KR20190141133A - 열 충격 단백질 90 억제제 - Google Patents

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체-밍 텡
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타이페이 메디컬 유니이버시티
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Abstract

화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물은 하기에 나타낸 바와 같다. 화학식 (I)에서 각 변수의 정의는 명세서에 나타나 있다. 또한, 치환된 방향족 화합물들 중 하나를 함유한 약제 조성물이 개시되어 있다. 또한, HSP90과 관련된 의학적 질환을 치료하기 위한 이러한 화합물들 중 하나를 사용하는 방법이 개시되어 있다:

Description

열 충격 단백질 90 억제제
분자 샤페론은 단백질-풍부 세포내 환경에 노출되어 있는 동안에 단백질 어셈블리의 위험을 낮추도록 폴리펩티드를 정확하게 접히도록 유도한다. 열 충격 단백질 90(HSP90), 분자 샤페론은 단백질 키나아제 B, 사이클린-의존성 키나아제 4, 및 fms-형 티로산 키나아제 3과 같은, HSP90 클라이언트 단백질의 안정제 및 활성제로서 기능한다. 세포 성장에서 결정적인 특정 HSP90 클라이언트 단백질은 종양 단백질이라고 지칭한다.
HSP90은 수많은 클라이언트 단백질과의 이의 밀접한 관련으로 인하여 매력적인 타겟이 되었다. HSP90을 억제하는 장점들 중 하나는 억제가 여러 종양 단백질의 동시 정지(shut-down)를 야기시킨다는 것이다. 결과적으로, HSP90의 억제는 특정 종양 단백질의 점진적인 퇴화를 초래하고, 결국 암 성장을 억제한다.
수 개의 HSP90 억제제가 임상 시험에서 동정되고 시험되었다. 일반적으로, HSP90 억제제는 2개의 그룹으로 분류된다: 천연 산물 및 합성 분자. 천연 HSP90 억제제는 17-알릴아미노-17-데스메톡시겔다마이신(17-AAG)으로부터 유래된 것이며, 이의 구조는 통상적으로 마크로사이클 고리와 융합된 심볼릭(symbolic) 퀴논 고리를 갖는다. 합성 HSP90 억제제는 푸린 유도체(예를 들어, Biogen Idec로부터의 BIIB021 및 Novatis로부터의 NVP-HSP990), 레소르시놀 유도체(예를 들어, Novatis로부터의 NVP-AUY922 및 Astex로부터의 AT13387), 및 벤즈아미드 유도체(예를 들어, Pfizer로부터의 SNX-2112)로서 분류된다. 이러한 HSP90 억제제는 어려운 합성, 낮은 효능, 및 불량한 안전성 한계를 포함하는, 특정의 단점들을 갖는다.
상술된 단점이 없는 신규한 HSP90 억제제를 개발할 필요가 있다.
본 발명은 특정의 치환된 방향족 화합물이 양호한 안전성 프로파일과 함께 HSP90을 효과적으로 억제한다는 예상치 못한 발견을 기초로 한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
이러한 화학식에서, X는 CO, SO2, CH2, NRa, 또는 결합이며, Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며; Y는 N, CH2, CO, SO2, 또는 결합이며; Z는 아릴 또는 헤테로아릴이며; R1 및 R2 각각은 독립적으로, OH 또는 NH2이며; R3은 C1-6 알킬 또는 할로겐이며; R4는 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬아민, 또는 C1-6 알킬알코올이며; R5는 Z가 아릴일 때, CF3, CN, NO2, NR6R7, -NHCO(CH2)nCONHOH, -CONH(CH2)nCONHOH, CONHOH, CO2NH2, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R5는 Z가 헤테로아릴일 때, H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR6R7, -NHCO(CH2)nCONHOH, -CONH(CH2)nCONHOH, CONHOH, CO2NH2, CH2NR6R7, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서, R6 및 R7 각각은 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R6은 R7, 및 R6 및 R7에 결합된 질소 원자와 함께, C3-10 헤테로사이클로알킬이거나; R6은 Z, 및 R6 및 R7에 결합된 질소 원자와 함께, 융합된 바이사이클을 형성하며; n은 5 내지 7이다.
본원에서 용어 "알킬"은 포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소 모이어티, 예를 들어, -CH3 또는 분지된 -C3H7을 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 비-방향족, 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭, 또는 테트라시클릭 탄화수소 모이어티, 예를 들어, 사이클로헥실, 사이클로헥센-3-일, 또는 아다만틸을 지칭한다. 용어 "알콕실"은 -O-알킬 라디칼을 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2차-부톡시, 및 3차-부톡시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(예를 들어, N, O, 또는 S)를 갖는 비-방향족, 모노시클릭, 바아시클릭, 트리시클릭, 또는 테트라시클릭 모이어티, 예를 들어, 4-테트라하이드로피라닐 또는 4-피라닐을 지칭한다. 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 아릴의 예는 페닐(Ph), 페닐렌, 나프틸, 나프틸렌, 피레닐, 안트릴, 및 페난트릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, N, O, 또는 S)를 함유한 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티를 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 푸릴렌, 플루오레닐, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 인돌릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "알킬아민"은 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 알킬아민의 예는 아미노메틸 및 2-아미노에틸을 포함한다. 용어 "알킬알코올"은 적어도 하나의 하이드록실 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 알킬알코올의 예는 하이드록실 메틸 및 하이드록실 에틸을 포함한다.
본원에서 언급된 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아민, 및 알킬알코올은 달리 기술하지 않는 한, 치환된 모이어티 및 비치환된 모이어티 둘 모두를 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 상의 가능한 치환체는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-20 사이클로알킬, C3-20 사이클로알케닐, C1-20 헤테로사이클로알킬, C1-20 헤테로사이클로알케닐, C1-10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-20 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 하이드록실, 할로겐, 티오, C1-10 알킬티오, 아릴티오, C1-10 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르복실, 및 카르복실산 에스테르를 포함한다. 다른 한편으로, 알킬 상의 가능한 치환체는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐을 제외한 상술된 치환체 모두를 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 또한, 서로 융합될 수 있다.
상술된 치환된 방향족 화합물은 화합물 자체뿐만 아니라, 적용 가능한 경우에, 이의 염, 전구약물 및 용매화물을 포함한다. 염은, 예를 들어, 치환된 방향족 화합물 상의 양으로 하전된 기(예를 들어, 아미노)와 음이온 간에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트, 및 말레에이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한, 치환된 방향족 화합물 상의 음으로 하전된 기(예를 들어, 카르복실레이트)와 양이온 간에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 치환된 방향족 화합물은 또한, 4차 질소 원자를 함유한 그러한 염을 포함한다. 전구약물의 예는 에스테르 및 다른 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 이는 대상체에 투여 시에, 활성 헤테로시클릭 화합물을 제공할 수 있다. 용매화물은 활성 치환된 방향족 화합물과 약제학적으로 허용되는 용매 간에 형성된 착물을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다.
치환된 방향족 화합물은 비-방향성 이중 결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 이에 따라, 이러한 것은 라세미체 또는 라세믹 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개개 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 또는 시스- 또는 트랜스-이성질체 형태로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태가 고려된다.
본 발명의 다른 양태는 HSP90과 관련된 의학적 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의, 상술된 화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물들 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다. HSP90과 관련된 의학적 질환은 암일 수 있다. 암의 예는 유방암, 비-소세포 폐암, 위암, 림프종, 및 다발성 골수종을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에서 상술된 화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물 중 하나 이상을 함유한 약제 조성물이 속한다. 약제 조성물은 HSP90과 관련된 의학적 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. HSP90와 관련된 예시적인 의학적 질환은 암이다.
본 발명은 HSP90과 관련된 의학적 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 상술된 화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물 중 하나 이상의 용도를 특징으로 한다.
용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 치료 효과를 부여하기 위한 목적으로, 예를 들어, 상술된 질병, 이의 증상, 또는 이에 대한 성향을 치료, 완화, 변경, 영향, 개선, 또는 예방하기 위해, 상술된 질환, 이러한 질병의 증상, 또는 이러한 질병에 대한 성향을 갖는 대상체에 치환된 방향족 화합물 중 하나 이상을 투여하는 것을 지칭한다. "유효량"은 치료 효과를 부여하기 위해 요구되는 활성 화합물의 양을 지칭한다. 유효 용량은 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 치료되는 질병의 타입, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 치료학적 치료와 동시 사용 가능성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법을 실행하기 위하여, 상술된 치환된 방향족 화합물 중 하나 이상을 갖는 조성물은 비경구로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 국소로, 또는 협측으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구(parenteral)"는 피하, 피내, 정맥내, 복강내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병소내 또는 두개내 주사뿐만 아니라 임의의 적합한 흡입 기술을 지칭한다.
멸균 주사용 조성물은 비-독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링커액, 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 고정유는 보편적으로 용매 또는 현탁 매질(예를 들어, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드)로서 사용된다. 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어, 올리브유 및 캐스터 오일, 특히, 이의 폴리옥시에틸화된 버젼(version)에서와 같은 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사제의 제조에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어, Tweens 및 Spans 또는 다른 유사한 에멀젼화제 또는 생체이용률 인핸서가 또한, 제형의 목적을 위하여 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용 가능한 투약 형태일 수 있다. 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트가 또한, 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 에멀젼화 또는 현탁화제와 조합된 오일상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 요망되는 경우에, 특정 감미제, 풍미제, 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 임의의 적합한 보존제 또는 흡수 증진제(예를 들어, 벤질 알코올) 또는 임의의 가용화 또는 분산제(예를 들어, 플루오로카본)를 사용하는, 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
상술된 치환된 방향족 화합물들 중 하나 이상을 갖는 조성물은 또한, 직정 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다.
약제 조성물에서 담체는 조성물의 활성 성분과 혼화 가능하고(그리고, 바람직하게, 활성 성분을 가용화시킬 수 있고) 치료되는 대상체에 유해하지 않다는 측면에서 "허용 가능"해야 한다. 하나 이상의 가용화제는 활성 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물의 전달을 위한 약제학적 부형제로서 사용될 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드성 실리콘 옥사이드, 마그네슘 세테아레이트, 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 D&C Yellow # 10을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 하기 설명에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백하게 될 것이다.
하기 화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물이 하기에서 상세히 개시되어 있다:
Figure pct00002
변수 R1 내지 R5, X, Y, 및 Z는 발명의 내용 섹션에서 규정된 바와 같다.
화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물의 하나의 서브세트는 R1 및 R2 각각이 OH이며 R3이 이소프로필인 것을 포함한다. 이러한 서브세트에서 화합물은 CO로서 X를 및 N으로서 Y를 가질 수 있으며, 여기서, Z는 페닐이며, R5는 -NHCO(CH2)nCONHOH 또는 -CONH(CH2)nCONHOH이거나, Z는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이며, R7은 C1-6 알킬이다. 대안적으로, Z는 헤테로아릴, 예를 들어,
Figure pct00005
일 수 있다. 통상적으로, Z는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이다. 특히, Z는
Figure pct00008
일 수 있으며, R4는 C1-6 알킬일 수 있다. 이러한 서브세트에서 치환된 방향족 화합물의 예는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00009
화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물의 다른 서브세트는 X가 CO이며, Y가 N이며, Z가
Figure pct00010
인 것을 포함한다.
화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물의 또 다른 서브세트는 X가 CO, NRa, 또는 결합이고 Y가 CO, SO2, 또는 결합인 것을 포함한다.
또한, 본 발명 내에 HSP90과 관련된 의학적 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위한 상술된 화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물들 중 하나 이상을 함유한 약제 조성물이 속한다.
또한, 본 발명에 의해, HSP90과 관련된 의학적 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 포함된다. HSP90과 관련된 의학적 질환은 유방암, 비-소세포 폐암, 위암, 림프종, 또는 다발성 골수종일 수 있다.
상기 방법에서 사용되는 화학식 (I)의 예시적인 화합물은 하기 화합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00011
예시적인 방법에서, 화합물
Figure pct00012
은 HSP90과 관련된 의학적 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 사용된다.
상술된 화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물은 본 분야에서 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다[예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009); 및 G. J. Yu et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6044-6054]].
하기 반응식 A에는 화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물을 합성하기 위해 따를 수 있는 합성 프로토콜이 나타나 있다. 보다 상세하게, 다양한 벤조산(A)은 HBTU, EDC, 및 DCC와 같은 커플링 시약의 존재 하에서 아미노 치환된 헤테로사이클과 반응되어 상응하는 아미드(B)를 수득한다. 질화 및 포르밀화와 같은 방향족 친전자성 치화는 질산 및 POCl3/DMF와 각각 반응시켜 C 및 D를 수득함으로써 수행된다. C를 다양한 그리그나드 시약으로 처리하고 이후에 산화시켜 벤조페논 E를 수득한다. F의 합성은 D와 치환된 벤조일 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드의 반응에 의해 충족되었다. E 및 F 둘 모두는 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure pct00013
반응식 A. HSP90 억제제의 합성
이에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 초기에, CXCR4에 대한 SDF-1의 결합을 억제하는데 이의 효능에 대한, 시험관내 검정, 예를 들어, 하기 실시예 2에 기술되는 방사성 리간드 결합 검정을 이용하여 스크리닝될 수 있다. 이러한 것은 후속하여, 포유동물에서 조혈 줄기 세포 동원을 향상시키는데 이의 효능에 대한, 생체내 검정, 예를 들어, 콜로니-형성 검정을 이용하여 평가될 수 있다. 선택된 화합물은 조직 손상(예를 들어, 급성 신장 손상), 암, 염증성 질환, 및 자가면역 질환을 치료하는 데 이의 효능을 입증하기 위해 추가로 시험될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 허혈성 급성 신장 손상을 갖는 동물(예를 들어, 마우스)에 투여될 수 있으며, 이후에, 이의 치료 효과가 평가된다. 이러한 결과를 기초로 하여, 적절한 투여량 범위 및 투여 경로가 결정될 수 있다.
추가의 설명 없이, 당업자는 상기 설명을 기초로 하여, 본 발명을 이의 최대 범위까지 사용할 수 있다고 여겨진다. 이에 따라, 하기 특정 실시예는 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 나머지를 제한하지 않고 단지 예시적인 것으로 해석되어야 한다. 본원에 인용되는 모든 공개문은 참고로 포함된다.
바로 아래에는 화학식 (I)의 예시적인 화합물의 구조가 나타나 있다. 이러한 화합물을 제조하는 방법뿐만 아니라 이에 따라 제조된 화합물에 대한 분석 데이터는 하기 실시예 1에 기술되어 있다. 이러한 화합물을 시험하기 위한 절차는 또한, 하기 실시예 2 내지 실시예 4에 기술되어 있다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
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Figure pct00022
Figure pct00023
하기에는 상기에 나열되고 하기 실시예 1에 나타내는 화학식 (I)의 특정 화합물을 합성하기 위해 따르는 합성 경로가 도시되어 있다.
반응식 1
Figure pct00024
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Figure pct00055
이에 따라 합성된 화학식 (I)의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 정제되었다.
상술된 합성에서 사용되는 중간체는 상업적으로 입수 가능하였거나, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 또한, 화합물의 합성을 용이하게 하기 위해 필요한 경우에 적합한 보호기를 추가하거나 제거하기 위해, 본원에서 상세하게 기술되는 단계 전 또는 후에, 추가적인 단계를 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계는 요망되는 화합물을 수득하기 위해 대안적인 시퀀스 또는 순서로 수행될 수 있다.
하기에는 상술된 치환된 방향족 화합물을 제조하고 시험하기 위해 사용되는 물질 및 방법이 기술되어 있다.
화학 물질 및 분석
모든 화학물질 및 용매를 상품 공급처로부터 구매하였고, 수용한 상태로서 사용하였다. 모든 반응을 건조 질소의 대기 하에서 수행하였다. 반응을 Merck 60 F254 실리카 겔 유리 후면 플레이트(5 × 10 cm)를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였으며, 구역을 자외선 조사(254 nm) 하에서 또는 포스포몰리브덴산 시약(Aldrich)을 분무하고 80℃에서 가열함으로써 시각적으로 검출하였다. 모든 플래시 컬럼 크로마토그래피를 정지상으로서 Merck Kieselgel 60, No. 9385, 230-400 mesh ASTM 실리카 겔로 수행하였다. 양성자(1H) 핵자기공명 스펙트럼을 Varian Mercury-300 또는 Varian Mercury-400 분광기 상에서 측정하였다. 화학적 이동을 용매 피크의 공명에 대한 델타(δ) 스케일로 백만부 당 1부(ppm)로 기록하였다. 커플링을 기술하기 위해 하기 약어를 이용하였다: s = 싱글렛(singlet); d = 더블렛(doublet); t = 트리플렛(triplet); q = 쿼테트(quartet); quin = 퀸테트(quintet); br = 브로드(broad); 및 m = 멀티플렛(multiplet). LCMS 데이터를 Agilent MSD-1100 ESI-MS/MS, Agilent 1200 series LC/MSD VL, 및 Waters Acquity UPLC-ESI-MS/MS 시스템 상에서 측정하였다.
세포 배양
인간 암 세포를 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)으로부터 구매하였다. 이러한 세포주를 10% FBS(v/v) 및 페니실린(100 U/ml)/스트렙토마이신(100 ㎍/ml)/암포테리신 B(0.25 ㎍/ml)가 보충된 RPMI 1640 배지 또는 DME메서 배양하였다. 배양물을 37℃에서 5% CO2/95% 공기의 습도를 갖는 대기 중에서 유지시켰다.
술포로다민 B( SRB ) 검정
세포를 96-웰 플레이트에서 5% 우태아혈청을 갖는 배지 중에서 시딩하였다. 24시간 후에, 세포를 10% 트리클로로아세트산으로 고정시켜 약물 첨가 시간(T0)에 세포 집단을 나타내었다. 48시간 동안 DMSO 또는 약물의 추가적인 인큐베이션 후에, 세포를 10% 트리클로로아세트산으로 고정시키고, 1% 아세트산 중 0.4%(w/v)의 술포로다민 B를 첨가하여 세포를 염색하였다. 결합되지 않은 술포로다민 B를 1% 아세트산에 의해 세척하고, 술포로다민 B-결합된 세포를 10 mmol/L Trizma 염기로 용해하였다. 흡광도를 515 nm의 파장에서 판독하였다. 하기 흡광도 측정, 예를 들어, 0시간(T0), 대조 성장(C), 및 약물의 존재 하에서의 세포 성장(Tx)을 이용하여, 성장 백분율을 화합물 농도 수준 각각에서 계산하였다. 성장 억제 백분율을 100 - [(Tx - T0) /(C - T0)] × 100로서 계산하였다. 50%의 성장 억제(GI50)를 화합물 인큐베이션 동안 대조 세포에서 전체 단백질 증가의 50% 감소를 야기시키는 약물 농도에서 결정하였다.
HSP90 ATP-결합 검정 및 경쟁 검정
세포 환경 내에서 HSP90 활성의 억제를 평가하기 위해, 세포를 화학식 (I)의 특정의 치환된 방향족 화합물로 처리하고, 세포에서 HSP90 ATP-결합 활성의 억제를 ATP 풀-다운(pull-down) 검정을 이용함으로써 결정하였다. 세포를 4시간 동안 화합물로 처리하고, 이후에, 4℃에서 30분 동안 TNESV 완충액(50 mM Tris, 2 mM EDTA, 100 nM NaCl, 1 mM 활성화된 나트륨 오르쏘바나데이트, 25 mM NaF, 1% Triton X-100[pH 7.5])에서 용해하였다. 용해물을 4℃에서 30분 동안 12000 rpm으로 회전시켰다. 단백질(200 ㎍)을 회전시키면서 4℃에서 밤새 인큐베이션 완충액(10 mM Tris-HCl, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 0.01% Nonidet P-40) 중 컨디셔닝된 γ-ATP-폴리아크릴아미드 수지와 함께 인큐베이션하였다. 이후에, 수지를 인큐베이션 완충액으로 4회 세척하였다. SDS 완충액과 함께 비등시킴으로써 결합된 단백질을 단리하였다. 경쟁 연구를 위하여, 형광 편광 검정을 하기 조건 하에서 수행하였다: 각 96-웰 플레이트는 5 nM 형광 GM(겔다나마이신), 30 nM HSP90-단백질, 및 시험된 억제제를 100 ㎕의 최종 부피로 함유하였다. 각 검정을 위하여, 백그라운드 웰(단지 완충액), 트레이서 대조군(단지 자유 형광 GM), 및 결합된 GM 대조군(HSP90의 존재 하에서의 형광 GM)을 각 검정 플레이트 상에 포함하였다. HSP90에 결합된 트레이서의 분율은 mP 값과 상관 관계가 있었고, 경쟁자 농도의 log10 값에 대해 플롯팅되었다. 결합된 GM의 50%가 변위된 억제제 농도는 데이터를 피팅함으로써 얻어졌다.
웨스턴 블롯 검정
화학식 (I)의 치환된 방향족 화합물에 의해 활성화된 세포 아폽토시스 신호전달을 검출하기 위해 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 용해 완충액(1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 2.5 mM 나트륨 피로포스페이트, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 ㎍/mL 류펩틴, 1 ㎍/mL 아프로티닌, 20 mM Tris-HCl 완충제 중 5 mM NaF, pH 7.5)와 함께 긁어냄으로써 세포를 수확하였다. 세포 용해물을 30분 동안 13,000 g으로 원심분리하였다. 전체 단백질을 결정하였으며, 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE에 의해 분리하고, 특정 항체로 면역블롯팅하였다. 단백질을 향상된 화학발광(Amersham, Buckinghamshire, UK)에 의해 시각화하였다.
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물의 합성
1-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)에타논(43)
1-(2,4-디하이드록시페닐)에타논(10 g, 65.77 mmol), 벤질 브로마이드(18 ml, 151.33 mmol), 칼륨 카르보네이트(28 g, 202.60 mmol) 및 아세톤(250 ml)의 혼합물을 밤새 환류하고, 침전물을 여과하였다. 유기층을 모으고, 진공 중에서 농축하여 오일상 생성물을 수득하고, 오일상 생성물에 n-헥산을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 백색 생성물을 수득하고, 추가 정제 없이 43(20.43 g, 93.42%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.55 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.62 (m, 2H), 7.38 (m, 10H), 7.84 (d, J= 9 Hz, 1H).
2-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)프로판-2-올(44)
43(20 g, 60.17 mmol) 및 THF(100 ml)의 혼합물에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(3M, 33 ml)를 첨가하였다. 반응을 다시 실온으로 되돌리고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 물로 켄칭하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 백색 생성물을 수득하고, 추가 정제 없이 44(16.21 g, 77.30%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.53 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.67 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.38 (m, 10H).
(((4-이소프로필-1,3-페닐렌)비스(옥시))비스(메틸렌))디벤젠(45)
44(16 g, 45.92 mmol) 및 CHCl2(125 ml)의 혼합물에 -78℃에서 트리에틸실란(9 ml, 56.35 mmol) 및 TFA(4.5 ml, 58.77 mmol)를 첨가하였다. 반응을 다시 실온으로 되돌리고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N NaOH(aq.)로 켄칭시키고, CH2Cl2(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:19, Rf = 0.35)에 의해 정제하여 45(14.06 g, 92.08%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.37 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 10H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필벤즈알데하이드(46)
POCl3(3.3 ml, 35.40 mmol) 및 DMF(2.7 ml)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, DMF(3 ml)에 용해된 45(4 g, 12.03 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 6 N NaOH(aq.)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 황색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 46(4.01 g, 92.40%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.28 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.37 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필벤조산(47)
46(3 g, 8.32 mmol), 설팜산(6.5 g, 66.94 mmol), DMSO(2 ml), THF(20 ml) 및 물(20 ml)의 혼합물에 0℃에서 물(20 ml)에 용해된 NaClO2(6 g, 66.34 mmol)를 첨가하였다. 반응을 다시 실온으로 되돌리고, 2시간 동안 교반하였다. 잔부를 에틸 아세테이트(40 ml*3)로 추출하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 4, Rf = 0.25)에 의해 정제하여 47(2.02 g, 64.61%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.23 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.98 (s, 1H), 3.30 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.39 (m, 10H), 8.03 (s, 1H).
N-벤질-2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필벤즈아미드(48)
47(2 g, 5.31 mmol), EDC.HCl(1.5 g, 7.85 mmol), HOBt(0.9 g, 6.67 mmol), NMM(1.4 ml, 12.75 mmol) 및 DMF(8 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 벤질아민(0.7 ml, 6.53 mmol)을 실온에서 밤새 첨가하고, 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:3, Rf= 0.6)에 의해 정제하여 48(2.05 g, 83.00%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.33 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.34 (m, 15H), 8.16 (s, 2H).
2,4-비스(벤질옥시)-N-(2-플루오로벤질)-5-이소프로필벤즈아미드(49)
47(2.52 g, 6.69 mmol), EDC.HCl(2 g, 10.47 mmol), HOBt(1.1 g, 8.15 mmol), NMM(2 ml, 18.19 mmol) 및 DMF(8 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 2-플루오로벤질아민(1 g, 8 mmol)을 밤새 첨가하고, 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다.유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 4, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 49(2.54 g, 78.40%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.24 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.32 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 6 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (m, 11H), 8.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-N-(3-플루오로벤질)-5-이소프로필벤즈아미드(50)
47(2.7 g, 7.17 mmol), EDC.HCl(2.1 g, 10.99 mmol), HOBt(1.2 g, 8.89 mmol), NMM(2 ml, 18.19 mmol) 및 DMF(8 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 3-플루오로벤질아민(1.07 g, 8.57 mmol)을 밤새 첨가하고, 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 4, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 50(2.89 g, 83.29%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J= 7.5 Hz, 6H), 3.34 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 10H), 8.17 (s, 1H), 8.20 (t, J= 5.5 Hz, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-N-(3-플루오로벤질)-5-이소프로필벤즈아미드(51)
Figure pct00056
47(2.6 g, 6.90 mmol), EDC.HCl(2 g, 10.47 mmol), HOBt(1.2 g, 8.89 mmol), NMM(2 ml, 18.19 mmol) 및 DMF(8 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 4-플루오로벤질아민(1 g, 8 mmol)을 밤새 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 51(2.76 g, 82.63%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.48 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.34 (m, 11H), 8.14 (s, 1H).
N-벤질-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(1a)
48(0.42 g, 0.90 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 1a(0.23 g, 88.46%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 142.5-144.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.19 (d, J=7 Hz, 6H), 3.17 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.19 (t, J=7 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.58 (s, 1H).
N-벤질-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(1b)
48(0.38 g, 0.82 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 메틸 요오다이드(0.1 ml, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 3, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(8 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 수소 가스 하에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 1b(0.17 g, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 133.7-135.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.10 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.93 (s, 3H), 3.13 (Sep, J= 7Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.28 (m, 5H).
N-벤질-N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(1c)
48(0.35 g, 0.75 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 1c(0.17 g, 70.83%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 117.9-119.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.09 (m, 9H), 3.13 (Sep, J= 7Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.27 (m, 5H).
N-벤질-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(1d)
48(0.40 g, 0.86 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 1d(0.19 g, 67.86%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 158.6-160.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.80 (s, 3H), 1.09 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.57 (6, J=7 Hz, 2H ), 3.14 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.27 (m, 5H).
N-(2-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(2a)
49(0.32 g, 0.66 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 2a(0.17 g, 85.0%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.19 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.17 (Sep J= 7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (s, H).
N-(2-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(2b)
49(0.38 g, 0.79 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 2b(0.16 g, 64.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 92.3-94.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.10 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.97 (s, 3H), 3.13 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (t, J= 9 Hz, 1H), 7.15, (t, J= 7 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (s, 1H).
N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(2c)
49(0.30 g, 0.62 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 2c(0.14 g, 66.67%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 113.2-114.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.1 (m, 9H), 3.13 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.38 (d, J=7 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (t, J= 9Hz, 1H), 7.12 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (s, 1H).
N-(2-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(2d)
49(0.39 g, 0.81 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 2d(0.17 g, 60.71%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 126.9-127.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.81 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.58 (m, 2H), 3.14 (hept, J= 7 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.05 (t, J= 9 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (s, 1H).
N-(3-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(3a)
50 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 3a(0.18 g, 94.74%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.18 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.14 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (s, 1H).
N-(3-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(3b)
50(0.39 g, 0.81 mmol ), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 3b(1.8 g, 69.23%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 149.8-150.7. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.11 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.95 (s, 3H), 3.13 (t, J= 7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.34 (m, 1H).
N-에틸-N-(3-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(3c)
50(0.33 g, 0.68 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 3c(0.16 g, 69.57%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 118.1- 118.9. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.94 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.27 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.38 (s, 1H), 3.04 (hept, J= 7 Hz, 1H), 3.49 (q, J= 7 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.00 (m, 5H), 7.34 (m, 1H), 10.16 (s, 1H).
N-(3-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(3d)
50(0.38 g, 0.79 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 3d(0.17 g, 62.96%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.75 (m, 2H), 3.03 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 10.35 (s, 1H).
N-(4-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(4a)
51(0.3 g, 0.62 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(7 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 4a(0.17 g, 89.47%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.18 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.16 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.99 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.56 (s, 1H).
N-(4-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(4b)
51(0.33 g, 0.68 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 4b(0.15 g, 68.18%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.12 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.92 (s, 3H), 3.14 (hept, J= 7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H).
N-에틸-N-(4-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(4c)
51(0.37 g, 0.77 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 4c(0.17 g, 65.38%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.09 (m, 9H), 3.14 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.31 (m, 2H).
N-(4-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(4d)
51(0.40 g, 0.83 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 4d(0.18 g, 62.07%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p.103.2-103.9. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.79 (s, 3H), 1.10 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.56 (6, J= 7 Hz, 2H), 3.14 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.03 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H).
N-벤질프로판-2-아민(55)
벤질아민(3 g, 28.00 mmol), 아세톤(2.3 ml, 31.32 mmol), MeOH(15 ml) 및 아세트산(cat.)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 55(1.8 g, 43.06%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.10 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.92 (Sep, J= 6.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.22 (m, 5H).
N-(3-플루오로벤질)프로판-2-아민(56)
3-플루오로벤질아민(2 g, 11.96 mmol), 아세톤(1 ml, 13.62 mmol), MeOH(14 ml) 및 아세트산(cat.)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 56(0.87 g, 43.50%)을 오일상 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.83 (Sep, J= 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.24 (m, 1H).
N-(4-플루오로벤질)프로판-2-아민(57)
4-플루오로벤질아민(2 g, 11.96 mmol), 아세톤(1 ml, 13.62 mmol), MeOH(15 ml) 및 아세트산(cat.)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 57(0.81 g, 40.50%)을 오일상 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.83 (Sep, J= 6.5), 3.72 (s, 2H) 6.98 (m, 2H), 7.26 (m, 2H).
N-벤질-2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필벤즈아미드(1e)
47(0.6 g, 1.59 mmol), EDC.HCl(0.45 g, 2.36 mmol), HOBt(0.3 g, 2.22 mmol), NMM(0.5 ml, 4.5 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 1e(0.37 g, 71.15%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p.176.1-178.0. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.12 (m, 12H), 3.14 (qui, J= 7 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (t, J= 7 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.34 (d, J=7,5 Hz, 2H).
N-(3-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필벤즈아미드(3e)
47(0.5 g, 1.33 mmol), EDC.HCl(0,4 g, 2.09 mmol), HOBt(0.25 g, 1.85 mmol), NMM(0.5 ml, 4.5 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 3e(0.32 g, 73.91%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 164.3-165.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.14 (d, J= 7 Hz, 12H), 3.16 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (m, 1H).
N-(4-플루오로벤질)-2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필벤즈아미드(4e)
47(0.5 g, 1.33 mmol), EDC.HCl(0,4 g, 2.09 mmol), HOBt(0.25 g, 1.85 mmol), NMM(0.5 ml, 4.5 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 4e(0.31 g, 67.39%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 195.9-197.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.12 (d, J= 7 Hz, 12H), 3.14 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.36 (m, 2H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-페닐벤즈아미드(58)
47(2.8 g, 7.44 mmol), EDC.HCl(2.3 g, 12.04 mmol), HOBt(1.5 g, 11.11 mmol), NMM(2 ml, 18.19 mmol) 및 DMF(7 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 58(2.71 g, 80.65%)을 무색 오일 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.35 (qui, J= 7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.15 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 14H), 8.20 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-N-(2-플루오로페닐)-5-이소프로필벤즈아미드(59)
47(2.6 g, 6.91 mmol), EDC.HCl(2 g, 10.47 mmol), HOBt(1.3 g, 9.63 mmol), NMM(2 ml, 18.19 mmol) 및 DMF의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 59(2.40 g, 74.07%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.32 (qui, J= 7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.28 (m, 13H), 8.17 (s, 1H), 8.55 (t, J= 8 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-N-(3-플루오로페닐)-5-이소프로필벤즈아미드(60)
47(2 g, 5.31 mmol), EDC.HCl(1.5 g, 7.85 mmol), HOBt(1 g, 7.41 mmol), NMM(1.5 ml, 13.64 mmol) 및 DMF(6 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 60(2.03 g, 81.53%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.35 (qui, J= 7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.08 (m, H), 7.21 (m, 1H), 7.47 (m, 10H), 8.18 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-N-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필벤즈아미드(61)
47(2 g, 5.31 mmol), EDC.HCl(1.5 g, 7.85 mmol), HOBt(0.9 g, 6.67 mmol), NMM(1.5 ml, 13.64 mmol) 및 DMF(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 61(1.89 g, 75.90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.35 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.88 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.44 (m, 10H), 8.18 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤즈아미드(62)
47(3 g, 7.97 mmol), EDC.HCl(2.4 g, 12.57 mmol), HOBt(1.4 g, 10.37 mmol), NMM(2.5 ml, 22.74 mmol)및 DMF(10 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 62(3.09 g, 71.53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.37 (qui, J= 7 Hz, 1H) 3.69 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.43 (m, 10H), 8.21 (s, 1H), 9.82 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(4-모르폴리노페닐)벤즈아미드(63)
47(2.2 g, 5.84 mmol), EDC.HCl(1.7 g, 8.9 mmol), HOBt(1 g, 7.41 mmol), NMM(1.5 ml, 13.64 mmol) 및 DMF(7 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 63(2.52 g, 80.51%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.08 (t, J= 5 Hz, 4H), 3.35 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.84 (t, J= 5 Hz, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.77 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.45 (m, 10H), 8.20 (s, 1H), 9,74 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-페닐벤즈아미드(5a)
58(0.3 g, 0.66 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(7 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 5a(0.16 g, 88.89%)를 백색 고체로서 수득하였다. 197.1-198.9. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.24 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.20 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-페닐벤즈아미드(5b)
58(0.33 g, 0.73 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 5b(0.15 g, 71.42%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 126.8-128.0. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.76 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.89 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.58 (s, 1H) 7.16 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 2H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-페닐벤즈아미드(5c)
58(0.36 g, 0.80 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 5c(0.17 g, 70.83%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 143.2-144.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.75 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.17 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.88 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.90 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-페닐-N-프로필벤즈아미드(5d)
58(0.34 g, 0.75 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 5d(0.15 g, 62.50%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 119.8-120.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.76 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0,91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.88 (hept, J= 7 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-페닐벤즈아미드(5e)
58(0.34 g, 0.75 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 5e(0.14 g, 58.33%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 135.8-137.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.82 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.17 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.90 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.95 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (m, 2H).
N-(2-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(6a)
59(0.34 g, 0.72 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(7 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 66a(0.18 g, 85.71%)를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 67.3-68.2. 1H-NMR (500 MHz, MeOD):δ 1.22 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.20 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.14 (m, 1H).
N-(2-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(6b)
59(0.31 g, 0.66 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 6b(0.14 g, 70.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 146.7-147.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.81 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.92 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.25 (m, 2H).
N-에틸-N-(2-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(6c)
59(0.35 g, 0.75), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 6c(0.16 g, 66.67%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 153.1-154.2. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.80 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.16 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.91 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7.28 (m, 2H).
N-(2-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(6d)
59(0.32 g, 0.68 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 1-요오도프로판(0.1 ml, 1.03 mmol)을 실온에서 2시간 동안 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(6 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 수소 가스 하에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 6d(0.14 g, 60.87%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 132.1-132.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.82 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.92 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.60 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.91 (Sep, J= 7, 1H), 3.76 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 2H).
N-(2-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필벤즈아미드(6e)
59(0.38 g, 0.81 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 6e(0.15 g, 55.56%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 125.1-126.7. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 0.78 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H), 2.84 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.97 (qui, J= 7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.61 (s, 1H). 7.05 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (m, 1H).
N-(3-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(7a)
60(0.34 g, 0.72 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(7 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 7a(0.18 g, 85.71%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.14 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (m,1H), 7.28 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.96 (s, 1H).
N-(3-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(7b)
60(0.34 g, 0.72 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 7b(0.16 g, 72.72%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 113.4-114.7. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.82 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.94 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.96 (m, 3H), 7.30 (m, 1H).
N-에틸-N-(3-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(7c)
60(0.36 g, 0.76 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 7c(0.17 g, 70.83%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.81 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.17 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.93 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.97 (m, 3H), 7.31 (m, 1H).
N-(3-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(7d)
60(0.39 g, 0.83 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 7d(0.17 g, 60.71%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.83 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.92 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.93 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 17.30 (m, 1H).
N-(3-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필벤즈아미드(7e)
60(0.39 g, 0.83 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 7e(0.17 g, 60.70%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 138.7-139.5. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.88 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.95 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.93 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.94(m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.30 (m, 1H).
N-(4-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(8a)
61(0.31 g, 0.66 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(6 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 8a(0.17 g, 89.47%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 165.3-166.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.23 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.73 (s, 1H).
N-(4-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(8b)
61(0.35 g, 0.75 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 8b(0.17 g, 73.91%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 120.1-121.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.82 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.94 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.17 (m, 2H).
N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(8c)
61(0.34 g, 0.72 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 8c(0.17 g, 73.91%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 121.6-122.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.81 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.16 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.93 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 1H).
N-(4-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(8d)
61(0.30 g, 0.64 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 8d(0.14 g, 66.67%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 137.6-138.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.84 (d, J= 7Hz, 6H), 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.61 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.93 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.17 (m, 2H).
N-(4-플루오로페닐)-2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필벤즈아미드(8e)
61(0.33 g, 0.70 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 8e(0.14 g, 60.87%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.78 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.17 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.86 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.05 (Sep, J= 6.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.06 (m, 4H), 11.41 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤즈아미드(9a)
62(0.37 g, 0.68 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(10 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 9a(0.21 g, 84.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 113.9-115.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.24 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.20 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.34 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.73 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤즈아미드(9b)
62(0.38 g, 0.70 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 9b(0.17 g, 65.38%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 163.0-164.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.85 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.96 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.72 (s, 9H), 6.20 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.70 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤즈아미드(9c)
62(0.34 g, 0.63 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 9c(0.16 g, 64.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 130.2-131.9. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.84 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.20 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.95 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 3 Hz, 9H), 3.91 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 2H), 6.68 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤즈아미드(9d)
62(0.37 g, 0.68 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 9d(0.17 g, 62.96%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p.168.9-171.2. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.84 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.95 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 4 Hz, 9H), 3.82 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.67 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤즈아미드(9e)
62(0.39 g, 0.72 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 9e(0.17 g, 58.62%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 140.5-142.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.89 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.23 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.96 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 4.95 (qui, J= 7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.70 (s,1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-모르폴리노페닐)벤즈아미드(10a)
63(0.31 g, 0.58 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(6 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 10a(0.18 g, 85.71%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 202.1-203.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.10 (t, J= 5Hz, 4H), 3.18 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.82 (t, J= 5 Hz, 4H), 6.32 (s, 1H) 6.93 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.71 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(4-모르폴리노페닐)벤즈아미드(10b)
63(0.31 g, 0.58 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 10b(0.15 g, 71.43%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 171.1-172.8. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.73 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.87 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.11 (t, J= 5 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.85 (t, J= 5 Hz, 4H), 6.27 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 11.63 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-모르폴리노페닐)벤즈아미드(10c)
63(0.34 g, 0.63 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 10c(0.17 g, 70.83%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 145.4-146.5. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.74 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.20 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.85 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 5 Hz, 4H), 3.87 (m, 6H), 6.12 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 11.75 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-모르폴리노페닐)-N-프로필벤즈아미드(10d)
63(0.36 g, 0.67 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 10d(0.18 g, 66.67%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 191.2-193.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.75 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.9 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.61 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.88 (Sep, J= 7.5 Hz, 1H), 3.10 (t, J= 5 Hz, 4H), 3.78 (m, 6H), 6.19 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.88 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 9 Hz, 2H).
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(4-모르폴리노페닐)벤즈아미드(10e)
63(0.39 g, 0.73 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 10e(0.18 g, 62.07%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 144.1-145.6. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.75 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.16 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.86 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.13 (t, J= 5 Hz, 4H), 3.85 (t, J= 5 Hz, 4H), 5.05 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.84 (d, J= 9 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 9 Hz, 2H), 11.78 (s, 1H).
4-(2-니트로페닐)모르폴린(65)
1-브로모-2-니트로아닐린(2 g, 9.90 mmol) 및 모르폴린(1.3 g, 14.92 mmol)의 혼합물 및 본원에 언급된 바와 같은 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 65(1.99 g, 96.60%)를 적색 오일상 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.03 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.81 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.74 (m, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(2-모르폴리노페닐)벤즈아미드(66)
65(1.99 g, 9.56 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.4 g, 0.38 mmol) 및 MeOH(15 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 66(2.70 g, 63.08%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.70 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.33 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 5.06 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.25 (m, 12H), 8.15 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-모르폴리노페닐)벤즈아미드(11a)
66(0.31, 0.58 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 11a(0.19 g, 90.19%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 264.8- 266.9. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.23 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.88 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.2 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(2-모르폴리노페닐)벤즈아미드(11b)
66(0.33 g, 0.61 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 11b(0.17 g, 73.91%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p.166.4-168.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.61 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.75 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.84 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.61 (d, J= 2.5 Hz, 4H), 6.22 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.38 (m, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-모르폴리노페닐)벤즈아미드(11c)
66(0.35 g, 0.65 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 11c(0.18 g, 72.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p.72.4-73.2. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.70 (m, 6H), 1.29 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.85 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.47 (q, J= 6 Hz, 1H), 3.64 (t, J= 4 Hz, 4H), 4.29 (d, J= 6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-모르폴리노페닐)-N-프로필벤즈아미드(11d)
66(0.38 g, 0.71 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 11d(0.19 g, 67.86%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p.70.7-71.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.71 (m, 6H), 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.78 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.85 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(71)
2-니트로벤조일 클로라이드(3 g, 16.17 mmol), TEA(7 ml, 49.81 mmol) 및 DCM(30 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 71(2.94 g, 65.33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.35 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.68 (m, 8H), 5.13 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 11H), 8.17 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(72)
4-니트로벤조일 클로라이드(3 g, 16.17 mmol), TEA(7 ml, 49.81 mmol) 및 DCM(30 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 72(2.26 g, 50.22%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.35 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.66 (s, 8H), 5.13 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.41 (m, 14H), 8.18 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(2-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(73)
1-(클로로메틸)-2-니트로벤젠(3.00 g, 17.48 mmol), TEA(7 ml, 49.81 mmol) 및 DCM(25 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 73(2.27 g, 51.82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.23 (s, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.34 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 5.08 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.29 (m, 13H), 7.86 (s, 1H), 8.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(74)
1-(클로로메틸)-4-니트로벤젠(3.00 g, 17.48 mmol), TEA(7 ml, 49.81 mmol) 및 DCM(25 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 74(2.27 g, 51.82%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.41 (s, 4H), 3.35 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.41 (m, 14H), 8.19 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(12a)
71(0.35 g, 0.62 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 12a(0.22 g, 91.67%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 191.7- 193.0. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.15 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.70 (s, 8H), 6.35 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.27 (d, J= 8 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(12b)
71(0.33 g, 0.58mol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 12b(0.17 g, 73.91%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 247.5-24.9. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.57 (m, 6H), 3.30 (m, 12H), 6.26 (s, 1H), 7.10 (m, 5H), 9.80 (m, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(12c)
71(0.37 g, 0.66 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 12c(0.19 g, 70.37%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 211.3-213.0. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.75 (m, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 3.45 (m, 9H), 4.30 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 7.30 (m, 3H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-N-프로필벤즈아미드(12d)
71(0.38 g, 0.67 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 12d(0.2 g, 68.97%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 190.1-192.3. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 0.88 (m, 9H), 1.75 (m, 4H), 3.41 (m, 8H), 4.32 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (m, 3H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(14a)
72(0.41 g, 0.73 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 14a(0.26 g, 92.86%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 284.5-288.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.23 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.70 (m, 8H), 6.35 (s, 1H), 7.43 (t, J= 7 Hz, 2H), 7.74 (m, 3H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(14b)
72(0.33 g, 0.58 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 14b(0.15 g, 65.22%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 187.9-189.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.85 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.93 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.68 (m, 8H), 6.18 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8 Hz, 2H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(14c)
72(0.35 g, 0.62 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 14c(0.18 g, 69.23%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 216.2-217.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.80 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.18 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.90 (Sep, J= 7Hz, 1H), 3.48 (m, 8H), 3.93 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-N-프로필벤즈아미드(14d)
72(0.37 g, 0.66 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 14d(0.19 g, 67.86%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 206.3-207.7. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.78 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.62 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.90 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.82 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 2H).
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(14e)
72(0.39 g, 0.69 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 14e(0.19 g, 65.51%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p.176.8-177.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.92 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.21 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.94 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.65 (m, 8H), 4.93 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.36 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(15a)
73(0.31 g, 0.56 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 15a(0.11 g, 52.38%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 191.0-192.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.30 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.52 (s, 4H), 3.10 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.79 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 6.36 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.10 (d, J= 8 Hz, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(15b)
73(0.35, 0.64 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 15b(0.15 g, 57.69%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.64 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.26 (d, J= 5.5 Hz, 4H), 2.85 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.61 (m, 6H), 4.14 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (d, J= 4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-(모르폴리노메틸)페닐)-N-프로필벤즈아미드(15c)
73(0.36 g, 0.65 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 15c(0.13 g, 48.15%)를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 137.2-139.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.64 (d, J= 4 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 4 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.84 (s, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.47 (m, 6H), 4.09 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (d, J= 7 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(17a)
74(0.31 g, 0.56 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(6 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 17a(0.1 g, 47.62%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 111.2-113.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.23 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.45 (m, 4H), 3.19 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.66 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 6.33 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(17b)
74(0.38 g, 0.69 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 17b(0.14 g, 51.85%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 153.0-154.7. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.77 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.17 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.42 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 2.87 (sep, J= 7 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.89 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-N-프로필벤즈아미드(17c)
74(0.34 g, 0.62 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 17c(0.14 g, 53.84%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 144.3-145.0. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.78 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.61 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.87 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.81 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.5 Hz, 2H).
모르폴리노(3-니트로페닐)메타논(76)
3-니트로벤즈알데하이드(3.00 g, 19.85 mmol), 설팜산(10.15 g, 104.53 mmol), DMSO(2 ml), THF(20 ml) 및 물(20 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 76(2.89 g, 61.62%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.61 (m, 8H), 7.59 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H).
4-(3-니트로벤질)모르폴린(77)
3-니트로벤즈알데하이드(3.00 g, 19.85 mmol), 모르폴린(2.5 ml, 28.90 mmol), MeOH(15 ml) 및 아세트산(cat.)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 77(1.83 g, 41.50%)을 오일상 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.45 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.71 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 7.48 (t J= 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.21 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(78)
76(2.5 g, 10.58 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.25 g, 0.23 mmol) 및 MeOH(15 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 78(3.52 g, 57.70%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.35 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.68 (m, 8H), 5.13 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 11H), 8.17 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(79)
77(1.80 g, 8.10 mmol), Fe 분말(2.26 g, 40.47 mmol), NH4Cl(1,70 g, 31.78 mmol), IPA(64 ml) 및 H2O(16 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 79(1.5 g, 51.36%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.41 (s, 4H), 3.35 (qui, J= 7 Hz, 3H), 3.69 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.40 (m, 14H), 8.21 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(13a)
78(0.40 g, 0.71 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 13a(0.25 g, 92.59%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 246.0-247.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.24 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.65 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 7.17 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H) 7.55 (s, 1H), 7.79 (d, J= 1.5 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(13b)
78(0.35 g, 0.62 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 13b(0.17 g, 68.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 216.3-217.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.84 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.96 (Sex, J= 7 Hz, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 6.19 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.52 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-N-프로필벤즈아미드(13c)
78(0.33 g, 0.58 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 13c(0.17 g, 70.83%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.83 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.19 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.89 (Sex, J= 7 Hz, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.96 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.53 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-N-프로필벤즈아미드(13d)
78(0.36 g, 0.63 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 13d(0.19 g, 70.37%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 219.1-220.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.78 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.62 (Sep, J= 7.5 Hz, 2H), 2.87 (m, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.85 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.87 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.51 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤즈아미드(13e)
78(0.36 g, 0.63 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 13e(0.18 g, 66.67%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 224.8-227.0. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.80 (d, J= 5.5 Hz, 6H), 1.22 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.87 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 4.96 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(16a)
79(0.5 g, 0.91 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 16a(0.19 g, 55.88%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 90.0-90.7. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.24 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.48 (s, 4H), 3.20 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.69 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 6.34 (s, 1H), 7.11 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (s 1H), 7.45 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)벤즈아미드(16b)
79(0.40 g, 0.73 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 16b(0.18 g, 62.07%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 201.5-203.2. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.79 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.20 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.19 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 2.87 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.57 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.95 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-N-프로필벤즈아미드(16c)
79(0.35 g, 0.64 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 16c(0.15 g, 57.69%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 224.8-227.0. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.62 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.86 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.58 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.13 (d, J= 4.5 Hz, 4H), 2.76 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.51 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.75 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.86 (s,1 H), 7.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8 Hz, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(80)
47(2 g, 5.31 mmol), EDC.HCl(1.5 g, 7.85 mmol), HOBt(0.9 g, 6.67 mmol), NMM(1.4 ml, 12.75 mmol) 및 DMF(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 80(1.76 g, 73.33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.36 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.45 (m, 10H), 7.95 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 9.93 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드(81)
47(2 g, 5.31 mmol), EDC.HCl(1.5 g, 7.85 mmol), HOBt(0.9 g, 6.67 mmol), NMM(1.4 ml, 12.75 mmol) 및 DMF(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 81(1.7 g, 70.83%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.35 (qui, J= 7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.41 (m, 10H), 8.16 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 10.01 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(18a)
80(0.42 g, 0.93 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 18a(0.22 g, 88.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 269.1-270.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.24 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.20 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.82 (d, J= 2.5 Hz, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(18b)
80(0.35 g, 0.77 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 18b(0.16 g, 69.57%)를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 179.6-181.5. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.90 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.20 (t, J= 7 Hz 3H), 2.96 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.28 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(18c)
80(0.40 g, 0.88 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 18c(0.19 g, 67.85%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 196.3- 198.2. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.92 (m, 9H), 1.63 (6, J= 7.5 Hz, 2H), 2.97 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.29 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(18d)
80(0.34 g, 0.75 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 18d(0.15 g, 60.25%)를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 172.4-174.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.96 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.98 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.96 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드(19a)
81(0.38 g, 0.84 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 19a(0.20 g, 86.95%)를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 235.9-238.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.23 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 8.40 (d, J= 6.5 Hz, 2H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드(19b)
81(0.33 g, 0.73 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 19b(0.14 g, 63.64%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 185.2-186.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.86 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.21 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.97 (Sep, J= 7 Hz, 1H) 4.01 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.40 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드(19c)
81(0.32 g, 0.71 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 19c(0.14 g, 63.64%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 196.3-198.2. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.86 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.65 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.97 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.39 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드(19d)
81(0.34 g, 0.75 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(3 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 19d(0.15 g, 60.25%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 165.4-166.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.89 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.96 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.89 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.21 (d, J= 6 Hz, 2H), 8.44 (m, 2H).
3차-부틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필벤즈아미도)-1H-인돌-1-카르복실레이트(84)
DCM(15 ml)에 용해된 5-니트로인돌(2 g, 12.33 mmol)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 84(2.46 g, 78.59%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H), 3.36 (qui, J= 7 Hz, 1H), 5.15 (s, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.44 (m, 11H), 7.91 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
3차-부틸 6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필벤즈아미도)-1H-인돌-1-카르복실레이트(85)
DCM(10 ml)에 용해된 6-니트로인돌(0.2 g, 1.23 mmol), DMAP(0.23 g, 1.85 mmol) 및 Boc 무수물(0.4 g, 1.85 mmol)의 혼합물 및 본원에 언급된 바와 같은 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 85(0.26 g, 82.45%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.68 (s, 9H), 3.35 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.52 (m, 11H), 8.23 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-N-(1H-인돌-5-일)-5-이소프로필벤즈아미드(20a)
DCM(5 ml) 및 TFA(1 ml)에 용해된 84(0.5 g, 0.85 mmol)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 20a(0.19 g, 73.07%)를 녹색 고체로서 수득하였다. m.p. 221.1-223.7. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.19 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.41 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-N-(1H-인돌-5-일)-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(20b)
84(0.8 g, 1.35 mmol), NaH(0.07 g, 1.75 mmol) 및 DMF(5 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 20b(0.25 g, 56.82%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 217.7-219.5. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.49 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.74 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.41 (d, J= 3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.26 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-N-(1H-인돌-5-일)-5-이소프로필벤즈아미드(20c)
84(0.75 g, 1.27 mmol), NaH(0.07 g, 1.75 mmol) 및 DMF(6 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 20c(0.22 g, 51.16%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 234.4-236.7. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.46 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.21 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.72 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.17 (s. 1H), 6.39 (d, J= 3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.24 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-N-(1H-인돌-5-일)-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(20d)
84(0.78 g, 1.32 mmol), NaH(0.07 g, 1.75 mmol) 및 DMF(6 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 20d(0.24 g, 51.06%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 206.0-207.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.48 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.93 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.66 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.73 (Sex, J= 6.5 HZ, 1H), 3.86 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.40 (d, J= 3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.25 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-N-(1H-인돌-5-일)-N,5-디이소프로필벤즈아미드(20e)
84(0.81 g, 1.37 mmol), NaH(0.07 g, 1.75 mmol) 및 DMF(7 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 20e(0.23 g, 47.91%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 226.1-227.9. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.56 (d, J= 5.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.76 (qui, J= 7 Hz, 1H), 5.04 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.42 (d, J= 3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.24 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-N-(1H-인돌-6-일)-5-이소프로필벤즈아미드(21a)
Figure pct00057
2,4-디하이드록시-N-(인돌린-5-일)-5-이소프로필벤즈아미드(23a)
Figure pct00058
아세트산(5 ml)에 용해된 20a(0.25 g, 0.81 mmol) 및 NaBH3CN(0.2 g, 3.18 mmol)의 혼합물 및 본원에 언급된 바와 같은 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 23a(0.19 g, 76.0%)를 녹색 고체로서 수득하였다. m.p. 104.9-107.5. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.23 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.00 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.19 (hept, J= 7 Hz, 1H), 3.48 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.70 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-N-(인돌린-5-일)-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(23b)
아세트산(6 ml)에 용해된 20b(0.27 g, 0.83 mmol) 및 NaBH3CN(0.2 g, 3.18 mmol)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 23b(0.2 g, 74.07%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 176.7-178.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.82 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.92 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.46 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.56 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.90 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-N-(인돌린-5-일)-5-이소프로필벤즈아미드(23c)
아세트산(5 ml)에 용해된 20c(0.2 g, 0.59 mmol) 및 NaBH3CN(0.2 g, 3.18 mmol)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 23c(0.14 g, 70.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. 213.3- 215.6. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.17 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.91 (m, 3H), 3.47 (t, J= 8 Hz, 2H), 3.83 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.56 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.87 (d, J= 1.5 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-N-(인돌린-5-일)-5-이소프로필-N-프로필벤즈아미드(23d)
아세트산(5 ml)에 용해된 20d(0.24 g, 0.68 mmol) 및 NaBH3CN(0.2 g, 3.18 mmol)의 혼합물 및 본원에 언급된 바와 같은 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 23d(0.17 g, 70.83%)를 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 150.1-152.2. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.82 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.62 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.91 (m, 3H), 3.46 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.56 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.88 (d, J= 1.5 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-N-(인돌린-5-일)-N,5-디이소프로필벤즈아미드(23e)
아세트산(4 ml)에 용해된 20e(0.2 g, 0.57 mmol) 및 NaBH3CN(0.2 g, 3.18 mmol)의 혼합물 및 본원에 언급된 바와 같은 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 23e(0.14 g, 70.0%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 226.3-228.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.87 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.15 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.94 (m, 3H), 3.47 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.94 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.54 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.86 (s, 1H).
1-메틸-5-니트로-1H-인돌(89)
Figure pct00059
5-니트로인돌(2 g, 12.33 mmol), NaH(0.6 g, 15 mmol) 및 DMF(10 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 메틸 요오다이드(1.5 ml, 24.09 mmol)에 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 4, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 89(2 g, 91.71 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.86 (s 3H), 6.67 (d, J= 3Hz, 1H), 7.20 (d, J= 3Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.58 (d, J= 2 Hz, 1H).
1-메틸-6-니트로-1H-인돌(90)
Figure pct00060
1-메틸-7-니트로-1H-인돌(91)
Figure pct00061
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(92)
IPA(68 ml) 및 H2O(17 ml)에 용해된 89(1.50 g, 8.51 mmol)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 92(0.96 g, 35.82%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.36 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.36 (d, J= 3Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7 Hz, 1H), 7.46 (m, 10H), 7.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.86 (d, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤즈아미드(93)
Figure pct00062
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-7-일)벤즈아미드(93)
Figure pct00063
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(20f)
92(0.40 g, 0.79 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 20f(0.21 g, 80.77%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 221.2-223.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.25 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.21 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.39 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(20g)
92(0.36 g, 0.71 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 20g(0.18 g, 75.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 157.2-158.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.49 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.74 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.39 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.18 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(20h)
92(0.35 g, 0.69 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 20h(0.17 g, 70.83%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 167.6-169.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.47 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.19 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.73 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.37 (d, J= 3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.31 (m 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-프로필벤즈아미드(20i)
본원에서 언급된 바와 유사한 공정으로 92(0.40 g, 0.79 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 20i(0.2 g, 68.96%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 179.9-182.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.49 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.93 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.66 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.73 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.87 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.38 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤즈아미드(21b)
Figure pct00064
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤즈아미드(21c)
Figure pct00065
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤즈아미드(21d)
Figure pct00066
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-N-프로필벤즈아미드(21e)
Figure pct00067
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤즈아미드(21f)
Figure pct00068
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-7-일)벤즈아미드(22a)
Figure pct00069
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-7-일)벤즈아미드(22b)
Figure pct00070
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-7-일)벤즈아미드(22c)
Figure pct00071
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-7-일)-N-프로필벤즈아미드(22d)
Figure pct00072
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(1-메틸-1H-인돌-7-일)벤즈아미드(22e)
Figure pct00073
1-메틸-5-니트로인돌린(96)
5-니트로인돌린(2 g, 12.33 mmol), NaH(0.6 g, 15 mmol) 및 DMF(10 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 메틸 요오다이드(1.5 ml, 24.09 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 96(1.93 g, 87.72%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.90 (s, 3H), 3.05 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.25 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.05 (m, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1-메틸인돌린-5-일)벤즈아미드(97)
96(1.50 g, 8.51 mmol)의 혼합물을 IPA(68 ml) 및 H2O(17 ml)에 용해하고, 철 분말(2.5 g, 45.45 mmol) 및 NH4Cl(2 g, 37.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반하고 환류하였다. 철 분말을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 추가 정제 없이, 진공 중에서 농축하였다. 46(2 g, 5.31 mmol), EDC.HCl(1.5 g, 7.85 mmol), HOBt(0.9 g, 6.67 mmol), NMM(1.4 ml, 12.75 mmol) 및 DMF(8 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 미정제 생성물을 실온에서 밤새 첨가하고, 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.6)에 의해 정제하여 97(1.24 g, 45.93%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.86 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.34 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.32 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.89 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 (m, 10H), 8.20 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸인돌린-5-일)벤즈아미드(23f)
97(0.32 g, 0.63 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 23f(0.17 g, 80.95%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.96 (d, J= 5 Hz, 2H), 3.16 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.45 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.67 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸인돌린-5-일)벤즈아미드(23g)
97(0.35 g, 0.69 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 23g(0.17 g, 70.83%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 136.5-138.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.78 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.16 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.85 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.91 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.25 (t, J= 8 Hz, 2H), 3.82 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.84 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸인돌린-5-일)-N-프로필벤즈아미드(23h)
97(0.33 g, 0.65 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 23h(0.16 g, 66.67%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 132.0-133.9. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.79 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.62 (Sex, J= 7.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.85 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.91 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.26 (t, J= 8 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.85 (s, 1H).
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(99)
Figure pct00074
1-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(100)
Figure pct00075
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(101)
Figure pct00076
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(102)
Figure pct00077
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(24a)
Figure pct00078
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(24b)
Figure pct00079
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(24c)
Figure pct00080
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(24d)
Figure pct00081
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-프로필벤즈아미드(24e)
Figure pct00082
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(24f)
Figure pct00083
2,4-비스(벤질옥시)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-이소프로필벤즈아미드(104)
Figure pct00084
2,4-디하이드록시-N-(1H-인다졸-5-일)-5-이소프로필벤즈아미드(25a)
Figure pct00085
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(25b)
Figure pct00086
5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(106)
Figure pct00087
1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(107)
Figure pct00088
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(108)
Figure pct00089
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(109)
Figure pct00090
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(26a)
Figure pct00091
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(26b)
Figure pct00092
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(26c)
Figure pct00093
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(26d)
Figure pct00094
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N-프로필벤즈아미드(26e)
Figure pct00095
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(26f)
Figure pct00096
7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(111)
Figure pct00097
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드(112)
Figure pct00098
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드(27a)
Figure pct00099
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드(27b)
Figure pct00100
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드(27c)
Figure pct00101
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드(27d)
Figure pct00102
2,4-디하이드록시-N,5-디이소프로필-N-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드(27e)
Figure pct00103
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드(113)
Figure pct00104
47(1.28 g, 3.40 mmol), EDC.HCl(0.97 g, 5.06 mmol), HOBt(0.55 g, 4.07 mmol), NMM(0.9 ml, 8.19 mmol) 및 DMF(5 ml)의 화합물, 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 113(1.03 g, 61%)을 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ1.29 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 3.37 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.35-7.64 (m, 13H), 7.74-7.78 (m, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.83 (d, J =2.4 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(퀴놀린-5-일)벤즈아미드(114)
47(1.28 g, 3.40 mmol), EDC.HCl(0.97 g, 5.06 mmol), 4-디메틸-아미노피리딘(0.42 g, 3.40 mmol) 및 DCM(5 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 6-아미노퀴놀린(0.49 g, 3.40 mmol)을 밤새 첨가하고, 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2)에 의해 정제하여 114(0.93 g, 54%)를 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.29 (d, J=6.6 Hz, 6H), 3.38 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.34-7.50 (m, 11H), 7.69-7.90 (m, 2H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.8 (d, J= 4.2 Hz, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(퀴놀린-6-일)벤즈아미드(115)
47(1.28 g, 3.40 mmol), EDC.HCl(0.97 g, 5.06 mmol), 4-디메틸-아미노피리딘(0.42 g, 3.40 mmol) 및 DCM(5 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 115(0.91 g, 53%)를 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.31 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 3.38 (qui, J=6.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.96 (dd, J= 6.6, 9 Hz, 1H), 7.24-7.60 (m, 12H), 7.86 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.25-8.30 (m, 2H), 8.75 (dd, J= 2.4, 3.9 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드(116)
47(1.28 g, 7.97 mmol), EDC.HCl(0.97 g, 5.06 mmol), HOBt(0.55 g, 4.07 mmol), NMM(0.9 ml, 8.19 mmol) 및 DMF(5 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 116(0.78 g, 45.64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.20 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 3.25 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.13-8.19 (m, 11H), 8.33 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.99 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 12.25 (s,1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(2-메틸퀴놀린-4-일)벤즈아미드(117)
47(1.42 g, 3.79 mmol), EDC.HCl(1.09 g, 5.69 mmol), HOBt(0.55 g, 4.07 mmol), NMM(1.0 ml, 9.10 mmol) 및 DMF(5 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 117(0.97 g, 49%)을 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ1.27 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.68 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.26-7.62 (m, 13H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드(28a)
에탄올(10 ml) 중 113(0.1 g, 0.19 mmol)의 혼합물에 10% 팔라듐/활성탄(cat.)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트 패키징을 통해 여과하고, 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc: n-헥산= 1: 1)에 의해 정제하여 28a(0.10 g, 31%)를 수득하였다. m.p. 232.0-234.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ1.20 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 3.13 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.55-7.72 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J=2.7 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드(28b)
아세토니트릴(5 ml)에 용해된 113(1.00 g, 1.98 mmol)에 세슘 카르보네이트(0.65 g, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 4)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이러한 생성물의 용액을 에탄올(10 ml)에 용해하고, H2 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트 패키징을 통해 여과하고, 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc: n-헥산= 1: 4)에 의해 정제하여 28b(0.04 g, 79%)를 수득하였다. m.p. 236.9-238.6. 1H-NMR (300 MHz, d-아세톤): δ1.27 (d, J= 7.2 Hz, 10H), 3.26 (qui, J= 7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.70-7.77 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드(28c)
113(0.5 g, 1 mmol), NaH(0.05 g, 2 mmol) 및 DMF(5 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 28c(0.10 g, 73%)를 수득하였다. m.p. 207.2-209.8. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ0.70 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.67(s, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.7Hz, 1H), 8.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필-N-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드(28d)
테트라하이드로푸란(5 ml) 중 화합물 113(0.35 g, 0.90 mmol) 및 칼륨 3차-부톡사이드(0.15 g, 1.35 mmol)의 혼합물 및 본원에서 언급된 것과 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 28d(0.04 g, 13%)를 수득하였다. m.p. 197.8-199.5. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.42 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.65-1.79 (m, 2H), 2.75 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 3.93-4.01 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.37 (s, 1H),7.53-7.63 (m, 1H), 7.67-7.81 (m, 2H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(퀴놀린-5-일)벤즈아미드(29a)
메탄올(15 ml) 중 114(0.2 g, 0.40 mmol)의 혼합물에 10% 팔라듐/활성탄(cat.) 및 포름산(0.9 ml, 23.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트 패키징을 통해 여과하고, 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc: n-헥산= 1: 1)에 의해 정제하여 29a(0.06 g, 45%)를 수득하였다. m.p. 222.0-224.5. 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ1.26 (d, J= 7.2 Hz, 7H), 3.18-3.24 (m, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.78-7.99 (m, 4H), 8.48 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 3.9 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(퀴놀린-5-일)벤즈아미드(29b)
DCM(5 ml) 중 29a(0.10 g, 0.31 mmol), 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(0.09 g, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.08 g, 0.62 mmol)의 혼합물 및 본원에서 언급된 것과 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 29b(0.02 g, 71%)를 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ1.22-1.30 (m, 9H), 3.20-3.28 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.63 (q, J= 4.5 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J= 1.2, 8.4Hz, 1H), 8.87-8.91 (m, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(퀴놀린-5-일)벤즈아미드(29c)
DCM(5 ml) 중 29a(0.10 g, 0.31 mmol), 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(0.09 g, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.08 g, 0.62 mmol)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 29c(0.02 g, 33%)를 수득하였다. m.p. 152.3-154.9. 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ1.24 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.57 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 3.16-3.28 (m, 1H), 4.33 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.89-8.01 (m, 3H), 8.15 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(퀴놀린-6-일)벤즈아미드(30a)
메탄올(10 ml) 중 115(0.1 g, 0.19 mmol)의 혼합물에 10% 팔라듐/활성탄(cat.)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트 패키징을 통해 여과하고, 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc: n-헥산= 1: 1)에 의해 정제하여 30a(0.04 g, 63%)를 수득하였다. m.p. 162.1-164.2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ1.20 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 3.14 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.50 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H), 8.28-8.42 (m, 2H),8.78-8.84 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(퀴놀린-6-일)벤즈아미드(30b)
DCM(15 ml) 중 30a(0.61 g, 1.89 mmol), 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(0.57 g, 3.78 mmol) 및 DIPEA(0.49 g, 3.78 mmol)의 혼합물 및 본원에 언급된 바와 같은 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 30b(0.1 g, 40%)를 수득하였다. m.p. 277.5-279.8. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ1.17 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.28 (dd, J= 1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.76-8.82 (m, 1H), 10.13 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(퀴놀린-6-일)벤즈아미드(30c)
테트라하이드로푸란(5 ml)에 용해된 115(0.40 g, 0.80 mmol), 칼륨 3차-부톡사이드(0.13 g, 1.20 mmol) 및 에틸 요오다이드(3.30 ml)의 혼합물 및 본원에서 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 30c(0.09 g, 38%)를 수득하였다. m.p. 220.8-221.2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ0.57 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.14 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 2.71-2.77 (m, 1H), 3.93 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.49 (q, J= 4.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 2.4, 9 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9 Hz, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H),8.83-8.87 (m, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-프로필-N-(퀴놀린-6-일)벤즈아미드(30d)
DCM(15 ml) 중 30a(0.61 g, 1.89 mmol)의 혼합물에 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(0.57 g, 3.78 mmol) 및 DIPEA(0.49 g, 3.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이후에, 이러한 생성물을 테트라하이드로푸란(5 ml)에 용해하고, 칼륨 3차-부톡사이드(0.06 g, 0.51 mmol) 및 1-요오도프로판(1.65 ml)을 반응 용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이후에, 이러한 생성물을 DCM(3 ml)에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(0.15 ml)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 30d(0.01 g, 13%)를 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ1.03 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.9 Hz, 7H), 1.87-1.99 (m, 2H), 3.15 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.49 (q, J= 4.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 2.4, 9 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.76-8.81 (m, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드(31a)
116(0.21 g, 0.42 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(cat.) 및 MeOH(10 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 31a(0.07 g, 51.70%)를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 172.5-174.6. 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ1.27 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 3.23 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.26 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J= 2.1, 6.9 Hz, 1H), 8.85 (dd, J=1.5, 4.2 Hz, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드(31b)
DCM(10 ml) 중 31a(0.21 g, 0.65 mmol)의 혼합물에 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(0.20 g, 1.30 mmol) 및 DIPEA(0.18 g, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 3)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이후에, 이러한 생성물을 테트라하이드로푸란(5 ml)에 용해하고, 칼륨 3차-부톡사이드(0.03 g, 0.25 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.51 ml)를 반응 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 8)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이후에 이러한 생성물을 DCM(3 ml)에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(0.11 ml)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 31b(0.02 g, 9%)를 수득하였다. m.p. 229.5-231.5. 1H-NMR (300 MHz, d-아세톤): δ1.27 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 3.03 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.96-9.07 (m, 2H), 12.33 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드(31c)
테트라하이드로푸란(5 ml) 중 화합물 116(0.35 g, 0.69 mmol)의 혼합물에 칼륨 3차-부톡사이드(0.12 g, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 에틸 요오다이드(2.85 ml)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 3)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 에탄올 중 상기 생성물의 혼합물에 포름산(0.68 ml), 10% 팔라듐/활성탄(cat.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 31c(0.07 g, 66%)를 수득하였다. m.p. 82.5-85.9. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.21 (qui, J= 7.2 Hz, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.66 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.25-7.50 (m, 3H), 7.75 (dd, J= 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.96 (dd, J= 1.8, 4.2 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-메틸퀴놀린-4-일)벤즈아미드(32a)
117(0.73 g, 1.41 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(cat.) 및 MeOH(105 ml)의 혼합물에 포름산(3.2 ml, 84.81 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 2:1)에 의해 정제하여 32a(0.15 g, 31%)를 수득하였다. m.p. 216.3-218.6. 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ1.23-1.28 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 3.21 (qui, J= 6.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.94 (d, J= 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.42-8.47 (m, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(2-메틸퀴놀린-4-일)벤즈아미드(32b)
DCM(5 ml) 중 32a(0.15 g, 0.44 mmol)의 혼합물에 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(0.13 g, 0.89 mmol) 및 DIPEA(0.12 g, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이후에, 이러한 생성물을 테트라하이드로푸란(5 ml)에 용해하고, 칼륨 3차-부톡사이드(0.04 g, 0.36 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.77 ml)를 반응 용액에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이후에, 이러한 생성물을 DCM(3 ml)에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(0.09 ml)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 32b(0.02 g, 27%)를 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ1.25 (d, J= 6.9 Hz, 7H), 2.67 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-메틸퀴놀린-4-일)벤즈아미드(32c)
DCM(5 ml) 중 32a(0.15 g, 0.44 mmol)의 혼합물에 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(0.13 g, 0.89 mmol) 및 DIPEA(0.12 g, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이후에, 이러한 생성물을 테트라하이드로푸란(5 ml)에 용해하고, 칼륨 3차-부톡사이드(0.02 g, 0.17 mmol) 및 에틸 요오다이드(0.77 ml)를 반응 용액에 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이후에, 이러한 생성물을 DCM(3 ml)에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(0.09 ml)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, DCM(30 ml*3)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)에 의해 정제하여 32c(0.02 g, 20%)를 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ1.25 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.62 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 1H), 4.38 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.94-8.09 (m, 3H), 8.45 (s, 1H).
1-(6-아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논(119)
Figure pct00105
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드(120)
Figure pct00106
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-메틸-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드(121)
Figure pct00107
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드(33a)
Figure pct00108
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드(33b)
Figure pct00109
2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드(33c)
Figure pct00110
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드(33d)
Figure pct00111
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필-N-(2-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드(124)
Figure pct00112
2,4-비스(벤질옥시)-N-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-5-이소프로필벤즈아미드(125)
Figure pct00113
N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-(2-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드(34a)
Figure pct00114
N-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(34b)
Figure pct00115
N-(벤조[d]이속사졸-5-일)-2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필벤즈아미드(127)
Figure pct00116
N-(벤조[d]이속사졸-5-일)-2,4-디하이드록시-5-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(35a)
Figure pct00117
N-(벤조[d]이속사졸-5-일)-N-에틸-2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈아미드(35b)
Figure pct00118
(((4-이소프로필-6-니트로-1,3-페닐렌)비스(옥시))비스(메틸렌))디벤젠(128)
Figure pct00119
45(3.00 g, 9.04 mmol), 질산(20 ml) 및 아세트산(50 ml)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, CH2Cl2(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:4, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 128(1.83 g, 53.67%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.28 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.39 (m, 10H), 7.89 (s, 1H).
2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필아닐린(129)
Figure pct00120
128(1 g, 2.65 mmol), Fe 분말(0.8 g, 14.33 mmol), NH4Cl(0.6 g, 11.11 mmol), IPA(20 ml) 및 H2O(5 ml)의 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고 환류하였다. Fe 분말을 셀라이트 패킹을 통한 에틸 아세테이트 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 129(0.67 g, 72.83%)를 검정색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.18 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.31 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.36 (m, 10H).
N-(2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필페닐)-3-플루오로벤즈아미드(130)
Figure pct00121
129(1 g, 7.14 mmol), EDC.HCl(2 g, 10.47 mmol), HOBt(1.20 g, 8.89 mmol), NMM(2 ml, 18.98 mmol) 및 DMF(10 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 밤새 3-플루오로벤조산(2 g, 5.76 mmol)을 첨가하고, 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.6)에 의해 정제하여 130(1.73 g, 64.07%)을 검정색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz,CDCl3): δ 1.30 (d, J= 7Hz, 6H), 3.42 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.36 (m, 14H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
N-(2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필페닐)-4-플루오로벤즈아미드(131)
129(1 g, 7.14 mmol), EDC.HCl(2 g, 10.47 mmol), HOBt(1.20 g, 8.89 mmol), NMM(2 ml, 18.98 mmol) 및 DMF(10 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 4-플루오로벤조산(2 g, 5.76 mmol)을 밤새 첨가하고, 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:4, Rf= 0.7)에 의해 정제하여 131(1.64 g, 60.74%)을 검정색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.25 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.38 (Sep, J= 7Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.36 (m, 10H), 7.78 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-3-플루오로벤즈아미드(36a)
130(0.35 g, 0.75 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(8 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 36a(0.19 g, 86.36%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.19 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.67 (qui, J= 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드(36b)
130(0.37 g, 0.79 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 메틸 요오다이드(0.1 ml, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(8 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 36b(0.15 g, 62.50%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.90 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 7 Hz, 3H), 3.00 (Sep, J= 7Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-3-플루오로벤즈아미드(36c)
130(0.33 g, 0.70 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 에틸 요오다이드(0.1 ml, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(7 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 36c(0.13 g, 59.09%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 183.8-184.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.92 (d, J= 7Hz, 3H), 1.06 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.17 (t, J= 7 Hz, 3H), 3.01 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.58 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 4.01 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.15 (m, 1H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-3-플루오로-N-프로필벤즈아미드(36d)
130(0.34 g, 0.72 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 1-요오도프로판(0.1 ml, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(9 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 36d(0.14 g, 58.33%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 185.1-186.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.92 (m, 6H), 1.06 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.61 (m, 2H), 3.01 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.16 (m, 1H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-3-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(36e)
130(0.34 g, 0.72 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 2-요오도프로판(0.1 ml, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(7 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 36e(0.13 g, 54.17%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 226.4-228.9. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.02 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.25 (d, J= 7 Hz, 3H), 3.05 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.00 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-4-플루오로벤즈아미드(37a)
131(0.34 g, 0.72 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol) 및 MeOH(9 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 37a(0.17 g, 80.95%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.20 (d, J= 7Hz, 6H), 3.14 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드(37b)
131(0.37 g, 0.79 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 메틸 요오다이드(0.1 ml, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.6)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(7 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 37b(0.14 g, 58.33%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 180.1-180.9. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.90 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 7 Hz, 3H), 3.00 (Sep, J= 1H), 3.29 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.31 (m, 1H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드(37c)
131(0.32 g, 0.68 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 에틸 요오다이드(0.1 ml, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(7 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 37c(0.13 g, 59.09%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 209.9-211.3. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.91 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.16 (t, J= 7 Hz, 3H), 3.02 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.58 (6, J= 7 Hz, 1H), 4.00 (6, J= 7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.31 (m, 2H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드(37d)
131(0.36 g, 0.77 mmol), NaH(0.04 g, 1 mmol) 및 DMF(4 ml)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 1-요오도프로판(0.1 ml, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(8 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.04 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 37d(0.15 g, 57.69%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 178.1-178.7. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 0.92 (m, 6H), 1.05 (d, J= 7 Hz 3H), 1.59 (m, 2H), 3.00 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.29 (m, 2H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(38a)
131(0.8 g, 2.3 mmol), 피리딘(2 ml) 및 DCM(8 ml)의 혼합물에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(0.7 g, 3.39 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.6)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(15 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.10 g, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 38a(0.51 g, 65.38%)를 검정색 고체로서 수득하였다. m.p. 127.5-129.8. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.93 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.96 (qui, J= 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.88 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 9 Hz, 2H).
N-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드(38b)
131(0.45 g, 1.30 mmol), 피리딘(2 ml) 및 DCM(8 ml)의 혼합물에 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.4 g, 2.06 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이후에, 오일상 생성물을 MeOH(7 ml)에 용해하고, 수소 가스 하에서 10% 팔라듐/활성탄(0.05 g, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 38b(0.27 g, 64.29%)를 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 168.3-169.1. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.94 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.98 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.61 (m, 2H).
4-이소프로필-6-(3,4,5-트리메톡시펜에틸)벤젠-1,3-디올(39a)
3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드(0.8 g, 3.69 mmol), 트리페닐포스핀(3 g, 11.44 mmol) 및 톨루엔(10 ml)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응을 헥산 세척에 의해 여과하고, 침전물을 취하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. 46(1 g, 2.78 mmol), NaH(0.15 g, 3.75 mmol) 및 톨루엔(15 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 상기 침전물을 실온에서 밤새 첨가하였다. 잔부를 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.6)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 오일상 생성물, 10% 팔라듐/활성탄(0.1 g, 0.09 mmol) 및 MeOH(6 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 39a(0.54 g, 56.25%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.06 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.74 (s, 4H), 3.09 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 6.28 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.55 (s, 1H).
4-이소프로필-6-(4-메톡시펜에틸)벤젠-1,3-디올(39b)
4-메톡시벤질 클로라이드(0.6 g, 3.83 mmol), 트리페닐포스핀(3 g, 11.44 mmol) 및 톨루엔(9 ml)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응을 헥산 세척에 의해 여과하고, 침전물을 취하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. 46(1 g, 2.78 mmol), NaH(0.15 g, 3.75 mmol) 및 톨루엔(15 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 상기 침전물을 실온에서 밤새 첨가하였다. 잔부를 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 3, Rf= 0.7)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. 오일상 생성물, 10% 팔라듐/활성탄(0.1 g, 0.09 mmol) 및 MeOH(7 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 3, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 39b(0.43 g, 53.75%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.19 (d, J= 7 Hz, 6H), 2.80 (m, 4H), 3.06 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.81 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H).
4-(4-플루오로펜에틸)-6-이소프로필벤젠-1,3-디올(39c)
4-플루오로벤질 클로라이드(0.5 g, 3.47 mmol), 트리페닐포스핀(3 g, 11.44 mmol) 및 톨루엔(9 ml)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응을 헥산 세척에 의해 여과하고, 침전물을 취하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. 46(1 g, 2.78 mmol), NaH(0.15 g, 3.75 mmol) 및 톨루엔(15 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 상기 침전물을 실온에서 밤새 첨가하였다. 잔부를 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 3, Rf= 0.6)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. 오일상 생성물, 10% 팔라듐/활성탄(0.1 g, 0.09 mmol) 및 MeOH(7 ml)의 혼합물을 수소 가스 하에 있게 하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 3, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 39c(0.39 g, 51.31%)를 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 82.6-83.3. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.04 (qui, J= 7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.09 (m, 2H).
1-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)에타논(139)
45(3.00 g, 9.04 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.4 g, 0.38 mmol) 및 MeOH(15 ml)의 혼합물을 실온에서 수소 가스 및 40 psi 하에서 밤새 있게 하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 4, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. 오일상 생성물, ZnCl2(2.00 g, 20 mmol) 및 아세트산(8 ml)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 4, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 139(1.02 g, 58.29%)를 오일상 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.13 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
1-(5-이소프로필-2,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에타논(140)
139(1.02 g, 5.25 mmol), Cs2CO3(5 g, 15.35 mmol), KI(cat.) 및 DMF(8 ml)의 혼합물에 실온에서 밤새 4-메톡시벤질 클로라이드(2 ml, 14.75 mmol)를 첨가하였다. 반응을 6 N NaOH(aq.)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 3, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 140(1.51 g, 66.23%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.24 (qui, J= 7 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 5.03 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.92 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.74 (s, 1H).
(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(5-이소프로필-2,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)페닐)프로프-2-엔-1-온(143)
140(1.00 g, 2.30 mmol), 1 N NaOH(5 ml), MeOH(8 ml) 및 DCM(3 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 밤새 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(0.6 g, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, CH2Cl2(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 2, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 143(0.68 g, 50.75%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.28 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.76 (m, 3H), 6.90 (m, 4H), 7.33 (m, 4H), 7.52 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).
(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)-1-(5-이소프로필-2,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)페닐)프로프-2-엔-1-온(144)
140(1.00 g, 2.30 mmol), 1 N NaOH(6 ml), MeOH(9 ml) 및 DCM(3 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 밤새 2,5-디메톡시벤즈알데하이드(0.6 g, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, CH2Cl2(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:3, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 144(0.70 g, 52.24%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.31 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.80 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.33 (m, 4H), 7.66 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.04 (d, J= 16 Hz, 1H).
(E)-1-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(40a)
143(0.6 g, 1.03 mmol) 및 DCM(20 ml)의 혼합물에 0℃에서 1시간 동안 티탄(IV) 클로라이드(0.3 ml, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:3, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 40a(0.19 g, 54.29%)를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 177.2-178.1. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.27 (d, J= 7.5 Hz, 6H), 3.20 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H ), 7.32 (m, 1H), 7.37 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 15 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H).
(E)-1-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(40b)
144(0.72 g, 1.24 mmol) 및 DCM(25 ml)의 혼합물에 0℃에서 1시간 동안 티탄(IV) 클로라이드(0.3 ml, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 40b(0.2 g, 47.62%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. m.p. 140.3-142.1. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.17 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.88 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.16 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.10 (d, J= 16 Hz, 1H), 13.29 (s, 1H).
2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤즈알데하이드(145)
45(3.00 g, 9.04 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(0.4 g, 0.38 mmol) 및 MeOH(15 ml)의 혼합물을 실온에서 수소 가스 및 40 psi 하에서 밤새 있게 하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 셀라이트 패키징을 통한 메틸 알코올 세척에 의해 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:4, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 오일상 생성물을 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. POCl3(4 ml, 42.91 mmol) 및 DMF(3.5 ml, 45.40 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, DMF(4 ml)에 용해된 오일상 생성물을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 6 N NaOH(aq.)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 황색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 145(0.91 g, 55.82%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.16 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
5-이소프로필-2,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데하이드(146)
145(1 g, 5.56 mmol), K2CO3(2 g, 14.47 mmol), KI(cat.) 및 DMF(8 ml)에 실온에서 밤새 4-메톡시벤질 클로라이드(2 ml, 14.75 mmol)를 첨가하였다. 반응을 6 N NaOH(aq.)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:4, Rf= 0.4)에 의해 정제하여 146(1.49 g, 63.67%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.19 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.23 (Sex, J= 7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.92 (m, 4H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 4H), 7.72 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
(E)-3-(2,4-비스(벤질옥시)-5-이소프로필페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(148)
1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에타논(0.6 g, 2.86 mmol), 1 N NaOH(5 ml) 및 MeOH(10 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 밤새 146(0.8g 1.90 mmol)을 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, CH2Cl2(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 무색 오일 생성물을 수득하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:4, Rf= 0.2)에 의해 정제하여 148(0.50 g, 43.10%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.28 (hept, J= 7 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 2Hz, 9H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (m, 4H), 7.17 (s, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.53 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 15.5 Hz, 1H).
(E)-3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(41)
148(0.66 g, 1.07 mmol) 및 DCM(25 ml)의 혼합물에 0℃에서 1시간 동안 티탄(IV) 클로라이드(0.3 ml, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:1, Rf= 0.3)에 의해 정제하여 41(0.19 g, 47.50%)을 적색 고체로서 수득하였다. m.p. 114.8-115.9. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.19 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.13 (Sep, J= 7 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 2.5 Hz, 9H), 6.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 15.5 Hz, 1H).
화합물 G-9
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39-1.42 (m, 4H), 1.62-1.72 (m, 4H), 2.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16-3.26 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 4H), 7.75 (s, 1H). LRMS m/z: 이론치 480.49 실험치 480.2 (M+Na).
화합물 G-10
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30-1.38 (m, 4H), 1.63-1.69 (m, 4H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LRMS m/z: 이론치 494.52 실험치 494.2 (M+Na).
화합물 G-11
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.20 (t, J = 6.3Hz, 3H), 1.38-1.39 (m, 4H), 1.62-1.70 (m, 4H), 2.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LRMS m/z: 이론치 508.55 실험치 508.2 (M+Na).
화합물 G-12
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.36 (m, 4H), 1.61-1.63 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.98 (m, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
화합물 G-13
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.22-1.28 (m, 4H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06-3.24 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.33 (s, 1H). LRMS m/z: 이론치 480.49 실험치 480.1 (M+Na).
화합물 G-14
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 (bs, 8H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.64 (s,1H), 9.72 (s,1H), 9.78 (s,1H), 10.31 (s, 1H), 10.70 (s, 1H). LRMS m/z: 이론치 494.52 실험치 494.2 (M+Na).
화합물 G-15
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (bs, 9H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.83 (s, 1H). LRMS m/z: 이론치 508.55 실험치 508.2 (M+Na).
화합물 G-16
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 7H), 1.29-1.34 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H) 2.02-2.04 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17-3.26 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 7H). LRMS m/z: 이론치 480.49 실험치 480.2 (M+Na).
화합물 G-17
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 4H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H). (이러한 샘플은 아직 질량에 대해 측정되지 않음)
화합물 G-18
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25-1.32 (m, 6H), 1.54-1.65 (m, 4H), 2.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
실시예 2: 화학식 (I)의 화합물로의 HSP90의 시험관내 억제
실시예 1에서 제조된 화학식 (I)의 특정 화합물을 상술된 SRB 검정을 이용하여 평가하였다.
하기 표 1에는 폐 A549, 결장직장 HCT116, 간 Hep3B, 유방 MDA-MB-231, 전립선 PC3, 구강 KB, 및 HUVEC 세포의 증식을 억제하는데 화학식 (I)의 화합물의 항증식 활성이 나타나 있다.
표 1. 인간 암 세포주 및 HUVEC 세포에 대한 시험관내 활성, GI50(μM)
Figure pct00122
Figure pct00123
여러 시험된 화합물 및 2개의 참조 HSP90 억제제, 즉, BIIB021 및 타네스피마이신(즉, 17-AAG)을 상술된 HSP90 ATP-결합 검정 및 SRB 검정을 이용하여 평가하였다.
시험된 화합물들 중에서, 화합물 18b, 19b, 20b, 20c, 및 20g는 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 폐 A549, 결장 HCT116, 간 Hep3B, 유방 MDA-MB-231 암 세포주에 대한 높은 항증식 활성을 나타내었다. 이러한 5가지 화합물 모두는 17-AAG보다 더 양호한 HSP90 효소 억제 활성 및 BIIB021보다 더 양호한 A549 세포주에 대한 세포 활성을 나타내었다. 예상치 못하게, 화합물 18b는 HCT116에서 17-AAG와 비교하여 항증식 활성의 4배 개선을 나타내었다. 또한, 화합물 18은 12.4의 치료 지수를 갖는 높은 안전역(safety margin)을 나타내었다(GI50(HUVEC)/GI50(A549)에 의해 측정됨). 화합물 18b는 또한, 백혈병 HL60, 림프모구 MOLT4 및 골수 K562에 대한 높은 항증식 활성을 나타내었다.
표 2. 합성 HSP90 억제제의 시험관내 활성
Figure pct00124
HSP90의 억제를 확인하기 위하여, 웨스턴 블롯팅 분석을 수행하여 화합물 18b, 20b, 및 20g로 치료된 HCT-116 종양 세포에서, HSP90 클라이언트 단백질, 즉, EGFR, Akt, CDK-4, 및 HSP70의 수준을 평가하였다. 전체 세포 추출물을 치료 후 24시간에 수득하였다. 모든 시험된 화합물이 효과적이어서, 시험된 클라이언트 단백질의 실질적인 결실을 야기시키고 샤페론 HSP70의 발현 수준의 증가를 유발시킨다는 것이 관찰되었으며, 이는 HSP90의 억제를 확인하였다.
이러한 결과는 화학식 (I)의 화합물이 HSP90를 억제하는데 높은 활성을 가짐을 나타낸다.
실시예 3: 화학식 (I)의 화합물의 생체내 효능
인간 결장 HCT116 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하는데 화학식 (I)의 화합물의 효능을 평가하기 위해 생체내 연구를 수행하였다.
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 5개의 시험된 화합물들 중에서, 화합물 18b 및 20g는 인간 결장 HCT116 이종이식 모델(n=7 내지 8)에서 경구 투여(100 mg/kg, 매일)를 통해 각각 74.3% 및 83.9%의 종양 성장 억제(TGI) 값을 갖는 우수한 항암 활성을 나타내었다. 화합물 20g는 10.4% 체중 손실을 야기시켰고, 화합물 18b와 비교하여 더 좁은 치료 지수를 나타내었다. 또한, 화합물 18은 다른 시험된 화합물과 비교하여, 예상치 못하게, 용량-의존 종양 성장 억제, 250 mg/kg의 최고의 최대 허용 용량(maximum-tolerated dose; MTD), 및 10의 더 높은 치료 지수를 나타내었다.
표 3. HCT116 이종이식 모델(n=7 내지 8)에서 HSP90 억제제의 항종양 활성
Figure pct00125
화합물 18b를 또한, 인간 폐 NSCLC A549 암 이종이식 모델에서 매일 경구 투여를 통해 평가하였다. 이러한 화합물은 예상치 못하게, 유의미한 체중 손실 없이, 25, 50, 및 100 mg/kg의 투여량에서 각각 46.7%, 46.9%, 및 50.9%를 갖는 종양 성장을 억제하였다.
이러한 결과는 화학식 (I)의 화합물이 종양 성장을 억제하는데 높은 생체내 효능을 가짐을 나타낸다.
실시예 4: 화학식 (I)의 화합물의 약동학적 성질의 평가
약동학적 연구를 수행하여 화학식 (I)의 화합물의 약동학적 성질을 평가하였다. 약동학은 인간 및 동물에서 약물의 흡수, 분포, 생체변형 및 제거를 연구하기 위해 제시된다[Rescigno A, Segre G. Drug and Tracer Kinetics. Blaisdell, Waltham (Mass) 1966].
5가지의 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화합물 18b, 19b, 20b, 20c, 및 20g를 랫트에서의 이의 약동학적 성질에 대해 평가하였다[하기 표 4 참조]. 화합물 18b가, 20 mg/kg으로 경구 투여될 때, 약 27.7시간의 긴 반감기, 약 64 ml/분/kg의 낮은 제거율, 약 1310 ng/mL*시간의 높은 AUC, 및 25%의 양호한 경구 생체이용률을 나타내었음을 관찰하였다.
표 4. 랫트에서 HSP90 억제제의 약동학적 프로파일
Figure pct00126
이러한 결과는 화학식 (I)의 화합물이 경구 투여를 위해 적합한 양호한 약동학적 성질을 가짐을 나타낸다.
다른 구현예
본 명세서에 개시된 모든 특징들은 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일한, 균등한, 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징에 의해 대체될 수 있다. 이에 따라, 달리 명확하게 기술하지 않는 한, 개시된 각 특징은 단지 일반적인 일련의 균등한 또는 유사한 특징의 예이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 이의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 사용 및 조건에 적합하도록 본 발명의 다양한 변경 및 개질을 수행할 수 있다. 이에 따라, 다른 구현예는 또한, 하기 청구범위 내에 속한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00127

    상기 식에서,
    X는 CO, SO2, CH2, NRa, 또는 결합이며, Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    Y는 N, CH2, CO, SO2, 또는 결합이며;
    Z는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R1 및 R2 각각은 독립적으로, OH 또는 NH2이며;
    R3은 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
    R4는 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬아민, 또는 C1-6 알킬알코올이며;
    R5는 Z가 아릴일 때 CF3, CN, NO2, NR6R7, -NHCO(CH2)nCONHOH, -CONH(CH2)nCONHOH, CONHOH, CO2NH2, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R5는 Z가 헤테로아릴일 때 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR6R7, -NHCO(CH2)nCONHOH, -CONH(CH2)nCONHOH, CONHOH, CO2NH2, CH2NR6R7, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며,
    여기서, R6 및 R7 각각은 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R6은 R7, 및 R6 및 R7에 결합된 질소 원자와 함께, C3-10 헤테로사이클로알킬이거나; R6은 Z, 및 R6 및 R7에 결합된 질소와 함께, 융합된 바이사이클을 형성하며;
    n은 5 내지 7이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 각각이 OH이며, R3이 이소프로필인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 CO이며, Y가 N인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z가 페닐이며, R5가 -NHCO(CH2)nCONHOH 또는 -CONH(CH2)nCONHOH이거나, Z가
    Figure pct00128
    또는
    Figure pct00129
    인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Z가
    Figure pct00130
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Z가 페닐이며, R5가 -NHCO(CH2)nCONHOH 또는 -CONH(CH2)nCONHOH인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, Z가
    Figure pct00131
    또는
    Figure pct00132
    이며, R7이 C1-6 알킬인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, Z가
    Figure pct00133
    또는
    Figure pct00134
    인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Z가
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    , 또는
    Figure pct00137
    이며, R4가 C1-6 알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 화합물:
    Figure pct00138
  11. 제1항에 있어서, X가 CO이며, Y가 N이며, Z가
    Figure pct00139
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Z가
    Figure pct00140
    또는
    Figure pct00141
    인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Z가
    Figure pct00142
    이며, R4가 C1-6 알킬인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X가 CO, NRa, 또는 결합이며, Y가 CO, SO2, 또는 결합인 화합물.
  15. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약제 조성물.
  16. HSP90과 관련된 의학적 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00143

    상기 식에서,
    X는 CO, SO2, CH2, NRa, 또는 결합이며, Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    Y는 N, CH2, CO, SO2, 또는 결합이며;
    Z는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R1 및 R2 각각은 독립적으로, OH 또는 NH2이며;
    R3은 C1-6 알킬 또는 할로겐이며;
    R4는 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬아민, 또는 C1-6 알킬알코올이며;
    R5는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR6R7, -NHCO(CH2)nCONHOH, -CONH(CH2)nCONHOH, CONHOH, CO2NH2, CH2NR6R7, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서, R6 및 R7 각각은 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R6은 R7, 및 R6 및 R7에 결합된 질소 원자와 함께, C3-10 헤테로사이클로알킬이거나; R6은 Z, 및 R6 및 R7에 결합된 질소와 함께, 융합된 바이사이클을 형성하며;
    n은 5 내지 7이다.
  17. 제16항에 있어서, X가 CO이며, Y가 N이며, R1 및 R2 각각이 OH이며, R3이 이소프로필인 방법.
  18. 제17항에 있어서, Z가
    Figure pct00144
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중 하나인 방법:
    Figure pct00145
  20. 제19항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00146
    인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 의학적 질환이 암인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 암이 유방암, 비-소세포 폐암, 위암, 림프종, 또는 다발성 골수종인 방법.
  23. 제16항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 방법.
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