JP3411036B2 - リグナン系化合物の製造方法 - Google Patents

リグナン系化合物の製造方法

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JP3411036B2
JP3411036B2 JP52298294A JP52298294A JP3411036B2 JP 3411036 B2 JP3411036 B2 JP 3411036B2 JP 52298294 A JP52298294 A JP 52298294A JP 52298294 A JP52298294 A JP 52298294A JP 3411036 B2 JP3411036 B2 JP 3411036B2
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森　　幸雄
正三 武智
士郎 木田
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はリグナン系化合物の新規な製造方法に関す
る。より詳細には、本発明は、アリールケトン鎖又はア
ルキルケトン鎖を有するリグナン系化合物の製造方法で
あって、ディールス・アルダー反応を利用することを特
徴とする該リグナン系化合物の製造方法に関する。 リグナン系化合物は動脈硬化症、特にアテローム性動
脈硬化症の処置に有用な化合物であり、本出願人により
種々の化合物が開示されている（特開平５−310634、WO
93/08155）。 本発明は、式（II）： ［式中、R2及びR3は個別に低級アルコキシ基であるか、
又はR2及びR3は一緒になってアルキレンジオキシ基を形
成するものであり、 R4は低級アルコキシ基又は水素であり、 R5及びR6は個別に低級アルキル基である］ で示されるラクトン化合物を塩基の存在下に式： R7Cl ［式中、R7はトリ低級アルキルシリル基である］ で示される化合物と反応させ、次に得られた化合物に式
（III）： ［式中、R1はアルキル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキル低級アルキル基、アラルキル基、又は置換基を有
してもよいアリール基である］ で示されるアセチレン化合物を付加させて式（IV）： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は前記と同意義
である］ で示される化合物を得、これを還元して式（Ｉ）： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同意義であ
る］ で示される化合物を製造する方法に関する。 本発明は、R1がハロゲン、トリハロメチル、低級アル
コキシもしくは低級アルキルによって置換されているフ
ェニル基である場合、目的化合物が位置選択性良く製造
されるので特に好ましい。例えば、この反応は以下の反
応式で示される（実施例１参照）： 上記反応式中、付加反応において２種類の生成物が考え
られる。このうち反応式中に示した目的化合物と副生成
物である位置異性体との選択性は、例えば、後述の実施
例１の場合、8.4:1、実施例４の場合11:1、実施例５の
場合13:1であり、いずれも高い位置選択性を示してい
る。このように、R1がアリール基の場合は目的とする化
合物を選択性よく得ることが可能であり、本発明方法は
とりわけアリールケトン鎖を有するリグナン類縁体の大
量合成に適した実用的な方法である。 本明細書中、R2、R3、R4における「低級アルコキシ
基」とは、後述の「低級アルキル基」が置換したオキシ
基を意味するが、好ましくは、メトキシ基が例示され
る。R2及びR3における「アルキレンジオキシ基」とは、
C1−C3アルキレンジオキシ基を意味し、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシがある。 R7における「トリ低級アルキルシリル基」とは、後述
の「低級アルキル基」のうち、同一または異なる基が３
個置換したシリル基を意味し、従ってこれにはトリメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどが例示され
る。 R1における「アルキル基」とは、C1−C10アルキルを
意味し、また「低級アルキル基」とは直鎖もしくは分枝
状のC1−C6アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−
ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−エチ
ルブチル等が例示される。R5及びR6における「低級アル
キル基」も同様である。「シクロアルキル基」とは、C5
−C7シクロアルキルを意味し、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルが例示される。「シクロアル
キル低級アルキル基」とは、前記定義した低級アルキル
基に、前記定義したシクロアルキルが置換したものを意
味し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル等
が例示される。「アラルキル基」とは前記低級アルキル
にアリールが置換しているものを意味し、例えばベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル
プロピル、ナフチルメチル等がある。 「置換基を有してもよいアリール基」とは、例えばハ
ロゲン、トリハロゲンメチル、低級アルコキシもしくは
低級アルキルによって置換されていてもよいフェニル基
又はナフチル基を意味する。好ましくは、一置換のハロ
ゲン基を有するフェニル基（より好ましくは、４−クロ
ロフェニルなど）、一置換のトリハロメチル基を有する
フェニル基（より好ましくは、４−（トリフルオロメチ
ル）フェニルなど）、一置換の低級アルコキシ基を有す
るフェニル基（より好ましくは、２−メトキシフェニル
など）、一置換の低級アルキル基を有するフェニル基
（より好ましくは、２−メチルフェニルなど）である。 本発明の方法は以下のような各工程から構成される： 各工程の概要説明 第１工程は、ラクトン化合物（II）を塩基によりエノ
ラートとした後、求電子剤であるシリル化合物（R7Cl）
でこのエノラートを捕捉することにより生成する化合物
を、引き続きアセチレン化合物（III）と反応させ、化
合物（IV）を合成する工程である。反応中間体と考えら
れるイソベンゾフラン化合物（II）をあえて単離する必
要はなく、反応は同一容器内で連続して行えばよい。 第２工程は、酸により化合物（IV）のトリ低級アルキ
ルシリルオキシ基（OR7）を脱保護し、ヒドロキシジケ
トン化合物（Ｖ）を合成する工程である。 第３工程は、酸の存在下、金属又は低原子価金属塩を
用いて化合物（Ｖ）を還元し、化合物（Ｉ）を合成する
工程である。 なお、第２工程を省略し、第１工程の生成物（IV）を
直接第３工程と同じ条件下で反応させても化合物（Ｉ）
を得ることができる。 反応条件 第１工程で使用する化合物（II）と化合物（III）の
使用割合については特に制限はないが、通常、化合物
（III）を化合物（II）に対して等量もしくは過剰量
で、好ましくは1:1〜1:1.5で使用する。またシリル化合
物（R7Cl）の化合物（II）に対する使用割合についても
同様である。 塩基としては、通常用いられるジアルキル金属アミド
類、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウ
ムジエチルアミドなど、また、ビス（トリアルキルシリ
ル）金属アミド類、例えば、リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド、ナトリウムビス（トリエチルシリル）アミドなど
を用いることができ、好ましくは、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドを用いる。 反応溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ−ヘキサンな
どの炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類を単
独でもしくはこれらを混合して使用でき、好ましくは、
テトラヒドロフランと塩化メチレンの混合溶媒を用い
る。 本工程の反応は、通常、−100℃から100℃、好ましく
は、−80℃から20℃にて、数分から数時間で完結する。 第２工程で使用する酸としては、通常反応に用いられ
る有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など）、無機
酸（ホウ酸、塩酸、硫酸など）を用いることができ、好
ましくは、硫酸を用いる。 反応溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアル
コール類を、水存在下、単独でもしくは混合して使用で
き、好ましくは含有ジオキサンを用いる。水は、化合物
（IV）に対して等モル量程度含まれておればよい。 本工程の反応は、通常、０℃から100℃、好ましくは2
0℃から50℃にて数分から数時間で完結する。 第３工程で使用する酸としては、通常反応に用いられ
る無機酸（塩酸、硫酸など）を用いることができ、好ま
しくは、塩酸を用いる。 金属としては、スズ、亜鉛、鉄などを用いることがで
き、低原子価金属塩としては、塩化第一スズ、三塩化チ
タン、塩化第一鉄などを用いることができる。好ましく
は、三塩化チタンを用いる。 反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのア
ルコール類を、水存在下または非存在下に、単独でもし
くは混合して使用でき、好ましくはジオキサンとメタノ
ールとの混合溶媒を用いる。 本工程の反応は、通常、０℃から100℃、好ましくは2
0℃から70℃にて、数分から数時間で完結する。 以下に参考例及び実施例を記載し、本発明をさらに詳
細に説明するが、これらは本発明の範囲の限定を意図す
るものではない。 化合物（II）の合成例 参考例１ ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−4,5,6−トリメトキ
シ−１（3H）−イソベンゾフラノン:II−１の合成 工程１（4,4−ジメチル−２−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）−２−オキサゾリン:2の合成） ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール12.5g（1
40mmol）の乾燥塩化メチレン50ml溶液に、氷冷下、3,4,
5−トリメトキシベンゾイルクロリド（化合物１）16.2g
（70mmol）の乾燥塩化メチレン40ml溶液を30分間で滴下
する。滴下終了後、更に45分間攪拌した後、反応液をグ
ラスフィルターで濾過する。濾過物を、塩化メチレンで
洗浄し、濾過液と洗浄液を合わせ減圧濃縮する。残渣を
乾燥トルエン30mlに溶解し、氷冷下、塩化チオニル（6.
64ml（91.0mmol）を滴下する。室温に戻しながら更に45
分間攪拌した後、氷（20g）及び水酸化ナトリウム水溶
液（NaOH 18g/水60ml）を加えトルエンで抽出する。抽
出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をｎ−ヘキサン70
mlより結晶化して目的とする化合物２を16.8g（90.6
％，化合物１より）得る。 融点:87−89℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）1.39（6H,s）3.88（3H,s）3.91
（6H,s）4.10（2H,s）7.20（2H,s）． 工程２（化合物:II−１の合成） 窒素気流下、−30℃の冷媒で冷却した化合物２（16.8
g,63.4mmol）の乾燥THF100ml溶液に、1.68N n−BuLi−
ｎ−ヘキサン溶液40.0ml（67.2mmol）を15分間かけて滴
下する。滴下終了後同温にて更に45分間攪拌した後、−
78℃に冷却し、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド11.6g
（69.7mmol）の乾燥THF30ml溶液を滴下する。室温に戻
しながら１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液（20ml）と水（20ml）を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を10％硫酸
70mlに溶解し30分間加熱還流する。反応液に氷水を加
え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した残渣をメタノール80mlよ
り結晶化して目的とする化合物II−１を20.6g（90.4
％，化合物２より）得る。 融点:141−142℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）3.52（3H,s）3.83（3H,s）3.89
（3H,s）3.92（3H,s）3.95（3H,s）6.32（1H,s）6.72
（1H,s）6.86（2H,s）7.21（1H,s）． 上記参考例１の方法は以下の反応式で表される。 参考例２ ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−5,6−メチレンジオ
キシ−１（3H）−イソベンゾフラノン:II−２の合成 工程１（２−（3,4−ジメトキシ−α−ヒドロキシベン
ジル）−4,5−メチレンジオキシベンズアルデヒド エ
チレンジオキシアセタール:4の合成） ｉ）２−ブロモ−4,5−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒド（化合物３）28.0g（122mmol）のベンゼン250ml溶
液に、エチレングリコール14ml、ｐ−トルエンスルホン
酸465mgを加え、ディーン・スターク管で脱水しなが
ら、３時間加熱還流する。氷冷した反応液に、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮してアセタールの粗生成物を結
晶として33.2g得る。このものは、精製することなく次
の反応に用いる。 ii）窒素気流下、前記得たアセタールの粗生成物33.2g
の乾燥THF300ml溶液に、1.64N n−ブチルリチウム−ｎ
−ヘキサン溶液80ml（131mmol）を、−78℃に於て滴下
する。同温で更に30分間攪拌したのち、3,4−ジメトキ
シベンズアルデヒド20.3g（122mmol）の乾燥THF85ml溶
液を加え、更に30分間攪拌する。反応後に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー精製（SiO2;600g,酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン＝1:2−1:1）して、目的とする化合物４を油状物
質として35.6g（80.9％，化合物３より）得る。 1H−NMR:δ（CD3OD）3.77（3H,s）3.80（3H,s）3.90
−4.17（4H,m）5.91（1H,d,J＝1.2Hz）5.93（1H,d,J＝
1.2Hz）5.97（1H,s）6.13（1H,s）6.85（1H,s）6.87（1
H,s）6.88（1H,s）6.98（1H,s）7.02（1H,s）． 工程２（２−（3,4−ジメトキシ−α−アセトキシベン
ジル）−4,5−メチレンジオキシベンズアルデヒド:5の
合成） ｉ）窒素気流下、前記化合物４（35.6g,98.3mmol）、N,
N−ジメチルアミノピリジン360mg及びトリエチルアミン
21mlの乾燥THF170ml溶液に、氷冷下、無水酢酸12.1ml
（128mmol）を加え、室温に戻しながら50分間攪拌す
る。メタノール4.4mlを加え、20分間攪拌した反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮して、目的とするアセター
トの粗生成物を油状物質として39.6g得る。このもの
は、精製することなく次の反応に用いる。 ii）前記アセタートの粗生成物39.6gのアセトン350ml溶
液に、氷冷下、1N塩酸35mlを加え、室温に戻しながら１
時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて中和し、減圧濃縮した残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、目
的とするアルデヒド５の粗生成物を油状物質として39.0
g得る。このものは、精製することなく次の反応に用い
る。 1H−NMR:δ（CDCl3）2.16（3H,s）3.85（6H,s）6.09
（2H,s）6.80−6.89（3H,m）7.09（1H,s）7.32（1H,s）
7.58（1H,s）． 工程３（化合物:II−２の合成） 前記アルデヒド５の粗生成物39.0gをメタノール500ml
とジオキサン250mlの混合溶媒に溶解し、２−メチル−
２−ブテン130mlを加える。次に、亜塩素酸ナトリウム4
4g（486mmol）とリン酸二水素ナトリウム二水和物57g
（365mmol）の250ml水溶液を加え、室温で20分間攪拌す
る。反応後に、5N水酸化ナトリウム水溶液160mlを加
え、25分間攪拌した後、6N塩酸160mlを加えて更に20分
間攪拌する。反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出
する。抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣の粗結晶をエーテルで洗浄し、更
にメタノールより再結晶を行なって目的とするラクトン
II−２を結晶として27.0g（86.2％，化合物４より）得
る。 融点:176−178℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.83（3H,s）3.89（3H,s）6.12
（2H,ABtype,J＝1.2Hz）6.20（1H,s）6.66（2H,d,J＝1.
2Hz）6.86（1H,s）6.87（1H,s）7.25（1H,s）． 上記参考例２の反応は以下の反応式で表される。 化合物（III）の合成例 参考例３ ４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−２−ブチン酸メチル:III−ａの合成 工程１（４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−４−（トリメチルシリルオキシ）−２−ブチン酸メチ
ル:8aの合成） 窒素気流下、（TMS）2NH 21.1ml（100mmol）の乾燥TH
F 100ml溶液に、−20から−30℃で1.64M n−BuLi−ｎ−
ヘキサン溶液61ml（100mmol）を滴下する。ドライアイ
ス−アセトン浴で冷却した反応液に、プロピオール酸メ
チル（化合物６）8.41g（100mmol）の乾燥THF 15ml溶液
を９分間で滴下する。滴下終了後36分間攪拌した反応液
に、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（化
合物7a）17.4g（100mmol）の乾燥THF 60ml溶液を15分間
で滴下する。更に55分間攪拌した反応液に、塩化トリメ
チルシラン14.0ml（110mmol）を７分間で加える。更に3
7分間攪拌した後、冷却浴を取り除き16分間攪拌する。
反応液に1N塩酸100mlを加え、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とするシリルエー
テル8gの粗生成物を油状物質として得る。このものは精
製することなく次の反応に用いる。 工程２（化合物:III−ａの合成） 氷冷下、前記シリルエーテル8aの粗生成物のアセトン
170ml溶液に、8Nジョーンズ試薬50mlを15分間で滴下す
る。滴下終了後、35分間攪拌した反応液に２−プロパノ
ール11.4ml（150mmol）を加え、室温に戻しながら１時
間攪拌する。反応液を濾過し、残渣の硫酸クロムをアセ
トンで洗浄する。反応液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し
た残渣を酢酸エチル40mlで溶解した後、水150mlとｎ−
ヘキサン120mlを加えて抽出する。有機層を、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮する。残渣にｎ−ヘキサン80mlを加え不溶物を
濾別した後、減圧濃縮し、更に攪拌しながら40℃で30分
間減圧乾燥を行なって、目的とする化合物III−ａの粗
生成物を油状物質として21.6g（84.6％，化合物7aよ
り）得る。このものは一晩冷蔵庫で保存することにより
低融点の結晶となるが、精製することなく次の反応に用
いる。 融点:28−29℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.92（3H,s）7.80（2H,d,J＝8.2
Hz）8.24（2H,d,J＝8.2Hz）． 参考例４ ４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブチン
酸メチル:III−ｂの合成 参考例３と同様に反応を行ない、４−クロロベンズア
ルデヒド（化合物7b）より目的とする化合物III−ｂを
得る。 融点:49−50℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）3.90（3H,s）7.50（2H,d,J＝8.8
Hz）8.05（2H,d,J＝8.8Hz）． 参考例５ ４−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブチン
酸メチル:III−ｃの合成 参考例３と同様に反応を行ない、３−クロロベンズア
ルデヒド（化合物7c）より目的とする化合物III−ｃを
得る。 融点:73−75℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）3.91（3H,s）7.48（1H,t,J＝8.0
Hz）7.62−7.68（1H,m）7.97−8.09（2H,m）． 参考例６ ４−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブチン
酸メチル:III−ｄの合成 参考例３と同様に反応を行ない、２−クロロベンズア
ルデヒド（化合物7d）より目的とする化合物III−ｄを
得る。 油状物質 1H−NMR:δ（CDCl3）3.89（3H,s）7.38−7.59（3H,
m）8.01−8.09（1H,m）． 参考例７ ４−オキソ−４−フェニル−２−ブチン酸メチル:III−
ｅの合成 参考例３と同様に反応を行ない、ベンズアルデヒド
（化合物7e）より目的とする化合物III−ｅを得る。 融点:31−35℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）3.90（3H,s）7.47−7.58（2H,
m）7.63−7.73（1H,m）8.09−8.17（2H,m）． 参考例８ ４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブチ
ン酸メチル:III−ｆの合成 参考例３と同様に反応を行ない、４−メトキシベンズ
アルデヒド（化合物7f）より目的とする化合物III−ｆ
を得る。 融点:67−68℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）3.89（3H,s）3.91（3H,s）6.98
（2H,d,J＝9.0Hz）8.09（2H,d,J＝9.0Hz）． 参考例９ ４−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブチ
ン酸メチル:III−ｇの合成 参考例３と同様に反応を行ない、３−メトキシベンズ
アルデヒド（化合物7g）より目的とする化合物III−ｇ
を得る。 融点:32−34℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）3.87（3H,s）3.90（3H,s）7.18
−7.25（1H,m）7.48（1H,t,J＝8.0Hz）7.56−7.61（1H,
m）7.70−7.77（1H,m）． 参考例10 ４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブチ
ン酸メチル:III−ｈの合成 参考例３と同様に反応を行ない、３−メトキシベンズ
アルデヒド（化合物7h）より目的とする化合物III−ｈ
を得る。 油状物質 1H−NMR:δ（CDCl3）3.87（3H,s）3.95（3H,s）6.98
−7.10（2H,m）7.53−7.64（1H,m）7.97（1H,dd,J＝7.8
Hz,1.8Hz）． 参考例11 ４−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−２−ブチン
酸メチル:III−ｉの合成 参考例３と同様に反応を行ない、２−メチルベンズア
ルデヒド（化合物7i）より目的とする化合物III−ｉを
得る。 融点:43−45℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）2.63（3H,s）3.89（3H,s）7.25
−7.56（3H,m）8.18（1H,d,J＝7.8Hz）． 上記参考例３〜参考例11および下記参考例15〜17まで
の反応は以下の反応式によって表される。 参考例12 ４−シクロヘキシル−４−オキソ−２−ブチン酸メチ
ル:III−ｋの合成 工程１（４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−ブ
チン酸メチル:10kの合成） 窒素気流下、1M LiN（TMS）２−THF溶液20.0ml（20.0
mmol）の乾燥TMF 40ml溶液に、−78℃でプロピオール酸
メチル（化合物６）1.68g（20.0mmol）の乾燥THF 4ml溶
液を滴下する。滴下終了後１時間攪拌した反応液に、シ
クロヘキサンカルボキサアルデヒド（化合物9k）2.24g
（20.0mmol）の乾燥THF 5ml溶液を滴下する。更に１時
間攪拌した反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮して目的とするアルコール10kの粗生成物を油状物質
として得る。このものは精製することなく次の反応に用
いる。 工程２（化合物:III−ｋの合成） 氷冷下、前記アルコール10kの粗生成物のアセトン30m
l溶液に、80Nジョーンズ試薬10mlを７分間で滴下する。
滴下終了後、35分間攪拌した反応液に２−プロパノール
5mlを加え、室温に戻しながら1.5時間攪拌する。反応液
を濾過し、残渣の硫酸クロムをアセトンで洗浄する。反
後液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した残渣に水と酢酸エチ
ルを加える。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（SiO2;60g,
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝1:10）して、目的とする化
合物III−ｋを油状物質として3.26g（84％，化合物9kよ
り）得る。 1H−NMR:δ（CDCl3）1.10−2.03（10H,m）2.40−2.54
（1H,m）3.85（3H,s）． 参考例13 ５−エチル−４−オキソ−２−ヘプチン酸メチル:III−
ｌの合成 参考例12と同様に反応を行ない、（２−エチル）ブチ
ルアルデヒド（化合物9l）より目的とする化合物III−
ｌを油状物質として得る。 1H−NMR:δ（CDCl3）0.91（6H,t,J＝7.4Hz）1.49−1.
87（4H,m）2.36−2.51（1H,m）3.85（3H,s）． 参考例14 ６−エチル−４−オキソ−２−オクチン酸メチル:III−
ｍの合成 参考例12と同様に反応を行ない、（３−エチル）バレ
ルアルデヒド（化合物9m）より目的とする化合物III−
ｍを油状物質として得る。 1H−NMR:δ（CDCl3）0.88（6H,t,J＝7.2Hz）1.20−1.
50（4H,m）1.93−2.01（1H,m）2.55（2H,d,J＝7.0Hz）
3.85（3H,s）． 上記参考例12〜参考例14の反応は以下の反応式で表さ
れる。 参考例15 ４−（３−メチルフェニル）−４−オキソ−２−ブチン
酸メチル:III−ｎの合成 参考例３と同様に反応を行い、３−メチルベンズアル
デヒドより目的とする化合物を得る。 融点:36〜38℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）2.44（3H,s）,3.90（3H,s）,7.3
6−7.52（2H,m）,7.89−7.96（2H,m） 参考例16 ４−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−２−ブチン
酸メチル:III−ｏの合成 参考例３と同様に反応を行い、４−メチルベンズアル
デヒドより目的とする化合物を得る。 融点:44〜47℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）2.45（3H,s）,3.89（3H,s）,7.3
2（2H,d,J＝8.2Hz）,8.01（2H,d,J＝8.2Hz） 参考例17 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブ
チン酸メチル:III−ｐの合成 参考例３と同様に反応を行い、3,4−ジクロロベンズ
アルデヒドより目的とする化合物を得る。 融点:58〜59℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）3.92（3H,s）,7.63（2H,d,J＝8.
4Hz）,7.95（1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz）,8.18（2H,d,J＝
2.0Hz） 化合物（Ｉ）の実施例 実施例１ １−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
２−（メトキシカルボニル）−３−［４−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−6,7,8−トリメトキシナフタ
レン:I−ａの合成 工程１（１−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,4−ジヒ
ドロ−２−（メトキシカルボニル）−３−［４−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−6,7,8−トリメトキシ
−４−（トリメチルシリルオキシ）−1,4−エポキシナ
フタレン:IV−ａの合成） 窒素気流下、（TMS）2NH 15.5ml（73.5mmol）の乾燥T
HF 90ml溶液に、−20から−30℃で1.64M n−BuLi−ｎ−
ヘキサン溶液44.8ml（73.5mmol）を滴下する。ドライア
イス−アセトン浴で冷却した反応液に、化合物II−ｌ
（参考例１）25.2g（70.0mmol）の乾燥塩化メチレン50m
l溶液を25分間で滴下する。滴下終了後30分間攪拌した
反応液に、塩化トリメチルシラン10.3ml（81mmol）を５
分間で加え、更に１時間攪拌する。反後液に、ｔ−ブチ
ルアルコール1.48g（14mmol）の乾燥THF 3mlを加え、15
分間攪拌する。最後に、化合物III−ａ（参考例３）の
粗生成物21.6gの乾燥THF 50ml溶液を25分間で滴下した
後、更に25分間攪拌する。反応液に1N塩酸75mlを加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
て目的とするシリルエーテルIV−ａの粗生成物を油状物
質として得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。 工程２（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−5,6,7−トリメトキ
シ−１（4H）−ナフタレノン:V−ａの合成） 前記シリルエーテルIV−ａの粗生成物のジオキサン25
0ml溶液に、10％硫酸15mlを加え１時間40分攪拌する。
減圧下ジオキサンを留去した残渣に水100mlを加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残
渣を、メタノール300mlより結晶化して融点161−163℃
のジケトンＶ−ａを37.1g（86.0％，化合物II−１）よ
り得る。 1H−NMR:δ（CDCl3）3.26（3H,s）3.47（3H,s）3.87
（3H,s）3.88（3H,s）3.92（3H,s）3.93（3H,s）5.39
（1H,s,−OH）6.82（2H,s）7.10（1H,s）7.44（1H,s）
7.71（2H,d,J＝8.4Hz）7.94（2H,d,J＝8.4Hz）． 工程３（化合物:I−ａの合成） 窒素気流下、前記ジケトンＶ−a32.8g（53.2mmol）の
ジオキサン160ml溶液に、三塩化チタン塩酸溶液75mlと
メタノール55mlを加え、50℃で１時間攪拌する。減圧下
ジオキサンを留去した残渣に、酢酸エチルと水を加え、
抽出する。抽出液を、1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残
渣を99％エタノールより結晶化を行ない目的とする化合
物Ｉ−ａを23.1g（72.4％）得る。 融点:114−117℃ 1H−NMR:δ（CDCl3）2.69（3H,s）3.24（3H,s）3.83
（3H,s）3.89（3H,s）3.92（3H,s）4.07（3H,s）6.76−
6.84（3H,m）7.62−7.73（4H,m）7.76（1H,s）12.57（1
H,s）． IR:υ（CHCl3）1737,1711,1605,1580,1511,1488,143
3,1410,1373,1323,1171,1135,1064,1017cm-1. 元素分析：（C31H27F3O9） 計算値;C 62.00％,H 4.53％,F 9.49％ 測定値;C 61.80％,H 4.57％,F 9.46％ 実施例２ ３−（４−クロロベンゾイル）−１−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボ
ニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｂの合成 工程１（２−（４−クロロベンゾイル）−４−（3,4−
ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（メトキ
シカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−ナ
フタレノン:V−ｂの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−１（参考例１）と化合物III−ｂ（参考例４）より目
的とするジケトンＶ−ｂを得る。 融点:133−134℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.26（3H,s）3.45（3H,s）3.86
（3H,s）3.87（3H,s）3.92（3H,s）3.93（3H,s）5.39
（1H,br.s）6.81（2H,br.s）7.07（1H,s）7.41（2H,d,J
＝8.4Hz）7.45（1H,s）7.76（2H,d,J＝8.4Hz）． 工程２（化合物:I−ｂの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｂより目的とする化合物Ｉ−ｂを得る。 融点:167−169℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.79（3H,s）3.24（3H,s）3.83
（3H,s）3.90（3H,s）3.92（3H,s）4.06（3H,s）6.78−
6.86（3H,m）7.38（2H,d,J＝8.8Hz）7.58（2H,d,J＝8.8
Hz）7.73（1H,s）12.30（1H,s）． IR:υ（CHCl3）1739,1712,1602,1583,1512,1489,146
2,1411,1131,1090,1056cm-1 元素分析：（C30H27ClO9） 計算値;C 63.55％,H 4.80％,Cl 6.25％ 測定値;C 63.65％,H 4.84％,Cl 6.54％ 実施例３ ３−（３−クロロベンゾイル）−１−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボ
ニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｃの合成 工程１（２−（３−クロロベンゾイル）−４−（3,4−
ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（メトキ
シカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−ナ
フタレノン:V−ｃの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−１（参考例１）と化合物III−ｃ（参考例５）より目
的とするジケトンＶ−ｃを得る。 融点:135−136℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.26（3H,s）3.47（3H,s）3.86
（3H,s）3.87（3H,s）3.92（3H,s）3.94（3H,s）5.39
（1H,s）6.78−6.90（2H,m）7.07（1H,d,J＝1.6Hz）7.3
7（1H,t,J＝7.6Hz）7.45（1H,s）7.50−7.56（1H,m）7.
68（1H,dt,J＝7.6Hz,1.4Hz）7.81（1H,t,J＝1.6Hz）． 工程２（化合物:I−ｃの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｃより目的とする化合物Ｉ−ｃを得る。 融点:141−142℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.78（3H,s）3.24（3H,s）3.84
（3H,s）3.89（3H,s）3.91（3H,s）4.06（3H,s）6.76−
6.86（3H,m）7.29−7.64（4H,m）7.74（1H,s）12.45（1
H,s）． IR:υ（CHCl3）1735,1711,1603,1581,1514,1487,146
1,1434,1413,1371,1220,1133,1055cm-1. 元素分析：（C30H27ClO9） 計算値;C 63.55％,H 4.80％,Cl 6.25％ 測定値;C 63.38％,H 4.86％,Cl 6.46％ 実施例４ ３−（２−クロロベンゾイル）−１−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボ
ニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｄの合成 工程１（２−（２−クロロベンゾイル）−４−（3,4−
ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（メトキ
シカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−ナ
フタレノン:V−ｄの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−１（参考例１）と化合物III−ｄ（参考例６）より目
的とするジケトンＶ−ｄを得る。 油状物質 1H−NMR:δ（CDCl3）3.23（3H,s）3.54（3H,s）3.84
（3H,s）3.86（3H,s）3.90（3H,s）3.92（3H,s）5.31
（1H,s）6.76−6.86（2H,m）7.00（1H,br.s）7.30−7.5
4（4H,m）7.70−7.81（1H,s）． 工程２（化合物:I−ｄの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｄより目的とする化合物Ｉ−ｄを得る。 融点:157−158℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.74（3H,s）3.23（3H,s）3.80
（3H,s）3.87（3H,s）3.91（3H,s）4.06（3H,s）6.77
（3H,s）7.21−7.44（4H,m）7.79（1H,s）13.70（1H,
s）． IR:υ（CHCl3）1735,1713,1601,1513,1487,1461,143
7,1412,1375,1306,1283,1238,1133,1065,1047,1028c
m-1. 元素分析：（C30H27ClO9） 計算値;C 63.55％,H 4.80％,Cl 6.25％ 測定値;C 63.35％,H 4.84％,Cl 16.13％ 実施例５ ３−ベンゾイル−１−（3,4−ジメトキシフェニル）−
４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−6,7,8
−トリメトキシナフタレン:I−ｅの合成 工程１（２−ベンゾイル−４−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）
−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−ナフタレノン:V−
ｅの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−１（参考例１）と化合物III−ｅ（参考例７）より目
的とするジケトンＶ−ｅを得る。 融点:152−153℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.26（3H,s）3.41（3H,s）3.86
（3H,s）3.87（3H,s）3.91（3H,s）3.93（3H,s）5.44
（1H,br.s）6.87−6.90（2H,m）7.08（2H,d,J＝0.4Hz）
7.38−7.63（4H,m）7.83（2H,d,J＝7.0Hz）． 工程２（化合物:I−ｅの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｅより目的とする化合物Ｉ−ｅを得る。 融点:139−140℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.71（3H,s）3.24（3H,s）3.83
（3H,s）3.89（3H,s）3.91（3H,s）4.06（3H,s）6.78−
6.83（3H,m）7.34−7.68（5H,m）7.41（1H,s）12.44（1
H,s）． IR:υ（nujol）1727,1598,1573,1509,1486,1409,121
3,1125,1049,1022cm-1. 元素分析：（C30H28O9） 計算値;C 67.66％,H 5.30％ 測定値;C 67.62％,H 5.39％ 実施例６ １−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシベンゾイル）−２−（メトキシカル
ボニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｆの合
成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−３−（メト
キシカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−
ナフタレノン:V−ｆの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−１（参考例１）と化合物III−ｆ（参考例８）より目
的とするジケトンＶ−ｆを得る。 融点:134−136℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.26（3H,s）3.41（3H,s）3.85
（3H,s）3.86（6H,s）3.91（3H,s）3.93（3H,s）5.44
（1H,s）6.78−6.95（4H,m）7.06（1H,d,J＝1.8Hz）7.4
7（1H,s）7.80（2H,d,J＝8.8Hz）． 工程２（化合物:I−ｆの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｆより目的とする化合物Ｉ−ｆを得る。 融点:151−152℃（塩化メチレン−イソプロピルエー
テル） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.83（3H,s）3.24（3H,s）3.83
（6H,s）3.90（3H,s）3.91（3H,s）4.05（3H,s）6.80−
6.93（5H,m）7.66（2H,d,J＝6.9Hz）7.71（1H,s）11.97
（1H,s）． IR:υ（CHCl3）1738,1713,1600,1510,1461,1412,116
8,1055,1028cm-1. 元素分析：（C31H30O10） 計算値;C 66.19％,H 5.38％ 測定値;C 66.46％,H 5.48％ 実施例７ １−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−（３−メトキシベンゾイル）−２−（メトキシカル
ボニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｇの合
成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２−（３−メトキシベンゾイル）−３−（メト
キシカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−
ナフタレノン:V−ｇの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−１（参考例１）と化合物III−ｇ（参考例９）より目
的とするジケトンＶ−ｇを得る。 融点:146−148℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.26（3H,s）3.42（3H,s）3.81
（3H,s）3.86（3H,s）3.87（3H,s）3.91（3H,s）5.43
（1H,br.s）6.77−6.91（2H,m）7.06−7.14（2H,m）7.2
5−7.44（3H,m）7.47（1H,s）． 工程２（化合物:I−ｇの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｇより目的とする化合物Ｉ−ｇを得る。 融点:119−121℃（イソプロピルエーテル） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.77（3H,s）3.24（3H,s）3.83
（6H,s）3.89（3H,s）3.91（3H,s）4.06（3H,s）6.77−
6.85（3H,m）7.00−7.07（1H,m）7.16−7.34（3H,m）7.
74（1H,s）12.41（1H,s）． IR:υ（CHCl3）1738,1711,1598,1581,1511,1487,146
0,1410,1130,1055cm-1. 元素分析：（C31H30O10） 計算値;C 66.19％,H 5.38％ 測定値;C 66.14％,H 5.40％ 実施例８ １−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−（２−メトキシベンゾイル）−２−（メトキシカル
ボニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｈの合
成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−３−（メト
キシカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−
ナフタレノン:V−ｈの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−１（参考例１）と化合物III−ｈ（参考例10）より目
的とするジケトンＶ−ｈを得る。 融点:168−169℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.24（3H,s）3.45（3H,s）3.63
（3H,s）3.84（3H,s）3.86（3H,s）3.91（3H,s）3.94
（3H,s）5.36（1H,s）6.72−6.84（2H,m）6.92（1H,d,J
＝8.0Hz）7.01−7.14（2H,m）7.48（1H,s）7.46−7.56
（1H,m）7.95（1H,dd,J＝7.8Hz,1.8Hz）． 工程２（化合物:I−ｈの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｈより目的とする化合物Ｉ−ｈを得る。 融点:183−184℃（塩化メチレン−イソプロピルエー
テル） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.70（3H,s）3.23（3H,s）3.78
（3H,s）3.80（3H,s）3.87（3H,s）3.91（3H,s）4.06
（3H,s）6.76（3H,br.s）6.84−7.00（2H,m）7.27−7.4
3（2H,m）7.78（1H,s）13.68（1H,s）． IR:υ（CHCl3）1738,1714,1601,1582,1514,1490,146
3,1412,1135,1058cm-1. 元素分析：（C31H30O10） 計算値;C 66.19％,H 5.38％ 測定値;C 66.30％,H 5.44％ 実施例９ １−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
２−（メトキシカルボニル）−３−（２−メチルベンゾ
イル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｉの合成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチ
ルベンゾイル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−ナ
フタレノン:V−ｉの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−１（参考例１）と化合物III−ｉ（参考例11）より目
的とするジケトンＶ−ｉを得る。 融点:137−140℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.63（3H,s）3.25（3H,s）3.47
（3H,s）3.70（3H,s）3.86（6H,s）3.90（3H,s）3.91
（3H,s）5.39（1H,br.s）6.77−6.87（2H,m）6.99−7.5
4（6H,m）． 工程２（化合物:I−ｉの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｉより目的とする化合物Ｉ−ｉを得る。 融点:159−160℃（塩化メチレン−イソプロピルエー
テル） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.40（3H,s）2.65（3H,s）3.23
（3H,s）3.81（3H,s）3.87（3H,s）3.91（3H,s）4.06
（3H,s）6.77（3H,br.s）7.08−7.35（4H,m）7.77（1H,
s）13.57（1H,s）． IR:υ（CHCl3）1740,1712,1604,1583,1514,1489,146
2,1411,1138,1056cm-1. 元素分析：（C31H30O9） 計算値;C 68.12％,H 5.53％ 測定値;C 68.03％,H 5.52％ 実施例10 １−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
２−（メトキシカルボニル）−6,7−メチレンジオキシ
−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ナフ
タレン:I−ｊの合成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−（メトキシカルボニル）−6,7−メチレン
ジオキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−１（4H）−ナフタレノン:V−ｊの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行ない、化合物II
−２（参考例２）と化合物III−ａ（参考例３）より目
的とするジケトンＶ−ｊを得る。 1H−NMR:δ（CDCl3）3.43（3H,s）3.86（3H,s）3.90
（3H,s）5.35（1H,s）6.00（1H,s）6.04（1H,s）6.82−
6.99（3H,m）7.03（1H,s）7.41（1H,s）7.75（2H,d,J＝
8.2Hz）8.00（2H,d,J＝8.2Hz）．
【００５７】 工程２（化合物:I−ｊの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｊより目的とする化合物Ｉ−ｊを得る。 融点:208−209℃（塩化メチレン−メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.76（3H,s）3.83（3H,s）3.93
（3H,s）6.11（2H,s）6.72（1H,d,J＝1.8Hz）6.79（1H,
dd,J＝8.2Hz,1.8Hz）6.88（1H,s）6.92（1H,d,J＝8.2H
z）7.66（1H,d,J＝8.4Hz）7.74（1H,d,J＝8.4Hz）7.84
（1H,s）12.40（1H,s）． IR:υ（CHCl3）1732,1713,1620,1586,1515,1460,132
1,1240,1173,1135,1039cm-1. 元素分析：（C29H21F3O8） 計算値;C 62.82％,H 3.82％,F 10.28％ 測定値;C 62.53％,H 3.93％,F 10.20％ 実施例11 ３−（シクロヘキサンカルボニル）−１−（3,4−ジメ
トキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカ
ルボニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｋの
合成 工程１（２−（シクロヘキサンカルボニル）−４−（3,
4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（メ
トキシカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）
−ナフタレノン:V−ｋの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行なったのちシリ
カゲルクロマトグラフィー精製及び結晶化を行なって、
化合物II−１（参考例１）と化合物III−ｋ（参考例1
2）より目的とするジケトンＶ−ｋを得る。 融点:173−174℃（塩化メチレン−メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）1.04−2.08（10H,m）2.63−2.82
（1H.m）3.22（3H,s）3.66（3H,s）3.82（3H,s）3.84
（3H,s）3.89（3H,s）3.97（3H,s）5.29（1H,s）6.77
（2H,br.s）6.93（1H,s）7.49（1H,s）． 工程２（化合物:I−ｋの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｋより目的とする化合物Ｉ−ｋを得る。 融点:150−151℃（塩化メチレン−メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）1.15−1.90（10H,m）2.70−2.90
（1H,m）3.24（3H,s）3.44（3H,s）3.86（3H,s）3.89
（3H,s）3.93（3H,s）4.03（3H,s）6.81−6.87（3H,m）
7.71（1H,s）13.99（1H,s）． IR:υ（Nujol）1714,1606,1580,1516,1489,1410,124
0,1197,1142,1107,1063,1027,1004cm-1. 元素分析：（C30H34O9） 計算値;C 66.90％,H 6.36％ 測定値;C 66.82％,H 6.38％ 実施例12 １−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−（２−エチル
−１−オキソブチル）−４−ヒドロキシ−２−（メトキ
シカルボニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−
ｌの合成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−（２
−エチル−１−オキソブチル）−４−ヒドロキシ−３−
（メトキシカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4
H）−ナフタレノン:V−ｌの合成） 実施例11の工程１と同様に反応を行ない、化合物II−
１（参考例１）と化合物III−ｌ（参考例13）より目的
とするジケトンＶ−ｌを得る。 融点:115−116℃（塩化メチレン−メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）0.91（3H,t,J＝7.4Hz）0.93（3
H,t,J＝7.4Hz）1.40−1.82（4H,m）2.85−2.99（1H,m）
3.22（3H,s）3.68（3H,s）3.82（3H,s）3.85（3H,s）3.
90（3H,s）3.97（3H,s）5.29（1H,br.s）6.70−6.82（2
H,m）6.91（1H,d,J＝1.6Hz）7.50（1H,s）． 工程２（化合物:I−ｌの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｌより目的とする化合物Ｉ−ｌを得る。 融点:113−115℃（アセトン−ｎ−ヘキサン） 1H−NMR:δ（CDCl3）0.82（3H,t,J＝8Hz）0.83（3H,
t,J＝8Hz）1.42−1.60（2H,m）1.64−1.81（2H,m）2.78
−2.90（1H,m）3.24（3H,s）3.42（3H,s）3.86（3H,s）
3.89（3H,s）3.93（3H,s）4.03（3H,s）6.81−6.87（3
H,m）7.72（1H,s）14.18（1H,s） IR:υ（CHCl3）1730,1606,1575,1523,1490,1463,141
2,1137,1062,1029cm-1 元素分析：（C29H34O9） 計算値;C 66.14％,H 6.51％ 測定値;C 66.11％,H 6.60％ 実施例13 １−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチル
−１−オキソペンチル）−４−ヒドロキシ−２−（メト
キシカルボニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I
−ｍの合成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−（３
−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロキシ−３
−（メトキシカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１
（4H）−ナフタレノン:V−ｍの合成） 実施例11の工程１と同様に反応を行ない、化合物II−
１（参考例１）と化合物III−ｍ（参考例14）より目的
とするジケトンＶ−ｍを得る。 融点:141−142℃（塩化メチレン−メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）0.86（3H,t,J＝7.4Hz）0.88（3
H,t,J＝7.4Hz）1.28−1.44（4H,m）1.82−1.99（1H,m）
2.62−2.83（2H,m）3.22（3H,s）3.67（3H,s）3.83（3
H,s）3.84（3H,s）3.89（3H,s）3.96（3H,s）5.29（1H,
s）6.68−6.80（2H,m）6.96（1H,d,J＝1.8Hz）7.49（1
H,s）． 工程２（化合物:I−ｍの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行ない、前記化合物
Ｖ−ｍより目的とする化合物Ｉ−ｍを得る。 融点:128.5−129.5℃（塩化メチレン−メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）0.83（6H,t,J＝7Hz）1.20−1.42
（4H,m）1.96−2.12（1H,m）2.73（2H,d,J＝6Hz）3.25
（3H,s）3.44（3H,s）3.86（3H,s）3.89（3H,s）3.93
（3H,s）4.04（3H,s）6.78−6.90（3H,m）7.73（1H,s）
14.38（1H,s） IR:υ（CHCl3）2968,1729,1606,1576,1514,1489,146
4,1412,1139,1064,1028cm-1 元素分析：（C30H36O9） 計算値;C 66.65％,H 6.71％ 測定値;C 66.62％,H 6.71％ 実施例14 実施例１にて製造される化合物Ｉ−ａを化合物IV−ａ
より直接得る合成例 工程１（１−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,4−ジヒ
ドロ−２−（メトキシカルボニル）−３−［４−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−6,7,8−トリメトキシ
−４−（トリメチルシリルオキシ）−1,4−エポキシナ
フタレン:IV−ａの合成） 実施例１の工程１と同様に反応を行ない、化合物II−
１（参考例１）9.00g（25.0mmol）と化合物III−ａ（参
考例３）7.04g（27.5mmol）より目的とする化合物IV−
ａの粗生成物を得る。このものは精製することなく次の
反応に用いる。 工程２（化合物:I−ａの合成） 窒素気流下、前記化合物IV−ａの粗生成物のジオキサ
ン100ml溶液に、三塩化チタン塩酸溶液30.8mlとメタノ
ール30mlを加え、50℃で３時間攪拌する。減圧下ジオキ
サンを留去した残渣に、酢酸エチルと水を加え、抽出す
る。抽出液を、1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を99％
エタノールより結晶化を行ない目的とする化合物Ｉ−ａ
を9.25g（61.5％）得る。 ここで得た化合物の物性は、実施例１で得た化合物の
物性と完全に一致した。 実施例15 １−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
２−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチルベンゾ
イル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｎの合成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチ
ルベンゾイル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−ナ
フタレノン:V−ｎの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行い、化合物II−
１（参考例１）と化合物III−ｎ（参考例15）より目的
とするジケトンＶ−ｎを得る。 融点:143〜144℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.37（3H,s）,3.26（3H,s）,3.4
2（3H,s）,3.86（3H,s）,3.86（3H,s）,3.91（3H,s）,
3.93（3H,s）,5.45（1H,br.s）,6.77−6.90（2H,m）,7.
08（1H,d,J＝2.0Hz）,7.27−7.40（2H,m）,7.46（1H,
s）,7.57−7.69（2H,m） 工程２（化合物Ｉ−ｎの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行い、前記化合物Ｖ
−ｎより目的とする化合物Ｉ−ｎを得る。 融点:125〜126℃（塩化メチレン−イソプロピルエー
テル） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.36（3H,s）,2.72（3H,s）,3.2
3（3H,s）,3.83（3H,s）,3.89（3H,s）,3.91（3H,s）,
4.06（3H,s）,6.77−6.84（3H,m）,7.25−7.47（4H,
m）,7.74（1H,s）,12.47（1H,s） IR:υ（CHCl3）1739,1713,1601,1583,1514,1488,146
2,1411,1130,1057,1027cm-1 元素分析：（C31H30O9） 計算値;C:68.12％,H:5.53％ 測定値;C:67.93％,H:5.52％ 実施例16 １−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
２−（メトキシカルボニル）−３−（４−メチルベンゾ
イル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｏの合成 工程１（４−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−（４−メチ
ルベンゾイル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−ナ
フタレノン:V−ｏの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行い、化合物II−
１（参考例１）と化合物III−ｏ（参考例16）より目的
とするジケトンＶ−ｏを得る。 融点:107〜110℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.40（3H,s）,3.27（3H,s）,3.4
2（3H,s）,3.87（6H,s）,3.92（3H,s）,3.94（3H,s）,
5.45（1H,br.s）,6.78−6.92（2H,m）,7.07（1H,d,J＝
1.6Hz）,7.24（2H,d,J＝8.0Hz）,7.48（1H,s）,7.73（2
H,d,J＝8,0Hz） 工程２（化合物Ｉ−ｏの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行い、前記化合物Ｖ
−ｏより目的とする化合物Ｉ−ｏを得る。 融点:165〜167℃（塩化メチレン−メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.37（3H,s）,2.76（3H,s）,3.2
4（3H,s）,3.83（3H,s）,3.89（3H,s）,3.91（3H,s）,
4.06（3H,s）,6.78−6.86（3H,m）,7.20（2H,d,J＝8.0H
z）,7.55（2H,d,J＝8.0Hz）,7.73（1H,s）,12.26（1H,
s） IR:υ（CHCl3）1739,1713,1605,1585,1514,1489,146
4,1411,1131,1056cm-1 元素分析：（C31H30O9） 計算値;C:68.12％,H:5.53％ 測定値;C:67.31％,H:5.61％ 実施例17 ３−（3,4−ジクロロベンゾイル）−１−（3,4−ジメト
キシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカル
ボニル）−6,7,8−トリメトキシナフタレン:I−ｐの合
成 工程１（２−（3,4−クロロベンゾイル）−４−（3,4−
ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（メトキ
シカルボニル）−5,6,7−トリメトキシ−１（4H）−ナ
フタレノン:V−ｐの合成） 実施例１の工程1,2と同様に反応を行い、化合物II−
１（参考例１）と化合物III−ｐ（参考例17）より目的
とするジケトンＶ−ｐを得る。 融点:160〜161℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）3.25（3H,s）,3.50（3H,s）,3.8
6（3H,s）,3.87（3H,s）,3.92（3H,s）,3.94（3H,s）,
5.38（1H,br.s）,6.81（2H,s）,7.07（1H,s）,7.44（1
H,s）,7.52（1H,d,J＝8.2Hz）,7.63（1H,dd,J＝8.2Hz,
2.0Hz）,7.90（1H,d,J＝2.0Hz） 工程２（化合物Ｉ−ｐの合成） 実施例１の工程３と同様に反応を行い、前記化合物Ｖ
−ｐより目的とする化合物Ｉ−ｐを得る。 融点:139〜141℃（メタノール） 1H−NMR:δ（CDCl3）2.82（3H,s）,3.27（3H,s）,3.8
4（3H,s）,3.90（3H,s）,3.92（3H,s）,4.06（3H,s）,
6.74−6.86（3H,m）,7.48（2H,s）,7.73（2H,s） IR:υ（CHCl3）1735,1710,1603,1583,1513,1487,146
1,1434,1412,1372,1306,1283,1237,1131,1056,1029cm-1 元素分析：（C30H26Cl2O9） 計算値;C:59.91％,H:4.36％,Cl:11.79％ 測定値;C:59.88％,H:4.43％,Cl:11.66％ 上記実施例によって得られた化合物を以下の表にまと
める。 発明の効果 本発明方法により、リグナン類縁体を効率よく合成で
きる。特にアリールケトン鎖を有するリグナン類縁体を
合成する場合には、位置選択性良く反応が進み、工業的
製法としても有用である。 次に、各試験例を示す。実施例１及び実施例２により
得られた化合物について試験した。 試験例１ LDLの酸化変性に対する抑制作用 （試験および評価方法） プロシーディングスオブザナショナルアカデミーオブ
サイエンシズユーエスエイ（Proc.Natl.Acad,Sci,USA）
の第84巻、5928頁（1987年）に記載の北らの方法に従っ
て、以下のように行った。 まず、0.5％コレステロール含有飼料を３週間摂取さ
せたニュージーランドホワイトウサギの血液よりLDLを
分離し、リン酸緩衝化生理食塩水溶液（最終LDL濃度0.2
mg蛋白質/ml）を調製した。これに、各被験化合物のエ
タノール溶液を加えた後、更に硫酸銅（最終Cu2-濃度0.
5μＭ）を加えて37℃で24時間インキュベートした。 インキュベーション後の各溶液について、過酸化脂質
含量をチオバルビツール酸反応物質（TBA反応物質）と
して測定し、化合物濃度とLDL酸化変性抑制率の回帰直
線から50％抑制濃度（IC50）を求めた。尚、TBA反応物
質の定量は、インキュベーション後の溶液からタンパク
質を除いた上澄み液中のTBA反応物質を、TBA法により測
定した。 結果を以下の表３に示す。 本発明の方法によって得られる化合物のIC50は10μＭ
以下であり、従ってLDLに対して強い抗酸化作用を有し
ていると言える。 試験例２ コレステロール低下作用 （試験および評価方法） ICR系雄性マウス（体重30〜40g）に、被験化合物を0.
12％添加（対照群は無添加）した１％コレステロール及
び0.5％コール酸ナトリウム含有飼料を７日間自由摂取
させた後、採血し、血清の総コレステロール量をクリニ
カルケミストリー（Clin.Chem.）の第20巻、第470頁（1
974年）に記載のアライン（Allain）の方法により測定
した。 また、VLDLコレステロールおよびLDLコレステロール
の総量は、総コレステロール量から、HDLコレステロー
ル量を差し引いて算出した。HDLコレステロール量は、
クリニカルケミストリー（Clin.Chem.）の第24巻、第21
80頁（1978年）に記載のアッシュ（Ash）とヘンツシェ
ル（Hentschel）らの方法に従って測定した。 被験化合物のコレステロール低下作用は、次式により
求めたコレステロール低下率により評価した。 結果を以下の表３に示す。 いずれの化合物も、（VLDL＋LDL）コレステロールの
優れた低下作用を有しかつHDLコレステロールの減少を
示さなかったことから、本発明により得られる化合物は
強力な選択的コレステロール低下作用を有すると言え
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−72422（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−157351（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−310634（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 67/343 - 67/347 C07C 69/94

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II）： ［式中、R2及びR3は個別に低級アルコキシ基であるか、
    又はR2及びR3は一緒になってアルキレンジオキシ基を形
    成するものであり、 R4は低級アルコキシ基又は水素であり、 R5及びR6は個別に低級アルキル基である］ で示されるラクトン化合物を塩基の存在下に式： R7Cl ［式中、R7はトリ低級アルキルシリル基である］ で示される化合物と反応させ、次に得られた化合物に式
    （III）： ［式中、R1はアルキル基、シクロアルキル基、シクロア
    ルキル低級アルキル基、アラルキル基、又は置換基を有
    してもよいアリール基である］ で示されるアセチレン化合物を付加させて式（IV）： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は前記と同意義
    である］ で示される化合物を得、これを還元して式（Ｉ）： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同意義であ
    る］ で示される化合物を製造する方法。
  2. 【請求項２】式（IV）で示される化合物中のトリ低級ア
    ルキルシリルオキシ基:OR7を脱保護し、次いで得られた
    化合物を還元して式（１）で示される化合物を製造する
    ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】該還元を酸の存在下、金属又は金属塩を用
    いて行うことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載
    の方法。
  4. 【請求項４】R1が（１）C1−C6アルキル、（２）C5−C7
    シクロアルキル、（３）C5−C7シクロアルキルC1−C6ア
    ルキル、又は（４）ハロゲン、トリハロメチル、低級ア
    ルコキシもしくは低級アルキルによって一置換又は二置
    換されていてもよいフェニル基である請求項１又は請求
    項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】R1がハロゲン、トリハロメチル、低級アル
    コキシもしくは低級アルキルによって一置換されている
    フェニル基である請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】R2、R3及びR4がメトキシ基である請求項１
    から請求項５までのいずれかに記載の方法。
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