WO2004033411A1

WO2004033411A1 - エノンエステルの製造法

Info

Publication number: WO2004033411A1
Application number: PCT/JP2003/012838
Authority: WO
Inventors: Teruo Sakata; Yoshitaka Araki
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2002-10-08
Filing date: 2003-10-07
Publication date: 2004-04-22
Also published as: TW200409752A; JPWO2004033411A1; AU2003271115A1

Description

明細書

エノンエステルの製造法技術分野

本発明は、リグナン誘導体の製造原料であるエノンエステル中間体の新規な製造方法に関する。背景技術

本発明により製造されるリグナン誘導体は、動脈硬化症、特にァテローム性動脈硬化症の治療に有用な化合物である（特許文献 1、 2参照）。また該リグナン誘導体および中間体の製法も報告されている（特許文献 3、 4参照）。特許文献 3では、実施例 1〜 9において、ラクトン化合物とエノンエステルとのマイケル付加反応によるリダナン誘導体の製法が記載され、参考例 4において中間体であるエノンエステルの製造方'法が記載されている。また、特許文献 4では、リンゴ酸誘導体とグリニャル試薬との反応により中間体であるエノンエステルの製造方法が報告されている。

(特許文献 1 ) 特開平 0 5— 3 1 0 6 3 4号公報

(特許文献 2 ) 国際公開第 9 3 / 0 8 1 5 5号パンフレット

(特許文献 3 ) 特開平 0 6— 3 4 5 6 9 5号公報

(特許文献 4 ) 国際公開第 9 5 / 3 3 7 0 7号パンフレット発明の開示

上記、特許文献 3の参考例 4では、まずブロモ体からォキシム化合物を調製し、ィソォキサゾリン誘導体を得ている。ォキシム化合物からィソォキサゾリン誘導体への反応は、溶媒としてトルエン存在下で行われている。ブロモ体からイソォキサゾリン誘導体までの反応収率は 4 9 . 5 %であり、工業的製法として満足のいく製法ではなかった。続くイソォキサゾリンの還元反応は、パラジウム触媒を用い、メタノール存在下で行われている。パラジウムは貴金属であり、工業的製造に本触媒を用いるのは、大量使用時の入手性およびコスト面に問題が生じる場合がある。また、上記 2工程（ォキシム化合物からイソォキサゾリン誘導体への反応と、続くイソォキサゾリンの還元反応）は、トルエンおよびメタノール、即ち異なる溶媒を使用して行われているので、反応の後処理が煩雑となり効率的ではなかった。

本発明は、上記エノンエステルの製造法の改良に関する。例えば、ォキシム化合物からイソォキサゾリン誘導体の反応収率が、溶媒を選択した結果、好ましくは酢酸ェチルを用いることにより向上することが明らかとなった。また、溶媒として前工程と同じ酢酸ェチルを使い、安価で入手容易なラネ一二ッケル触媒を用いて還元反応を行ったところ、パラジウム触媒を用いた時とほぼ同等の収率であつた。さらに常温において油状であったェノンエステルは、結晶化の溶媒や温度を種々検討した結果、低温下、アルコール溶媒から良好な収率で結晶化され得ることを見出し、以下に示す本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

1 . 式：

で示される化合物（ 1 ) と式：

^■C0,CH₃ (2) で示される化合物（ 2 ) を酢酸ェチル中で反応させることを特徴とする式

で示される化合物（ 3 ) の製造方法。

2 . 上記 1記載の方法により化合物（ 3 ) を得た後、これをラネーニッケル存在下で還元することを特徴とする式：

で示される化合物（4) の製造方法。

3. 還元を酢酸ェチル中で行う上記 2記載の製造方法。

4. 上記 2または 3記載の方法により化合物（4) を得た後、これを脱水することを特徴とする、式：

で示される化合物（ 5 ) の製造方法。

5. 上記 4で示される化合物（ 5 ) をアルコールから結晶化することを特徴とする化合物（ 5 ) の結晶の製造方法。

6. 上記 4で示される化合物（ 5 ) の結晶

7. 上記 4または 5記載の方法によりエノンエステルまたはその結晶を得た後、これを式：

で示される化合物（ 6 ) と反応させて、式：

で示される化合物（ 7 ) を得た後、これを脱水することを特徴とする式

で示される化合物（8) の製造方法に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明に係る化合物または結晶の製造法を以下に詳しく説明する。本発明製法は、以下の 2製法から構成される。

第 1製法

ii) 結晶化による（5) の精製

第 2製法

第 1製法の i) は、ォキシム化合物（ 1 ) とアクリル酸エステル（2) とを酸化剤の存在下に反応させてイソォキサゾリン化合物（3) を得た後、生成したィソォキサゾリン化合物（3 ) をラネ一ニッケル触媒存在下、水素化分解反応に付してケトアルコール化合物（4) に導き、さらに脱水してェノンエステル（5 ) を合成するルートである。

ϋ) は、種々の溶媒を用い、低温下で（ 5 ) の結晶化および精製を行う工程である。

第 2製法は、エノンエステル（5 ) とラクトン化合物（ 6 ) とを塩基存在下に反応させて化合物（ 7) を合成した後、脱水して目的とするリグナン誘導体（8) を得るルートを示している。反応条件の説明

(第 1製法）

原料のォキシム化合物（1) は、文献（例、特開平 6-345695) の方法に従って合成でぎる。

9 1 0 1 即ち、 1一ブロモ一2—ェチルブタン（9) をグリニャル試薬に調製した後、ホルミル化し、得られたホルミル誘導体（10) をヒドロキシルァミンと反応させて（1) を得る。

ホルミル化剤としては、 NNージメチルホルムアミド、 1一ホルミルピぺリジン、 1 一ホルミルピロリジン、ホルミルモルホリン、 Nーメチルー N一フエニルホルムアミド、 N— チルー N一ピリジン一 2—ィルーホルムアミド、 —メチルー Nーピリミジン一 2—ィル一ホルムアミド、 (2—ジメチルアミノエチル）一 N—メチルホルムァミド等が例示される。好ましくは、 ^Nージメチルホルムアミド、 1—ホルミルピペリジン、特に好ましくは、 N ^ジメチルホルムアミドである。

ォキシム化剤としては、ヒドロキシルァミンおよびその塩（塩酸、硝酸、硫酸、シユウ酸、過塩素酸等）である。ォキシム化合物（ 1 ) とアクリル酸エステル（ 2 ) の使用割合は特に制限されないが、通常は、（2 ) を（ 1 ) に対してモル換算で等量もしくは小過剰量、好ましくは、 1 ： 1 ~ 1 ： 3、さらに好ましくは 1 ： 1〜 1 ： 1 . 5で使用する。本反応は、所望によりトリエチルアミン等の塩基存在下で行われても良い。

使用する酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸リチウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸アンモニゥム、次亜臭素酸ナトリウム、 N一クロロコハク酸ィミド、 Nーブロモコハク酸ィミド、クロラミンー T、 1一クロ口べンゾトリァゾ一ル、塩素、臭素、第 3級プチルヒポクライト、硝酸セリウムアンモニゥム、ジァセトキショードベンゼン、ジクロロヨードベンゼン、二酸化マンガン、酢酸水銀 (11)、酸化水銀 (11)、ジメチルジォキシラン、塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等が例示される。

反応溶媒は、水、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のェ一テル類、 η—へキサン、 η—ペンタン等の炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロルェタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル等の二トリル類、 N,Nージメチルホルムアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、第 3級ブ夕ノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル等のエステル類等が例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、 2種以上を混合して使用してもよい。中でもエステル類、エーテル類、アルコール類が好ましく、特にエステル類（例、酢酸ェチル）が好ましい。酢酸ェチルを使用した場合、ォキシム化合物（ 1 ) からイソォキサゾリン化合物（ 3 ) への反応の吸率は、例えば約 8 4 % になる。その結果、原料のブロモ体（化合物 9 ) からの収率は約 7 6 %に達する。本反応は、通常一 2 0 °Cから 4 0 V 好ましくは、一 5 °Cから室温にて、数分から数時間で完結する。

イソォキサゾリン化合物（3 ) と接触還元触媒の使用割合は、（3 ) に対し、 0 . 1〜 5 0重量％であって、好ましくは 1 ~ 1 0重量％である。本接触還元反応は、酸存在下で行われてもよい。酸としては、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、硼酸等の無機酸である。

接触還元触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバルト、ラネー銅、ラネ一鉄等のラネ一触媒、パラジウム炭素等の貴金属系触媒である。好ましくは、ラネ —触媒、特にラネ一ニッケル触媒である。

本発明における反応は、好ましくは水素ガス中で行われ、その水素圧は 0 . 1 ~ 1 0 M P a、好ましくは 0 . 1 ~ 2 M P aである。

溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、エーテル等のエーテル系溶媒、. 酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒等である。これらの溶媒は単独で使用しても、 2種以上を混合して使用してもよい。好ましくは、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、特に酢酸ェチルである。

反応温度は、 1 0〜7 0 °C、好ましくは 2 0〜4 0 °Cが適当であり、通常 1〜数十時間程度で反応は終了する。

還元反応で得たケトアルコール化合物（4 ) は、好ましくは有機溶媒中で活性化剤を用いて脱水反応を行い、ェノンエステル（5 ) に変換できる。

活性化剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、メタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤、塩化ァセチル、無水酢酸、塩化べンゾィル、安息香酸無水物等のァシル化剤、クロロリン酸ジェチル、クロ口リン酸ジフヱニル等のリン酸化剤、塩化チォニル、ォキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤である。好ましくは、スルホニル化剤であり、特に好ましくは塩化メタンスルホニルである。

有機溶媒としては、前記の工程と同様の溶媒を使用し得るが、好ましくは酢酸ェチルである。

この反応は- 1 0〜 7 0 °C、好ましくは 0 ~ 4 0 で、 0 . 5〜 1 0時間、好ましくは 1 ~ 2時間である。

ェノンエステル（ 5 ) は、常温においては油状であり、（ 5 ) の単離精製は、当業界で慣用されている方法（例えば、蒸留）を利用して行われる。しかし、好ましくは結晶化によって得られる。これによつて、ェノンエステル（ 5 ) を実質的に純粋に得ることができる。

結晶化のために使用する可溶性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類、 n—へキサン、 n—ペンタン等の炭化水素類、アセトン、メチルイソプチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルェン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、第 3級ブ夕ノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル類等である。これらの溶媒は単独で使用しても、 2種以上を混合して使用してもよい。また水を混合しても使用できる。中でもエステル類、ケトン類、アルコール類が好ましく、特にアルコール類（例、メタノール）が好ましい。

溶媒の使用量は、化合物（ 5 ) に対し総量が 0 . 5 ~ 1 0 0重 S部であり、好ましくは 1〜 5 0重量部であり、特に好ましくは 1 ~ 1 5重量部である。上記結晶化方法において、溶液を冷却すると結晶が析出してくる場合もあるが、析出しない場合には、例えば、冷却下、超音波処理や攪拌等の刺激を与える、種結晶を加える等により結晶を析出させてもよい。結晶化に適切な冷却温度は、一 1 5 0 ~ 4 °Cであり、好ましくは一 8 0〜一 2 0 °Cである。

(第 2製法）

化合物（ 6 ) は公知の方法（例、特開平 6— 3 4 5 6 9 5 ) に従って製造できる。

第 1工程で使用する化合物（ 5 ) および化合物（ 6 ) の使用割合は特に制限されないが、通常は、化合物（ 5 ) を化合物（ 6 ) に対して等量もしくは過剩量、好ましくは 1 ： 1〜 1 ： 2で使用する。

使用する塩基としては、通常用いられるジアルキル金属アミド類、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジシクロへキシルアミド等、また、ビス（トリアルキルシリル）金属アミド類、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド類、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリェチルシリル）ァミド等を用いることができ、好ましくは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いる。

反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類、 n—へキサン、 n—ペンタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、 NN一ジメチルホルムアミド、へキサメチルホスホリヅクトリアミド等のァミド類を単独で、又はそれらを混合して使用できる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 NNージメチルホルムアミド、へキサメチルホスホリックトリアミドである。 ' .

本工程の反応は、通常— 1 0 0 °Cから 1 0 0 °C、好ましくは一 8 0 °Cから室温にて、数分から数時間で完結する。

第 2工程で使用する酸としては無機酸又は有機酸を使用でき、例えば塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、スルホン酸類（メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）、ルイス酸（三フヅ化ホウ素、四塩化チタン等）を用いることができ、好ましくは、 Ξフッ化ホウ素、メタンスルホン酸を用いる。使用量については特に制限はないが、好ましくは 1から 2当量を用いる。

反応溶媒は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル等の二トリル類を使用する。

本反応は、通常、一 7 0 °Cから 1 0 0 °C、好ましくは、一 2 0 °Cから室温にて数分から数時間で完結する。

以下に実施例及び参考例を記載し、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の限定を意図するものではない。

(略号）

D M F =NN—ジメチルホルムアミド、 T H F =テトラヒドロフラン、 P a =パスカル、 M P a 二メガパスカル、 1 t o r r = 1.33322xl0²P a、 H P L C 二高速液体クロマトグラフ、常温二 1 5 〜 2 5 °C

DL-リンゴ酸 1 1

DL-リンゴ酸（ 5 0 · 2 k g, 3 74 m o 1 ) に無水酢酸（40. 0 k g 3 9 2 m o 1 ) を加え、 8 0 °Cで 3 0分間加熱した。反応溶液を 45 °Cに冷却した後、塩化ァセチル（48. O k g, 6 1 1 mo l) を 1 8 0分かけて加え、同温で 3 0分間攪拌した。 2 CTCに冷却後、種晶（ 1 0 0 g) を加え、トルエン（2 3 0 k g) にて希釈し、 1 5°Cで 40分間、一 5°Cで 6 ◦分間晶析を行った。結晶をろ取した後、 — 5 °Cに冷却したトルエン（ 1 72 k g) で洗浄し、化合物（ 1 1 ) の未乾結晶（58. 7 k g) を得た。実施例

9 1 0 1 マグネシウム（3 3 1 g 1 3. 62mo l) を THF (8. 8 L) に懸濁し. 窒素置換後 6 5 °Cに加熱した。化合物（9) (6 6 g 0. 40 mo l) を加え.

1 5分間加熱を続けた。さらに化合物（ 9 ) (2 1 82 g 1 3. 22 m o 1 ) を 8 5分かけて加え、 1 時間加熱還流を続け、反応液を 2 0°C付近に冷却した。

1一ホルミルピぺリジン（ 1 464 g：、 1 2. 94mo l) の THF (2. 2 L) 溶液を 1 0 0分かけて加え、 2 0°C付近で 1時間攪拌した。上記の操作を繰返し、化合物（ 1 0) の反応溶液を同量得た。ヒドロキシルアミン塩酸塩（2 2 7 1 g

3 2. 6 8 m 01 ) を水（ 6. 6 L) に溶解し、窒素雰囲気下、 1 1 °C付近に冷却した。化合物（ 1 0) の反応液を合せ、 5 0分かけて滴下し、 2 CTC付近で 1 時間攪拌した。反応液に水（2 0 L) および酢酸ェチル（ 1 1 L) を加えて分液し、有機層を 1 0 %食塩水（ 2 X 1 8 L) で洗浄した。それぞれの水層を酢酸ェチル（ 1 1 L) で抽出し、有機層を合併後、減圧濃縮して化合物（ 1 ) ( 3 2 7 7 g、 9 3. 1 %) を得た。実施例 2

1 4. 3 %次亜塩素酸ナトリゥム水溶液（ 1 7. 7 k g、 34. O O mo l) と酢酸ェチル（ 8 L) の混合溶液を 5 °C付近に冷却し、化合物（ 1 ) (2. 0 k g) . ァクリル酸メチル（2) ( 1 8 1 2mL、 2 0. 1 2 mo l) およびトリェチルァミン（324mL、 2. 32 m o 1 ) の酢酸ェチル（8 L) 溶液を 1 0 0分かけて滴下した。反応液を 1 0分間攪拌した後に分液し、有機層を水（ 1 5. 3 L)、氷冷した 3 %亜硫酸ナトリゥム水溶液（ 1 5. 3 L) 、水（ 2 X 1 5 · 3 L) で順次洗浄した。それそれの水層を酢酸ェチル（8 L) で抽出し、有機層を合併後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物（ 3 ) ( 2 7 78 84.

1 %) を得た。実施例 3

9 1 0 1 マグネシウム（6. 6 1 g、 2 72 mmo l) を THF ( 1 7 0mL) に懸濁し、触媒量のヨウ素を加えた後に窒素置換、 6 0 °Cに加熱した。化合物（ 9 ) ( 1. 8 0 g、 1 0. 9 mm o 1 ) を加え、 5 0分間加熱を続けた。さらに化合物（ 9 ) (43. 1 0 g、 2 6 1. l mmo l) を 80分かけて加え、 1 時間加熱還流を続け、反応液を 2 0 °C付近に冷却した。 DMF ( 1 8. 8 9 g、 258. 4 mm o l) の THF (40 mL) 溶液を 7 0分かけて加え、 2 0°C付近で 1時間攪拌した。ヒドロキシルァミン塩酸塩（22. 2 1 g、 3 1 0. 1 mm o 1 ) を水（ 6 6. 6 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、 1 3 °C付近に冷却した。先の反応液を 7 5分かけて滴下し、 1 7°C付近で 1時間攪拌した。反応液に水（ 1 80 mL) および酢酸ェチル（ 1 0 0 mL) を加えて分液し、有機層を 1 0 %食塩水（2 X 1 8 0 mL) で洗浄した。それぞれの水層を酢酸ェチル（ 1 0 0 mL) で抽出し、有機層を合併後、減圧濃縮して化合物（ 1 ) ( 6 5. 43 g) を得た。実施例 4

(A) 1 2. 5 6 %次亜塩素酸ナトリゥム水溶液（2 3 5 mL、 3 9 6. 5 mm o 1 ) と酢酸ェチル（9 3 mL) の混合溶液を 1 °C付近に冷却し、実施例 3で得た化合物（ 1 ) (49. 1 g) およびアクリル酸メチル（ 2 ) (2 0. 1 7 g、 2 34. 3 mm o 1 ) の酢酸ェチル（64 mL) 溶液を 9 0分かけて滴下した。反応液を 3 0分間攪拌した後に分液し、有機層を水（ 1 7 5 mL)、氷冷した 3 % 亜硫酸ナトリゥム水溶液（ 1 7 5 mL) 、水（2 x l 75 mL) で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸ェチル（ 94mL) で抽出し、有機層を合併後、減圧濃縮して化合物（3 ) ( 6 2. 7 6 g) を得た。

(B ) 化合物（ 1 ) (8. 3 5 g、 64. 6 mmo l) およびァクリル酸メチル ( 7. 5 6 mL、 84. 0 mm o 1 ) の酢酸ェチル（ 1 6. 5 m L ) 溶液を 1 °C 付近に冷却し、 1 2. 5 6 %次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ 44. 0 g、 7 1. 0 mm o 1 ) を 55分かけて滴下した。反応液を 3 0分間攪袢した後に分液し、有機層を水（3 5 mL) 、氷冷した 3 %亜硫酸ナトリゥム水溶液（ 3 5 mL) 、水（ 2 X 3 5 mL) で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸ェチル（ 1 6. 5 m L) で抽出し、有機層を合併した後、減圧濃縮して化合物（3) を得た。実施例 5

化合物（3) (4 1. 84 g) に酢酸ェチル（64mL) 、酢酸（2 7. 1 2 mL) 、水（ 1 8. 8 mL) およびラネ—ニッケル（ 1. 04 g) を加え、水素雰囲気下（◦ . 4MP a) 、 3 0°C付近で 5. 3時間攪拌した。ラネーニッケルをろ別し、酢酸ェチル（ 4 X 5 mL) で洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、水（ 8 0 mL) を加えて分液した。有機層を 7. 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 3 X 8 0 mL) 1 5 %食塩水（ 2 X 7 0 mL) で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸ェチル（40 mL) で抽出し、有機層を合併後、減圧濃縮して化合物（4) (3 7. 1 2 g ) を得た。実施例 6

4 5

化合物（4) ( 1 8 · 1 6 g) に酢酸ェチル（ 3 1 mL) を加え、窒素雰囲気下、氷冷下にトリェチルァミン（ 2 5. 5 0 g)および塩化メ夕ンスルホニル（ 1 1. 5 7 g) を加えて 2 0 °C付近で 1. 5時間攪拌した。反応液に水（7 0 mL) および酢酸ェチル（ 54mL) を加えて分液した。有機層を水（ 2 X 7 0 mL) 、 1 N塩酸水溶液（7 0 mL) 、水（7 0 mL：) 、 7 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 7 0 mL) および 5 %食塩水（7 0mL) で順次洗浄した。それそれの水層を酢酸ェチル（ 3 3 mL) で抽出し、有機層を合併後 1 9. 54 gまで減圧濃縮した。濃縮液に酢酸ェチル（ 2 0 mL) を加え、 1 6. 9 2 gまで減圧濃縮した。濃縮残渣のうち 8. 46 gを減圧蒸留して淡黄色油状物質の化合物（ 5 ) (6. 8 9 g、実施例 3から 48. 9 % ) を得た。沸点： 9 2〜 1 0 6 °C ( 1. 6 x 1 0² P a)

¹ H - NMR ( CD C 1_{3 )} p p m) 6 : 0. 8 6 (t， J= 7. 5 H z , 6 H) ， 1. 2 2 - 1. 44 (m, 4 H) , 1. 87 (q u i nt e t , J= 6. 6 H z 1 H) ， 2. 54 (d, J= 6. 6 H z , 2 H) , 3. 82 (s , 3 H) , 6. 6 7 (d, J= 1 5. 9 H z， 1 H) ， 7. 0 9 (d， J= 1 5. 9 H z , 1 H)

(化合物（5) の結晶化検討）

常温において油状物質である化合物（ 5 ) は 4 °C以下に冷却すると結晶化することが判明した。各種溶媒中結晶化を検討した結果、メタノール、トルエン、ァセトン、酢酸ェチル、メチルイソプチルケトン、へキサン等から結晶化可能であつた。表 1は、メタノール、酢酸ェチル、アセトン溶媒を用いた時の回収率の結果であり、特にメタノールが好ましい。

表 1

実施例 Ί

粗生成物（ 5 ) ( 3 3. 7 k g) を 4分割し、それぞれをメタノール（7 9 k g) に溶解して— 40°Cで 3 0分、一 6 0°Cで 6 0分間冷却して晶析を行った。得られた結晶をろ取し、一 6 0°Cに冷却したメタノール（ 1 2 3 k g) で洗浄した後、化合物（ 5 )の結晶を得た（化合物（ 5 ) として合計 2 5. 8 k g, 6 5 %) , HP L C純度： 9 5.6 %， HP L C : S H I MAD ZU製 HP L C、カラム； CO SMO S I L 0 D S -M S 4.6 x 2 5 0 mm 実施例 8 (化合物（5) の融点測定）

化合物（ 5) の結晶を 3 °C付近に温度調節した恒温槽に入れ 1 3°Cまで徐々に昇温した。 9. 6 °C付近で一定温度を示した後、 8. 7 °C付近に温度低下し、その後徐々に 1 3 °Cまで温度上昇した。化合物（5) の融点は 9〜 1 0°Cと決定した。

融点測定器： T a nd D社の「おんどとり T R— 7 1 S」を使用。

温度制御装置（恒温槽）： E Y E L A COOL ; E C S - 5 0 , THERMO C 〇NTR〇 LLER'; THD— 5 0 , S T I R PUMP ; S TR- 1 , WAT E R BATH ; S B C— 24 実施例 9

窒素気流下、 2 5. 9重量％リチウムビス（トリメチルシリル）アミド一 T H F溶液（2 9. 3 k g、 46. 6 2 m o 1 ) を THF ( 1 0 k ) で希釈し、 - 6 0 °C付近においてラクトン（ 6) ( 1 4. 0 kg、 38. 8 5 mo l) の DM F (3 3 k g) — THF (3 1 k g) 溶液を 4. 5時間かけて滴下した。更に 1 0分間攪拌した後、ェノンエステル（5 ) (9. 3 k g、 46. 9 1 mo l) の T H F ( 1 9 k g) 溶液を 2. 5時間かけて滴下した。滴下終了後、 2 5. 9重量％リチウムビス（トリメチルシリル）アミドー THF溶液（2 0. 4k g、 3 1. 0 8 m o 1 ) を約 5 0分かけて滴下し、 0 °Cまで昇温して、氷冷下 2時間攪拌した。反応液に水（45 k g) と 3 5 %合成塩酸（ 1 6. 0 k g) を加え、酢酸ェチルで抽出した。減圧濃縮した残渣をメタノールより結晶化した後、ァセトンーメ夕ノールで再結晶し、化合物（ 7 ) ( 1 2. 1 k g, 5 5. 8 %) を得た c 実施例 1 0

化合物（ 7 ) ( 9. 0 0 k g、 1 6. l l mo l ) のァセトニトリル（ 2 5.

0 k ) 懸濁液に、メ夕ンスルホン酸（ 1.8 6 k ) を加え、室温で約 1 0 0分間攪拌した。反応液に水（ 3 6. 5 k g) を加え、氷冷下、約 9 0分間攪拌し、析出した結晶を濾取した。ァセトン一メタノールより再結晶して化合物（ 8 ) ( 7.

3 7 k , 8 4. 7 %) を得た。

¹ H - NMR (CD C 1_{3 j} p p m) δ 0. 8 3 (t , J= 7. 0 H z , 6 H) ， 1 . 2 0 - 1 . 4 2 (m, 4 H) , 1 . 9 6— 2. 1 2 (m, 1 H) , 2. 7 3 (d , J= 6. 0 H z , 2 H) , 3. 2 5 ( s , 3 H) , 3. 44 ( s , 3 H) ， 3. 8 6 ( s， 3 H) , 3. 8 9 ( s， 3 H) , 3. 9 3 ( s， 3 H) , 4. 0

4 ( s , 3 H) , 6. 7 8 - 6. 9 0 ( m , 3 H) , 7. 7 3 ( s， 1 H) , 1 4. 3 8 ( s， 1 H) 産業上の利用可能性

本発明は、工業的に有利なェノンエステルの製法を提供する。本発明を利用することにより、リグナン誘導体を工業的に効率よく生産することができる。