TW200409752A - Process for preparing enone ester - Google Patents

Description

200409752 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種木聚糖衍生物之製造原料的烯酮醋 中間體之新穎製造方法。 【先前技術】 藉由本發明所製造的木聚糖衍生物於治療動脈硬化 症、特別是粥樣動脈硬化症係爲有用之化合物（參照特許文 獻1、2)。或亦有報告木聚糖衍生物及其中間體之製法（參 照特許文獻3、4)。在特許文獻3的實例1至9中，係記載 內酯化合物與烯酮酯藉由邁克爾加成反應以製造木聚糖衍 生物，參考例4中係記載中間體之烯酮酯的製造方法。再 者特許文獻4中係報告藉由磷酸衍生物與格利雅試劑的反 應以製造中間體之烯酮酯的製造方法。 (特許文獻1):特開平05 -3 1 0634號公報 (特許文獻2) ·•國際公開第9 3 -0 8 1 5 5號小冊子 (特許文獻3):特開平06 -23 5695號公報 (特許文獻4):國際公開第95 /3 3 707號小冊子 【發明內容】 在上述特許文獻3的參考例4中，調製由溴體所構成 的肟化合物，然後可得到異噂唑衍生物。由肟化合物構成 異噚唑衍生物的反應，係在溶劑甲苯存在下進行。由溴體 構成的異噚唑衍生物反應回收率到達4 9.5 %，係無法滿足 工業上的製法。接者的異噚唑還原反應係使用鈀觸媒於甲 醇存在下進行。鈀係爲貴重金屬，在工業製造上使用本觸 200409752 媒的話’會有大量使用時的取得性及成本面問題產生的狀 況。且，上述2的步驟（由肟化合物而成異噚唑衍生物的反 應，接者異噚唑的還原反應）中，因爲使用甲苯及甲醇，即 使用不同的溶劑進行，使反應的後處理繁雜且沒有效率。 本發明係關於上述烯酮酯的製造方法之改良。例如： 由肟化合物而成的異噚唑衍生物之反應回收率係爲所選擇 溶劑的結果，較佳爲藉由使用醋酸乙酯可明顯地提升回收 率。再者，溶劑係使用與前步驟相同的醋酸乙酯，且使用 便宜容易取得的雷氏鎳觸媒以進行還原反應時，與使用鈀 觸媒時爲的回收率大約相等。另外在常溫爲油狀的烯酮酯 檢討其各種結晶化的溶劑或溫度的結果，發現在低溫下由 醇溶劑可得到良好回收率的結晶化，而完成下列所示之本 發明。 也就是說，本發明係爲： 1· 一種化合物（3)之製造方法，

其特徵係包括式（1)所示之化合物與式（2)所示之化合物在 醋酸乙酯中進行反應，其中： 式（1)化合物爲：

式（2)化合物爲： 200409752 2· —種式（4)所示化合物之製造方法

0 0Η 其特徵係藉由上述:第1項之方法得到化合物（3)後，將其 在雷氏鎳存在下還原。 3·如上述第2項之製造方法，其中還原係在醋酸乙酯中進 行。 4· 一種式（5)所示化合物之製造方法，

其特徵係藉由上述第2或3項之製造方法得到化合物（4) 後，將其進行脫水。 5 ·如上述第5項之結晶製造方法，其中係由烷基進行結晶 化。 6 . —種如上述第4項之化合物（5 )之結晶。 7. —種化合物（8)所示之製造方法，

、。实其 然後進 其特徵係藉由上述第4或5項之方法得到化合物（5)$ 結晶後，將其與化合物（6)反應以得到化合物（7)， 200409752 行脫水，其中 式（6 )化合物爲·

(6) 式（7)化合物爲：

【實施方式】 以下係詳細地說明關於本發明化合物或結晶的製造方 法。本發明係由下列的2種製法而構成。 第1製法 i)

ii)藉由結晶化（5)而精製 第2製法 200409752

第1製法的i)係在氧化劑存在下將膀化合物（1 )與丙烯 酸酯（2)反應以得到異噚唑化合物（3 )之後，所生成的異噚唑 化合物（3)在雷氏鎳觸媒存在下，進行附加的氫化分解反應 以引導酮醇化合物（4)，然後進一步脫水而合成烯酮酯（5) 之技術途徑。 Π)係使用各種溶劑在低溫下將（5)的結晶化及進行精製 之步驟。 第2製法係顯示在鹼基存在下，將烯酮酯（5)與內酯化 合物（6)反應而合成化合物（7)後脫水，可得到作爲目的的木 聚糖衍生物（8)。 反應條件說明 (第1製法） 原料的肟化合物（1)係根據文獻（例如：特開平6 - 3 4 5 6 9 5 ) 的方法而合成。

9 10 1 也就是說，在格利雅試劑中調製1-溴-2-乙基丁烷（9)後 甲醯基化，將所得到的甲醯基衍生物（1 〇)與羥胺基反應， 可得到（1 )。 200409752 甲醯基化劑舉例爲N，N-二甲基甲醯胺、卜甲醯基吡啶、 1-甲醯基吡咯啶、N-甲醯基嗎啉代、N-甲基_N_苯基甲醯胺、 N-甲基吡啶-2-醯基-甲醯胺、N_甲基_N_嘧啶j醯基-甲 醯胺、N-(2-一甲基胺乙基卜甲基甲醯胺等。較佳爲N，N_ 二甲基甲醯胺、1-甲醯基吡啶，更佳爲N，N-二甲基甲醯胺。 月亏化劑可爲羥胺或其鹽類（鹽酸、硝酸、硫酸、乙二酸、 過氯酸等）。 月亏化合物（1)與丙烯酸酯（2)的使用比例並沒有特別地限 制’一般而言（2)的使用相對於（1)莫耳換算係爲等量或稍微 過量’較佳爲1 :1〜1 : 3、更佳爲1 ·· 1〜1 : 1 · 5。本發明藉由所 企求的三乙胺等的鹽基存在下進行爲佳。 所使用的氧化劑舉例爲次亞氯酸鈉、次亞氯酸鉀、次 亞氯酸鋰、次亞氯酸鈣、次亞氯酸氨、次亞溴酸鈉、N -氯 琥珀酸亞胺、N-溴琥珀酸亞胺、氯胺-T、1 -氯苯并三唑、 氯、溴、第三丁基次氯酸鹽、硝酸鈽胺、二乙醯氧基苯基 碘、二氯苯基碘、二氧化錳、醋酸汞（II)、氧化汞（II)、二 甲基二環氧乙烷、氯酸鈉、亞溴酸鈉等。 反應溶劑舉例爲水、四氫呋喃、二乙醚、二噚烷等醚 類，η-己烷、η-戊烷等的烴類，丙酮、甲乙酮等的酮類’ 苯、甲苯等的芳香族烴類、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等 的鹵化烴類，乙腈等的腈類，Ν，Ν-二甲基甲醯胺、六甲基 磷磷醯三唑等的醯胺類，甲醇、乙醇、丙醇、第3 丁醇 等的醇類，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯類。該 單獨使用的溶劑較佳爲2種以上的混合使用。其中，酯類、 200409752 醚類、醇類爲佳，特佳爲酯類（例如：醋酸乙酯）。在使用 醋酸乙酯時，由肟化合物（1 )而成之異噚唑化合物（3 )的反應 吸收率，可例如爲約84%。其結果根據原料的溴體（化合物 9)回收率係達到約7 6 %。 本反應通常在-20 °C至40 °C、較佳爲-5 °C至室溫下反應 數小時而完成。 異噚唑化合物（3)與接觸還原觸媒的使用比例，相對於（3) 爲0.1〜50重量％，較佳爲1〜10重量％。 本接觸還原反應較佳爲在酸存在下進行。酸可爲醋酸、 丙酸等的有機酸，鹽酸、硼酸等的無機酸。 接觸還原觸媒可爲雷氏鎳、雷氏鈷、雷氏銅、雷氏鐵 等的雷氏觸媒，鈀碳等的貴重金屬系觸媒。較佳爲雷氏觸 媒，特佳爲雷氏鎳觸媒。 關於本發明的反應，較佳在氫氣中進行，該氫氣壓爲 0.1 〜lOMpa，較佳爲 0·卜2Mpa。 溶劑可使用甲醇、乙醇等的醇類系溶劑，甲苯、二甲 苯等的芳香族烴系溶劑，四氫呋喃、醚等的醚系觸媒，醋 酸乙酯、醋酸甲酯等的酯系觸媒等。亦可單獨使用該觸媒， 或2種以上混合使用。較佳爲酯系溶劑、醇係溶劑，更佳 爲醋酸乙酯。 反應溫度爲1〇〜70°c，較佳爲20〜40°c係爲適當，通 常經1〜數十小時程度的反應至終了。 經還原反應所得的酮醇化合物（4) ’較佳爲在有機溶劑 中用活性化劑進行，在烯酮酯（5)中轉換。 200409752 活性化劑可爲甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、苯磺醒氯、 甲磺酸酐等的磺醯化劑，乙醯氯、醋酸酐、苯甲醯氯苯甲 酸酐等的醯化劑，氯磷酸二乙酯、氯磷酸聯苯等的磷酸化 劑，亞硫醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、三溴化磷的鹵化劑。 較佳爲磺醯化劑，更佳爲甲磺醯氯。 有機溶劑可使用與上述步驟相同的溶劑，較佳爲醋酸 乙酯。 該反應係在-10〜70°C、較佳爲在0〜40°C，反應〇.5〜 1 〇小時、較佳爲反應1〜2小時。 烯酮酯（5 )在常溫下係爲油狀，（5 )的單離精製係利用業 界所慣用的方法（例如：蒸餾）而進行。惟較佳爲經由結晶 化而得到。藉此可得到實質上純粹的烯酮酯（5)。 爲結晶化所使用的可溶性觸媒可爲四氫呋喃、二乙醚 等醚類，正己烷、正戊烷等烴類，丙酮、甲基異丁酮等的 酮類，苯、甲苯等的芳香族烴類，甲醇、乙醇、2 -丙醇、 第三丁醇等醇類，醋酸甲酯、醋酸乙酯等的酯類等。此等 溶劑可單獨使用或2種以上混合使用。亦可混合水而使用。 其中酯類、酮類、醇類係爲較佳，更佳爲醇類（例如：甲醇）。 溶劑的使用量相對於化合物（5 )的總量係爲0.5〜1 0 0重 量份，較佳爲1〜50重量份，更佳爲1〜15重量份。在上 述結晶方法中，溶液冷卻且結晶係爲析出的情況下，無法 析出時’例如：於冷卻下供給超音波處理或攪拌等的刺激， 藉由添加結晶種等使結晶析出。結晶化適當的溫度係爲-i 5 〇 〜4 °C，較佳爲-8 0〜-2 0 °C。 -12- 200409752 (第2製法） 藉由習知的方法（例如：特開平6-3 45 695)以製造化合 物（6 ) 〇 第1步驟中所使用的化合物（5)及化合物（6)的使用比例 並沒有特別地限制’化合物（5)—般相對於化合物（6)係爲等 量或過剩的量，較佳爲以1 : 1〜1 : 2使用。 所使用的驗基一般係使用二烷基金屬醯胺類，可使用 例如：鋰二異丙基醯胺、鈉二環己基醯胺等，又雙（三烷基 矽烷基）金屬醯胺類，例如：鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺類、 鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺、鈉雙（三乙基矽烷基）醯胺等，較 佳爲使用鋰雙（三乙基矽烷基）醯胺。 反應溶劑可單獨使用或混合使用下列溶劑，例如：四 氫呋喃、二噚烷等的醚類，正己烷、正戊烷等的烴類，苯、 甲苯等的芳香族烴類，二氯甲烷等的鹵化烴類，N，N-二甲 基甲磺醯、六甲基磷醯基醯胺等的醯胺類。較佳的溶劑爲 四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲磺醯、六甲基磷醯基 醯胺。 本步驟的反應一般在-100〜1〇〇 °C、較佳爲在-80 °C至室 溫下進行數分鐘至數小時而完成。 在第2小時所使用的酸係使用無機酸或有機酸，可使 用例如鹽酸、硫酸、三氟醋酸、磺酸類（甲磺酸、對甲苯磺 酸等）、路易士酸（三氟化硼、四氯化鈦等），較佳爲使用三 氟化硼、甲磺酸。關於使用量並沒有特別地限制，較佳爲 以1〜2當量使用。 -13- 200409752 反應溶劑可使用苯、甲苯等的芳香族烴類，二氯甲院 等的鹵化烴類，丙酮腈等的腈類。 本反應一般係在-70〜100 °C、較佳爲-20 °C至室溫下反 應數分鐘至數小時而完成。 下列係記載實例及參考例且進一步詳細說明本發明。 然本發明並不受其限制。 (略號） DMF=N,N-二甲基甲擴醯、丁HF =四氫咲喃、pa =帕、Mpa = 百萬帕、ltorr= 1.3 3 3 2 2 x 1 02 Pa、HPLC =高速液體層析法、 常溫=1 5〜2 5 °C。 參考例1 ·

〇

〇 DL，羥基丁二酸 在01^羥基丁二酸（50.21^，374111〇1)中添加醋酸酐 (40.0kg，392mol)，於80°C下加熱30分鐘。反應溶液在45 β °〔下冷卻之後，在180分鐘內將乙醯氯（48.0]^，611111〇1)力口 入’於同溫下攪拌3 0分鐘。冷卻2 0分鐘之後，添加精種 (100g)、於甲苯（2 3 0kg)中稀釋，在15°C40分鐘、-5°C60分 鐘下進行晶析。取出結晶之後，在-5°C下冷卻的甲苯（1 72kg) 中洗淨，可得到化合物（1 1)的未乾結晶（58.7 g)。 實例1 -14- 200409752

9 10 1 在THF(8.8L)中懸浮鎂（331g，13.62mol)，且用氮取代 後於65°C下加熱。將化合物（9)(66g，0.40mol)加入，持續加 熱15分鐘。進一步在85分鐘內添加化合物（9)(2182g， 13.22mol)，且持續環流1小時，將反應溶液冷卻至20°C左 右。將1-甲醯基吡啶（ 1 464g，1 2.94mol)的THF(2.2L)溶液在 1 〇 〇分鐘內加入，在2 0 °C左右攪拌1小時。重複上述操作， 可得到同量的化合物（10)的反應溶液。將羥胺鹽酸鹽（227 1 g， 3 2.6 8mol)溶解於水（6.6g)中，在氮氣氛圍氣下於ll°C左右 冷卻。配合化合物（1 〇)的反應液，於5 0分鐘內滴下，在2 0 °C左右攪拌1小時。在反應液中添加水（20L)及醋酸乙酯（1 1L) 以進行分液，用10%食鹽水（2 X 18L)洗淨有機層。用醋酸 乙酯（1 1 L)分別將水層抽出且合倂有機層後，可得到減壓濃 縮的化合物（ 1 )(3 2 7 7 g，93.1%)。 實例2

將14.3%的次亞氯酸鈉水溶液（17.7§，34.0〇111〇1)及醋酸 乙酯（8L)的混合物溶液於5°C左右冷卻，且費時100分鐘將 化合物（1)(2.0kg)、化合物（2)(1812mL，20.12mol)及三乙胺 -15- 200409752 (3 24mL，2.32mol)的醋酸乙酯（8L)溶液滴下。將反應溶液攪 拌1 〇分鐘後分液，將有機層按照順序用水（1 5 . 3 L)、冰冷的 3 %亞硫酸鈉水溶液（1 5 · 3 L)、水（2 X 1 5 · 3 L)洗淨。用醋酸乙 酯（8 L)分別將水層抽出、合倂有機層後，經無水硫酸鈉乾 燥，可得到減壓濃縮的化合物（3 ) ( 2 7 7 8 g，8 4.1 % )。 實例3

9

在THF(170mL)中懸浮鎂（6.61g，272mm〇l)，將觸媒量 的碘添加後進行氮取代，在60 °C下加熱。把化合物（9 )(1. 8 0g， 10.9mmol)加入後，持續加熱50分鐘。然後進一步費時80 分鐘將化合物（9)(43.10g，261.1mmol)加入，持續加熱環流 1小時，在 20 °C左右將反應液冷卻。費時 70分鐘將

DMF(18.89g，2 5 8.4mmol)的 T H F (4 0 m L)溶液力口入，在 2 0 °C 左右攪拌1小時。羥胺鹽酸鹽（22.21g，310.1mmol)溶解於 水（66.6mL)中，在氮氣氛圍氣下於13t左右冷卻。費時75 分鐘將先前的反應液滴下，於17°C左右攪拌1小時。在反 應液中添加水（180mL)及醋酸乙酯（100mL)以分液，將有機 層用10%食鹽水（2x 180mL)洗淨。以醋酸乙酯（lOOmL)將各 水層抽出且合倂有機層後，可得到減壓濃縮的化合物 (l)(65.43g) 〇 實例4

0H ^co2ch3 co2ch3 2 -16- 200409752 (A) 將12.56%次亞氯酸鈉水溶液（2 3 5mL，3 96.5 mmol)及 醋酸乙酯（9 3 m L)的混合液於1 °C左右冷卻，費時9 0分鐘把 實例3所得的化合物（1)(49. lg)及丙烯酸甲酯（2)(20. 17 g， 2 3 4.3mmol)的醋酸乙酯（64mL)溶液滴下。攪拌反應液3〇分 鐘後分液，將有機層按照順序用>水（175mL)、冰冷的3%亞 硫酸鈉水溶液（175mL)、水（2x 175mL)洗淨。用醋酸乙酯 (94mL)分別將水層抽出、合倂有機層後，可得到減壓濃縮 的化合物（3 )(6 2.76g)。 (B) 將化合物（l)(8.35g， 64.6mmol)及丙烯酸甲酯 (7.56mL，84.0mmol)的醋酸乙酯（16.5mL)溶液於 1°C左右冷 卻，且費時55分鐘將12.56%次亞氯酸鈉水溶液（44.0g， 71.0mmol)滴下。反應液攪拌3 0分鐘後分液，將有機層按 照順序用水（35mL)、冰冷的3%亞硫酸鈉水溶液（35mL)、 水（2x 3 5mL)洗淨。用醋酸乙酯（16.5mL)分別將水層抽出、 合倂有機層後，可得到減壓濃縮的化合物（3)。 實例

在化合物（3)(41.84g)中加入醋酸乙酯（64mL)、醋酸 (27.121111〇、水（18.81111〇及雷氏鎳（1.〇4§)，在氫氣氛圍氣下 (0 · 4 Μ P a)、3 0 °C左右攪拌5 · 3小時。將雷氏鎳過濾分離且以 醋酸乙酯（4 X 5 mL)洗淨。將過濾液及洗淨液合倂且加水 (8 OmL)後分液。將有機層按照順序依次用7.5%碳酸氫鈉水 200409752 溶液（3x 8 0mL)、15%食鹽水（2x 70mL)洗淨。以醋酸乙酯 (4 0m L)將各水層抽出、合倂有機層後，可得到減壓濃縮的 化合物（4)(37.1 2g)。 實例6

0 0H 05 在化合物（4)(18.1 6g)中添加醋酸乙酯（31 mL)，於氮氣 氛圍下添加冰冷的三乙胺（2 5.5 0g)及甲醯胺氯（1 1.5 7g)，且 在20°C左右攪拌1.5小時。在反應液中加入水（70mL)及醋 酸乙酯（54mL)後分液。將有機層順次用水（2x 70mL)、1N 鹽酸水溶液（70mL)、水（70mL)、7%碳酸氫鈉水溶液（70mL) 及5 %食鹽水（70mL)洗淨。以醋酸乙酯（33mL)將各水層抽 出且合倂有機層之後，減壓濃縮至1 9 · 5 4 g。於濃縮液中加 入醋酸乙酯（2 0 m L)且減壓濃縮至1 6 · 9 2 g。將濃縮殘渣中的 8 · 4 6 g減壓蒸飽後，可得到淡黃色油狀物質的化合物 (5)(6.89g，根據實例 3 爲 48.9%)。沸點：92 〜106°C(1.6x 1 02Pa)。 lH-NMR(CDCl3, ppm) 5 ： 0.86(t, J = 7.5Hz, 6H), 1.22- 1.44(m，4H)，1.87(五重，J = 6.6HZ，1H)，2.54(d，卜6·6Ηζ, 2H)， 3.82(s, 3H), 6.67(d, J=15.9Hz, 1H), 7.09(d, J=15.9Hz, 1H) (化合物（5)的結晶化檢討） 在常溫中油狀物質的化合物（5)係判斷於4艽以下會冷 -18- 200409752 卻及結精化。檢討各種溶劑中結晶化的結果，可由甲醇、 甲苯、丙酮、醋酸乙酯、甲基異丁酮、己烷等而結晶化。 在表1中，係爲使用甲醇、醋酸乙酯、丙酮時的回收率之 結果，特佳爲使用甲醇。 表1 再結晶溶劑 溶劑量 回收量 甲醇 10倍量 65% 醋酸乙酯 8倍量 15% 丙酮 2倍量 在過濾分離中溶解 實例7 將化合物（5)(33.7kg)分割成4份，分別以甲醇（7 9kg)溶 解且在-40 °C 30分鐘、-60 °C 60分鐘間冷卻以進行晶析。取 出所得到的結晶且在-60 °C下冷卻、經甲醇（123 kg)洗淨後， 可得到化合物（5 )的結晶（化合物（5 )合計爲2 5.8 k g，6 5 %)。 HPLC: 9 5.6%, HPLC ： SHIMADZU 製 HPLC，管柱； COSMOSIL ODS-MS 4.6x 250inm 實例8(化合物（5)的融點測定） .將化合物（5 )的結晶溫度調節至3 °C左右，置入恆溫槽 中直至1 3 °C然後緩緩地昇溫。顯示9.6 °C左右的一定溫度後， 將溫度降低至8 · 7 °C左右，將其溫度緩緩地昇溫至1 3 °C，而 決定化合物（5)的融點爲9〜l〇°C。 融點測定器：使用T and D公司的「歐多托力TR-7 1 S」 溫度控制裝置（恆溫槽）·· EYELA COOL ; ECS-50, -19- 200409752 THERMO CONTROLLER ； STIR PUMP ； STR-1 ； WATER BATH ； SBC-24 實例9

在氮氣流下用THF(lOkg)稀釋25.9重量％的鋰雙（三甲 φ 基矽烷基）醯胺-THF溶液（29.3kg，46.62mol)，於6(TC左右 費時 4.5 小時將內酯（6)(14.0kg，3 8.8 5 mol)的 DMF(33kg) -THF(31kg)溶液滴下。進一步攪拌1小時後，費時2.5小時 將烯酮酯（5)(9.31^，46.91111〇1)的丁1^(191^)溶液滴下。滴下 終了後，費時約5 0分鐘將2 5.9重量％鋰雙（三甲基矽烷基） 醯胺-THF溶液（20.4kg，31.08mol)滴下。昇溫直至0°C然後 在冰冷下攪拌2小時。將水（4 5 kg)及35%合成鹽酸（16.0 kg) 加入反應液中，用醋酸乙酯將其抽出。經減壓濃縮的殘渣 φ 藉由甲醇結晶化後，用丙酮-甲醇進行再結晶，可得到化合 物（7)(12.1%，55.8%) 〇 實例10

-20- 200409752 在化合物（7)(9.00kg，16.1 lmol)的乙醯腈（25.〇kg)懸# 液中，加入甲磺酸（1.86 g)，在室溫下攪拌約1〇〇分鐘°在 反應液中加入水（3 6 · 5 k g)，且在冰冷下攪拌約9 0分鐘’顧 慮取出析出的結晶。藉由丙酮-甲醇再結晶可得到化合物 (8)(7.37kg，84.7%) 〇 lH-NMR(CDCl3, ppm) (5 ： 0.83(t, J = 7.〇Hz，6H)， 1.20- 1.42(m，4H)，1.96-2.12(m，1H)，2.73(d，J = 6.0Hz，2H)，3.25(s， 3H)，3.44(s，3H)，3.86(s，3H)，3.89(s, 3H)，3.93(s，3H)， 4.04(s，3H)，6.7 8 -6.90(m，3H)，7.73(s，1H)，14.38(s，1H) 產業上的可利用性 本發明係提供一種工業上有利的烯酮酯的製法。利用 本發明可於工業上效率良好地生產木聚糖衍生物。 【圖式簡單說明】··無 -21-

Claims (1)

1. 200409752 拾、申請專利範園： 1 · 一種式（3 )化合物之製造方法

   ⑶ co,ch3 其特徵係包括式（1)所示之化合物與式（2)所示之化合物在 醋酸乙酯中進行反應’其中： 式（1)化合物爲：

   Sh (1) 式（2)化合物爲：

   其特徵係藉由申請專利範圍第1項之方法得到化合物（3) 後，將其在雷氏鎳存在下還原。 3 ·如申請專利範圍第2項之製造方法，其中還原係在醋酸 乙酯中進行。 4. 一種式（5)化合物之製造方法，

   co2ch3 (5) 200409752 其特徵係藉由申請專利範圍第2或3項之製造方法得到 化合物（4)後，將其進行脫水。 5 .如申請專利範圍第4項之結晶製造方法，其中係由醇進 行結晶化。 6 · —種如申請專利範圍第4項之化合物（5 )之結晶。 7 · —種式（8 )化合物之製造方法，

   其特徵係藉由申請專利範圍第4或5項之方法得到化合 物（5)或其結晶後，將其與化合物（6)反應以得到化合物（？） ，然後進行脫水，其中 式（6)化合物爲·

   式（7)化合物爲：

   -23- 200409752 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 拥、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   0