチルフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、パークロロ－ｎ－ブチル基、パークロロ－ｔ－ブチル基、パークロロ－ｎ－プロピル基、パークロロ－ｉ－プロピル基、ペンタクロロエチル基、トリクロロメチル基、パーブロモ－ｎ－ブチル基、パーブロモ－ｔ－ブチル基、パーブロモ－ｎ－プロピル基、パーブロモ－ｉ－プロピル基、ペンタブロモエチル基、トリブロモメチル基、パーヨード－ｎ－ブチル基、パーヨード－ｔ－ブチル基、パーヨード－ｎ－プロピル基、パーヨード－ｉ－プロピル基、ペンタヨードエチル基、トリヨードメチル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されたアルキル基の好ましい例としては、ペンチルフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、ペンタクロロエチル基、トリクロロメチル基、ペンタブロモエチル基、トリブロモメチル基、ペンタヨードエチル基、トリヨードメチル基が挙げられ、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基がより好ましく、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基がより一層好ましい。
本発明において「アルコキシ基」としては、例えば、直鎖状、分枝状、又は環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基が挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ６アルコキシ基、より好ましくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基、特に好ましくはＣ１～Ｃ３アルコキシ基である。具体的には、直鎖状または分枝状のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基等が挙げられる。環状構造を含むアルコキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチロキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシロキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、２－プロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロポキシ基等が挙げられる。
本発明において「アシルオキシ基」としては、例えば、直鎖状、分枝状、又は環状構造を含む、Ｃ２～Ｃ９アシルオキシ基が挙げられ、好ましくはＣ２～Ｃ７アシルオキシ基、より好ましくはＣ２～Ｃ５アシルオキシ基、特に好ましくはＣ２～Ｃ４アシルオキシ基である。具体的には、直鎖状または分枝状のアシルオキシ基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロポキシカルボニル基、２－プロポキシカルボニル基、１－ブトキシカルボニル基、２－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３－メチルペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。環状構造を含むアシルオキシ基としては、シクロプロポキシカルボニル基、シクロプロピルメトキシカルボニル基、シクロブチロキシカルボニル基、シクロブチルメトキシカルボニル基、シクロペンチロキシカルボニル基、シクロペンチルメトキシカルボニル基、シクロヘキシロキシカルボニル基、シクロヘキシルメトキシカルボニル基、シクロヘキシルエトキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２－プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明において「アルコキシカルボニル基」としては、前記アルコキシ基と結合したカルボニル基が挙げられ、例えば直鎖状、分枝状、又は環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基と結合したカルボニル基が挙げられ、好ましくはＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基、より好ましくはＣ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基、特に好ましくはＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基である。アルコキシカルボニル基を構成する直鎖状または分枝状のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基を構成する環状構造を含むアルコキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチロキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシロキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基を構成するアルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、２－プロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロポキシ基等が挙げられる。
本発明において「アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基」は、アミド基、モノ又はジ－アルキルアミド基、モノ又はジ－アルコキシカルボニルアミド基、アルキル基及びアルコキシカルボニル基でジ置換されたアミド基を包含し、好ましくはアミド基、ジアルキルアミド基、より好ましくはジアルキルアミド基である。アミド基が２つの基で置換される場合、置換基は同一でも異なってもよい。モノアルキルアミド基としては、前記アルキル基でモノ置換されたアミド基が挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基でモノ置換されたアミド基、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基でモノ置換されたアミド基が挙げられ、特に好ましくはメチルアミド基、エチルアミド基が挙げられる。ジアルキルアミド基としては、前記アルキル基でジ置換されたアミド基が挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基でジ置換されたアミド基、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基でジ置換されたアミド基、特に好ましくはジメチルアミド基、ジエチルアミド基、エチルメチルアミド基が挙げられる。モノアルコキシカルボニルアミド基としては、前記アルコキシカルボニル基でモノ置換されたアミド基が挙げられ、好ましくはＣ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基でモノ置換されたアミド基、より好ましくはＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基でモノ置換されたアミド基、特に好ましくはメトキシカルボニルアミド、エトキシカルボニルアミド基が挙げられる。ジアルコキシカルボニルアミド基としては、前記アルコキシカルボニル基でジ置換されたアミド基が挙げられ、好ましくはＣ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基でジ置換されたアミド基、より好ましくはＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基でジ置換されたアミド基、特に好ましくはジ（メトキシカルボニル）アミド、ジ（エトキシカルボニル）アミド基が挙げられる。アルキル基及びアルコキシカルボニル基で置換されたアミド基としては、前記アルキル基と前記アルコキシカルボニル基でジ置換されたアミド基が挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基とＣ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基でジ置換されたアミド基、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基とＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基でジ置換されたアミド基、特に好ましくはメチルメトキシカルボニルアミド基、メチルエトキシカルボニルアミド基、エチルメトキシカルボニルアミド基、エチルエトキシカルボニルアミド基が挙げられる。
本発明において「アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基」においてピペリジニルカルボニル基が有する置換基の数は０～５であり、好ましくは０～４、より好ましくは０～３、より一層好ましくは０～２、特に好ましくは０又は１である。当該置換基が複数あるときは同一でも異なってもよい。ピペリジニルカルボニル基が置換基を有する場合、少なくとも１個の置換基がピペリジン環の３位（詳細には、ピペリジン環を構成する窒素原子を１位とした場合の３位）の炭素原子に結合していることが好ましい。置換基としては、例えば前記のアルキル基及び前記のアルコキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、特に好ましくはメチル基、エチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。
本発明において「アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基」においてピロリジニルカルボニル基が有する置換基の数は０～４であり、好ましくは０～３、より好ましくは０～２、特に好ましくは０又は１である。当該置換基が複数あるときは同一でも異なってもよい。ピロリジニルカルボニル基が置換基を有する場合、少なくとも１個の置換基がピロリジン環の３位（詳細には、ピロリジン環を構成する窒素原子を１位とした場合の３位）の炭素原子に結合していることが好ましい。置換基としては、例えば前記のアルキル基及び前記のアルコキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、特に好ましくはメチル基、エチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、及び筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）からなる群から選択される少なくとも１種の疾患を予防又は治療するための組成物である。本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される１種又は２種以上、あるいはその薬学的に許容される塩を含有する。
本発明の医薬組成物及びオートファジー活性化剤は、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する。これらの化合物及びその薬学的に許容される塩が、細胞のオートファジー（Autophagy）を活性化する作用を有することが本発明者らによって見出された。オートファジーが活性化されると、オートファジーの活性の低下により停滞又は遅延していた細胞内物質のリサイクルと細胞内有害物の排除が活発となることによって本来の細胞の基本機能が回復する。このため、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物は、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、及び筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）からなる群から選択される少なくとも１種の疾患の予防又は治療に有効である。
「オートファジー」とは、細胞内において、細胞内小器官又はタンパク質が、オートファゴソーム形成を経由して、分解されるシステムをいう。また、オートファジーの活性化は、細胞内におけるオートファジーの誘導又は促進により細胞内タンパク質のリサイクル機構が活性化している状態をいい、具体的には、隔離膜の形成、隔離膜の伸長、オートファゴソームの形成、オートファゴソームとリソソームとの融合のうち、少なくともいずれか１つの過程が誘導又は促進されている状態をいう。
オートファジーの活性は、従来公知のオートファジー活性測定方法により確認することができる。そのようなオートファジー活性測定方法として、オートファジーマーカータンパク質を検出する方法が挙げられる。オートファジーマーカータンパク質としては、例えば、LC3（rat microtubule-associated protein 1 light chain 3）が挙げられる。LC3には２つの形態、つまりLC3-I及びLC3-IIがある。LC3は、細胞質中に存在するときはLC3-Iとして存在し、LC3-Iはオートファゴソームの形成時に脂質付加型のLC3-IIへ変換され、オートファゴソームの内膜及び外膜に取り込まれることが知られている。したがって、LC3-I及びLC3-IIを検出し、LC3-IIへの変換率を測定することで、オートファジー活性を確認できる（Kabeya Y., Mizushima N., Ueno T., Yamamoto A., Kirisako T., Noda T., Kominami E., Ohsumi Y., Yoshimori T.: LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosome membranes after processing. The EMBO Journal, 19: 5720-5728 (2000)）。
オートファジーの活性は、LC3に２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）をタンデムに融合したtfLC3を細胞で発現させることでも確認することができる（Kimura S., Noda T., Yoshimori T.: Dissection of the Autophagosome Maturation Process by a Novel Reporter Protein, Tandem Fluorescent-Tagged LC3. Autophagy 3:452-460（2007））。本手法によれば、（オート）リソソーム環境下においてEGFPが消失するため、細胞中のEGFP量／mRFP量の比が低くなるほど、オートファジーが活性化していることを示す。細胞中の蛍光量の測定には、例えば、蛍光顕微鏡を使用でき、蛍光量の算出には解析ソフトウェアを使用できる。
式（１）で表される化合物（本明細書中、「化合物（１）」とも称する。）
式（１）は次のとおりである。
Figure 2023175554000011
 ［式中、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
ｎは、０～５の整数を示し、
ｐは、０又は１を示し、
ｑは、０又は１を示す。］
式（１）は、式（１－１）又は式（１－２）であってもよい。化合物（１）は下記式（１－１）で表わされる化合物（本明細書中、「化合物（１－１）」とも称する。」）又は下記式（１－２）で表される化合物（本明細書中、「化合物（１－２）」とも称する。」）であってよい。化合物（１－１）及び化合物（１－２）は新規な化合物である。
Figure 2023175554000012
 ［式（１－１）中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、式（１）と同じ。］
Figure 2023175554000013
 ［式（１－２）中、
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ａ及びＢは、同時に炭素原子を示さず、
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
Ｒ２、及びｎは、式（１）と同じ。］
化合物（１）及び（１－１）から以下に示される化合物が除かれてもよい。
Figure 2023175554000014
化合物（１）及び（１－１）から以下に示される化合物が除かれてもよい。
Figure 2023175554000015
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、Ｂは炭素原子又は窒素原子を示す。但し、式（１－２）においては、Ａ及びＢは、同時に炭素原子を示さない。
Ａ及びＢの組み合わせとしては、Ａ及びＢがともに炭素原子、Ａが炭素原子及びＢが窒素原子、Ａが窒素原子及びＢが炭素原子、Ａ及びＢがともに窒素原子のいずれかである。つまりＡ及びＢを含有する環は、式（１）及び（１－１）において、ベンゼン環、ピリジン環、またはピリダジン環であり、式（１－２）において、ピリジン環又はピリダジン環である。
式（１）及び（１－１）において、Ａ及びＢの組み合わせとしては、Ａ及びＢがともに炭素原子、Ａが炭素原子及びＢが窒素原子、又はＡが窒素原子及びＢが炭素原子であることが好ましく、Ａ及びＢがともに炭素原子又はＡが窒素原子及びＢが炭素原子であることがより好ましい。
式（１－２）において、Ａ及びＢの組み合わせとしては、Ａが炭素原子及びＢが窒素原子、又はＡが窒素原子及びＢが炭素原子であることが好ましく、Ａが窒素原子及びＢが炭素原子であることがより好ましい。
Ａ及びＢのいずれか又は両方が炭素原子であるときは、当該炭素原子は置換基Ｒ１を有してもよい。
Ｒ１が複数あるときは同一であっても異なってもよい。Ｒ１としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基、Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はトリハロゲノメチル基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、又はトリブロモメチル基がより好ましく、塩素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、又はトリクロロメチル基がさらに好ましく、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基が特に好ましい。
Ｒ１は、Ｒ１が結合する環がベンゼン環であるときは、ベンゼン環を構成する炭素原子のうち、（ＮＨ）ｐを構成する窒素原子と直接結合する炭素原子に対してオルト位に位置する２個の炭素原子のうちの少なくとも１個に結合していることが好ましい。オルト位に位置する炭素原子に結合するＲ１としては、例えばアルコキシ基又はアルコキシカルボニル基が挙げられ、Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基が好ましく、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基がより好ましく、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基がさらに好ましく、エトキシカルボニル基が特に好ましい。
Ｒ１は、Ｒ１が結合する環がベンゼン環であって、ベンゼン環を構成する炭素原子のうち、（ＮＨ）ｐを構成する窒素原子と直接結合する炭素原子に対してメタ位に位置する２個の炭素原子のいずれか又は両方に結合している場合、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子又はフッ素原子であることがより好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
Ｒ１は、Ａ及びＢを含む環がピリジン環又はピリダジン環であるときは、ピリジン環又はピリダジン環を構成する炭素原子のうち、（ＮＨ）ｐを構成する窒素原子と直接結合する炭素原子とＡとの間に位置する炭素原子に結合することが好ましい。
Ｒ１は、Ａ及びＢを含む環がピリジン環又はピリダジン環であるときは、例えばハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、又はアルコキシカルボニル基であってよく、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、又はＣ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基が好ましく、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基がより好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、又はアルコキシカルボニル基であってよく、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、又はＣ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基が好ましく、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基がより好ましく、メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
ｍとしては、０～４の整数が好ましく、０～３の整数がより好ましく、０、１、又は２がさらに好ましく、０又は１がさらに好ましく、１が特に好ましい。
式（１）における下記に表わされる部分構造
Figure 2023175554000016
 、及び式（１－１）における下記に表わされる部分構造
Figure 2023175554000017
 ［両部分構造において、＊は部分構造（ＮＨ）ｐを構成する窒素原子と結合する側を示し、他の符号は前記と同意義を示す。］
としては、下記の構造（下記の構造中、Ｒはアルキル基、好適にはＣ１～Ｃ４アルキル基、より好適にはＣ１～Ｃ２アルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子、好適には塩素原子又はフッ素原子を示す。）が好ましい。
Figure 2023175554000018
 前記部分構造としては、下記の構造がより好ましい。
Figure 2023175554000019
Ｒ２が複数あるときは同一であっても異なってもよい。Ｒ２としては、フッ素原子；塩素原子；臭素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；トリブロモメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基が好ましく、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基がより好ましく、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基がさらに好ましく、塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；メチル基；エチル基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；アミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選択される１種又は２種の基で置換されたアミド基；ピペリジニルカルボニル基；或いはメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基から選択される１種又は２種以上の基で置換されたピペリジニルカルボニル基がさらに好ましい。
Ｒ２は、Ｒ２の結合するベンゼン環を構成する炭素原子のうち、ピペラジン環を構成する窒素原子と直接結合する炭素原子に対してオルト位に位置する２個の炭素原子のうちの１個又は２個に結合していることが好ましく、１個のオルト位炭素原子に結合していることがより好ましい。Ｒ２は、パラ位に位置する炭素原子に結合してもよい。Ｒ２は、（ａ）オルト位の２個の炭素原子のうちの１個のみに結合していること、（ｂ）オルト位の２個の炭素原子のうちの１個とパラ位の炭素原子に結合していること、及び（ｃ）オルト位の２個の炭素原子のうちの１個とメタ位の２個の炭素原子のうちの１個に結合していることが好ましい。Ｒ２は、（ａ）オルト位の２個の炭素原子のうちの１個のみに結合していること、又は（ｂ）オルト位の２個の炭素原子のうちの１個とパラ位の炭素原子に結合していることがより好ましい。
オルト位に位置する炭素原子に結合するＲ２としては、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、又はＣ１～Ｃ３アルキル基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、又はエチル基がより好ましく、塩素原子、トリフルオロメチル基、又はメチル基が特に好ましい。
パラ位に位置する炭素原子に結合するＲ２は、例えばハロゲン原子、アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基であってよく、塩素原子；臭素原子；フッ素原子；Ｃ１～Ｃ３アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基が好ましく、塩素原子；メチル基；エチル基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；アミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選択される１種又は２種の基で置換されたアミド基；ピペリジニルカルボニル基；或いはメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基がさらに好ましい。
ｎとしては、０～４の整数が好ましく、０～３の整数がより好ましく、０、１、又は２がさらに好ましく、１又は２がさらに好ましく、２が特に好ましい。
式（１）、（１－１）及び（１－２）において下記に表わされる部分構造
Figure 2023175554000020
 ［ここで、＊はピペラジン環を構成する窒素原子と結合する側を示す。］
としては、下記の構造が好ましい。
Figure 2023175554000021
ｐとしては、１が好ましい。
ｑとしては、１が好ましい。
化合物（１）、化合物（１－１）、又は化合物（１－２）としては、以下の（ａ）～（ｍ）に示す化合物を例示できる。
化合物（ａ） ３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル
化合物（ｂ） ２－（４－（２－クロロ－４－ピぺリジン－１－カルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド
化合物（ｃ） ３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
化合物（ｄ） １－（３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）ピぺリジン－４－カルボン酸メチルエステル
化合物（ｅ） Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
化合物（ｆ） ２－（２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）安息香酸メチルエステル
化合物（ｇ） ２－（２－（４－（２－トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）安息香酸メチルエステル
化合物（ｈ） ２－（４－（２，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド
化合物（ｉ） ２－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド
化合物（ｊ） ２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシピリジン－４－イル）アセトアミド
化合物（ｋ） ２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド
化合物（ｌ） （４－（５－クロロ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）（３－フルオロフェニル）メタノン
化合物（ｍ） ２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド
Figure 2023175554000022
Figure 2023175554000023
また、化合物（１）、化合物（１－１）、又は化合物（１－２）は、上記の（ａ）～（ｅ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）、又は（ｋ）として示される化合物であってよい。さらにまた、化合物（１）、化合物（１－１）、又は化合物（１－２）は、上記の（ａ）～（ｄ）、（ｇ）、（ｈ）、又は（ｋ）として示される化合物であってよい。
化合物（１）又は化合物（１－１）としては、２－（４－（２－クロロ－４－ピぺリジン－１－カルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミドが特に好ましい。
化合物（１）、化合物（１－１）、及び化合物（１－２）は、これに包含される公知化合物については公知製造法により製造できる。新規化合物については、例えば以下に詳述する製造法１又は２、これらに準ずる方法、公知の方法等を適宜変更、組み合わせること等によって製造することができる。原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。なお、以下に示す方法は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。
製造における各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基並びにその保護および脱保護の技術は、公知の方法、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)に記載の方法を適宜適用できる。
［製造法１］
一実施形態において、式（１Ａ）で表される化合物は、下記の反応工程式－１で示される合成スキ－ムで製造することができる。すなわち、式（１Ａ）で表される化合物は、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物と式（６）で表わされる化合物から製造することができる。
Figure 2023175554000024
 ［式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｄは保護基であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、及びｎは前記と同じ。］
Ｘとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、臭素原子が好ましい。
Ｄとしては、ハロゲン原子、ｔｅｒｔ－ブチル基、フェニル基、メチル基、エチル基等の保護基を挙げることができ、ｔｅｒｔ－ブトキシ基が好ましい。
製造法１において、Ｒ２は、アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子であることが好ましい。パラ位の炭素原子にアルコキシカルボニル基が結合していることがより好ましい。パラ位の炭素原子にアルコキシカルボニル基が結合し、且つ、オルト位の炭素原子にハロゲン原子が結合していることがより好ましい。
工程１、すなわち式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物（塩酸塩であってもよい）を反応させて式（４）で表わされる化合物を合成する工程は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。式（３）で表わされる化合物としては、例えば2－（4－（2－クロロフェニル）ピペラジン－1－イル）酢酸（CAS No.119357-76-5）であれば市販品を使用でき、その塩酸塩（CAS No. 856843-13-5）はJournal of the American Chemical Society 1955, 77, 1, 40-42に記載の方法により製造でき、その他の化合物も市販品を使用でき、公知の製造法により製造でき、又は公知の製造法を適宜変更することにより製造できる。
この反応における、不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
式（２）で表される化合物の使用量は、式（３）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、０．８モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
塩基の使用量は、式（３）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５倍モル、より好ましくは１～２倍モルである。
反応温度は、通常－２０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは０℃～４０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
工程２、すなわち式（４）で表される化合物を式（５）で表される化合物へ変換する工程は、例えば式（４）で表される化合物を酸性有機溶媒で処理することにより可能である。
この反応における、酸性有機溶媒としては、塩酸含有１，４－ジオキサン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸性有機溶媒の使用量は式（４）で表わされる化合物を酸化できる程度の量であればよい。
工程３、すなわち式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物を反応させて式（１Ａ）で表わされる化合物を合成する工程は、例えば不活性溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下で行うことができる。不活性溶媒及び塩基の詳細は前記と同様である。
縮合剤としては、例えば１‐［ジメチルアミノ（ジメチルイミニオ）メチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジン３‐オキシド・ヘキサフルオロホスファート（本明細書中、「ＨＡＴＵ」とも称する。）等が挙げられる。
式（６）で表される化合物の使用量は、式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、０．８モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
縮合剤の使用量は、式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、０．８モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
反応温度は、通常－２０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは０℃～４０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
工程３によって、Ｒ２がアルコキシカルボニル基である式（１Ａ）で表される化合物を得た場合、この化合物を、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で処理することによって、対応するカルボン酸体に変換してもよい。次いで、このカルボン酸体に適当な置換基を導入する。例えば不活性溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じてさらに塩基の存在下で、置換基に対応する化合物（例えばピペリジン、アミン等）と反応させて、Ｒ２として対応するアミド基又はピペリジニルカルボニル基を有する式（１Ａ）で表される化合物を得ることもできる。不活性溶媒、塩基及び縮合剤の詳細は前記と同様である。
この場合、ピペリジン、アミン等の置換基に対応する化合物の使用量は、Ｒ２がアルコキシカルボニル基である式（１Ａ）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、０．８モル以上、好ましくは０．９～１０モル、より好ましくは０．９～８モルである。反応温度は、通常－２０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは０℃～４０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
［製造法２］
一実施形態において、式（１Ａ）で表される化合物は、下記の反応工程式－２で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、式（１Ａ）で表される化合物は、式（６）で表される化合物と式（７）で表される化合物と式（３）で表される化合物から製造することができる。
Figure 2023175554000025
 ［式中、Ｘ、Ｄ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、及びｎは前記と同じ。］
工程１、すなわち式（６）で表される化合物と式（７）で表される化合物を反応させて式（８）で表わされる化合物を合成する工程は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。不活性溶媒及び塩基の詳細は前記と同様である。
式（７）で表される化合物の使用量は、式（６）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、０．８モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
反応温度は、通常－２０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは－１０℃～４０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
工程２、すなわち式（８）で表される化合物と式（３）で表される化合物を反応させて式（１Ａ）で表わされる化合物を合成する工程は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。不活性溶媒及び塩基の詳細は前記と同様である。
式（３）で表される化合物の使用量は、式（８）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、０．８モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
反応温度は、通常－２０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは－１０℃～４０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
カンナビジオール
カンナビジオールは、下の化学構造式で示される2-[(1R,6R)-3-methyl-6-(1-methylethenyl)-2-cyclohexen-1-yl]-5-pentyl-1,3-Benzenediolであり、本発明者らによってオートファジー活性化作用を有することが見出された。カンナビジオールは公知の方法により製造するか、天然物から得ることができる。
Figure 2023175554000026
本発明による式（１）で表される化合物（式（１）で表される化合物には、特に断りがない限り、式（１－１）で表される化合物及び式（１－２）で表される化合物が包含される。）及びその中間体化合物は、上記の製造法により製造することができ、また、出発原料化合物、本発明による式（１）で表される化合物、及びその中間体化合物は、本明細書の実施例等に記載された合成方法に基づき本出願時に既知または公知の技術（例えば、B. R. Kiran et al., SYNTHESIS, EVALUATION OF ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITIES OF SUBSTITUTED 1,2-BENZOXAZOLONE AND 3-CHLORO-1,2-BENZOXAZOLE DERIVATIVES, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2015; 6: 2918-2925.）を参酌して製造することもできる。
上記反応式のそれぞれに示された出発原料化合物及び中間体化合物は、反応に供する前に、必要に応じて、公知の方法を用いて官能基を適当な保護基で保護し、反応終了後、公知の方法で当該保護基を脱保護することができる。
上記の反応式に従って得られる目的化合物のそれぞれを単離および精製することができる。例えば、反応混合物を冷却した後に、粗反応生成物を分離するために濾過、濃縮、抽出等の単離手順を行い、その後粗反応生成物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等の一般的な精製手順に供することにより、反応混合物から単離および精製することができる。
式（１）で表される化合物、及び上記反応式のそれぞれに示された出発原料化合物、中間体化合物等には、溶媒が付加した溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）の形態である化合物が含まれる。
上記各反応工程式において得られる中間体化合物、出発原料化合物、式（１）で表される化合物、及びカンナビジオールに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は幾何異性体、立体異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、全ての異性体が包含される。例えば、光学異性体は、公知の各種の分割法（例えば、結晶化による光学分割、クロマトグラフィーによる直接光学分割する方法等）を利用して分離することができる。
式（１）で表される化合物及びカンナビジオールの薬学的に許容される塩としては、特に制限されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、炭酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
各種の異性体は公知の分離法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法（例えば、結晶化による光学分割、クロマトグラフィーによる直接光学分割する方法等）により、立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
上記反応工程式のそれぞれに表される出発原料化合物、中間体化合物、及び目的化合物を適切な塩形態で使用することができる。
式（１）で表される化合物及びカンナビジオールでは、１つまたは複数の原子を１つまたは複数の同位体原子で置換することができる。同位体原子の例としては重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、１３Ｃ、１４Ｎ、１８Ｏ等が挙げられる。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩に加え、薬学的に許容される担体を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を医薬組成物の形態に製剤したものである。本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを用いて、例えば常法により、調製され得る。当該担体としては、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、吸入剤等が挙げられる。
錠剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック等の結合剤、アルギン酸ナトリウム、乾燥デンプン、寒天末、ラミナラン末、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
さらに、錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。
坐剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤および懸濁剤の調製の際に使用する希釈剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、注射剤の場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、グリセリン、ブドウ糖等を医薬製剤中に含有させることができ、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含有させることができ、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることができる。
軟膏剤は、ペースト、クリーム、またはゲルなどの形態があり、これらの形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト等を使用できる。
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入させることにより、気管支または肺に適用することを目的とした製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等が含まれる。粉末吸入剤は、粉末状固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖等の添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤は、ネブライザ等により適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤等を加え、混和することにより製造できる。吸入エアゾール剤は、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤である。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤等を加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤など、又は他の医薬品を含有してもよい。
本発明の医薬組成物中に含有される式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、医薬組成物中に、通常、０．５～９０質量％、１～８５質量％、好ましくは１～８０質量％である。
本発明の医薬組成物の投与方法は特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下、腹腔内等に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。吸入剤の場合には経鼻投与される。
本発明の医薬組成物の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件を考慮して選択すればよく、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩が、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して０．０１～１００ｍｇ、好ましくは０．１～５０ｍｇとなる量で、１日あたり１回～数回に分けて、あるいは２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間または４週間に１回の間隔で投与される。投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
また、本発明の医薬組成物は、他の薬剤と組み合わせた併用剤とすることもできる。本発明の医薬組成物は、例えば、抗がん剤と併用してもよい。抗がん剤としては、ドキソルビシン、イダルビジン、マイトマイシンＣ等の抗腫瘍性抗生物質、ドセタキセル、ビンクリスチン等の微小管阻害剤、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン等のプラチナ製剤、ボリノスタット等のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤、スニチニブ、イマチニブ、ゲフェチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、トラメチニブ等のキナーゼ阻害剤、イリノテカン、エトポシド等のトポイソメラーゼ阻害剤、シクロスポリン、タクロリムス等のカルシニューリン阻害薬、シクロホスファミド、ベンダムスチン、イオスファミド、ダカルバジン等のアルキル化薬、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン、メソトレキセート、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、エノシタビン等の代謝拮抗薬、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ等の分子標的薬、ボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤、タモキシフェン、ビカルダミド等のホルモン療法薬、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ等の抗ＰＤ－１抗体、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９等の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、イピリムマブ又はトレメリムマブ等の抗ＣＴＬＡ－４抗体を挙げることができる。これらの抗がん剤との併用は、癌の予防又は治療の用途において好ましい。
本発明の医薬組成物は、例えば、ダパグリフロジン等のSGLT2阻害薬、エナラプリル等のACE阻害剤、カンデサルタン等のARB等と併用してもよい。これらの薬剤との併用は、腎疾患の予防又は治療の用途において好ましい。
本発明の医薬組成物は、例えば、ラニビスマブ等のVEGF抗体、ラタノプロスト等のPGF2α関連薬等と併用してもよい。これらの薬剤との併用は、眼疾患の予防又は治療の用途において好ましい。
本発明の医薬組成物は、例えば、メロペネム等のβラクタム系抗生物質等と併用してもよい。これらの薬剤との併用は、細菌感染症及びウイルス感染症の予防又は治療の用途において好ましい。
本発明の医薬組成物は、例えば、アダリムマブ等のTNFα抗体等と併用してもよい。これらの薬剤との併用は、自己免疫疾患の予防又は治療の用途において好ましい。
本発明の医薬組成物の予防又は治療対象となる疾患としては、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）等が挙げられる。好ましい疾患は、腎疾患（腎線維症を除く）、肝障害、眼疾患、皮膚疾患であり、より好ましい疾患は腎疾患、皮膚疾患である。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、肺線維症を除いた肺疾患である。肺疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症等が挙げられ、ＣＯＰＤが好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、腎線維症を除いた腎疾患である。腎疾患としては、急性腎障害、慢性腎臓病、糖尿病性腎症等が挙げられ、急性腎障害、慢性腎臓病が好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、生殖機能障害である。生殖機能障害としては、女性不妊症、男性不妊症、子宮内膜症等が挙げられる。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、肝障害である。肝障害としては、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、胆汁うっ滞、高アンモニア血症等が挙げられ、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）が好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、眼疾患である。眼疾患としては、緑内障、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症等が挙げられ、緑内障、加齢性黄斑変性症が好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、皮膚疾患である。皮膚疾患としては、ケロイド、強皮症、乾癬等が挙げられ、乾癬が好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除いた癌である。癌としては、黒色腫、膵臓がん、子宮頸がん、骨肉腫、肝がん、皮膚がん等が挙げられ、子宮頸がん、骨肉腫、肝がん、皮膚がんが好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、細菌感染症である。細菌感染症としては、リケッチア症、結核、Ａ群レンサ球菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症等が挙げられ、結核、Ａ群レンサ球菌感染症が好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、ウイルス感染症である。ウイルス感染症としては、HIV-1、チクングニア熱、ウエストナイル脳炎等が挙げられ、ウエストナイル脳炎が好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、自己免疫疾患である。自己免疫疾患しては、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ等が挙げられ、クローン病が好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、メタボリックシンドロームである。メタボリックシンドロームしては、肥満、２型糖尿病等が挙げられ、肥満が好ましい。
本発明において、予防又は治療の対象となる疾患の一つは、筋ジストロフィーを除いた筋骨格系疾患である。筋骨格系疾患としては、変性ミオパチー、骨Paget病（ＰＤＢ）、変形性関節症、骨粗鬆症等が挙げられ、骨粗鬆症が好ましい。
オートファジー活性化剤
本発明のオートファジー活性化剤は、細胞のオートファジーを活性化作用を有し、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩に加え、薬学的に許容される担体を含有してもよい。オートファジー活性化剤における式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩の含有量は、前記医薬組成物における含有量と同様とできる。オートファジー活性化剤の形態等種々の事項は、前記医薬組成物における対応する種々の事項と同様とできる。
式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することによって、生体内又は生体外において、細胞のオートファジー活性を増強する。増強の程度は、例えば1.1倍以上、1.2倍以上、1.3倍以上、1.4倍以上、1.5倍以上（好ましくは2倍以上、より好ましくは2.5倍以上）とできる。
オートファジー活性化剤の適用対象となる細胞としては、例えば肺細胞、腎細胞、生殖細胞、肝細胞、眼細胞、皮膚細胞、癌細胞、筋細胞、骨細胞等が挙げられる。好ましい細胞は、腎細胞、皮膚細胞、眼細胞、肝細胞である。細胞は、１種単独でも２種以上を併用してもよい。細胞は、ヒトの細胞であっても、非ヒト哺乳類の細胞であってもよい。
本発明において、対象となる細胞の一つは、肺細胞である。肺細胞としては、肺胞基底上皮腺細胞等が挙げられる。
本発明において、対象となる細胞の一つは、腎細胞である。腎細胞としては、腎糸球体内皮細胞、腎臓近位尿細管上皮細胞、腎皮質上皮細胞、腎上皮細胞、腎メサンギウム細胞、尿細管上皮細胞等が挙げられる。
本発明において、対象となる細胞の一つは、生殖細胞である。生殖細胞としては、子宮頸部類上皮細胞等が挙げられる。
本発明において、対象となる細胞の一つは、肝細胞である。肝細胞としては、肝実質細胞、肝非実質細胞等が挙げられる。
本発明において、対象となる細胞の一つは、眼細胞である。眼細胞としては、網膜色素上皮細胞等が挙げられる。
本発明において、対象となる細胞の一つは、皮膚細胞である。皮膚細胞としては、表皮角化細胞等が挙げられる。
本発明において、対象となる細胞の一つは、癌細胞である。癌細胞としては、肝がん細胞、骨肉腫細胞、肺がん細胞、前立腺がん細胞、乳がん細胞等が挙げられる。癌細胞からは、肺がん細胞、前立腺がん細胞、乳がん細胞が除かれてもよい。
本発明において、対象となる細胞の一つは、筋細胞である。
本発明において、対象となる細胞の一つは、骨細胞である。
本発明は、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、及び筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）からなる群から選択される少なくとも１種の疾患の予防又は治療を要する対象に、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、及び筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）からなる群から選択される少なくとも１種の疾患の予防又は治療方法を包含し得る。
本発明は、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、及び筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）からなる群から選択される少なくとも１種の疾患の予防又は治療するための医薬組成物の製造のための、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を包含し得る。
本発明は、細胞のオートファジーを活性化するための、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を包含し得る。
本発明は、細胞のオートファジー活性化剤の製造のための、式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を包含し得る。
以下、実施例等によって本発明の一実施態様を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
参考例１
２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
Figure 2023175554000027
2－クロロフェニルピペラジン（１．９６６ｇ、１０mmol；C1102（東京化成社））、2－ブロモ酢酸tertブチルエステル（１．９５ｇ、１０mmol）、トリエチルアミン（２．０９mＬ、１５mmol）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、2－（4－（2－クロロフェニル）ピペラジン－1－イル）ブロモ酢酸tertブチルエステル（２．７４ｇ）を得た。収率８８％。
参考例２
２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸 塩酸塩
Figure 2023175554000028
参考例１で得た2－（4－（2－クロロフェニル）ピペラジン－1－イル）ブロモ酢酸tertブチルエステルを過剰の塩酸及び酢酸エチルで処理し、2－（4－（2－クロロフェニル）ピペラジン－1－イル）酢酸 塩酸塩を得た。
参考例３
２－ブロモ－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド（CAS349120-97-4）
Figure 2023175554000029
２－エトキシアニリン（１．３７ｇ、９．９９mmol）とトリエチルアミン（１．４６２ｍL、１０．４９mmol）のジクロロメタン（２０ｍL）の溶液に、ブロモ酢酸ブロミド（０．８７ｍL、９．９９mmol）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、２－ブロモ－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミドを含む反応液を得た。得られた反応溶液をそのまま実施例８及び９の反応に用いた。
参考例４
４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－３－クロロ安息香酸メチルエステル
Figure 2023175554000030
３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル（２．５４ｇ、９．９７mmol；ST-0611（Combi-Blocks社））、2－ブロモ酢酸tertブチルエステル（２．０４２ｇ、１０．４７mmol）、トリエチルアミン（２．０８５mＬ、１４．９６mmol）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－３－クロロ安息香酸メチルエステル（３．８１８ｇ）を得た。収率１００％。
LC-MS: r.t. 1.96 min., m/z 369.1 (M++1)。
参考例５
２－（４－（２－（クロロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸 塩酸塩
Figure 2023175554000031
４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－３－クロロ安息香酸メチルエステル（１．３７９ｇ、３．１５mmol）を４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）で処理し、溶媒を留去、乾燥し２－（４－（２－（クロロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸 塩酸塩（１．１ｇ）を得た。収率８０％。
LC-MS: r.t. 1.44 min., m/z 313.0 (M+ + 1)。
実施例１
３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル（化合物（ａ））
Figure 2023175554000032
２－（４－（２－（クロロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸 塩酸塩（３４９．２ｍｇ，１．０mmol）、２－エトキシアニリン（１６５ｍｇ、１．２mmol）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２mmol）とトリエチルアミン（４１０μＬ、３．０mmol）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル（１１３．３ｍｇ、Ｒｆ＝０．４５（１：１ヘキサン／酢酸エチル））を得た。収率２６％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ9.85 (bs, 1 H), 8.44 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.03 (dt, 1 H, J = 2.0, 7.6 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.96 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 4.11 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.90 (s, 3 H), 3.20 - 3.30 (br, 4 H), 3.25 (s, 2 H), 2.80 - 2.90 (bt, 4H), 1.50 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), LC-MS: r.t. 2.57 min., m/z 432.2 (M+ + 1)。
実施例２
２－（４－（２－クロロ－４－ピぺリジン－１－カルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド（化合物（ｂ））
Figure 2023175554000033
実施例２－１
３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2023175554000034
３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４６３mmol）を５：２ジメトキシエタン／１Ｎ水酸化ナトリウム（７ｍＬ）で処理し、１Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（１６４ｍｇ）を得た。収率８５％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ9.83 (bs, 1 H), 8.43 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.03 (dt, 1 H, J = 2.0, 7.6 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.96 (dt, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 4.11 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.62 - 3.78 (br, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.11- 3.21 (br, 4H), 2.76 - 2.88 (br, 4 H), 1.63 - 1.73 (br, 1 H), 1.50 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), LC-MS: r.t. 1.97 min., m/z 418.2 (M+ + 1)。
実施例２－２
２－（４－（２－クロロ－４－ピぺリジン－１－カルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド
Figure 2023175554000035
３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（１６４ｍｇ，０．３９２mmol）、ピぺリジン（２０１ｍｇ、２．３５５mmol）とＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、０．５８９mmol）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル（１７８．６ｍｇ）を得た。収率９４％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ9.87 (bs, 1 H), 8.44 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.03 (dt, 1 H, J = 2.0, 7.6 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.87 (dd, 1 H. J = 1.6, 8.0 Hz), 4.11 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.52 - 3.75 (br, 2 H), 3.31 - 3.52 (br, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.12 - 3.22 (br, 4H), 2.80 - 2.88 (brt, 4 H), 1.65 - 1.73 (br, 4 H), 1.54 - 1.65 (br, 2 H), 1.51 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), LC-MS: r.t. 2.31 min., m/z 485.1 (M+ + 1)。
実施例３
３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物（ｃ））
Figure 2023175554000036
３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（２０．９ｍｇ，０．０５mmol）、ジメチルアミン（１１．３ｍｇ、０．２５mmol）、ＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５mmol）とトリエチルアミン（２０．９μＬ、０．１５mmol）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（２２．２ｍｇ、Ｒｆ＝０．３３（１：２ヘキサン／酢酸エチル））を得た。収率１００％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ9.86 (bs, 1 H), 8.44 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.03 (dt, 1 H, J = 2.0, 7.6 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.87 (dd, 1 H. J = 1.6, 8.0 Hz), 4.11 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.25 (s, 2 H), 3.12 - 3.22 (br, 4H), 3.08 (bs, 3 H), 3.04 (bs, 3 H), 2.81 - 2.87 (br, 4 H), 1.50 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), LC-MS: r.t. 1.93 min., m/z 445.2 (M+ + 1)。
実施例４
１－（３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）ピぺリジン－４－カルボン酸メチルエステル（化合物（ｄ））
Figure 2023175554000037
３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（１０５ｍｇ，０．２５１mmol）、ピぺリジン－４－カルボン酸メチルエステル（４３．２ｍｇ、０．３０２mmol）とＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７７mmol）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、１－（３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）ピぺリジン－４－カルボン酸メチルエステル（１１７ｍｇ）を得た。収率８６％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ9.86 (bs, 1 H), 8.44 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.03 (dt, 1 H, J = 2.0, 7.6 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (dt, 1 H, J = 1.6, 7.6 Hz), 6.87 (dd, 1 H. J = 1.6, 8.0 Hz), 4.11 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.71 (s, 3 H), 3.25 (s, 2 H), 3.52 - 3.75 (br, 2 H), 3.31 - 3.52 (br, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.12 - 3.22 (br, 4H), 3.0 - 3.12 (br, 1 H), 2.80 - 2.88 (brt, 4 H), 2.60 (tt, 1 H, J = 4.0, 6.8 Hz), 1.85 - 2.10 (br, 2 H), 1.65 - 1.80 (br, 2 H), 1.51 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), LC-MS: r.t. 2.26 min., m/z 543.2 (M+ + 1)。
実施例５
Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（化合物（ｅ））
Figure 2023175554000038
２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸（２５．５ｍｇ，０．１mmol）、４－クロロ－２－メトキシアニリン 塩酸塩（２３．３ｍｇ、０．１２mmol）、ＨＡＴＵ（５７．１ｍｇ、０．１５mmol）とトリエチルアミン（６９．８μＬ、０．５mmol）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（２１．３ｍｇ、Ｒｆ＝０．２（１：２ヘキサン／酢酸エチル））を得た。収率５４％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ9.78 (bs, 1 H), 8.34 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.03 (dt, 1 H, J = 2.0, 7.6 Hz), 6.96 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.87 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.25 (s, 2 H), 3.08 - 3.20 (br, 4H), 2.76 - 2.88 (br, 4 H), LC-MS: r.t. 2.38 min., m/z 394.1 (M+)。
実施例６
２－（２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）安息香酸メチルエステル（化合物（ｆ））
Figure 2023175554000039
２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸（１３．２ｍｇ，０．０５２mmol）、２－アミノ安息香酸メチルエステル（２３．５ｍｇ、０．１５５mmol）、トリエチルアミン（３６．１μL、０．２５９mmol）とＨＡＴＵ（３９．４ｍｇ、０．１０４mmol）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、３－クロロ－４－（４－（２－（（２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル（２．０ｍｇ）を得た。収率１０％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ12.10 (bs, 1 H), 8.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.10 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (t, 1 H. J = 8.0 Hz), 3.92 (s, 3 H), 3.29 (s, 2 H), 3.20 - 3.28 (br, 4H), 2.80 - 2.88 (br, 4 H), LC-MS: r.t. 2.89 min., m/z 388.1 (M+ + 1)。
実施例７
２－（２－（４－（２－トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）安息香酸メチルエステル（化合物（ｇ））
Figure 2023175554000040
２－アミノ安息香酸メチルエステル（４５３ｍｇ、３mmol）とトリエチルアミン（１．２５４ｍL、９mmol）のジクロロメタン（１５ｍL）の溶液に、ブロモ酢酸ブロミド（０．２６ｍL、３mmol）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。続いて、１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（６９１ｍｇ、３mmol）のDMF（１０ｍL）の溶液を0℃で滴下し、室温で終夜撹拌して、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、２－（２－（４－（２－トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）安息香酸メチルエステル（１５７ｍｇ）を得た。収率１２．４％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ12.14 (bs, 1 H), 8.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.04 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.55 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.10 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 3.08 - 3.16 (br, 4H), 2.76 - 2.83 (br, 4 H), LC-MS: r.t. 3.04 min., m/z 422.2 (M+ + 1)。
実施例８
２－（４－（２，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド（化合物（ｈ））
Figure 2023175554000041
１－（２，５－ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（80 ｍｇ、0.3 mmol）とトリエチルアミン（104μL、0.75 mmol）のDMF（2 ｍL）の溶液に２－ブロモ－N－（２－エトキシフェニル）アセトアミド（64.5 ｍｇ、0.25 mmol相当）のジクロロメタン溶液（64.5 ｍｇ、0.25 mmol相当）を0℃で滴下し、室温で終夜撹拌して、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、２－（４－（２，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド（54.1 ｍｇ）を得た。収率５３％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz)δ9.85 (bs, 1 H), 8.44 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.04 (dt, 1 H, J = 2.0, 7.6 Hz), 6.98 - 7.00 (m, 2 H), 6.96 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 6.88 (dd, 1 H. J = 1.6, 8.0 Hz), 4.12 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.25 (s, 2 H), 3.08 - 3.18 (br, 4 H), 2.78 - 2.88 (brt, 4 H), 1.53 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), LC-MS: r.t. 2.85 min., m/z 408.1 (M+ + 1)。
実施例９
２－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド（化合物（ｉ））
Figure 2023175554000042
１－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン（69.3 ｍｇ、0.3 mmol）とトリエチルアミン（52μL、0.375 mmol）のDMF（2 ｍL）の溶液に2－ブロモ－N－（２－エトキシフェニル）アセトアミド（64.5 ｍｇ、0.25 mmol相当）のジクロロメタン溶液を0℃で滴下し、室温で終夜撹拌して、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、２－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジンー１－イル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）アセトアミド（55.7 ｍｇ）を得た。収率５４．６％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ9.86 (bs, 1 H), 8.44 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.03 (dt, 1 H, J = 2.0, 7.6 Hz), 6.97 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.87 (dd, 1 H. J = 1.6, 8.0 Hz), 4.11 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.25 (s, 2 H), 3.10 - 3.21 (br, 4 H), 2.78 - 2.88 (brt, 4 H), 1.51 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), LC-MS: r.t. 2.86 min., m/z 408.1 (M+ + 1)。
実施例１０
２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシピリジン－４－イル）アセトアミド（化合物（ｊ））
Figure 2023175554000043
２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸 塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）、３－メトキシピリジン－４－アミン（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．４mmol）とジイソプロピルエチルアミン（０．８mmol）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシピリジン－４－イル）アセトアミド（１１．２ｍｇ、Ｒｆ＝０．３３（３：１ヘキサン／酢酸エチル））を得た。収率５％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz)δ10.05 (bs, 1 H), 8.33 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 8.23 (bd, 2 H), 7.12 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.94 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), , 4.01 (s, 3 H), 3.26 (s, 2 H), 2.95 - 3.02 (br, 4H), 2.78 - 2.84 (br, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), LC-MS: r.t. 1.54 min., m/z 355.0 (M+ + 1)。
実施例１１
２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物（ｋ））
Figure 2023175554000044
２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸 塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）、２－メトキシピリジン－３－アミン（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．４mmol）とジイソプロピルエチルアミン（０．８mmol）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を順相分取液体クロマトグラフィーで精製し、２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（８５．３ｍｇ、Ｒｆ＝０．３８（３：１ヘキサン／酢酸エチル））を得た。収率８０％。
１H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ9.78 (bs, 1 H), 8.60 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 5.2, 1.6 Hz), 7.12 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 7.6, 5.2 Hz), 4.04 (s, 3 H), 3.24 (s, 2 H), 2.97 - 3.01 (br, 4H), 2.78 - 2.84 (br, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), LC-MS: r.t. 2.02 min., m/z 354.9 (M++ 1)。
試験例１
オートファジー活性化作用の評価（ウェスタンブロッティング法）
実施例１で得られた化合物（本明細書中、「化合物Ａ」とも称する。）のオートファジー活性化作用をウェスタンブロッティング法で測定した。
各ウェルにダルベッコ改変イーグル培地（本明細書中、「ＤＭＥＭ培地」とも称する。）が入った６ウェルプレートにA549細胞（ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞）を播種し（1.0×105 cells/well）、１日培養した。リン酸緩衝生理食塩水（本明細書中、「ＰＢＳ」とも称する。）で細胞を洗浄した。次いで、３wellについては各ウェルに、ＤＭＳＯ（終濃度0.1％）を含むＤＭＥＭ培地、被験物質として化合物Ａ（終濃度30 nM）を含むＤＭＥＭ培地、又はEarle's Balanced Salt Solution（本明細書中、「ＥＢＳＳ」とも称する。細胞の飢餓状態を誘導する。)を3 mLずつ入れ、6時間培養した。別の３ウェルについては、ジメチルスルホキシド（本明細書中、「ＤＭＳＯ」とも称する。）（終濃度0.1％）、化合物Ａ（終濃度30 nM）、又はＥＢＳＳに加えてさらにBafilomycin A1(終濃度250 nM)を含むＤＭＥＭ培地を3 mLずつ入れ、6時間培養した。Bafilomycin A1は、vacuolar-typeH+-ATPase (V-ATPase) 特異的阻害剤であり、リソソームの酸性化を阻害することで、オートファゴソームがリソソームと融合する過程が阻害され、オートファジーが抑制される。培養されたA549細胞をＰＢＳ(-)で３回洗浄後、4℃のRadio-Immunoprecipitation Assay buffer（本明細書中、「RIPA buffer」とも称する。）を加え、氷上にて30分静置後、速やかにかつ丁寧に回収した。回収後、遠心(15000 rpm、4℃、30分間)し、上清を、タンパク質溶液として回収した。
回収した上清に、Sample bufferを加えて変性し、15％ポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行った。泳動後ニトロセルロース膜に転写した。Blocking bufferにてブロッキングを行い、一次抗体としてanti-LC3（1000倍希釈）及びanti-β-actin（10000倍希釈）、二次抗体としてanti-rabbit（2000倍希釈)及びanti-mouse（2000倍希釈)、発光試薬としてELC Western Blotting Detection Reagents(Amersham Bioscience)を使用して、LC3-I（16 kDa）、LC3-II（14 kDa）及びβ-actin（42 kDa）を検出した。発光強度の解析には、Image Jを用いた。
Bafilomycin A1処置サンプル（Bafilomycin A1(+)）の発光強度からBafilomycin A1非処置サンプル（Bafilomycin A1(-)）の発光強度を控除した差（Δintensity）が大きいほどオートファジー活性化作用が強いと評価される。ウェスタンブロッティングの観察結果とΔintensityを図１に示す。化合物Ａ（実施例１で得られた化合物）はＤＭＳＯ処置サンプルと比較して高いオートファジー活性化作用を示した。なお、図１中、「飢餓」はＥＢＳＳ処置サンプルを表す。また、飢餓状態の細胞はオートファジー活性が高いことが知られている。
試験例２
オートファジー活性化作用の評価（tfLC3の発現量を測定する方法）
実施例１で得られた化合物及びカンナビジオールのオートファジー活性化作用をtfLC3の発現量を測定することにより評価した。tfLC3は、オートファジーマーカーであるLC3に２種類の蛍光タンパク質（mRFP及びEGFP）がタンデムに融合したタンパク質である。
Bhargava et al.の手法（Bhargava K. H. et al.: Structural basis for autophagy inhibition by the human Rubicon-Rab7 complex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117：17003-17010（2020）｝に則り、レトロウイルスを用いて、下記の各種細胞についてそれぞれ、tfLC3を安定に発現する細胞株を取得した。
細胞種：
子宮頸部類上皮がん細胞ＨｅＬａ細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク：ＪＣＲＢ９００４）
骨肉腫細胞Ｕ２ＯＳ細胞（ＥＣＡＣＣ ：９２０２２７１１）
肝がん細胞ＨｅｐＧ２細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク：ＪＣＲＢ１０５４）
表皮角化細胞ＰＳＶＫ１細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク：ＪＣＲＢ１０９３）
網膜色素上皮細胞ＲＰＥ細胞（Ｌｏｎｚａ：００１９４９８７）
取得した、ＨｅＬａ細胞、Ｕ２ＯＳ細胞、ＨｅｐＧ２細胞、及びＲＰＥ細胞を、９６ウェルプレートに播種した。培養培地としては、１０％牛胎児血清、ペニシリン（終濃度100 units/ml）、ストレプトマイシン（終濃度0.1 mg/ml）、及びＬ－グルタミン（終濃度2 mM）を含むＤＭＥＭ培地を使用した。
取得した、ＰＳＶＫ１細胞をコラーゲンＩコーティングが施された９６ウェルプレートに播種した。培養培地としては、Human Keratinocyte Growth Supplement、ペニシリン（終濃度100 units/ml）、ストレプトマイシン（終濃度0.1 mg/ml）、及びアミノ酸を含むEpiLife培地（ThermoFisher, Cat: MEPI500CA）を使用した。
９６ウェルプレートをインキュベータ内に静置して、３７℃、５％ＣＯ２条件下で細胞を２４時間培養した。
培養されたＨｅＬａ細胞、Ｕ２ＯＳ細胞、ＨｅｐＧ２細胞、及びＰＳＶＫ１細胞を含む培養液にサンプル溶解液を添加し、９６ウェルプレートをインキュベータ内に静置して３７℃、５％ＣＯ２条件下で細胞をさらに２４時間培養した（ｎ＝３）。
培養されたＲＰＥ細胞を含む培養液にサンプル溶解液を添加し、９６ウェルプレートをインキュベータ内に静置して３７℃、５％ＣＯ２条件下で細胞をさらに２４時間培養した。９６ウェルプレートを気密性チャンバー内に配置し、アネロパック・ケンキ５％（三菱ガス化学社製）をそのチャンバーに入れてチャンバーを密封し、インキュベータ内で１時間培養してＯ２濃度１％以下及びＣＯ２濃度５％程度の低酸素状態とし、さらに１時間培養した。９６ウェルプレートを低酸素化チャンバーから取り出し、インキュベータ内に静置してさらに１時間培養した（ｎ＝３）。
使用したサンプル溶解液は、サンプル（化合物Ａ又はカンナビジオール）をＤＭＳＯに溶解して調製した。サンプル溶解液におけるサンプル濃度は、培養液（1000μl）にサンプル溶解液（1μl）を添加した際のサンプル濃度（培養液におけるサンプル濃度）が所定濃度となるように調整した。
ただし、カンナビジオールについては、ＰＳＶＫ１細胞を使用した培養を行わなかった。
さらに、次の培養も行った。
サンプル溶解液を培養液に添加しなかった他は上記と同様に培養した（ブランク；ｎ＝３）。
サンプル溶解液に代えてＤＭＳＯのみを添加した他は上記と同様に培養した（陰性対照；ｎ＝３）。
サンプルに代えて所定濃度のTorin1（オートファゴソーム形成を抑制するmTORの阻害剤）を使用した他は上記と同様に培養した（陽性対称；ｎ＝３）。
培養終了後、各ウェル内の培養液を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。続いて、ヘキスト色素（Hoechst33342）入り４％パラホルムアルデヒド・ＰＢＳを各ウェルに添加し、２０分間静置して細胞を固定化した。
各ウェル内の上清を除去し、ＰＢＳにより２回洗浄した。細胞の観察には共焦点イメージサイトメーター（ＣＱ１；横河電機社製）を用い、蛍光量は画像解析ソフト（CellPathfinder；横河電機社製）を用いて算出した。化合物Ａが使用されたアッセイ結果を図２～６に示し、カンナビジオールが使用されたアッセイ結果を図７～１０に示す。アッセイ結果は、ブランクのEGFP／mRFP比を１とした相対値で表した。図中の「ＣＢＤ」はカンナビジオールを意味する。
EGFP／mRFPの比が低くなるほど、オートファジーが活性化していると評価される。実施例１で得られた化合物及びカンナビジオールは、各種の細胞におけるオートファジーを活性化した。

Claims (14)

  1. 下記式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有し、肺疾患（肺線維症を除く）、腎疾患（腎線維症を除く）、生殖機能障害、肝障害、眼疾患、皮膚疾患、癌（肺がん、前立腺がん、及び乳がんを除く）、細菌感染症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、及び筋骨格系疾患（筋ジストロフィーを除く）からなる群から選択される少なくとも１種の疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
    Figure 2023175554000045
     ［式中、
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～５の整数を示し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～５の整数を示し、
    ｐは、０又は１を示し、
    ｑは、０又は１を示す。］
  2. 前記疾患が、腎疾患（腎線維症を除く）、皮膚疾患、眼疾患、及び肝障害からなる群から選択される少なくとも１種の疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記式（１）で表わされる化合物において、
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基、Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はトリハロゲノメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～４の整数を示し、
    Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；臭素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；トリブロモメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～４の整数を示し、
    ｐは、０又は１を示し、
    ｑは、０又は１を示す、
    請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記式（１）で表わされる化合物において、
    Ａは、窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、又はトリブロモメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～３の整数を示し、
    Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～３の整数を示し、
    ｐは、１を示し、
    ｑは、１を示す、
    請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  5. 前記式（１）で表わされる化合物において、
    Ａは、窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、塩素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、又はトリクロロメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～２の整数を示し、
    Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～３の整数を示し、
    ｐは、１を示し、
    ｑは、１を示す、
    請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  6. 前記式（１）で表わされる化合物が、下記式（１－１）で表される化合物及び下記式（１－２）で表される化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
    Figure 2023175554000046
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～５の整数を示し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～５の整数を示す。］及び
    式（１－２）
    Figure 2023175554000047
     ［式中、
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ａ及びＢは、同時に炭素原子を示さず、
    Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～５の整数を示す。］。
  7. 前記式（１）で表される化合物が、以下に示されたいずれかの化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
    Figure 2023175554000048
    Figure 2023175554000049
  8. 下記式（１）で表される化合物及びカンナビジオールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、細胞のオートファジー活性化剤。
    Figure 2023175554000050
     ［式中、
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～５の整数を示し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～５の整数を示し、
    ｐは、０又は１を示し、
    ｑは、０又は１を示す。］
  9. 前記細胞が、腎細胞、皮膚細胞、眼細胞、及び肝細胞からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項８に記載のオートファジー活性化剤。
  10. 前記式（１）で表わされる化合物において、
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基、Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はトリハロゲノメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～４の整数を示し、
    Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；臭素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；トリブロモメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ５アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ５アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～４の整数を示し、
    ｐは、０又は１を示し、
    ｑは、０又は１を示す、
    請求項８又は９に記載のオートファジー活性化剤。
  11. 前記式（１）で表わされる化合物において、
    Ａは、窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、又はトリブロモメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～３の整数を示し、
    Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アシルオキシ基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～３の整数を示し、
    ｐは、１を示し、
    ｑは、１を示す、
    請求項８又は９に記載のオートファジー活性化剤。
  12. 前記式（１）で表わされる化合物において、
    Ａは、窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｒ１は、塩素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、又はトリクロロメチル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～２の整数を示し、
    Ｒ２は、フッ素原子；塩素原子；トリフルオロメチル基；トリクロロメチル基；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基；Ｃ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；或いはＣ１～Ｃ３アルキル基及びＣ２～Ｃ４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～３の整数を示し、
    ｐは、１を示し、
    ｑは、１を示す、
    請求項８又は９に記載のオートファジー活性化剤。
  13. 前記式（１）で表わされる化合物が、下記式（１－１）で表される化合物及び下記式（１－２）で表される化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項８又は９に記載のオートファジー活性化剤。
    Figure 2023175554000051
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｍは、０～５の整数を示し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～５の整数を示す。］及び
    式（１－２）
    Figure 2023175554000052
     ［式中、
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ｂは、炭素原子又は窒素原子を示し、
    Ａ及びＢは、同時に炭素原子を示さず、
    Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    Ｒ２は、ハロゲン原子；トリハロゲノメチル基；アルキル基；アシルオキシ基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種の基で置換されてもよいアミド基；アルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピペリジニルカルボニル基；或いはアルキル基及びアルコキシカルボニル基からなる群から選択される１種又は２種以上の基で置換されてもよいピロリジニルカルボニル基を示し、複数あるときは同一又は異なってよく、
    ｎは、０～５の整数を示す。］。
  14. 前記式（１）で表される化合物が、以下に示されたいずれかの化合物である、請求項８又は９に記載のオートファジー活性化剤。
    Figure 2023175554000053
    Figure 2023175554000054
JP2022088052A 2022-05-30 2022-05-30 医薬組成物及びオートファジー活性化剤 Pending JP2023175554A (ja)

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