ES2201827T3 - Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares. - Google Patents
Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.Info
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Abstract
Una combinación terapéutica que comprende una primera cantidad de un compuesto derivado de ácido fíbrico y una segunda cantidad de un compuesto inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden conjuntamente una cantidad eficaz para un estado anti-hiperlipidémico, una cantidad eficaz para un estado anti-aterosclerótico o una cantidad eficaz para un estado anti-hipercolesterolémico de los compuestos y en donde dicho compuesto inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo está representado por la fórmula (C-12) o sus enantiómeros o racematos.
Description
Combinaciones de inhibidores de la proteína de
transferencia de éster de colesterilo y de derivados de ácido
fíbrico para indicaciones cardiovasculares.
La presente invención se relaciona con
composiciones para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
y, concretamente, se relaciona con combinaciones de compuestos,
composiciones y su uso en medicina, particularmente en la
profilaxis y tratamiento de estados hiperlipidémicos tales como
aquellos asociados con aterosclerosis, hipercolesterolemia y otras
enfermedades de las arterias coronarias en mamíferos. Más
particularmente, la invención se relaciona con compuestos que
inhiben la actividad de la proteína de transferencia de éster de
colesterilo (CETP). La invención se relaciona también con compuestos
derivados de ácido fíbrico (fibratos).
Es un hecho bien establecido que los estados
hiperlipidémicos asociados con concentraciones elevadas de
colesterol total y de colesterol de lipoproteína de baja densidad
(LDL) son los principales factores de riesgo para la enfermedad
coronaria del corazón y en particular para aterosclerosis. Numerosos
estudios han demostrado que una baja concentración en plasma de
colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) constituye un
potente factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis
(Barter y Rye, Atherosclerosis, 121,
1-12 (1996). La HDL es una de las clases principales
de lipoproteínas que funcionan en el transporte de lípidos a través
de la sangre. Los principales lípidos encontrados en asociación con
HDL incluyen colesterol, éster de colesterilo, triglicéridos,
fosfolípidos y ácidos grasos. Las otras clases de lipoproteínas
encontradas en la sangre son lipoproteína de baja densidad (LDL),
lipoproteína de densidad intermedia (IDL) y lipoproteína de densidad
muy baja (VLDL). Dado que los niveles de colesterol HDL aumentan el
riesgo de aterosclerosis, los métodos para elevar el colesterol HDL
en plasma serían terapéuticamente beneficiosos para el tratamiento
de aterosclerosis y de otras enfermedades asociadas con la
acumulación de lípidos en los vasos sanguíneos. Estas enfermedades
incluyen, pero no de forma limitativa, enfermedad coronaria del
corazón, enfermedad vascular periférica y embolia.
La aterosclerosis subyace en la mayoría de las
enfermedades de las arterias coronarias (CAD), la principal causa
de morbidez y mortalidad en la sociedad moderna. Se ha comprobado
que el alto nivel de colesterol LDL (por encima de alrededor de 180
mg/dl) y el bajo nivel de colesterol HDL (por debajo de 35 mg/dl)
contribuyen de forma importante al desarrollo de aterosclerosis.
Otras enfermedades o factores de riesgo, tal como enfermedad
vascular periférica, embolia e hipercolesterolemia, se ven
afectadas negativamente por la presencia de relaciones HDL/LDL
adversas.
Se ha comprobado que la interferencia con la
recirculación de ácidos biliares procedentes del lumen del tracto
intestinal reduce los niveles de colesterol en suero según una
relación causal. Se han acumulado datos epidemiológicos que indican
que dicha reducción conduce a una mejora en el estado de la
enfermedad de aterosclerosis. Stendronsky, en "Interaction of bile
acids and colesterol with nonsystemic agents having
hypocholesterolemic properties", Biochimica et Biophysica
Acta, 1210, 255-287 (1994) expone la
bioquímica, fisiología y agentes activos conocidos que se encuentran
alrededor de los ácidos biliares y del colesterol.
Se ha demostrado que la inhibición de la proteína
de transferencia de éster de colesterilo (CETP) modifica de un modo
eficaz las relaciones HDL/LDL en plasma y cabe esperar que ello
sirva para comprobar el proceso y/o formación de ciertas
enfermedadesc ardiovasculares. La CETP es una proteína de plasma que
facilita el movimiento de ésteres de colesterilo y de triglicéridos
entre las diversas lipoproteínas de la sangre (Tall, J. Lipid
Res., 34, 1255-74 (1993)). El movimiento
de éster de colesterilo desde HDL a LDL por CETP tiene el efecto de
disminuir el colesterol HDL. Por tanto, se deduce que la inhibición
de CETP conduciría al aumento del colesterol HDL en plasma y a la
disminución del colesterol LDL en plasma, proporcionando con ello
un perfil de lípidos en plasma terapéuticamente beneficioso. La
evidencia de este efecto se describe en McCarthy, Medicinal Res.
Revs., 13, 139-59 (1993). Otra evidencia
de este efecto se describe en Sitori, Pharmac. Ther.,
67, 443-47 (1995). Este fenómeno fue
demostrado por primera vez por Swenson et al., (J. Biol.
Chem., 264, 14318 (1989)) con el uso de un anticuerpo
monoclonal que inhibe CETP de forma específica. En conejos, el
anticuerpo causó un aumento del colesterol HDL en plasma y un
descenso del colesterol LDL. Son et al. (Biochim. Biophys.
Acta, 795, 743-480 (1984)) describen
proteínas de plasma humano que inhiben CETP. La Patente US
5.519.001, concedida a Kushwaha et al., describe un péptido de 36
aminoácidos derivado de apo C-1 de babuino que
inhibe la actividad de CETP. Cho et al. (Biochim. Biophys.
Acta 1391, 133-144 (1998)) describen un péptido
de plasma de perro que inhibe CETP humana. Bonin et al. (J.
Peptide Res., 51, 216-225 (1998)) describen un
decapéptido inhibidor de CETP. Un metabolito fúngico de depspéptido
es descrito como un inhibidor de CETP por Hedge et al. en
Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1277-80
(1998).
Existen varios informes sobre compuestos no
peptídicos que actúan como inhibidores de CETP. Barrett et al.
(J. Am. Chem. Soc., 188, 7863-63
(1996)) describen inhibidores de CETP que contienen ciclopropano.
Otros inhibidores de CETP que contienen ciclopropano son descritos
por Kuo et al. (J. Am. Chem. Soc., 117,
10629-34 (1995)). Pietzonka et al. (Bioorg. Med.
Chem. Lett., 6, 1951-54 (1996)) describen
análogos de éster de colesterilo que contienen fosfonato como
inhibidores de CETP. Coval et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett.,
5, 605-610 (1995)) describen
Wiedendiol-A y -B y compuestos de sesquiterpeno
relacionados como inhibidores de CETP. Lee et al. (J.
Antibiotics, 49, 693-96 (1996)) describen
inhibidores de CETP derivados de un hongo de insectos. Busch et al.
(Lipids, 25, 216-220 (1990))
describen acetilbromuro de colesterilo como un inhibidor de CETP.
Morton y Zilversmit (J. Lipid Res., 35,
836-47 (1982)) describen que el
p-cloromercurifenilsulfonato, el
p-hidroximercuribenzoato y el
etilmercuritiosalicilato inhiben CETP. Connolly et al. (Biochem.
Biophys. Res. Comm., 223, 42-47 (1996))
describen otros reactivos de modificación de cisteína como
inhibidores de CETP. Xia et al. describen
1,3,5-triazinas como inhibidores de CETP
(Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22
(1996)). Bisgaier et al. (Lipids, 29,
811-8 (1994)) describen
4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-triazol-tiol
como un inhibidor de CETP. Otros triazoles inhibidores de CETP son
descritos en la solicitud de patente US número de serie 09/153.360.
Sikorski et al. han descrito otros nuevos inhibidores de CETP en la
solicitud de patente PCT No. WO 9914204.
Los compuestos de
2-mercaptoanilina amida sustituidos se pueden
utilizar como inhibidores de CETP y dichos compuestos terapéuticos
son descritos por H. Shinkai et al. en la solicitud de patente PCT
No. WO 98/35937.
Algunos compuestos de heteroalquilaminas
sustituidos son conocidos como inhibidores de CETP. En la solicitud
de patente europea No. 796846, Schmidt et al. describen piridinas
2-aril-sustituidas como inhibidores
de la proteína de la transferencia de éster de colesterol útiles
como agentes cardiovasculares. Uno de los sustituyentes en C_{3}
del anillo piridina puede ser un grupo hidroxialquilo. En la
solicitud de patente europea No. 801060, Dow y Wright describen
derivados heterocíclicos sustituidos por un producto de adición de
aldehído de una alquilamina para proporcionar
1-hidroxi-1-aminas.
Estas son consideradas como agonistas de receptores
\beta3-adrenérgicos útiles para el tratamiento de
diabetes y otros trastornos. En la solicitud de patente británica
No. 2305665, Fisher et al. describen derivados de piridina
3-sustituidos con aminoalcoholes secundarios
agonistas útiles para el tratamiento de varios trastornos,
incluyendo niveles de colesterol y enfermedades ateroscleróticas. En
la solicitud de patente europea No. 818448, Schmidt et al.
describen derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de la
proteína de transferencia de éster de colesterol. La solicitud de
patente europea No. 818197, Schemk et al. describen piridinas con
heterociclos condensados como inhibidores de la proteína de
transferencia de éster de colesterol. Brandes et al. en la
solicitud de patente alemana No. 19627430 describen derivados de
piridina bicíclicos condensados como inhibidores de la proteína de
transferencia de éster de colesterol. En la solicitud de patente
PCT No. WO 9839299, Muller-Gliemann et al. describen
derivados de quinolina como inhibidores de la proteína de
transferencia de éster de colesterilo.
Compuestos policíclicos que son útiles como
inhibidores de CETP son también descritos por A. Oomura et al. en
la patente japonesa No. 10287662. Por ejemplo, se prepararon
compuestos terapéuticos que tienen las estructuras
C-1 y C-8 mediante cultivo de
Penicillium spp.
Cicloalquilpiridinas útiles como inhibidores de
CETP son descritas por Schmidt et al. en la patente europea No. EP
818448. Por ejemplo, el compuesto terapéutico que tiene la
estructura C-9 es descrito como particularmente
eficaz como inhibidor de CETP.
Compuestos de tetrahidronaftaleno sustituidos
útiles como inhibidores de CETP son descritos en la solicitud de
patente PCT No. WO 9914174. Concretamente, en dicha referencia se
describe como un inhibidor útil de CETP el compuesto
(8S)-3-ciclopentil-1-(4-fluorfenil)-2-[(S)-flúor(4-trifluormetilfenil)metil]-8-hidroxi-6-espirociclobutil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Ciertas
4-heteroaril-tetrahidroquinolinas
útiles como inhibidores de CETP se describen en la solicitud de
patente No. WO 9914215. Por ejemplo, dicha referencia describe el
compuesto
3-(4-trifluormetilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona
como un inhibidor útil de CETP.
Los derivados de ácido fíbrico comprenden otra
clase de fármacos que tienen efectos sobre los niveles de
lipoproteínas. Entre estos el primero en ser desarrollado el
compuesto clofibrato, descrito en la Patente US 3.262.850. El
clofibrato es el éster etílico de ácido
p-clorofenoxiisobutírico. Un fármaco de esta clase
ampliamente utilizado es gemfibrozil, descrito en la Patente US
3.674.836. El compuesto gemfibrozil se emplea frecuentemente para
disminuir los niveles de triglicéridos o aumentar las
concentraciones de colesterol HDL (The Pharmacological Basis of
Therapeutics, p- 893). El fenofibrato (Patente US 4.058.552)
tiene un efecto similar al de gemfibrozil, pero además disminuye los
niveles de LDL. El ciprofibrato (Patente US 3.948.973) tiene efectos
similares al exhibido por el fenofibrato. Otro fármaco de esta
clase es bezafibrato (Patente US 3.781.328). Advertencias sobre
efectos secundarios del uso de derivados de ácido fíbrico incluyen
enfermedad de vesícula biliar (colelitiasis), rabdomiolisis y fallo
renal agudo. Algunos de estos efectos son exacerbados cuando los
fibratos se combinan con inhibidores de HMG CoA reductasa.
En la bibliografía al respecto se han descrito
ciertas terapias combinadas para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares. En la solicitud de patente US No. 09/037.308 se
describen combinaciones de inhibidores de IBAT con inhibidores de
HMG CoA reductasa útiles en el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
Una terapia combinada de fluvastatina y
niceritrol es descrita por J. Sasaki et al. (Id.). Dichos
investigadores llegan a la conclusión de que la combinación de
fluvastatina con niceritrol "a una dosis de 750 mg/día no parece
aumentar o atenuar los efectos beneficiosos de la
fluvastatina".
\newpage
L. Cashin-Hemphill et al. (J. Am.
Med. Assoc., 264 (23), 3013-17 (1990))
describen efectos beneficiosos de una terapia combinada de
colestipol y niacina sobre aterosclerosis coronaria. Los efectos
descritos incluyen los de no progresión y regresión en las lesiones
naturales de la arteria coronaria.
Una terapia combinada de acipimox y simvastatina
muestra efectos beneficiosos sobre el HDL en pacientes que tienen
altos niveles de triglicéridos (N. Hoogerbrugge et al., J. Internal
Med., 241, 151-55 (1997)).
Una terapia combinada de sitostanol éster
margarina y pravastatina es descrita por H. Gylling et al. (J.
Lipid Res., 37, 1776-85 (1996)). Se indica
que dicha terapia, de manera simultánea, inhibe la absorción de
colesterol y rebaja el colesterol LDL de manera importante en
hombres diabéticos no dependientes de insulina.
Brown et al. (New Eng. J. Med., 323 (19),
1289-1339 (1990)) describen una terapia combinada
de lovastatina y colestipol que reduce la progresión de la lesión
aterosclerótica y aumenta la regresión de la lesión con respecto al
uso de lovastatina únicamente.
Una terapia combinada de un inhibidor de la
secreción de apoB con un inhibidor de CETP fue descrita por Chang
et al. en la solicitud de patente PCT No. WO9823593.
Buch et al. (solicitud de patente PCT No. WO
9911263) describe una terapia combinada que comprende amlodipina y
un compuesto de estatina para el tratamiento de sujetos que padecen
de angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia
combinadas, y para el tratamiento de síntomas de parada cardiaca.
Buch et al. describen en la solicitud de patente PCT No. WO 9911259
una terapia combinada que comprende amlodipina y atorvastatina.
Scott et al. (solicitud de patente PCT No. WO
9911260) describen una terapia combinada que comprende
atorvastatina y un agente antihipertensivo.
Dettmar y Gibson (solicitud de patente británica
No. GB 2329334 A) reivindican una composición terapéutica de
utilidad a la hora de reducir los niveles en plasma de lipoproteína
de baja densidad y de colesterol, en donde la composición comprende
un inhibidor de HMG CoA reductasa y un agente complejante
biliar.
Las anteriores referencias demuestran que
continúa existiendo la necesidad de encontrar agentes eficaces y
seguros para la profilaxis o tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
Para enfocar la necesidad continua de encontrar
agentes seguros y eficaces para la profilaxis y tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, se ofrecen ahora terapias combinadas
de fármacos cardiovasculares.
Entre sus diversas modalidades, la presente
invención proporciona una terapia combinada que comprende el uso de
una primera cantidad de un compuesto inhibidor de CETP y una
segunda cantidad de otro agente terapéutico cardiovascular útil en
la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia, aterosclerosis o
hipercolesterolemia, en donde dichas primera y segunda cantidades
comprenden conjuntamente una cantidad eficaz para un estado
anti-hiperlipidémico, una cantidad eficaz para un
estado anti-aterosclerótico o una cantidad eficaz
para un estado anti-hipercolesterolémico de dichos
compuestos. Por ejemplo, una de las muchas modalidades de la
presente invención consiste en una terapia combinada que comprende
dosis terapéuticas de un compuesto inhibidor de CETP y de un
compuesto derivado de ácido fíbrico.
Otra modalidad de la presente invención comprende
el uso de cualquiera de las terapias combinadas cardiovasculares
aquí descritas en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de hipercolesterolemia, aterosclerosis o
hiperlipidemia. Por tanto, en una modalidad, la presente invención
proporciona el uso, en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de un estado hiperlipidémico, de una
combinación de una forma de unidad de dosificación en donde la
combinación comprende una primera cantidad de un compuesto derivado
de ácido fíbrico y una segunda cantidad de un compuesto inhibidor
de CETP en donde la primera cantidad y la segunda cantidad
comprenden conjuntamente una cantidad de los compuestos que es
eficaz para un estado anti-hiperlipidémico.
En otra modalidad, la presente invención
proporciona el uso, en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de un estado aterosclerótico, de una
combinación de una forma de unidad de dosificación en donde la
combinación comprende una primera cantidad de un compuesto derivado
de ácido fíbrico y una segunda cantidad de un compuesto inhibidor
de CETP en donde la primera cantidad y la segunda cantidad
comprenden conjuntamente una cantidad de los compuestos que es
eficaz para un estado anti-aterosclerótico.
Según otra modalidad, la presente invención
proporciona el uso, en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de hipercolesterolemia, de una combinación
de una forma de unidad de dosificación en donde la combinación
comprende una primera cantidad de un compuesto derivado de ácido
fíbrico y una segunda cantidad de un compuesto inhibidor de CETP en
donde la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden
conjuntamente una cantidad de los compuestos que es eficaz para un
estado anti-hipercolesterolémico.
Otro alcance de la capacidad de aplicación de la
presente invención llegará a ser evidente a partir de la
descripción detallada ofrecida a continuación. Sin embargo, ha de
entenderse que la descripción detallada y ejemplos que se ofrecen a
continuación, si bien indican modalidades preferidas de la
invención, únicamente se ofrecen a título ilustrativo puesto que
para los expertos en la materia serán evidentes, a partir de esta
descripción detallada, varios cambios y modificaciones dentro del
alcance de la invención.
Se ofrece la siguiente descripción detallada para
que los expertos en la materia puedan poner en práctica la presente
invención. No obstante, dicha descripción detallada no deberá ser
considerada como una limitación indebida de la presente invención,
dado que los expertos en la materia podrán realizar diversas
modificaciones y variaciones en las modalidades aquí expuestas sin
desviarse por ello del alcance del descubrimiento de la presente
invención.
Se ofrecen las siguientes definiciones con el fin
de que el lector pueda entender más fácilmente la descripción
detallada de la presente invención:
"Terapia combinada" representa la
administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar un
estado hiperlipidémico, por ejemplo aterosclerosis e
hipercolesterolemia. Dicha administración abarca la
co-administración de estos agentes terapéuticos de
un modo prácticamente simultáneo, tal como en una sola forma de
dosificación que tiene una relación fija de ingredientes activos, o
bien en múltiples formas de dosificación, separadas, para cada
agente inhibidor. Además, dicha administración abarca también el
uso de cada tipo de agente terapéutico de un modo secuencial. En
cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos
beneficiosos de combinación de fármacos en el tratamiento del
estado hiperlipidémico.
La frase "terapéuticamente eficaz" está
destinada a cualificar la cantidad combinada de inhibidoresen la
terapia combinada. Esta cantidad combinada conseguirá el objetivo
de reducir o eliminar el estado hiperlipidémico.
"Compuesto terapéutico" significa un
compuesto de utilidad en la profilaxis o tratamiento de un estado
hiperlipidémico, incluyendo aterosclerosis e
hipercolesterolemia.
Las combinaciones de la presente invención
tendrán diversos usos. Por ejemplo, por medio del ajuste de la
dosificación y a través del control médico, las dosificaciones
individuales de los compuestos terapéuticos usados en las
combinaciones de la presente invención serán más bajas que las
habituales para dosificaciones de los compuestos terapéuticos
cuando se utilizan en monoterapia. El hecho de rebajar la
dosificación proporcionará ventajas, incluyendo la reducción de
efectos secundarios de los compuestos terapéuticos individuales, en
comparación con la monoterapia. Además, los menores efectos
secundarios de la terapia combinada, en comparación con la
monoterapia, conducirá a una mayor complacencia del paciente con los
regímenes de terapia.
Otro uso de la presente invención será en
combinaciones que tienen efectos complementarios o modos de acción
complementarios. Por ejemplo, los inhibidores de IBAT controlan los
niveles de colesterol en suero sanguíneo al inhibir la reabsorción
de ácidos biliares en el íleo. En contraste, los inhibidores de CETP
inhiben el movimiento de ésteres de colesterilo y triglicéridos
entre las diversas lipoproteínas de la sangre.
Los compuestos útiles en la presente invención
abarcan una amplia variedad de compuestos terapéuticos. Algunos
compuestos inhibidores individuales de CETP se describen por
separado en las siguientes solicitudes de patente individuales.
R9. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101661
R10. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101711.
R11. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101660.
R12. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101664.
R13. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101668.
R14. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101662.
R15. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101663.
R16. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101669.
R17. Solicitud de Patente US No. de serie
60/101667.
R18. Solicitud de Patente US No. de serie
09/401.916.
R19. Solicitud de Patente US No. de serie
09/405.524.
R20. Solicitud de Patente US No. de serie
09/404.638.
R21. Solicitud de Patente US No. de serie
09/404.638.
R22. Solicitud de Patente US No. de serie
09/400.915.
R23. Patente US No. 5.932.587.
R24. Patente US No. 5.925.645.
El compuesto inhibidor de CETP usado en la
presente invención es el compuesto C-12 mostrado en
la tabla 1, así como sus diastereomeros, enantiómeros, racematos,
sales y tautómeros.
Los derivados de ácido fíbrico útiles en las
combinaciones y métodos de la presente invención comprenden una
amplia variedad de estructuras y funcionalidades. En la tabla 2 se
describen compuestos derivados de ácido fíbrico preferidos para la
presente invención. Los compuestos terapéuticos de la tabla 2 se
pueden emplear en la presente invención en diversas formas,
incluyendo la forma de ácido, la forma de sal, los racematos, los
enantiómeros, los zwitteriones y los tautómeros. Las patentes
individuales referenciadas en la tabla 2 son cada una de ellas
incorporadas aquí solo con fines de referencia.
Compuesto número | Nombre común | Número registro CAS | Patentes |
G-41 | Clofibrato | 637-07-0 | US 3.262.850 |
G-70 | Fenofibrato | 49562-28-9 | US 4.058.552 |
G-38 | Ciprofibrato | 52214-84-3 | US 3.948.973 |
G-20 | Bezafibrato | 41859-67-0 | US 3.781.328 |
Compuesto número | Nombre común | Número registro CAS | Patentes |
G-78 | Gemfibrozil | 25182-30-1 | US 3.674.836 |
G-40 | Clinofibrato | 69047-39-8 | US 3.716.583 |
G-24 | Binifibrato | 30299-08-2 | BE 884722 |
Los compuestos (por ejemplo, compuestos derivados
de ácido fíbrico o compuestos inhibidores de CETP) útiles en la
presente invención pueden no tener átomos de carbono asimétricos o,
alternativamente, los compuestos útiles pueden tener uno o más
átomos de carbono asimétricos. Cuando los compuestos útiles tienen
uno o más átomos de carbono asimétricos, los mismos incluyen, por
tanto, racematos y estereoisómeros, tales como diastereomeros y
enantiomeros, tanto en forma pura como en mezcla. Dichos
estereoisómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales,
bien por reacción de materiales de partida enantioméricos o bien
separando isómeros de compuestos de la presente invención.
Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos,
por ejemplo, isómeros cis o isómeros trans a través de un doble
enlace. Todos esos isómeros quedan contemplados entre los
compuestos útiles en la presente invención.
Los compuestos de utilidad en la presente
invención incluyen también tautómeros.
Los compuestos útiles en la presente invención,
como más abajo se expone, incluyen sus sales, solvatos y
profármacos.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar para la profilaxis y tratamiento de enfermedades
o estados hiperlipidémicos por cualquier medio, preferentemente
oral, que produzca el contacto de estos compuestos con su punto de
acción en el cuerpo, por ejemplo en el íleo, plasma o hígado de un
mamífero, por ejemplo, un humano.
Para la profilaxis o tratamiento de los estados
antes indicados, los compuestos útiles en las composiciones de la
presente invención pueden ser usados como el compuesto per se. Las
sales farmacéuticamente aceptables son en particular adecuadas para
aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con
respecto al compuesto principal. Dichas sales deben tener
evidentemente un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas,
de los compuestos de la presente invención, incluyen aquellas
derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y
sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como ácidos acético,
bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico,
málico, metanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y
trifluoracético. La sal hidrocloruro es particularmente preferida
para fines médicos. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables
adecuadas incluyen sales amónicas, sales de metales alcalinos,
tales como sales de sodio y potasio, y sales de metales
alcalinotérreos tales como sales de magnesio y calcio.
Como es lógico, es necesario que los aniones
útiles en la presente invención sean también farmacéuticamente
aceptables y, por tanto, se elegirán también entre la lista
anterior.
Los compuestos útiles en la presente invención
pueden ser presentados con un vehículo aceptable en forma de una
composición farmacéutica. Como es lógico, el vehículo debe ser
aceptable en el sentido de ser compatible con los otros
ingredientes de la composición y no ha de resultar perjudicial para
el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o bien
ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como una
composición de unidad de dosificación, por ejemplo, un comprimido,
que puede contener de 0,05 a 95% en peso del compuesto activo.
También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente
activas, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Las
composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por
cualquiera de las técnicas farmacéuticas ya bien conocidas,
consistentes esencialmente en mezclar los componentes.
Opcionalmente, la combinación de la presente
invención puede comprender una composición que incluye un compuesto
inhibidor de CETP y un derivado de ácido fíbrico. En dicha
composición, el compuesto inhibidor de CETP y el compuesto derivado
de ácido fíbrico pueden estar presentes en una forma de dosificación
unitaria, por ejemplo, una píldora, una cápsula o un líquido que
contiene ambos compuestos.
Dichos compuestos se pueden administrar por
cualquier medio convencional disponible para utilizarse en
combinación con productos farmacéuticos, bien como compuestos
terapéuticos individuales o bien como una combinación de compuestos
terapéuticos.
\newpage
La cantidad de compuesto que se requiere para
conseguir el efecto biológico deseado dependerá, como es lógico, de
varios factores tales como el compuesto específico elegido, el uso
al cual se destina, el modo de administración y el estado clínico
del receptor.
La dosis diaria total del derivado de ácido
fíbrico puede ser generalmente del orden de 1.000 a 3.000 mg/día
aproximadamente en dosis simples o divididas. El gemfibrozil o el
clinofibrato, por ejemplo, se administran frecuentemente cada uno
de ellos por separado en una dosis de 1.200 mg/día. El clofibrato se
administra frecuentemente en una dosis de 2.000 mg/día. El
binifibrato suele administrarse en una dosis de 1.800 mg/día.
Para un inhibidor de CETP, en general puede ser
adecuada una dosis diaria total de alrededor de 0,01 a 100 mg/kg de
peso corporal/día y con preferencia entre 0,5 y 20 mg/kg de peso
corporal/día aproximadamente.
Las dosis diarias descritas en los párrafos
anteriores para los diversos compuestos terapéuticos se pueden
administrar al paciente en una sola dosis o en subdosis múltiples
proporcionadas. Las subdosis se pueden administrar 2 a 6 veces al
día. Las dosis pueden estar en una forma de liberación sostenida
eficaz para obtener los resultados deseados.
En el caso de sales farmacéuticamente aceptables,
los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del
equivalente ácido o del equivalente básico del compuesto
terapéutico derivado de la sal.
La administración oral de las composiciones de la
presente invención pueden incluir formulaciones, como ya son bien
conocidas en la técnica, para proporcionar la liberación prolongada
o sostenida del fármaco en el tracto gastrointestinal por cualquier
número de mecanismos. Estos incluyen, pero no de forma limitativa,
liberación sensible al pH de la forma de dosificación, basado en el
pH cambiante del intestino pequeño, la erosión lenta de un
comprimido o cápsula, la retención en el estómago basado en las
propiedades físicas de la formulación, la bioadhesión de la forma de
dosificación al revestimiento mucosal del tracto intestinal o la
liberación enzimática del fármaco activo a partir de la forma de
dosificación. Para algunos de los compuestos terapéuticos útiles en
la presente invención (por ejemplo, un inhibidor de CETP o un
derivado de ácido fíbrico), el efecto contemplado es el de extender
el periodo de tiempo durante el cual se suministra la molécula de
fármaco activo al punto de acción (por ejemplo, el íleo) por
manipulación de la forma de dosificación. De este modo, dentro del
alcance de la presente invención se encuentran las formulaciones de
liberación controlada provistas de revestimientos entéricos.
Revestimientos entéricos adecuados incluyen
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Las combinaciones de la presente invención se
pueden suministrar por vía oral en forma sólida,
semi-sólida o líquida. En el caso de una forma
líquida o semi-sólida, las combinaciones de la
presente invención pueden encontrarse, por ejemplo, en forma de un
líquido, jarabe o contenidas en una cápsula de gel. Según una
modalidad, el inhibidor de CETP se puede proporcionar en forma de
un líquido, jarabe o puede estar contenido en una cápsula de gel. En
otra modalidad, el derivado de ácido fíbrico se puede proporcionar
en forma de un líquido, jarabe o puede estar contenido en una
cápsula de gel.
Para un inhibidor de CETP, la dosis administrable
por vía intravenosa puede ser, por ejemplo, del orden de alrededor
de 0,003 a 1 mg/kg de peso corporal, con preferencia de alrededor
de 0,01 a 0,75 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de
alrededor de 0,1 a 0,6 mg/kg de peso corporal.
Cuando se administra por vía intravenosa, la
dosis para un derivado de ácido fíbrico puede ser, por ejemplo, del
orden de alrededor de 100 a 2.000 mg/kg de peso corporal, con
preferencia de alrededor de 300 a 1.000 mg/kg de peso corporal, más
preferentemente de alrededor de 400 a 750 mg/kg de peso
corporal.
La dosis de cualquiera de estos compuestos
terapéuticos se puede administrar convenientemente como una
infusión de 10 a 100 ng/kg de peso corporal por minuto
aproximadamente. Los fluidos de infusión adecuados para esta
finalidad pueden contener, por ejemplo, de alrededor de 0,1 ng a 10
mg, con preferencia de alrededor de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las
dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de alrededor de 1 mg
a 10 g del compuesto de la presente invención. De este modo, las
ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de alrededor
de 1 a 100 mg.
Las composiciones farmacéuticas según la presente
invención incluyen aquellas que son adecuadas para administración
oral, rectal, local, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral
(por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o
intravenosa), aunque la vía más adecuada dependerá en cualquier
caso dado de la naturaleza y severidad del estado a tratar y de la
naturaleza del compuesto particular que esté siendo utilizado. En
la mayoría de los casos, la vía de administración preferida es la
oral.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral se pueden presentar en unidades discretas,
tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos, conteniendo
cada una de tales unidades una cantidad predeterminada de al menos
un compuesto terapéutico útil en la presente invención; como un
polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso; o como una emulsión en aceite en agua o de agua
en aceite. Como se ha indicado, dichas composiciones se pueden
preparar por cualquier método de farmacia adecuado y que incluye la
etapa de poner en asociación el compuesto o compuestos activos con
el vehículo (el cual puede constituir uno o más ingredientes
accesorios). En general, las composiciones se preparan mezclando
uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o
sólido finamente dividido, o con ambos, tras lo cual, si es
necesario, se conforma el producto. Por ejemplo, se puede preparar
un comprimido comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del
compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar mediante compresión, en una máquina
adecuada, del compuesto en una forma que fluye libremente, tal como
un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante,
lubricante, diluyente inerte y/o uno o más agentes de superficie
activa/dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar
mediante moldeo, en una máquina adecuada, del compuesto en polvo
mojado con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden
un compuesto de la presente invención en una base aromatizada,
normalmente sucrosa, y acacia o tragacanto, y pastillas que
comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina o
glicerina o sucrosa y acacia.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral comprenden convenientemente preparados
acuosos estériles de un compuesto de la presente invención. Estos
preparados se administran con preferencia por vía intravenosa, si
bien la administración también se puede efectuar por medio de
inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Dichos
preparados se pueden obtener convenientemente mezclando el
compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea
estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables
según la invención contendrán generalmente de 0,1 a 5% p/p de un
compuesto como el aquí descrito.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal se presentan preferentemente como
supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando
un compuesto de la presente invención con uno o más vehículos
sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y conformando
entonces la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicación tópica en la piel tienen preferentemente la forma de un
ungüento, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o
aceite. Vehículos que pueden ser usados incluyen petrolato (por
ejemplo, vaselina), lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y
combinaciones de dos o más de los anteriores. El compuesto activo
está presente generalmente en una concentración de 0,1 a 50% p/p de
la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.
También es posible la administración
transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración transdérmica se pueden presentar como parches
discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un largo periodo de tiempo. Dichos
parches contienen adecuadamente un compuesto de la presente
invención en una solución acuosa, opcionalmente tamponada, disuelto
y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una
concentración adecuada del compuesto activo es de alrededor de 1 a
35%, con preferencia de alrededor de 3 a 15%. Como una posibilidad
particular, el compuesto puede ser suministrado desde el parche
mediante electrotransporte o iontofóresis, por ejemplo, como se
describe en Pharmaceutical Research, 3(6), 318
(1986).
En cualquier caso, la cantidad de ingrediente
activo que se puede combinar con los materiales usados como
vehículos, para producir una forma de dosificación individual que
ha de ser administrada, variará dependiendo del hospedante tratado
y del modo de administración particular.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral que incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, cápsulas de gel y gránulos como se ha indicado
anteriormente, comprenden uno o más compuestos útiles en la
presente invención mezclados con al menos un diluyente inerte tal
como sucrosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación
pueden comprender también, como en la práctica normal, otras
sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes
lubricantes tal como estearato de magnesio o agentes solubilizantes
tal como ciclodextrinas. En el caso de cápsulas, comprimidos,
polvos, gránulos, cápsulas de gel y píldoras, las formas de
dosificación pueden comprender también agentes tampón. Los
comprimidos y las píldoras pueden prepararse además con
revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables, que
contienen los diluyentes inertes normalmente usados en este campo,
tal como agua. Dichas composiciones pueden comprender también
adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y
agentes de suspensión, así como agentes edulcorantes, aromatizantes
y perfumantes.
Los preparados inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleaginosas estériles, inyectables, se
pueden formular según la técnica conocida empleando agentes
dispersantes y agentes de suspensión adecuados. El preparado
inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y
parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden ser usados se encuentran agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, como medio
disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente
aceites fijos, estériles. Para esta finalidad, se puede emplear
cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. En adición, en la preparación de inyectables encuentran
aplicación los ácidos grasos, tal como ácido oleico.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
abarcan todos los anteriores.
En la terapia combinada, la administración de dos
o más agentes terapéuticos, útiles en la presente invención, puede
tener lugar secuencialmente en formulaciones separadas, o bien se
puede realizar por administración simultánea en una sola
formulación o en formulaciones separadas. La administración se
puede efectuar por vía oral o por inyecciones intravenosas,
intramusculares o subcutáneas. La formulación puede estar en forma
de un bolo o en forma de soluciones o suspensiones inyectables,
estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y
suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos
estériles que tienen uno o más vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, o un aglutinante tal como gelatina o
hidroxipropilmetilcelulosa, junto con uno o más de un lubricante, un
conservante, un agente de superficie activa o un agente
dispersante.
Para administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. Las cápsulas, los comprimidos, etc,
se pueden preparar por métodos convencionales bien conocidos en
este campo. La composición farmacéutica se prepara preferentemente
en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad
particular del ingrediente o ingredientes activos. Ejemplos de
unidades de dosificación son los comprimidos o las cápsulas. Estas
unidades pueden contener convenientemente uno o más compuestos
terapéuticos en la cantidad anteriormente descrita. Por ejemplo, en
el caso de un inhibidor de CETP, las dosis pueden ser del orden de
0,01 mg/día a 500 mg/día aproximadamente o cualquier otra dosis,
dependiendo del inhibidor específico, como es conocido en la
técnica. En el caso de un derivado de ácido fíbrico, la dosis puede
ser del orden de 0,01 a 500 mg aproximadamente o cualquier otra
dosis, dependiendo del inhibidor específico, como es conocido en la
técnica.
Los ingredientes activos se pueden administrar
también por inyección como una composición en donde, por ejemplo,
se puede emplear salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado.
Una dosis diaria adecuada de cada compuesto terapéutico activo es
aquella que consigue el mismo nivel en suero sanguíneo que el
producido por administración oral, como se ha descrito
anteriormente.
Los compuestos terapéuticos puede ser
administrados además por cualquier combinación de vías
oral/oral,
oral/parenteral o parenteral/parenteral.
oral/parenteral o parenteral/parenteral.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar en forma oral o por administración
intravenosa. Se prefiere la administración oral de la terapia
combinada. La dosificación para la administración oral puede
efectuarse con un régimen que requiere una sola dosis diaria o bien
una sola dosis en días alternos, o bien múltiples dosis espaciadas
durante todo el día. Los compuestos terapéuticos que constituyen la
terapia combinada se pueden administrar de forma simultánea, bien
en una forma de dosificación combinada o bien en forma de
dosificación separadas destinadas a una administración oral
prácticamente simultánea. Los compuestos terapéuticos que
constituyen la terapia combinada se pueden administrar en secuencia,
administrándose cualquiera de los compuestos terapéuticos mediante
un régimen que requiere la ingestión en dos etapas. Así, un régimen
puede requerir la administración en secuencia de los compuestos
terapéuticos con ingestión, espaciada entre sí de los agentes
activos separados. El periodo de tiempo entre las múltiples etapas
de ingestión puede oscilar entre unos pocos minutos y varias horas,
dependiendo de las propiedades de cada compuesto terapéutico tales
como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma
y perfil cinético del compuesto terapéutico, así como dependiendo
del efecto de la ingestión de alimentos y de la edad y estado del
paciente. La variación circadiana de la concentración de la
molécula diana puede determinar también el intervalo óptimo de
dosificación. Los compuestos terapéuticos de la terapia combinada
independientemente de que se administren de forma simultánea,
prácticamente de forma simultánea o en secuencia, pueden implicar un
régimen que requiere la administración de un compuesto terapéutico
por vía oral y de otro compuesto terapéutico por vía intravenosa.
Independientemente de que los compuestos terapéuticos de la terapia
combinada se administren por vía oral o intravenosa, por separado o
juntos, cada uno de dichos compuestos terapéuticos estará contenido
en una formulación farmacéutica adecuada de excipientes, diluyentes
u otros componentes para formulaciones, todos ellos
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de formulaciones
farmacéuticamente aceptables, adecuadas, que contienen los
compuestos terapéuticos para administración oral, han sido
ofrecidos anteriormente.
En función de diversos factores, se selecciona el
régimen de dosificación para prevenir, aliviar o mejorar un estado
de enfermedad que presenta hiperlipidemia como un elemento de la
enfermedad, por ejemplo, aterosclerosis, o para proteger contra, o
tratar, otros niveles altos de colesterol en plasma o sangre con
los compuestos y/o composiciones de la presente invención. Dichos
factores incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico
del paciente, la severidad de la enfermedad, la vía de
administración, consideraciones farmacológicas tales como los
perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y toxicología del
compuesto particular empleado, independientemente de que sistema de
administración del fármaco se utilice e independientemente de que el
compuesto se administre como parte de una combinación de fármacos.
De este modo, el régimen de dosificación realmente usado puede
variar ampliamente y, por tanto, puede desviarse del régimen de
dosificación preferido anteriormente indicado.
El tratamiento inicial de un paciente que padece
de un estado hiperlipidémico puede iniciarse con las dosis antes
indicadas. El tratamiento deberá continuarse generalmente según sea
necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o
años hasta que el estado de la enfermedad hiperlipidémica ha sido
controlado o eliminado. Los pacientes sometidos a tratamiento con
los compuestos o composiciones que aquí se describen pueden ser
controlados de forma rutinaria, por ejemplo, midiendo los niveles de
LDL y de colesterol total en suero por cualquiera de los métodos ya
conocidos en la técnica, para determinar la eficacia de la terapia
combinada. El análisis continuo de dichos datos permite modificar
el régimen de tratamiento durante la terapia, de manera que en cada
momento de tiempo se administren las cantidades eficaces óptimas de
cada tipo de compuesto terapéutico y de manera que pueda
determinarse también la duración del tratamiento. De este modo, el
régimen de tratamiento/programa de dosificación puede ser
modificado de forma racional en el transcurso de la terapia, de
manera que se administre la cantidad más baja de los compuestos
terapéuticos que, de forma conjunta, exhiben una eficacia
satisfactoria y de manera que la administración se continúe
únicamente en tanto en cuanto sea necesario para tratar con éxito
el estado hiperlipidémico.
Una ventaja potencial de la terapia combinada
aquí descrita puede consistir en el uso de una menor cantidad de
dosificación de cualquier compuesto terapéutico individual, o bien
de todos los compuestos terapéuticos, eficaz en el tratamiento de
estados hiperlipidémicos tales como aterosclerosis e
hipercolesterolemia. La disminución de la dosis proporcionará
ventajas, incluyendo una reducción de los efectos secundarios de
los efectos terapéuticos individuales en comparación con la
monoterapia.
Una de las diversas modalidades de la presente
invención comprende una terapia combinada que incluye el uso de una
primera cantidad de un inhibidor de CETP y de una segunda cantidad
de otro compuesto terapéutico cardiovascular de utilidad en la
profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia o aterosclerosis, en
donde dicha primera cantidad y dicha segunda cantidad comprenden,
conjuntamente, una cantidad eficaz para un estado
anti-hiperlipidémico o una cantidad eficaz para un
estado anti-aterosclerótico de dichos compuestos.
Por ejemplo, una de las muchas modalidades de la presente invención
es una terapia combinada que comprende dosis terapéuticas de un
inhibidor de CETP y de un derivado de ácido fíbrico.
Las modalidades de la presente invención pueden
comprender una terapia combinada en donde se emplean dos o más de
los compuestos terapéuticos aquí descritos o incorporados. La
terapia combinada puede comprender dos o más compuestos terapéuticos
de diferentes clases químicas, por ejemplo, los derivados de ácido
fíbrico se pueden combinar terapéuticamente con inhibidores de
CETP. Las combinaciones terapéuticas pueden comprender más de dos
compuestos terapéuticos. Por ejemplo, la terapia puede comprender
el uso de un derivado de ácido fíbrico, un inhibidor de CETP y un
inhibidor de HMG CoA reductasa. Alternativamente, dos o más
compuestos terapéuticos de la misma clase química pueden constituir
la terapia, por ejemplo, una terapia combinada que comprende dos o
más derivados de ácido fíbrico o dos o más inhibidores de CETP.
Otra modalidad de la presente invención comprende
el uso de cualquiera de las terapias combinadas cardiovasculares
aquí descritas para la profilaxis o tratamiento de
hipercolesterolemia, aterosclerosis o hiperlipidemia.
Los siguientes ejemplos no limitativos sirven
para ilustrar los diversos aspectos de la presente invención.
La tabla 3 ilustra ejemplos de algunas
combinaciones de la presente invención y algunas otras
combinaciones para fines ilustrativos en donde la combinación
comprende una primera cantidad de un inhibidor de CETP y una
segunda cantidad de un derivado de ácido fíbrico, en donde dicha
primera cantidad y dicha segunda cantidad, conjuntamente, comprenden
una cantidad eficaz para un estado
anti-hiperlipidémico o una cantidad eficaz para un
estado anti-aterosclerótico de dichos
compuestos.
Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
1 | C-1 | clofibrato |
2 | C-2 | clofibrato |
3 | C-3 | clofibrato |
4 | C-4 | clofibrato |
5 | C-5 | clofibrato |
6 | C-6 | clofibrato |
7 | C-7 | clofibrato |
8 | C-8 | clofibrato |
9 | C-9 | clofibrato |
10 | C-10 | clofibrato |
Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
11 | C-11 | clofibrato |
12 | C-12 | clofibrato |
13 | C-13 | clofibrato |
14 | C-14 | clofibrato |
15 | C-15 | clofibrato |
16 | C-16 | clofibrato |
17 | C-17 | clofibrato |
18 | C-18 | clofibrato |
19 | C-19 | clofibrato |
20 | C-20 | clofibrato |
21 | C-1 | fenofibrato |
22 | C-2 | fenofibrato |
23 | C-3 | fenofibrato |
24 | C-4 | fenofibrato |
25 | C-5 | fenofibrato |
26 | C-6 | fenofibrato |
27 | C-7 | fenofibrato |
28 | C-8 | fenofibrato |
29 | C-9 | fenofibrato |
30 | C-10 | fenofibrato |
31 | C-11 | fenofibrato |
32 | C-12 | fenofibrato |
33 | C-13 | fenofibrato |
34 | C-14 | fenofibrato |
35 | C-15 | fenofibrato |
36 | C-16 | fenofibrato |
37 | C-17 | fenofibrato |
38 | C-18 | fenofibrato |
39 | C-19 | fenofibrato |
40 | C-20 | fenofibrato |
41 | C-1 | ciprofibrato |
Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
42 | C-2 | ciprofibrato |
43 | C-3 | ciprofibrato |
44 | C-4 | ciprofibrato |
45 | C-5 | ciprofibrato |
46 | C-6 | ciprofibrato |
47 | C-7 | ciprofibrato |
48 | C-8 | ciprofibrato |
49 | C-9 | ciprofibrato |
50 | C-10 | ciprofibrato |
51 | C-11 | ciprofibrato |
52 | C-12 | ciprofibrato |
53 | C-13 | ciprofibrato |
54 | C-14 | ciprofibrato |
55 | C-15 | ciprofibrato |
56 | C-16 | ciprofibrato |
57 | C-17 | ciprofibrato |
58 | C-18 | ciprofibrato |
59 | C-19 | ciprofibrato |
60 | C-20 | ciprofibrato |
61 | C-1 | bezafibrato |
62 | C-2 | bezafibrato |
63 | C-3 | bezafibrato |
64 | C-4 | bezafibrato |
65 | C-5 | bezafibrato |
66 | C-6 | bezafibrato |
67 | C-7 | bezafibrato |
68 | C-8 | bezafibrato |
69 | C-9 | bezafibrato |
70 | C-10 | bezafibrato |
71 | C-11 | bezafibrato |
72 | C-12 | bezafibrato |
Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
73 | C-13 | bezafibrato |
74 | C-14 | bezafibrato |
75 | C-15 | bezafibrato |
76 | C-16 | bezafibrato |
77 | C-17 | bezafibrato |
78 | C-18 | bezafibrato |
79 | C-19 | bezafibrato |
80 | C-20 | bezafibrato |
81 | C-1 | gemfibrozil |
82 | C-2 | gemfibrozil |
83 | C-3 | gemfibrozil |
84 | C-4 | gemfibrozil |
85 | C-5 | gemfibrozil |
86 | C-6 | gemfibrozil |
87 | C-7 | gemfibrozil |
88 | C-8 | gemfibrozil |
89 | C-9 | gemfibrozil |
90 | C-10 | gemfibrozil |
91 | C-11 | gemfibrozil |
92 | C-12 | gemfibrozil |
93 | C-13 | gemfibrozil |
94 | C-14 | gemfibrozil |
95 | C-15 | gemfibrozil |
96 | C-16 | gemfibrozil |
97 | C-17 | gemfibrozil |
98 | C-18 | gemfibrozil |
99 | C-19 | gemfibrozil |
100 | C-20 | gemfibrozil |
101 | C-1 | clinofibrato |
102 | C-2 | clinofibrato |
103 | C-3 | clinofibrato |
Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
104 | C-4 | clinofibrato |
105 | C-5 | clinofibrato |
106 | C-6 | clinofibrato |
107 | C-7 | clinofibrato |
108 | C-8 | clinofibrato |
109 | C-9 | clinofibrato |
110 | C-10 | clinofibrato |
111 | C-11 | clinofibrato |
112 | C-12 | clinofibrato |
113 | C-13 | clinofibrato |
114 | C-14 | clinofibrato |
115 | C-15 | clinofibrato |
116 | C-16 | clinofibrato |
117 | C-17 | clinofibrato |
118 | C-18 | clinofibrato |
119 | C-19 | clinofibrato |
120 | C-20 | clinofibrato |
121 | C-1 | binifibrato |
122 | C-2 | binifibrato |
123 | C-3 | binifibrato |
124 | C-4 | binifibrato |
125 | C-5 | binifibrato |
126 | C-6 | binifibrato |
127 | C-7 | binifibrato |
128 | C-8 | binifibrato |
129 | C-9 | binifibrato |
130 | C-10 | binifibrato |
131 | C-11 | binifibrato |
132 | C-12 | binifibrato |
133 | C-13 | binifibrato |
134 | C-14 | binifibrato |
Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
135 | C-15 | binifibrato |
136 | C-16 | binifibrato |
137 | C-17 | binifibrato |
138 | C-18 | binifibrato |
139 | C-19 | binifibrato |
140 | C-20 | binifibrato |
La utilidad de las combinaciones de la presente
invención se puede demostrar por los siguientes ensayos. Estos
ensayos son realizados in vitro y en modelos con animales
usando esencialmente procedimientos reconocidos para demostrar la
utilidad de la presente invención.
Células de riñón de hámster bebé (BHK)
transfectadas con el cDNA de IBAT humano (células H14) se siembran
en la proporción de 60.000 células/pocillo en placas de cultivo de
tejido de 96 pocillos para ensayos a realizar en el plazo de 24
horas desde la siembra, en la proporción de 30.000 células/pocillo
para ensayos a realizar en el plazo de 48 horas y en la proporción
de 10.000 células/pocillo para ensayos a realizar en el plazo de 72
horas.
En el día del ensayo, la monocapa de células se
lava suavemente una vez con 100 \mul de tampón de ensayo (medio
de Tagle modificado según Dulbecco con 4,5 g/l de glucosa + 0,2%
(p/v) de albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos
(FAF)BSA). A cada pocillo se añaden 50 \mul de un
concentrado doble de compuesto de ensayo en el tampón de ensayo
junto con 50 \mul de 6 \muM
[^{14}C]-taurocolato en tampón de ensayo
(concentración final: 3 \muM de
[^{14}C]-taurocolato). Las placas de cultivo de
células se incuban 2 horas a 37ºC antes de lavar suavemente cada
pocillo dos veces con 100 \mul de salina tamponada con fosfato a
4ºC según Dulbecco (PBS) conteniendo 0,2% (p/v) de (FAF)BSA.
Los pocillos son entonces lavados suavemente una vez con 100 \mul
de PBS a 4ºC sin (FAF)BSA. A cada uno de ellos se añaden 200
\mul de fluido líquido para el recuento por escintilación, se
sellan las placas por calor y se sacuden durante 30 minutos a
temperatura ambiente antes de medir la cantidad de radioactividad
en cada pocillo empleando un instrumento Packard
Top-Count.
El ensayo de absorción de alanina puede ser
realizado de un modo idéntico al ensayo con taurocolato, con la
excepción de que se utiliza alanina radiomarcada en lugar de
taurocolato radiomarcado.
(Véase "Metabolism of
3\alpha,7\beta-dihydroxy-7\alpha-methyl-5\beta-cholanoic
acid and
3\alpha,7\beta-dihydroxy-7\alpha-methyl-5\beta-cholanoic
acid in hamsters" en Biochimica et Biophysica Acta,
833, 196-202 (1985) de Une et al.).
Se anestesian ratas Wistar machos
(200-300 g) con inactiva @100 mg/kg. Se canulan los
conductos biliares con una longitud de 10 pulgadas de tubo de PE10.
Se deja expuesto el intestino delgado y se deposita sobre una
compresa de gasa. Se inserta una cánula (adaptador hembra ahusado,
cierre leer de 1/8 pulgadas) a 12 cm de la unión del intestino
delgado con el ciego. Se practica una raja a 4 cm de esta misma
unión (utilizando una longitud de íleo de 8 cm). Para lavar el
segmento de intestino se utilizan 20 ml de salina tamponada con
fosfato caliente de Dulbecco, pH 6,5 (PBS). La abertura distal se
canula con una longitud de 20 cm de tubo de silicona (0,02'' D.I. x
0,037'' D.E.). La cánula proximal se conecta a una bomba
peristáltica y el intestino se lava durante 20 minutos con PBS
caliente a 0,25 ml/min. La temperatura del segmento de intestino se
controla de forma continua. Al comienzo del experimento, se cargan
en el segmento de intestino, por medio de una jeringa de 3 ml, 2 ml
de muestra de control ([^{14}C]-taurocolato @ 0,05
mCi/ml con 5 mM de taurocolato no radiomarcado) y se inicia la
recogida de muestras biliares. La muestra de control es infusionada
a una velocidad de 0,25 ml/minuto durante 21 minutos. Se recogen
fracciones de muestras biliares cada 3 minutos durante los primeros
27 minutos del procedimiento. Después de los 21 minutos de infusión
de la muestra, el bucle ileal se lava con 20 ml de PBS caliente
(usando una jeringa de 30 ml) y luego se lava el bucle durante 21
minutos con PBS caliente a 0,25 ml/min. Se inicia una segunda
perfusión como se ha descrito anteriormente pero esta vez
\newpage
administrándose también el compuesto del ensayo
(21 minutos de administración seguido por 21 minutos de lavado) y se
toman muestras de bilis cada 3 minutos durante los primeros 27
minutos. Si es necesario, se realizará una tercera perfusión como
anteriormente que normalmente contiene la muestra de
control.
Se pesa tejido hepático y se homogeniza en
cloroformo/metanol (2:1). Después de la homogenización y del
centrifugado, el sobrenadante se separa y se seca bajo nitrógeno.
El residuo se disuelve en isopropanol y se mide enzimáticamente el
contenido en colesterol usando una combinación de colesterol oxidasa
y peroxidasa, como ha sido descrito por Allain, C. A. et al.,
Clin. Chem., 20, 470 (1974).
Se preparan microsomas hepáticos homogeneizando
muestras hepáticas en un tampón de fosfato/sucrosa, seguido por
separación centrífuga. El material pelletizado final se resuspende
en tampón y se analiza una parte alícuota respecto a la actividad
de HMG CoA reductasa por incubación durante 60 minutos a 37ºC en
presencia de ^{14}C-HMG-CoA
(Dupont-NEN). La reacción se detiene añadiendo 6 N
HCl seguido por centrifugado. Se separa una parte alícuota del
sobrenadante por cromatografía de capa delgada y la mancha
correspondiente al producto enzimático se separa de la placa
mediante raspado, se extrae y se determina la radiactividad mediante
recuento por escintilación. (Referencia: Akerlund, J. y Bjorkhem,
I. (1990) J. Lipid. Res. 31, 2159).
Se mide el colesterol total en suero
(SER-COL) enzimática usando un kit comercial de
Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholesterol C11, catálogo No.
276-64909. Se analiza el colesterol HDL
(HDL-COL) usando este mismo kit después de la
precipitación de VLDL y LDL con reactivo de Sigma Chemical Co. HDL
Cholesterol , catálogo No. 352-3 (método del
dextrano sulfato). Se analiza el total de triglicéridos en suero
(preliminar) (TGI) enzimáticamente usando reactivo de Sigma
Chemical Co. GPO-Trinder, catálogo No.
337-B. Las concentraciones de colesterol VLDL y LDL
(VLDL + LDL) se calculan como la diferencia entre el colesterol
total y el colesterol HDL.
Se preparan microsomas hepáticos por
homogenización de muestras hepáticas en un tampón de
fosfato/sucrosa, seguido por separación centrífuga. El material
pelletizado final se resuspende en tampón y se analiza una parte
alícuota respecto a la actividad de colesterol
7-\alpha-hidroxilasa por
incubación durante 5 minutos a 37ºC en presencia de NADPH. Después
de la extracción en éter de petróleo, el disolvente orgánico se
evapora y el residuo se disuelve en acetonitrilo/metanol. El
producto enzimático se separa por inyección de una parte alícuota
del extracto en una columna HPLC de fase invertida C18 y
cuantificando el material eluido usando detección UV a 240 nm.
(Referencia: Horton, J. D., et al (1994) J. Clin. Invest. 93,
2084).
Se recoge durante 24 o 48 horas toda la materia
fecal de hamsters enjaulados individualmente, se seca bajo una
corriente de nitrógeno, se pulveriza, se mezcla y se pesa. Se pesan
aproximadamente 0,1 g y esta cantidad se extrae en un disolvente
orgánico (butanol/agua). Después de la separación y del secado, el
residuo se disuelve en metanol y se mide enzimáticamente la
cantidad de ácido biliar presente usando la reacción de
3\alpha-hidroxiesteroide esteroide dehidrogenasa
con ácidos biliares para reducir NAD. (Véase Mashige, F. et al.
Clin.Chem., 27, 1352 (1981).
Se preparan membranas del borde en cepillo ileal
del conejo a partir de mucosa ileal congelada mediante el método de
precipitación con calcio descrito por Malathi et al. (Biochimica
Biophysica Acta, 554, 259 (1979). El método para medir
taurocolato es esencialmente el descrito por Kramer et al.
(Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93 (1992) excepto
que el volumen de ensayo será de 200 \mul en lugar de 100 \mul.
De forma resumida, se incuba a temperatura ambiente una solución de
190 \mul que contiene 2 \muM
[^{3}H]-taurocolato (0,75 \muCi), 20 mM tris,
100 mM NaCl, 100 mM manitol, pH 7,4, durante 5 segundos, con 10
\mul de vesículas de la membrana del borde en cepillo
(60-120 \mug de proteína). La incubación se inicia
por adición de las BBMV mientras se aplica movimiento vorticial y la
reacción se detiene por adición de 5 ml de tampón enfriado con
hielo (20 mM Hepes-tris, 150 mM KCl) seguido
inmediatamente por filtración a través de un filtro de nylon (poros
de 0,2 \mum) y de un lavado adicional con 5 ml de tampón de
parada.
Se preparan microsomas de hígado de hámster y de
intestino de rata a partir de tejido como anteriormente se ha
descrito (J. Biol. Chem., 255, 9098 (1980)) y se utilizan como una
fuente de enzima de ACAT. El ensayo consistirá en una incubación de
2 ml conteniendo 24 \muM Oleoil-CoA (0,05 \muCi)
en un tampón de 50 mM de fosfato sódico, 2 mM de DTT, pH 7,4,
conteniendo 0,25% de BSA y 200 \mug de proteína microsómica. El
ensayo se iniciará por adición de oleoil-CoA. La
reacción procede durante 5 minutos a 37ºC y se terminará por
adición de 8 ml de cloroformo/metanol (2:1). A la extracción se
añaden 125 \mug de oleato de colesterol en cloroformo/metanol
para actuar como un vehículo y las fases orgánica y acuosa de la
extracción se separan por centrifugado después de someterse a fondo
a movimiento vorticial. La fase clorofórmica se lleva hasta
sequedad y luego se mancha sobre una placa de gel de sílice 60 TLC
y se desarrolla en hexano/éter etílico (9:1). La cantidad formada
de éster de colesterol se determinará midiendo la cantidad de
radioactividad incorporada en la mancha de oleato de colesterol
sobre la placa de TLC, usando un Packard Instaimager.
Perros sabuesos machos, adquiridos en las granjas
Marshall y que pesan 6-12 kg, se alimentan una vez
al día durante 2 horas y luego son administrados con agua ad
libitum. Los perros se asignan aleatoriamente a grupos de
dosificación consistentes en 6 a 12 perros cada uno de ellos, tales
como: vehículo, i.g.; 1 mg/kg, i.g.; 2 mg/kg, i.g.; 4 mg/kg, i.g.;
2 mg/kg, p.o. (polvo en cápsula). Empleando un tubo de alimentación
por sonda se puede efectuar la dosificación intragástrica de un
material terapéutico disuelto en solución acuosa (por ejemplo,
solución de Tween 80 al 0,2% [mono-oleato de
polioxietileno, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO]). Antes de
iniciar la dosificación, se pueden extraer muestras de sangre de la
vena cefálica en la mañana antes de realizar la alimentación con el
fin de evaluar los niveles de colesterol (total y HDL) y de
triglicéridos en suero. Durante varios días consecutivos, los
animales son dosificados por la mañana, antes de ser alimentados.
Se deja que los animales coman durante 2 horas antes de retirar
cualquier resto de alimento. Las heces se recogen durante un periodo
de 2 días al término del estudio y se analizan respecto al
contenido en ácidos biliares o lípidos. Se toman también muestras
de sangre, al término del periodo de tratamiento, para compararse
con los niveles de lípidos en suero previos al estudio. La
significación estadística se determinará usando el ensayo T de
student estándar con p<0,05.
Se recoge sangre de la vena cefálica de perros en
ayunas en tubos separadores de suero (Vacutainer SST, Becton
Dickinson y Co., Franklin Lakes, NJ). La sangre se centrifuga a
2.000 rpm durante 20 minutos y se decanta el suero.
El colesterol total se puede medir en un formato
de 96 pocillos empleando un kit de diagnóstico enzimático de Wako
(Cholesterol CII) (Wako Chemicals, Richmond, VA), empleando la
reacción de colesterol oxidasa para producir peróxido de hidrógeno
el cual se mide colorimétricamente. En las dos primeras columnas de
la placa se prepara una curva estándar de 0,5 a 10 \mug de
colesterol. Las muestras de suero (20-40 \mul,
dependiendo de la concentración de lípidos esperada) o muestras de
control de suero conocidas se añaden a pocillos separados por
duplicado. Se añade agua para llevar el volumen a 100 \mul en
cada pocillo. A cada pocillo se añade una parte alícuota de 100
\mul de reactivo de color y las placas se leen a 500 nm después de
una incubación de 15 minutos a 37ºC.
El colesterol HDL puede ser analizado usando el
kit de Sigma No. 352-3 (Sigma Chemicals Co., St.
Louis, MO) que utiliza sulfato de dextrano e iones Mg para
precipitar selectivamente LDL y VLDL. Se añade un volumen de 150
\mul de cada muestra de suero a los tubos individuales de una
micrófuga, seguido por 15 \mul de reactivo para colesterol HDL
(Sigma 352-3). Las muestras se mezclan y se
centrifugan a 5.000 rpm durante 5 minutos. Se mezcla entonces una
parte alícuota de 50 \mul del sobrenadante con 200 \mul de
salina y se analiza empleando el mismo procedimiento como el usado
para la medición del colesterol total.
Los triglicéridos se miden empleando el kit de
Sigma No. 337 en un formato de placa de 96 pocillos. Este
procedimiento medirá la cantidad de glicerol, después de su
liberación por reacción de los triglicéridos con lipoproteína
lipasa. Se utilizan soluciones estándar de glicerol (Sigma
339-11) que van desde 1 a 24 \mug para generar la
curva estándar. A los pocillos se añaden, por duplicado, muestras
de suero (20-40 \mul, dependiendo de la
concentración esperada de lípidos). Se añade agua para llevar el
volumen a 100 \mul en cada pocillo y también se añade, a cada
pocillo, 100 \mul de reactivo de color. Después de mezclar y tras
una incubación de 15 minutos, las placas son leídas a 540 nm y se
calculan los valores de triglicéridos a partir de la curva
estándar. También se analiza una placa de réplica empleando un
reactivo enzimático testigo para corregir cualquier glicerol
endógeno presente en las muestras de suero.
Se pueden recoger muestras fecales para
determinar la concentración de ácidos biliares fecales (FBA) en
cada animal. Las recogidas fecales se pueden efectuar durante las
48 horas finales del estudio, durante 2 periodos consecutivos de 24
horas entre 9:00 am y 10:00 am cada día, antes de la dosificación y
de la alimentación. Las recogidas de 2 días, separadas, de cada
animal, se pesan, se combinan y se homogenizan con agua destilada
en un procesador (Cuisinart) para generar una suspensión espesa
homogénea. Se extraen aproximadamente 1,4 g del homogenado en una
concentración final de 50% de butanol terciario/agua destilada
(2:0,6) durante 45 minutos en un baño de agua a 37ºC y se
centrifuga durante 13 minutos a 2.000 x g. La concentración de
ácidos biliares (mmoles/día) se puede determinar usando un sistema
de análisis enzimático con 96 pocillos (1,2). Se añade una parte
alícuota de 20 \mul del extracto fecal a dos series cada una de
ellas de pocillos triplicados en una placa de análisis de 96
pocillos. También se analizan, respecto al control de calidad del
ensayo, una solución normalizada de taurocolato sódico y una
solución normalizada de extracto fecal (previamente preparada a
partir de muestras reunidas y caracterizadas por su concentración
de ácidos biliares). De manera similar, se añaden a dos series de
pocillos triplicados partes alícuotas de 20 microlitros de
taurocolato sódico, diluidas en serie para generar una curva
estándar. A cada pocillo se añaden 230 \mul de mezcla de reacción
que contiene 1 M de hidrato de hidracina, 0,1 M de pirofosfato y
0,46 mg/ml de NAD. A una de las dos series de pocillos triplicados
se añade entonces una parte alícuota de 50 \mul de enzima
3a-hidroxiesteroide dehidrogenasa (HSD; 0,8
unidades/ml) o tampón de ensayo (pirofosfato sódico 0,1 M). Todos
los reactivos pueden ser adquiridos en Sigma Chemical Co., St.
Louis, MO. Después de 60 minutos de incubación a temperatura
ambiente, se mide la densidad óptica a 340 nm y se calcula entonces
la media de cada serie de muestras triplicadas. La diferencia en la
densidad óptica \pm enzima HSD se utiliza entonces para
determinar la concentración de ácidos biliares (mM) de cada muestra
tomando como base la curva estándar de taurocolato sódico. La
concentración de ácidos biliares del extracto, el peso del
homogenado fecal (gramos) y el peso corporal del animal se emplean
entonces para calcular la correspondiente concentración de FBA en
mmoles/kg/día para cada animal. La concentración media de FBA
(mmoles/kg/día) del grupo suministrado con vehículo se resta de la
concentración FBA de cada grupo de tratamiento para determinar así
el incremento (valor delta) en la concentración de FBA como
resultado del tratamiento.
Se obtiene sangre de voluntarios sanos. La sangre
se recoge en tubos que contienen EDTA (colección de
EDTA-plasma). La colección de
EDTA-plasma humano previamente guardada a -20ºC, se
descongela a temperatura ambiente y se centrifuga durante 5 minutos
para separar cualquier materia en partículas. Se añade HDL
tritiada, radiomarcada en la mitad éster de colesterilo
([^{3}H]CE-HDL) en la forma descrita por
Morton y Zilversmit (J. Biol. Chem., 256,
11992-95 (1981)) al plasma a una concentración final
de 25 \mug/ml de colesterol. Los compuestos inhibidores se añaden
al plasma como sigue: mediante una pipeta se añaden volúmenes
iguales del plasma que contiene
[^{3}H]CE-HDL (396 \mul) al interior de
micro-tubos (Titertube®, Bio-Rad
laboratorios, Hercules, CA). Los compuestos, disueltos normalmente
como soluciones madre 20-50 mM en DMSO, se diluyen
en serie con DMSO (o con un disolvente alternativo en algunos
casos, tal como dimetilformamida o etanol). A cada uno de los tubos
de plasma se añaden entonces 4 \mul de cada una de las diluciones
en serie de compuestos inhibidores o de solo DMSO. Los tubos se
mezclan inmediatamente. Se transfieren entonces partes alícuotas por
triplicado (100 \mul) de cada uno de los tubos de plasma a
pocillos de placas de microvaloración de poliestireno de 96
pocillos de fondo redondo (Corning, Corning, NY). Las placas se
sellan con película de material plástico y se incuban a 37ºC
durante 4 horas. Los pocillos de ensayo contienen plasma con
diluciones de compuestos inhibidores. Los pocillos de control
contienen plasma con solo DMSO. Los pocillos testigo que contienen
plasma con solo DMSO se dejan en los micro-tubos a
4ºC durante las cuatro horas de incubación y se añaden a los
pocillos de microvaloración al término del periodo de incubación.
Se precipitan VLDL y LDL mediante la adición de 10 \mul de
reactivo precipitante (1% (p/v) de sulfato de dextrano
(Dextralip50)/0,5 M de cloruro de magnesio, pH 7,4) a todos los
pocillos. Los pocillos se mezclan en un mezclador de placas y luego
se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las placas se
centrifugan entonces a 1.000 x g durante 30 minutos a 10ºC. Los
sobrenadantes (50 \mul) de cada pocillo se transfieren entonces a
pocillos de placas Picoplate™ 96 (Packard, Meriden, CT) que
contienen 250:1 Microscint™-40 (Packard, Meriden, CT). Las placas se
sellan por calor (TopSeal™-P, Packard, Meriden, CT) de acuerdo con
las instrucciones del fabricante y se mezclan durante 30 minutos.
La radioactividad se mide en un contador de escintilación de
microplacas (TopCount, Packard, Meriden, CT). Se determinan los
valores IC50 como la concentración del compuesto inhibidor que
inhibe la transferencia de [^{3}H]CE desde la
[^{3}H]CE-HDL de los sobrenadantes a las
VLDL y LDL precipitadas en un 50% en comparación con la
transferencia obtenida en los pocillos de control. El porcentaje
máximo de transferencia (en los pocillos de control) se determina
usando la siguiente ecuación:
% Transferencia
=\frac{[dpm_{testigo} - dpm_{control}] x
100}{dpm_{testigo}}
El porcentaje de transferencia de control
determinado en los pocillos que contienen compuestos inhibidores se
determina como sigue:
% Control
=\frac{[dpm_{testigo} - dpm_{ensayo}] x 100}{dpm_{testigo} -
dpm_{control}}
Los valores IC_{50} se calculan a partir de
gráficas del porcentaje de control versus la concentración de
compuesto inhibidor.
La capacidad de los compuestos para inhibir la
actividad de CETP se evalúa empleando un ensayo in vitro que
mide la velocidad de transferencia de éster de colesterilo
radiomarcado ([^{3}H]CE) desde partículas donantes de HDL a
partículas aceptoras de LDL. Los detalles del ensayo son ofrecidos
por Glenn et al. (Glenn y Melton, "Quantification of Cholesteryl
Ester Transfer Protein (CETP): A) CETP Activity an B)
Immunochemical Assay of CETP Protein", Meth. Enzymol.,
263, 339-351 (1996)). La CETP se puede
obtener a partir del medio acondicionado, libre de suero, de células
CHO transfectadas con un cDNA para CETP (Wang, S. et al. J.
Biol. Chem., 267, 17487-17490 (1992)).
Para medir la actividad de CETP, se incuban HDL radiomarcada con
[^{3}H]CE, LDL, CETP y tampón de ensayo (50 mM de
tris(hidroximetil)aminometano, , pH 7,4; 150 mM de
cloruro sódico; 2 mM de ácido
etilendiamina-tetraacético, 1% de albúmina de suero
bovino) en un volumen de 200 \mul, durante 2 horas a 37ºC en
placas de 96 pocillos. La LDL se precipita diferencialmente por
adición de 50 \mul de 1% (p/v) de sulfato de dextrano/0,5 M de
cloruro de magnesio, se mezcla con movimiento vorticial y se incuba
a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución (200 \mul)
se transfiere a una placa de filtración (Millipore). Después de la
filtración, se mide la radioactividad presente en la LDL
precipitada mediante recuento por escintilación de líquidos. La
corrección respecto a la transferencia o precipitación no
específica se efectúa incluyendo muestras que no contienen CETP. La
velocidad de transferencia de [^{3}H]CE usando este ensayo
es lineal con respecto al tiempo y concentración de CETP, hasta
25-30% de [^{3}H]CE transferido.
La potencia de los compuestos de ensayo se puede
determinar efectuando el ensayo antes descrito en presencia de
concentraciones variables de los compuestos de ensayo y
determinando la concentración requerida para una inhibición del 50%
de la transferencia de [^{3}H]CE desde HDL a LDL. Este
valor se define como IC_{50}. Los valores IC_{50} determinados a
partir de este ensayo serán exactos cuando el valor IC_{50} sea
mayor de 10 nM. En el caso en donde los compuestos tienen una mayor
potencia inhibidora, las mediciones exactas de IC_{50} se pueden
determinar usando tiempos de incubación más prolongados (hasta 18
horas) y concentraciones finales más bajas de CETP (< 50 nM).
La inhibición de la actividad de CETP mediante un
compuesto de ensayo se puede determinar administrando el compuesto
a un animal por inyección intravenosa o mediante el uso de una
sonda oral, midiendo la cantidad de transferencia de éster de
colesterilo radiomarcado con tritio ([^{3}H]CE) desde
partículas de HDL a VLDL y LDL, y comparando la cantidad de
transferencia con la cantidad de transferencia observada en
animales de control.
Se mantienen hamsters sirios dorados machos con
una dieta para perros que contiene 0,24% de colesterol durante al
menos 2 semanas antes del estudio. Para los animales que reciben
una dosificación intravenosa, inmediatamente antes del experimento,
los animales se anestesian con pentobarbital. La anestesia se
mantiene durante todo el experimento. Se introducen catéteres fijos
en la vena yugular y en la arteria carótida. Al comienzo del
experimento todos los animales reciben 0,2 ml de una solución que
contiene [_{3}H]CE-HDL en la vena yugular.
[^{3}H]CE-HDL es un preparado de éster de
colesterilo radiomarcado con tritio que contiene HDL humana, y se
obtiene de acuerdo con el método de Glenn et al. (Meth.
Enzymol., 263, 339-351 (1996)). El
compuesto de ensayo se disuelve como una solución madre 80 mM en
vehículo (2% etanol: 98% PEG 400, Sigma Chemical Company, St. Louis,
Missouri, USA) y se administra bien mediante una inyección de bolo
o bien mediante infusión continua. Transcurridos dos minutos desde
la administración de la dosis de
[^{3}H]CE-HDL, los animales reciben 0,1 ml
de la solución del ensayo inyectada en la vena yugular. Los
animales de control reciben 0,1 ml de la solución de vehículo
intravenosa sin compuesto de ensayo. Después de 5 minutos, se toman
las primeras muestras de sangre (0,5 ml) de la arteria carótida y
se recogen en tubos de microvaloración estándar que contienen ácido
etilendiamina-tetraacético. Se inyecta salina (0,5
ml) para lavar el catéter y se sustituye el volumen de sangre. Las
posteriores muestras de sangre se toman a las 2 horas y 4 horas por
el mismo método. Las muestras de sangre se mezclan bien y se
mantienen en hielo hasta el término del experimento. Se obtiene
plasma por centrifugado de las muestras de sangre a 4ºC. El plasma
(50 \mul) se trata con 5 \mul de reactivo precipitante (sulfato
de dextrano, 10 g/l; 0,5 M de cloruro de magnesio) para separar
VLDL/LDL. Después del centrifugado, el sobrenadante resultante (25
\mul) que contiene la HDL se analiza respecto a la radioactividad
usando un contador de escintilación de líquidos.
El porcentaje de [^{3}H]CE transferido
desde HDL a LDL y VLDL (% de transferencia) se calcula en base a la
radioactividad total en muestras de plasma equivalentes antes de la
precipitación. Generalmente, la cantidad de transferencia de HDL a
LDL y VLDL en los animales de control será de 20 a 35% después de 4
horas.
Alternativamente, animales conscientes, no
anestesiados, pueden recibir una dosis oral por medio de sonda del
compuesto de ensayo como una suspensión en 0,1% de metilcelulosa en
agua. En un momento determinado para cada compuesto en donde los
niveles en plasma de la sustancia de ensayo alcanzan su pico
(C_{max}) después de la dosificación oral, los animales son
anestesiados con pentobarbital y luego dosificados con 0,2 ml de
una solución que contiene [^{3}H]CE-HDL en
la vena yugular como se ha descrito anteriormente. Los animales de
control reciben 0,25 ml de la solución de vehículo sin compuesto de
ensayo mediante una sonda oral. Después de 4 horas, los animales son
sacrificados, se recogen muestras de sangre y determina como se ha
descrito anteriormente el porcentaje de [^{3}H]CE
transferido desde HDL a LDL y VLDL (% de transferencia).
Alternativamente, la inhibición de la actividad
de CETP por un compuesto del ensayo se puede determinar
administrando el compuesto a ratones que han sido seleccionados
respecto a la expresión de CETP humana (hCETP) mediante
manipulación transgénica (ratones hCETP). Los compuestos del ensayo
se pueden administrar por inyección intravenosa o mediante una sonda
oral y se determina la cantidad de transferencia de éster de
colesterilo radiomarcado con tritio ([^{3}H]CE) desde
partículas de HDL a partículas de VLDL y LDL y se compara con la
cantidad de transferencia observada en los animales de control.
Ratones C57Bl/6 que son homocigotos respecto al gen de hCETP se
mantienen con una dieta para perros de alto contenido en grasas,
tal como TD 88051, en la forma descrita por Nishina et al. (J.
Lipid Res., 31, 859-869 (1990)) durante
al menos dos semanas antes del estudio. Los ratones reciben una
dosis por sonda oral del compuesto de ensayo como una suspensión en
0,1% de metilcelulosa en agua o mediante una inyección de bolo
intravenosa del compuesto del ensayo en 10% de etanol y 90% de
polietilenglicol. Los animales de control reciben la suspensión de
vehículos sin compuesto de ensayo mediante sonda oral o mediante
una inyección de bolo intravenosa. Al comienzo del experimento
todos los animales reciben 0,05 ml de una solución que contiene
[^{3}H]CE-HDL en la vena del rabo. La
[^{3}H]CE-HDL es un preparado de éster de
colesterilo radiomarcado con tritio que contiene HDL humana y se
obtiene de acuerdo con el método de Glenn et al. (Meth.
Enzymol., 263, 339-351 (1996)). Después
de 60 minutos, los animales son exsanguinados y se recoge sangre en
tubos de microvaloración estándar que contienen ácido
etilendiamina-tetraacético. Las muestras de sangre
se mezclan bien y se mantienen en hielo hasta el término del
experimento. El plasma se obtiene por centrifugado de las muestras
de sangre a 4ºC. El plasma se separa y se analiza por cromatografía
de filtración en gel y se determina la proporción relativa de
[^{3}H]CE en las regiones de VLDL, LDL y HDL.
Se calcula el porcentaje de [^{3}H]CE
transferido desde HDL a LDL y VLDL (% de transferencia) en base a
la radioactividad total en muestras de plasma equivalentes antes de
la precipitación. Normalmente, la cantidad de transferencia desde
HDL a LDL y VLDL en los animales de control es de 20 a 35% después
de 30 minutos.
Con este ensayo se demuestra que varios
compuestos inhiben la absorción de colesterol del tracto
intestinal. Estos compuestos bajan los niveles de colesterol en
suero al reducir la absorción intestinal de colesterol tanto de
origen exógeno (colesterol dietético) como de origen endógeno
(segregado por la vesícula biliar hacia el tracto intestinal).
En hamsters, el uso de un método de la relación
en plasma con doble isótopo, para medir la absorción intestinal de
colesterol, ha sido refinado y evaluado en la forma descrita por
Turley et al. (J. Lipid Res. 35, 329-339
(1994).
Se administran hamsters machos de
80-100 g de peso con alimento y agua ad libitum en
una habitación con periodos alternos de 12 horas de luz y oscuridad.
A las 4 horas en el periodo de luz, cada hámster se administra
primeramente con una dosis intravenosa de 2,5 \muCi de
[1,2-^{3}H]colesterol suspendido en
Intralipid (20%) y luego con una dosis oral de
[4-^{14}C]colesterol en un aceite de
triglicéridos de cadena media (MCT). La dosis i.v. se suministra por
inyección de un volumen de 0,4 ml de la mezcla Intralipid en la
vena femoral distal. La dosis oral se suministra alimentando por
sonda un volumen de 0,6 ml de la mezcla de aceite MCT introducida
intragástricamente por vía de un tubo de polietileno. Después de 72
horas, se practica una sangría en los hamsters y se determina la
cantidad de ^{3}H y ^{14}C en el plasma y en la cantidad
original de marcador administrado mediante espectrometría de
escintilación líquida. La absorción de colesterol se calcula en
base a la siguiente ecuación:
Porcentaje \ de \ colesterol
\ absorbido = \frac{% \ de \ dosis \ oral \ por \ ml \ de \ muestra
\ de \ plasma \ a \ las \ 72 horas}{% \ de \ dosis \ i.v. \ por \ ml
\ de \ muestra \ de \ plasma \ a \ las \ 72 \ horas} x
100
La MTP se puede purificar a partir de tejido o
células cultivadas de hígado (por ejemplo, células HepG2) usando
métodos estándar como el descrito por Ohringer et al. (Acta
Crystallogr. D52, 224-225 (1996).
El posterior análisis de la actividad de MTP se
puede realizar en la forma descrita por Jamil et al.(Proc. Natl.
Acad. Sci. 93, 11991-11995 (1996).
La base de este ensayo consiste en medir la
transferencia de triglicéridos radiomarcados desde una población de
vesículas donantes a una población de vesículas aceptoras en
presencia de MTP. Los inhibidores de MTP pueden ser evaluados
añadiéndolos a la mezcla antes de la introducción de MTP. Las
vesículas donantes se preparan por sonicación de una mezcla acuosa
de fosfolípitos de huevo, cardiolipina, fosfolípido marcado con
^{3}H y triglicéridos marcados con ^{14}C. Las vesículas
aceptoras se preparan por sonicación de una mezcla acuosa de
fosfolípidos de huevo. Las soluciones de vesículas se mezclan entre
sí, con o sin adición de inhibidores de MTP, y se añade MTP para
iniciar la reacción de transferencia. El ensayo se termina después
de 60 minutos por adición de 0,5 ml de celulosa
DE-52 seguido por centrifugado para pelletizar las
moléculas donantes. La cantidad de ^{3}H y ^{14}C en el pellet
y en la cantidad original del marcador en la mezcla se determina
por espectrometría de escintilación de líquidos. La velocidad de
transferencia de lípidos se calcula en base a una cinética de primer
orden usando la expresión:
[S] =
[S]_{0}e^{-kt}
en donde [S]_{0} y [S] son las
fracciones de marcador ^{14}C en el pellet de la membrana donante
en los tiempos 0 y t, respectivamente, y el término k es la
fracción de marcador transferido por unidad de
tiempo.
Los lípidos en plasma pueden ser analizados
usando métodos estándar como los indicados por J.R. Schuh et al.,
J. Clin. Invest., 91, 1453-1458
(1993). Grupos de conejos blancos machos de New Zealand se ponen a
una dieta estándar (100 g/día) suplementada con 0,3% de colesterol
y 2% de aceite de maíz (Zeigler Bothers, Inc., Gardners, PA). Se
suministra agua ad lib. Después de 1 y 3 meses de tratamiento se
sacrifican grupos de control y grupos de animales tratados. Los
tejidos son retirados para la caracterización de las lesiones
ateroscleróticas. Se toman muestras de sangre para determinar las
concentraciones de lípidos en plasma.
El plasma para el análisis de lípidos se obtiene
extrayendo sangre de la vena de la oreja al interior de tubos que
contienen EDTA (Vacutainer; Becton Dickenson & Co., Rutherford,
NJ), seguido por separación centrífuga de las células. El colesterol
total se determinar enzimáticamente, usando la reacción de
colesterol oxidasa (C.A. Allain et al., Clin. Chem.,
20, 470-475 (1974)). También se mide el
colesterol HDL enzimáticamente, después de la precipitación
selectiva de LDL y de VLDL por sulfato de dextrano y magnesio (G.R.
Warnick et al., Clin. Chem., 28,
1379-1388 (1982)). Los niveles de triglicéridos en
plasma se determinan midiendo la cantidad de glicerol liberado por
lipoproteína lipasa a través de un análisis unido a una enzima (G.
Bucolo et al., Clin. Chem., 19,
476-482 (1993)).
Los animales son sacrificados mediante una
inyección de pentobarbital. Las aortas torácicas son separadas
rápidamente, fijadas por inmersión en formalina tamponada neutra al
10% y manchadas con oil red O (0,3%). Después de una sola incisión
longitudinal a lo largo de la pared opuesta a la ostia arterial,
los vasos son prendidos con alfileres para evaluar la superficie de
la placa. El porcentaje de recubrimiento de la placa se determina a
partir de los valores para la superficie total examinada y para la
superficie manchada, mediante análisis de umbral empleando un
analizador preciso de imágenes en color (Videometric 150; American
Innovision, Incl., San Diego, CA), interconectado con una cámara de
color (Toshiba 3CCD) dispuesta en un microscopio de disección. El
colesterol del tejido se mide enzimáticamente como se ha descrito,
después de la extracción con una mezcla de cloroformo/metanol (2:1)
de acuerdo con el método de Folch et al. (J. Biol. Chem., 226,
497-509 (1957)).
Las aortas abdominales son cortadas rápidamente,
después de la inyección de pentobarbital sódico, y colocadas en
tampón de bicarbonato-Krebs oxigenado. Una vez
retirado el tejido perivascular, se cortan segmentos anulares de 3
mm, se colocan en un baño de músculos a 37ºC que contiene solución
de bicarbonato-Krebs y se suspenden entre dos
alambres de acero inoxidable, uno de los cuales está unido a un
transductor de fuerza (Grass Instrument Co., Quincy, MA). En un
aparato de registro de gráficos se registran los cambios de fuerza
en respuesta a la angiotensina II añadida al baño.
Los ejemplos aquí ofrecidos pueden ser realizados
empleando los compuestos terapéuticos o ingredientes inertes
genérica o específicamente descritos en lugar de los utilizados en
los ejemplos anteriores.
Habiendo descrito así la invención, es evidente
que la misma puede ponerse en práctica de muchas formas. Dichas
variaciones no han de ser consideradas como una desviación del
alcance de la presente invención y queda contemplado que todas esas
modificaciones y equivalentes, como serán evidentes para el experto
en la materia, quedan incluidas dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (11)
1. Una combinación terapéutica que comprende una
primera cantidad de un compuesto derivado de ácido fíbrico y una
segunda cantidad de un compuesto inhibidor de la proteína de
transferencia de éster de colesterilo, en donde la primera cantidad
y la segunda cantidad comprenden conjuntamente una cantidad eficaz
para un estado anti-hiperlipidémico, una cantidad
eficaz para un estado anti-aterosclerótico o una
cantidad eficaz para un estado
anti-hipercolesterolémico de los compuestos y en
donde dicho compuesto inhibidor de la proteína de transferencia de
éster de colesterilo está representado por la fórmula
(C-12)
o sus enantiómeros o
racematos.
2. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
comprende clofibrato.
3. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
comprende fenofibrato.
4. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
comprende ciprofibrato.
5. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
comprende bezafibrato.
6. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
comprende gemfibrozil.
7. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
comprende clinofibrato.
8. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
comprende binifibrato.
9. Uso de una combinación según la reivindicación
1 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o
tratamiento de un estado hiperlipidémico.
10. Uso de una combinación según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de un estado aterosclerótico.
11. Uso de una combinación según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de hipercolesterolemia.
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