ES2200588T3 - Combinacion de inhibidores del transporte de oxido biliar ileal y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares. - Google Patents
Combinacion de inhibidores del transporte de oxido biliar ileal y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.Info
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Abstract
Una combinación terapéutica que comprende una primera cantidad de un compuesto inhibidor del transporte de ácido biliar ileal y una segunda cantidad de un compuesto derivado de ácido fíbrico, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden, de forma conjunta, una cantidad eficaz para un estado anti- hiperlipidémico, una cantidad eficaz para un estado anti- aterosclerótico o una cantidad eficaz para un estado anti- hipercolesterolémico de los compuestos.
Description
Combinaciones de inhibidores del transporte de
oxido biliar ileal y de derivados de ácido fíbrico para
indicaciones cardiovasculares.
La presente invención se relaciona con
composiciones para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
y, concretamente, se relaciona con combinaciones de compuestos, y
composiciones para su uso en medicina, particularmente en la
profilaxis y tratamiento de estados hiperlipidémicos tales como los
asociados con aterosclerosis, hipercolesterolemia y otra enfermedad
de la arteria coronaria en mamíferos. Más particularmente, la
invención se relaciona con compuestos inhibidores del transportador
de ácido biliar ileal (IBAT). La invención se relaciona también con
derivados de ácido fíbrico (fibratos).
En un hecho bien establecido que los estados
hiperlipidémicos asociados con altas concentraciones de colesterol
total y de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) son
los principales factores de riesgo para la enfermedad coronaria del
corazón y en particular para la aterosclerosis. Dado que los altos
niveles de colesterol LDL aumentan el riesgo de aterosclerosis, los
métodos para rebajar el nivel de colesterol LDL en plasma serían
terapéuticamente beneficiosos para el tratamiento de la
aterosclerosis y de otras enfermedades asociadas con la acumulación
de lípidos en los vasos sanguíneos. Estas enfermedades incluyen,
pero no de forma limitativa, enfermedad coronaria del corazón,
enfermedad vascular periférica en embolia.
La aterosclerosis subyace en la mayoría de las
enfermedades de la arteria coronaria (CAD), una causa principal de
morbidez y mortalidad en la sociedad moderna. Se ha demostrado que
el alto nivel de colesterol LDL (por encima de alrededor de 180
mg/dl) y el bajo nivel de colesterol HDL (por debajo de 35 mg/dl)
contribuyen de forma importante al desarrollo de aterosclerosis.
Otras enfermedades o factores de riesgo, tales como enfermedad
vascular periférica, embolia e hipercolesterolemia se ven afectadas
negativamente por la existencia de relaciones HDL/LDL adversas.
Se ha comprobado que la interferencia con la
recirculación de ácidos biliares desde el lumen del tracto
intestinal reduce los niveles de colesterol en suero según una
relación causal. Se han acumulado dados epidemiológicos que indican
que dicha reducción conduce a una mejora en el estado de enfermedad
de la aterosclerosis. Stedronsky, en "Interaction of bile acids
and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic
properties", Biochimica et Biophysica Acta, 1210,
255-287 (1994) expone la bioquímica, fisiología y
agentes activos conocidos que se encuentran alrededor de los ácidos
biliares y del colesterol.
Se ha demostrado que las alteraciones
patofisiológicas transitorias están de acuerdo con la interrupción
de la circulación enterohepática de ácidos biliares en humanos con
una carencia heredada de actividad IBAT, tal como han indicado
Heubi, J.E., et al. Véase "Primary Bile Acid Malabsorption:
Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transpor",
Gastroenterology, 83, 804-11
(1982).
Según otro enfoque en cuanto a la reducción de la
recirculación de ácidos biliares, el sistema de transporte de ácido
biliar ileal es un blanco farmacéutico putativo para el tratamiento
de la hipercolesterolemia basado en la interrupción de la
circulación enterohepática con inhibidores del transporte
específicos (Kramer, et al., "Intestinal Bile Acid Absorption"
The Journal of Biological Chemistry, 268 (24),
18035-46 (1993).
En diversas solicitudes de patente individuales,
Hoechst Aktiengesellschaft describe polímeros de varios
constituyentes de origen natural del sistema de circulación
eterohepática y sus derivados, incluyendo ácido biliar, que inhiben
el transporte fisiológico de ácido biliar con el objetivo de
reducir el nivel de colesterol LDL suficientemente para que resulten
eficaces como productos farmacéuticos y, en particular, para
utilizarse como agentes hipocolesterolémicos. A continuación se
indican por separado cada una de las solicitudes de patente
individuales de Hoechst que describen dichos compuestos inhibidores
del transporte de ácido biliar.
| R1. Solicitud de Patente Canadiense No. 2.025.294. |
| R2. Solicitud de Patente Canadiense No. 2.078.588. |
| R3. Solicitud de Patente Canadiense No. 2.085.782. |
| R4. Solicitud de Patente Canadiense No. 2.085.830. |
| R5. Solicitud EP No. 0 379 161. |
| R6. Solicitud EP No. 0 549 967. |
| R7. Solicitud EP No. 0 559 064. |
| R8. Solicitud EP No. 0 563 731. |
En la solicitud de patente internacional WO
93/321146 se describen benzotiepinas seleccionadas para numerosos
usos, incluyendo el metabolismo de ácidos grasos y las enfermedades
vasculares coronarias.
Se conocen otras benzotiepinas seleccionadas para
utilizarse como agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos,
especialmente para el tratamiento o prevención de la
aterosclerosis, como se describen en la solicitud No. EP 508425. La
solicitud de patente francesa FR 2661676 describe otras
benzotiepinas para utilizarse como agentes hipolipidémicos e
hipocolesterolémicos. Además, la solicitud de patente WO 92/18462
indica otras benzotiepinas de utilidad como agentes hipolipidémicos
e hipocolesterolémicos. Patente US No. 5.994.391 (Lee et al.). Cada
una de las benzotiepinas, usadas como agentes hipolipidémicos e
hipocolesterolémicos, descritas en dichas solicitudes de patentes
individuales están limitadas por una amida enlazada al carbono
adyacente al anillo fenilo del anillo condensado de
biciclobenzotiepina.
Otras benzotiepinas útiles para el tratamiento de
hipercolesterolemia e hiperlipidemia se describen en la solicitud de
patente PCT/US95/10863. Más benzotiepinas útiles para la profilaxis
y tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipidemia, así como
composiciones farmacéuticas a base de dichas benzotiepinas, se
describen en PCT/US97/04076. Además, también se describen
benzotiepinas y composiciones de las mismas, útiles para la
profilaxis y tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipidemia,
en la solicitud de patente US No. de serie 08/816.065.
En la solicitud de patente No. WO 93/10655
titulada "Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds" de The
Wellcome Foundation Limited se indica que la inhibición del
transporte de ácido biliar in vitro está correlacionada con
la actividad hipolipidémica. Dicha publicación describe un número de
compuestos de benzotiazepina hipolipidémicos. Más compuestos de
benzotiazepina y polipidémicos (en particular compuestos de
2,3,4,5-tetrahidrobenzo-1-ti-4-azepina)
se describen en la solicitud de patente No. WO 96/05188. Una
benzotiazepina particularmente útil, descrita en WO 96/05188 es el
compuesto de fórmula B- 2. Otros compuestos de benzotiazepina
hipolipidémicos se describen en la solicitud de patente No. WO
96/16051.
(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1-4-
benzotiazepina 1,1-dióxido
Otros compuestos de benzotiazepina útiles para el
control de colesterol se describen en la solicitud de patente PCT
No. WO 99/35135. En esta descripción se incluye el compuesto de
fórmula B-7.
Otros compuestos inhibidores de IBAT incluyen una
clase de compuestos de naftaleno, descritos por T. Ichihasti et al.
en J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1),
43-50 (1998). En esta clase, resulta particularmente
útil el compuesto S-8921
(1-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-etilvaleril)-4-hidroxi-6,7,8-
trimetoxi-2-naftoato de metilo). La
estructura de S-8921 se muestra en la fórmula
B-20. Otros compuestos de naftaleno o derivados de
lignina útiles para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia o
aterosclerosis se describen en la solicitud de patente PCT No. WO
94/24087.
Los derivados de ácido fíbrico comprenden otra
clase de fármacos que tienen efectos sobre los niveles de
lipoproteínas. Entre estos, el primero en ser desarrollado fue
clofibrato, descrito en la patente US 3.262.850, incorporada aquí
con fines de referencia. El clofibrato es el éster etílico de ácido
p-clorofenoxiisobutílico. Un fármaco de esta clase
ampliamente utilizado es gemfibrozil, descrito en la patente US
3.674.836, incorporada aquí con fines de referencia. El gemfibrozil
se utiliza frecuentemente para disminuir los niveles de
triglicéridos o aumentar las concentraciones de colesterol HDL
(The Pharmacological Basis of Therapeutics, p. 893).
El fenofibrato (patente US 4.058.552) tiene un
efecto similar al de gemfibrozil, pero además disminuye los niveles
de LDL. El ciprofibrato (patente US 3.948.973) tiene efectos
similares a los de fenofibrato. Otro fármaco de esta clase es
bezafibrato (patente US 3.781.328). Las advertencias de fectos
secundarios como consecuencia del uso de derivados de ácido fíbrico
incluyen enfermedad de la vesícula biliar (coletitiasis),
rabdomiolisis y fallo renal agudo. Algunos de estos efectos son
exacerbados cuando los fibratos se combinan con inhibidores de HMG
CoA reductasa debido a sus efectos combinados sobre el hígado.
En la bibliografía al respecto se han descrito
algunas terapias de combinación para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares. En la solicitud de patente US No. 09/037.308 se
describen combinaciones de inhibidores de IBAT con inhibidores de
HMG CoA reductasa de utilidad en el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
J. Sasaki et al. (Id.) describen una terapia de
combinación de fluvastatina y niceritrol. Estos investigadores
llegan a la conclusión de que la combinación de fluvastatina con
niceritrol "a una dosis de 750 mg/día no parece aumentar o
atenuar los efectos beneficiosos de la fluvastatina".
L. Cashin-Hemphill et al. (J. Am.
Med. Assoc., 264 (23), 3013-17 (1990))
describen los efectos beneficiosos de una terapia de combinación de
colestipol y niacina sobre la aterosclerosis coronaria. Los efectos
descritos incluyen los de no progresión y regresión de las lesiones
naturales de la arteria coronaria.
Una terapia de combinación de acipimox y
simvastatina muestra efectos beneficiosos sobre el HDL en pacientes
que tienen altos niveles de triglicéridos (N. Hoogerbrugge et al.,
J. Internal Med., 241, 151-55 (1997)).
H. Gylling et al. (J. Lipid Res., 37,
1776-85 (1996)) describen una terapia de
combinación de sitostanol éster margarina y pravastatina. Se indica
que dicha terapia inhibe la absorción de colesterol y
simultáneamente rebaja los niveles de colesterol LDL de manera
importante en pacientes diabéticos no dependientes de insulina.
Brown et al. (New Eng. J. Med., 323 (19),
1289-1339 (1990)) describen una terapia de
combinación de lovastatina y colestipol que reduce la progresión de
lesiones ateroscleróticas y aumenta la regresión de lesiones con
respecto al uso solo de lovastatina.
Buch et al. (solicitud de patente PCT No. WO
9911263) describen una terapia de combinación que comprenden
amlodipina y un compuesto de estatina para el tratamiento de
sujetos que padecen de angina de pecho, aterosclerosis,
hipertensión e hiperlipidemia combinadas, y para el tratamiento de
síntomas de parada cardiaca. Buch et al. describen en la solicitud
de patente PCT No. WO 9911259 una terapia de combinación que
comprende amlodipina y atorvastatina.
Scott et al. (solicitud de patente PCT No. WO
9911260) describen una terapia de combinación que comprende
atorvastatina y un agente antihipertensivo.
Dettmar y Gibson (solicitud de patente GB 2329334
A) reivindican una composición terapéutica útil para reducir los
niveles en plasma de lipoproteína de baja densidad y de colesterol,
en donde la composición comprende un inhibidor de HMG CoA reductasa
y un agente complejante de ácidos biliares.
La WO-A-9409774
describe inhibidores de escualeno sintasa como agentes para rebajar
el nivel de colesterol, opcionalmente combinados con otro agente
para rebajar el nivel de colesterol, por ejemplo, un derivado de
ácido fíbrico.
Las referencias anteriores demuestran la
necesidad continua de poder encontrar agentes seguros y eficaces
para la profilaxis o tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
Para enfocar la necesidad continua de encontrar
agentes seguros y eficaces para la profilaxis y tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, se ofrecen ahora terapias de
combinación de fármacos cardiovasculares.
Entre sus diversas modalidades, la presente
invención proporciona una combinación terapéutica que comprende una
primera cantidad de un inhibidor de IBAT y una segunda cantidad de
otro agente terapéutico cardiovascular, así como el uso de dicha
combinación en la preparación de un medicamento para la profilaxis
o tratamiento de hiperlipidemia, aterosclerosis o
hipercolesterolemia, en donde dichas primera y segunda cantidades
comprenden conjuntamente una cantidad eficaz para un estado
hiperlipidémico, una cantidad eficaz para un estado
anti-aterosclerótico o una cantidad eficaz para un
estado anti-hipercolesterolémico de los compuestos.
Por ejemplo, una de las muchas modalidades de la presente invención
es una combinación terapéutica que comprende dosis terapéuticas de
un inhibidor de IBAT y de un derivado de ácido fíbrico. Una
modalidad preferida de la presente invención es una combinación
terapéutica que comprende dosis terapéuticas de una benzotiepina
inhibidora de IBAT y de un derivado de ácido fíbrico.
Otra modalidad de presente invención comprende el
uso de cualquiera de las combinaciones terapéuticas aquí descritas
en la preparación de un medicamento para la profilaxis o
tratamiento de hipercolesterolemia, aterosclerosis o
hiperlipidemia.
A partir de la descripción detallada ofrecida a
continuación llegará a ponerse de manifiesto otros enfoques en
cuanto a la capacidad de aplicación de la presente invención. Sin
embargo, ha de entenderse que la descripción detallada y los
ejemplos que a continuación se ofrecen, si bien indican modalidades
preferidas de la invención, únicamente se ofrecen a título
ilustrativo puesto que para los expertos en la materia llegarán a
ser evidentes, a partir de esta descripción detallada, diversos
cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención.
Se ofrece la siguiente descripción detallada para
que los expertos en la materia puedan poner en práctica la presente
invención. No obstante, dicha descripción detallada no deberá ser
considerada como una limitación indebida de la presente invención,
dado que los expertos en la materia podrán realizar diversas
modificaciones y variaciones en las modalidades aquí expuestas sin
desviarse por ello del alcance del descubrimiento de la presente
invención.
Se ofrecen las siguientes definiciones con el fin
de que el lector pueda entender más fácilmente la descripción
detallada de la presente invención:
"Transportador de ácido biliar ileal" o
"IBAT" es sinónimo con transportador de ácido biliar
co-dependiente de sodio apical o ASBT.
"Inhibidor de IBAT a base de benzotiepina"
significa un inhibidor del transporte de ácido biliar ileal que
comprende un compuesto terapéutico que incluye una estructura de
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina
1,1-dióxido.
El uso de la combinación terapéutica representa
la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar un
estado hiperlipidémico, por ejemplo aterosclerosis e
hipercolesterolemia. Dicha administración abarca la
co-administración de estos agentes terapéuticos de
un modo prácticamente simultáneo, tal como en una sola forma de
dosificación que tiene una relación fija de ingredientes activos, o
bien en múltiples formas de dosificación, separadas, para cada
agente inhibidor. Además, dicha administración abarca también el
uso de cada tipo de agente terapéutico de un modo secuencial. En
cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos
beneficiosos de combinación de fármacos en el tratamiento del
estado hiperlipidémico.
La frase "terapéuticamente eficaz" está
destinada a cualificar la cantidad combinada de inhibidores en la
terapia de combinación. Esta cantidad combinada conseguirá el
objetivo de reducir o eliminar el estado hiperlipidémico.
"Compuesto terapéutico" significa un
compuesto de utilidad en la rofilaxis o tratamiento de un estado
hiperlipidémico, incluyendo aterosclerosis e
hipercolesterolemia.
\newpage
Las combinaciones de la presente invención
tendrán diversos usos. Por ejemplo, por medio del ajuste de la
dosificación y a través del control médico, las dosificaciones
individuales de los compuestos terapéuticos usados en las
combinaciones de la presente invención serán más bajas que las
habituales para dosificaciones de los compuestos terapéuticos
cuando se utilizan en monoterapia. El hecho de rebajar la
dosificación proporcionará ventajas, incluyendo la reducción de
efectos secundarios de los compuestos terapéuticos individuales, en
comparación con la monoterapia. Además, los menores efectos
secundarios de la terapia de combinación, en comparación con la
monoterapia, conducirá a una mayor complacencia del paciente con
los regímenes de terapia.
Los compuestos de utilidad en la presente
invención abarcan una amplia gama de compuestos terapéuticos.
Algunos inhibidores de IBAT útiles en la presente invención se
describen en la solicitud de patente PCT/US95/10863.
Más inhibidores de IBAT se describen en
PCT/US97/04076. Otros inhibidores más de IBAT útiles en la presente
invención se describen en la solicitud de patente US No. de serie
08/816.065. En la WO 98/40375 se describen más inhibidores de IBAT
útiles en la presente invención. Otros compuestos inhibidores de
IBAT útiles en la presente invención se describen en la solicitud
de patente US No. de serie 08/816.065. Más compuestos inhibidores
de IBAT útiles en la presente invención se describen en la patente
US No. 5.994.391.
Inhibidores de IBAT de particular interés en la
presente invención incluyen aquellos mostrados en la tabla 1, así
como los diastereomeros, enantiomeros, racematos, sales y
tautómeros de los inhibidores de IBAT de la tabla 1.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los derivados de ácido fíbrico útiles en las
combinaciones y métodos de la presente invención comprenden una
amplia variedad de estructuras y funcionalidades. En la tabla 2 se
describen compuestos derivados de ácido fíbrico preferidos para la
presente invención. Los compuestos terapéuticos de la tabla 2 se
pueden emplear en la presente invención en diversas formas,
incluyendo la forma de ácido, la forma de sal, los racematos, los
enantiómeros, los zwitteriones y los tautómeros. Las patentes
individuales referenciadas en la tabla 2 son cada una de ellas
incorporadas aquí solo con fines de referencia.
| Compuesto número | Nombre común | Número registro CAS | Patentes |
| G-41 | Clofibrato | 637-07-0 | US 3.262.850 |
| G-70 | Fenofibrato | 49562-28-9 | US 4.058.552 |
| G-38 | Ciprofibrato | 52214-84-3 | US 3.948.973 |
| G-20 | Bezafibrato | 41859-67-0 | US 3.781.328 |
| G-78 | Gemfibrozil | 25182-30-1 | US 3.674.836 |
| G-40 | Clinofibrato | 69047-39-8 | US 3.716.583 |
| G-24 | Binifibrato | 30299-08-2 | BE 884722 |
Los compuestos (por ejemplo, compuestos
inhibidores del transporte de ácido biliar ileal o compuestos
derivados de ácido fíbrico) útiles en la presente invención pueden
no tener átomos de carbono asimétricos o, alternativamente, los
compuestos útiles pueden tener uno o más átomos de carbono
asimétricos. Cuando los compuestos útiles tienen uno o más átomos de
carbono asimétricos, los mismos incluyen, por tanto, racematos y
estereoisómeros, tales como diastereomeros y enantiomeros, tanto en
forma pura como en mezcla. Dichos estereoisómeros se pueden
preparar usando técnicas convencionales, bien por reacción de
materiales de partida enantioméricos o bien separando isómeros de
compuestos de la presente invención.
Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos,
por ejemplo, isómeros cis o isómeros trans a través de un doble
enlace. Todos esos isómeros quedan contemplados entre los
compuestos útiles en la presente invención.
Los compuestos de utilidad en la presente
invención incluyen también tautómeros.
\newpage
Los compuestos útiles en la presente invención,
como más abajo se expone, incluyen sus sales, solvatos y
profármacos.
Las composiciones de la presente invención se
pueden emplear en la preparación de un medicamento para la
profilaxis y tratamiento de enfermedades o estados hiperlipidémicos
por cualquier medio, preferentemente oral, que produzca el contacto
de estos compuestos con su punto 0de acción en el cuerpo, por
ejemplo en el íleo, plasma o hígado de un mamífero, por ejemplo, un
humano.
Para utilizarse en la preparación de un
medicamento para la profilaxis o tratamiento de los estados antes
indicados, los compuestos útiles en las composiciones de la
presente invención pueden ser usados como el compuesto per se. Las
sales farmacéuticamente aceptables son en particular adecuadas para
aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con
respecto al compuesto principal. Dichas sales deben tener
evidentemente un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas,
de los compuestos de la presente invención, incluyen aquellas
derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y
sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como ácidos acético,
bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico,
málico, metanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y
trifluoracético. La sal hidrocloruro es particularmente preferida
para fines médicos. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables
adecuadas incluyen sales amónicas, sales de metales alcalinos, tales
como sales de sodio y potasio, y sales de metales alcalinotérreos
tales como sales de magnesio y calcio.
Como es lógico, es necesario que los aniones
útiles en la presente invención sean también farmacéuticamente
aceptables y, por tanto, se elegirán también entre la lista
anterior.
Los compuestos útiles en la presente invención
pueden ser presentados con un vehículo aceptable en forma de una
composición farmacéutica. Como es lógico, el vehículo debe ser
aceptable en el sentido de ser compatible con los otros
ingredientes de la composición y no ha de resultar perjudicial para
el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o bien
ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como una
composición de unidad de dosificación, por ejemplo, un comprimido,
que puede contener de 0,05 a 95% en peso del compuesto activo.
También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente
activas, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Las
composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por
cualquiera de las técnicas farmacéuticas ya bien conocidas,
consistentes esencialmente en mezclar los componentes.
Opcionalmente, la combinación de la presente
invención puede comprender una composición que incluye un compuesto
inhibidor del transporte de ácido biliar ileal y un derivado de
ácido fíbrico. En dicha composición, el compuesto inhibidor del
transporte de ácido biliar ileal y el compuesto secuestrante de
ácido biliar pueden estar presentes en una forma de dosificación
unitaria, por ejemplo, una píldora, una cápsula o un líquido que
contiene ambos compuestos.
Dichos compuestos se pueden administrar por
cualquier medio convencional disponible para utilizarse en
combinación con productos farmacéuticos, bien como compuestos
terapéuticos individuales o bien como una combinación de compuestos
terapéuticos. La cantidad de compuesto que se requiere para
conseguir el efecto biológico deseado dependerá, como es lógico, de
varios factores tales como el compuesto específico elegido, el uso
al cual se destina, el modo de administración y el estado clínico
del receptor.
En general, la dosis diaria total de un inhibidor
de IBAT puede ser del orden de 0,01 a 1.000 mg/día aproximadamente,
con preferencia de 0,1 a 50 mg/día aproximadamente, más
preferentemente de alrededor de 1 a 10 mg/día.
La dosis diaria total del derivado de ácido
fíbrico puede ser generalmente del orden de 1.000 a 3.000 mg/día
aproximadamente en dosis simples o divididas. El gemfibrozil o el
clinofibrato, por ejemplo, se administran frecuentemente cada uno
de ellos por separado en una dosis de 1.200 mg/día. El clofibrato se
administra frecuentemente en una dosis de 2.000 mg/día. El
binifibrato suele administrarse en una dosis de 1.800 mg/día.
Las dosis diarias descritas en los párrafos
anteriores para los diversos compuestos terapéuticos se pueden
administrar al paciente en una sola dosis o en subdosis múltiples
proporcionadas. Las subdosis se pueden administrar 2 a 6 veces al
día. Las dosis pueden estar en una forma de liberación sostenida
eficaz para obtener los resultados deseados.
En el caso de sales farmacéuticamente aceptables,
los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del
equivalente ácido o del equivalente básico del compuesto
terapéutico derivado de la sal.
La administración oral de las composiciones de la
presente invención pueden incluir formulaciones, como ya son bien
conocidas en la técnica, para proporcionar la liberación prolongada
o sostenida del fármaco en el tracto gastrointestinal por cualquier
número de mecanismos. Estos incluyen, pero no de forma limitativa,
liberación sensible al pH de la forma de dosificación, basado en el
pH cambiante del intestino pequeño, la erosión lenta de un
comprimido o cápsula, la retención en el estómago basado en las
propiedades físicas de la formulación, la bioadhesión de la forma de
dosificación al revestimiento mucosal del tracto intestinal o la
liberación enzimática del fármaco activo a partir de la forma de
dosificación. Para algunos de los compuestos terapéuticos útiles en
la presente invención (por ejemplo, un inhibidor de IBAT o un
derivado de ácido fíbrico), el efecto contemplado es el de extender
el periodo de tiempo durante el cual se suministra la molécula de
fármaco activo al punto de acción (por ejemplo, el íleo) por
manipulación de la forma de dosificación. De este modo, dentro del
alcance de la presente invención se encuentran las formulaciones de
liberación controlada provistas de revestimientos entéricos.
Revestimientos entéricos adecuados incluyen
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Las combinaciones de la presente invención se
pueden suministrar por vía oral en forma sólida,
semi-sólida o líquida. En el caso de una forma
líquida o semi-sólida, las combinaciones de la
presente invención pueden encontrarse, por ejemplo, en forma de un
líquido, jarabe o contenidas en una cápsula de gel.
Las composiciones farmacéuticas según la presente
invención incluyen aquellas que son adecuadas para administración
oral, rectal, local, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral
(por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o
intravenosa), aunque la vía más adecuada dependerá en cualquier
caso dado de la naturaleza y severidad del estado a tratar y de la
naturaleza del compuesto particular que esté siendo utilizado. En
la mayoría de los casos, la vía de administración preferida es la
oral.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral se pueden presentar en unidades discretas,
tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos, conteniendo
cada una de tales unidades una cantidad predeterminada de al menos
un compuesto terapéutico útil en la presente invención; como un
polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso; o como una emulsión en aceite en agua o de agua
en aceite. Como se ha indicado, dichas composiciones se pueden
preparar por cualquier método de farmacia adecuado y que incluye la
etapa de poner en asociación el compuesto o compuestos activos con
el vehículo (el cual puede constituir uno o más ingredientes
accesorios). En general, las composiciones se preparan mezclando
uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o
sólido finamente dividido, o con ambos, tras lo cual, si es
necesario, se conforma el producto. Por ejemplo, se puede preparar
un comprimido comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del
compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar mediante compresión, en una máquina
adecuada, del compuesto en una forma que fluye libremente, tal como
un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante,
lubricante, diluyente inerte y/o uno o más agentes de superficie
activa/dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar
mediante moldeo, en una máquina adecuada, del compuesto en polvo
mojado con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden
un compuesto de la presente invención en una base aromatizada,
normalmente sucrosa, y acacia o tragacanto, y pastillas que
comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina o
glicerina o sucrosa y acacia.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral comprenden convenientemente preparados
acuosos estériles de un compuesto de la presente invención. Estos
preparados se administran con preferencia por vía intravenosa, si
bien la administración también se puede efectuar por medio de
inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Dichos
preparados se pueden obtener convenientemente mezclando el
compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea
estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables
según la invención contendrán generalmente de 0,1 a 5% p/p de un
compuesto como el aquí descrito.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal se presentan preferentemente como
supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando
un compuesto de la presente invención con uno o más vehículos
sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y conformando
entonces la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicación tópica en la piel tienen preferentemente la forma de un
ungüent o, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o
aceite. Vehículos que pueden ser usados incluyen petrolato (por
ejemplo, vaselina), lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y
combinaciones de dos o más de los anteriores. El compuesto activo
está presente generalmente en una concentración de 0,1 a 50% p/p de
la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.
También es posible la administración
transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración transdérmica se pueden presentar como parches
discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un largo periodo de tiempo. Dichos
parches contienen adecuadamente un compuesto de la presente
invención en una solución acuosa, opcionalmente tamponada, disuelto
y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una
concentración adecuada del compuesto activo es de alrededor de 1 a
35%, con preferencia de alrededor de 3 a 15%. Como una posibilidad
particular, el compuesto puede ser suministrado desde el parche
mediante electrotransporte o iontofóresis, por ejemplo, como se
describe en Pharmaceutical Research, 3(6), 318
(1986).
En cualquier caso, la cantidad de ingrediente
activo que se puede combinar con los materiales usados como
vehículos, para producir una forma de dosificación individual que
ha de ser administrada, variará dependiendo del hospedante tratado
y del modo de administración particular.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral que incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, cápsulas de gel y gránulos como se ha indicado
anteriormente, comprenden uno o más compuestos útiles en la
presente invención mezclados con al menos un diluyente inerte tal
como sucrosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación
pueden comprender también, como en la práctica normal, otras
sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes
lubricantes tal como estearato de magnesio o agentes solubilizantes
tal como ciclodextrinas. En el caso de cápsulas, comprimidos,
polvos, gránulos, cápsulas de gel y píldoras, las formas de
dosificación pueden comprender también agentes tampón. Los
comprimidos y las píldoras pueden prepararse además con
revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables, que
contienen los diluyentes inertes normalmente usados en este campo,
tal como agua. Dichas composiciones pueden comprender también
adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y
agentes de suspensión, así como agentes edulcorantes, aromatizantes
y perfumantes.
Los preparados inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleaginosas estériles, inyectables, se
pueden formular según la técnica conocida empleando agentes
dispersantes y agentes de suspensión adecuados. El preparado
inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y
parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden ser usados se encuentran agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, como medio
disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente
aceites fijos, estériles. Para esta finalidad, se puede emplear
cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. En adición, en la preparación de inyectables encuentran
aplicación los ácidos grasos, tal como ácido oleico.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
abarcan todos los anteriores y similares.
En la terapia de combinación, la administración
de dos o más agentes terapéuticos, útiles en la presente invención,
puede tener lugar secuencialmente en formulaciones separadas, o
bien se puede realizar por administración simultánea en una sola
formulación o en formulaciones separadas. La administración se
puede efectuar por vía oral o por inyecciones intravenosas,
intramusculares o subcutáneas. La formulación puede estar en forma
de un bolo o en forma de soluciones o suspensiones inyectables,
estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y
suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos
estériles que tienen uno o más vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, o un aglutinante tal como gelatina o
hidroxipropilmetilcelulosa, junto con uno o más de un lubricante, un
conservante, un agente de superficie activa o un agente
dispersante.
Para administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. Las cápsulas, los comprimidos, etc,
se pueden preparar por métodos convencionales bien conocidos en
este campo. La composición farmacéutica se prepara preferentemente
en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad
particular del ingrediente o ingredientes activos. Ejemplos de
unidades de dosificación son los comprimidos o las cápsulas. Estas
unidades pueden contener convenientemente uno o más compuestos
terapéuticos en la cantidad anteriormente descrita. Por ejemplo, en
el caso de un inhibidor de IBAT, las dosis pueden ser del orden de
0,01 mg/día a 500 mg/día aproximadamente o cualquier otra dosis,
dependiendo del inhibidor específico, como es conocido en la
técnica. Igualmente, a modo de ejemplo, en el caso de un derivado
de ácido fíbrico, la dosis puede ser del orden de 0,01 a 500 mg
aproximadamente o cualquier otra dosis, dependiendo del inhibidor
específico, como es conocido en la técnica.
Los ingredientes activos se pueden administrar
también por inyección como una composición en donde, por ejemplo,
se puede emplear salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado.
Una dosis diaria adecuada de cada compuesto terapéutico activo es
aquella que consigue el mismo nivel en suero sanguíneo que el
producido por administración oral, como se ha descrito
anteriormente.
Los compuestos terapéuticos puede ser
administrados además por cualquier combinación de vías
oral/oral,
oral/parenteral o parenteral/parenteral.
oral/parenteral o parenteral/parenteral.
Las composiciones farmacéuticas de utilidad en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la presente
invención se pueden administrar en forma oral o por administración
intravenosa. Se prefiere la administración oral de la terapia de
combinación. La dosificación para la administración oral puede
efectuarse con un régimen que requiere una sola dosis diaria o bien
una sola dosis en días alternos, o bien múltiples dosis espaciadas
durante todo el día. Los compuestos terapéuticos que constituyen la
terapia de combinación se pueden administrar de forma simultánea,
bien en una forma de dosificación combinada o bien en forma de
dosificación separadas destinadas a una administración oral
prácticamente simultánea. Los compuestos terapéuticos que
constituyen la terapia de combinación se pueden administrar en
secuencia, administrándose cualquiera de los compuestos
terapéuticos mediante un régimen que requiere la ingestión en dos
etapas. Así, un régimen puede requerir la administración en
secuencia de los compuestos terapéuticos con ingestión, espaciada
entre sí de los agentes activos separados. El periodo de tiempo
entre las múltiples etapas de ingestión puede oscilar entre unos
pocos minutos y varias horas, dependiendo de las propiedades de
cada compuesto terapéutico tales como potencia, solubilidad,
biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético del
compuesto terapéutico, así como dependiendo del efecto de la
ingestión de alimentos y de la edad y estado del paciente. La
variación circadiana de la concentración de la molécula diana puede
determinar también el intervalo óptimo de dosificación. Los
compuestos terapéuticos de la terapia combinada independientemente
de que se administren de forma simultánea, prácticamente de forma
simultánea o en secuencia, pueden implicar un régimen que requiere
la administración de un compuesto terapéutico por vía oral y de otro
compuesto terapéutico por vía intravenosa. Independientemente de
que los compuestos terapéuticos de la terapia combinada se
administren por vía oral o intravenosa, por separado o juntos, cada
uno de dichos compuestos terapéuticos estará contenido en una
formulación farmacéutica adecuada de excipientes, diluyentes u
otros componentes para formulaciones, todos ellos farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de formulaciones farmacéuticamente aceptables,
adecuadas, que contienen los compuestos terapéuticos para
administración oral, han sido ofrecidos anteriormente.
En función de diversos factores, se selecciona el
régimen de dosificación para prevenir, aliviar o mejorar un estado
de enfermedad que presenta hiperlipidemia como un elemento de la
enfermedad, por ejemplo, aterosclerosis, o para proteger contra, o
tratar, otros niveles altos de colesterol en plasma o sangre con
los compuestos y/o composiciones de la presente invención. Dichos
factores incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico
del paciente, la severidad de la enfermedad, la vía de
administración, consideraciones farmacológicas tales como los
perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y toxicología del
compuesto particular empleado, independientemente de que sistema de
administración del fármaco se utilice e independientemente de que el
compuesto se administre como parte de una combinación de fármacos.
De este modo, el régimen de dosificación realmente usado puede
variar ampliamente y, por tanto, puede desviarse del régimen de
dosificación preferido anteriormente indicado.
El tratamiento inicial de un paciente que padece
de un estado hiperlipidémico puede iniciarse con las dosis antes
indicadas. El tratamiento deberá continuarse generalmente según sea
necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o
años hasta que el estado de la enfermedad hiperlipidémica ha sido
controlado o eliminado. Los pacientes sometidos a tratamiento con
los compuestos o composiciones que aquí se describen pueden ser
controlados de forma rutinaria, por ejemplo, midiendo los niveles de
LDL y de colesterol total en suero por cualquiera de los métodos ya
conocidos en la técnica, para determinar la eficacia de la terapia
combinada. El análisis continuo de dichos datos permite modificar
el régimen de tratamiento durante la terapia, de manera que en cada
momento de tiempo se administren las cantidades eficaces óptimas de
cada tipo de compuesto terapéutico y de manera que pueda
determinarse también la duración del tratamiento. De este modo, el
régimen de tratamiento/programa de dosificación puede ser
modificado de forma racional en el transcurso de la terapia, de
manera que se administre la cantidad más baja de los compuestos
terapéuticos que, de forma conjunta, exhiben una eficacia
satisfactoria y de manera que la administración se continúe
únicamente en tanto en cuanto sea necesario para tratar con éxito
el estado hiperlipidémico.
Una ventaja potencial de la terapia combinada
aquí descrita puede consistir en el uso de una menor cantidad de
dosificación de cualquier compuesto terapéutico individual, o bien
de todos los compuestos terapéuticos, eficaz en el tratamiento de
estados hiperlipidémicos tales como aterosclerosis e
hipercolesterolemia. La disminución de la dosis proporcionará
ventajas, incluyendo una reducción de los efectos secundarios de
los efectos terapéuticos individuales en comparación con la
monoterapia.
Una de las diversas modalidades de la presente
invención comprende el uso en la preparación de un medicamento para
la terapia combinada según la invención y que comprende el uso de
una primera cantidad de un inhibidor de IBAT y de una segunda
cantidad de otro compuesto terapéutico cardiovascular de utilidad en
la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia o aterosclerosis, en
donde dicha primera cantidad y dicha segunda cantidad comprenden,
conjuntamente, una cantidad eficaz para un estado
anti-hiperlipidémico o una cantidad eficaz para un
estado anti-aterosclerótico de dichos compuestos.
Por ejemplo, una de las muchas modalidades de la presente invención
se relaciona con una terapia combinada que comprende dosis
terapéuticas de un inhibidor de IBAT y un derivado de ácido
fíbrico. Una modalidad preferida de la presente invención se
relaciona con una terapia combinada que comprende dosis
terapéuticas de una benzotiepina inhibidora de IBAT y de un
derivado de ácido fíbrico.
Los siguientes ejemplos no limitativos sirven
para ilustrar los diversos aspectos de la presente invención.
La tabla 3 ilustra ejemplos de algunas
combinaciones de la presente invención en donde la combinación
comprende una primera cantidad de un inhibidor de IBAT y una
segunda cantidad de un derivado de ácido fíbrico, en donde dicha
primera cantidad y dicha segunda cantidad, conjuntamente, comprenden
una cantidad eficaz para un estado
anti-hiperlipidémico o una cantidad eficaz para un
estado anti-aterosclerótico de dichos
compuestos.
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 1 | B-1 | clofibrato |
| 2 | B-2 | clofibrato |
| 3 | B-3 | clofibrato |
| 4 | B-4 | clofibrato |
| 5 | B-5 | clofibrato |
| 6 | B-6 | clofibrato |
| 7 | B-7 | clofibrato |
| 8 | B-8 | clofibrato |
| 9 | B-9 | clofibrato |
| 10 | B-10 | clofibrato |
| 11 | B-11 | clofibrato |
| 12 | B-12 | clofibrato |
| 13 | B-13 | clofibrato |
| 14 | B-14 | clofibrato |
| 15 | B-15 | clofibrato |
| 16 | B-16 | clofibrato |
| 17 | B-17 | clofibrato |
| 18 | B-18 | clofibrato |
| 19 | B-19 | clofibrato |
| 20 | B-20 | clofibrato |
| 21 | B-21 | clofibrato |
| 22 | B-22 | clofibrato |
| 23 | B-23 | clofibrato |
| 24 | B-24 | clofibrato |
| 25 | B-25 | clofibrato |
| 26 | B-26 | clofibrato |
| 27 | B-27 | clofibrato |
| 28 | B-28 | clofibrato |
| 29 | B-29 | clofibrato |
| 30 | B-30 | clofibrato |
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 31 | B-31 | clofibrato |
| 32 | B-32 | clofibrato |
| 33 | B-33 | clofibrato |
| 34 | B-34 | clofibrato |
| 35 | B-35 | clofibrato |
| 36 | B-36 | clofibrato |
| 37 | B-37 | clofibrato |
| 38 | B-38 | clofibrato |
| 39 | B-39 | clofibrato |
| 40 | B-1 | fenofibrato |
| 41 | B-2 | fenofibrato |
| 42 | B-3 | fenofibrato |
| 43 | B-4 | fenofibrato |
| 44 | B-5 | fenofibrato |
| 45 | B-6 | fenofibrato |
| 46 | B-7 | fenofibrato |
| 47 | B-8 | fenofibrato |
| 48 | B-9 | fenofibrato |
| 49 | B-10 | fenofibrato |
| 50 | B-11 | fenofibrato |
| 51 | B-12 | fenofibrato |
| 52 | B-13 | fenofibrato |
| 53 | B-14 | fenofibrato |
| 54 | B-15 | fenofibrato |
| 55 | B-16 | fenofibrato |
| 56 | B-17 | fenofibrato |
| 57 | B-18 | fenofibrato |
| 58 | B-19 | fenofibrato |
| 59 | B-20 | fenofibrato |
| 60 | B-21 | fenofibrato |
| 61 | B-22 | fenofibrato |
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 62 | B-23 | fenofibrato |
| 63 | B-24 | fenofibrato |
| 64 | B-25 | fenofibrato |
| 65 | B-26 | fenofibrato |
| 66 | B-27 | fenofibrato |
| 67 | B-28 | fenofibrato |
| 68 | B-29 | fenofibrato |
| 69 | B-30 | fenofibrato |
| 70 | B-31 | fenofibrato |
| 71 | B-32 | fenofibrato |
| 72 | B-33 | fenofibrato |
| 73 | B-34 | fenofibrato |
| 74 | B-35 | fenofibrato |
| 75 | B-36 | fenofibrato |
| 76 | B-37 | fenofibrato |
| 77 | B-38 | fenofibrato |
| 78 | B-39 | fenofibrato |
| 79 | B-1 | ciprofibrato |
| 80 | B-2 | ciprofibrato |
| 81 | B-3 | ciprofibrato |
| 82 | B-4 | ciprofibrato |
| 83 | B-5 | ciprofibrato |
| 84 | B-6 | ciprofibrato |
| 85 | B-7 | ciprofibrato |
| 86 | B-8 | ciprofibrato |
| 87 | B-9 | ciprofibrato |
| 88 | B-10 | ciprofibrato |
| 89 | B-11 | ciprofibrato |
| 90 | B-12 | ciprofibrato |
| 91 | B-13 | ciprofibrato |
| 92 | B-14 | ciprofibrato |
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 93 | B-15 | ciprofibrato |
| 94 | B-16 | ciprofibrato |
| 95 | B-17 | ciprofibrato |
| 96 | B-18 | ciprofibrato |
| 97 | B-19 | ciprofibrato |
| 98 | B-20 | ciprofibrato |
| 99 | B-21 | ciprofibrato |
| 100 | B-22 | ciprofibrato |
| 101 | B-23 | ciprofibrato |
| 102 | B-24 | ciprofibrato |
| 103 | B-25 | ciprofibrato |
| 104 | B-26 | ciprofibrato |
| 105 | B-27 | ciprofibrato |
| 106 | B-28 | ciprofibrato |
| 107 | B-29 | ciprofibrato |
| 108 | B-30 | ciprofibrato |
| 109 | B-31 | ciprofibrato |
| 110 | B-32 | ciprofibrato |
| 111 | B-33 | ciprofibrato |
| 112 | B-34 | ciprofibrato |
| 113 | B-35 | ciprofibrato |
| 114 | B-36 | ciprofibrato |
| 115 | B-37 | ciprofibrato |
| 116 | B-38 | ciprofibrato |
| 117 | B-39 | ciprofibrato |
| 118 | B-1 | bezafibrato |
| 119 | B-2 | bezafibrato |
| 120 | B-3 | bezafibrato |
| 121 | B-4 | bezafibrato |
| 122 | B-5 | bezafibrato |
| 123 | B-6 | bezafibrato |
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 124 | B-7 | bezafibrato |
| 125 | B-8 | bezafibrato |
| 126 | B-9 | bezafibrato |
| 127 | B-10 | bezafibrato |
| 128 | B-11 | bezafibrato |
| 129 | B-12 | bezafibrato |
| 130 | B-13 | bezafibrato |
| 131 | B-14 | bezafibrato |
| 132 | B-15 | bezafibrato |
| 133 | B-16 | bezafibrato |
| 134 | B-17 | bezafibrato |
| 135 | B-18 | bezafibrato |
| 136 | B-19 | bezafibrato |
| 137 | B-20 | bezafibrato |
| 138 | B-21 | bezafibrato |
| 139 | B-22 | bezafibrato |
| 140 | B-23 | bezafibrato |
| 141 | B-24 | bezafibrato |
| 142 | B-25 | bezafibrato |
| 143 | B-26 | bezafibrato |
| 144 | B-27 | bezafibrato |
| 145 | B-28 | bezafibrato |
| 146 | B-29 | bezafibrato |
| 147 | B-30 | bezafibrato |
| 148 | B-31 | bezafibrato |
| 149 | B-32 | bezafibrato |
| 150 | B-33 | bezafibrato |
| 151 | B-34 | bezafibrato |
| 152 | B-35 | bezafibrato |
| 153 | B-36 | bezafibrato |
| 154 | B-37 | bezafibrato |
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 155 | B-38 | bezafibrato |
| 156 | B-39 | bezafibrato |
| 157 | B-1 | gemfibrozil |
| 158 | B-2 | gemfibrozil |
| 159 | B-3 | gemfibrozil |
| 160 | B-4 | gemfibrozil |
| 161 | B-5 | gemfibrozil |
| 162 | B-6 | gemfibrozil |
| 163 | B-7 | gemfibrozil |
| 164 | B-8 | gemfibrozil |
| 165 | B-9 | gemfibrozil |
| 166 | B-10 | gemfibrozil |
| 167 | B-11 | gemfibrozil |
| 168 | B- 12 | gemfibrozil |
| 169 | B- 13 | gemfibrozil |
| 170 | B-14 | gemfibrozil |
| 171 | B-15 | gemfibrozil |
| 172 | B-16 | gemfibrozil |
| 173 | B-17 | gemfibrozil |
| 174 | B-18 | gemfibrozil |
| 175 | B-19 | gemfibrozil |
| 176 | B-20 | gemfibrozil |
| 177 | B-21 | gemfibrozil |
| 178 | B-22 | gemfibrozil |
| 179 | B-23 | gemfibrozil |
| 180 | B-24 | gemfibrozil |
| 181 | B-25 | gemfibrozil |
| 182 | B-26 | gemfibrozil |
| 183 | B-27 | gemfibrozil |
| 184 | B-28 | gemfibrozil |
| 185 | B-29 | gemfibrozil |
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 186 | B-30 | gemfibrozil |
| 187 | B-31 | gemfibrozil |
| 188 | B-32 | gemfibrozil |
| 189 | B-33 | gemfibrozil |
| 190 | B-34 | gemfibrozil |
| 191 | B-35 | gemfibrozil |
| 192 | B-36 | gemfibrozil |
| 193 | B-37 | gemfibrozil |
| 194 | B-38 | gemfibrozil |
| 195 | B-39 | gemfibrozil |
| 196 | B-1 | clinofibrato |
| 197 | B-2 | clinofibrato |
| 198 | B-3 | clinofibrato |
| 199 | B-4 | clinofibrato |
| 200 | B-5 | clinofibrato |
| 201 | B-6 | clinofibrato |
| 202 | B-7 | clinofibrato |
| 203 | B-8 | clinofibrato |
| 204 | B-9 | clinofibrato |
| 205 | B-10 | clinofibrato |
| 206 | B-11 | clinofibrato |
| 207 | B-12 | clinofibrato |
| 208 | B-13 | clinofibrato |
| 209 | B-14 | clinofibrato |
| 210 | B-15 | clinofibrato |
| 211 | B-16 | clinofibrato |
| 212 | B-17 | clinofibrato |
| 213 | B-18 | clinofibrato |
| 214 | B-19 | clinofibrato |
| 215 | B-20 | clinofibrato |
| 216 | B-21 | clinofibrato |
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 217 | B-22 | clinofibrato |
| 218 | B-23 | clinofibrato |
| 219 | B-24 | clinofibrato |
| 220 | B-25 | clinofibrato |
| 221 | B-26 | clinofibrato |
| 222 | B-27 | clinofibrato |
| 223 | B-28 | clinofibrato |
| 224 | B-29 | clinofibrato |
| 225 | B-30 | clinofibrato |
| 226 | B-31 | clinofibrato |
| 227 | B-32 | clinofibrato |
| 228 | B-33 | clinofibrato |
| 229 | B-34 | clinofibrato |
| 230 | B-35 | clinofibrato |
| 231 | B-36 | clinofibrato |
| 232 | B-37 | clinofibrato |
| 233 | B-38 | clinofibrato |
| 234 | B-39 | clinofibrato |
| 235 | B-1 | binifibrato |
| 236 | B-2 | binifibrato |
| 237 | B-3 | binifibrato |
| 238 | B-4 | binifibrato |
| 239 | B-5 | binifibrato |
| 240 | B-6 | binifibrato |
| 241 | B-7 | binifibrato |
| 242 | B-8 | binifibrato |
| 243 | B-9 | binifibrato |
| 244 | B-10 | binifibrato |
| 245 | B-11 | binifibrato |
| 246 | B-12 | binifibrato |
| 247 | B-13 | binifibrato |
| Ejemplo número | Componente 1 | Componente 2 |
| 248 | B-14 | binifibrato |
| 249 | B-15 | binifibrato |
| 250 | B-16 | binifibrato |
| 251 | B-17 | binifibrato |
| 252 | B-18 | binifibrato |
| 253 | B-19 | binifibrato |
| 254 | B-20 | binifibrato |
| 255 | B-21 | binifibrato |
| 256 | B-22 | binifibrato |
| 257 | B-23 | binifibrato |
| 258 | B-24 | binifibrato |
| 259 | B-25 | binifibrato |
| 260 | B-26 | binifibrato |
| 261 | B-27 | binifibrato |
| 262 | B-28 | binifibrato |
| 263 | B-29 | binifibrato |
| 264 | B-30 | binifibrato |
| 265 | B-31 | binifibrato |
| 266 | B-32 | binifibrato |
| 267 | B-33 | binifibrato |
| 268 | B-34 | binifibrato |
| 269 | B-35 | binifibrato |
| 270 | B-36 | binifibrato |
| 271 | B-37 | binifibrato |
| 272 | B-38 | binifibrato |
| 273 | B-39 | binifibrato |
La utilidad de las combinaciones de la presente
invención se puede demostrar por los siguientes ensayos. Estos
ensayos son realizados in vitro y en modelos con animales
usando esencialmente procedimientos reconocidos para demostrar la
utilidad de la presente invención.
Células de riñón de hámster bebé (BHK)
transfectadas con el cDNA de IBAT humano (células H14) se siembran
en la proporción de 60.000 células/pocillo en placas de cultivo de
tejido de 96 pocillos para ensayos a realizar en el plazo de 24
horas desde la siembra, en la proporción de 30.000 células/pocillo
para ensayos a realizar en el plazo de 48 horas y en la proporción
de 10.000 células/pocillo para ensayos a realizar en el plazo de 72
horas.
En el día del ensayo, la monocapa de células se
lava suavemente una vez con 100 \mul de tampón de ensayo (medio
de Tagle modificado según Dulbecco con 4,5 g/l de glucosa + 0,2%
(p/v) de albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos
(FAF)BSA). A cada pocillo se añaden 50 \mul de un
concentrado doble de compuesto de ensayo en el tampón de ensayo
junto con 50 \mul de 6 \muM
[^{14}C]-taurocolato en tampón de ensayo
(concentración final: 3 \muM de
[^{14}C]-taurocolato). Las placas de cultivo de células se incuban 2 horas a 37ºC antes de lavar suavemente cada pocillo dos veces con 100 \mul de salina tamponada con fosfato a 4ºC según Dulbecco (PBS) conteniendo 0,2% (p/v) de (FAF)BSA. Los pocillos son entonces lavados suavemente una vez con 100 \mul de PBS a 4ºC sin (FAF)BSA. A cada uno de ellos se añaden 200 \mul de fluido líquido para el recuento por escintilación, se sellan las placas por calor y se sacuden durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de medir la cantidad de radioactividad en cada pocillo empleando un instrumento Packard Top-Count.
[^{14}C]-taurocolato). Las placas de cultivo de células se incuban 2 horas a 37ºC antes de lavar suavemente cada pocillo dos veces con 100 \mul de salina tamponada con fosfato a 4ºC según Dulbecco (PBS) conteniendo 0,2% (p/v) de (FAF)BSA. Los pocillos son entonces lavados suavemente una vez con 100 \mul de PBS a 4ºC sin (FAF)BSA. A cada uno de ellos se añaden 200 \mul de fluido líquido para el recuento por escintilación, se sellan las placas por calor y se sacuden durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de medir la cantidad de radioactividad en cada pocillo empleando un instrumento Packard Top-Count.
El ensayo de absorción de alanina puede ser
realizado de un modo idéntico al ensayo con taurocolato assay, con
la excepción de que se utiliza alanina marcada en lugar de
taurocolato marcado.
Se recoge durante 24 o 48 horas toda la materia
fecal de ratas enjauladas individualmente, se seca bajo una
corriente de nitrógeno, se pulveriza, se mezcla y se pesa. Se pesan
aproximadamente 0,1 g y esta cantidad se extrae en un disolvente
orgánico (butanol/agua). Después de la separación y del secado, el
residuo se disuelve en metanol y se mide enzimáticamente la cantidad
de ácido biliar presente usando la reacción de
3\alpha-hidroxiesteroide esteroide dehidrogenasa
con ácidos biliares para reducir NAD. (Véase Mashige, F. et al.
Clin.Chem., 27, 1352 (1981).
Ratas Wister machos (275-300 g)
se administran con inhibidores de IBAT usando un procedimiento de
alimentación oral por sonda. Se administra fármaco o vehículo (0,2%
TWEEN 80 en agua) una vez al día (9:00-10:00 a.m.)
durante 4 días a dosis variables en un volumen final de 2 ml por kg
de peso corporal. (TWENN 80 es un surfactante de óxido de
polietileno-monooletato de sorbitan 20 molar
preparado por ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Delaware, USA).
Durante las 48 horas finales del periodo de tratamiento se recogen
todas las muestras fecales y se analizan respecto al contenido en
ácido biliar usando un análisis enzimático como más abajo se
describe. La eficacia del compuesto se determinará comparando el
incremento de la concentración de ácido biliar fecal (FBA) en las
ratas tratadas con la concentración media de FBA de ratas del grupo
tratado con vehículo.
Se preparan membranas del borde en cepillo ileal
del conejo a partir de mucosa ileal congelada mediante el método de
precipitación con calcio descrito por Malathi et al. (Biochimica
Biophysica Acta, 554, 259 (1979). El método para medir
taurocolato es esencialmente el descrito por Kramer et al.
(Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93 (1992) excepto
que el volumen de ensayo será de 200 \mul en lugar de 100 \mul.
De forma resumida, se incuba a temperatura ambiente una solución de
190 \mul que contiene 2 \muM
[^{3}H]-taurocolato (0,75 \muCi), 20 mM tris,
100 mM NaCl, 100 mM manitol, pH 7,4, durante 5 segundos, con 10
\mul de vesículas de la membrana del borde en cepillo
(60-120 \mug de proteína). La incubación se inicia
por adición de las BBMV mientras se aplica movimiento vorticial y
la reacción se detiene por adición de 5 ml de tampón enfriado con
hielo (20 mM Hepes-tris, 150 mM KCl) seguido
inmediatamente por filtración a través de un filtro de nylon (poros
de 0,2 \mum) y de un lavado adicional con 5 ml de tampón de
parada.
Se preparan microsomas de hígado de hámster y de
intestino de rata a partir de tejido como anteriormente se ha
descrito (J. Biol. Chem., 255, 9098 (1980)) y se
utilizan como una fuente de enzima de ACAT. El ensayo consistirá en
una incubación de 2 ml conteniendo 24 \muM
Oleoil-CoA (0,05 \muCi) en un tampón de 50 mM de
fosfato sódico, 2 mM de DTT, pH 7,4, conteniendo 0,25% de BSA y 200
\mug de proteína microsómica. El ensayo se iniciará por adición
de oleoil-CoA. La reacción procede durante 5 minutos
a 37ºC y se terminará por adición de 8 ml de cloroformo/metanol
(2:1). A la extracción se añaden 125 \mug de oleato de colesterol
en cloroformo/metanol para actuar como un vehículo y las fases
orgánica y acuosa de la extracción se separan por centrifugado
después de someterse a fondo a movimiento vorticial. La fase
clorofórmica se lleva hasta sequedad y luego se mancha sobre una
placa de gel de sílice 60 TLC y se desarrolla en hexano/éter
etílico (9:1). La cantidad formada de éster de colesterol se
determinará midiendo la cantidad de radioactividad incorporada en
la mancha de oleato de colesterol sobre la placa de TLC, usando un
Packard Instaimager.
Se pesa tejido hepático y se homogeniza en
cloroformo/metanol (2:1). Después de la homogenización y del
centrifugado, el sobrenadante se separa y se seca bajo nitrógeno.
El residuo se disuelve en isopropanol y se mide enzimáticamente el
contenido en colesterol usando una combinación de colesterol
oxidasa y peroxidasa, como ha sido descrito por Allain, C. A. et
al., Clin. Chem., 20, 470 (1974).
Se preparan microsomas hepáticos homogenizando
muestras hepáticas en un tampón de fosfato/sucrosa, seguido por
separación centrífuga. El material pelletizado final se resuspende
en tampón y se analiza una parte alícuota respecto a la actividad
de HMG CoA reductasa por incubación durante 60 minutos a 37ºC en
presencia de ^{14}C-HMG-CoA
(Dupont-NEN). La reacción se detiene añadiendo 6 N
HCl seguido por centrifugado. Se separa una parte alícuota del
sobrenadante por cromatografía de capa delgada y la mancha
correspondiente al producto enzimático se separa de la placa
mediante raspado, se extrae y se determina la radiactividad mediante
recuento por escintilación. (Referencia: Akerlund, J. y Bjorkhem,
I. (1990) J. Lipid. Res. 31, 2159).
Se preparan microsomas hepáticos por
homogenización de muestras hepáticas en un tampón de
fosfato/sucrosa, seguido por separación centrífuga. El material
pelletizado final se resuspende en tampón y se analiza una parte
alícuota respecto a la actividad de colesterol
7-\alpha-hidroxilasa por
incubación durante 5 minutos a 37ºC en presencia de NADPH. Después
de la extracción en éter de petróleo, el disolvente orgánico se
evapora y el residuo se disuelve en acetonitrilo/metanol. El
producto enzimático se separa por inyección de una parte alícuota
del extracto en una columna HPLC de fase invertida C_{18} y
cuantificando el material eluido usando detección UV a 240 nm.
(Referencia: Horton, J. D., et al (1994) J. Clin. Invest. 93,
2084).
Se mide el colesterol total en suero
(SER-COL) enzimática usando un kit comercial de
Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholesterol C11, catálogo No.
276-64909. Se analiza el colesterol HDL
(HDL-COL) usando este mismo kit después de la
precipitación de VLDL y LDL con reactivo de Sigma Chemical Co. HDL
Cholesterol , catálogo No. 352-3 (método del
dextrano sulfato). Se analiza el total de triglicéridos en suero
(preliminar) (TGI) enzimáticamente usando reactivo de Sigma
Chemical Co. GPO-Trinder, catálogo No.
337-B. Las concentraciones de colesterol VLDL y LDL
(VLDL + LDL) se calculan como la diferencia entre el colesterol
total y el colesterol HDL.
Se recoge durante 24 o 48 horas toda la materia
fecal de hamsters enjauladas individualmente, se seca bajo una
corriente de nitrógeno, se pulveriza, se mezcla y se pesa. Se pesan
aproximadamente 0,1 g y esta cantidad se extrae en un disolvente
orgánico (butanol/agua). Después de la separación y del secado, el
residuo se disuelve en metanol y se mide enzimáticamente la
cantidad de ácido biliar presente usando la reacción de 3\alpha-
hidroxiesteroide esteroide dehidrogenasa con ácidos biliares para
reducir NAD. (Véase Mashige, F. et al. Clin.Chem.,
27, 1352 (1981).
Perros sabuesos machos, adquiridos en las granjas
Marshall y que pesan 6- 12 kg, se alimentan una vez al día durante 2
horas y luego son administrados con agua ad libitum. Los perros se
asignan aleatoriamente a grupos de dosificación consistentes en 6 a
12 perros cada uno de ellos, tales como: vehículo, i.g.; 1 mg/kg,
i.g.; 2 mg/kg, i.g.; 4 mg/kg, i.g.; 2 mg/kg, p.o. (polvo en
cápsula). Empleando un tubo de alimentación por sonda se puede
efectuar la dosificación intragástrica de un material terapéutico
disuelto en solución acuosa (por ejemplo, solución de Tween 80 al
0,2% [mono-oleato de polioxietileno, Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO]). Antes de iniciar la dosificación, se pueden
extraer muestras de sangre de la vena cefálica en la mañana antes de
realizar la alimentación con el fin de evaluar los niveles de
colesterol (total y HDL) y de triglicéridos en suero. Durante
varios días consecutivos, los animales son dosificados por la
mañana, antes de ser alimentados. Se deja que los animales coman
durante 2 horas antes de retirar cualquier resto de alimento. Las
heces se recogen durante un periodo de 2 días al término del
estudio y se analizan respecto al contenido en ácidos biliares o
lípidos. Se toman también muestras de sangre, al término del
periodo de tratamiento, para compararse con los niveles de lípidos
en suero previos al estudio. La significación estadística se
determinará usando el ensayo T de student estándar con
p<0,05.
Se recoge sangre de la vena cefálica de perros en
ayunas en tubos separadores de suero (Vacutainer SST, Becton
Dickinson y Co., Franklin Lakes, NJ). La sangre se centrifuga a
2.000 rpm durante 20 minutos y se decanta el suero.
El colesterol total se puede medir en un formato
de 96 pocillos empleando un kit de diagnóstico enzimático de Wako
(Cholesterol CII) (Wako Chemicals, Richmond, VA), empleando la
reacción de colesterol oxidasa para producir peróxido de hidrógeno
el cual se mide colorimétricamente. En las dos primeras columnas de
la placa se prepara una curva estándar de 0,5 a 10 \mug de
colesterol. Las muestras de suero (20-40 \mul,
dependiendo de la concentración de lípidos esperada) o muestras de
control de suero conocidas se añaden a pocillos separados por
duplicado. Se añade agua para llevar el volumen a 100 \mul en
cada pocillo. A cada pocillo se añade una parte alícuota de 100
\mul de reactivo de color y las placas se leen a 500 nm después
de una incubación de 15 minutos a 37ºC.
El colesterol HDL puede ser analizado usando el
kit de Sigma No. 352-3 (Sigma Chemicals Co., St.
Louis, MO) que utiliza sulfato de dextrano e iones Mg para
precipitar selectivamente LDL y VLDL. Se añade un volumen de 150
\mul de cada muestra de suero a los tubos individuales de una
micrófuga, seguido por 15 \mul de reactivo para colesterol HDL
(Sigma 352-3). Las muestras se mezclan y se
centrifugan a 5.000 rpm durante 5 minutos. Se mezcla entonces una
parte alícuota de 50 \mul del sobrenadante con 200 \mul de
salina y se analiza empleando el mismo procedimiento como el usado
para la medición del colesterol total.
Los triglicéridos se miden empleando el kit de
Sigma No. 337 en un formato de placa de 96 pocillos.Este
procedimiento medirá la cantidad de glicerol, después de su
liberación por reacción de los triglicéridos con lipoproteína
lipasa. Se utilizan soluciones estándar de glicerol (Sigma
339-11) que van desde 1 a 24 \mug para generar la
curva estándar. A los pocillos se añaden, por duplicado, muestras
de suero (20-40 \mul, dependiendo de la
concentración esperada de lípidos). Se añade agua para llevar el
volumen a 100 \mul en cada pocillo y también se añade, a cada
pocillo, 100 \mul de reactivo de color. Después de mezclar y
tras una incubación de 15 minutos, las placas son leídas a 540 nm y
se calculan los valores de triglicéridos a partir de la curva
estándar. También se analiza una placa de réplica empleando un
reactivo enzimático testigo para corregir cualquier glicerol
endógeno presente en las muestras de suero.
Se pueden recoger muestras fecales para
determinar la concentración de ácidos biliares fecales (FBA) en
cada animal. Las recogidas fecales se pueden efectuar durante las
48 horas finales del estudio, durante 2 periodos consecutivos de 24
horas entre 9:00 am y 10:00 am cada día, antes de la dosificación y
de la alimentación. Las recogidas de 2 días, separadas, de cada
animal, se pesan, se combinan y se homogenizan con agua destilada en
un procesador (Cuisinart) para generar una suspensión espesa
homogénea. Se extraen aproximadamente 1,4 g del homogenado en una
concentración final de 50% de butanol terciario/agua destilada
(2:0,6) durante 45 minutos en un baño de agua a 37ºC y se
centrifuga durante 13 minutos a 2.000 x g. La concentración de
ácidos biliares (mmoles/día) se puede determinar usando un sistema
de análisis enzimático con 96 pocillos (1,2). Se añade una parte
alícuota de 20 \mul del extracto fecal a dos series cada una de
ellas de pocillos triplicados en una placa de análisis de 96
pocillos. También se analizan, respecto al control de calidad del
ensayo, una solución normalizada de taurocolato sódico y una
solución normalizada de extracto fecal (previamente preparada a
partir de muestras reunidas y caracterizadas por su concentración
de ácidos biliares). De manera similar, se añaden a dos series de
pocillos triplicados partes alícuotas de 20 microlitros de
taurocolato sódico, diluidas en serie para generar una curva
estándar. A cada pocillo se añaden 230 \mul de mezcla de reacción
que contiene 1 M de hidrato de hidracina, 0,1 M de pirofosfato y
0,46 mg/ml de NAD. A una de las dos series de pocillos triplicados
se añade entonces una parte alícuota de 50 \mul de enzima
3a-hidroxiesteroide dehidrogenasa (HSD; 0,8
unidades/ml) o tampón de ensayo (pirofosfato sódico 0,1 M). Todos
los reactivos pueden ser adquiridos en Sigma Chemical Co., St.
Louis, MO. Después de 60 minutos de incubación a temperatura
ambiente, se mide la densidad óptica a 340 nm y se calcula entonces
la media de cada serie de muestras triplicadas. La diferencia en la
densidad óptica \pmenzima HSD se utiliza entonces para determinar
la concentración de ácidos biliares (mM) de cada muestra tomando
como base la curva estándar de taurocolato sódico. La concentración
de ácidos biliares del extracto, el peso del homogenado fecal
(gramos) y el peso corporal del animal se emplean entonces para
calcular la correspondiente concentración de FBA en mmoles/kg/día
para cada animal. La concentración media de FBA (mmoles/kg/día) del
grupo suministrado con vehículo se resta de la concentración FBA de
cada grupo de tratamiento para determinar así el incremento (valor
delta) en la concentración de FBA como resultado del
tratamiento.
Con este ensayo se demuestra que varios
compuestos inhiben la absorción de colesterol del tracto
intestinal. Estos compuestos bajan los niveles de colesterol en
suero al reducir la absorción intestinal de colesterol tanto de
origen exógeno (colesterol dietético) como de origen endógeno
(segregado por la vesícula biliar hacia el tracto intestinal).
En hamsters, el uso de un método de la relación
en plasma con doble isótopo, para medir la absorción intestinal de
colesterol, ha sido refinado y evaluado en la forma descrita por
Turley et al. (J. Lipid Res. 35, 329-339
(1994).
Se administran hamsters machos de
80-100 g de peso con alimento y agua ad libitum en
una habitación con periodos alternos de 12 horas de luz y oscuridad.
A las 4 horas en el periodo de luz, cada hámster se administra
primeramente con una dosis intravenosa de 2,5 \muCi de
[1,2-3H]colesterol suspendido en Intralipid
(20%) y luego con una dosis oral de
[4-^{14}C]colesterol en un aceite de
triglicéridos de cadena media (MCT). La dosis i.v. se suministra por
inyección de un volumen de 0,4 ml de la mezcla Intralipid en la
vena femoral distal. La dosis oral se suministra alimentando por
sonda un volumen de 0,6 ml de la mezcla de aceite MCT introducida
intragástricamente por vía de un tubo de polietileno. Después de 72
horas, se practica una sangría en los hamsters y se determina la
cantidad de ^{3}H y ^{14}C en el plasma y en la cantidad
original de marcador administrado mediante espectrometría de
escintilación líquida. La absorción de colesterol se calcula en
base a la siguiente ecuación:
Porcentaje de colesterol
absorbido = \frac{\text{% de dosis oral por ml de muestra de
plasma a las 72 horas}}{\text{% de dosis i.v. por ml de muestra de
plasma a las 72 horas}} x
100
Los lípidos en plasma pueden ser analizados
usando métodos estándar como los indicados por J.R. Schuh et al.,
J. Clin. Invest., 91, 1453-1458
(1993). Grupos de conejos blancos machos de New Zealand se ponen a
una dieta estándar (100 g/día) suplementada con 0,3% de colesterol
y 2% de aceite de maíz (Zeigler Bothers, Inc., Gardners, PA). Se
suministra agua ad lib. Después de 1 y 3 meses de tratamiento se
sacrifican grupos de control y grupos de animales tratados. Los
tejidos son retirados para la caracterización de las lesiones
ateroscleróticas. Se toman muestras de sangre para determinar las
concentraciones de lípidos en plasma.
El plasma para el análisis de lípidos se obtiene
extrayendo sangre de la vena de la oreja al interior de tubos que
contienen EDTA (Vacutainer; Becton Dickenson & Co., Rutherford,
NJ), seguido por separación centrífuga de las células. El
colesterol total se determinar enzimáticamente, usando la reacción
de colesterol oxidasa (C.A. Allain et al., Clin. Chem., 20,
470-475 (1974)). También se mide el colesterol HDL
enzimáticamente, después de la precipitación selectiva de LDL y de
VLDL por sulfato de dextrano y magnesio (G.R. Warnick et al., Clin.
Chem., 28, 1379-1388 (1982)). Los niveles de
triglicéridos en plasma se determinan midiendo la cantidad de
glicerol liberado por lipoproteína lipasa a través de un análisis
unido a una enzima (G. Bucolo et al., Clin. Chem., 19,
476-482 (1993)).
Los animales son sacrificados mediante una
inyección de pentobarbital. Las aortas torácicas son separadas
rápidamente, fijadas por inmersión en formalina tamponada neutra al
10% y manchadas con oil red O (0,3%). Después de una sola incisión
longitudinal a lo largo de la pared opuesta a la ostia arterial, los
vasos son prendidos con alfileres para evaluar la superficie de la
placa. El porcentaje de recubrimiento de la placa se determina a
partir de los valores para la superficie total examinada y para la
superficie manchada, mediante análisis de umbral empleando un
analizador preciso de imágenes en color (Videometric 150; American
Innovision, Incl., San Diego, CA), interconectado con una cámara de
color (Toshiba 3CCD) dispuesta en un microscopio de disección. El
colesterol del tejido se mide enzimáticamente como se ha descrito,
después de la extracción con una mezcla de cloroformo/metanol (2:1)
de acuerdo con el método de Folch et al. (J. Biol. Chem., 226,
497-509 (1957)).
Las aortas abdominales son cortadas rápidamente,
después de la inyección de pentobarbital sódico, y colocadas en
tampón de bicarbonato-Krebs oxigenado. Una vez
retirado el tejido perivascular, se cortan segmentos anulares de 3
mm, se colocan en un baño de músculos a 37ºC que contiene solución
de bicarbonato- Krebs y se suspenden entre dos alambres de acero
inoxidable, uno de los cuales está unido a un transductor de fuerza
(Grass Instrument Co., Quincy, MA). En un aparato de registro de
gráficos se registran los cambios de fuerza en respuesta a la
angiotensina II añadida al baño.
Para analizar in vivo la actividad del derivado
de ácido fíbrico se pueden emplear los métodos descritos por K.
Murakami et al. (Diabetes, 47,
1841-1847 (1998) en 1842) respecto al metabolismo de
lípidos y a la actividad enzimática de acil-CoA
oxidasa en hígado y el método de transferencia Northern.
Las aortas abdominales son cortadas rápidamente,
después de la inyección de pentobarbital sódico, y colocadas en
tampón de bicarbonato-Krebs oxigenado. Una vez
retirado el tejido perivascular, se cortan segmentos anulares de 3
mm, se colocan en un baño de músculos a 37ºC que contiene solución
de bicarbonato- Krebs y se suspenden entre dos alambres de acero
inoxidable, uno de los cuales está unido a un transductor de fuerza
(Grass Instrument Co., Quincy, MA). En un aparato de registro de
gráficos se registran los cambios de fuerza en respuesta a la
angiotensina II añadida al baño.
Los ejemplos aquí ofrecidos pueden ser realizados
empleando los compuestos terapéuticos o ingredientes inertes
genérica o específicamente descritos en lugar de los utilizados en
los ejemplos anteriores.
Habiendo descrito así la invención, es evidente
que la misma puede ponerse en práctica de muchas formas. Dichas
variaciones no han de ser consideradas como una desviación del
alcance de la presente invención y queda contemplado que todas esas
modificaciones y equivalentes, como serán evidentes para el experto
en la materia, quedan incluidas dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (20)
1. Una combinación terapéutica que comprende una
primera cantidad de un compuesto inhibidor del transporte de ácido
biliar ileal y una segunda cantidad de un compuesto derivado de
ácido fíbrico, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad
comprenden, de forma conjunta, una cantidad eficaz para un estado
anti-hiperlipidémico, una cantidad eficaz para un
estado anti-aterosclerótico o una cantidad eficaz
para un estado anti-hipercolesterolémico de los
compuestos.
2. Una composición terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el inhibidor del transporte de ácido
biliar ileal es un compuesto que tiene la estructura de fórmula
B-2:
o un enantiómero o racemato del
mismo.
3. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto inhibidor del transporte de
ácido biliar ileal tiene la estructura de fórmula
B-12:
o un enantiómero o racemato del
mismo.
4. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto inhibidor del transporte de
ácido biliar ileal tiene la estructura de fórmula
B-29:
\newpage
o un enantiómero o racemato del mismo, en donde
PEG es una cadena de polímero de polietilenglicol con un peso
molecular de 3.000 a 4.000 aproximadamente.
5. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto inhibidor del transporte de
ácido biliar ileal tiene la estructura de fórmula
B-7:
o un enantiómero o racemato del
mismo.
6. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
es clofibrato.
7. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
es gemfibrozil.
8. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
es fenofibrato.
9. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
es ciprofibrato.
10. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
es bezafibrato.
11. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
es clinofibrato.
12. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde el compuesto derivado de ácido fíbrico
es binifibrato.
13. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, que comprende una composición que incluye el
compuesto inhibidor del transporte de ácido biliar ileal y del
compuesto derivado de ácido fíbrico.
14. Uso de una combinación terapéutica según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de un estado hiperlipidémico.
15. Uso de una combinación terapéutica según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de un estado aterosclerótico.
16. Uso de una combinación terapéutica según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de ipercolesterolemia.
17. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde dicha compuesto inhibidor del transporte
de ácido biliar ileal comprende el compuesto B-5
representado por:
o un enantiómero o un racemato del
mismo.
18. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 17, en donde dicho derivado de ácido fíbrico es
clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil,
clinofibrato o binifibrato.
19. Una combinación terapéutica según la
reivindicación 1, en donde dicho compuesto inhibidor del transporte
de ácido biliar ileal comprende el compuesto B-5
representado por:
20. Uso de una combinación terapéutica según la
reivindicación 18 en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia, aterosclerosis o
hipercolesterolemia.
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