KR100265529B1 - 고지혈증 치료에 유용한 벤조티아제핀 화합물 - Google Patents

고지혈증 치료에 유용한 벤조티아제핀 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합몰 및 이것의 염, 용매 확합물 및 생리학적 작용성 유도체, 및 이들 화합물의 제조 방법 및 이들 확합물을 제조하기 위한 신규의 중간체, 이들을 포합하는 약학적 조성물 및 의료 분야, 구체적으로 아테롬성 동맥 경화증과 같은 고지혈증을 예방 및 치료하는데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다:
상기 식중에서, l은 0 내지 4의 정수이고; m은 0 내지 5의 정수이며; n은 0 내지 2의 정수이고; R 및 R'는 각각 할로겐, 니트로, 페닐알콕시, C1-4알콕시, C1-6알킬 및 -O(CH2)pSO3R"(상기에서, p는 1 내지 4의 정수이고, R"는 수소 또는 Cl-6알킬임)에서 선택되는 원자 또는 기로서, 상기 페닐알콕시, 알콕시 및 알킬기는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되며; R4는 C1-6의 직쇄 알킬기이고; R5는 C2-6의 직쇄 알킬기이다.

Description

[발명의 명칭]
고지질혈증 치료에 유용한 벤조티아제핀 화합물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 고지질혈증 치료에 유용한 신규 화합물, 이들 화합물에 제조 방법,이들 화합물을 제조하는데 사용되는 신규한 중간체, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물. 및 특히 동맥 경화증과 같은 고지질혈증의 예방 및 치료시의 이들화합물의 의학적 용도에 관한 것이다.
고지질혈증은 저밀도 리포프로테인(LDL) 콜레스테롤과 최저밀도 리포프로테인(VLDL) 코레스테롤의 상승된 혈장농도와 관련이 있는 경우가 많다. 이러한 농도는 장으로부터 담즙산의 흡수를 감소시킴으로써 저하시킬 수 있다. 이를 달성할 수 있는 한가지 방법은 말단 회장 내에서 담즙산 활성 흡수 시스템을 억제시키는 방법이다. 이러한 억제는 간에 의해 콜레스테롤이 담즙산으로 전환되는 것을 자극하여 콜레스테롤에 대한 수요를 증가시킴으로써 이에 상응하여 혈장 및 혈청으로부터 LDL 및 VLDL 콜레스테롤에 제거율을 증가시킨다.
현제 LDL 및 VLDL 콜레스테롤에 혈장 및 혈청 농도를 저하시키므로 결과적으로 고지질혈증 치료제로써 특히 유용한 신규한 헤테로고리 화합물류가 밝혀져 있다. 본 방명의 화합물은 혈장 내 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에르테르의 농도를 저하시킴 으로써, 동맥 경화증의 진전을 지연시키며, 관상 심장 질환과 관련된 질환의 발생 빈도를 감소시킨다. 후자의 질환은 혈장 또는 혈청 내 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 농도 증가와 관련이 있는 심장 질환으로써 정의된다.
본 명세서에서 고지질형증은 혈장 또는 혈청 내 콜레스테롤의 총농도 (LDL+VLDL)가 240 mg/dL(6.21 mmol/L) 이상인 임의의 증상을 의미한다{문헌[J. Amer. Med. Assn. 256. 20. 2849-2858(1986)] 참조}.
미국 특허 제3,362,962호에는 근육이완 및 항경련 활성을 갖는 본 발명의 범위 밖에 있는 벤조티아제핀류 화합물이 기제되어 있다. 그러나, 상기 특허 명세서는 그 명세서에 기재된 상기 화합물들이 고지질혈증 치료제로서 유용할수 있다는 것을 전혀 개시하고 있지 않다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물과 그 염, 용매 화합물 및 생리학적 작용성 유도체를 적용한다.
상기 식 중, l은 0 내지 4의 정수이고, m은 0내지 5의 정수이며, n은0 내지 2의 정수이고, R 및 R'는 각각 할로겐,니트로,페닐알콕시, C1~C4의 알콕시, C1~C6의 알킬 및 -O(CH2)PSO3R"(식 중, p는 1내지 4의 정수이고, R"는 수소 또는 C1~C6의알킬임) 중에서 선택되는 원자 또는 기로서, 상기 페닐알콜시, 알콕시 및 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임으로 치환되며, R4는 C1~C6의 직쇄형(즉, 비분지쇄형) 알킬기이고, R5는 C2~C6의 직쇄형(즉, 비분지쇄형) 알킬기이다.
약학적으로 허용 가능한 염은 이들 모화합물(즉, 기본 화합물)에 비해 보다 큰 수용해도를 갖기 때문에 의학작 용도에 특히 적합하다. 이러한 염은 반드시 약학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가져야만 한다. 본 발명 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 술폰산 및 황산과 같은 무기산과, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 젖산, 락토비온산, 말레인산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, P-톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도되는 것들이 있다. 의약적 용도에는 클로라이드염이 특히 바람직하다. 적당한 약학적으로 허용 가능한 염기 염으로는 암모늄염, 알칼리 금속염(예:나트륨염 및 칼륨염)및 알칼리 토금속염(예:마그네슘염 및 칼슘염)이 있다.
비약학적으로 허용 가능한 음이온을 갖는 염은 악학적으로 허용 가능한 염의 제조 또는 정제 및/또는 예를 들면 시험관 내에서의 비치료적 용도에 유용한 중간체로서 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 "생리학적 작용성 유도체"라는 용어는 본 발명 화합물의 모든 생리학적으로 허용 가능한 유도체(예: 에스테르)를 의미하는 것으로서, 이 유도체는 인간과 같은 포유 동물에게 투여했을 때(직접적으로 또는 간접적으로 )상기 화합물 또는 그것의 활성 대사 산물을 제공할 수있다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명 화합물의 전구 약물(prodrugs)이다. 이러한 전구 약물은 생체내에서 대사되어 본 발명에 따른 화합물을 제공할 수있다. 이들 전구 약물은 자체적으로 활성 또는 비활성일 수있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비결정형 및 결정형의 동질이상 형태와 같은 상이한 동질이상 형태로 존재할 수있다. 본 발명 화합물의 모든 동질이상 형태는 본 발명의 또다른 양태로서 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이라는 용어는 특별한 언급이 없는 한 1가의 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미한다. 마찬가지로, "알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해 모(母)분자 부분에 결합되는 1가의 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미한다. "페닐알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해 모분자 부분에 자체적으로 결합된 2가의 C1~C6의 알킬렌기의 결합되는 1가의 페닐기를 의미한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 탄소 중심부 -C(R4)(R5)-와 -CHPh(R')m-(식 중, Ph는 페닐기임)중의 하나 또는 이들 양자 모두가 키랄인 형태로 존재할 수 있다. 임의의 기타 광학 이성질체(들)를 실질적으로 함유하지 않은, 즉 이들 광학 이성질체 함량이 5% 미만인 각각의 가능한 광학 이성질체와. 임의이 비율을 갖는 하나 이상의 광학 이성질체의 혼합물(예:라세믹 혼합물)도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에서, 상기 언급한 탄소 중심의 절대 키랄성은 -C(R4)(R5)-, -CHPh(R')m-순으로 제시한다. 예를 들어 , 접두사 "(RS)-"는 -C(R4)(R5)-에서 (R)-배열을, -CHPh(R')m-에서 (S)-배열을 의미하며, 접두사 "(RS, SR)-"은 2개이성질체의 혼합물을 의미하는 것으로, 이중 하나는 -C(R4)(R5)-에서 (R)-과 -CHPh(R')m-에서 (S)-이며, 다른 하나는 -C(R4)(R5)-에서 (S)-와 -CHPh(R')m-에서 (R)-이다, 다른 순열도 당업자들은 알 것이다.
-C(R4)(R5)- 및 -CHPh(R')m- 에서의 절대 입체 화학을 측정할 수 없는 경우, 본 발명의 화합물은 R4/R5및 H/Ph(R')m치환체들의 상대적인 위치로 정의할 수 있다. 따라서, 부피가 보다 큰 R4및 R5치환체, 즉 보다 큰 질량의 R4및 R5치환체와 Ph(R')m이 모두 티아제핀 고리의 동일 측상에 위치하는 화합물은 본 명세서에서 시스형으로 언급하며, 상기 두 치환체가 상기 고리의 반대 측상에 위치하는 화합물은 트랜스형으로 언급한다. 본 발명의 시스형 및 트랜스형 화합물은, 이들 화합물의 샘플에 광을 투과시켰을 때 편광면의 회전 방향에 따라 각각 "(+)-" 또는 "(-)-"로 표시되는 2개의 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 당업자라면 명백히 알 것이다. 각각의 거울상 이성질체가 분리되지 않은 본 발명의 시스형 또는 트랜스형 화합물은 본 명세서에서 접두사 "(+-)-"를 사용하여 언급한다.
특히, 바람직한 고지질혈증 치료 특성을 갖는 바람직한 화학식(Ⅰ)의 화합물은 n이 2이고, R4가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고/이거나 R5가 에틸, n-프로필 또는 n-부틸인 화합물이다. 이들 화합물 중, (RR)-트랜스형, (SS)-트랜스형 및 (RR,SS)-트랜스형 화합물이 특히 바람직하다.
예외적인 고지질혈증 치료 특성을 갖는 화학식(Ⅰ)의 화합물은 (RR)-형태 및 (RR,SS)-형태의 트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐 -1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, 즉 각각 (-)-(RR)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드와 (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드이다. 전자의 화합물이 특히 바람직하며, 화학식으로 표시하면 다음과 같다.
또한, 본 발명의 또다른 양태들은, (a) 특히 담즙산 흡수 억제제를 필요로 하는 임상 증상, 예를 들어 동맥 경화증과 같은 고지질혈증의 예방 및 치료에 치료제로서 사용하기 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물과 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 및 생리학적 작용성 유도체, (b) 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체 중 하나, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 임의로 하나 이상의 기타 생리학적 활성 약물을 포함하는 약학 조성물, (c) 담즙산 흡수 억제제를 필요로 하는 임상 증상, 예를 들어 동맥 경화증과 같은 고지질혈증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 사용하는 방법, (d)담즙산 흡수를 억제시키는 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 인간과 같은 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유 동물의 장으로부터 담즙산의 흡수를 억제시키는 방법, (e)콜레스테롤을 저하시키는 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 인간과 같은 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유 동물의 혈장 또는 혈청 내 LDL 및 VLDL콜레스테롤의 농도를 저하시키는 방법, (f)콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르를 저하시키는 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 인간과 같은 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유 동물의 혈장 또는 혈청 내 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 농도를 저하시키는 방법, (g) 담즙산의 변 배설을 증가시키는 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 인간과 같은 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유 동물에서 담즙산의 변 배설을 증가시키는 방법, (h) 치료적 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 담즙산 흡수 억제제를 필요로 하는 인간과 같은 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유 동물의 임상 증상, 예를 들어 동맥 경화증과 같은 고지질혈증을 예방 또는 치료하는 방법, (i) 관상 심장 질환과 관련한 발병을 감소시키는 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 인간과 같은 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유 동물의 관상 심장 질환과 관련한 발병의 빈도를 감소시키는 방법, (j)콜레스테롤을 저하시키는 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 인간과 같은 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유동물의 혈장 또는 혈청 내 콜레스테롤의 농도를 저하시키는 방법, (k)화학식(Ⅰ)의 화합물(본 명세서에 정의한 바와 같은 그 염, 용매 화합물 및 생리학적 작용성 유도체 포함)을 제조하는 방법, 및 (l) 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 경우 중간체로서 사용하기 위한 화학식(Ⅱ)의 화합물을 제공한다.
이하에서 언급한 "화학식(Ⅰ)의 화합물(들)"은 모두 전술한 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물(들) 뿐만 아니라 본 명세서에 정의한 바와 같은 그 염, 용매 화합물 및 생리학적 작용성 유도체를 함께 칭하는 것이다.
바람직한 생물학적 효과를 얻는데 요구되는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 양은 물론 선택되는 구체적 화합물, 의도한 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 증상과 같은 다수의 인자에 따라 달라진다. 통상적으로, 1일 투여량은 0.3~100mg/kg/일(전형적으로는, 3~50 mg/kg/일), 예를 들어 3~10mg/kg/일이다, 정맥내 투여량은, 예를 들어 0.3~1.0 mg/kg/일 수 있으며, 이것은 주입액 형태로 10~100ng/kg/분으로 용이하게 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입액은 활성 화합물을, 예를 들어 0.1 ng/ml~10 mg/ml, 통상적으로 1 ng/ml~10 mg/ml 함유할 수 있다. 단위 투여량은, 예를 들어 1 mg 내지 10 g의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 주사용 앰플은, 예를 들어 1~100 mg을 함유할 수 있으며, 정제 또는 캅셀제와 같이 경구 투여 가능한 단위 투여 제제는, 예를 들어 1.0 mg 내지 1000 mg,통상적으로는 10 mg내지 600 mg을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 경우, 상기 표시된 중량은 상기 염으로부터 유도되는 벤조티아제핀 이온의 중량을 의미한다.
상기 언급한 증상의 예방 또는 치료를 위해서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 화합물자체로 사용할 수 있지만, 허용 가능한 담체와 함께 약학 조성물 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 물론, 담체는 상기 조성물의 기타 성분들과 상용성 측면에서 허용 가능해야 하며, 또한 환자에게 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체상 또는 액상, 또는 이들 양 형태 모두를 취할 수 있으며, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수있는 단위 투여 조성물(예: 정제)로서 화합물과 제제화되는 것이 바람직하다, 또한, 화학식(Ⅰ)의 다른 화합물을 포함하는 기타 약리학적 활성 물질도 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들을 혼합하는 단계로 주구성되는 공지된 조제 기법 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 약학 조성물로는 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 협측 투여(예: 설하 투여) 및 비경구 투여(예: 피하 투여, 근육내 투여, 피내 투여 또는 정맥내 투여)에 적합한 조성물이 있으며, 주어진 모든 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 치료하고자 하는 증상의 성질 및 심각도, 및 사용하는 화학식(Ⅰ)의 구체적 화합물의 성질에 따라 달라진다. 또한, 장용 코팅된 제제 및 장용 코팅된 서방형 제제도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 적당한 장용 코팅제로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트,폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온성 중합체가 있다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 소정량의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 각각 분말 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 함유하는 캅셀제, 교갑제(cachets), 로진즈제(lozenges) 또는 정제와 같은 분리 단위로 제공할 수 있다. 지시된 바와 같이, 이러한 조성물은 활성 화합물과 담체(이것은 하나 이상의 보조 성분을 포함할 수 있음)를 배합시키는 단계를 포함하는 적당한 모든 조제 방법에 의해 제조할 수 있다. 통상적으로, 상기 조성물은 활성 화합물을 액상 담체, 미분된 고형 담체 또는 이들 모두와 균일하게 그리고 긴밀하게 혼합한 후, 필요한 경우 생성물을 성형시킴으로써 제조한다. 예를 들어, 정제는 상기 화합물의 분말 또는 과립을, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압착 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 상기 화합물을 결합제, 활택제, 불활성 희석제 및 /또는 계면 활성제/분산제와 임의로 혼합한 후, 적당한 기계에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤된 상기 분말상 화합물을 적당한 기계 내에서 성형시켜서 제조할 수 있다.
협측(설하) 투여에 적합한 약학 조성물로는 조미된 기제, 보통 수크로오스, 아카시아 또는 트라가칸드 중에 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 로진즈제와 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중에 상기 화합물을 포함하는 연질 트로키제(pastilles)를 들 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은, 바람직하게는 의도한 환자의 혈액에 등장성을 나타내 보이는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하는 것이 용이하다. 이들 제제는 피하내, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여하는 것이 효과적일 수 있지만 정맥내 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 상기 화합물을 물과 혼합한 후, 형성된 용액을 살균하고 혈액에 등장성을 갖도록 처리하므로써 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사 가능한 조성물은 통상적으로 0.1 % w/w 내지 5% w/w의 활성 화합물을 포함한다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 단위 투여 좌제로서 제공하는 것이 바람직하다. 이것들은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고형 담체(예: 코코아 버터)와 혼합한 후, 형성된 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다.
피부 국소 도포에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태를 갖는 것이 바람직하다, 사용할 수 있는 담체로는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 이들의 2개 이상의 배합물을 들 수 있다. 활성 화합물은 통상적으로 상기 조성물의 0.1% w/w 내지 15% w/w, 예를 들어 0.5% w/w내지 2.0% w/w의 농도로 존재한다.
경피 투여도 역시 가능하다. 경피 투여에 적당한 약학 조성물은 장시간 동안 환자의 표피에 밀접하게 접촉한 상태로 순응하여 유지되는 분리성 패취로서 제공될 수 있다. 이러한 패취는 임의로 완충된 수용액 중에 함유되거나, 접착제 중에 용해 및/또는 분산되거나. 또는 중합체 중에 분산된 활성 화합물을 포함하는 것이 적당하다. 활성 화합물의 적당한 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 한가지 구체적 가능성으로서 활성 화합물은 , 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]에 기술되어 있는 바와 같이, 전기 운반 또는 이온 영동에 의해 패취로부터 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 해당 기술 분야에 기술된 방법과 유사한 방법으로 또는 당업자에게 공지된 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
예를 들어, n이 0인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 THF와 같은 적당한 용매 중에서 보란과 같은 붕소 화합물을 사용하거나, 또는 10% Pd/C와 같은 팔라듐 촉매를 사용한 촉매 수소 첨가 반응에 의해 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물의 이민 결합을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, m, R, R', R4및 R5는 전술 한 바와 같다.
본 명세서에 정의된 화학식(Ⅱ)의 화합물은 신규한 것으로, 본 발명의 또다른 양태를 구성한다.
상기 화학식(Ⅱ)의 화합물은 HCl과 같은 산의 존재 하에 2,6-루티딘과 같은 적당한 용매중에서, 분자체와 같은 적당한 건조제의 존재 하에 공비 증류 또는 환류에 의해 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 고리화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, m, R, R', R4및 R5는 전술한 바와 같다.
상기 화학식(Ⅲ)의 화합물은 통상적으로 메탄올과 같은 극성 용매중에서 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, m, R, R', R4및 R5는 전술한 바와 같다.
또한, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물은 하기 화학식(ⅩⅧ)의 화합물과 화학식 HSCH2C(R4)(R5)NH2의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, m, R, R', R4및 R5는 전술 한 바와 같으며, L은 적당한 이탈기(예: 할로겐)이다.
상기 화학식(ⅩⅧ)의 화합물은 통상적으로 예를 들어 염화알루미늄을 사용하는 프리델-크라프트 반응(Friedel-Crafs reaction)에 의해 하기 화학식(ⅩⅨ)의 화합물과 화학식 Ph(R')mH의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, m, L, R 및 R'는 전술한 바와 같으며, Ph는 페닐기이다.
상기 화학식(Ⅳ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물과 화학식 (R')mPhCN의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, m, R 및 R'는 전술한 바와 같으며, Ph 는 페닐기이다.
상기 반응은 통상적으로 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)의 존재 하에서 예를 들어 n-부틸리튬을 사용하여 화학식(Ⅵ)의 화합물을 리튬화시킨 후, 시클로헥산과 같은 비극성 용매 중에서 적당한 벤조니트릴과 반응시킴으로써 수행한다.
또한, 상기 화학식(Ⅳ)의 화합물은 전술한 화학식(ⅩⅧ)의 화합물을 황화나트륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
전술한 화학식(Ⅴ), 화학식(ⅩⅨ), 화학식(Ⅵ) 및 화학식 (R')mPhCN의 화합물들은 시중으로부터 구입하거나 또는 당업자에게 곤지된 방법 또는 화학 문헌으로부터 입수할 수 있는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화학식(Ⅴ)의 화합물은 상응하는 2-치환된 2-아미노에탄올로부터 제조할 수 있다.
또한, n이 0인 화학식(I)의 화합물은 화학식(Ⅷ)의 화합물을 고리화 시킨후, -78℃와 같은 저온 하에 THF와 같은 적당한 용매중에서 n-부틸 리튬과 같은 강염기로 처리하므로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, m, R, R', R4및 R5는 전술한 바와 같으며, L'는 할로겐 (예: 브롬)이다,
상기 화학식(Ⅷ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물과 화학식(R')mPhC HO의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, m, L', R, R', R4및 R5는 전술한 바와 같으며, Ph는 페닐기이다.
상기 반응은 통상적으로 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 하에 톨루엔과 같은 비극성 용매 중에서 수행한다.
상기 화학식(Ⅸ)의 화합물은 통상적으로 메탄올과 같은 극성 용매 중에서 하기 화학식(ⅩⅠ)의 화합물과 화학식(Ⅴ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, L', R, R4및 R5는 전술한 바와 같다.
또한, 상기 화학식(Ⅸ)의 화합물은 170~210℃와 같은 고온에서 염화리튬과 같은 루이스 산의 존재 하에 상기 화학식(ⅩⅠ)의 화합물과 하기 화학식(ⅩⅦ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R4및 R5는 전술한 바와 같다.
전술한 화학식 (R')mPhCHO, 화학식(ⅩⅠ) 및 화학식(ⅩⅦ)의 화합물은 시중으로부터 구입하거나 또는 당업자들에게 공지된 방법 또는 화학 문헌으로부터 입수할 수 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 화학식(ⅩⅠ)의 화합물은 상응하는 디설파이드로부터 제조할 수 있으며, 화학식(ⅩⅦ)의 화합물은 상응하는 2-치환된 2-아미노에탄올로부터 제조할 수 있다.
또한, n이 0인 화학식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어 (R')mPhLi, (R')mPhCu, (R')mPhZn, 또는 (R')mPhMgBr과 같은 유기 금속 화합물을 사용하여 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 페닐화시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 식 중, l, m, R, R', R4및 R5는 전술한 바와 같으며, Ph는 페닐기이다.
상기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물은, 예를 들어 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 같은 산화제를 사용하여 상응하는 하기 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 탈수소화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, R, R4및 R5는 전술한 바와 같다.
상기 화학식(ⅩⅣ)의 화합물은, 예를 들어 수소화 알루미늄리튬을 사용하여 상응하는 하기 화학식(ⅩⅤ)의 화합물의 아미드 카르보닐기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, R, R4및 R5는 전술한 바와 같다.
상기 화학식(XV)의 화합물은 하기 화학식(XVI)의 화합물과 화학식(V)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, l, R, R4및 R5는 전술한 바와 같으며, Z는 C1~C4의 알콕시(예: 메톡시)이다.
l이 0인 화학식(ⅩⅥ)의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 시중에서 구입한 2,2'-디티오살리시클릭산으로부터 제조할 수 있다. l이 0이 아닌 화학식(ⅩⅥ)의 화합물은 시중으로부터 구입하거나 또는 당업자들에게 공지된 방법 또는 화학 문헌으로부터 입수할 수 있는 방법으로 제조할 수 있다.
n이 1 또는 2인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 적당한 산화 조건을 이용하여, 예를 들어 n이 2인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 30% H2O2수용액을 사용하여 n이 0인 상응하는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 n이 0인 상응하는 화학식(Ⅲ)의 화합물을 산화시키고, 고리화시킨 후 환원시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
기타 광학 이성질체를 실질적으로 함유하지 않은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 각 광학 이성질체는, 예를 들어 아지리딘(Ⅴ)과 같은 적절한 키랄성 출발 물질(들)들 이용한 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 합성으로부터 얻어진 생성물을, 예를 들면 키랄 HPLC에 의해 분리하므로써 얻을 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물을 이에 상응하는 산 부가염으로의 임의 전환 과정은 상기 화합물을 전술한 바와 같은 적절한 산 용액과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상응하는 염기성 염으로의 임의 전환 과정은 상기 화합물을 수산화나트륨과 같은 적절한 염기 용액과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 생리학적 작용성 유도체(예: 에스테르)로의 임의 전환 과정은 당업자들에게 공지된 방법 또는 화학 문헌으로부터 입수할 수 있는 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있도록 이하에서는 실시예들을 통해 설명하고 있지만, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
합성예 1
(-)-(RR)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드의 제조
(a) 에틸 2-아미노부티레이트 염산염
무수 에탄올 (300 ml)중의 2-아미노부티르산(100 g,알드리치 제품)의 슬러리를 0℃에서 질소 하에 교반시키고 염화티오닐(120.79 g)을 적가하였다. 반응물을 밤새 0℃에서 교반시킨 후 서서히 실온으로 가온시켰다. 형성된 백색 슬러리를 3시간동안 환류 하에 가열하고 10분동안 방치하여 냉각시킨 후, 손으로 교반시키면서 냉각된 디에틸 에테르(600 ml)중에 부었다. 현탁액을 여과하고 고형 생성물을 건조시켜 목적 생성물(150 g)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b) 에틸 2-벤질리덴아미노부티레이트
상기 단계 (a)에서 얻은 생성물(149.57 g), 황산마그네슘(74.32 g) 및 트리에틸아민(246 ml)을 디클로로메탄(1500 ml)중에 용해시킨 용액을 실온에서 질소하에 교반시키고 벤즈알데히드(94.91 g,알드리치 제품)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨 후 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시킨 다음, 여과 및 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일(174 g)로서 얻었다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(c) 에틸 2-벤질리덴아미노-2-에틸헥사노에이트
수소화나트륨 (32.49 g, 60% 유성 분산액)과 N, N-디메틸포름아미드 (DMF)(700 ml)를 실온에서 질소 하에 교반시키고, 상기 단계 (b)에서 얻은 생성물 (178.13 g)을 DMF중에 용해시킨 용액을 적가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반시킨 후, DMF중의 요오드화부틸(149.48 g)용액을 적가한 후 반응물을 2시간동안 더 교반시키면서 방치해 두었다. 반응물을 물(560 ml), 디에틸 에테르(300 ml) 및 염화암모늄(120 g)으로 이루어진 빙냉 혼합물에 부었다. 형성된 유기층을 탄산칼륨으로 건조시킨 후 농축시켜 목적 생성물을 갈색 오일 (220 g)로서 얻었다.
(d) 에틸 2-아미노-2-에틸헥사노에이트
상기 단계 (c)에서 얻은 생성물(233.02 g)을 석유 에테르와 10%(w/w) 염산 (421 ml) 사이에 분배시키고 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 수층을 석유 에테르로 2회 추출한 후 얼음-염 조(曹)에서 에틸 아세테이트로 냉각시켰다. 수층이 pH10이 될 때까지 혼합물에 수산화나트륨 펠릿을 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 에틸 아세테이트 층을 합쳐서 탄산 칼륨으로 건조시킨후 , 농축시키고 진공 증류시켜 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(e) 2-아미노-2-에틸헥산-1-올
수소화알루미늄리튬(22.22 g)을 질소 하에 무수 디에틸 에테르(450 ml)에 첨가하였다. 상기단계 (d)에서 얻은 생성물(129.0 g)을 디에틸 에테르(40 ml)로 희석시킨 다음 적가하였다. 반응물을 1시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 1M수산화나트륨(23 ml)을 적가한 다음 탈이온수를 적가하였다. 형성된 현탁액을 여과하고 이 여과액을 농축시켜 목적 생성물을 무색 오일(87.9 g)로서 얻었다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(f) 2-부틸-2-에틸아지리딘
아세토니트릴(150 ml)과 상기 단계 (e)에서 얻은 생성물(20.0 g)을 질소 하에 혼합하고, 2~3℃로 냉각시킨 후 , 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 클로로술폰산(16.04 g, 알드리치 제품)을 적가 하였다. 냉각제를 제거하고 슬러리를 실온에서 80분 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 물 (50 ml)과 함께 동시 증류시켰다. 50%수산화나트륨 수용액(55.2 g)과 물을 첨가하고 이 혼합물을 대기압 하에서 증류시켰다. 증류액으로부터 유기층을 수집하고 고체 수산화칼륨으로 건조 시켜 목적 생성물(12.8 g)을 얻었다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(g) 2-티오벤조페논
시클로헥산(500 ml) 중에 용해된 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TM
EDA)(104.6 g) 용액을 냉각시키고 2.5M n-부틸리튬(360 ml)을 첨가하였다. 이 부틸리튬 용액에 시클로헥산(100 ml)중의 티오페놀(50.0 g) 용액을 서서히 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 시클로헥산(1OO ml) 중의 벤조니트릴 (46.4 g, 알드리치 제품)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하여 슬러리를 얻었다. 물(500 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 30 분 동안 교반시킨 후 수층을 분리시키고, 고체 수산화나트륨으로 처리하여 pH 14가 되도록 하였다. 그 용액을 90 분 동안 끓이고 실온으로 냉각시긴 후 진한 HC1을 사용하여 pH 1∼2로 산성화시켰다. 산성 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 이들 추출물을 합쳐서 건조시킨 후 농축시켜 적색 오일을 얻었다. 이 오일을 1M NaOH 수용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한 후 수층을 분리시키고 진한 HCl 산으로 처리하여 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄으로 추출하고 이들 추출물을 합쳐서 건조시킨 후 농축시켜 목적 생성물을 등적색 오일(83.4 g)로서 얻었다.lH NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(h) 2-(2-아미노-2-에틸헥실티오)밴조페논
상기 단계 (g)에서 얻은 생성물을 메탄올(총부피 250 m1가 될 때까지) 중에 용해시키고, 메탄올 중에 용해된 등몰의 상기 단계 (f)에서 얻은 생성물(총부피 120ml)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 75 분 동안 교반시킨 후에 진공 하에 농축시켜 암적색 오일을 얻었다. 이 오일을 디에틸 에테르(400 ml)에 흡수시키고 여과하여 고체 오염 물질을 제거하였다. 목적 생성물은 하기 단계 (i)에 사용하기 위해 에테르 중의 용액으로서 방치해 두었다.lH NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(i) 3-에틸-3-부틸-5-페닐-2,3-디하이드로벤조티아제핀
1M 에테르성 염산(275 ml)을 디에틸 에테르 중에 용해된 상기 단계 (h)에서 얻은 생성물(85.0 g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 진공 하에 농축시켰다.
잔류물은 2,6-루티딘(175 ml)을 첨가하고 딘-스타크(Dean-Stark) 장치 내에서 밤새 환류시키므로써 공비 증류하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 5% 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시킨 후 최소 부피의 에틸 아세테이트를 첨가하여 적색 오일을 용해시켰다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 미정제 잔류물을 톨루엔을 용출제로서 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 소정의 분획을 농축시켜 목적 생성물(63.7 g)을 얻었다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
G) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
1M 디보란(THF 중의 211 ml)을 THF 중에 용해된 상기 단계 (i)의 생성물(63.7 g) 용액에 질소 하에 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17 시간동안 교반시켰다. 50% 염산(125 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 시스형 및 트랜스형 이성질체를 포함하는 등황색 오일(67.5 g)을 얻은 다음, 이들을 톨루엔을 용출제로 사용하는 실리카 상에서 크르마토그래피 정제하므로써 목적 생성물을 담황색 오일(27.3 g)로서 얻었다.lH NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(k) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-폐닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드
30% 과산화수소 수용액(73.1 g)과 트리플루오로아세트산(TFA)(225 ml)을 냉각시키고 TFA(200 ml) 중에 용해된 상기 단계 (j)의 생성물(70.0g) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후, 물(1000 ml)에 첨가하고 고체 수산화나트륩으로 염기화시켰다. 형성된 불용성 고체를 여과하여 제거하고 1M NaOH 수용액으로 가온시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 진공 하에 증발시켜 목적 생성물(69.0 g)을 얻었다.lH NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(l) (-)-(RR)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티 아제핀 1,1-디옥사이드
상기 단계 (k)에서 얻은 생성물(208.3 g)을 디에틸 에테르(1500 ml) 및 첨가된 디에틸 에테르 중의 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산(225.2 g, 슈바이쳐홀 제품)과 혼합하였다. 방치시 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하여 제거한 후, 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 목적 생성물을 산 염으로서 얻었다. 1M NaOH 수용액으로 처리하여 표제 화합물을 그 염으로부터 유리시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합쳐 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 mp 115∼116℃의 백색 고체(83.0 g)로서 얻었다.
원소 분석 :계산치 :C 70.55, H 7.61, N 3.92, S 8.97
실측치 :C 70.58, H 7.56, N 3.96, S 8.88
(-)-(RR)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드의 또다른 제조 방법
(a) 에틸 2-아미노부티레이트 염산염
염화티오닐(1.25 몰)을 SD12A3(95% 에탄올/5% 톨루엔) 중의 2-아미노부티르산(1 몰) 용액에 ＜ 5℃의 온도에서 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 27℃에서 16 시간 동안 교반시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 제거한 후 메틸 t-부틸에테르로 세척하여 목적 생성물을 백색 고체로서 얻었다(97% 수율).
(b) 에틸 2-벤질리덴아미노부티레이트
트리에틸아민(2몰)을 톨루엔 중에 용해된 상기 단계 (a)에서 얻은 생성물 (1몰)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 벤즈알데히드(1몰)를 첨가하였다. 더 이상 물이 수집되지 않을 때까지 혼합물을 공비 증류한 후 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 오일로서 얻었다.
(c) 에틸 2-벤질리덴아미노-2-에틸헥사노에이트
헥산 중의 n-부틸리튬(33 mmole, 알드리치 제품) 1.6M 용액을 5∼10℃의온도에서 THF(21 ml) 중의 디이소프로필아민(40 mmole)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 THF(20 ml)에 용해된 단계 (b)에서 얻은 생성물 (30 mmole)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, n-부틸 요오다이드(40 mmole)를 첨가한 후 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 20 시간 후, 혼합물을 물/디에틸 에테르(1.l L/0.5 L)에 붓고, 유기층을 분리시켜 염수(1.1 L)로 세척하고 건조시킨 후 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 호박색 액체로서 얻었다(100% 수율).
(d) 에틸 2-아미노-2-에틸헥사노에이트
1N HCl 수용액(1.2 몰) 중에 용해된 상기 단계 (c)에서 얻은 생성물(1 몰)용액을 10 분 동안 실온에서 교반시킨 후 톨루엔으로 세척하였다. 12.5%(w/v) 수산화나트륨을 사용하여 잔류하는 수상 pH를 7로 조정한 후 10℃로 냉각시키고, pH12로 더 염기화시킨 후 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜 목적 생성물을 오일(70∼80%수율)로서 얻었다.
(e) (R)-2-아미노-2-에틸헥산산
돼지 간에서 추출한 에스테라제(0.1 g, 시그마-알드리치-플루카 제품)의 수성 현탁액을 상기 단계 (d)에서 얻은 생성물(10O g)의 수용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면,lN NaOH 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 9.7로 조정하고 1N NaOH수용액을 더 첨가하여 그 pH 수치를 유지시켰다. 소정량의 1N NaOH 수용액(10시간에 걸쳐 85 g)를 첨가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하여 미반응한 (S)-에틸 2-아미노-2-에틸-헥사노에이트를 제거하였다. 잔류하는 수상을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물과 이것의 나트륨 염을 포함하는 백색 고체를 얻었다(40∼45% 수율).
(f) (R)-2-아미노-2-에틸헥산-1-올
상기 단계 (e)에서 얻은 생성물(20 g)을 THF 중의 수소화알루미늄리튬 (1.5몰 당량)의 1M 용액에 첨가하고 이 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨후 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시긴 후 물로 급냉시키고 1N NaOH 수용액을 첨가하였다. 형성된 고체를 물을 더 첨가하여 분쇄시키고 이 현탁액을 5분동안 50℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르(100 ml)를 첨가한 후 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 오일로서 얻었다(82% 수율).
(g) (R)-2-부틸-2-에틸아지리딘
클로로술폰산(1몰 당량)을,＜ 16℃의 온도에서 디클로로에탄(90 ml) 중에 용해된 상기 단계 (f)의 생성물(15 g)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 물(60 ml) 및 50%(w/v) NaOH 수용액(41 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 대기압 하에 증류시켰다.이 증류액의 유기상을 분리시키고 KOH로 건조시켜 목적 생성물의 용액을 얻었다 (77% 수율).
(h) 2-티오벤조페논
헥산 중의 n-부틸리튬(2 몰)의 2.5M 용액을 -8∼0℃의 온도에서 시클로헥산중의 N,N,N′,N′- 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA, 2몰) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 시클로헥산 중의 티오페놀(1 몰)의 4.5M 용액을 첨가하고 온도를 40∼50℃로 상승시켰다. 첨가를 완료하면, 흔합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 시클로헥산 중의 벤조니트릴(1 몰)의 4.5M 용액을 15∼20℃의 온도에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 가열한 후에 72시간 동안 실온에서 교반시키고 물로 급냉시켰다. 형성된 유기상을 1N 수산화나트륨으로 추출하고 이 추출물을 합쳐서 2.5 시간 동안 75℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 후 톨루엔으로 4회 추출하였다. 추출물을 합쳐서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 적색 오일을 얻었으며, 이를 SD3A에 용해시키고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 SD3A로 세척하여 목적 생성물을 백색 고체로 얻었다(61% 수율).
(i) (R)-3-에틸-3-부틸-5-페닐-2,3-디하이드로벤조티아제핀
약 25℃의 온도에서 상기 단계 (g)의 생성물(1.05 g) 용액을 2,6-루티딘 (50ml) 중에 현탁된 상기 단계 (h)에서 얻은 생성물(1몰)의 현탁액에 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 진한 HCl(6.3 ml)을 첨가하였다. 첨가를 완료하면 흔합물을 3시간 동안 공비 증류한 후 실온에서 밤새동안 교반시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 5%(w/v) NaHCO3수용액에 용해시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 95:5 헥산:에틸 아세테이트를 용출제로 사용한 실리카 크로마토그래피 정제하여 목적 생성물을 등적색 오일로서 얻었다(77% 수율).
G) (RR, RS)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
THF(63 ml) 중의 1M 디보란 용액을 약 1℃의 온도 하에 THF(100 ml) 중의 상기 단계 (i)에서 얻은 생성물(0.9 몰 당량)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 약 0℃로 냉각시키고 50%(v/v) HC1(40ml)를 첨가하였다. 첨가를 완료하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 물(25 ml)을 남아있는 수상에 첨가하고,12%(w/v) NaOH 수용액을 사용하여 pH 8로 조정하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 시스형 및 트랜스형 이성질체를 포함하는 등적색 오일로서 얻었다(77% 수율).
(k) (RR, RS )-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티 아제핀 1,1-디옥사이드
트리플루오로아세트산(25 ml) 중에 현탁된 상기 단계 (j)에서 얻은 생성물(0.33 몰 당량)의 현탁액을 약 0℃의 온도에서 트리플루오로아세트산(20 ml) 중 30% H2O2수용액(10.2 ml)에 첨가하였다. 첨가를 완료하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 물(200 ml)에 부어 왁스상의 고체를 얻은 다음, 이것을 분리시켜 1N NaOH 수용액에 용해시켰다. 그 용액을 40℃로 가열한 후 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 1N NaOH 수용액으로 세척하고 건조시킨 후 진공 하에 증발시켜 시스형 및 트랜스형 이성질체를 포함하는 오일을 얻었다(84% 수율).
(l) (-)-(RR)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티 아제핀 1,1-디옥사이드
디에틸 에테르(20 ml) 중의 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산(1 몰)의 용액을 디에틸 에테르(20 ml) 중의 상기 단계 (k)에서 얻은 생성물(1몰)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료하고, 흔합물을 설온에서 2시간 동안 교반시키고, 형성된 결정을 여과하여 제거하고 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켜 (RR)-주석산염을 얻었으며, 이를 1N NaOH 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 오일을 얻었으며 이를 고온 헥산으로부터 결정화시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 얻었다(58% 수율). 생성물의 mp, 원소 분석치 및 1H NMR은 전술한 제1방법에 의해 얻어진 것과 일치하였다.
(-)-(RR)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 염산염의 재조 방볍
상기 합성예 1의 생성물(0.95 g)을 에테르(75 ml) 중에 용해시키고,10M 에테르성 HCl(50 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 방치하였다. 형성된 침전을 여과하여 제거하고 건조시켜 목적 생성물을 mp 184∼188℃의 백색 고체(0.86 g)로서 얻었다.
원소 분석 : 계산치 : C 64.02, H 7.16, N 3.56, S 8.14
실측치 : C 64.09, H 7.16, N 3.01, S 8.21
합성예 2-64
상기 합성예1과 유사한 방법 또는 본 명세서에 개시한 다른 합성 경로 중의 한 가지 방법에 의해 이하의 화학식(I)의 화합물들을 각각 제조하였다. 모든 경우에 있어서,1H NMR 및 원소 분석치는 제안된 구조와 일치하였다.
2) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 98∼100℃,
3) (-)-트랜스-3-메틸-3-프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 129∼130℃,
4) 3-에틸-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀, mp 124∼125℃,
5) (+)-3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀1,1-디옥사이드, mp l00∼102℃,
6) 3-부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-1,4-벤조티아제핀1,1-디옥사이드, mp 103∼104℃,
7) 3-메틸-3-프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 120∼121℃,
8) 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 115∼116℃,
9) (+)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 1O1℃,
10) (+)-트랜스-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-3-프로필-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 129∼130℃,
11) (-)-3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀1,1 -디옥사이드, mp l01∼103℃,
12) 3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-1,4-벤조티아제핀, mp 110∼112℃,
13) 3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 염산염 0.25 H2O, mp 162-164℃(비등점),
14) 3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1 -디옥사이드, mp 128∼129℃,
15) 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 염산염, mp 211∼214℃,
16) (+-)-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-3-프로필-1,4-벤조티아제핀, mp 101∼103℃,
17) 2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-3-프로필-1,4-벤조티아제핀, mp 72∼74℃,
18) 3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-3-프로필-1,4-벤조티아제핀 염산염 0.25 H2O, mp 205∼207℃,
19) 3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-3-프로필-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 0.25 H2O, mp 115∼118℃,
20) 2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-3,3-디프로필-1,4-벤조티아제핀염산염 mp 209∼211℃,
21) 3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-3-프로필-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 염산염 0.33 H2O, mp 206∼209℃,
22) 2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-3,3-디프로필-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 104∼106℃,
23) 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 염산염, mp 209∼212℃,
24) 3-부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 염산염, mp 203∼205℃,
25) 3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 염산염, mp 205∼207℃,
26) 3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 염산염, mp 209∼212℃,
27) 2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-3-펜틸-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 말레산염, mp 182∼183℃,
28) 3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-3-프로필-1,4-벤조티아제핀 염산염, mp 198∼200℃,
29) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-7-메틸-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 138∼140℃,
30) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀, 담황색 오일,
31) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-7-메톡시-5-페닐 -1,4-벤조티아제핀, 담황색 오일,
32) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 113∼115℃,
33) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-7-메톡시-5-페닐- 1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드, mp 103∼105℃,
34) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-7-메톡시-5-페닐 -1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 염산염, mp 199∼201℃,
35) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드, mp 98∼101℃,
36) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드, mp 133∼136℃,
37) (+-)-시스-7-클로로-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 0.4 톨루엔, 담황색 오일,
38) (+-)-트랜스-7-클로로-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐 -1,4-벤조티아제핀 0.3 톨루엔, 담황색 오일,
39) (+-)-트랜스-3-부틸-7-클로로-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐 -1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 100∼102℃,
40) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-메톡시페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 염산염, mp 194∼196℃,
41) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-톨릴)-1,4-벤조티아제핀 l,1-디옥사이드 염산염, mp 204∼206℃,
42) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-톨릴)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 155∼156℃,
43) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-메톡시페닐)-1,4-벤조티아제핀, mp 75∼77℃,
44) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-메톡시페닐) -1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 109∼111℃,
45) (+-)시스-3-부틸-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로 -1,4-벤조티아제핀, mp 76∼78℃,
46) (+-)트랜스-3-부틸-5-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀, mp 98∼100℃,
47)(+-)-트랜스-3-부틸-5-(4-클로로페닐)-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 염산염 0.3 H2O, mp 178∼180℃,
48) (+-)시스-3-부틸-5-(4-클로로페닐)-5-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 염산염, mp 186∼188℃,
49) 트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(3-니트로페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 139∼142℃,
50) 트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-니트로페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 139∼142℃,
51) (+-)-트랜스-5-(4-벤질옥시페닐)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 94∼95℃,
52) (+-)-시스-5-(4-벤질옥시페닐)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 137-138℃,
53) (+-)-트랜스-5-(4-벤질옥시페닐)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀, mp 97∼98℃,
54) (+-)-트랜스-3-[4-(3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페녹시]프로판술폰산 1,1-디옥사이드, mp 270℃(분해),
55) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 염산염, mp 194∼196℃,
56 ) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(3-플루오로페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 143∼145℃,
57) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-피리딜)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 121∼123℃,
58) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-피리딜)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 110∼111℃,
59) (+-)-시스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 64∼65℃,
60) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 110∼112℃,
61) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(3,4-디플루오 로페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 205∼215℃,
62) (+-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 97∼99℃,
63) (+-)-트랜스-3-이소펜틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 86∼87℃, 및
64) (+-)-시스-3-이소펜틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드, mp 123∼125℃.
[약학 조성물의 실시예]
하기 실시예에서, 활성 화합물은 화학식(I)의 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체 증 어느 하나의 화합물일수 있다. 활성 화합물은 (-)-(RR)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 또는 상기 합성예 2 내지 64 중 어느 하나의 화합물인 것이 바람직하다.
(i) 정제 조성물
하기 조성물 A 및 B는 성분 (a)∼(c)과 성분 (a)∼(d)을 포비돈 용액으로 습식 과립화시킨 후 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 압착시키므로써 제조할 수 있다.
조성물 A
조성물 B
조성물 C
하기 조성물 D 및 E는 혼합된 성분들을 직접 압착시키므로써 제조할 수 있다. 조성물 E에 사용된 락토오스는 직접 압착 유형의 것이다.
조성물 D
조성물 E
조성물 F(서방형 조성물)
상기 조성물은 성분 (a)∼(c)을 포비돈 용액으로 습식 과립화시킨 후 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 압착시키므로써 제조할 수 있다.
조성물 G (장용 코팅된 정재)
조성물 C의 장용 코팅된 정제는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 장용 중합체, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르(유드라지트 (Eudragit) L)의 음이온성 중합체 25 mg/정제로 정제를 코팅하므로써 제조할 수 있다. 유드라지트 L을 제외한 상기 중합체들은, 사용 중에 또는 보관 시에 막의 균열을 방지하도록 10%(사용된 중합체 중량 기준)의 가소제를 포함해야 한다. 적당한 가소제로는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 들 수 있다.
조성물 H (장용 코팅된 서방형 정제)
조성물 F의 장용 코팅된 정제는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 장용 중합체, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르(유드라지트 L)의 음이온성 중합체 50 mg/정제로 정제를 코팅하므로써 제조할 수 있다. 유드라지트 L을 제외한 상기 중합체들은, 사용 중에 또는 보관 시에 막의 균열을 방지하도록 10%(사용된 중합체 중량 기준)의 가소제를 포함해야 한다. 적당한 가소제로는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 들 수 있다.
(ii) 캅셀제 조성물
조성물 A
캅셀제는 상기 조성물 D의 성분들을 혼합하고, 이 형성된 혼합물을 2 조각의 경질 젤라틴 캅셀에 충전시키므로써 제조할 수 있다. 이하의 조성물 B도 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
조성물 B
조성물 C
캅셀제는, 마크로골 4000 BP를 용융시키고 활성 성분을 그 용융물 중에 분산시킨 후, 이것을 2조각 경질 젤라틴 캅셀에 충전시키므로써 제조할 수 있다.
조성물 D
상기 캅셀제는, 활성 성분을 레시틴과 낙화생유 중에 분산시키고 그 분산액을 연질의 탄성 젤라틴 캅셀에 충전시키므로써 제조할 수 있다.
조성물 E (서방형 캅셀제)
서방형 캅셀제 조성물은, 혼합된 성분 (a)∼(c)을 압출기로 압출 성형시킨 후, 그 압출물을 구형화시키고 건조시키므로써 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 서방형 막(d)으로 코팅하고 2조각의 경질 젤라틴 캅셀 내에 충전시켰다.
조성물 F(장용 캅셀제)
장용 캅셀제 조성물은, 흔합된 성분 (a)∼(c)을 압출기로 압출시킨 후, 그 압출물을 구형화시키고, 건조시키므로써 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 가소제 (e)를 함유하는 장용 막(d)으로 코팅하여 2조각의 경질 젤라틴 캅셀 내에 충전시켰다.
조성물 G (장용 코팅된 서방형 캅셀제)
조성물 E의 장용 캅셀제는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 장용 중합체, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르(유드라지트 L)의 음이온성 중합체 25mg/정제로 서방형 펠릿을 코팅하므로써 제조할 수 있다. 유드라지트 L을 제외한 상기 중합체들은 사용 중에 또는 보관 시에 막의 균열을 방지하도록 10%(사용된 중합체 중량 기준)의 가소제를 포함해야 한다. 적당한 가소제로는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 들 수 있다.
(iii) 정맥내 주사 조성물
활성 성분을 35∼40℃에서 대부분의 인산염 완충액에 용해시킨 후 소정의 부피로 만들고 멸균 미공성 필터를 통해 여과하여 멸균된 10 ml 들이 유리 바이알(타입1)에 넣어서, 멸균한 마개와 덮개로 밀봉시켰다.
(iv) 근육내 주사 조성물
활성 성분을 글리코푸롤에 용해시켰다. 이어서, 벤질 알코올을 첨가하여 용해시키고 3 ml가 될 때까지 물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 미공성 필터를 통해 여과시킨 다음 3 ml 들이 멸균 유리 바이알(타입 1) 내에 밀봉시켰다.
(v) 시럽 조성물
벤조산 나트륨을 일부의 정제수에 용해시키고 소르비톨 용액을 첨가하였다. 활성 성분을 첨가하고 용해시켰다. 형성된 용액을 글리세롤과 혼합한 후 정제수를 사용하여 소정의 부피로 만들었다.
(vi) 좌제 조성물
위텝솔(Witepsol) H15의 1/5 분량을 스팀 쟈켓이 구비된 팬에서 최고 45℃에서 용융시켰다. 활성 성분을 200 μm 체를 통해 선별하고, 균일한 분산액이 얻어질때까지 절단 헤드가 구비된 실버슨(Silverson)을 사용하여 혼합하면서 상기 용융된 기제에 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 유지시키면서, 위텝솔 H15의 잔량을 현탁액에 첨가하고 균일한 혼합물이 되도록 이를 교반시겼다. 이어서, 전량의 현탁액을 연속적으로 교반시키면서 250 μm 스테인레스 스틸 스크린에 통과시키고 40℃로 냉각시겼다. 38∼40℃의 온도에서 2.02 g 분취량의 혼합물을 적당한 플라스틱 금형에 층전시킨 후 좌제를 실온으로 냉각시켰다.
(vii) 폐서리제 조성물
상기 성분들을 직접 혼합하고, 형성된 혼합물을 압착시켜 페서리제를 제조하였다.
(viii) 경피 투여용 조성물
활성 성분과 알코올 USP를 히드록시에틸 셀룰로오스로 겔화시키고 10㎠의표면적을 갖는 경피 투여 장치에 충전시켰다.
생물학적 분석
시험관 내에서의 담즙산 흡수 억제
조제 직후의 래트 말초 회장 쇄자연막 소포(약 200 mg 소포 단백질)를 30 초동안 24℃에서 10 μM3H 타우로콜레이트,100 mM NaCl(또는 KCl) 및 20 mM 헤페스 트리스(pH 7.4) 중의 80 mM 만니톨을 포함하는 항온 처리용 혼합물 내에서 항온 처리하였다. 각각의 테스트 화합물을 에탄올(또는 물)에 용해시킨 후 항온 처리용 혼합물을 사용해서 에탄올 농도가 1% v/v 이하가 될 때까지 희석시켰다. 신속한 회석 및 여과 작업을 끝으로 항온 처리를 종료하고 필터를 빙냉된 등장성 무(無)나트륨 완충액으로 세척하였다.
3H 타우로콜레이트의 흡수량은 필터 상에 남아있는 방사능으로 측정하고 이를 pmoles/mg(소포 단백질)로 환산하므로써 측정하였다. 활성, 즉 나트륨 의존성 홉수량은 100 mM NaCl 중에서 측정된 총흡수량으로부터 100 mM KCl 중에서 측정된 수동적 흡수량을 감산하여 산출하였다. 각각의 테스트 화합물의 활성 흡수량을 대조군의 활성 흡수량과 비교하여, 그 결과를 담즙산 흡수 억제율(%)로 표시하였다.
합성예1의 화합물의 경우, 10 μM, 3 μM, 1 μM 및 0.3 μM 농도 하에서 담즙산 흡수 억제율(%)은 각각 96%,85%,69% 및 55%이었다.

Claims (12)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르:
    상기 식 중, l은 0 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 5의 정수이며, n은 0 내지 2의 정수이고, R 및 R′는 각각 할로겐, 니트로, 페닐알콕시, C1∼C4의 알콕시, C1∼C6의 알킬 및 -O(CH2)pSO3R" (식 중, p는 1 내지 4의 정수이고, R"는 수소 또는 Cl∼C6의 알킬임) 중에서 선택되는 원자 또는 기로서, 상기 페닐알콕시, 알콕시 및 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되며, R4는 Cl∼C6의 직쇄형 알킬기이고, R5는 C2∼C6의 직쇄형 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 2이고, R4가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이며, R5가 에틸, n-프로필 또는 n-부틸인 화학식(I)의 화합물 또는 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르.
  3. 제2항에 있어서, 부피가 보다 큰 R4및 R5치환체와 Ph(Rl)m 치환체가 티아제핀 고리의 반대 측면 상에 위치하는 트랜스 배열로 존재하는 화학식(I)의 화합물 또는 그 염,용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르.
  4. 제3항에 있어서, 트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드인 화학식(I)의 화합물 또는 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르.
  5. 제4항에 있어서, (RR)-형태,(SS)-형태 또는 (RR, SS)-형태로 존재하는 화학식(I)의 화합물또는 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르.
  6. (-)-(RR)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
    1,1-디옥사이드 또는 (+-)-(RR,SS)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 또는 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물 또는 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 활성 약물을 포함하는, 담즙산 홉수 억제제를 필요로 하는 임상 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 하기 화학식(II)의 화합물의 이민 결합을 환원시키는 단계를 포함하여 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하고, 임의로 여기서 얻어진 화학식(I)의 화합물을 n이 1 또는 2인 상응하는 화합물로 산화시킨 후, 이 화합물을 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:
    상기 식 중, l은 0 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 5의 정수이며, n은 0 내지 2의 정수이고, R 및 R'는 각각 할로겐, 니트로, 페닐알콕시, C1∼C4의 알콕시, C1∼C6의 알킬 및 -O(CH2)pSO3R" (식 중, p는 1 내지 4의 정수이고, R"는 수소 또는 Cl∼C6의 알킬임) 중에서 선택되는 원자 또는 기로서, 상기 페닐알콕시, 알콕시 및 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되며, R4는 C1∼C6의 직쇄형 알킬기이고, R5는 C2∼C6의 직쇄형 알킬기이며, L′는 할로겐이다.
  9. (a) 제23항에 기재된 방법에 의해 화학식(I)의 화합물 또는 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르를 제조하는 단계와, (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 생성물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 활성 약물과 혼합하는단계를 포함하여 약학 조성물을 제조하는 방법.
  10. 제24항에 있어서, 상기 단계 (b)로부터 얻은 혼합물을 정제 또는 캅셀제로 제형화시키는 단계 (c)를 더 포함하는 방법.
  11. 하기 화학식(II)의 화합물:
    상기 식 중, 1, m, R, R', R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 하기 화학식(VIII)의 화합물을 고리화시키는 단계를 포함하여 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하고, 임의로 여기서 얻어진 화학식(I)의 화합물을 n이 1 또는 2인 상응하는 화합물로 산화시킨 후, 이 화합물을 그 염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 에스테르로 임의로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:
    상기 식 중, 1은 0 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 5의 정수이며, n은 0 내지 2의 정수이고, R 및 R'는 각각 할로겐, 니트로, 페닐알콕시, C1∼C4의 알콕시, C1∼C6의 알킬 및 -O(CH2)pSO3R" (식 중, p는 1 내지 4의 정수이고, R"는 수소 또는 C1∼C6의 알킬임) 중에서 선택되는 원자 또는 기로서, 상기 페닐알콕시, 알콕시 및 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되며, R4는 Cl∼C6의 직쇄형 알킬기이고, R5는 C2∼C6의 직쇄형 알킬기이며, L'는 할로겐이다.
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