JP3467072B2 - リグナン類縁体の製法 - Google Patents
リグナン類縁体の製法Info
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- JP3467072B2 JP3467072B2 JP07701994A JP7701994A JP3467072B2 JP 3467072 B2 JP3467072 B2 JP 3467072B2 JP 07701994 A JP07701994 A JP 07701994A JP 7701994 A JP7701994 A JP 7701994A JP 3467072 B2 JP3467072 B2 JP 3467072B2
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Description
【０００１】本発明はリグナン類縁体の新規な製造方法
に関する。より詳細には、本発明は、アルキルケトン鎖
を有するリグナン類縁体の製造方法であって、位置選択
的なマイケル付加反応を利用することを特徴とする効率
的なリグナン類縁体の製造方法及びその合成中間体に関
する。本発明方法により製造されるリグナン類縁体は動
脈硬化症、特にアテローム性動脈硬化症の処置に有用な
化合物であり、本出願人により種々の化合物が開示され
ている(特開平５−３１０６３４、ＷＯ９３／０８１５
５)。
に関する。より詳細には、本発明は、アルキルケトン鎖
を有するリグナン類縁体の製造方法であって、位置選択
的なマイケル付加反応を利用することを特徴とする効率
的なリグナン類縁体の製造方法及びその合成中間体に関
する。本発明方法により製造されるリグナン類縁体は動
脈硬化症、特にアテローム性動脈硬化症の処置に有用な
化合物であり、本出願人により種々の化合物が開示され
ている(特開平５−３１０６３４、ＷＯ９３／０８１５
５)。
【０００２】本発明は、式(II)：
【化６】
［式中、Ｒ２及びＲ３は個別に低級アルコキシ基である
か、又はＲ２及びＲ３は一緒になってアルキレンジオキ
シ基を形成し、Ｒ４は低級アルコキシ基又は水素であ
り、Ｒ５及びＲ６は個別に低級アルキル基である］で示
されるラクトン化合物を塩基の存在下に式(III)：
か、又はＲ２及びＲ３は一緒になってアルキレンジオキ
シ基を形成し、Ｒ４は低級アルコキシ基又は水素であ
り、Ｒ５及びＲ６は個別に低級アルキル基である］で示
されるラクトン化合物を塩基の存在下に式(III)：
【化７】
［式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル低級アルキル基、アラルキル基であり、Ｒ７は
低級アルキル基である］で示される不飽和ケトン化合物
と反応させ、得られた化合物を脱水することにより式
(Ｉ)：
アルキル低級アルキル基、アラルキル基であり、Ｒ７は
低級アルキル基である］で示される不飽和ケトン化合物
と反応させ、得られた化合物を脱水することにより式
(Ｉ)：
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ６及びＲ７は前
記の定義と同意義である］で示される化合物を製造する
方法を提供するものである。かかる方法によれば、目的
化合物を収率良く製造することができる。従って、本発
明の方法は大量合成に適した方法である。
記の定義と同意義である］で示される化合物を製造する
方法を提供するものである。かかる方法によれば、目的
化合物を収率良く製造することができる。従って、本発
明の方法は大量合成に適した方法である。
【０００３】Ｒ１の定義における「アルキル基」とは、
直鎖又は分枝鎖状のＣ1−Ｃ10アルキルを意味する。ま
た、「低級アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖状のＣ1
−Ｃ6アルキルを意味し、それにはメチル、エチル、n−
プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブ
チル、n−ペンチル、１−エチルプロピル、２−エチル
ブチル等が例示される。「シクロアルキル基」とは、Ｃ
5−Ｃ7シクロアルキルを意味し、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルが例示される。「シクロア
ルキル低級アルキル基」とは、前記定義した低級アルキ
ル基に、前記定義したシクロアルキルが置換したものを
意味し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル
等が例示される。「アラルキル基」とは、前記低級アル
キルにアリールが置換したものを意味し、例えばベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル
プロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。「低級アル
コキシ基」とは、オキソに前記低級アルキルが置換した
ものを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が例
示される。
直鎖又は分枝鎖状のＣ1−Ｃ10アルキルを意味する。ま
た、「低級アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖状のＣ1
−Ｃ6アルキルを意味し、それにはメチル、エチル、n−
プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブ
チル、n−ペンチル、１−エチルプロピル、２−エチル
ブチル等が例示される。「シクロアルキル基」とは、Ｃ
5−Ｃ7シクロアルキルを意味し、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルが例示される。「シクロア
ルキル低級アルキル基」とは、前記定義した低級アルキ
ル基に、前記定義したシクロアルキルが置換したものを
意味し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル
等が例示される。「アラルキル基」とは、前記低級アル
キルにアリールが置換したものを意味し、例えばベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル
プロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。「低級アル
コキシ基」とは、オキソに前記低級アルキルが置換した
ものを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が例
示される。
【０００４】Ｒ２及びＲ３における「アルキレンジオキ
シ」とは、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシを意味し、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ
がある。本製法は、特に、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5
−Ｃ7シクロアルキル又はＣ5−Ｃ7シクロアルキルＣ1−
Ｃ6アルキル、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がメトキシ、Ｒ5、Ｒ6及
びＲ7がメチルである化合物（Ｉ）の製法として好適で
ある。
シ」とは、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシを意味し、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ
がある。本製法は、特に、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5
−Ｃ7シクロアルキル又はＣ5−Ｃ7シクロアルキルＣ1−
Ｃ6アルキル、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がメトキシ、Ｒ5、Ｒ6及
びＲ7がメチルである化合物（Ｉ）の製法として好適で
ある。
【０００５】本発明の製造方法は、詳細には以下の２工
程から構成される：
程から構成される：
【化９】
【０００６】第１工程は、ラクトン化合物（II）と不飽
和ケトン化合物（III）とを塩基存在下に反応させて化
合物（IV）を合成する工程である。第２工程は、化合物
（IV）を酸処理することにより脱水を行ない、目的とす
る化合物（Ｉ）を合成する工程である。
和ケトン化合物（III）とを塩基存在下に反応させて化
合物（IV）を合成する工程である。第２工程は、化合物
（IV）を酸処理することにより脱水を行ない、目的とす
る化合物（Ｉ）を合成する工程である。
【０００７】反応条件
第１工程で使用する化合物（II）及び化合物（III）の
使用割合は特に制限されないが、通常は、化合物（II
I）を化合物（II）に対して等量もしくは過剰量、好ま
しくは１：１〜１：２で使用する。使用する塩基として
は、通常用いられるジアルキル金属アミド類、例えば、
リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジシクロヘ
キシルアミドなど、また、ビス(トリアルキルシリル)金
属アミド類、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)
アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナト
リウムビス(トリエチルシリル)アミドなどを用いること
ができ、好ましくは、リチウムビス(トリメチルシリル)
アミドを用いる。反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル
類、n−ヘキサン、n−ペンタンなどの炭化水素類、ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレン
などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのア
ミド類を単独で、又はそれらを混合して使用できる。好
ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミドである。本工程の反応は、通常、−１０
０℃から１００℃、好ましくは−８０℃から室温にて、
数分から数時間で完結する。
使用割合は特に制限されないが、通常は、化合物（II
I）を化合物（II）に対して等量もしくは過剰量、好ま
しくは１：１〜１：２で使用する。使用する塩基として
は、通常用いられるジアルキル金属アミド類、例えば、
リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジシクロヘ
キシルアミドなど、また、ビス(トリアルキルシリル)金
属アミド類、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)
アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナト
リウムビス(トリエチルシリル)アミドなどを用いること
ができ、好ましくは、リチウムビス(トリメチルシリル)
アミドを用いる。反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル
類、n−ヘキサン、n−ペンタンなどの炭化水素類、ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレン
などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのア
ミド類を単独で、又はそれらを混合して使用できる。好
ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミドである。本工程の反応は、通常、−１０
０℃から１００℃、好ましくは−８０℃から室温にて、
数分から数時間で完結する。
【０００８】第２工程で使用する酸としては無機酸又は
有機酸を使用でき、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢
酸、スルホン酸類（メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸など）、ルイス酸（三フッ化ホウ素、四塩化チ
タンなど）を用いることができ、好ましくは、三フッ化
ホウ素、メタンスルホン酸を用いる。使用量については
特に制限はないが、好ましくは１から２当量を用いる。
尚、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メトキシ、Ｒ5＝Ｒ6＝メチルであ
る化合物（II）及びＲ1＝２−エチルブチル（ＣＨ2ＣＨ
Ｅt2）、Ｒ7＝メチルである化合物（III）は、新規化合
物である。反応溶媒は、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル等のニトリル類を使用する。本反応
は、通常、−７０℃から１００℃、好ましくは、−２０
℃から室温にて、数分から数十時間で完結する。
有機酸を使用でき、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢
酸、スルホン酸類（メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸など）、ルイス酸（三フッ化ホウ素、四塩化チ
タンなど）を用いることができ、好ましくは、三フッ化
ホウ素、メタンスルホン酸を用いる。使用量については
特に制限はないが、好ましくは１から２当量を用いる。
尚、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メトキシ、Ｒ5＝Ｒ6＝メチルであ
る化合物（II）及びＲ1＝２−エチルブチル（ＣＨ2ＣＨ
Ｅt2）、Ｒ7＝メチルである化合物（III）は、新規化合
物である。反応溶媒は、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル等のニトリル類を使用する。本反応
は、通常、−７０℃から１００℃、好ましくは、−２０
℃から室温にて、数分から数十時間で完結する。
【０００９】本発明方法の原料物質であるラクトン化合
物（II）及び不飽和ケトン化合物（III）は既知の化合
物から例えば、以下の参考例に記載の方法により製造す
ることができる。以下に実施例及び参考例を記載し、本
発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の限定
を意図するものではない。
物（II）及び不飽和ケトン化合物（III）は既知の化合
物から例えば、以下の参考例に記載の方法により製造す
ることができる。以下に実施例及び参考例を記載し、本
発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の限定
を意図するものではない。
【００１０】化合物（II）の合成例 参考例 1 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,5,6-トリメトキシ-1(3
H)-イソベンゾフラノン：II-1 の合成 工程 1 (4,4-ジメチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェニ
ル)-2-オキサゾリン :2 の合成) 2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール 386 g (4.34 mol)
の乾燥塩化メチレン 1l 溶液に、氷冷下、3,4,5-トリメ
トキシベンゾイルクロリド (化合物１) 500 g(2.17 mo
l) の乾燥塩化メチレン 1 l 溶液を 2 時間で滴下す
る。滴下終了後、更に 1 時間撹拌した後、反応液をグ
ラスフィルターで濾過する。濾過物を、塩化メチレン 5
00 ml で洗浄し、濾過液と洗浄液を合わせ減圧濃縮す
る。残渣を、乾燥トルエン 900 ml および乾燥塩化メチ
レン 100 ml の混合溶媒に懸濁し、氷冷下、塩化チオニ
ル 206 ml (2.82 mmol) を滴下する。室温に戻しながら
更に 30 分間撹拌した後、再び氷冷し水 200 ml 及び水
酸化ナトリウム水溶液 (NaOH 560 g / 水 1.8 l) を加
えトルエンで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
した残渣を塩化メチレン− n- ヘキサン (200 ml - 2.0
l) より結晶化して目的とするオキサゾリン（化合物
2) を一番晶 495 g、二番晶 61 g 得る。総収量 556 g
(96.5 %, 化合物 1より)。 融点: 87〜89 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.39 (6H,s) 3.88 (3H,s) 3.91 (6
H,s) 4.10 (2H,s) 7.20 (2H,s).
H)-イソベンゾフラノン：II-1 の合成 工程 1 (4,4-ジメチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェニ
ル)-2-オキサゾリン :2 の合成) 2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール 386 g (4.34 mol)
の乾燥塩化メチレン 1l 溶液に、氷冷下、3,4,5-トリメ
トキシベンゾイルクロリド (化合物１) 500 g(2.17 mo
l) の乾燥塩化メチレン 1 l 溶液を 2 時間で滴下す
る。滴下終了後、更に 1 時間撹拌した後、反応液をグ
ラスフィルターで濾過する。濾過物を、塩化メチレン 5
00 ml で洗浄し、濾過液と洗浄液を合わせ減圧濃縮す
る。残渣を、乾燥トルエン 900 ml および乾燥塩化メチ
レン 100 ml の混合溶媒に懸濁し、氷冷下、塩化チオニ
ル 206 ml (2.82 mmol) を滴下する。室温に戻しながら
更に 30 分間撹拌した後、再び氷冷し水 200 ml 及び水
酸化ナトリウム水溶液 (NaOH 560 g / 水 1.8 l) を加
えトルエンで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
した残渣を塩化メチレン− n- ヘキサン (200 ml - 2.0
l) より結晶化して目的とするオキサゾリン（化合物
2) を一番晶 495 g、二番晶 61 g 得る。総収量 556 g
(96.5 %, 化合物 1より)。 融点: 87〜89 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.39 (6H,s) 3.88 (3H,s) 3.91 (6
H,s) 4.10 (2H,s) 7.20 (2H,s).
【００１１】工程 2 (化合物 : II-1 の合成)
窒素気流下、-35〜-40 ℃ の冷媒で冷却した前記オキサ
ゾリン（化合物 2）335 g (1.26 mol) の乾燥 THF 1.7
l 溶液に、1.66 N n- ブチルリチウム−n- ヘキサン溶
液 800 ml (1.33 mol) を 1 時間 15 分かけて滴下す
る。滴下終了後 -20 〜 -35 ℃ にて更に 1 時間撹拌し
た後、-78 ℃ に冷却し、3,4-ジメトキシベンズアルデ
ヒド 231 g ( 1.39 mol, 1.10 eq.) の乾燥 THF 500 ml
溶液を滴下する。滴下終了後、氷水浴にかえ 1 時間撹
拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (400 ml) と水
(400 ml) を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣を10 % 硫酸 1.4 l に溶解し 4
0 分間加熱還流する。反応液に氷を加え、析出晶を濾取
する。濾取した結晶を塩化メチレン 1.5 l に溶解し、
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃
縮した残渣を、塩化メチレン−メタノールより再結晶し
て、目的とするラクトン II-1 を 390 g (85.7 %, 化合
物 2 より)得る。 融点: 141〜142 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 3.52 (3H,s) 3.83 (3H,s) 3.89 (3
H,s) 3.92 (3H,s) 3.95 (3H,s) 6.32 (1H,s) 6.72 (1H,
s) 6.86 (2H,s) 7.21 (1H,s).
ゾリン（化合物 2）335 g (1.26 mol) の乾燥 THF 1.7
l 溶液に、1.66 N n- ブチルリチウム−n- ヘキサン溶
液 800 ml (1.33 mol) を 1 時間 15 分かけて滴下す
る。滴下終了後 -20 〜 -35 ℃ にて更に 1 時間撹拌し
た後、-78 ℃ に冷却し、3,4-ジメトキシベンズアルデ
ヒド 231 g ( 1.39 mol, 1.10 eq.) の乾燥 THF 500 ml
溶液を滴下する。滴下終了後、氷水浴にかえ 1 時間撹
拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (400 ml) と水
(400 ml) を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣を10 % 硫酸 1.4 l に溶解し 4
0 分間加熱還流する。反応液に氷を加え、析出晶を濾取
する。濾取した結晶を塩化メチレン 1.5 l に溶解し、
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃
縮した残渣を、塩化メチレン−メタノールより再結晶し
て、目的とするラクトン II-1 を 390 g (85.7 %, 化合
物 2 より)得る。 融点: 141〜142 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 3.52 (3H,s) 3.83 (3H,s) 3.89 (3
H,s) 3.92 (3H,s) 3.95 (3H,s) 6.32 (1H,s) 6.72 (1H,
s) 6.86 (2H,s) 7.21 (1H,s).
【００１２】上記の反応は以下の反応式で表される。
【化１０】
【００１３】参考例 2 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,6-メチレンジオキシ-1
(3H)-イソベンゾフラノン：II-2 の合成 工程 1 (2-(3,4-ジメトキシ-α-ヒドロキシベンジル)-
4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド エチレンジオ
キシアセタール : 4 の合成) i ) 2-ブロモ-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド
（化合物3) 28.0 g (122 mmol) のベンゼン 250 ml 溶
液に、エチレングリコール 14 ml、p-トルエンスルホン
酸 465 mg を加え、ディーン・スターク管で脱水しなが
ら、3 時間加熱還流する。氷冷した反応液に、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮してアセタールの粗生成物を結
晶として 33.2 g 得る。このものは、精製することなく
次の反応に用いる。 ii ) 窒素気流下、前記得たアセタールの粗生成物 33.2
g の乾燥 THF 300 ml溶液に、 1.64 N n-ブチルリチウ
ム− n-ヘキサン溶液 80 ml (131 mmol) を、-78 ℃
に於て滴下する。同温で更に30 分間撹拌したのち、3,4
-ジメトキシベンズアルデヒド 20.3 g (122 mmol) の
乾燥 THF 85 ml 溶液を加え、更に30 分間撹拌する。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 (SiO2; 600
g,酢酸エチル - n- ヘキサン = 1:2 〜 1:1) して、目
的とする化合物 4 を油状物質として 35.6 g (80.9 %,
化合物 3 より) 得る。1 H-NMR: δ (CD3OD) 3.77 (3H, s) 3.80 (3H, s) 3.90
〜 4.17 (4H, m) 5.91(1H, d, J = 1.2Hz) 5.93 (1H,
d, J = 1.2Hz) 5.97 (1H, s) 6.13 (1H, s) 6.85 (1H,
s) 6.87 (1H, s) 6.88 (1H, s) 6.98 (1H, s) 7.02 (1
H, s).
(3H)-イソベンゾフラノン：II-2 の合成 工程 1 (2-(3,4-ジメトキシ-α-ヒドロキシベンジル)-
4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド エチレンジオ
キシアセタール : 4 の合成) i ) 2-ブロモ-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド
（化合物3) 28.0 g (122 mmol) のベンゼン 250 ml 溶
液に、エチレングリコール 14 ml、p-トルエンスルホン
酸 465 mg を加え、ディーン・スターク管で脱水しなが
ら、3 時間加熱還流する。氷冷した反応液に、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮してアセタールの粗生成物を結
晶として 33.2 g 得る。このものは、精製することなく
次の反応に用いる。 ii ) 窒素気流下、前記得たアセタールの粗生成物 33.2
g の乾燥 THF 300 ml溶液に、 1.64 N n-ブチルリチウ
ム− n-ヘキサン溶液 80 ml (131 mmol) を、-78 ℃
に於て滴下する。同温で更に30 分間撹拌したのち、3,4
-ジメトキシベンズアルデヒド 20.3 g (122 mmol) の
乾燥 THF 85 ml 溶液を加え、更に30 分間撹拌する。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 (SiO2; 600
g,酢酸エチル - n- ヘキサン = 1:2 〜 1:1) して、目
的とする化合物 4 を油状物質として 35.6 g (80.9 %,
化合物 3 より) 得る。1 H-NMR: δ (CD3OD) 3.77 (3H, s) 3.80 (3H, s) 3.90
〜 4.17 (4H, m) 5.91(1H, d, J = 1.2Hz) 5.93 (1H,
d, J = 1.2Hz) 5.97 (1H, s) 6.13 (1H, s) 6.85 (1H,
s) 6.87 (1H, s) 6.88 (1H, s) 6.98 (1H, s) 7.02 (1
H, s).
【００１４】工程 2 (2-(3,4-ジメトキシ-α-アセトキ
シベンジル)-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド :
5 の合成) i ) 窒素気流下、前記化合物 4 (35.6 g、98.3 mmo
l)、N,N-ジメチルアミノピリジン 360 mg 及びトリエチ
ルアミン 21 ml の乾燥 THF 170 ml 溶液に、氷冷下、
無水酢酸 12.1 ml (128 mmol) を加え、室温に戻しなが
ら 50 分間撹拌する。メタノール 4.4 ml を加え、 20
分間撹拌した反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
て、目的とするアセタートの粗生成物を油状物質として
39.6 g 得る。このものは、精製することなく次の反応
に用いる。 ii ) 前記アセタートの粗生成物 39.6 g のアセトン 3
50 ml 溶液に、氷冷下、1 N 塩酸 35 ml を加え、室温
に戻しながら 1 時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和し、減圧濃縮した残渣に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮して、目的とするアルデヒド 5 の粗生成物を
油状物質として 39.0 g 得る。このものは、精製するこ
となく次の反応に用いる。1 H-NMR: δ (CDCl3) 2.16 (3H, s) 3.85 (6H, s) 6.09
(2H, s) 6.80 〜 ６．８９（３Ｈ， ｍ） ７．０９
（１Ｈ， ｓ） ７．３２ （１Ｈ， ｓ） ７．５
８ （１Ｈ， ｓ）．
シベンジル)-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド :
5 の合成) i ) 窒素気流下、前記化合物 4 (35.6 g、98.3 mmo
l)、N,N-ジメチルアミノピリジン 360 mg 及びトリエチ
ルアミン 21 ml の乾燥 THF 170 ml 溶液に、氷冷下、
無水酢酸 12.1 ml (128 mmol) を加え、室温に戻しなが
ら 50 分間撹拌する。メタノール 4.4 ml を加え、 20
分間撹拌した反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
て、目的とするアセタートの粗生成物を油状物質として
39.6 g 得る。このものは、精製することなく次の反応
に用いる。 ii ) 前記アセタートの粗生成物 39.6 g のアセトン 3
50 ml 溶液に、氷冷下、1 N 塩酸 35 ml を加え、室温
に戻しながら 1 時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和し、減圧濃縮した残渣に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮して、目的とするアルデヒド 5 の粗生成物を
油状物質として 39.0 g 得る。このものは、精製するこ
となく次の反応に用いる。1 H-NMR: δ (CDCl3) 2.16 (3H, s) 3.85 (6H, s) 6.09
(2H, s) 6.80 〜 ６．８９（３Ｈ， ｍ） ７．０９
（１Ｈ， ｓ） ７．３２ （１Ｈ， ｓ） ７．５
８ （１Ｈ， ｓ）．
【００１５】工程 ３ （化合物 : II-2 の合成)
前記アルデヒド 5 の粗生成物 39.0 g をメタノール 50
0 ml とジオキサン 250 ml の混合溶媒に溶解し、2-メ
チル-2-ブテン 130 ml を加える。次に、亜塩素酸ナト
リウム 44 g (486 mmol)とリン酸二水素ナトリウム二水
和物 57 g (365 mmol) の 250 ml 水溶液を加え、室温
で 20 分間撹拌する。反応液に、5 N 水酸化ナトリウム
水溶液 160 ml を加え、25 分間撹拌した後、6 N 塩酸
160 ml を加えて更に20 分間撹拌する。反応液に氷水を
加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣の粗結晶
をエーテルで洗浄し、更にメタノールより再結晶を行な
って目的とするラクトン II-2 を結晶として 27.0g (8
6.2 %, 化合物 4 より) 得る。 融点: 176 〜 178 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 3.83 (3H, s) 3.89 (3H, s) 6.12
(2H, ABtype, J = 1.2Hz) 6.20 (1H, s) 6.66 (2H, d,
J = 1.2 Hz) 6.86 (1H, s) 6.87 (1H, s) 7.25 (1H,
s).
0 ml とジオキサン 250 ml の混合溶媒に溶解し、2-メ
チル-2-ブテン 130 ml を加える。次に、亜塩素酸ナト
リウム 44 g (486 mmol)とリン酸二水素ナトリウム二水
和物 57 g (365 mmol) の 250 ml 水溶液を加え、室温
で 20 分間撹拌する。反応液に、5 N 水酸化ナトリウム
水溶液 160 ml を加え、25 分間撹拌した後、6 N 塩酸
160 ml を加えて更に20 分間撹拌する。反応液に氷水を
加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣の粗結晶
をエーテルで洗浄し、更にメタノールより再結晶を行な
って目的とするラクトン II-2 を結晶として 27.0g (8
6.2 %, 化合物 4 より) 得る。 融点: 176 〜 178 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 3.83 (3H, s) 3.89 (3H, s) 6.12
(2H, ABtype, J = 1.2Hz) 6.20 (1H, s) 6.66 (2H, d,
J = 1.2 Hz) 6.86 (1H, s) 6.87 (1H, s) 7.25 (1H,
s).
【００１６】上記の反応は以下の反応式で表される：
【化１１】
【００１７】化合物（III）は下記に示すように３通り
の方法によって製造することができる。 化合物（III）の合成例（第 1 法）参考例 3 (E)-4-シクロヘキシル-4-オキソ-2-ブテン酸メチル：II
I-a の合成 工程 1 (3-シクロヘキシル-5-(メトキシカルボニル)-2
-イソオキサゾリン :8a の合成) i ) ヒドロキシルアミン・塩酸塩 154 g (2.20 mol)
と炭酸カリウム 166 g(1.20 mol) の 800 ml 水溶液
に、氷冷下、シクロヘキサンカルボキサアルデヒド（化
合物 6a) 224 g (2.00 mol) の 99% エタノール 133 ml
溶液を滴下する。滴下終了後室温に戻しながら 1 時間
20 分撹拌した後、酢酸エチル ９００ ｍｌで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄して目的とするオ
キシムの酢酸エチル溶液を得る。 ｉｉ ） 氷冷下、約 10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶
液 3 l (約 4 mol) とトリエチルアミン 28 ml (200 mm
ol) の混合物に、激しく撹拌しながら、アクリル酸メチ
ル 220 ml (2.40 mol) を加えた前記オキシムの酢酸エ
チル溶液を 2 時間で滴下する。滴下終了後室温に戻し
ながら 1 時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とするイソオキサゾ
リン（化合物 8a) の粗生成物を油状物質として 369 g
(88 %, 化合物 6a より) 得る。1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.10 〜 1.45 (5H, m) 1.48 〜 1.
90 (5H, m) 2.35 〜 2.50 (1H, m) 3.19 (1H, d, J =
8.2 Hz) 3.20 (1H, d, J = 9.4 Hz) 3.79 (3H,s) 4.96
(1H, dd, J = 8.2 Hz, 9.4 Hz).
の方法によって製造することができる。 化合物（III）の合成例（第 1 法）参考例 3 (E)-4-シクロヘキシル-4-オキソ-2-ブテン酸メチル：II
I-a の合成 工程 1 (3-シクロヘキシル-5-(メトキシカルボニル)-2
-イソオキサゾリン :8a の合成) i ) ヒドロキシルアミン・塩酸塩 154 g (2.20 mol)
と炭酸カリウム 166 g(1.20 mol) の 800 ml 水溶液
に、氷冷下、シクロヘキサンカルボキサアルデヒド（化
合物 6a) 224 g (2.00 mol) の 99% エタノール 133 ml
溶液を滴下する。滴下終了後室温に戻しながら 1 時間
20 分撹拌した後、酢酸エチル ９００ ｍｌで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄して目的とするオ
キシムの酢酸エチル溶液を得る。 ｉｉ ） 氷冷下、約 10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶
液 3 l (約 4 mol) とトリエチルアミン 28 ml (200 mm
ol) の混合物に、激しく撹拌しながら、アクリル酸メチ
ル 220 ml (2.40 mol) を加えた前記オキシムの酢酸エ
チル溶液を 2 時間で滴下する。滴下終了後室温に戻し
ながら 1 時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とするイソオキサゾ
リン（化合物 8a) の粗生成物を油状物質として 369 g
(88 %, 化合物 6a より) 得る。1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.10 〜 1.45 (5H, m) 1.48 〜 1.
90 (5H, m) 2.35 〜 2.50 (1H, m) 3.19 (1H, d, J =
8.2 Hz) 3.20 (1H, d, J = 9.4 Hz) 3.79 (3H,s) 4.96
(1H, dd, J = 8.2 Hz, 9.4 Hz).
【００１８】工程 2 (化合物 III-a の合成)
i ) 前記イソオキサゾリン（化合物 8a) の粗生成物 3
69 g をメタノール 1.5 l、水 316 ml、酢酸 474 ml の
混合溶媒に溶解し、10% パラジウム−炭素 11.1 g を加
えて水素雰囲気下、室温で 6 時間撹拌する。パラジウ
ム−炭素を濾別し、減圧濃縮した残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とするヒドロキシケ
トンの粗生成物を油状物質として280 g 得る。 ii ) 前記ヒドロキシケトンの粗生成物 280 g とトリ
エチルアミン 819 ml (5.89 mol) の乾燥酢酸エチル 1.
4 l 溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル 163 ml
(2.10 mol) を 1 時間で滴下し、室温に戻しながら 1
時間撹拌する。反応液に氷水を加え、更に濃塩酸を加え
て酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を 80
% 含水メタノールより結晶化して目的とする不飽和ケト
エステル III-a を結晶として 158 g (62 %, 化合物 8a
より)得る。 融点: 53 〜 56 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.10 〜 1.50 (5H, m) 1.60 〜 2.
00 (5H, m) 2.50 〜 2.63 (1H, m) 3.81 (3H, s) 6.69
(1H, d, J = 15.6 Hz) 7.17 (1H, d, J = 15.6Hz).
69 g をメタノール 1.5 l、水 316 ml、酢酸 474 ml の
混合溶媒に溶解し、10% パラジウム−炭素 11.1 g を加
えて水素雰囲気下、室温で 6 時間撹拌する。パラジウ
ム−炭素を濾別し、減圧濃縮した残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とするヒドロキシケ
トンの粗生成物を油状物質として280 g 得る。 ii ) 前記ヒドロキシケトンの粗生成物 280 g とトリ
エチルアミン 819 ml (5.89 mol) の乾燥酢酸エチル 1.
4 l 溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル 163 ml
(2.10 mol) を 1 時間で滴下し、室温に戻しながら 1
時間撹拌する。反応液に氷水を加え、更に濃塩酸を加え
て酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を 80
% 含水メタノールより結晶化して目的とする不飽和ケト
エステル III-a を結晶として 158 g (62 %, 化合物 8a
より)得る。 融点: 53 〜 56 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.10 〜 1.50 (5H, m) 1.60 〜 2.
00 (5H, m) 2.50 〜 2.63 (1H, m) 3.81 (3H, s) 6.69
(1H, d, J = 15.6 Hz) 7.17 (1H, d, J = 15.6Hz).
【００１９】参考例 4 (E)-6-エチル-4-オキソ-2-オクテン酸メチル：III-b の
合成 工程 1 (3-(2-エチルブチル)-5-(メトキシカルボニル)
-2-イソオキサゾリン: 8b の合成) i ) 窒素気流下、マグネシウム 61.7 g (2.54 mol) の
乾燥 THF 1 l 懸濁液に、反応液が穏やかに還流する様
に 1-ブロモ-2-エチルブタン（化合物 7b) 399g (2.42
mol) の乾燥 THF 650 ml 溶液を 2 時間かけて滴下す
る。滴下終了後室温に戻しながら 1.5 時間撹拌した
後、反応液を氷冷し 1-ホルミルピペリジン269 ml (2.4
2 mol) の乾燥 THF 450 ml 溶液を滴下する。更に、1
時間撹拌した後ヒドロキシルアミン・塩酸塩 202 g (2.
91mol) の水溶液 (300 ml) を加え、室温に戻しながら
1 時間 20 分撹拌を続ける。反応液をデカントし、残渣
をエーテルで洗浄し、有機層を合わせて、水、飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
濃縮して目的とするオキシムの粗生成物を油状物質とし
て 362 g 得る。このものは精製することなく次の反応
に用いる。 ii ) 氷冷下、約 10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液 2.
55 l (約 3.8 mol) 及び、アクリル酸メチル 306 ml
(3.39 mol) とトリエチルアミン 51 ml ( 363 mmol) の
トルエン 850 ml 溶液の混合物に、激しく撹拌しなが
ら、前記オキシムの粗生成物 362 g のトルエン 850 ml
溶液を滴下する。滴下終了後室温に戻しながら 2 時間
撹拌した後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
濃縮した残渣を減圧蒸留して目的とするイソオキサゾリ
ン（化合物 8b) を油状物質として 255 g (49.5%, 化合
物 7b より) 得る。 沸点： 130〜135 ℃ (5 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz) 0.89
(3H, t, J = 7.2 Hz) 1.27 〜 1.61 (5H, m) 2.32 (2H,
d, J = 7.0 Hz) 3.21 (2H, d, J = 9.0 Hz) 3.79 (3H,
s) 4.99 (2H, d, J = 9.0 Hz).
合成 工程 1 (3-(2-エチルブチル)-5-(メトキシカルボニル)
-2-イソオキサゾリン: 8b の合成) i ) 窒素気流下、マグネシウム 61.7 g (2.54 mol) の
乾燥 THF 1 l 懸濁液に、反応液が穏やかに還流する様
に 1-ブロモ-2-エチルブタン（化合物 7b) 399g (2.42
mol) の乾燥 THF 650 ml 溶液を 2 時間かけて滴下す
る。滴下終了後室温に戻しながら 1.5 時間撹拌した
後、反応液を氷冷し 1-ホルミルピペリジン269 ml (2.4
2 mol) の乾燥 THF 450 ml 溶液を滴下する。更に、1
時間撹拌した後ヒドロキシルアミン・塩酸塩 202 g (2.
91mol) の水溶液 (300 ml) を加え、室温に戻しながら
1 時間 20 分撹拌を続ける。反応液をデカントし、残渣
をエーテルで洗浄し、有機層を合わせて、水、飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
濃縮して目的とするオキシムの粗生成物を油状物質とし
て 362 g 得る。このものは精製することなく次の反応
に用いる。 ii ) 氷冷下、約 10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液 2.
55 l (約 3.8 mol) 及び、アクリル酸メチル 306 ml
(3.39 mol) とトリエチルアミン 51 ml ( 363 mmol) の
トルエン 850 ml 溶液の混合物に、激しく撹拌しなが
ら、前記オキシムの粗生成物 362 g のトルエン 850 ml
溶液を滴下する。滴下終了後室温に戻しながら 2 時間
撹拌した後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
濃縮した残渣を減圧蒸留して目的とするイソオキサゾリ
ン（化合物 8b) を油状物質として 255 g (49.5%, 化合
物 7b より) 得る。 沸点： 130〜135 ℃ (5 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz) 0.89
(3H, t, J = 7.2 Hz) 1.27 〜 1.61 (5H, m) 2.32 (2H,
d, J = 7.0 Hz) 3.21 (2H, d, J = 9.0 Hz) 3.79 (3H,
s) 4.99 (2H, d, J = 9.0 Hz).
【００２０】工程 2 (化合物 : III-b の合成)
参考例 3 の工程 2 と同様に反応を行ない、前記イソオ
キサゾリン（化合物 8b) より目的とする不飽和ケトエ
ステル III-b を得る。 沸点： 85〜90 ℃ (0.5 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz) 1.19
〜 1.50 (4H, m) 1.79〜 1.96 (1H, m) 2.54 (2H, d, J
= 6.6 Hz) 3.82 (3H, s) 6.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)
7.09 (1H, d, J = 15.8 Hz).
キサゾリン（化合物 8b) より目的とする不飽和ケトエ
ステル III-b を得る。 沸点： 85〜90 ℃ (0.5 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz) 1.19
〜 1.50 (4H, m) 1.79〜 1.96 (1H, m) 2.54 (2H, d, J
= 6.6 Hz) 3.82 (3H, s) 6.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)
7.09 (1H, d, J = 15.8 Hz).
【００２１】参考例 5 (E)-5-エチル-4-オキソ-2-ヘプテン酸メチル：III-c の
合成 工程 1 (3-(1-エチルプロピル)-5-(メトキシカルボニ
ル)-2-イソオキサゾリン : 8c の合成) 参考例 3 の工程 1 と同様に反応を行ない、(2-エチル)
ブチルアルデヒド(化合物 6c)より目的とするイソオキ
サゾリン（化合物 8c) を得る。 沸点： 100 〜 110 ℃ (2 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz) 0.89
(3H, t, J = 7.4 Hz) 1.33 〜 1.71 (4H, m) 2.36 〜
2.53 (1H, m) 3.13 (1H, d,J = 9.6 Hz) 3.14 (1H, d,
J = 7.8 Hz) 3.79 (3H, s) 4.99 (1H, dd, J = 9.6 Hz,
7.8 Hz).
合成 工程 1 (3-(1-エチルプロピル)-5-(メトキシカルボニ
ル)-2-イソオキサゾリン : 8c の合成) 参考例 3 の工程 1 と同様に反応を行ない、(2-エチル)
ブチルアルデヒド(化合物 6c)より目的とするイソオキ
サゾリン（化合物 8c) を得る。 沸点： 100 〜 110 ℃ (2 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz) 0.89
(3H, t, J = 7.4 Hz) 1.33 〜 1.71 (4H, m) 2.36 〜
2.53 (1H, m) 3.13 (1H, d,J = 9.6 Hz) 3.14 (1H, d,
J = 7.8 Hz) 3.79 (3H, s) 4.99 (1H, dd, J = 9.6 Hz,
7.8 Hz).
【００２２】工程 2 (化合物 : III-c の合成)
参考例 3 の工程 2 と同様に反応を行ない、前記イソオ
キサゾリン（化合物 8c) より目的とする不飽和ケトエ
ステル III-c を得る。 沸点： 68 〜 72 ℃ (0.8 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.86 (6H, t, J = 7.4 Hz) 1.42
〜 1.80 (4H, m) 2.51〜 ２．７０ （１Ｈ， ｍ）
３．８２ （３Ｈ， ｓ） ６．７２ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ） ７．１９ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝１５．８ Ｈｚ）．
キサゾリン（化合物 8c) より目的とする不飽和ケトエ
ステル III-c を得る。 沸点： 68 〜 72 ℃ (0.8 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.86 (6H, t, J = 7.4 Hz) 1.42
〜 1.80 (4H, m) 2.51〜 ２．７０ （１Ｈ， ｍ）
３．８２ （３Ｈ， ｓ） ６．７２ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ） ７．１９ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝１５．８ Ｈｚ）．
【００２３】参考例 ６ (E)-5-メチル-4-オキソ-2-ヘキセン酸メチル：III-d の
合成 工程 1 (5-(メトキシカルボニル)-3-(1-メチルエチル)
-2-イソオキサゾリン :8d の合成) 参考例 3 の工程 1 と同様に反応を行ない、イソブチル
アルデヒド（化合物 6d) より目的とするイソオキサゾ
リン（化合物 8d) を得る。 沸点： 84 〜 88 ℃ (1 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz) 2.65
〜 2.82 (1H, m) 3.23(2H, d, J = 9.4 Hz) 3.80 (3H,
s) 4.99 (1H, t like, J = 9.4 Hz).
合成 工程 1 (5-(メトキシカルボニル)-3-(1-メチルエチル)
-2-イソオキサゾリン :8d の合成) 参考例 3 の工程 1 と同様に反応を行ない、イソブチル
アルデヒド（化合物 6d) より目的とするイソオキサゾ
リン（化合物 8d) を得る。 沸点： 84 〜 88 ℃ (1 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz) 2.65
〜 2.82 (1H, m) 3.23(2H, d, J = 9.4 Hz) 3.80 (3H,
s) 4.99 (1H, t like, J = 9.4 Hz).
【００２４】工程 2 (化合物 : III-d の合成)
参考例 3 の工程 2 と同様に反応を行ない、前記イソオ
キサゾリン（化合物 8d) より目的とする不飽和ケトエ
ステル III-d を得る。 沸点： 76 〜 80 ℃ (6 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.16 (6H, d, J = 7.0 Hz) 2.76
〜 2.94 (1H, m) 3.82(3H, s) 6.74 (1H, d, J = 15.8
Hz) 7.20 (1H, d, J = 15.8 Hz).
キサゾリン（化合物 8d) より目的とする不飽和ケトエ
ステル III-d を得る。 沸点： 76 〜 80 ℃ (6 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.16 (6H, d, J = 7.0 Hz) 2.76
〜 2.94 (1H, m) 3.82(3H, s) 6.74 (1H, d, J = 15.8
Hz) 7.20 (1H, d, J = 15.8 Hz).
【００２５】前記参考例３〜参考例６までの各反応は以
下の反応式で表される。
下の反応式で表される。
【化１２】
【００２６】化合物（III）の合成例 (第 2 法）参考例 ７ (E)-4-シクロヘキシル-4-オキソ-2-ブテン酸メチル：II
I-a の合成 工程 1 ((±)-3-アセトキシ-3-(メトキシカルボニル)
プロピオン酸 : 10 の合成) DL - リンゴ酸（化合物 9) 201 g (1.50 mol )と塩化ア
セチル 750 ml の混合物を、室温下 68 時間、更に50
℃ で 2 時間撹拌する。減圧濃縮した反応液残渣に、ト
ルエン 300 ml を加えて再び減圧濃縮する操作を 2 回
行なった後、酸無水物をトルエン 100 ml を用いて結晶
化する。減圧下トルエンを留去した結晶性残渣に、氷冷
下、メタノール 1.50 l を加え、室温で 1 時間撹拌し
た後 、15時間放置する。減圧濃縮した反応液残渣に、
トルエン 300 ml を加えて、再び減圧濃縮する。トルエ
ン 150 ml を用いて濃縮残渣を結晶化させた後、石油エ
ーテルで洗浄して目的とするカルボン酸（化合物 10)
を結晶として 279 g (98 %)得る。 融点: 〜 63 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 2.16 (3H, s), 2.96 (2H, d, J =
6.0 Hz), 3.78 (3H, s), 5.49 (1H, t, J = 6.0 Hz ).
I-a の合成 工程 1 ((±)-3-アセトキシ-3-(メトキシカルボニル)
プロピオン酸 : 10 の合成) DL - リンゴ酸（化合物 9) 201 g (1.50 mol )と塩化ア
セチル 750 ml の混合物を、室温下 68 時間、更に50
℃ で 2 時間撹拌する。減圧濃縮した反応液残渣に、ト
ルエン 300 ml を加えて再び減圧濃縮する操作を 2 回
行なった後、酸無水物をトルエン 100 ml を用いて結晶
化する。減圧下トルエンを留去した結晶性残渣に、氷冷
下、メタノール 1.50 l を加え、室温で 1 時間撹拌し
た後 、15時間放置する。減圧濃縮した反応液残渣に、
トルエン 300 ml を加えて、再び減圧濃縮する。トルエ
ン 150 ml を用いて濃縮残渣を結晶化させた後、石油エ
ーテルで洗浄して目的とするカルボン酸（化合物 10)
を結晶として 279 g (98 %)得る。 融点: 〜 63 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 2.16 (3H, s), 2.96 (2H, d, J =
6.0 Hz), 3.78 (3H, s), 5.49 (1H, t, J = 6.0 Hz ).
【００２７】工程 2 (化合物 III-a の合成)
i ) 前記カルボン酸（化合物 10) 196 g (1.10 mol)
と塩化チオニル 196 ml(1.65 mol) の混合物を 30 ℃
で 30 分間、更に 50 ℃ で 1 時間撹拌する。減圧濃縮
した反応液残渣に、トルエン 250 ml を加えて再び減圧
濃縮する操作を2 回行なって、目的とする酸塩化物の粗
生成物を得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。 ii ) 窒素気流下、前記酸塩化物の粗生成物とヨウ化第
一銅 9.52 g (5.00 mmol) の乾燥 THF 1 l 懸濁液に、-
25 ℃ に於て、1.02 M シクロヘキシルマグネシウムブ
ロミド−THF 溶液 1.17 l (1.19 mol) を 2 時間 30 分
で滴下する。滴下終了後、更に 30 分間撹拌した後、1.
3 N 塩酸 1 l と氷を加えて反応を停止する。反応液を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮して目的とするケトンの粗生成物を得る。
このものは精製することなく次の反応に用いる。 iii ) 前記ケトンの粗生成物の乾燥アセトニトリル 55
0 ml 溶液に、トリエチルアミン 230 ml (1.65 mol) を
加え、1 時間加熱還流する。氷冷した反応液に、1.3 N
塩酸 1 l と氷を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を飽和食塩水、で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮した残渣に、石油エーテル 1 l を
加えて結晶化を行ない、得た結晶を更に、85% 含水メタ
ノールより再結晶を行なって目的とする不飽和ケトエス
テル III-a の結晶を 76.8 g得る。また、結晶母液と再
結晶母液を合わせて減圧蒸留した後、 85% 含水メタノ
ールより再結晶を行なって目的化合物を更に 32.5 g 得
る。総収量 109 g (51%, 化合物 10 より)。 融点: 56 〜 57 ℃1 H-NMRスペクトルは、参考例 3 で得た化合物のスペク
トルと一致した。
と塩化チオニル 196 ml(1.65 mol) の混合物を 30 ℃
で 30 分間、更に 50 ℃ で 1 時間撹拌する。減圧濃縮
した反応液残渣に、トルエン 250 ml を加えて再び減圧
濃縮する操作を2 回行なって、目的とする酸塩化物の粗
生成物を得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。 ii ) 窒素気流下、前記酸塩化物の粗生成物とヨウ化第
一銅 9.52 g (5.00 mmol) の乾燥 THF 1 l 懸濁液に、-
25 ℃ に於て、1.02 M シクロヘキシルマグネシウムブ
ロミド−THF 溶液 1.17 l (1.19 mol) を 2 時間 30 分
で滴下する。滴下終了後、更に 30 分間撹拌した後、1.
3 N 塩酸 1 l と氷を加えて反応を停止する。反応液を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮して目的とするケトンの粗生成物を得る。
このものは精製することなく次の反応に用いる。 iii ) 前記ケトンの粗生成物の乾燥アセトニトリル 55
0 ml 溶液に、トリエチルアミン 230 ml (1.65 mol) を
加え、1 時間加熱還流する。氷冷した反応液に、1.3 N
塩酸 1 l と氷を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を飽和食塩水、で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮した残渣に、石油エーテル 1 l を
加えて結晶化を行ない、得た結晶を更に、85% 含水メタ
ノールより再結晶を行なって目的とする不飽和ケトエス
テル III-a の結晶を 76.8 g得る。また、結晶母液と再
結晶母液を合わせて減圧蒸留した後、 85% 含水メタノ
ールより再結晶を行なって目的化合物を更に 32.5 g 得
る。総収量 109 g (51%, 化合物 10 より)。 融点: 56 〜 57 ℃1 H-NMRスペクトルは、参考例 3 で得た化合物のスペク
トルと一致した。
【００２８】参考例 8 (E)-6-エチル-4-オキソ-2-オクテン酸メチル：III-b の
合成 参考例 7 の工程 2 と同様に反応を行ない、化合物 10
(参考例 7 の工程 1)及び (2-エチル)ブチルマグネシウ
ムブロミドより目的とする不飽和ケトエステル III-b
を得る。ここで得た化合物の物性は、参考例 4 で得た
化合物の物性と完全に一致した。
合成 参考例 7 の工程 2 と同様に反応を行ない、化合物 10
(参考例 7 の工程 1)及び (2-エチル)ブチルマグネシウ
ムブロミドより目的とする不飽和ケトエステル III-b
を得る。ここで得た化合物の物性は、参考例 4 で得た
化合物の物性と完全に一致した。
【００２９】参考例 9 (E)-5-エチル-4-オキソ-2-ヘプテン酸メチル：III-c の
合成 参考例 7 の工程 2 と同様に反応を行ない、化合物 10
(参考例 7 の工程 1)及び (1-エチル)プロピルマグネシ
ウムブロミドより目的とする不飽和ケトエステル III-c
を得る。ここで得た化合物の物性は、参考例 5 で得た
化合物の物性と完全に一致した。
合成 参考例 7 の工程 2 と同様に反応を行ない、化合物 10
(参考例 7 の工程 1)及び (1-エチル)プロピルマグネシ
ウムブロミドより目的とする不飽和ケトエステル III-c
を得る。ここで得た化合物の物性は、参考例 5 で得た
化合物の物性と完全に一致した。
【００３０】参考例 10 (E)-4-オキソ-2-ヘキセン酸メチル：III-e の合成
参考例 7 の工程 2 と同様に反応を行ない、化合物 10
(参考例 7 の工程 1)及びエチルマグネシウムブロミド
より目的とする不飽和ケトエステル III-e を得る。 沸点： 87 〜 90 ℃ (8 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz) 2.67
(2H, q, J = 7.2 Hz) 3.81 (3H, s) 6.69 (1H, d, J =
16.0 Hz) 7.09 (1H, d, J = 16.0 Hz).
(参考例 7 の工程 1)及びエチルマグネシウムブロミド
より目的とする不飽和ケトエステル III-e を得る。 沸点： 87 〜 90 ℃ (8 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz) 2.67
(2H, q, J = 7.2 Hz) 3.81 (3H, s) 6.69 (1H, d, J =
16.0 Hz) 7.09 (1H, d, J = 16.0 Hz).
【００３１】前記参考例７〜参考例１０までに記載した
各反応は以下の反応式で表される。
各反応は以下の反応式で表される。
【化１３】
【００３２】化合物（III）の合成例 (第 3 法)参考例 11 (E)-6-エチル-4-オキソ-2-オクテン酸メチル：III-b の
合成 工程 1 ((E)-3-(メトキシカルボニル)アクロイルクロ
リド : 12 の合成) i ) 無水マレイン酸 300 g (3.06 mol) の乾燥トルエ
ン 900 ml 懸濁液に、メタノール 136 ml (3.37 mol)
及び塩化チオニル 3.0 ml を加え、2 時間加熱還流す
る。反応液を氷冷し析出した結晶を濾取して、目的化合
物の粗結晶を得る。このものを、THF (500 ml)−イソプ
ロピルエーテル (1 l) より再結晶して融点 145〜146
℃ の目的とするモノメチルエステルを 210 g (52.7 %)
得る。 ii ) 前記モノメチルエステル 97.5 g (750 mmol) の乾
燥ベンゼン 250 ml 懸濁液に塩化チオニル 82.2 ml (1.
13 mol) 及び、DMF 1.0 ml を加え、70 ℃ で2.5 時間
撹拌する。反応液を減圧濃縮した残渣を、減圧蒸留して
目的とする酸塩化物（化合物 12) を油状物質として 9
5.3 g (85.3 %) 得る。 沸点： 72〜73 ℃ (15 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 3.86 (3H,s) 6.99 (1H, ABtype, J
= 15.4 Hz) 7.00 (1H, ABtype, J = 15.4 Hz).
合成 工程 1 ((E)-3-(メトキシカルボニル)アクロイルクロ
リド : 12 の合成) i ) 無水マレイン酸 300 g (3.06 mol) の乾燥トルエ
ン 900 ml 懸濁液に、メタノール 136 ml (3.37 mol)
及び塩化チオニル 3.0 ml を加え、2 時間加熱還流す
る。反応液を氷冷し析出した結晶を濾取して、目的化合
物の粗結晶を得る。このものを、THF (500 ml)−イソプ
ロピルエーテル (1 l) より再結晶して融点 145〜146
℃ の目的とするモノメチルエステルを 210 g (52.7 %)
得る。 ii ) 前記モノメチルエステル 97.5 g (750 mmol) の乾
燥ベンゼン 250 ml 懸濁液に塩化チオニル 82.2 ml (1.
13 mol) 及び、DMF 1.0 ml を加え、70 ℃ で2.5 時間
撹拌する。反応液を減圧濃縮した残渣を、減圧蒸留して
目的とする酸塩化物（化合物 12) を油状物質として 9
5.3 g (85.3 %) 得る。 沸点： 72〜73 ℃ (15 mmHg)1 H-NMR: δ (CDCl3) 3.86 (3H,s) 6.99 (1H, ABtype, J
= 15.4 Hz) 7.00 (1H, ABtype, J = 15.4 Hz).
【００３３】工程 2 (化合物 : III-b の合成)
窒素気流下、0.97 M (2-エチル)ブチルマグネシウムブ
ロミド−THF 溶液 860ml (837 mmol) に、氷冷下、1.15
M 塩化亜鉛−THF 溶液 728 ml (837 mmol) を55 分間
で滴下する。滴下終了後更に 50 分間撹拌した後、テト
ラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム 14.8 g
( 12.8 mmol) を加える。引き続き、前記酸塩化物 (化
合物 12) 95.3 g (639 mmol) の乾燥 THF 250 ml 溶液
を 1 時間50 分かけて滴下する。滴下終了後更に 30 分
間撹拌した後、3N 塩酸 (600 ml)を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をエ
ーテル−n- ヘキサン混合溶媒 (エーテル：n−ヘキサン
＝1:4) 200 ml に溶解し、シリカゲル (350 g)で濾過す
る。シリカゲルを上記混合溶媒 (1 l) で洗浄した後、
濾過液及び洗浄液を合わせて減圧濃縮する。残渣を減圧
蒸留して目的とする不飽和ケトエステルIII-b を油状物
質として 67.6 g (53.4 %) 得る。ここで得た化合物の
物性は、参考例 4 で得た化合物の物性と完全に一致し
た。
ロミド−THF 溶液 860ml (837 mmol) に、氷冷下、1.15
M 塩化亜鉛−THF 溶液 728 ml (837 mmol) を55 分間
で滴下する。滴下終了後更に 50 分間撹拌した後、テト
ラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム 14.8 g
( 12.8 mmol) を加える。引き続き、前記酸塩化物 (化
合物 12) 95.3 g (639 mmol) の乾燥 THF 250 ml 溶液
を 1 時間50 分かけて滴下する。滴下終了後更に 30 分
間撹拌した後、3N 塩酸 (600 ml)を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をエ
ーテル−n- ヘキサン混合溶媒 (エーテル：n−ヘキサン
＝1:4) 200 ml に溶解し、シリカゲル (350 g)で濾過す
る。シリカゲルを上記混合溶媒 (1 l) で洗浄した後、
濾過液及び洗浄液を合わせて減圧濃縮する。残渣を減圧
蒸留して目的とする不飽和ケトエステルIII-b を油状物
質として 67.6 g (53.4 %) 得る。ここで得た化合物の
物性は、参考例 4 で得た化合物の物性と完全に一致し
た。
【００３４】参考例１１で説明した反応は以下の反応式
で表される。
で表される。
【化１４】
【００３５】次に化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。実施例 1 3-(シクロヘキサンカルボニル)-1-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-ト
リメトキシナフタレン：I-1a の合成 工程 1 (3-(シクロヘキサンカルボニル)-1-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-
(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン
: IV-1a の合成) 窒素気流下、(TMS)2NH 256 ml (1.15 mol) の乾燥 THF
1.15 l 溶液に、氷冷下 1.64 M n-BuLi - n-ヘキサン溶
液 700 ml (1.15 mol) を滴下する。ドライアイス−ア
セトン浴で冷却した反応液に、ラクトン II-1 (参考例
1) 207 g (575mmol) の乾燥 DMF 1.15 l 溶液を 1 時間
で滴下する。更に 45 分間撹拌した後、不飽和ケトエス
テル III-a (参考例 3) 134 g (684 mmol) の乾燥 THF
456 ml溶液を 45 分間かけて滴下する。滴下終了後、同
温にて 15 分間撹拌した後 0℃ まで昇温し、氷冷下 3
時間撹拌する。反応液に 2N 塩酸 1.8 l を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した
残渣をメタノール 1 l より結晶化し、目的とする化合
物 IV-1a の粗結晶を 180 g 得る。この結晶を更に塩化
メチレン−メタノールより再結晶を行ない、目的とする
化合物 IV-1a を 148 g 得る。また、濃縮した再結晶母
液を 2 回再結晶を行なって、更に 7.0 g の化合物 IV-
1a を得る。総収量 155 g (49%、化合物 II-1 より) 融点： 154 〜 155 ℃.1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.90 〜 1.83 (10H, m) 2.40 〜
2.58 (1H, m) 3.45 (3H, s) 3.67 (3H, s) 3.82 (3H,
s) 3.85 (3H, s) 3.93 (1H, s) 3.94 (3H, s) 3.99 (3
H, s) 5.75 (1H, s) 6.42 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 H
z) 6.64 (1H, d, J= 8.4 Hz) 7.14 (1H, d, J = 2.4 H
z) 7.51 (1H, s).
ニル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-ト
リメトキシナフタレン：I-1a の合成 工程 1 (3-(シクロヘキサンカルボニル)-1-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-
(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン
: IV-1a の合成) 窒素気流下、(TMS)2NH 256 ml (1.15 mol) の乾燥 THF
1.15 l 溶液に、氷冷下 1.64 M n-BuLi - n-ヘキサン溶
液 700 ml (1.15 mol) を滴下する。ドライアイス−ア
セトン浴で冷却した反応液に、ラクトン II-1 (参考例
1) 207 g (575mmol) の乾燥 DMF 1.15 l 溶液を 1 時間
で滴下する。更に 45 分間撹拌した後、不飽和ケトエス
テル III-a (参考例 3) 134 g (684 mmol) の乾燥 THF
456 ml溶液を 45 分間かけて滴下する。滴下終了後、同
温にて 15 分間撹拌した後 0℃ まで昇温し、氷冷下 3
時間撹拌する。反応液に 2N 塩酸 1.8 l を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した
残渣をメタノール 1 l より結晶化し、目的とする化合
物 IV-1a の粗結晶を 180 g 得る。この結晶を更に塩化
メチレン−メタノールより再結晶を行ない、目的とする
化合物 IV-1a を 148 g 得る。また、濃縮した再結晶母
液を 2 回再結晶を行なって、更に 7.0 g の化合物 IV-
1a を得る。総収量 155 g (49%、化合物 II-1 より) 融点： 154 〜 155 ℃.1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.90 〜 1.83 (10H, m) 2.40 〜
2.58 (1H, m) 3.45 (3H, s) 3.67 (3H, s) 3.82 (3H,
s) 3.85 (3H, s) 3.93 (1H, s) 3.94 (3H, s) 3.99 (3
H, s) 5.75 (1H, s) 6.42 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 H
z) 6.64 (1H, d, J= 8.4 Hz) 7.14 (1H, d, J = 2.4 H
z) 7.51 (1H, s).
【００３６】工程 2 (化合物 : I-1a の合成)
窒素雰囲気下、前記化合物 IV-1a 155 g (279 mmol) の
乾燥塩化メチレン 750ml 溶液に、氷冷下、BF3・OEt2 4
4.8 ml (364 mmol) の乾燥塩化メチレン 90 ml溶液を 3
0 分間で滴下し、同温にて更に 50 分間撹拌する。反応
液に、トリエチルアミン 58.4 ml (420 mmol)を加え、
室温で 30 分間撹拌する。減圧濃縮した残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、1N 塩酸、水、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣をメタノール 500 ml より結晶
化し、得た結晶を更に塩化メチレン−メタノールより 2
回再結晶を行ない、目的とする化合物 I-1a を 140 g
(93 %) 得る。 融点 : 150 〜 151 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.15 〜 1.90 (10H, m) 2.70 〜
2.90 (1H, m) 3.24 (3H, s) 3.44 (3H, s) 3.86 (3H,
s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03 (3H, s) 6.81 〜
6.87 (3H, m) 7.71 (1H, s) 13.99 (1H, s). IR: υ (Nujol) 1714, 1606, 1580, 1516, 1489, 1410,
1240, 1197, 1142, 1107, 1063, 1027, 1004 cm-1. 元素分析(C30H34O9): 計算値； C 66.90%, H 6.36% 測定値； C 66.92%, H 6.39%.
乾燥塩化メチレン 750ml 溶液に、氷冷下、BF3・OEt2 4
4.8 ml (364 mmol) の乾燥塩化メチレン 90 ml溶液を 3
0 分間で滴下し、同温にて更に 50 分間撹拌する。反応
液に、トリエチルアミン 58.4 ml (420 mmol)を加え、
室温で 30 分間撹拌する。減圧濃縮した残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、1N 塩酸、水、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣をメタノール 500 ml より結晶
化し、得た結晶を更に塩化メチレン−メタノールより 2
回再結晶を行ない、目的とする化合物 I-1a を 140 g
(93 %) 得る。 融点 : 150 〜 151 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.15 〜 1.90 (10H, m) 2.70 〜
2.90 (1H, m) 3.24 (3H, s) 3.44 (3H, s) 3.86 (3H,
s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03 (3H, s) 6.81 〜
6.87 (3H, m) 7.71 (1H, s) 13.99 (1H, s). IR: υ (Nujol) 1714, 1606, 1580, 1516, 1489, 1410,
1240, 1197, 1142, 1107, 1063, 1027, 1004 cm-1. 元素分析(C30H34O9): 計算値； C 66.90%, H 6.36% 測定値； C 66.92%, H 6.39%.
【００３７】実施例 2 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-エチル-1-オキソペ
ンチル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-
トリメトキシナフタレン：I-1b の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-エチル-1-
オキソペンチル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-
(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン
: IV-1b の合成) 窒素気流下、1.0 M LiN(TMS)2 - THF 溶液 1 l (1.0 mo
l, 2.0 eq.) に、-78℃ においてラクトン II-1 (参考
例 1) 180 g (0.50 mol) の乾燥塩化メチレン500 ml 溶
液を 1 時間かけて滴下する。更に 40 分間撹拌した
後、不飽和ケトエステル III-b (参考例 4) 109 g (0.5
5 mol, 1.1 eq.) の乾燥 THF 300 ml 溶液を 40 分間か
けて滴下する。滴下終了後、0 ℃ まで昇温し、氷冷下
3 時間撹拌した反応液に氷と 2N 塩酸 1 l を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し
た残渣をメタノール 700 ml より結晶化し、得た結晶を
更にメタノール 600 ml で 2回再結晶を行ない、目的と
する化合物 IV-1b を 194 g (70 %) 得る。 融点： 132 〜 133 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.65 (3H, t, J = 7.2Hz) 0.69 (3
H, t, J = 7.2Hz) 0.80 〜 1.29 (5H, m) 2.03 (1H, d
d, J = 14.0 Hz, 7.0 Hz) 2.31 (1H, dd, J = 14.0 Hz,
6.4 Hz) 3.40 (3H, s) 3.67 (3H, s) 3.81 (3H, s) 3.
86 (3H, s) 3.88(1H, s) 3.94 (3H, s) 3.99 (3H, s)
5.73 (1H, s) 6.43 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz) 6.6
4 (1H, d, J = 8.4 Hz) 7.14 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.5
4 (1H, s).
ンチル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-
トリメトキシナフタレン：I-1b の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-エチル-1-
オキソペンチル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-
(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン
: IV-1b の合成) 窒素気流下、1.0 M LiN(TMS)2 - THF 溶液 1 l (1.0 mo
l, 2.0 eq.) に、-78℃ においてラクトン II-1 (参考
例 1) 180 g (0.50 mol) の乾燥塩化メチレン500 ml 溶
液を 1 時間かけて滴下する。更に 40 分間撹拌した
後、不飽和ケトエステル III-b (参考例 4) 109 g (0.5
5 mol, 1.1 eq.) の乾燥 THF 300 ml 溶液を 40 分間か
けて滴下する。滴下終了後、0 ℃ まで昇温し、氷冷下
3 時間撹拌した反応液に氷と 2N 塩酸 1 l を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し
た残渣をメタノール 700 ml より結晶化し、得た結晶を
更にメタノール 600 ml で 2回再結晶を行ない、目的と
する化合物 IV-1b を 194 g (70 %) 得る。 融点： 132 〜 133 ℃1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.65 (3H, t, J = 7.2Hz) 0.69 (3
H, t, J = 7.2Hz) 0.80 〜 1.29 (5H, m) 2.03 (1H, d
d, J = 14.0 Hz, 7.0 Hz) 2.31 (1H, dd, J = 14.0 Hz,
6.4 Hz) 3.40 (3H, s) 3.67 (3H, s) 3.81 (3H, s) 3.
86 (3H, s) 3.88(1H, s) 3.94 (3H, s) 3.99 (3H, s)
5.73 (1H, s) 6.43 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz) 6.6
4 (1H, d, J = 8.4 Hz) 7.14 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.5
4 (1H, s).
【００３８】工程 2 (化合物 : I-1b の合成）
実施例 １ の工程 2 と同様に反応を行ない、前記化
合物 IV-1b より目的とする化合物 I-1b を得る。 融点 : 128.5 〜 129.5 ℃ (塩化メチレン−メタノー
ル)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.83 (6H, t, J = 7 Hz) 1.20 〜
1.42 (4H, m) 1.96 〜2.12 (1H, m) 2.73 (2H, d, J =
6Hz) 3.25 (3H, s) 3.44 (3H, s) 3.86 (3H,s) 3.89 (3
H, s) 3.93 (3H, s) 4.04 (3H, s) 6.78 〜 6.90 (3H,
m) 7.73 (1H,s) 14.38 (1H, s) IR: υ (CHCl3) 2968, 1729, 1606, 1576, 1514, 1489,
1464, 1412, 1139, 1064, 1028 cm-1 元素分析 (C30H36O9): 計算値； C 66.65%, H 6.71% 測定値； C 66.72%, H 6.69%.
合物 IV-1b より目的とする化合物 I-1b を得る。 融点 : 128.5 〜 129.5 ℃ (塩化メチレン−メタノー
ル)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.83 (6H, t, J = 7 Hz) 1.20 〜
1.42 (4H, m) 1.96 〜2.12 (1H, m) 2.73 (2H, d, J =
6Hz) 3.25 (3H, s) 3.44 (3H, s) 3.86 (3H,s) 3.89 (3
H, s) 3.93 (3H, s) 4.04 (3H, s) 6.78 〜 6.90 (3H,
m) 7.73 (1H,s) 14.38 (1H, s) IR: υ (CHCl3) 2968, 1729, 1606, 1576, 1514, 1489,
1464, 1412, 1139, 1064, 1028 cm-1 元素分析 (C30H36O9): 計算値； C 66.65%, H 6.71% 測定値； C 66.72%, H 6.69%.
【００３９】実施例 3 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-エチル-1-オキソブ
チル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-ト
リメトキシナフタレン：I-1c の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-エチル-1-
オキソブチル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-(メ
トキシカルボニル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン : I
V-1c の合成) 実施例 1 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-1 (参考例 1) 及び不飽和ケトエステル III-c (参考
例 5) より目的とする化合物 IV-1c を得る。 融点： 154.5 〜 156 ℃ (塩化メチレン−メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.19 (3H, t, J = 7.4 Hz) 0.75
(3H, t, J = 7.4 Hz) 1.13 〜 1.72 (4H, m) 2.35〜 2.
51 (1H, m) 3.42 (3H, s) 3.65 (3H, s) 3.79 (3H, s)
3.86 (3H, s) 3.94 (3H, s) 3.96 (1H, s) 3.99 (3H,
s) 5.76 (1H, s)6.42 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz)
6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz) 7.14 (1H, d,J = 2.2 Hz)
7.56 (1H, s).
チル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-ト
リメトキシナフタレン：I-1c の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-エチル-1-
オキソブチル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-(メ
トキシカルボニル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン : I
V-1c の合成) 実施例 1 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-1 (参考例 1) 及び不飽和ケトエステル III-c (参考
例 5) より目的とする化合物 IV-1c を得る。 融点： 154.5 〜 156 ℃ (塩化メチレン−メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.19 (3H, t, J = 7.4 Hz) 0.75
(3H, t, J = 7.4 Hz) 1.13 〜 1.72 (4H, m) 2.35〜 2.
51 (1H, m) 3.42 (3H, s) 3.65 (3H, s) 3.79 (3H, s)
3.86 (3H, s) 3.94 (3H, s) 3.96 (1H, s) 3.99 (3H,
s) 5.76 (1H, s)6.42 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz)
6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz) 7.14 (1H, d,J = 2.2 Hz)
7.56 (1H, s).
【００４０】工程 2 (化合物 : I-1c の合成）
実施例 １ の工程 2 と同様に反応を行ない、前記化
合物 IV-1c より目的とする化合物 I-1c を得る。 融点 : 113 〜 115 ℃ (アセトン−n-ヘキサン)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.82 (3H, t, J = 8 Hz) 0.83 (3
H, t, J = 8 Hz) 1.42〜 1.60 (2H, m) 1.64 〜 1.81
(2H, m) 2.78 〜 2.90 (1H, m) 3.24 (3H, s) 3.42 (3
H, s) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03
(3H, s) 6.81 〜6.87 (3H, m) 7.72 (1H, s) 14.18 (1
H, s) IR: υ (CHCl3) 1730, 1606, 1575, 1523, 1490, 1463,
1412, 1137, 1062, 1029 cm-1 元素分析(C29H34O9)： 計算値 C 66.14%, H 6.51%; 測定値 C 66.09%, H 6.64%.
合物 IV-1c より目的とする化合物 I-1c を得る。 融点 : 113 〜 115 ℃ (アセトン−n-ヘキサン)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.82 (3H, t, J = 8 Hz) 0.83 (3
H, t, J = 8 Hz) 1.42〜 1.60 (2H, m) 1.64 〜 1.81
(2H, m) 2.78 〜 2.90 (1H, m) 3.24 (3H, s) 3.42 (3
H, s) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03
(3H, s) 6.81 〜6.87 (3H, m) 7.72 (1H, s) 14.18 (1
H, s) IR: υ (CHCl3) 1730, 1606, 1575, 1523, 1490, 1463,
1412, 1137, 1062, 1029 cm-1 元素分析(C29H34O9)： 計算値 C 66.14%, H 6.51%; 測定値 C 66.09%, H 6.64%.
【００４１】実施例 4 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキ
シカルボニル)-3-(2-メチル-1-オキソプロピル)-6,7,8-
トリメトキシナフタレン：I-1d の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-
1,4-ジヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-3-(2-メチ
ル-1-オキソプロピル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン
: IV-1d の合成) 実施例 1 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-1 (参考例 1) 及び不飽和ケトエステル III-d (参考
例 6) より目的とする化合物 IV-1d を得る。 融点： 155 〜 156 ℃ (塩化メチレン−メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.67 (3H, d, J = 7.0 Hz) 1.04
(3H, d, J = 6.8 Hz) 2.73 〜 2.88 (1H, m) 3.43 (3H,
s) 3.67 (3H, s) 3.81 (3H, s) 3.86 (3H, s)3.91 (1
H, s) 3.94 (3H, s) 3.99 (3H, s) 5.74 (1H, s) 6.44
(1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz) 6.65 (1H, d, J = 8.4
Hz) 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz) 7.52 (1H, s).
シカルボニル)-3-(2-メチル-1-オキソプロピル)-6,7,8-
トリメトキシナフタレン：I-1d の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-
1,4-ジヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-3-(2-メチ
ル-1-オキソプロピル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン
: IV-1d の合成) 実施例 1 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-1 (参考例 1) 及び不飽和ケトエステル III-d (参考
例 6) より目的とする化合物 IV-1d を得る。 融点： 155 〜 156 ℃ (塩化メチレン−メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.67 (3H, d, J = 7.0 Hz) 1.04
(3H, d, J = 6.8 Hz) 2.73 〜 2.88 (1H, m) 3.43 (3H,
s) 3.67 (3H, s) 3.81 (3H, s) 3.86 (3H, s)3.91 (1
H, s) 3.94 (3H, s) 3.99 (3H, s) 5.74 (1H, s) 6.44
(1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz) 6.65 (1H, d, J = 8.4
Hz) 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz) 7.52 (1H, s).
【００４２】工程 2 (化合物 : I-1d の合成）
実施例 １ の工程 2 と同様に反応を行ない、前記化
合物 IV-1d より目的とする化合物 I-1d を得る。 融点 : 108 〜 110 ℃ (90 % 含水メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.15 (3H, d, J = 7 Hz) 1.16 (3
H, d, J = 7 Hz) 3.09〜 3.20 (1H, m) 3.24 (3H, s)
3.43 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.93(3H, s)
4.03 (3H, s) 6.79 〜 6.90 (3H, m) 7.71 (1H, s) 1
3.76 (1H, s)IR: υ (nujol) 1724, 1604, 1579, 1510,
1410, 1195, 1133, 1104, 1024, 988, 959, 843 cm-1 元素分析(C27H30O9) : 計算値； C 65.05%, H 6.07% 測定値； C 65.16%, H 6.08%.
合物 IV-1d より目的とする化合物 I-1d を得る。 融点 : 108 〜 110 ℃ (90 % 含水メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.15 (3H, d, J = 7 Hz) 1.16 (3
H, d, J = 7 Hz) 3.09〜 3.20 (1H, m) 3.24 (3H, s)
3.43 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.93(3H, s)
4.03 (3H, s) 6.79 〜 6.90 (3H, m) 7.71 (1H, s) 1
3.76 (1H, s)IR: υ (nujol) 1724, 1604, 1579, 1510,
1410, 1195, 1133, 1104, 1024, 988, 959, 843 cm-1 元素分析(C27H30O9) : 計算値； C 65.05%, H 6.07% 測定値； C 65.16%, H 6.08%.
【００４３】実施例 5 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキ
シカルボニル)-3-(1-オキソプロピル)-6,7,8-トリメト
キシナフタレン：I-1e の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-
1,4-ジヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-3-(1-オキ
ソプロピル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン :IV-1e の
合成) 実施例 2 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-1 (参考例 1) 及び不飽和ケトエステル III-e (参考
例 10) より目的とする化合物 IV-1e を得る。 融点: 143 〜 145 ℃ (メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz) 2.31
(2H, q, J = 7.4 Hz) 3.41 (3H, s) 3.68 (3H, s) 3.82
(3H, s) 3.86 (3H, s) 3.87 (1H, s) 3.94 (3H, s) 3.
99 (3H, s) 5.73 (1H, s) 6.44 (1H, dd, J = 8.4 Hz,
2.2 Hz) 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz) 7.12 (1H, d, J =
2.2 Hz) 7.51 (1H, s).
シカルボニル)-3-(1-オキソプロピル)-6,7,8-トリメト
キシナフタレン：I-1e の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-
1,4-ジヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-3-(1-オキ
ソプロピル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン :IV-1e の
合成) 実施例 2 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-1 (参考例 1) 及び不飽和ケトエステル III-e (参考
例 10) より目的とする化合物 IV-1e を得る。 融点: 143 〜 145 ℃ (メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz) 2.31
(2H, q, J = 7.4 Hz) 3.41 (3H, s) 3.68 (3H, s) 3.82
(3H, s) 3.86 (3H, s) 3.87 (1H, s) 3.94 (3H, s) 3.
99 (3H, s) 5.73 (1H, s) 6.44 (1H, dd, J = 8.4 Hz,
2.2 Hz) 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz) 7.12 (1H, d, J =
2.2 Hz) 7.51 (1H, s).
【００４４】工程 2 (化合物 : I-1e の合成)
実施例 1 の工程 2 と同様に反応を行ない、前記化合物
IV-1e より目的とする化合物 I-1e を得る。 融点 : 145 〜 146 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテル)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz) 2.81
〜 2.91 (2H, m) 3.25(3H, s) 3.45 (3H, s) 3.86 (3H,
s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03 (3H, s)6.80 〜
6.85 (3H, m) 7.74 (1H, s) 14.60 (1H, s) IR: υ (nujol) 1730, 1604, 1577, 1202, 1117, 1023
cm-1 元素分析 (C26H28O9) : 計算値； C 64.46%, H 5.83% 測定値； C 64.53%, H 5.80%.
IV-1e より目的とする化合物 I-1e を得る。 融点 : 145 〜 146 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテル)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz) 2.81
〜 2.91 (2H, m) 3.25(3H, s) 3.45 (3H, s) 3.86 (3H,
s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03 (3H, s)6.80 〜
6.85 (3H, m) 7.74 (1H, s) 14.60 (1H, s) IR: υ (nujol) 1730, 1604, 1577, 1202, 1117, 1023
cm-1 元素分析 (C26H28O9) : 計算値； C 64.46%, H 5.83% 測定値； C 64.53%, H 5.80%.
【００４５】実施例 6 3-(シクロヘキサンカルボニル)-1-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7-メチ
レンジオキシナフタレン：I-2a の合成 工程 1 (3-(シクロヘキサンカルボニル)-1-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-
(メトキシカルボニル)-6,7-メチレンジオキシナフタレ
ン : IV-2a の合成) 実施例 1 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-2 (参考例 2) 及び不飽和ケトエステル III-a (参考
例 3) より目的とする化合物 IV-2a を得る。 融点: 193 〜 195 ℃ (塩化メチレン-メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.90 〜 1.88 (10H, m) 2.39 〜
2.57 (1H, m) 3.65 (3H, s) 3.80 (3H, s) 3.82 (3H,
s) 4.02 (1H, s) 4.96 (1H, br. s) 6.07 (2H, s) 6.33
(1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz) 6.62 (1H, d, J = 8.4
Hz) 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.20 (1H, s) 7.45 (1
H, s).
ニル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7-メチ
レンジオキシナフタレン：I-2a の合成 工程 1 (3-(シクロヘキサンカルボニル)-1-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-
(メトキシカルボニル)-6,7-メチレンジオキシナフタレ
ン : IV-2a の合成) 実施例 1 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-2 (参考例 2) 及び不飽和ケトエステル III-a (参考
例 3) より目的とする化合物 IV-2a を得る。 融点: 193 〜 195 ℃ (塩化メチレン-メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.90 〜 1.88 (10H, m) 2.39 〜
2.57 (1H, m) 3.65 (3H, s) 3.80 (3H, s) 3.82 (3H,
s) 4.02 (1H, s) 4.96 (1H, br. s) 6.07 (2H, s) 6.33
(1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz) 6.62 (1H, d, J = 8.4
Hz) 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.20 (1H, s) 7.45 (1
H, s).
【００４６】工程 2 (化合物 : I-2a の合成)
実施例 1 の工程 2 と同様に反応を行ない、前記化合物
IV-2a より目的とする化合物 I-2a を得る。 融点 : 177 〜 178 ℃ (塩化メチレン-メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.06 〜 1.92 (10H, m) 2.70 〜
2.88 (1H, m) 3.52 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.96 (3H,
s) 6.06 (2H, s) 6.77 (1H, s) 6.79 (1H, d, J= 2.0 H
z) 6.82 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz) 6.94 (1H, d,
J = 8.0 Hz) 7.79 (1H, s) 13.74 (1H, s). IR: υ (CHCl3) 1724, 1618, 1583, 1514, 1450, 1241,
1169, 1039 cm-1. 元素分析 (C28H28O8): 計算値； C 68.28%, H 5.73% 測定値； C 68.05%, H 5.77%.
IV-2a より目的とする化合物 I-2a を得る。 融点 : 177 〜 178 ℃ (塩化メチレン-メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.06 〜 1.92 (10H, m) 2.70 〜
2.88 (1H, m) 3.52 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.96 (3H,
s) 6.06 (2H, s) 6.77 (1H, s) 6.79 (1H, d, J= 2.0 H
z) 6.82 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz) 6.94 (1H, d,
J = 8.0 Hz) 7.79 (1H, s) 13.74 (1H, s). IR: υ (CHCl3) 1724, 1618, 1583, 1514, 1450, 1241,
1169, 1039 cm-1. 元素分析 (C28H28O8): 計算値； C 68.28%, H 5.73% 測定値； C 68.05%, H 5.77%.
【００４７】実施例 7 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-エチル-1-オキソペ
ンチル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7-メ
チレンジオキシナフタレン：I-2b の合成 工程 1 (3-(3-エチル-1-オキソペンチル)-1-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-
(メトキシカルボニル)-6,7-メチレンジオキシナフタレ
ン : IV-2b の合成) 実施例 2 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-2 (参考例 2) 及び不飽和ケトエステル III-b (参考
例 4) より目的とする化合物 IV-2b を得る。 融点: 144.5 〜 146.5 ℃ (メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.60 〜 1.41 (11H, m) 2.13 (1H,
dd, J = 14.2 Hz, 7.0 Hz) 2.28 (1H, dd, J = 14.2 H
z, 7.0 Hz) 3.66 (3H, s) 3.80 (3H, s) 3.82(3H, s)
3.90 (1H, s) 4.88 (1H, s) 6.07 (2H, s) 6.39 (1H, d
d, J = 8.4 Hz,2.2 Hz) 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.9
8 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.18 (1H, s)7.48 (1H, s).
ンチル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7-メ
チレンジオキシナフタレン：I-2b の合成 工程 1 (3-(3-エチル-1-オキソペンチル)-1-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-2-
(メトキシカルボニル)-6,7-メチレンジオキシナフタレ
ン : IV-2b の合成) 実施例 2 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-2 (参考例 2) 及び不飽和ケトエステル III-b (参考
例 4) より目的とする化合物 IV-2b を得る。 融点: 144.5 〜 146.5 ℃ (メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.60 〜 1.41 (11H, m) 2.13 (1H,
dd, J = 14.2 Hz, 7.0 Hz) 2.28 (1H, dd, J = 14.2 H
z, 7.0 Hz) 3.66 (3H, s) 3.80 (3H, s) 3.82(3H, s)
3.90 (1H, s) 4.88 (1H, s) 6.07 (2H, s) 6.39 (1H, d
d, J = 8.4 Hz,2.2 Hz) 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.9
8 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.18 (1H, s)7.48 (1H, s).
【００４８】工程 2 (化合物 : I-2b の合成)
実施例 1 の工程 2 と同様に反応を行ない、前記化合物
IV-2b より目的とする化合物 I-2b を得る。 融点 : 126 〜 128 ℃ (メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.83 (6H, t, J = 7.3 Hz) 1.20
〜 1.42 (4H, m) 1.96〜 2.16 (1H, m) 2.73 (2H, d, J
= 6.6 Hz) 3.51 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.96(3H, s)
6.06 (2H, s) 6.72 〜 6.98 (4H, m) 7.81 (1H, s) 14.
17 (1H, s) IR: υ (CHCl3) 1730, 1623, 1610, 1586, 1517, 146
3, 1242, 1176, 1043 cm-1 元素分析 (C28H30O8): 計算値； C 68.00%, H 6.11% 測定値； C 67.88%, H 6.15%.
IV-2b より目的とする化合物 I-2b を得る。 融点 : 126 〜 128 ℃ (メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.83 (6H, t, J = 7.3 Hz) 1.20
〜 1.42 (4H, m) 1.96〜 2.16 (1H, m) 2.73 (2H, d, J
= 6.6 Hz) 3.51 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.96(3H, s)
6.06 (2H, s) 6.72 〜 6.98 (4H, m) 7.81 (1H, s) 14.
17 (1H, s) IR: υ (CHCl3) 1730, 1623, 1610, 1586, 1517, 146
3, 1242, 1176, 1043 cm-1 元素分析 (C28H30O8): 計算値； C 68.00%, H 6.11% 測定値； C 67.88%, H 6.15%.
【００４９】実施例 8 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキ
シカルボニル)-6,7-メチレンジオキシ-3-(1-オキソプロ
ピル)ナフタレン：I-2e の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-
1,4-ジヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7-メチレ
ンジオキシ-3-(1-オキソプロピル)ナフタレン: IV-2e
の合成) 実施例 2 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-2 (参考例 2) 及び不飽和ケトエステル III-e (参考
例 10) より目的とする化合物 IV-2e を得る。 融点: 138 〜 140 ℃ (メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz) 2.21
〜 2.50 (2H, m) 3.66(3H, s) 3.82 (6H, s) 3.94 (1H,
s) 4.86 (1H, br. s) 6.08 (2H, s) 6.42 (1H, dd, J
= 8.4 Hz, 2.2 Hz) 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.93 (1
H, d, J = 2.2Hz) 7.20 (1H, s) 7.45 (1H, s).
シカルボニル)-6,7-メチレンジオキシ-3-(1-オキソプロ
ピル)ナフタレン：I-2e の合成 工程 1 (1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-
1,4-ジヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7-メチレ
ンジオキシ-3-(1-オキソプロピル)ナフタレン: IV-2e
の合成) 実施例 2 の工程 1 と同様に反応を行ない、ラクトン I
I-2 (参考例 2) 及び不飽和ケトエステル III-e (参考
例 10) より目的とする化合物 IV-2e を得る。 融点: 138 〜 140 ℃ (メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz) 2.21
〜 2.50 (2H, m) 3.66(3H, s) 3.82 (6H, s) 3.94 (1H,
s) 4.86 (1H, br. s) 6.08 (2H, s) 6.42 (1H, dd, J
= 8.4 Hz, 2.2 Hz) 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.93 (1
H, d, J = 2.2Hz) 7.20 (1H, s) 7.45 (1H, s).
【００５０】工程 2 (化合物 : I-2e の合成)
実施例 1 の工程 2 と同様に反応を行ない、前記化合物
IV-2e より目的とする化合物 I-2e を得る。 融点 : 169 〜 170 ℃ (塩化メチレン-メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) 2.81
〜 2.91 (2H, m) 3.52(3H, s) 3.86 (3H, s) 3.95 (3H,
s) 6.06 (2H, s) 6.72 (1H, s) 6.79 〜 6.92(3H, m)
7.81 (1H, s) 14.36 (1H, s). IR: υ (CHCl3) 1724, 1619, 1582, 1459, 1175, 103
8, 1025 cm-1 元素分析 （Ｃ２４Ｈ２２Ｏ８）： 計算値； Ｃ ６５．７５％， Ｈ ５．０６％ 測定値； C 65.55%, H 5.14%.
IV-2e より目的とする化合物 I-2e を得る。 融点 : 169 〜 170 ℃ (塩化メチレン-メタノール)1 H-NMR: δ (CDCl3) 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) 2.81
〜 2.91 (2H, m) 3.52(3H, s) 3.86 (3H, s) 3.95 (3H,
s) 6.06 (2H, s) 6.72 (1H, s) 6.79 〜 6.92(3H, m)
7.81 (1H, s) 14.36 (1H, s). IR: υ (CHCl3) 1724, 1619, 1582, 1459, 1175, 103
8, 1025 cm-1 元素分析 （Ｃ２４Ｈ２２Ｏ８）： 計算値； Ｃ ６５．７５％， Ｈ ５．０６％ 測定値； C 65.55%, H 5.14%.
【００５１】実施例 9 メタンスルホン酸を脱水剤として用いる、実施例２にて
製造される化合物I-1bの合成 （化合物：I-1bの合成）実施例 2 の工程 1 にて製造さ
れた化合物IV-1b 5.58 g（10.0 mmol）の乾燥アセトニ
トリル 23 ml 懸濁液に、メタンスルホン酸 1.15 g を
加え、室温で１時間１５分撹拌する。反応液に水 24 ml
を加え、氷冷下、３０分間撹拌し、析出した結晶を濾
取する。得た結晶をアセトン−メタノールより２回再結
晶して目的とする化合物I-1b を 5.04g（93%）得る。 融点: 128 〜 129 ℃ その他の物性は、実施例 2 にて製造したものとすべて
一致した。
製造される化合物I-1bの合成 （化合物：I-1bの合成）実施例 2 の工程 1 にて製造さ
れた化合物IV-1b 5.58 g（10.0 mmol）の乾燥アセトニ
トリル 23 ml 懸濁液に、メタンスルホン酸 1.15 g を
加え、室温で１時間１５分撹拌する。反応液に水 24 ml
を加え、氷冷下、３０分間撹拌し、析出した結晶を濾
取する。得た結晶をアセトン−メタノールより２回再結
晶して目的とする化合物I-1b を 5.04g（93%）得る。 融点: 128 〜 129 ℃ その他の物性は、実施例 2 にて製造したものとすべて
一致した。
【００５２】前記実施例で説明した化合物は以下の表の
ようにまとめることができる：
ようにまとめることができる：
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】次に、各試験例を示す。実施例１及び実施
例２により得られた化合物について試験した。試験例１ ＬＤＬの酸化変性に対する抑制作用 (試験および評価方法)プロシーディングス オブ ザ ナ
ショナル アカデミー オブ サイエンシズ ユーエスエイ
(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad,Ｓci,ＵＳＡ)の第８４巻、５９
２８頁(１９８７年)に記載の北らの方法に従って、以下
のように行った。まず、０.５％コレステロール含有飼
料を３週間摂取させたニュージーランドホワイトウサギ
の血液よりＬＤＬを分離し、リン酸緩衝化生理食塩水溶
液(最終ＬＤＬ濃度０.２mg蛋白質／ml)を調製した。こ
れに、各被験化合物のエタノール溶液を加えた後、更に
硫酸銅(最終Ｃu2+濃度０.５μＭ)を加えて３７℃で２４
時間インキュベートした。インキュベーション後の各溶
液について、過酸化脂質含量をチオバルビツール酸反応
物質(ＴＢＡ反応物質)として測定し、化合物濃度とＬＤ
Ｌ酸化変性抑制率の回帰直線から５０％抑制濃度(ＩＣ
50)を求めた。尚、ＴＢＡ反応物質の定量は、インキュ
ベーション後の溶液からタンパク質を除いた上澄み液中
のＴＢＡ反応物質を、ＴＢＡ法により測定した。結果を
以下の表３に示す。本発明の方法によって得られる化合
物のＩＣ50は１０μＭ以下であり、従ってＬＤＬに対し
て強い抗酸化作用を有していると言える。
例２により得られた化合物について試験した。試験例１ ＬＤＬの酸化変性に対する抑制作用 (試験および評価方法)プロシーディングス オブ ザ ナ
ショナル アカデミー オブ サイエンシズ ユーエスエイ
(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad,Ｓci,ＵＳＡ)の第８４巻、５９
２８頁(１９８７年)に記載の北らの方法に従って、以下
のように行った。まず、０.５％コレステロール含有飼
料を３週間摂取させたニュージーランドホワイトウサギ
の血液よりＬＤＬを分離し、リン酸緩衝化生理食塩水溶
液(最終ＬＤＬ濃度０.２mg蛋白質／ml)を調製した。こ
れに、各被験化合物のエタノール溶液を加えた後、更に
硫酸銅(最終Ｃu2+濃度０.５μＭ)を加えて３７℃で２４
時間インキュベートした。インキュベーション後の各溶
液について、過酸化脂質含量をチオバルビツール酸反応
物質(ＴＢＡ反応物質)として測定し、化合物濃度とＬＤ
Ｌ酸化変性抑制率の回帰直線から５０％抑制濃度(ＩＣ
50)を求めた。尚、ＴＢＡ反応物質の定量は、インキュ
ベーション後の溶液からタンパク質を除いた上澄み液中
のＴＢＡ反応物質を、ＴＢＡ法により測定した。結果を
以下の表３に示す。本発明の方法によって得られる化合
物のＩＣ50は１０μＭ以下であり、従ってＬＤＬに対し
て強い抗酸化作用を有していると言える。
【００５５】試験例２ コレステロール低下作用
(試験および評価方法)ＩＣＲ系雄性マウス(体重３０〜
４０g)に、被験化合物を０.１２％添加(対照群は無添
加)した１％コレステロール及び０.５％コール酸ナトリ
ウム含有飼料を７日間自由摂取させた後、採血し、血清
の総コレステロール量をクリニカル ケミストリー(Cli
n.Chem.)の第２０巻、第４７０頁(１９７４年)に記載の
アライン(Allain)の方法により測定した。また、ＶＬＤ
ＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールの総量
は、総コレステロール量から、ＨＤＬコレステロール量
を差し引いて算出した。ＨＤＬコレステロール量は、ク
リニカル ケミストリー(Clin.Chem.)の第２４巻、第２
１８０頁(１９７８年)に記載のアッシュ(Ash)とヘンツ
シェル(Hentschel)らの方法に従って測定した。
４０g)に、被験化合物を０.１２％添加(対照群は無添
加)した１％コレステロール及び０.５％コール酸ナトリ
ウム含有飼料を７日間自由摂取させた後、採血し、血清
の総コレステロール量をクリニカル ケミストリー(Cli
n.Chem.)の第２０巻、第４７０頁(１９７４年)に記載の
アライン(Allain)の方法により測定した。また、ＶＬＤ
ＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールの総量
は、総コレステロール量から、ＨＤＬコレステロール量
を差し引いて算出した。ＨＤＬコレステロール量は、ク
リニカル ケミストリー(Clin.Chem.)の第２４巻、第２
１８０頁(１９７８年)に記載のアッシュ(Ash)とヘンツ
シェル(Hentschel)らの方法に従って測定した。
【００５６】被験化合物のコレステロール低下作用は、
次式により求めたコレステロール低下率により評価し
た。
次式により求めたコレステロール低下率により評価し
た。
【数１】
結果を以下の表３に示す。
【表３】
実施例 ＬＤＬ酸化抑制 総コレステロール (VLDL+LDL)コレステロ
番号 ＩＣ50(μＭ) 低下率(％) ール低下率(％)
１ ０．４６ ２２ ６１ ２ ０．４０ ３５ ７２
いずれの化合物も、(ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ)コレステロール
の優れた低下作用を有しかつＨＤＬコレステロールの減
少を示さなかったことから、本発明により得られる化合
物は強力な選択的コレステロール低下作用を有すると言
える。
の優れた低下作用を有しかつＨＤＬコレステロールの減
少を示さなかったことから、本発明により得られる化合
物は強力な選択的コレステロール低下作用を有すると言
える。
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フロントページの続き
(72)発明者 清水 純夫
兵庫県神戸市東灘区魚崎北町５丁目７−
20−904
(72)発明者 岩倉 彦三
兵庫県神戸市垂水区塩屋北町１丁目17−
２
(56)参考文献 特開 平２−28177（ＪＰ，Ａ)
特開 昭64−56641（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−222141（ＪＰ，Ａ)
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （1986） Ｎ
ｏ．５ ｐ．378−ｐ．379
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 67/26
C07C 67/343
C07C 66/738
C07C 69/94
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式（ＩＩ）： 【化１】 ［式中、Ｒ２及びＲ３は個別に低級アルコキシ基である
か、又はＲ２及びＲ３は一緒になってアルキレンジオキ
シ基を形成し、 Ｒ４は低級アルコキシ基又は水素であり、 Ｒ５及びＲ６は個別に低級アルキル基である］ で示されるラクトン化合物を塩基の存在下に式（ＩＩ
Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル低級アルキル基、又はアラルキル基であり、 Ｒ７は低級アルキル基である］ で示される不飽和ケトン化合物と反応させ、得られた化
合物を脱水することにより式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７
は前記の定義と同意義である］ で示される化合物を製造する方法。 - 【請求項２】 Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ７
シクロアルキル、又はＣ５−Ｃ７シクロアルキルＣ１−
Ｃ６アルキルである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がメチルである請求項１又は請求項
２に記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ１がシクロヘキシル、２−エチルブチ
ル、１−エチルプロピル、ｉ−プロピル、又はエチルで
ある請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 式（ＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｒ２及びＲ３は個別に低級アルコキシ基である
か、又はＲ２及びＲ３は一緒になってアルキレンジオキ
シ基を形成し、 Ｒ４は低級アルコキシ基又は水素であり、 Ｒ５及びＲ６は個別に低級アルキル基である］ で示される化合物。 - 【請求項６】 Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メトキシ、Ｒ５＝Ｒ
６＝メチルである請求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】 式（ＩＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ｒ１は２−エチルブチル、シクロアルキル基
（但し、ノルボルニル基およびアダマントイル基を除
く）、シクロアルキル低級アルキル基、又はアラルキル
基であり、 Ｒ７は低級アルキル基である］ で示される化合物。 - 【請求項８】 Ｒ１＝２−エチルブチル、Ｒ７＝メチル
である請求項７に記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07701994A JP3467072B2 (ja) | 1993-04-16 | 1994-04-15 | リグナン類縁体の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8994693 | 1993-04-16 | ||
| JP5-89946 | 1993-04-16 | ||
| JP07701994A JP3467072B2 (ja) | 1993-04-16 | 1994-04-15 | リグナン類縁体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345695A JPH06345695A (ja) | 1994-12-20 |
| JP3467072B2 true JP3467072B2 (ja) | 2003-11-17 |
Family
ID=26418120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07701994A Expired - Fee Related JP3467072B2 (ja) | 1993-04-16 | 1994-04-15 | リグナン類縁体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3467072B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004033411A1 (ja) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Shionogi & Co., Ltd. | エノンエステルの製造法 |
-
1994
- 1994-04-15 JP JP07701994A patent/JP3467072B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９８６） Ｎｏ．５ ｐ．３７８−ｐ．３７９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06345695A (ja) | 1994-12-20 |
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