KR20020069375A - 알파-2-아드레날린성 수용체 길항제로서의 1,3-이치환된피롤리딘 - Google Patents

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막스 페터 자일러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물은 α2아드레날린성 수용체로서 높은 친화성을 가지며, 따라서 약제로서 유용하다.
<화학식 I>
상기 식에서, R0, R1, R2및 A는 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

Description

알파-2-아드레날린성 수용체 길항제로서의 1,3-이치환된 피롤리딘 {1,3-Disubstituted Pyrrolidines as Alpha-2-Adrenoceptor Antagonists}
본 발명은 신규 1,3-이치환된 피롤리딘, 그의 제조 방법, 약제로서 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R0는 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
R1은 할로겐, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C2-5)알케닐옥시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이되, A가 하기 화학식 (b), (c), (f) 또는 (g)의 기인 경우 수소일 수도 있고,
R2는 수소 또는 R1에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 R1에 대해 오르토 위치에 있는 경우 R1과 함께 메틸렌디옥시기를 형성할 수도 있고,
A는 테트라히드로피란-4-일이거나 화학식
의 기이며,
이 때
m은 1 내지 3이고,
X는 O, S 또는 CH=CH이고,
R3는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1-4)알킬술포닐아미노, 벤질옥시, 카르바모일, (C1-4)알킬카르바모일 또는 디(C1-4)알킬카르바모일이고,
R4및 R5는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시이고,
R6는 수소, 할로겐 또는 (C1-4)알킬이고,
R7은 수소, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)시클로알킬(C1-4)알킬이고,
R8은 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 아미노, (C2-5)알카노일아미노, 벤조일아미노, (C1-4)알킬술포닐아미노, 벤질술포닐아미노, 푸릴카르보닐아미노, 카르바모일, (C1-4)알킬카르바모일 또는 디(C1-4)알킬카르바모일이고 R9은 수소, 할로겐, (C1-4)알킬 또는 페닐이거나, 또는 R8및 R9이 함께 -O-(CH2)m-O- (여기서, m은 상기 정의된 바와 같음)이고,
R10은 수소, (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-4)알킬카르보닐, (C3-6)시클로알킬카르보닐, (C1-4)알콕시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, (C1-4)알킬술포닐, 페닐술포닐, 벤질카르보닐, 벤질술포닐, 2-푸릴카르보닐아미노 또는 N-(C1-4)알킬-N-(2-푸릴카르보닐)아미노이며,
R11은 수소 또는 (C1-4)알콕시이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염 중에 존재하는 비대칭 탄소 원자 때문에, 이 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 광학적 아이소머의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학적 아이소머 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
임의의 알킬 및 알콕시 라디칼은 분지쇄 또는 직쇄 라디칼이다. 이들은 바람직하게는 메틸기 또는 메톡시기이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 알킬화하는 단계 및 생성된 화합물을 수획하는 단계를 포함하는, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
알킬화는 통상의 방법에 따라, 예를 들어 실시예 1에 기재된 바와 같이 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 바람직하게는 승온에서 화학식 Y-CHRO-A (여기서, RO및 A는 상기 정의된 바와 같고, Y는 요오드, 브롬, 염소, 메실옥시 또는 토실옥시임)의 적절한 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 또는, 예를 들어 실시예 4에 기재된 바와 같이 화합물 R0-CO-A (여기서, R0및 A는 상기 정의된 바와 같음)를 사용할 수 있다 (환원적 알킬화). 화학식 I (여기서, R0는 수소임)의 화합물을 제조하는 경우, 알킬화는 실시예 2에 기재된 바와 같이 산 A-COOH (여기서, A는 상기 정의된 바와 같음)로 아실화하고, 이어서 환원시켜 수행할 수도 있다.
A가 화학식 (c) 또는 (e)의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 치환기 R7또는 R10은, 예를 들어 실시예 3에 기재된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 알킬화 또는 아실화/환원 이후에 적합하게 도입할 수 있다.
A가 상기 정의된 바와 같지만 환원가능한 관능기는 없는 (하기에서 A'로 나타냄) 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 이가산 (diacid)을 아민 H2N-CHR0-A'(여기서, R0및 A'은 상기 정의된 바와 같음)으로 고리 폐환반응시켜 형성된 하기 화학식 III의 화합물을 환원시켜 얻을 수도 있다.
상기 식에서, R0, R1, R2및 A'은 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법에 따라 얻어진 반응 혼합물의 처리 및 이렇게 얻어진 화합물의 정제는 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 잘 알려진 방법에 따라 상응하는 라세미체로부터 얻거나 또는 예를 들어 실시예 2 내지 5에 기재된 바와 같이 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 얻을 수 있다.
산 부가 염은 반대로 유리 염기 형태로부터 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 II, IV, Y-CHRO-A 및 H2N-CHRO-A의 출발 화합물은 공지되어 있거나 또는 통상의 방법을 이용하여 공지의 화합물로부터 얻을 수 있다.
하기에서 본 발명의 물질로 언급되는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염은 시험관내 및 동물에서 시험하는 경우 유익한 약리학적 특성을 나타내며, 따라서 약제로서 유용하다.
결합 분석에서, 본 발명의 물질은 리간드로서3H-RX821002, 및 재조합 인간 α2아드레날린성 수용체 서브타입을 발현시키는 CHO K1 세포로부터의 막을 사용하는 방사성리간드 결합 분석에서 나타난 바와 같이, α2C에 대하여 선택성을 갖는 α2아드레날린성 수용체 서브타입에서 높은 친화성을 나타낸다. 이 분석에서, 본 발명의 물질은 약 6 내지 약 10의 pKd값을 나타낸다.
α2아고니스트 UK 14,304 또는 노르아드레날린의 존재하에 재조합 인간 α2수용체를 안정하게 발현시키는 형질감염된 CHO K1 세포 기재의 cAMP성 루시퍼라제 리포터 유전자 분석을 이용하는 시험관내 길항제 실험에서, 본 발명의 물질은 약 6 내지 약 9의 pKB값으로 α2수용체에서 경쟁적 길항제로서 작용한다.
생체내에서, 본 발명의 물질은 래트에서 약 0.3 내지 약 30 mg/kg의 (피하) 투여량에서 록사핀-유도된 강경증 (catalepsy)을 나타낸다 (문헌 (Kalkman H.O. et al., Br. J. Pharmacol. 124:1550-1556 (1998)) 참조).
또한, 본 발명의 물질은 래트에서 약 0.3 내지 약 30 mg/kg의 (피하) 투여량에서 암페타민 유도된 운동 (locomotion)을 나타낸다. 운동 (보행 활동)은 t=0에서 암페타민 (1 mg/kg) 또는 용매 (생리 염수)의 피하 주사 직후에 적절한 장치내에서 15분의 기간 동안의 연속된 적외선 간섭수로 측정된다. 용매 화합물은 t= -30분에 투여된다.
상기 관점에서, 본 발명의 물질은 정신분열증, 우울증 (양극성 질환 포함), 보다 일반적으로는 시냅스전 α2 수용체의 차단을 통해 α-길항제에 의해 보완되는, 노르아드레날린의 결핍과 관련된 임의의 중추 또는 말초신경계 증상, 예를 들어 인지 장애, 파킨슨씨병, 약물 남용, 주의력 결핍 활동항진 장애, 녹내장, 당뇨병 및 발기 부전의 치료에 있어서 항정신병 약물로서 유용하다.
상기 언급된 적응증에 있어서, 적정 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 증상의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 동물에서의 만족스러운 결과는 일반적으로 동물의 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg의 일일 투여량에서 달성되는 것으로 나타난다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시되는 일일 투여량은 본 발명의 물질 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 300 mg의 범위이며, 편리하게는 예를 들어 하루에 최대 4회의 분할 투여 또는 지속 방출형 형태로 투여된다.
본 발명의 물질은 임의의 통상의 경로, 특히 장내, 바람직하게는 경구 투여에 의해 예를 들어 정제 또는 캅셀제 형태로 투여되거나 또는 비경구 투여에 의해 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제 형태로 투여될 수 있다.
상기한 바에 따라, 본 발명은 또한 약제, 예를 들어 정신분열증 치료용 약제로 사용되는 본 발명의 물질을 제공한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 물질을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 약 0.25 내지 약 150 mg, 바람직하게는 0.25 내지 약 25 mg 포함한다.
상기 모든 적응증에서, 바람직한 화합물은 (R)-1-이소프로필-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일메틸]-1H-피리딘-2-온 및 (R)-1-(2,3,-디히드로-벤조-[1,4]디옥신-6-일메틸)-3-(2-메톡시페닐)피롤리딘이다. 상기 언급된 록사핀-유도된 강경증 시험에서, 두 화합물들은 0.3 내지 3 mg/kg의 피하 투여로 강경증에 대한 장기 지속성의 투여량-의존적 억제를 나타낸다. 10 mg/kg의 경구 투여는 3 mg/kg의 피하 투여와 유사한 억제를 나타낸다. 상기 언급된 암페타민-유도된 운동 시험에서, 두 화합물들은 0.1, 0.3 및 1 mg/kg (피하 투여) (첫번째 언급한 화합물), 및 1, 3 및 10 mg/kg (피하 투여) (두번째 화합물)에서 투여량 의존적으로 운동을 저하시킨다.
바람직한 적응증은 정신분열증 및 우울증이다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 임의의 증상의 치료용 약물의 제조에 있어서 본 발명의 물질의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급한 임의의 증상의 치료를 요하는 대상에게 본 발명의 물질을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명에 대한 설명이다. 온도는 섭씨 온도로 나타내었고,보정하지 않았다.
실시예 1: 1-(1.4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일메틸)-3-(2-메톡시페닐)피롤리딘
3-(2-메톡시페닐)피롤리딘 1 g을 디옥산 60 ml 중에 용해시키고, NaI 0.85 g에 이어서 디옥산 5 ml 중에 용해된 N,N-에틸디이소프로필아민 1.2 ml 및 8-브로모메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 1.5 g을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트/2N Na2CO3에 이어서 수성 NaCl로 추출하였다. 모아진 건조 및 증발된 유기상은 오일 잔사를 생성하였으며, 용매계로서 t-부틸메틸에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 생성물을 얻었다.
실시예 2: (+)-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일메틸]-1H-피리딘-2-온
THF 100 ml 중에 용해된 (-)-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온 10.5 g을 0 ℃에서 THF 200 ml 중 LiAlH46.7 g의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온에 도달하게 하고, 17시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 가수분해하고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, CH2Cl2와 1N Na2CO3사이에 분배시키고, 이어서 수성 NaCl 처리하였다. 모아진 유기상을 건조 및 증발시키고, 생성된 오일을 용매계로서 CH2Cl2/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 생성물을 얻었다.
출발 (-)-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온은 다음과 같이 제조하였다:
6-히드록시니코틴산 6.26 g을 DMF 300 ml 중에 현탁시킨 다음, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 9.3 g에 이어서 1-히드록시벤즈트리아졸 6.1 g을 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DMF 45 ml 중에 용해된 (-)-3-(2-메톡시페닐)피롤리딘 8.0 g을 생성된 용액에 가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 생성된 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 2N HCl 사이에 분배시키고, 이어서 NaCl 수용액으로 처리하였다. 모아진 유기상을 건조 및 증발시키고, 생성된 잔사를 용매계로서 CH2Cl2/MeOH/농축 수성 NH4OH 95/4.5/0.5를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여백색 포말체 생성물을 얻었다.
실시예 3: (+)-1-이소프로필-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일메틸]-1H-피리딘-2-온 및 (+)-2-이소프로폭시-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일메틸]-1H-피리딘
(+)-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일메틸]-1H-피리딘-2-온 (실시예 2) 9.75 g을 톨루엔 170 ml 중에 용해시켰다. Na2CO314.2 g에 이어서 이소프로필-아이오다이드 6.9 ml을 용액에 가하고 나서, 이를 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 이소프로필아이오다이드 3.4 g을 더 가하고, 교반을 17시간 더 계속하였다. 반응 용액을 물로 추출하고, 모아진 유기상을 건조 및 증발시켜 오일 잔사를 생성하고, 용매계로서 CH2Cl2/MeOH/농축 수성 NH4OH 95/4.5/0.5를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (+)-1-이소프로필-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일메틸]-1H-피리딘-2-온을 얻었다.
실시예 4: (+)-1-(2,3-디히드로벤즈[1.4]디옥신-6-메틸)-3-(2-메톡시페닐)피롤리딘
(-)-3-(2-메톡시페닐)피롤리딘 1.77 g에 이어서 2,3-디히드로벤즈[1.4]-디옥신-6-카르발데히드 1.8 g을 MeOH 40 ml 중에 용해시켰다. NaCNBH31.26 g을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 모아서 건조 및 증발시키고, 생성된 오일 잔사를 용매계로서 에틸아세테이트/헥산 1/9를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 오일로서 얻고, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 5: (-)-2-[1-(2,3-디히드로벤조[1.4]디옥신-6-일메틸)피롤리딘-3-일]페놀
(-)-2-피롤리딘-3-일페놀 450 mg에 이어서 2,3-디히드로벤즈[1.4]-디옥신-6-카르발데히드 520 mg을 MeOH 10 ml 중에 용해시켰다. 아세트산을 가하여 pH를 5.5로 조정하고, 반응 용액을 2시간 동안 교반한 다음, NaCNBH3443 mg을 나누어 가하였다. 교반을 밤새 계속한 다음, 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2/EtOH/농축 수성 NH4OH 95/4.5/0.5를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 생성물을 얻었다.
출발 (-)-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온은 하기와 같이 제조하였다:
(-)-3-(2-메톡시페닐)피롤리딘 500 mg을 CH2Cl212 ml 중에 용해시키고, CH2Cl2중 1M BBr3용액 8.5 ml를 0 ℃에서 적가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 1N Na2CO3용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시키고, CH2Cl2/EtOH/농축 수성 NH4OH 88/10.8/1.2를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 생성물을 얻었다.
실시예 6: 1-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)피롤리딘
1-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)피롤린-2,5-디온 730 mg을 아세틸클로라이드 2 ml 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 아세틸클로라이드를 증발시키고, 잔사를 건조시켜 에테르 15 ml 중 LiAlH4295 mg의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 가수분해하여 여과하고, CH2Cl2와 2N Na2CO3사이에 분배시키고, 수성 NaCl로 처리하였다. 모아진 건조 및 증발된 유기상은 오일을 생성하였으며, 이를 에틸아세테이트/헥산 1/1을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일 생성물을 얻었다.
출발 1-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)피롤린-2,5-디온은 하기와 같이 제조하였다:
2-(5-클로로-2-메톡시페닐)숙신산 1.0 g을 자일렌 50 ml 중에 현탁시키고, 벤질아민 0.47 ml를 가하고, 혼합물을 물 분리와 함께 8시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 2N HCl에 이어서 2N NaOH 및 수성 NaCl로 추출하였다. 유기층을 건조 및 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 건조된 잔사를 t-부틸메틸에테르/헥산 1/1을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 비결정질 생성물을 얻었다.
R0, R1, R2및 A가 하기 표 1에 나타낸 특징을 갖는 화학식 I의 화합물은 실시예 1과 유사하게 제조하였다. "비고"란에서 "A"로 표시된 화합물은 바람직하게는 실시예 2와 유사하게 제조되며, "B"로 표시된 화합물은 바람직하게는 실시예 4 또는 5와 유사하게, "C"로 표시된 화합물은 바람직하게는 실시예 3과 유사하게 제조된다.

Claims (10)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R0는 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
    R1은 할로겐, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C2-5)알케닐옥시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이되, A가 하기 화학식 (b), (c), (f) 또는 (g)의 기인 경우 수소일 수도 있고,
    R2는 수소 또는 R1에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 R1에 대해 오르토 위치에 있는 경우 R1과 함께 메틸렌디옥시기를 형성할 수도 있고,
    A는 테트라히드로피란-4-일이거나 화학식
    의 기이며,
    이 때
    m은 1 내지 3이고,
    X는 O, S 또는 CH=CH이고,
    R3는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1-4)알킬술포닐아미노, 벤질옥시, 카르바모일, (C1-4)알킬카르바모일 또는 디(C1-4)알킬카르바모일이고,
    R4및 R5는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시이고,
    R6는 수소, 할로겐 또는 (C1-4)알킬이고,
    R7은 수소, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)시클로알킬(C1-4)알킬이고,
    R8은 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 아미노, (C2-5)알카노일아미노, 벤조일아미노, (C1-4)알킬술포닐아미노, 벤질술포닐아미노, 푸릴카르보닐아미노, 카르바모일, (C1-4)알킬카르바모일 또는 디(C1-4)알킬카르바모일이고 R9은 수소, 할로겐, (C1-4)알킬 또는 페닐이거나, 또는 R8및 R9이 함께 -O-(CH2)m-O- (여기서, m은 상기 정의된 바와 같음)이고,
    R10은 수소, (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-4)알킬카르보닐, (C3-6)시클로알킬카르보닐, (C1-4)알콕시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, (C1-4)알킬술포닐, 페닐술포닐, 벤질카르보닐, 벤질술포닐, 2-푸릴카르보닐아미노 또는 N-(C1-4)알킬-N-(2-푸릴카르보닐)아미노이며,
    R11은 수소 또는 (C1-4)알콕시이다.
  2. 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 (S)-1-이소프로필-5-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일메틸]-1H-피리딘-2-온.
  3. 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 (S)-1-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-3-(2-메톡시페닐)피롤리딘.
  4. 하기 화학식 II의 화합물을 알킬화하는 단계 및 생성된 화합물을 수획하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용되는 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, α2 아드레날린성 수용체 길항제에 반응하는 임의의 증상의 치료에 사용되는 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 화합물.
  7. 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의, α2 아드레날린성 수용체 길항제에 반응하는 임의의 증상 치료용 약제로서의 용도.
  9. 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의, α2 아드레날린성 수용체 길항제에 반응하는 임의의 증상 치료용 약제의 제조에 있어서의 용도.
  10. α2 아드레날린성 수용체 길항제에 반응하는 임의의 증상의 치료를 요하는 대상에게 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법.
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