JP2020505449A - ４，４−ジフェニルピペリジン化合物又はその医薬的に許容される塩、医薬組成物及びそれらの使用。 - Google Patents

４，４−ジフェニルピペリジン化合物又はその医薬的に許容される塩、医薬組成物及びそれらの使用。 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬及び化学工業の分野に属し、４，４−ジフェニルピペリジン化合物又はその医薬的に許容される塩、それを含む医薬組成物及びそれらの使用に関する。特に、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び前記化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本発明において、前記化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬組成物は、Ｎ型カルシウイオンチャンネルを遮断することに有意な活性を有し、優れた薬物動態学的特性を有し、効果的に痛みを緩和することができ、疼痛、脳卒中、脳虚血、アルコール嗜癖、アルコール依存症、腎臓病、鎮痛薬に起因する中毒性障害又は鎮痛薬に起因する寛容障害の予防又は治療のための新規薬剤の可能性を有する。

Description

本発明は、医薬品化学工業の分野に属し、４，４-ジフェニルピペリジン化合物又はその医薬的に許容される塩、前記化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。
N型カルシウムイオンチャンネルは、電位依存性カルシウムイオンチャンネル（ＶＤＣＣ）のサブタイプに属する。それは、α１βサブユニットから構成され、並びに高電圧活性化及び急速不活性化を特徴とする。それは、主に神経組織に分布しており、ｗ-コノトキシンＧＶＩＡ（ｗＣｇＴｘ）によって遮断され得、及び臨床的関連性を有する新規の薬物標的として同定されている。
Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの遮断薬は、脳卒中及び脳虚血、痛覚脱失症の治療、特に神経因性疼痛の阻害、アルコールへの渇望の低減及びアルコール依存症の治療[1]並びに腎臓保護[2,3,4]において良好な適応可能性を有する。
研究の結果は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルは、疼痛産生と疼痛伝導の重要な部分であり、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの遮断薬は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルに直接作用し、セカンドメッセンジャー及びＧタンパク質が関与しないため、中毒を容易に起こさないことを示した。現在、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの高い選択性遮断薬である、ω-コノトキシンＭＶＩＩＡ（Ｐｉｒａｌｔ（登録商標））は、２００４年１２月に米国のＦＤＡによって承認され、及びその臨床診療は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬が、疼痛治療のための新規標的であることが証明されていること、及び良好な適応性を有することを示す。
現在の研究は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの遮断が、腎臓病の治療に関連することを示す。
一方、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの遮断は、交感神経末端からのノルエピネフリン及びレニンの放出を減少させ、糸球体輸入細動脈及び糸球体輸出細動脈の抵抗を減少させ、及び糸球体の圧力を減少させる[2]。糖尿病の状態では、腎臓のレニン-アンジオテンシン系が不適切に活性化され、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の活性が増加し、アンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）の発現が増加し、これは腎臓の進行性損傷に直接関与する； それは、全身及び腎臓の決行動態に影響を及ぼすことによって糸球体における高い圧力を引き起こすだけでなく、糖尿病性腎症（ＤＮ）の病因におけるプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）理論、酸化ストレス（ＯＳ）理論、サイトカイン理論及び遺伝的分子理論にも密接に関連する。腎臓内には、交感神経と副交感神経が分布しており、腎臓内交感神経のほとんどは、血管運動であり、これは、血管収縮を引き起こす。Ｎ型カルシウムイオンチャンネルは、交感神経末端に位置し、そして交感神経の興奮の後、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルのカルシウムイオンの流入及びノルエピネフリンの放出は、糸球体輸入細動脈及び糸球体輸出細動脈の収縮を引き起こし、及び傍糸球体細胞からのレニンの放出を刺激する。加えて、糖尿病性腎症発症の多くの要因の中で、腎血行動態、特に糸球体過灌流圧は、腎機能障害において重要な役割を果たす。２００５年、Tomoyuki[3] et al.は、高血圧性腎症のラットモデルにおいて、Ｌ／Ｎ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬シルニジピンが、血漿のレニン及びノルエピネフリンのレベル並びに糸球体輸入細動脈及び糸球体輸出細動脈の圧力を減少させ、微量アルブミン尿を減少させることを報告した。微量アルブミン尿症を減少させるためにＮ型カルシウムイオンチャンネルを阻害することによって、腎臓が保護され得る。
一方、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの遮断は、インスリンに対する感受性の増加及びインスリン抵抗性の減少をもたらす[4]。糖尿病性腎症を引き起こすインスリン抵抗性（ＩＲ）のメカニズムは、細胞外マトリックスの蓄積を刺激し、種々の炎症性サイトカインを増加させ、ナトリウム保持を増加させ、及び腎症に損傷を引き起こすことであり得る。ＩＲによる血中インスリンの増加により、高インスリン血症は、視床下部交感神経中心を興奮させる可能性があり、糸球体動脈に直接作用し、糸球体の過剰濾過及び過灌流状態を悪化させ、高血圧、高脂血症及び高尿酸血症等の間接的なメカニズムによる糸球体硬化症を促進することによって腎血行動態に影響し、及び高インスリン血症は、インスリン様成長因子等のサイトカインを刺激することによって糸球体肥大の発生を悪化する。これは、２型糖尿病性腎症の早期の病理学的徴候、すなわち、メサンギウム基質のわずかな拡大及び糸球体基底膜（ＧＢＭ）のわずかな肥厚で確認される。ＩＲは、糖尿病の根本的原因であるだけではなく、糖尿病患者における腎臓病の形成の基礎でもあると一部の専門家が示唆する。１９９９年、Ishikawa[4] et al.は、高血圧性腎症モデルにおいて、Ｎ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬シルニジピンが、インスリン抵抗性を低下させるのに対し、Ｌ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬アムロジピンは、この機能を有さないことを観察した。これらの結果はさらに、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルが、腎臓病の治療のための潜在的に新規の治療標的であることを確認した。
現在、数種類の小分子化合物が、Ｎ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬として開発されている[5]。その中で、ＷＯ９９／４３６５８に開示される小分子化合物「４-ピペリジニルアニリン」は、経口選択的Ｎ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬として有意な鎮痛活性を示す； Teodori et al.[6]、Knutsen et al.[7]、Yamamoto et al.[8,9]、Tyagarajan et al.[10]はまた、いくつかの進展を遂げた； Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの小分子遮断薬であるＮＭＥＤ-１６０は、第ＩＩ相臨床試験に入っており、関連化合物もまた研究されており、良好な結果を示す[11,12]。
しかしながら、現在利用可能なＮ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬は、以下の欠点を有する： 一方で、これらの化合物は、不十分な生物学的活性及びチャンネル選択性を有する； 一方で、これらの化合物の薬物動態特性は乏しく、その結果、側脳室投与等の臨床的に複雑で困難な経路が、十分な薬理活性を生じさせるために使用されなければならない可能性がある。従って、新規Ｎ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬を開発する必要性が依然としてある。
[1] Newton PM, Messing RO. Channels, 2009, 3(2): 77-81. [2] Tomoyuki KONDA, Azusa ENOMOTO, Akira TAKAHARA, and hiroshi YAMAMOTO，Effects of L/N-Type Calcium Channel Antagonist, Cilnidipine on Progressive Renal Injuries in Dahl Salt-Sensitive Rats. Biol. Pharm. Bull. 2006, 29(5) :933−937. [3] TomoyukiKonda, Azusa Enomoto, etal. The N- and L-Type Calcium Channel Blocker Cilnidipine Suppresses Renal Injury in Dahl Rats Fed a high-Sucrose Diet. an Experimental Model of Metabolic Syndrome Nephron Physiol, 2005, 101:1-13. [4] Ishikawa T, Nobukata h, etal. Effects of Ca2+ channel blocker cilnidipine in comparison with that of amLodipine and nifedipine on insulin resistance in Dahl S rats. Jpn Pharmacol Ther. 1999, 27, 53-60. [5] Yamamoto T, Takahara A. Current Topics in Med Chem., 2009, 9: 377-395. [6] Teodori. J Med Chem, 2004, 47: 6070-6081. [7] Knutsen. Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17(3): 662-667. [8] Yamamoto. Bioorg Med Chem, 2006, 14: 5333-5339. [9] Yamamoto. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(17): 4813-4816. [10] Tyagarajan. Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21(17): 869-873. [11] Zamponi GW, etal. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19: 6467-6472. [12] Pajouheshh, etal. Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20: 1378-1383. [13] Hou Yunde. Guide to Molecular Cloning Experiments (2nd Edition), Science Press, 2002. [14] Lai Maode. Medical Molecular Biology, People's Medical Publishing House, 1999. [15] Davis B, Morris T. Pharma Res, 1993, 10,1093-1095.
本発明者達は、研究及び独創的な仕事によって、４，４-ジフェニルピペリジン化合物又はその医薬的に許容される塩の群を得た。本発明者達は、これらの化合物又はその医薬的に許容される塩が、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルを遮断する顕著な活性を示し、良好な薬物動態特性を有し、疼痛を効果的に予防又は軽減することができ、疼痛（特に神経因性疼痛）、脳卒中、脳虚血、アルコール嗜癖、アルコール依存症、腎臓病、鎮痛薬による中毒性障害、又は鎮痛薬による寛容障害の予防及び／又は治療のための潜在的な新薬又は医薬活性成分であることを見出した。
本発明の第１の態様は、式Ｉ；
（式中、
ｇが、Ｃ１−８アルキリデン、置換Ｃ１−８アルキリデン、カルボニル及びＣ１−８アルキリデンアシルからなる群から選択され；
Ｒが、Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０アリール、Ｃ４−２０ヘテロシクリル及び置換Ｃ４−２０ヘテロシクリルからなる群から選択され;
前記置換Ｃ１−８アルキリデン、置換Ｃ５−２０アリール及び置換Ｃ４−２０ヘテロシクリルのそれぞれが、独立して１つ以上の置換基で置換され、前記置換基が、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ニトロ、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、モノ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシからなる群から選択される）
の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明において、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫化水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、グリコール酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベシル酸塩、トシル化物、パモ酸塩、ピルビン酸塩、グリコール酸塩、マロン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩、Ｐ-アミノサリチル酸、パモ酸塩及びアスコルビン酸等を含む、それらの無機又は有機酸塩； 例えば、式１の化合物の塩酸塩を含む。
本発明の内容をより容易に理解するために、本発明の特定の実施形態及び以下の添付の図面を組み合わせて、本発明をさらに詳細に説明する。
図１は、本発明の試験例４における６匹のラットの血漿中の化合物（１）の濃度を示す。 図２は、本発明の試験例４における静脈内投与及び経口投与後のラットの血漿中の化合物（１）の濃度を示す。
本発明の第１の態様における化合物の何れか１つは、プロドラッグであり得るか、又はインビボでの代謝変化後に活性成分を放出し得る形態であり得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製は、当業者に周知である。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、ｇは、Ｃ１−８アルキリデン、カルボニル及びＣ１−８アルキリデンアシルからなる群から選択され； Ｒは、Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０アリール及びＣ４−２０ヘテロシクリルからなる群から選択される。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、前記置換Ｃ５−２０アリールは、１つ以上の置換基で置換されており、前記置換基は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ及びヒドロキシからなる群から選択される。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、ｇは、Ｃ１−８アルキリデン、カルボニル及びＣ１−８アルキリデンアシルからなる群から選択され; Ｒは、Ｃ６−１２アリール、置換Ｃ６−１２アリール及びＣ４−１２芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、前記置換Ｃ６−１２アリールは、１つ以上の置換基で置換され、前記置換基は、Ｃ１−８アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−８アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−８アルキルアミノからなる群から選択される。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、前記Ｃ４−１２芳香族ヘテロシクリルは、Ｃ４−５芳香族ヘテロシクリル又はＣ６−１２ベンゾヘテロシクリルである。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、ｇは、メチレン、カルボニル、メチレンアシル、エチリデンアシル、１，３−ピロリデンアシル、１，２−ピロリデンアシル、１，４−ブチリデンアシル、１，３−ブチリデンアシル、１，２−ブチリデンアシルからなる群から選択され； Ｒは、フェニル、置換フェニル、チエニル及びベンゾオキサゾリノニル（例えば、２−ベンゾオキサゾリノニル）からなる群から選択される。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、前記置換フェニルは、１つ以上の置換基で置換されており、前記置換基は、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される。
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、前記化合物又はその医薬的に許容される塩は、以下の化合物（１）〜（６）及びその医薬的に許容される塩からなる群から選択される：
（１）６−（３−（４，４−ジフェニルピペリジニル）−プロピオニル）ベンゾオキサゾリン−２−オン;
（２）６−（３−（４，４−ジフェニルピペリジニル）−アセチル）ベンゾオキサゾリン−２−オン；
（３）１−（４−ジメチルアミノベンジル）−４，４−ジフェニルピペリジン；
（４）１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，４−ジフェニルピペリジン；
（５）１−（２−メチルチエニル）−４，４−ジフェニルピペリジン；
（６）４，４−ジフェニル−１−ベンジルピペリジン。
上記化合物（１）〜（６）の名称及び構造式を下記表１に示す。
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様における化合物又はその医薬的に許容される塩の何れか１つを調製するための方法に関する。
本発明の式Ｉの化合物は、以下に示されるような合成経路によって、そしてさらに、本発明の実施例における詳細な説明を参照することによって調製され得る。必要であれば、化合物を酸と反応させることができ、その医薬的に許容される塩に変換することができる。
第１に、原料のＮ−ベンジル−４−ピペリドンを、原料のベンゼン及び反応性溶媒と反応させトリフルオロメタンスルホン酸の存在下、室温で４，４−ジフェニル−１−ベンジルピペリジン（式ＩＩ）を得た； 次いで、４，４−ジフェニル−１−ベンジルピペリジン（式ＩＩ）を、クロロギ酸エチルと反応させ、次いでアルカリで加水分解して４，４−ジフェニルピペリジン（式ＩＶ）を産生する； 無水アセトン中の前記４，４−ジフェニルピペリジン（式ＩＶ）を、ハロゲン化又は還元アミノ化のためにトリエチルアミン等のアルカリの存在下、室温で２〜２４時間、市販のハロゲン化物又はアルデヒドと一緒に攪拌して、式Ｉの標的化合物を得た。
本発明の第２の態様の特定の実施形態において、本発明の第１の態様による何れか１つの化合物又はその医薬的に許容される塩の調製方法は、以下の工程を含む：
（１）Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンをトリフルオロメタンスルホン酸の存在下でベンゼンと反応させ、式ＩＩの化合物を形成する工程、
；
（２）前記式ＩＩの化合物を、クロロギ酸エチルと反応させ、式ＩＩＩの化合物を形成する工程、
；
（３）前記式ＩＩＩの化合物が、アルカリ条件下で加水分解され、式ＩＶの化合物を形成する工程、
；
（４）前記式ＩＶの化合物を、ハロゲン化合物又はアルデヒドと反応させ、式Ｉの化合物を形成する工程、
；
上記式Ｉ中のＲ又はｇの定義は、本発明の第１の態様における化合物又はその医薬的に許容される塩の何れか１つとして記載される。
本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様による化合物又はその医薬的に許容される塩の何れか１つを含む医薬組成物に関する。任意で、前記医薬組成物は、医薬的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含む。
本発明の化合物は、それ自体で又は医薬組成物の形態で投与され得る。本発明の医薬組成物において、化合物は、１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合され得る。本発明の医薬組成物は通常、活性化合物を医療用途に適した製剤に加工することを容易にする１つ以上の生理学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて、従来の方法により調製される。適切な調製物は、選択された経路に依存し、及び当該分野で周知の知識に従って調製され得る。
本発明の医薬組成物に使用することができる医薬担体又は賦形剤は、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ミツロウ、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ラノリンを含む。
本発明において、式Ｉの化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は式Ｉの化合物若しくはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、経口経路、筋肉経路、皮下経路、経鼻経路、口腔粘膜経路、皮膚経路、腹膜経路又は直腸経路等の経腸経路又は非経口経路を介して投与され得る。剤形は、錠剤、カプセル剤、ドロップピル剤、エアゾール剤、ピル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、リポソーム剤、経皮剤、バッカル剤、坐薬、凍結乾燥散剤等とすることができる。それはまた、持続放出製剤、制御放出製剤、及び種々の微粒子送達システムとして調製され得る。
本発明の第４の態様は、インビボ又はインビトロでＮ型カルシウムイオンチャンネルを遮断又は阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の第１の態様による化合物又はその医薬的に許容される塩の何れか1つを投与する工程、又はそれを必要とする対象に有効量の本発明の第３の態様の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
本発明の第５の態様は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬又は阻害薬の製造における、本発明の第１の態様による化合物又はその医薬的に許容される塩の何れか1つ又は本発明の第３の態様の医薬組成物の使用に関する。
本発明の第６の態様は、本発明の第１の態様による化合物又はその医薬的に許容される塩又は疼痛、脳卒中、脳虚血、アルコールへ嗜癖、アルコール依存症、腎臓病、鎮痛薬に起因する中毒性障害又は鎮痛薬に起因する寛容障害の予防又は治療のための薬物の製造における本発明の第３の態様による医薬組成物の何れか1つの使用に関する。例えば、疼痛は、術後疼痛、片頭痛、内臓痛又は神経因性疼痛である。例えば、腎臓病は、急性腎不全、慢性腎不全、又は腎不全である。
本発明の第７の態様は、それを必要とする対象に有効量の本発明の第１の態様による化合物又は医薬的に許容される塩の何れか1つ、又は本発明の第３の態様による医薬組成物を投与する工程を含む、疼痛、脳卒中、脳虚血、アルコール嗜癖、アルコール依存症、腎臓病、鎮痛薬に起因する中毒性障害又は鎮痛薬に起因する寛容障害の予防方法又は治療方法に関し、ここで、例えば、前記疼痛は、術後疼痛、片頭痛、内臓痛又は神経因性疼痛であり； 例えば、前記腎臓病は、急性腎不全、慢性腎不全又は腎不全である。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、単独で又は本発明の他の化合物又はその医薬的に許容される塩と組み合わせて、及び／又は他の公知の治療薬と組み合わせて投与され得る。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の異なる患者に対する特定用量及び投与方法は、年齢、体重、性別、患者の自然の健康状態及び栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、代謝率、疾患の重症度、及び医師の主観的判断を含む多くの要因に依存する。
単位剤形は、一般的に、０．１重量％〜９９重量％の活性物質、より典型的には、５重量％〜７５重量％の活性物質を含有する。例えば、単位剤形は、１ｍｇ〜１ｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜４００ｍｇ又は１００ｍｇ〜２００ｍｇの化合物を含み得る。
本発明の第８の態様は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルを遮断又は阻害するために使用するための、本発明の第１の態様による化合物又はその医薬的に許容される塩の何れか1つ、又は本発明の第３の態様による医薬組成物に関する。
本発明の第９の態様は、疼痛、脳卒中、脳虚血、アルコール嗜癖、アルコール依存症、腎臓病、鎮痛薬に起因する中毒性障害又は鎮痛薬に起因する寛容障害の予防又は治療における使用のための、本発明の第１の態様による化合物又はその医薬的に許容される塩の何れか1つ、又は本発明の第３の態様による医薬組成物に関し、ここで、例えば、前記疼痛は、術後疼痛、片頭痛、内臓痛又は神経因性疼痛であり； 例えば、前記腎臓病は、急性腎不全、慢性腎不全又は腎不全である。
本発明において、別段の定めが無い限り：
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）及びアスタチン（Ａｔ）を含むＶＩＩＡ元素群を指す。
用語「Ｃ１−８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、例えば、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−エチル−ブチル、へキシル、ヘプチル及びオクチル等を指す。
用語「Ｃ１−８アルキリデン」は、１〜８個の炭素原子を有し、そこから２個の水素原子が形式的に除去されている直鎖又は分岐アルキル、例えば、Ｃ１−６アルキリデン、Ｃ１−４アルキリデン、メチレン、１，２−エチリデン、エチリデン、イソプロピリデン、１，３−プロピリデン等を指す。
用語「カルボニル」は、二重結合によって結合している炭素原子及び酸素原子の二価の基を指す。
用語「Ｃ１−８アルキリデンアシル」は、ヒドロキシルを除去し、また水素原子を除去した後のＣ１−８アルキル脂肪酸の残りの基、例えば、Ｃ２−８アルキリデンアシル、Ｃ２−６アルキリデンアシル、Ｃ１−６アルキリデンアシル、メチレンアシル、エチリデンアシル、１，３−プロピリデンアシル、１，２−プロピリデンアシル、１，４−ブチリデンアシル、１，３−ブチリデンアシル、１，２−ブチリデンアシル等を指す。
用語「Ｃ１−８アルコキシ」は、「Ｃ１−８アルキル−Ｏ−」を指し、式中、Ｃ１−８アルキルは、上記のように定義される。
用語「C3-8シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル、例えば、C3-6シクロアルキル、C3-5シクロアルキルを指し、C3-8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
用語「Ｃ５−２０アリール」は、５〜２０個の炭素原子を有し、そこから１個の水素が形式的に除去されている芳香族環（縮合環を含む）、例えば、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−１８アリール、Ｃ６−１２アリールを指す。アリールの例は、具体的には、シクロペンタジエニル、フェニル、ナフチル、アントラシル、フレオレニル等を含む。
用語「アリールオキシ」は、「アリール−Ｏ−」を指し、ここでアリールは、Ｃ５−２０について上記で定義した通りである。
用語「C4-20ヘテロシクリル」は、４〜２０個の原子（１〜３個の原子が酸素、窒素及び硫黄のヘテロ原子から選択される）を有する複素環式基を指し、脂肪族ヘテロシクリル及び芳香族ヘテロシクリルに分類される。ヘテロシクリルの例は、ベンゾヘテロシクリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホニル、チアゾリジニル、チアゾリンエチオニル、チオチアゾリニル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリン−２−ケトン基等を含む。
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、「ヘテロシクリル−Ｏ−」を指し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ４−２０ヘテロシクリルについて上記で定義した通りである。
用語「ヘテロアリール」は、１〜３個の原子が酸素、窒素及び硫黄のヘテロ原子から選択される、芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールの例は、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、ピラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、ピリドピリジル、カルバゾリル等を含む。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、「ヘテロアリール−Ｏ−」を指し、ここで、ヘテロアリールは、Ｃ５−２０ヘテロアリールについて上記で定義した通りである。
用語「多置換」は、複数の置換基による置換を指し、その例は、二置換、三置換、四置換等を含む。
用語「投与」は、化合物／医薬組成物を意図する作用部位に直接的又は間接的に放出する全ての手段を含む。
用語「アミド」は、その中のヒドロキシルをアミノ（又はアミン）基で置き換え、形式的に１個の水素原子を除去することによってカルボン酸から形成される基を指す。
用語「Ｃ１−８アルキルスルホニル」は、Ｃ１−８アルキルで置換されたスルホニル基を意味し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−８アルキルについて上記で定義した通りである。
用語「メルカプト」は、「チオール」としても知られるスルフヒドリル（−ＳＨ）の略語を指し、これは２つの元素、すなわち水素と硫黄を含む一価の原子群である。メルカプトは、特定の酵素タンパク質に不可欠な群の１つである。
用語「Ｃ１−８アルキルアミノ」は、Ｃ１−８アルキルでのアミノ基中の水素原子の置換から生じる気を意味し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−８アルキルについて上記で定義した通りである。「モノ−Ｃ１−８アルキルアミノ」は、アミノ基中の１個の水素原子が、Ｃ１−８アルキルで置換されていることを意味する。「ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ」は、アミノ基中の２個の水素原子が、Ｃ１−８アルキルで置換されていることを意味する。
用語「Ｃ４−１２芳香族ヘテロシクリル」は、比較的安定な環系を有する、４〜１２個の炭素原子を有する気を指し、ここで、ヘテロ原子を含む環は、ベンゾオキサゾリノニル、並びにＣ４−５芳香族ヘテロシクリル基におけるピリジル、チエニル、フリル等の閉環共役系において４ｎ+２π電子を有する平面である。
用語「Ｃ６−１２ベンゾヘテロシクリル」は、ベンゼン環とモノ複素環との縮合によって形成される６〜１２個の炭素原子を有する基、例えば、ベンゾオキサゾリノニルを指す。
用語「遮断」は、完全に（全体に）遮断又は部分的に遮断すること、例えば、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、又は１００％の遮断率を有する遮断を指す。「遮断薬」は、この遮断を達成するために使用される医薬を指す。
本発明によって得られる有益な効果は以下の通りである：
１．本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及びそれらを含む医薬組成物は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルを遮断又は阻害するという顕著かつ、具体的な効果を奏する。
２．本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及びそれらを含有する医薬組成物は、優れた薬物動態学的性質を有し、及び痛みを効果的に軽減することができる。
３．本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及びそれらを含有する医薬組成物は、疼痛、脳卒中、脳虚血、アルコール嗜癖、アルコール依存症、急性腎不全、慢性腎不全、腎不全、鎮痛薬に起因する中毒性障害又は鎮痛薬に起因する寛容障害を予防又は治療することができる。
発明を実施するための特定のモデル
実施例１： ６−（３−（４，４−ジフェニルピペリジニル）−プロピオニル）ベンゾオキサゾリン−２−オン（化合物（１））の合成
１．８９ｇ（０．０１モル）のＮ−ベンジル−４−ピペリドンが、秤量され、２０ｍＬの乾燥ベンゼンに溶解され、２０ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸が攪拌下で加えられ、そして室温で４時間攪拌された。反応液は、氷水に注がれ、４０％水酸化ナトリウム水溶液が加えられ、ｐＨが１０〜１２に調整され、３０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出された。抽出物は、混合され、及び最初に３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、次いで３０ｍＬの水で洗浄され、その後、適量の無水硫酸ナトリウムが加えられ、一晩乾燥し、濾過にて乾燥剤が除去され、減圧下で蒸発させ、溶媒を除去し、３．２４ｇの白色個体（４，４−ジフェニル−１−ベンジルピペリジン、化合物（６））を収率９９％で得た。
上記で調製した３．２４ｇの４，４−ジフェニル−１−ベンジルピペリジン、化合物（６）は、トルエン１００ｍＬに溶解され、２０ｍＬのクロロギ酸エチルが加えられ、８時間加熱された。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣に１００ｍＬの蒸留水及び８ｍＬの４０％水酸化ナトリウム水溶液が加えられ、加熱還流下で２４時間反応された。溶媒を減圧下で蒸発させた後、１００ｍＬの蒸留水が加えられ、４０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出された。抽出物は、混合され、及び最初に３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、２番目に３０ｍＬの水で洗浄され、適量の無水硫酸ナトリウムが加えられ、一晩乾燥し、濾過にて乾燥剤が除去され、及び溶媒を除去するために減圧下で蒸発され、１．８１ｇの白色固体を得た。これは、４，４−ジフェニルピペリジン、m.p.: １４８℃〜１５０℃、 収率: 76.0%. 1H-NMR (CDCl3, ppm)δ: 7.30-7.34 (m, 4H), 7.20-7.23 (m, 6H), 3.21 (t, 4H, J = 5.32 Hz), 2.68 (t, 4H, J = 5.32 Hz)であった。
０．４７ｇ（０．００２モル）の４，４−ジフェニルピペリジン及び０．４５ｇ（０．００２モル）の６−（３−クロロプロピオニル）ベンゾオキソリン−２−オンが、３０ｍＬのアセトンに溶解され、０．２２ｇ（０．００２モル）のトリエチルアミンが加えられ、室温で２４時間攪拌された。吸引濾過後、得られた固体は、ジエチルエーテル及び水で洗浄され、乾燥し、０．５２ｇの白色固体（化合物（１））を得た。m.p.: 236℃（分解）、収率: 61.0%. 1H-NMR (DMSO-d6, ppm)δ: 7.79-7.81 (m, 2H), 7.10-7.34 (m, 11H), 3.12 (t, 2H, J = 7.00 Hz), 2.41-2.58 (m, 10H) . MS [M+H]+: 427.3。
実施例２： ６−（３−（４，４−ジフェニルピペリジニル）−アセチル）ベンゾオキサゾリン−２−オン（化合物（２））の合成
０．４７ｇ（０．００２モル）の４，４−ジフェニルピペリジン（実施例１の方法を参考にして調製）及び０．４５ｇ（０．００２モル）の６−（２−クロロアセチル）ベンゾオキサゾリン−２−オンが、３０ｍＬのアセトンに溶解され、０．２２ｇ（０．００２モル）のトリエチルアミンが加えられ、及び室温で２４時間攪拌された。吸引濾過後、得られた固体は、ジエチルエーテル及び水で洗浄され、乾燥され、０．４４ｇの白色固体を得た（化合物（２））。収率: 52.0%. 1H-NMR(DMSO-d6, ppm)δ: 7.79-7.81(m, 2H), 7.10-7.34(m, 11H), 3.76(s, 2H), 2.40-2.53(m, 8H). MS[M+H]+: 425.2。
実施例３：１−（４−ジメチルアミノベンジル）−４，４−ジフェニルピペリジン（化合物（３））の合成
０．４７ｇ（０．００２モル）の４，４−ジフェニルピペリジン（実施例１の方法を参考にして調製）及び０．３０ｇ（０．００２モル）のジメチルアミノベンズアルデヒドが、秤量され、２５ｍＬのドライジクロロメタン中に溶解され、室温で１時間攪拌された。氷水浴冷却下で、０．５３ｇ（０．００２５モル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが加えられ、さらに氷水浴中で３０分間攪拌された後、室温まで温められ、次いで８時間継続して攪拌された。反応混合物に２０ｍＬのジクロロメタンが加えられ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液及び水の各３０ｍＬで洗浄された。ジクロロメタン層が分離され、適量の無水硫酸ナトリウムが加えられ、一晩乾燥され、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で蒸発させ溶媒を除去し、シリカカラムで分離し、０．４９ｇの白色固体（化合物（３））を得た。m.p.: １２８℃〜１３０℃、収率: 66.1%. 1H-NMR (CDCl3, ppm)δ: 7.12-7.29 (m, 12H), 6.68 (d, 2H, J = 8.68 Hz), 3.34 (s, 2H), 2.48-2.51 (brs, 8H). MS [M+H]+: 371.0。
実施例４：１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，４−ジフェニルピペリジン塩酸塩（化合物（４）塩酸塩）の合成
０．４７ｇ（０．００２モル）の４，４−ジフェニルピペリジン（実施例１の方法を参考にして調製）及び０．１９ｇ（０．００２モル）の３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドが秤量され、実施例３の方法を参考にして合成が行われ、パールイエロー油状物（化合物（４））を得、塩化水素のジエチルエーテル溶液で塩化が行われ、０．４６ｇの白色固体（化合物（４）塩酸塩）を得た。m.p.: ２３５℃〜２３７℃、収率: 55.1%. 1H-NMR (CDCl3, ppm)δ: 12.51 (br, 1H), 7.44-7.48 (t, 2H, J = 7.56 Hz), 7.03-7.46 (m, 10H), 3.91 (s, 6H), 3.85 (s) , 3H), 3.45 (t, 2H), 2.13 (t, 2H), 2.71 (t, 4H). MS [M+H]+: 418.6。
実施例５：１−（２−メチルチエニル）−４，４−ジフェニルピペリジン（化合物（５））の合成
０．４７ｇ（０．００２モル）の４，４−ジフェニルピペリジン（実施例１の方法を参考にして調製）及び０．２２ｇ（０．００２モル）の２−チオフェンアルデヒドが秤量され、実施例３の方法を参考にして合成が実施され、０．５６ｇの白色固体（化合物（５））を得た。収率: 84.1%. 1H-NMR (DMSO-d6, ppm)δ: 6.88-7.41 (m, 11H), 3.54 (s, 2H), 2.41 (m, 8H). MS [M+H]+: 334.4。
試験例１：本発明の化合物の鎮痛効果
１．実験目的：マウス酢酸ライジングモデル（ｍｏｕｓｅ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）における化合物（４）塩酸塩及び化合物（１）、（２）、（３）、（５）の鎮痛活性を測定すること。
２．実験材料：半分雄及び半分雌の昆明マウス（１８〜２２ｇ）は、軍事医学科学アカデミーの実験動物センター（Experimental Animal Center of the Academy of Military Medical Sciences）により提供された。
３．実験方法及び結果：
マウスは、秤量され、そしてラベルを付けられた。各群１０匹のマウス（半分雌及び半分雄）は、５つの実験群（それぞれ、化合物（４）塩酸塩、化合物（１）、（２）、（３）、（５））、陽性コントロール群（ＮＭＥＤ−１６０を用いる）及び陰性コントロール群（生理食塩水を用いる）を含む７つの群に分けられた。これらのうち、陽性コントロール群に用いられたＮＭＥＤ−１６０は、選択的小分子Ｎ型カルシウムイオンチャンネル遮断薬であり、これは、第ＩＩ相臨床試験に入っており、文献[11]を参照することによって合成され得、その構造式は、以下の通りである：
マウスは、薬物（３０ｍｇ／ｋｇ）を胃内に投与された。４０分後、０．４ｍＬの０．６％（ｖ／ｖ）酢酸が、腹腔内に注射された。５分後、その後の１５分間におけるマウスの身もだえするような症状（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の回数が記録された。以下の式に従って、マウスの酢酸ライジングに対する薬物の阻害率を算出し、薬物の鎮痛効果が評価された。結果は、表２に示される。
（式中、
Ａは、陰性コントロール群の身もだえするような症状の回数を表す；
Ｂは、実験群又は陽性コントロール群の身もだえするような症状の回数を表す）
表２は、本発明による化合物及びその医薬的に許容される塩が、有意な鎮痛作用を有することを示す；化合物（１）及び（２）の鎮痛効果は、ＮＭＥＤ−１６０のそれに匹敵する。
試験例２：本発明の化合物のＮ型カルシウムイオンチャンネルの電流抑制活性
１．実験目的：本発明の化合物（４）塩酸塩、化合物（１）、（２）、（３）、（５）のアフリカツメガエル卵母細胞において一過性に発現されるＮ型カルシウムイオンチャンネル（α1B/β1b/α2δ）に対する電流抑制効果を決定すること。
２．実験材料：
アフリカツメガエル卵母細胞
Ｎ型カルシウムイオンチャンネルｃＤＮＡプラスミドα１Ｂ (ＧｅｎｅＢａｎｋ受入番号ＡＦ０５５４７７）／α２δ、（ＡＦ２８６４８８）／β１ｂ（Ｌ０６１１０）、ラビットα１Ｃ（Ｘ１５５３９）、ヒトα１Ａ（ＮＭ００００６８）、ラットα１Ｅ（ＮＭ００９７８２）及びラットＨＥＲＧ（Ｕ０４２７０）。
３．実験方法
（１）カルシウムチャンネルの異なるサブユニットｃＤＮＡの増幅：
α１Ｂ、α２δ、β１ｂプラスミド（ｃＤＮＡプラスミド）を含むＥ．ｃｏｌｉコンピテントセルを、アンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）を含むＬＢ溶液（１００ｍＬ）に別々に入れ、３７℃、２００ｒｐｍで１２〜１７時間振とうし、翌日に用いた。
（２）プラスミドの抽出：
４ｍＬの上記Ｅ．ｃｏｌｉ培養液は、卓上遠心機で５分間遠心分離され（１２０００ｇ）、上清を捨て、チューブをペーパータオル上に倒置して残りの培養液を吸収させた。２５０μＬの細胞懸濁溶液が、上記のチューブに加えられ、ボルテックス又はブロー（ｂｌｏｗ）して細胞を完全に懸濁させ、懸濁した細胞は、５ｍＬの滅菌遠心分離チューブに移された。２５０μＬの細胞溶解溶液が、これに加えられ、チューブを４回転させ、よく混合した。インキュベーション時間は、約１〜５分間であった。さらに、１０μＬのアルカリプロテアーゼ溶液が加えられ、４回転倒混和され、室温で５分間インキュベートされた。アルカリプロテアーゼは、単離されたプラスミドの品質に影響を与える細胞溶解中に放出されたヌクレアーゼ及び他のタンパク質を不活性化することができた。次いで、３５０μＬの中和溶液を遠心分離チューブに加え、チューブを直ちに４回転倒混和し、遠心分離チューブは、室温で１０分間、最高速度（１４，０００ｇ）で遠心分離にかけられた。
上記遠心分離からの約８５０μＬの透明溶解物が、上澄みと共に白色沈殿物を攪拌又は移すことなく、調製されたスピンカラムに移された。遠心分離を用いて遠心分離が、室温で、最大速度で１分間行われ、遠心分離チューブが、回収チューブから取り出され、回収チューブ内の液体が廃棄され、スピンカラムが、回収チューブに再挿入された。７５０μＬの予め９５％エタノール（ｗ／ｗ）で希釈されたカラム洗浄液が、これに加えられた。遠心分離を用いて遠心分離が、室温で、最大速度で１分間行われ、遠心分離チューブが、回収チューブから取り出され、回収チューブ内の液体が廃棄され、スピンカラムが、回収チューブに再挿入された。２５０μＬのカラム洗浄液が加えられ、洗浄が１回繰り返された。遠心分離機を用いて最大速度で２分間、室温で遠心分離した。
スピンカラムは、滅菌済みの１．５ｍＬ遠心分離チューブに移され、これは、スピンカラムと共に洗浄液を移さないように慎重に取り扱わなければならない。１００μＬのヌクレアーゼフリーの水が加えられ、プラスミドＤＮＡを溶出し（任意で完全に溶解するまで２分間待った）、遠心分離機を用いて遠心分離が、室温で、最大速度で１分間行われた。溶出後、スピンカラムが取り出され、廃棄された。遠心分離から得られる液体は、混合され、その後の使用まで−２０℃で貯蔵され、濃度が測定された。
（３）アフリカツメガエル卵母細胞の単離及び培養：
外科用器具を、７５％（ｗ／ｗ）エタノールに３０分間浸漬し、取り出して乾燥させた。５番糸が、沸騰水中で１０分間滅菌された。
麻酔のために、アフリカツメガエルが、約４０分間砕氷に埋められた。麻酔をかけたアフリカツメガエルが取り出され、腹部を上にしてタイル状の砕氷上に置き、その頭と四肢を砕氷で埋められた。その下腹部の皮膚は、アルコール綿球で殺菌され、次いで針で拾い上げられ（中央の左側又は右側で）、及び一対の眼科用ハサミで切断され、約１ｃｍの小さい開口部を形成した。筋肉層が、同じ方法で切断された（内臓を傷つけないように注意し、筋肉層を切断した後に卵母細胞が見えるようにした）。ピンセットとハサミを用い、１ｃｍ３のサイズの小葉が取り出され、予め調製したＯＲ−２（ペニシリン含有）の入った培養皿に入れ、筋肉層及び皮膚層がそれぞれ縫合された。
卵母細胞が、滅菌ガラスチューブに移され、残存血液が、洗い流されるまで、ＯＲ−２溶液で繰り返し洗浄された。これにコラゲナーゼ溶液が加えられ約１時間振とうした後、新鮮なコラゲナーゼ溶液に交換され、振とうが、約１時間続けられた（この時点で単離された細胞又は単細胞のほとんどが確認され得る）。
消化液が除去された後、細胞は、ＯＲ−２溶液で５〜６回洗浄され、ＮＤ−９６を含む培養皿に移され、フェーズＶ成熟細胞が選択され、それらをＮＤ−９６溶液に入れ、生化学的に保存され、及び１℃で使用するため、バイオケミカルインキュベーターに貯蔵され、及び１日当たり１回溶液が交換された。
（４）カルシウムチャンネルプラスミドの注入：
α１Ｂ、α２δ、β１ｂプラスミドが、アフリカツメガエル卵母細胞に、１：１：１の濃度比で注入され、１細胞当たり注入された３つのプラスミドの総容量は、約４６ｎＬであった。注射された細胞は、ＮＤ−９６培地に１８℃で４８時間置かれ、次いで発現された電流が記録された。
（５）電流の記録：
灌流投与法が、流速３ｍＬ／分及び試験濃度１０μＭで採用された。二電極電圧クランプ法を用いて、細胞が、−１００ｍＶにクランプされ、１０ｍＶにステップされ、+６０ｍＶに減極され、そして電流が記録された。
Ｎ型カルシウムイオンチャンネル電流抑制実験の実験結果が、表３に示される。
電流阻害率（％）＝１００×（投与後の電流の振幅−投与前の電流の振幅）／投与前の電流の振幅
以上の結果から、本発明の化合物及びその医薬的に許容される塩は、Ｎ型カルシウイオンチャンネルに対して強い阻害作用を有することが示された。
試験例３：Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネル、Ｈｅｒｇチャンネル、ナトリウムチャンネル、及びカリウムチャンネルにおける本発明の化合物の電流阻害活性
（１）Ｐ／Ｑ型及びＨｅｒｇチャンネルＤＮＡの酵素消化直線化
１．Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネルのサブユニット（α２δ、β１ｂ、α１Ｂ、α１Ｅ、α１Ａ、α１Ｃ）及びＨｅｒｇチャンネルＤＮＡは、試験例２と同じ供給源からのものであり、そして、以下のシステムに従って酵素消化が行われた：
ＨｐａＩ １μＬ
１０×Ｍバッファー ２μＬ
ＤＮＡ(α2δ) ≦１μｇ
滅菌水 ２０μＬの総容量まで加えた;

ＸｂａＩ １μＬ
１０×Ｍバッファー ２μＬ
ＤＮＡ(β1b) ≦１μｇ
滅菌水 ２０μＬの総容量まで加えた;

ＮｏｔＸｂａＩ １μＬ
１０×Ｍバッファー ２μＬ
ＤＮＡ(α1B) ≦１μｇ
滅菌水 ２０μＬの総容量まで加えた;

ＸｂａＩ １μＬ
１０×Ｍバッファー ２μＬ
ＤＮＡ(α1E) ≦１μｇ
滅菌水 ２０μＬの総容量まで加えた;

ＸｂａＩ １μＬ
１０×Ｍバッファー ２μＬ
ＤＮＡ(α1A) ≦１μｇ
滅菌水 ２０μＬの総容量まで加えた;

ＸｂａＩ １μＬ
１０×Ｍバッファー ２μＬ
ＤＮＡ(α1C) ≦１μｇ
滅菌水 ２０μＬの総容量まで加えた;

ＸｂａＩ １μＬ
１０×Ｍバッファー ２μＬ
ＤＮＡ(Herg) ≦１μｇ
滅菌水 ２０μＬの総容量まで加えた;
プラスミドDNAは、上記反応系に従って酵素消化に供され、３７℃で１時間インキュベートされた。
２．ＤＮＡ精製及びＲＮＡ酵素除去：
ａ．酵素消化されたプラスミドＤＮＡサンプルに、０．１倍容量の１０×プロテイナーゼＫバッファー、０．１倍容量の５％ＳＤＳ溶液、２０ｍｇ／ｍＬプロテイナーゼＫ（最終濃度１００μｇ／ｍＬ）が加えられ、インキュベーション反応が、３７℃１時間で行われた；
ｂ．上記反応混合物が、１．５ｍＬエッペンドルフチューブに移され、等容量のトリス平衡フェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール（２５：２４：１）が加えられ、１分間シェイクされ、１２０００ｒｐｍで２分間、室温（２０〜２５℃）で遠心された（有機相と無機相が十分に分離されていない場合、遠心分離が時間を延長するために繰り返された）；
ｃ．上部の水相が、別のきれいな１．５ｍＬエッペンドルフチューブに慎重に移され、２つの相と有機相との間の界面相が破棄された；
ｄ．等量のクロロホルム：イソアミルアルコール（２４：１）が、それに加えられ、室温（２０〜２５℃）で２分間、１２０００ｒｐｍで遠心分離された；
ｅ．上部の水相が、別のきれいな１．５ｍＬエッペンドルフチューブに慎重に移され、０．１倍容量の３Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．２）及び２．５倍容量の９５％（ｗ／ｗ）エタノールが加えられ、よく混ぜるためにシェイクされ、−２０℃で一晩（１２〜１６時間）貯蔵された；
ｆ．遠心分離は、低温（＜４℃）で、１２０００ｒｐｍ、４０分間行われた。
ｇ．沈殿物を攪拌せずに上清が慎重に除去され、チューブの壁に付着した全ての液滴を吸い込み管で吸い出された；
ｈ．前の工程で得られた沈殿物に、７０％エタノールのハーフチューブが加えられ、よくシェイクされ、低温（＜４℃）、１２０００ｒｐｍで２分間遠心された；
ｉ．上清は、慎重に除去され、前の工程が繰り返された；
ｊ．１．５ｍＬエッペンドルフチューブは、残留液体が蒸発するまで、室温（２０〜２５℃）、解放状態で保持された；
ｋ．チューブの壁を十分にすすぎながら適量のヌクレアーゼフリーの水が加えられ、十分に混合され、鋳型ＤＮＡが完全に溶解され、濃度値を決定するために測定され、その後の使用のために−２０℃で貯蔵された。
３．カルシウムイオンチャンネルサブユニット及びＨＥＲＧチャンネルｃＤＮＡのｃＲＮＡへのインビトロ転写[13,14]：
反応物は、以下の反応系指示で加えられた：
α１Ａ、β１ｂ、α２δ、α１Ｅ、α１Ａ、α１Ｃサブユニット及びＨｅｒｇチャンネルサブユニットの線状化鋳型；
Ｔ７転写５×バッファー２０μＬ；
ｒＮＴＰ（２５ｍＭ ＡＴＰ、ＣＴＰ、ＵＴ、各７．５μＬ＋３ｍＭ ＧＴＰ、０．６μＬ＋ヌクレアーゼフリーの水、６．９μＬ）；
線状ＤＮＡ鋳型（合計５〜１０μｇ）＋ヌクレアーゼフリーの水３２．５μＬ；
Ｒｉｂｏｍ７ハットアナログ、４０ｍＭ、７．５μＬ；
ＭｉｘＥ、１０μＬ。
ａ．反応混合物は、インキュベーターから取り出され、ＲＱ１ ＲｎａｓｅフリーＤｎａｓｅ（１μｇの鋳型ＤＮＡ当たり１ｕ酵素の割合）が加えられ、インキュベーション反応は、３７℃で１５分間行われた；
ｂ．等量の水平衡フェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール（２５：２４：１）が、それに加えられ、１分間シェイクされ、室温（２０〜２５℃）で１２，０００ｒｐｍで２分間遠心された（有機相と無機相が十分に分離されていない場合、遠心分離が時間を延長するために繰り返された）；
ｃ．上部の水相は、別のきれいな１．５ｍＬエッペンドルフチューブに慎重に移され、等容量のクロロホルム：イソアミルアルコール（２４：１）が加えられ、室温（２０〜２５℃）、１２０００ｒｐｎで２分間遠心された；
ｄ．上清は、別のきれいな１．５ｍＬエッペンドルフチューブに慎重に移され、０．１倍容量の３Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．２）及び２．５倍容量の９５％（ｗ／ｗ）エタノールが加えられ、よく混合するためにシェイクされ、−２０℃で一晩（１２〜１６時間）貯蔵された。
ｅ．遠心分離は、低温（<４℃）で１２，０００ｒｐｍで４０分間行われた；
ｆ．沈殿物を攪拌することなく上清が慎重に除去され、チューブの壁に付着した全ての液は、吸い込み管で吸い出された；
ｇ．前の工程で得られた沈殿物に、ハーフチューブの７０％エタノールが加えられた；
ｈ．上清は、慎重に除去され、前の工程が繰り返された；
ｉ．１．５ｍＬエッペンドルフチューブは、残留液体が蒸発するまで、室温（２０〜２５℃）、解放状態で保持された、チューブの壁を十分にすすぎながら適量のヌクレアーゼフリーの水が加えられ、十分に混合され、ｍＲＮＡが完全に溶解され、その後の使用のために−７０℃で貯蔵された。
４．アフリカツメガエル卵母細胞の注入：
二段電極引き抜き装置で特殊注射針を引き抜いた後、針の先端の直径を大きくするために針を用いてきれいな薄いティッシュペーパーに穴をあけ、針の先端を滑らかかつ、平らにするために研磨器具で研磨した。針先の直径は、６〜１０μｍが好ましい。注射針を取り付ける前に、ライトミネラルオイルが、注射針に注入され、チューブの壁を滑らかにした。元のサブユニットｃＲＮＡの濃度に基づき、注入濃度は、約２ｎｇ／ｎＬに調整され、別々に混合された（１：１：１）。１μＬの混合ｃＲＮＡは、きれいなパラフィンフィルム上に慎重に滴下され、マイクロインジェクターを用いることによってｃＲＮＡが、注射針に引き込まれた（注、ＲＮａｓｅの混入を防ぐべきである；注射針への空気の巻き込みを防ぐべきである；どちらも卵母細胞でのｃＲＮＡの発現に影響を与える可能性がある）。フェーズＶ及びＶＩの選択された健康な成熟卵母細胞は、底部にメッシュ（細胞が皿の中で滑り落ちるのを防止した）ペトリ皿に入れられた。針の先端が細胞表面に触れるように、３Ｄマイクロマニピュレーターが、慎重に調整された。細胞が良好な状態であれば、針の先端が細胞に触れた際に抵抗が感じられ、細胞膜の聴力によって形成されたしわが確認できるだろう。針の先端は、細胞を深く刺しすぎてはならない、針の先端を細胞膜に通すのみが賢明である。４６．５ｎｌのｃＲＮＡが卵母細胞に注入され、注射後わずかに細胞が膨潤した。３０秒待った後、注射針は引き抜かれ、細胞内容物がこぼれたか否かを観察し、そうであれば細胞は廃棄された。加えて、突き破る感覚なしに針の先端が簡単に細胞に刺さった場合、それは、細胞が、無張力かつ、劣悪な状態であることを示し、これは細胞が所望の電位に固定され得ないことを意味し、その細胞も同様に廃棄されるべきである。注入された卵母細胞は、ＮＤ−９６溶液に入れられ、バイオケミカルインキュベーター（１８℃）中で４８時間インキュベートされ（ＮＤ−９６溶液は毎日交換された）、Ｐ／Ｑ型カルシウムイオンチャンネル電流及びＨｅｒｇチャンネル電流の発現が、別々に記録された。
５．アフリカツメガエルによって発現されたカルシウムチャンネルの細胞外液及び細胞内液の記録：
細胞外液（ｍＭ）：ＢａＣｌ２、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン５０、ＫＣｌ５、ＨＥＰＥＳ５、メタンスルホン酸でｐＨ７．４に調整。
細胞内液は、３ｍＭ ＫＣｌであった。ＢＡＰＴＡの調整： ＢＡＰＴＡは、１０ｍＭのＨｅｐｅｓで溶解され、ｐＨが、ＣｓＯＨで７．２に調整された。
（２）初代培養海馬ニューロン
１．海馬ニューロンの培養
新生Ｗｉｓｔａｒラットを採取し、７５％（ｗ／ｗ）エタノールで殺菌した。無菌状態で脳が採取され、海馬が剥がされ、氷浴中の解剖溶液に入れられた。海馬は、１〜２ｍｍ３の組織ブロックに切断され、０．２５％トリプシンを含む解剖溶液で３７℃、３０分間消化され、次いで、消化された組織塊は、植え付け液に移され、消化を終了させた。適切な口径（先端直径２ｍｍ）を有するピペットを用いて、細胞が均一に分散するように植え付け溶液中の細胞をブローしかつ、叩き、細胞懸濁液が調製され、少量の懸濁液を採取し、トリパンブルー染色液中の細胞が数えられた。適量の植え付け液が加えられ、細胞は、予め１×１０５／ｍＬの密度で、ポリリシンで被覆された３５ｍｍ培養皿中で接種され、３６℃で一晩二酸化炭素インキュベーターに置かれた。培地は、２４時間後に交換され、植え付け液は、２ｍＬの培養液に交換された。その後、培養液は、３日毎に１回、半容量で交換され、１２〜１５日の期間に培養細胞は、パッチクランプ実験に用いられた。非ニューロン性過剰増殖を抑制するために、培養３日目に適量のシタラビンが培地に加えられた（６μＬのシタラビン原液が、各皿に加えられ、３μｇ／ｍＬの最終濃度に到達させた）。
２．電極内液及び海馬ニューロン電流の細胞外液の記録：
全細胞記録に用いられた記録液は、主に電極内液と細胞外液であった。
電極内液成分（ｍＭ）の記録：ＫＣｌ １４０、ＨＥＰＥＳ １０、ＥＧＴＡ １０、及びｐＨは、７．２〜７．４に調整された。
細胞外液成分（ｍＭ）：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ５、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、グルコース１０、ＣａＣｌ２ ３、及びｐＨは、７．２〜７．４に調整された。実験でナトリウム電流を遮断する必要がある場合、１μＭテトロドトキシン（ＴＴＸ）が、細胞外液に加えられ得る。実験でカリウム電流を遮断する必要があり、ＣｓＣｌのみでカリウム電流を完全に遮断することが出来ない場合、電極内液及び細胞外液にテトラエチルアンモニウム（ＴＥＡ）又は４−アミノピリジン（４−ＡＰ）が加えられ得る。
測定結果は、表４に示される。
実験結果は、本発明による化合物及びその医薬的に許容される塩が、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネル、Ｈｅｒｇチャンネル、ＴＴＸ感受性ナトリウムチャンネル及び電位依存性カリウムチャンネルに対する遮断又は阻害効果を有しないことを示す。
従って、本発明による化合物及びその医薬的に許容される塩は、Ｎ型カルシウイオンチャンネルを特異的に阻害することができる。
試験例４：ラットにおける薬物動態の迅速評価
１．材料及び装置：
化合物（１）は、２５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水性溶液に溶解された；
メゲストロール：中国の検査機関から購入した内部標準物質；
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン：西安デリバイオケミカル社から購入、２５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水性溶液として調製；
アセトニトリル、メタノール：クロマトグラフィー用純度、Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙから購入；
純水；
成体ＳＤラット、体重１８０〜２２０ｇ、雄、軍事医学科学アカデミーの実験動物センターから購入、動物証明書ＳＣＸＫ−（Ａｒｍｙ）−２０１２−０００４；
液体クロマトグラフィー−質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）、三連四重極カスケードＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ５０００）；
ＬＤＺ５−２型遠心分離機（北京メディカル遠心機製造所）；
ＭｉｃｒｏＣＬ２１Ｒ高速冷凍遠心分離機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡ）；
ＪＪ−１型精密ブースター電気ミキサー（常州Ｇｕｏｈｕａ電気株式会社）；
ＸＷ−８０Ａ型ボルテックスミキサー（上海青浦Ｈｕｘｉｓｈｉ装置製造所）；
ザルトリウスＢＳ１１０Ｓ電子分析天秤（北京ザルトリウス天秤株式会社）、リブラーＥＢ−３３０Ｄ電子分析天秤（島津、日本）
２．標準曲線の作成
１ｍｇ／ｍＬの化合物（１）の母液は、アセトニトリルで調製され、徐々に希釈され、一連の濃度の標準液を得た； ブランクラットの多数の部分が、０．０５ｍＬで採取され、一連の濃度の０．００５ｍＬ標準溶液及び０．３ｍＬのアセトニトリル含有内部標準物質メゲストロールが、別々に加えられた、その結果、化合物（１）の最終濃度は、１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、５００ｍｇ／ｍＬ、１０００ｍｇ／ｍＬ、２０００ｎｇ／ｍＬのそれぞれであった。次いで、ボルテックスミキサーで１分間ボルテックスし、１０分間遠心分離し（１４０００ｇ）、約０．１５ｍＬの上清が採取され、注入バイアルに入れられ、分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに５μＬ注入された。
品質管理サンプル：化合物（１）の母液（１ｍｇ／ｍＬ）は、低濃度、中濃度及び高濃度の３つの標準溶液に段階的に希釈された。複数のブランクラット血漿は、０．０５ｍＬで採取され、０．００５ｍＬの低濃度、中濃度及び高濃度の標準溶液及び０．３ｍＬの内部標準物質メゲストロール（１０ｎｇ／ｍＬ）を含有するアセトニトリルが別々に加えられ、その結果、化合物（１）の最終濃度は、それぞれ、２ｎｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１６００ｎｇ／ｍＬであり、これは、化合物（１）の品質管理サンプルとして用いられ（各濃度につき３つのサンプルを繰り返す）、１分間ボルテックスミキサーでボルテックスし、１０分間遠心分離し（１４０００ｇ）、約０．１５ｍＬの上清が採取され、注入バイアルに入れられ、分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに５μＬ注入された。
液体クロマトグラフィーの操作条件：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００−５ Ｃ１８、Ｄｉｍ ５０×２．１ｍｍ（スウェーデン）；
移動相組成：移動相Ａは、水（０．１％のギ酸を含有）、移動相Ｂは、アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウム及び０．１％ギ酸を含有）であり、グラジエント溶出手順は、表５に示される。
ＭＳ／ＭＳ定量分析条件：
イオン化モードは、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）条件、陽イオン検出であった；
化合物（１）及び内部標準物質のｍ／ｚの検出値は、それぞれ、４２７．１６８及び３８５．２であった。選択イオン（ＳＲＭ）法が検出に用いられた：ｍ／ｚ４２７．１６８のフラグメントイオンは、ｍ／ｚ２５０．１であり、ＣＥは、１８であった； 内部標準物質ｍ／ｚ３８５．２のフラグメントイオンは、ｍ／ｚ２６７．３であり、ＣＥは２５であった。
化合物（１）の濃度に対する測定ピーク面積について標準曲線が描かれ、直線範囲は１ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬ、最低検出ラインは、１ｎｇ／ｍＬ、直線性は良好であった。品質管理サンプルの検出された濃度の精度及びそれらの精度と真の濃度の間の正確性は、全て±１５％以内であり、検出方法が正確で信頼できることを示す。
３．ラットにおけるＰＫの迅速評価
６匹の成体ＳＤラットは、無作為に番号付けられ、静脈内注射（ｉ．ｖ．、１．８５ｍｇ／ｋｇ）及び化合物（１）の経口投与（ｐ．ｏ．、１１ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ受けるために２つの群に分けられた； 投与前並びに投与後２分、５分、１５分、３０分、６０分、２時間、４時間、７時間、及び２４時間に血液サンプルが採取され、抗凝固チューブに入れられ、１５分間遠心分離され（３５００ｒｐｍ）、血漿を分離され、０．０５ｍＬの血漿サンプルが正確に採取され、後の試験のために−３０℃の冷凍庫で凍結された。
０．０５ｍＬのラット血漿サンプルに、内部標準物質メゲストロールを含有する０．３ｍＬのアセトニトリル（１００ｎｇ／ｍＬ）及び０．００５ｍＬのブランクアセトニトリルが加えられ、ボルテックスミキサーで１分間ボルテックスされ、１０分間遠心分離され（１４，０００ｇ）、約１．５ｍＬの上清が採取され、注入用バイアルに入れられ、上記セクション２の方法を参考にして検出及び分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに５μＬ注入された。上記のセクション２で得られた標準曲線と組み合わせて、図１に示すように、異なる時点で６匹のラットにおける化合物（１）の濃度が計算され、ここで、１＃〜３＃は、ｉ．ｖ．投与であり、４＃〜６＃は、ｐ．ｏ．投与であった。１＃〜３＃の結果が平均され、４＃〜６＃の結果が平均され、時間に対するｉ．ｖ．投与のラット及びｐ．ｏ．投与のラットにおける化合物（１）の平均濃度の関係曲線が得られ、図２に示される。Ｗｉｎｎｏｌｉｎ薬物動態学ソフトウェアを用いて、測定データが分析され、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス率（ＣＬ）、見かけの分布量（Ｖ）、静脈内注射のための最終排出半減期（ｔ１／２）及び平均滞留時間、並びに経口投与のための曲線下面積（ＡＵＣ）、最終排出半減期（ｔ１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、ピークへの時間（Ｔｍａｘ）及び生物学的強度（Ｆ）を含む主要な薬物動態学パラメータが計算された。得られた薬物動態学的パラメータは、表６に示される。
ラットにおける薬物動態試験の結果、静脈内投与後の化合物（１）のインビボ平均クリアランス率は、２．３８Ｌ／ｈ／ｋｇであり、これはラット肝血流よりわずかに低く（３．３Ｌ／ｈ／ｋｇ）[15]、これは、肝臓代謝が、インビボで化合物（１）のクリアランスに約７０％の効果を及ぼしたことを示唆する； 安定な見かけの分布容量Ｖは、１２．３９Ｌ／ｋｇであり、これはラット血漿の容量（０．０３Ｌ／Ｋｇ）[15]及びラットの総水分容量よりもはるかに大きく（０．６Ｌ／ｋｇ）[15]、化合物の大部分は、主に血管外組織に分布されており、標的組織への曝露の可能性も大きかったことを示唆する； 経口投与後のピークまでの平均時間は、１〜２時間であり、これは、化合物の腸管吸収が良好であることを示唆する； 経口投与後のインビボ薬物曝露量と比較して、平均バイオアベイラビリティは、４４．７％であり、代謝特性は、良好であった。要約すると、鎮痛薬としての化合物は、ラットにおいて良好な薬物動態特性を有し、定常状態条件下での脳組織の標的部位における薬物分布を含むさらなる研究が実施され得る。
試験例５：中枢神経系分布の評価
１．材料及び装置： 試験例４のものと同じ。
２．標準曲線の作成：
これは、試験例４のセクション２の方法を参考にして実施された； さらに、ブランクラット血漿が、ブランクラット脳ホモジネートに置き換えられ、ラット脳ホモジネートについての化合物（１）の標準曲線が描かれた。
３．ラットの血漿及び脳ホモジネート中の化合物（１）の中枢神経分布の評価：
化合物（１）は、２５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水性溶液を用いて４ｍｇ／ｍＬの濃度で調製された。３匹の成体ＳＤラットが、無作為に番号付けられ、最初に０．４ｍＬの化合物（１）の溶液が静脈内注射され、次いで、化合物（１）溶液（０．４ｍＬ／ｈ）がそれぞれ２時間ゆっくりと導入された。投与前、並びに投与後３０分、６０分、及び２時間後に血液サンプルがそれぞれ、０．１ｍＬ採取され、抗凝固チューブに入れられ、１５分間遠心分離され（３５００ｒｐｍ）、血漿を分離され、０．０５ｍＬの血漿サンプルが正確に採取され、後の試験のために−３０℃の冷凍庫で凍結された。
２時間の採血後、ラットは、大腿動脈から出血させ、全脳及び脊髄が採取され、生理食塩水ですすがれ、濾紙上に置かれ、水を吸い取り、後の試験のために−３０℃の冷凍庫で凍結された。
０．０５ｍＬのラット血漿サンプルに、内部標準物質メゲストロールを含有する０．３ｍＬのアセトニトリル及び０．００５ｍＬのブランクアセトニトリルが加えられ、ボルテックスミキサーで１分間ボルテックスされ、１０分間遠心分離された（１４，０００ｇ）。約０．１５ｍＬの上清が採取され、注入用バイアルに入れられ、試験例４の方法を参考にして検出及び分析のために５μＬがＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入された。上記セクション２で得られた標準曲線と組み合わせて、ラット血漿サンプルにおける化合物（１）の濃度が計算された。
ラット脳組織サンプル及びラット脊髄サンプルは、秤量され、１：４（ｖ／ｖ）で通常の生理食塩水が加えられ、ホモジネートが調製された。０．０５ｍＬのホモジネートが採取され、内部標準物質メゲストロールを含有する０．３ｍＬのアセトニトリル（１００ｎｇ／ｍＬ）及び０．００５ｍＬのブランクアセトニトリルが加えられ、ボルテックスミキサーで１分間ボルテックスされ、１０分間遠心分離された（１４０００ｇ）； 約０．１５、Ｌの上清が採取され、注入バイアルに入れられ、試験例４の方法を参考にして検出及び分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに５μＬ注入された。上記セクション２で得られた標準曲線と組み合わせて、ラット脳組織及び脊髄サンプル中の化合物（１）の濃度が、計算された。
表３に示される結果は、血漿中への曝露後、化合物（１）が、血液脳関門を介して脳組織及び脊髄に容易に侵入したことを示し、脳組織中及び脊髄中のその含有量は、血漿中の含有量の３〜４倍であった； 化合物が、中枢標的の鎮痛剤として使用された場合、この分布特性は、その有効性にとって有益であった。
上記の例は、単に例示を目的として提供されており、実施形態を限定することを意図しないことは明らかである。当業者にとって、上記の説明に照らして、様々な形態の他の変形形態又は改変形態が作製可能である。全ての実施形態を余すことなく使用する必要性及び方法はない。すなわち、それから生じる明らかな変更又は変形は、依然として本発明の範囲内である。

Claims (13)

  1. 式I：
    （式中、
    ｇが、Ｃ１−８アルキリデン、置換Ｃ１−８アルキリデン、カルボニル及びＣ１−８アルキリデンアシルからなる群から選択され；
    Ｒが、Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０アリール、Ｃ４−２０ヘテロシクリル及び置換Ｃ４−２０ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    前記置換Ｃ１−８アルキリデン、置換Ｃ５−２０アリール及び置換Ｃ４−２０ヘテロシクリルが、それぞれ独立して１つ以上の置換基で置換され、当該置換基が、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ニトロ、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、モノＣ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロシクリルオキシからなる群から選択される）
    の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  2. ｇが、Ｃ１−８アルキリデン、カルボニル及びＣ１−８アルキリデンアシルからなる群から選択され；
    Ｒが、Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０アリール及び置換Ｃ４−２０ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    前記置換Ｃ５−２０アリールが、１つ以上の置換基で置換され、当該置換基が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、モノＣ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ及びヒドロキシからなる群から選択される、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. ｇが、Ｃ１−８アルキリデン、カルボニル及びＣ１−８アルキリデンアシルからなる群から選択され；
    Ｒが、Ｃ６−１２アリール、置換Ｃ６−１２アリール及びＣ４−１２芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    前記置換Ｃ６−１２アリールが、１つ以上の置換基で置換され、当該置換基が、Ｃ１−８アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−８アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−８アルキルアミノからなる群から選択される、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. 前記Ｃ４−１２芳香族ヘテロシクリルが、Ｃ４−５芳香族ヘテロシクリル又はＣ６−１２ベンゾヘテロシクリルである、請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. ｇが、メチレン、カルボニル、メチレンアシル、エチリデンアシル、１，３−プロピリデンアシル、１，２−プロピリデンアシル、１，４−ブチリデンアシル、１，３−ブチリデンアシル及び１，２−ブチリデンアシルからなる群から選択され；
    Ｒが、フェニル、置換フェニル、チエニル及びベンゾオキサゾリノニルからなる群から選択され；
    前記置換フェニルが、１つ以上の置換基で置換され、当該置換基が、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. 以下の化合物：
    ６−（３−（４，４−ジフェニルピペリジニル）−プロピオニル）ベンゾオキサゾリン−２−オン；
    ６−（３−（４，４−ジフェニルピペリジニル）−アセチル）ベンゾオキサゾリン−２−オン；
    １−（４−ジメチルアミノベンジル）−４，４−ジフェニルピペリジン；
    １−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，４−ジフェニルピペリジン；
    １−（２−メチルチエニル）−４，４−ジフェニルピペリジン；
    ４，４−ジフェニル−１−ベンジルピペリジン、
    及びその医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. 請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、任意に、医薬的に許容される賦形剤をさらに含む医薬組成物。
  8. インビボ又はインビトロでＮ型カルシウイオンチャンネルを遮断又は阻害する方法であって、以下の：
    それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与する工程、
    又はそれを必要とする対象に、有効量の請求項７に記載の医薬組成物を投与する工程
    を含む、方法。
  9. Ｎ型カルシウイオンチャンネル遮断薬又は阻害薬の製造における、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  10. 疼痛、脳卒中、脳虚血、アルコール嗜癖、アルコール依存症、腎臓病、鎮痛薬に起因する中毒性障害又は鎮痛薬に起因する寛容障害、例えば、前記疼痛は、術後疼痛、片頭痛、内臓痛又は神経因性疼痛であり；例えば、前記腎臓病は、急性腎不全、慢性腎不全又は腎不全である、の予防又は治療のための薬物の製造における、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  11. 疼痛、脳卒中、脳虚血、アルコール嗜癖、アルコール依存症、腎臓病、鎮痛薬に起因する中毒性障害又は鎮痛薬に起因する寛容障害、例えば、前記疼痛は、術後疼痛、片頭痛、内臓痛又は神経因性疼痛であり；例えば、前記腎臓病は、急性腎不全、慢性腎不全又は腎不全である、を予防又は治療する方法であって、以下の：
    それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項７に記載の医薬組成物を投与する工程、
    を含む、方法。
  12. Ｎ型カルシウイオンチャンネルの遮断又は阻害することに用いるための、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項７に記載の医薬組成物。
  13. 疼痛、脳卒中、脳虚血、アルコール嗜癖、アルコール依存症、腎臓病、鎮痛薬に起因する中毒性障害又は鎮痛薬に起因する寛容障害、例えば、前記疼痛は、術後疼痛、片頭痛、内臓痛又は神経因性疼痛であり；例えば、前記腎臓病は、急性腎不全、慢性腎不全又は腎不全である、の予防又は治療に用いるための、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項７に記載の医薬組成物。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016280A (en) * 1969-07-17 1977-04-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
WO2008031227A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
JP2008540395A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1966199A1 (de) * 1969-07-17 1971-11-04 Promonta Chem Fab 4,4-Diarylpiperidine
US4022786A (en) * 1969-07-17 1977-05-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same
IL90858A (en) * 1988-07-07 1994-08-26 Rhone Poulenc Sante History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
SE9902765D0 (sv) * 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
UA80437C2 (en) * 2002-09-19 2007-09-25 Lilly Co Eli Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
JP2009532381A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 アストラゼネカ アクチボラグ 二環式ベンズイミダゾール化合物、および代謝型グルタミン酸受容体増強剤としての該化合物の使用
WO2008043183A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
WO2010039947A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Abbott Laboratories Novel compounds as calcium channel blockers
US9132740B2 (en) * 2009-06-29 2015-09-15 Ford Global Technologies, Llc Automotive exterior lamp assembly with charge port
EP2970223B1 (en) * 2013-03-11 2020-04-15 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
US20180221365A1 (en) * 2015-05-12 2018-08-09 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel sigma-2 receptor binders and their method of use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016280A (en) * 1969-07-17 1977-04-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP2008540395A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物
WO2008031227A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers

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