JPH03209348A - エンイン誘導体の製造法 - Google Patents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
に詳細には、真菌のスクアレン・エボキシダーゼに対し
て強い阻害活性を示し、抗真薗剤として有用な化合物(
代表的な例としてテルビナフィン:ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリ−(J. Med. Che
w. ). 27. 1539(1984))及び喘乳
動物のスクアレン・エボキシダーゼを選択的に阻害し、
強力な抗コレステロール作用を有する化合物(置換アル
キルアミン誘導体:特願昭63−296840号)、並
びにそれらの前駆体の製造に有利なエンイン誘導体の製
造方法に関する。
方法としては次の方法が知られている。ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリ一〇.Mad. Che
ii. ), 27. 1539(1984)及びテト
ラヘドロン(Tetrahedron) . 41.
5685 (1985)にはプロバルギルアミン誘導体
の末端アセチレンとブロモアセチレン類を塩化銅の存在
下カップリングさせるか、又は、1.3−ダイイン類、
2級アミン類及びパラホルムアルデヒドによるマンニッ
ヒ反応を行って得られる共軛1,3−ダイイニルアミン
誘導体をDibal(ジイソブチルアルミニウムハイド
ライド)で這元することによりアセチレンが共軛した(
E)一アリルアミン誘導体を製造する方法が記載されて
いる。
Lett.),3145(1979)にも同様の方法に
よりエンイン誘導体を得る方法が記載されている。しか
し、これらの方法では目的物の生戒と同時に目的物とほ
ぼ同量のジエン誘導体が副生ずるため、分離にシリカゲ
ルクロマトグラフィーを要し、(E)一エンイン誘導体
の収率は低い。
Med. Che+s. ) , 27. 1539
(1984)及び公開特許公報昭57−123177
号、昭58−146580号、昭58−208252号
、昭63−23841号、昭63−313753号の出
発材料の項では、アセチレン化合物をn−ブチルリチウ
ムによりリチウム化し、アク口レインに1,2一付加す
ることにより2級アルコール体とし、次いで臭化水素水
溶液を反応させることによりエンインのブロム誘導体と
し、アミンと反応させる方法が開示されているが、それ
らの製法では、生威物はE:Z−3:1の混合物であり
、目的とする(E)一エンインアミンを単離するにはシ
リカゲルクロマトグラフィーが必要である。
Lett.).迎,1509(1988)では2級アミ
ンを−78℃でリチウム化し、次いでプロバルギールブ
ロマイドを反応させることによりプロバルギルアミン誘
導体とし、これをジルコノセンクロライドハイドライド
でハイドロジルコネーション後、ヨード化し、(E)−
3−ヨードアリルアミン誘導体とし、これと歇一ブチル
アセチレンをリチウム化し、−78℃でトリブチルスタ
ニンルクロライドを反応させることにより得た一一プチ
ルエチニルトリブチルスタナンをクロスカップリングさ
せることにより(E)一エンインアミン誘導体を高収率
で得ている。しかしこの方法においてプロバルギルアミ
ン誘導体を合成する際にn−ブチルリチウムや−78℃
という低温を必要とし、更にジルコノセンクロライドハ
イドライドという特殊な試薬を化学量論量必要とする欠
点を有する。
エポキシダーゼに対して強い阻害活性を示すエンイン誘
導体や啼乳動物のスクアレン・エポキシダーゼを選択的
に阻害し、強力な抗コレステロール作用を示すエンイン
誘導体及びその合成中間体の工業的に有利な製造法を開
発することである。
果、後記、一般式[IV]で表される置換アリルアミン
誘導体と一般式[V]で表される置換アセチレン誘導体
をパラジウム触媒の存在下、更に好適にはパラジウム触
媒、銅塩及び有機アミン又は無機塩基の存在下に反応さ
せることにより、特殊な設備を必要とせず、温和な反応
条件で二重結合上の立体化学を保持したまま、高収率で
安価に、アセチレンが共軛したアリルアミン誘導体を製
造する方法を見出し、本発明を完威した。
導体の合成法及びこの化合物を用いた一般式[■]で表
されるエンイン誘導体の一連の新規合成法を見出して、
本発明を完成した。
で表される化合物に、一般式 {式中、R”は水素原子、低級アルキル基、ハロ低級ア
ルキル基、低級アルヶニル基、低級アルキニル基又はシ
クロアルキル基を示し、R”は水素原子又は一般式 [式中、R’, R”及びR″2は同一又は異なってい
てもよく、水素原子又は低級アルキル基を示し、R゛、
R5、R”及びR”は同一又は異なっていてもよく、水
素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を示し、Haは水酸基、ハロゲン原子、
式:B−0− (式中、Bは水酸基の保護基を示す)で
表される基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルポニル基、低級アルカノ
イル基、アミノ基、メルカプト基又は式+R’−1:−
Y− (式中、R1はハロゲン原子、水酸基、低級アル
キル基、シアノ基、低級アルコキシ基及び複素環基から
なる群より選ばれる1個又は2個の置換基を有していて
もよいフェニル基又はチェニル基を示し、X及びYは同
一又は異なっていてもよく、各々、酸素原子、硫黄原子
、カルポニル基、式:−CFI?− (式中、R”は水
素原子又は低級アルキル基を示す)で表される基又は式
:−N?−(式中、Rbは水素原子又は低級アルキル基
を示す)で表される基を示すか、又はX及びYは一緒に
なってビニレン基若しくはエチニレン基を示す)で表さ
れる基を示す。但し、X及びYのどちらか一方が酸素原
子、硫黄原子又は式:−NR’−(式中、Rhは前記の
意味を有する)で表される基を示す場合、他方はカルポ
ニル基又は式:−CUR”−(式中、R1は前記の意味
を有する)で表される基を示す]}で表されるアミン類
を、必要に応じて塩基の存在下に反応させ、一般式E式
中、Rll、R”及びWは前記の意味を有する]で表さ
れる化合物を得、次いでこの化合物に一般式HCミC−
R’ [■コ [式中、R7は水酸基若しくは低級アルコキシ基を有し
ていてもよい低級アルキル基若しくはシクロアルキル基
、フェニル基又はトリ低級アルキルシリル基を示す]で
表されるアセチレン誘導体をパラジウム触媒の存在下に
反応させて、一般式E式中、R0、R”及びR7は前記
の意味を有する]で表される化合物を得、更に必要に応
じて、N−アルキル化することを特徴とする、一般式 {式中、Rlは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はシ
クロアルキル基を示し、R!は水素原子又は一般式 c式中、R’、R4、R1、Rsr、R1、R’l .
.R’ 及ヒR” ハ前記の意味を有する]で表される
基を示し、R7は前記の意味を有する}で表されるエン
イン誘導体の製造法、 (2)一般式 [式中、Rll、R”及びWは前記の意味を有する]で
表される化合物に、一般式 HCミC−R’ [V] [式中、R′は前記の意味を有するコで表されるアセチ
レン誘導体をパラジウム触媒の存在下に反応させて、一
般式 [式中、R”、R”及びR7は前記の意味を有するコで
表される化合物を得、更に必要に応じて、N−アルキル
化することを特徴とする、一般式 [式中、R1、R!及びR7は前記の意味を有するコで 表されるエンイン誘導体の製造法、 (3)一般式 [式中、R”、R”及びWは前記の意味を有するコで 表される化合物、及び (4)一般式 Z−CH,−Cl−1−CH−W [I] [式中、W及び2は前記の意味を有する]で表される化
合物に、一般式 [式中、R■及びR”は前記の意味を有する]で表され
るアミン誘導体を反応させることを特徴とする、一般式 [式中、R”、R”及びWは前記の意味を有する]で表
される化合物の製造法に関するものである。
ーゼを強力に阻害するエンイン誘導体及びその中間体の
工業的に有利な製造法を見出すことにより完成したもの
である。
定義及びその具体的な例について説明する。
素原子数が6個以下、好ましくは4個以下であることを
意味するのに用いる。
ル基、ブロビフレ基、イソブロビル基、ブチル基、イソ
ブチル基、sec−ブチル基、一一ブチル基、ペンチル
基、インペンチル基、ネオベンチル基、ヘキシル基等の
炭素数1〜6個の直鎖又は分校状のアルキル基が挙げら
れ、ハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基、2,2.2−トリフルオ
ロエチル基、2−クロロエチル基、3−フルオロブロビ
ル基、2−クロロブチル基、5−フルオロベンチル基、
6−クロロヘキシル基等の炭素数1〜6個のハロ低級ア
ルキル基が挙げられ、また、低級アルケニル基としては
、例えばビニル基、l−プロベニル基、イソブロベニル
基、アリル基、1−メチル−1−ブロペニル基、2−メ
チル−1−プロベニル基、1−メチル−2−ブロベニル
基、2−メチル−2−プロペニル基、1−ブテニル基、
2−ブテニル基、3−ブテニル基、1.3−ブタジエニ
ル基、2−メチル−1−ブテ二ル基、3−メチル−1.
3−ブタジエニル基、2−エチル−1=ブテニル基、3
−メチル−2−ブテニル基、1−ペンテニル基、2−ペ
ンテニル基、l,3−ペンタジエニル基、2,4−ペン
タジエニル基、3−メチル−2−ペンテニル基、1−へ
キセニル基、2−へキセニル基等の炭素鎖中に1個又は
2個の二重結合を含む炭素数2〜6個の直鎖又は分枝状
のアルケニル基が包含され、更に、低級アルキニル基と
しては、例えばエチニル基、1−プロビニル基、プロバ
ルギル基、l−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチ
ニル基、3−メチル−1−ブチニル基、3,3−ジメチ
ル−1−ブチニル基、l−ベンチニル基、2ーベンチニ
ル基、3−ペンチニル基、l,3−ペンタンジイニル基
、1−エチニル−2−プロビニル基、4−メチル−2−
ペンチニル基、2−へキシニル基等の炭素鎖中に1個又
は2個の三重結合を含む炭素数2〜6個の直鎖又は分枝
状のアルキニル基が挙げられる。低級アルコキシ基とし
ては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロボキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基、sec−ブ
トキシ基又は一一ブトキシ基等の炭素数1〜4個の直鎖
又は分枝状のアルコキシ基が挙げられ、低級アルコキシ
カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、ペントキシカルボニル基等の炭素数1〜6
個の低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。低級ア
ルカノイル基としては、アセチル基、プロビオニル基、
ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等の炭素
数2〜6個の低級アルカノイル基が挙げられる。トリ低
級アルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、洲
−プチルジメチルシリル基等の炭素数3〜8個のトリ低
級アルキルシリル基が挙げられる。ハロゲン原子は、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であるこ
とができる.1Zで示される脱離基としては、例えば塩
素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子
、又は例えばメタンスルホニルオキシ基若しくはp−ト
ルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基
が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロブロ
ビル基、シクロブチル基、シクロベンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘブチル基等の炭素数3〜7個のシク
ロアルキル基が挙げられる。Bで表される水酸基の保護
基としては酸性又はアルカリ性条件下での加水分解によ
り容易に脱離されるもの、例えばメトキシメチル基、テ
トラヒドロビラニル基、トリチル基、鱈一ブチルジメチ
ルシリル基、ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基又は一一ブトキシカルボ
ニル基等が挙げられる。
ル基、ビロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、
ビラゾリル基、オキサゾリル基、インキサゾリル基、フ
ラザニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジ
アゾリル基、チェニル基、ビリジル基、ビベリジル基、
ビラジニル基、ビリミジニル基、ビリダジニル基、ビベ
ラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ト
リアジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジ
ニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾ
リニル基、ペンゾフラニル基、ペンゾチェニル基、ペン
ゾイソキサゾリル基、ペンゾチアゾリル基、ペンゾフラ
ザニル基等の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
群から選ばれる1〜3個のへテロ原子をその環上に持つ
、5〜12員、好ましくは5員又は6員の複素璋基であ
ることができる。
く、各々、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式:−
CD?−(式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を
示す)で表される基又は式:−NR’−(式中、R1は
水素原子又は低級アルキル基を示す)で表される基を示
すか、或いはX及びYが一緒になってビニレン基若しく
はエチニレン基を示す。但し、X及びYのどちらか一方
が酸素原子、硫黄原子又は式:−NR’一で示される基
を示す場合、他方はカルボニル基又は式:−CH?−で
示される基を示すが、式:−x−y−で示される基とし
ては、具体的には、例えば、式: − (CH?),−
、−CH?O−、−0CH?−、−CI’l?S−、−
SCHR’−、−CH?NR’− 、−N?CH?−
、−CH?CO− 、−COCH?− 、−COO−
、−0CO−、−COS−、−SCO−、−CONR”
−、−N?CO−、−CB=CH−、−CミC− (式
中、R゜及びR1は前記の意味を有する)で表される基
を意味する。
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!ナル・エディシB ンeイングリッシュ(Angew
. Chet Int. Ed.Engl. )25,
508−524 (1986)参照]を意味し、後記
に定義されるパラジウムー第三ホスフィン錯体又はパラ
ジウム塩若しくはパラジウム鑵体と第三ホスフィンの組
み合せ等が例示される。パラジウムー第三ホスフィン錯
体とは、O価又は2%のパラジウムとトリアルキルホス
フィン又はトリアリールホスフィン等の第三ホスフィン
との錯体を意味し、例えばテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム、臭化ビス〈トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム、アセトキシビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム、ペンジルクロロビス(トリフエニルホ
スフィン)パラジウム、テトラキス(トリブチルホスフ
ィン)パラジウム、塩化ビス(トリメチルホスフィン)
パラジウム、塩化ビス(トリエチルホスフィン)パラジ
ウム、塩化ビス(トリブロビルホスフィン)パラジウム
、塙化ビス(トリブチルホスフィン)パラジウム等を挙
げることができ、好適にはテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム、臭化ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム、アセトキシビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウムを挙げることができる。
り形成される塩を意味し、例えば、塩化パラジウム、臭
化パラジウム、酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸
パラジウム等を挙げることができ、好適には塩化パラジ
ウム、臭化パラジウム、酢酸パラジウムを挙げることが
できる。
ン錯体を意味するほか、その他のO価又は2価のパラジ
ウム錯体を意味し、そのような錯体としては、塩化ビス
(フ壬ニルエチルアミン)パラジウム、塩化ビス(ペン
ゾニトリル)パラジウム、臭化ビス(ペンゾニトリル)
パラジウム、塩化ビス(アセト二トリル)パラジウム等
が例示され、好適には塩化ビス(ベンゾニトリル)パラ
ジウム、塩化ビス(アセトニトリル)パラジウムを挙げ
ることができる。
ブチルホスフィン、トリプロビルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン、トリメチルホスフィン等を挙げることが
でき、好適にはトリフエニルホスフィンを挙げることが
できる。
鋼(I)、臭化鋼(I)、沃化鋼(I)、塩化鋼(I[
)、臭化鋼(II)、沃化鋼(IF)等を例示すること
ができる。
、ジイソプロビルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイ
ソブロビルアミン、エチルアミン、イソブロビルアミン
、n−プチルアミン、イソブチルアミン、ビリジン、N
,N−ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノビリジン
等の1級、2級若しくは3級のアルキルアミン又は芳香
族アミン等を意味し、無機塩基とは、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味する。
の両方又は一方が水素原子の場合に本来の低級アルキル
基をN上に導入する反応の他、ハロ低級アルキル基、低
級アルゲニル基、低級アルキニル基又はシクロアルキル
基をN上に導入する反応、更には、一般式 cm”+ cmつ [■・]
【式中、R1、R’,R’、R”、R冨、R”、R41
及びR’lは前記の意味を有する]で表される基をN上
に導入する反応を意味する。
及びそれらの工程が連続する2以上の工程からなる。
るアミン類との反応は、通常、適当な溶媒を用いて行う
か、又は一般式[I1]で表されるアミン類を溶媒を兼
ねて用いることにより行われる。
溶媒から選択され、そのような溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソブロビルア
ルコール等のアルコール類、例えばジクロロメタン、ク
ロロホルム、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類
、テトラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、若
しくはこれらの混合液又はこれらと水の混合液が挙げら
れる。
アミン類の沸点の範囲であり、反応時間は、通常、30
分から24時間であるが、特にこれらに制限されるもの
ではない。
塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ビリジン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメ
チルアミノピリジン等の有機アミン類、例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩基が挙げられる。
有するアリルアミン誘導体と一般式[V]で表される置
換アセチレン誘導体とのカップリング反応は、化合物[
IV]と化合物[V]を前記のパラジウム触媒の存在下
、更に好適にはパラジウム触媒、銅塩及び有機アミン又
は無機塩基の存在下に、必要ならば適当な溶媒を用いて
行われる。
エタノール等のアルコール類、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒド
口フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非
プロトン性極性溶媒を挙げることができる。
使用量は、特に限定されるものではないが、好ましくは
一般式[IV]で表されるアリルアミン誘導体1当量に
対して、一般式[V]で表されるアセチレン誘導体1〜
2当量、パラジウム触媒0. 005〜0.1当量であ
る。尚、パラジウム触媒がパラジウムー第三ホスフィン
錯体以外の場合は、パラジウム塩又はパラジウム錯体に
加えて、化合物[■]1当量に対して0. 01〜0.
2当量の第三ホスフィンが好適に用いられる。
1当量用いるのが好ましい。
対して1〜5当量を用いる。また、有機アミンは溶媒と
して大過剰に用いることができる。
ング反応は、化合物[TV]、パラジウム触媒及び銅塩
を有機溶媒に加え、次にこの混合液に、好ましくは攪拌
下に有機アミン及び化合物[V]を加えて、更に、通常
0〜150℃、好ましくはlO〜60℃で0.5〜24
時間攪拌することにより行われる。
一般式[■]で表される化合物を製造する工程は、一般
式[VI]中のR”及びR”の両方又は一方が水素原子
である場合に、前記で定義した意味におけるN−アルキ
ル化反応を行う工程であり、R0及びR”が共に水素原
子である場合には、N−アルキル化の工程を2回繰り返
すことも可能である。この反応は、一般式[Vl]で表
される化合物とアルキル化剤を、通常、適当な溶媒中で
縮合させることにより行われる。この際に使用し得る溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒から選択さ
れ、そのような溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロバノール、イソブロビルアルコール等のア
ルコール類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ト
リクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、例えばアセトン
、メチルイソブチルケトン等のケトン類、テトラハイド
ロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等、若しくはこれらの
混合液又はこれらと水の混合液が挙げられる。
あり、反応時間は、通常、30分から24時間であるが
、特にこれらに制限されるものではない。
塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ビリジン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメ
チルアミノピリジン等の有機アミン類、例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩基が挙げられる。
後に、公知の単離・精製方法、例えば抽出、再結晶、ク
ロマトグラフィー等によって達威することができる。ま
た目的物によっては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の酸佇加
塩として単離することができる。
明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例及び参
考例に限定されるものではない。
テトラハイド口フラン170rr+jに溶解した中に、
水冷下、1.3−ジクooブロペン(E/Z=9/1)
18. 2ml (0. 198モル)を加え、2時
間攪拌した。更に水冷下、沃化銅(I)1.90a (
0. 01モル)、塩化パラジウム709mg(4.
0ミリモル)、トリフェニルホスフィン2. 10g(
8. 0ミリモル)及び一一ブチルアセチレン29.
3ml (0. 238モル)を加え、室温で20時間
攪拌した。反応混合物に酢酸エチル100ml及び水1
00md加え抽出し、有機層は水100mlで洗浄し、
水層はすべて合せ、酢酸エチル20mlで抽出した。有
機層をすべて合せ、水200mJ及び6N塩酸を加え、
pH2に調整した。水層を分取し、有機層は更に水50
mJ,20yysJで抽出し、水層を合せ、酢酸エチル
50ml及鉤−へキサン20mlの混液で洗浄した。
化ナトリウム水溶液で、pH 9に調整した。有機層を
分取した後、水層は更にジクロロメタン20mlで抽出
し、有機層を合せた。飽和食塩水50mlで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、17%塩化水素一イソプ
ロビルアルコール溶液50mlを加えた。減圧濃縮によ
り有機溶媒及び過剰の塩化水素を除去することにより結
晶化した。この結晶を酢酸エチル30ml及びn−ヘキ
サン50rnlの混液に懸濁したのち濾取し、減圧乾燥
することにより微黄褐色結晶の標記化合物25. Oy
(収率59%)を得た。
2770, 2720, 2500, 2410,
1630,1455, 1360, 1260. 96
0NMR (CDCL)δ:l. 03(3H, t,
7Hz), 1. 22(9H, s), 1. 9
0(2H,q, 7Hz), 2. 84 (2H,
bt), 3. 63 (2H, d, 7. 5Hz
), 5. 89 (IH,d, 15Hz) , 6
. 22 (IH, dt, 15Hz, 7. 5H
z). 9. 71 (2H, bs)実施例2 n−プロビルアミンの代わりに70%エチルアミン水溶
液145ml (1. 79モル)とテトラハイドロフ
ラン255ml,l,3−ジクooプロペン(E/Z−
9/1)27. 3ml (0. 296モル)、沃化
銅( I )2. 85g(15ミリモル)、塩化パラ
ジウム1. 01ct (6、0ミリモル)、トリフェ
ニルホスフィン3. 159 (12ミリモル)及び洲
−ブチルアセチレン45. 0ml (0. 365モ
ル)を使用する以外、実施例lの方法と同様に処理して
、微黄色結晶の標記化合物44.4g(収率74%)を
得た。
. 2770, 2700. 247[1, 2370
, 1630,1455, 1360, 1260,
970, 950, 800NMR (CDCIX)δ
:1. 22(9}!, s), 1. 46(3H,
t, 7Hz). 3. 03(2H,q, 7Hz
) , 3. 63 (2H, d, 8Hz) ,
5. 91 (1B, d, 16}1z) . 6.
21(1B, dt, 16Hz, 8Hz) ,
9. 74 (2H, bs)実施例3 n−プロビルアミンの代わりに40%メチルアミン水溶
液104ml (3. 02モル)とテトラハイドロフ
ラン85ml,1.3−ジクooブロペン(E/Z−9
/1)9.10m?(98.8ミリモル)、沃化鋼(
I ) 950yng(5ミリモル)、塩化パラジウム
355QF(2ミリモル)、トリフェニルホスフィン1
. osg(4ミリモル)及び一一ブチルアセチレン1
5. 0ml (0. 121モル)を使用する以外、
実施例lの方法と同様に処理して、類白色結晶の標記化
合物12. 9g(収率70%)を得た。
2?20, 2440, 1470, 1460,
1440,1360, 1270, 1200. 85
0NMR(CDC23)δ:1. 22(9J?, s
), 2. 66<3H, s), 3. 64(2H
, d,8Hz), 5. 92(IH, d, 16
Hz) , 6. 18(IH, dt, 16Hz,
8Hz) ,9. 69 (2H, bs) 実施例4 一N−6− シー6− ルー2−ヘブーン−4−
ニル70%エチルアミン水溶液232. 4ml (
4. 1モル)をテトラハイドロフラン386mlに溶
解した中に、水冷下、1.3−シク00ブo /< ン
eE/Z−9/1)43. 4ml (0、47%/1
/)を加え、同温で2時間、室温で1時間攪拌した。更
に水冷下、沃化銅( I )4. 65g(24. 4
ミリモル)、塩化パラジウム1. 74g(9. 8ミ
リモル)、トリフェニルホスフィン4. 83g(18
. 4ミリモル)及び3−メトキシ−3−メチル−1−
ブチン20. Oy (0. 204%ル)を加え、3
0〜40℃で10時間攪拌した。減圧下有機溶媒を留去
した後、酢酸エチル300m7で抽出し、酢酸エチル層
を飽和食塩水100m7, 10%炭酸カリウム水溶液
100m7で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去した後、減圧蒸留し、95℃/4mmHg
の留分47gを淡黄色の油状物として得た。この油状物
をジクロロメタン100mlに溶解し、23%塩化水素
−メタノール溶液9 4mlを加えて酸性とし、減圧に
て溶媒を留去することにより結晶が析出した。エーテル
に懸濁し、濾取し、エーテルにて洗浄後、減圧乾燥する
ことにより薄紫色結晶の標記化合物24.4g(収率5
5%)を得た。
, 1660, 1630, 1550, 1430,
1410,1320, 1010. 830 NMR (CDCII)δ:l. 45(9H, s)
, 1. 47(3H, t, 7. 5Hz), 3
. 02(2H, q, 7. 5Hz) , 3.
33 (3B, s) , 3. 63 (2H, d
, 7. 5Hz) , 5. 95(1B, d,
15Hz) , 6. 30 (LH, dt, 15
Hz, 7. 5Hz) , 9. 81 (2H,b
s) 実施例5 7−プロモメチル−3−クロロベンゾ[blチオフエン
2.62g(10ミリモル)をジメチルスルホキシドl
Omlに溶解し、(E) −N− (3−クロロ−2−
プロベニル)メチルアミン塩酸塩1. 79 (12ミ
リモル)及び粉砕した炭酸カリウム2. o7g (1
5 ミリモル)を加え、室温で16時間撹拌した。反応
混合物をジクロロメタン150mJ中に注入し、水10
0mJX2、飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシルムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィ−(n−ヘブタン)に付し
、目的の分画を合わせ減圧濃縮することにより、油状の
標記化合物2. 12g(収率74%)を得た。
,”2790, 1635, 1505, 1455,
1395,1325, 1045, 930, 78
5, 725NMR (CDCIs)δ:2. 24(
3H, s), 3. 10(21, d, 6Hz)
, 3. 79(2B,s), 6. 08(IH,
dt, 14Hz, 6Hz), 6. 18(1B,
d, 14Hz) , 7. 32(IH, s)
. 7. 34 (1B, d, 8Hz) , 7.
43 (IH, t, 8Hz), 7. 79 (
IH,d, 8Hz) 実施例6 3−クロローN−メチルベンゾ[blチオフェン−7−
メタンアミン0. 22g(1. 0ミリモル)をジメ
チルスルホキシド3mlに溶解し、1.3−ジクロロプ
ロペン(E/Z−9/1)0. 12ml (1. 2
ミリモル)及び粉砕した炭酸カリウム0. 21g (
1. 5 ミリモル)を加え、50℃テ17時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル50ml中に注入し、水2
5m/X2、飽和食塩水10mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシルムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(n−へブタン轡トヘ・
ブタン/酢酸エチル・9/1)に付し、目的の分画を合
わせ減圧濃縮することにより、油状の標記化合物0.2
1g(収率73%)を得た。
それらと一致した。
969 (0. 231モル)をジメチルスルホキシド
200mlに溶解し、水冷下1.3−ジクooブロベン
(E/Z−2/1)25. 64g(0. 231モル
〉及び粉砕した炭酸カリウム16. 7g (0. 1
21モル)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合
物を酢酸エチル250FFIl中に注入し、水200m
lX 2、飽和食塩水200mjで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィー(n−ヘキサンー哨−ヘ
キサン/酢酸エチル= 9/l)に付し、目的の分画を
合わせ減圧圧濃縮することにより、油状の標記化合物2
6. 2a (収率50%)を得た。
, 1600, 1590, 1460, 1270,
780,NMR (CDCIs)δ: 1. 06
(311; t, 7Hz) , 2. 56 (2H
, q, 7Hz).3. 12(2H, d, 6.
5Hz), 3. 54(2H, s). 4. 9
(IH, bs). 6. 00(IH, dt, 1
3Hz, 6. 5Hz) , 6. 14(1B,
d, 13Bz), 6. 7−6. 9(3H,+i
),7.18(IH,t,8Hz)実施例8 N−プロビル−3−ハイドロキシベンジルアミン3.3
0g(20ミリモル)をジメチルスルホキシド20ml
に溶解し、水冷下、1,3−ジクooブロベン(E/Z
−2/1) 1. 82ml (20 ミリモル)及び
粉砕した炭酸カリウム1. 38CI(10ミリモル)
を加え、室温で1,5時間、50℃で3時間攪拌した。
mlx’l、飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサンー哨−ヘ
キサン/詐酸エチル・9/l)に付し、目的の分画を合
わせ減圧濃縮することにより、油状の標記化合物2.
29g(収率48%)を得た。
, 1590, 1460, 1270, 930,
790, 690NMR (CDCIs)δ:0. 8
5 (3H, t, 7Hz). 1. 51 (2H
, q, 7Hz) ,2. 43 (2H, t,
7Hz) , 3. 09 (2H, d, 7Hz)
, 3. 53 (21, s) , 6. 2(1
B, bs) , 6. 00 (IH, dt, 1
4Hz, 7Hz) . 6. 12(IH, d,
14Bz) ,6. 7−6. 9 (3L m) ,
7. 18 (IH, t, 8111z)実施例9 N一エチル−3−プロモベンジルアミン4. 289
(20ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド30
mlに溶解し、氷冷下、1,3−ジクooブロペン(E
/Z−8. 5/1)2. 44g(22ミリモル)及
び粉砕した炭酸カリウム1.70g(12ミリモル)を
加え、60℃で8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチ
ル40FFIl中に注入し、水40m7X2、飽和食塩
水40mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフイー(n−ヘキサン→n−ヘキサン/詐酸エチル−
9/1)に付し、目的の分画を合わせ減圧濃縮すること
により、油状の標記化合物3, 709 (収率64%
)を得た。
, 1600, 1570, 1430, 1360.
1070,930, 780, 670 NMR (CDCII)δ: 1. 04(3H, t
, 7Hz). 2. 52(2H, q, 7Hz)
,3. 09 (2H, d, 7Hz) , 3、5
4(2H, s), 5. 98(IH, dt, 1
4Hz,7Hz), 6. 13(1B, d, 14
Hz), 7. 1−7. 6(31, m)実施例1
0 N−メチル−1−ナフタレンメタンアミン9. 849
(57. 5ミリモル)をジメチルスルホキシド60
mlに溶解し、水冷下1.3−ジクロロプロベン(E/
ZII9/1)5. 5ml (60ミリモル)及び炭
酸カリウム8. 28g(60ミリモル)を加え、室温
で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル250yn
l中に注入し、水150mj x 3、飽和食塩水15
0mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n−ヘキサンー哨−ヘキサン/酢酸エチル−9/
1)に付し、目的の分画を合わせ減圧濃縮することによ
り、油状の標記化合物10. 869 (収率77%)
を得た。
2840, 2790, 1630, 1510,
1460,1365, 1130, 1020, 93
0, 790, 770NMR (CDC1t)δ:2
. 23 (3H, s) , 3. 10 (2H,
d, 6. 5Hz).3. 89 (2H, s)
, 6. 06 (II, dt, 13Hz, 6
. 5Hz) , 6. 17 (IH,d, 13H
z) , 7. 4−8. 3 (7H, m)実施例
11 一N−3− ロロー2− ロペニル ロビル ミン■ 水冷したn−プロビルアミン19. 7m7 (0.
24モル)に、1.3−ジクロロブロベン(E/Z=9
/1) 1. 82m! (20ミリモル)を加え、同
温で3時間攪拌した。減圧濃縮によりn−プロビルアミ
ンを留去し、酢酸エチル50mJを加え、析出したn−
プロビルアミン塩酸塩を濾去し、更に酢酸エチルHjm
lで洗浄した。濾液、洗液を合わせ飽和重璽水20ml
,水20ml,飽和食塩水2抽1で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで屹燥後、減圧濃縮した。得られた黄色オイ
ルに23%塩化水素−メタノール溶液4mlを加え、溶
解し、減圧濃縮により過剰の塩化水素及びメタノールを
除去すると結晶化した。
、ジイソプロビルエーテル(1m?X2)洗浄後、乾燥
することにより、微黄褐色結晶の標記化合物2.38g
(収率70%)を得た。
730, 2680, 2520, 2430, 16
40,1460, 1020, 940, 880,
810, 780, 750NMR (DMSO−d.
)δ: 0. 93 (38, t, 7Hz) ,
1. 63 (211, q, 7Hz) ,2. 8
0 (21, t, 7Hz) , 3. 59 (2
H, d, 7Hz) , 6. 14 (IH, d
t, 14Hz,7Hz) , 6. 78 (IH,
d, 14Hz) , 9. 3 (2H, bs)
実施例12 E一ト3− ロロー2−ブロペニルエチルアミン壜 氷冷したエチルアミン38. 6ml (0. 48モ
ル)中に1,3一ジクooブロペン(E/Z=9/1)
3. 64ml (40ミリモル)を加え同温で4時間
攪拌した。ジクロロメタン3 0mlを加え、水2 0
mlで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、常圧濃縮
した。残渣に20%塩化水素一メタノール溶液15ml
を加え溶解し、減圧濃縮により過剰の塩化水素及びメタ
ノールを除去すると結晶化した。
とにより、微黄褐色結晶の標記化合物4.85g(収率
78%)を得た。
0. 2T50, 2450. 164G, 1590
, 1455,1040, 940, 800 NMR (CDCII)δ:1.47 (3H, t,
7Hz) , 3. OS (2B, q, 7Hz
) ,3. 65 (2H, d, 7Hz) , 6
. 17 (11, dt, 14Hz, 7Hz)
, 6. 59 (IH,d, 14Hz), 9.
76(2H, bs)実施例l3 (E) −N− (3−クロロー2−ブロベニル)−N
−メチル−1−ナフタレンメタンアミン5. 40g(
22ミリモル)、沃化銅(I )210mg(1. 1
ミリモル)、テトラキス(トリフエニルホスフィン)パ
ラジウム356mg (0. 31ミリモル)をテトラ
ハイド口フラン3 3ml中に加え、水冷下、n−ブチ
ルアミン4. 35m? (44ミリモル)、洲−ブチ
ルアセチレン2. 83ml (23. 1ミリモル)
を更に加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n
−ヘキサンー哨一ヘキサン/酢酸エチル=97l→4/
1)に付し、目的の分画を合わせ減圧濃縮してオイルを
得た。これをエタノール6mlに溶解し、23%塩化水
素一メタノール溶液6mlを加え、濃縮乾固すると結晶
化した。ジイソプロビルエーテルに懸濁し、濾取しジイ
ソプロビルエーテルにて洗浄後、乾燥することにより白
色結晶の欅記化合物6.41g(収率89%)を得た。
1465, 1410, 1360, 955, 8
05,NMR (CDC11+DlO)δ: 1. 2
3 (98, s) , 2. 60 (3H, s)
, 3. 72(2H, d, 7. 5Hz),
4. 62(2H, s), 5. 87(IH, d
, 15Hz), 6. 37(IH, dt, 15
Hz, 7. 5Hz) , 7. 5−8. 2 (
71, m)実施例l4 E −N− 6 6−ジメチル−2−へプテンー4−
ニルーN一二ルー3−ハイ ゛ロキシベンジルアミン(
E)−N− (3−クロロー2−ブロベニル)−N−エ
チル−3一ノ\イドロキシベンジルアミン4. 51y
(20ミリモル)、沃化鋼( I ) 190. 5
# (1ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム324rrKI(0. 28ミリモル
)をテトラハイド口フラン30ml中に加え、水冷下、
n一ブチルアミン3. 95ml (40ミリモル)、
一−ブチルアセチレン2. 94 ml (24ミリモ
ル)を更に加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー(n−ヘキサン呵−ヘキサン/酢酸エチル・7/3
)に付し、目的の分画を合わせ減圧濃縮し、オイルとし
た。このオイルを冷却すると結晶化し、冷却したn−へ
キサン中に懸濁した後、濾取し、n−ヘキサンで洗浄し
、乾燥することにより微黄色結晶の標記化合物4. 2
0g(収率77%)を得た。
, 1460, 1360, 1260, 1240,
960,860, Boo, 760 NMR (CDCI.)δ:1. 05(3H, t,
7Hz), 1. 24(9B, s), 2. 5
3(2H,Q, 7Hz) , 3. 12 (2H,
d, 6. 5Hz) , 3. 53 (2B,
s) , 4. 4 (IH,bs), 5. 66
(1B, d, 16Hz). 6. 10(IH,
dt, 16Hz, 6. 5Hz) ,6. 7−6
. 9 (3B, m) , 7. 17 (IH,
t, 8Hz)実施例15 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのか
わりに酢酸パラジウム89. 8yy1g(0. 4ミ
リモル)及びトリフェニルホスフィン210rng(0
. 8ミリモル)を使用する以外実施例l4の方法と同
様に処理して、微黄色結晶の標記化合物4. 63.7
(収率85%)を得た。
化合物のそれらと一致した。
わりに塩化パラジウムT0. 9mrt (0. 4ミ
リモル)及びトリフエニルホスフィン210rng(0
. 8ミリモル)を使用する以外実施例14の方法と同
様に処理して、微黄色結晶の標記化合物4.51g(収
率83%)を得た。
化合物のそれらと一致した。
一エチル−3−プロモベンジルアミン1.4h(5ミリ
モル)、沃化銅(I)47. 6rIvg(0. 25
ミリモル)、酢酸パラジウム22. 4mg (0.
1ミリモル)及びトリフェニルホスフィン52. 5r
ng(0. 2ミリモル)をテトラハイドロフラン10
ml中に加え、水冷下、n−プチルアミン1. 0ml
(Noミリモル)、一一ブチルアセチレン0. 14
ml (6ミリモル)を更に加え、室温で20時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン1−ヘキサン/酢
酸エチル・20/1)に付し目的の分画を合わせ、減圧
濃縮することにより油状の標記化合物1.37g(収率
82%)を得た。
, 1595, 1570, 1470, 1450,
1360,1260, 960, 770, 670
NMR (CDCI,)δ:1 05(38, t,
71{z), 1. 26(9H, s), 2. 5
3(2H,q, 7Hz) , 3. 12 (2H,
d, 6. 5Hz) , 3. 54 (2B,
s) , 5. 68 (IH,d, 16Hz) .
6. 12(IH, dt, 16Hz, 6. 5
Hz) , 7. 1−7. 6 (4H,耐 実施例18 (E) −N− (3−クロロ−2−プロベニル)−N
−プロビル−3−ハイドロキシベンジルアミン2. O
OQ (8. 34ミリモル)、沃化銅( I )79
. 4ma (0.417ミリモル)、酢酸パラジウム
37.4mg(0. 167ミリモル)、トリフエニル
ホスフィン87. 5W#g(0. 334ミリモル)
をテトラハイドロフラン12.5mJ中に加え、水冷下
、n−プチルアミン1.65m7(16.7ミリモル)
、一一ブチルアセチレン1. 23ml (10. 0
ミリモル)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−(n−ヘキサンー哨一ヘキサン/酢酸エチル・l9/
1→9/1)に付し、目的の分画を合わせ減圧濃縮し、
オイルとした。このオイルを冷却すると結晶化した。こ
の結晶を冷却したn−ヘキサン中に懸濁したのち濾取し
、n−ヘキサンで洗浄、乾燥することにより、微黄色の
結晶の標記化合物2. 139 (収率89幻を得た。
, 1580, 1480, 1335, 1285,
12651240, 980, 850, 780,
750, 700, 650NMR (CDC13)
δ:0. 85(3B, t, 7Hz), 1. 2
4(9H, s), 1. 50(21,q, 7Hz
). 2. 41 (2H, t, 7Hz), 3.
12(2H, d, 6. 5Hz). 3. 53
(2H, s) , 5。1(IH,bs),5.66
(LH,d,16Hz),6.11(II,dt. 1
6Hz, 6. 5Hz) . 6. 7−6. 9
(3H, m) , 7. 17 (LH, t, 7
. 5Hz)実施例19 (E) −N− (3−クロロー2−ベンテニル)−N
一エチル−3−ハイドロキシベンジルアミン1.13σ
(5ミリモル)、沃化銅(I )47. 6mg (0
. 25ミリモル)、塩化パラシウム18.(財)Q
(0. 1ミリモル)、トリフエニルホスフィン52.
5rng(0.2ミリモル)をテトラハイドロフラン7
.5ml中に加え、水冷下、n−プチルアミン0. 9
9ml (10ミリモル)、3−メチルーl−ブチン−
3−オール0. 58rr+/ (6ミリモル〉を更に
加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(n−
ヘキサン轡Pヘキサン/酢酸エチル−372)に付し、
目的の分画を合わせ減圧濃縮し、油状の標記化合物1.
07g(収率78%)を得た。
, 2930, 2800, 1600, 1590,
1450,1360, 1240, 1160, 9
50, 690NMR (DMSO−d.)δ: 0.
98 (3H, t, 7111z) , 1. 3
7 (9B, s) , 2. 40(2H, q,
7Hz) , 3. 08 (2H, d, 6. 5
Hz) , 3. 40 (2H, s) , 5.
18(IH, s) , 5. 63 (1B, d,
15. 5Hz), 5. 98 (IH, dt,
15. 5Hz,6. 5+1z) , 6. 4−
6. 7 (31, i+) , 6. 98 (IH
, t, 7Hz) , 9. 07 (IH,S) 実施例20 ン (E) −N− (3−クロロ−2−プロベニル)−N
一エチル−3− [3−(3−チェニル)ペンジルオキ
シコベンジルアミン100mrt (0. 25ミリモ
ル)をテトラハイドロフラン2mlに溶解し、トリフエ
ニルホスフィン6. Orng(0. 023ミリモル
)、塩化パラジウム4. Orng(0. 023ミリ
モル)、沃化鋼( I ) 6. OQF (0. 0
32ミリモル)、n−プチルアミン100m(1ミリモ
ル)及び3−メチル−1−ペンチン0.5ml(5.1
2ミリモル)を加え、室温で48時間攪拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に分散し、
有機層を得、この有機層を水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧にて溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン呵
−ヘキサン/酢酸エチル−9/1)に付し、目的の分画
を合わせ濃縮した後、更に分取薄層クロマトグラフイー
で精製して、褐色油状の標紀化合物79N(収率71%
)を得た。
2870, 2800, 1600, 1490,
1460,1380, 1340, 1260, 11
50, 1090, 1040, 960,850,
770, 690 NMR(CDCL)δ:0. 98(31, t,7H
z), 1. 03(3B, t, 7Hz),1.
16 (3H, d, 7Hz) , 1. 47 (
2H, qui. , 7Hz) , 2. 49 (
3H, a+) ,3. 08 (2H, d, 7.
5Hz) , 3. 54 (2H, s) , 5
. 10 (21, s) , 5. 64(IH,
d, 16Hz>, 6. 18 (IH, dt,
16Hz, 7. 5}1z), 6. 8−7. 7
(IIH,+a) 実施例21 −N− 2− −ンー4− ニルーN一エ ルー3
− 3− 3−(E) −N− (3−クロロー2−ブ
ロベニル)−N−エチル−3−[3−(3−チェニル)
ペンジルオキシ〕ペンジルアミン100mg(0.25
ミリモル〉をテトラハイド口フラン2mlに溶解し、ト
リフェニルホスフィン5.6my (0. 021ミリ
モル)、塩化パラジウム5. Orng(0. 028
ミリモル)、沃化銅( I ) 6. OFF!17
(0. 032ミリモル)、n−プチルアミン100バ
(1.0ミリモル)及び1−ペンチン464Iil(4
. 8ミリモル)を加え、40℃で24時間攪拌した。
り、褐色油状の標記化合物59tng(収率55%)を
得た。
0, 2970, 2930, 2870, 2800
, 1580.1490, 1460, 1380,
1340, 1260, 1150, 1090,10
40, 960, 880, 850, 770, 6
90NMR (CDCI.)δ:0. 99 (31,
t, 7Hz) , 1. 03 (311, t,
7Hz) ,1. 55 (2H, sex. ,
7Hz) . 2. 27 (21, t, 7Hz)
, 2. 50 (2H, q,7Hz) , 3.
09 (2H, d, 7. 5Hz) , 3.
54 (21, s) . 5. 10 (2H, s
).5. 63(IH, d, 16Hz), 6.
10(IH, dt, 16Hz, ?、5Hz) ,
6. 8−7.7(IIH,m) 実施例22 (E) −N− (3−クロロー2−ブロペニル)−N
一エチル−3−[4−(3−チェニル)−2−チェニル
メトキシ]ベンジルアミン1. 01g(2. 5ミリ
モル)、沃化鋼(I)23.8〜(0. 125ミリモ
ル)、塩化パラジウム8. 9rng(0. 05ミリ
モル)及びトリフエニルホスフィン26. 27ng(
0. 1ミリモル)をテトラハイドロフラン10ml中
に加え、水冷下、n−プチルアミン0. 50ml (
5. 0ミリモル)及び一一ブチルアセチレン0. 3
1ml (3. 0ミリモル)を更に加え、室温でl7
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル70ml及び水
30mlを加え抽出し、有機層は水40ml及び2N塩
酸4ml,水40ml及び飽和重璽水6ml,飽和食塩
水20mlで各々洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮により酢酸エチルを留去後、メタノール3
mlを加え、水冷下17時間攪拌すると結晶化した。
燥することにより、微黄褐色結晶の標記化合物0.81
g(収率72%)を得た。
0, 2920, 2800, 1610, 1580
, 1480.1440, 1360, 1260.
111j40, 960, 790, 750NMR
(CDCI.)δ: 1. 02 (31; t, 7
11z) . 1. 23 (9H, s).2. 5
2 (2H, q, 7Hz) . 3. 10 (2
1, d, ?I1z) . 3. 55 (2H,
s) . 5. 23(2H, s) , 5、66
(IH, d, 16Hz) . 6. 10 (1B
, dt, 16Hz, 7Hz).6. 82−7.
10 (3H, W) . 7. 18−7. 50
(6H, m)実施例23 (E)−3−クロローN一(3−クロロー2−プロペニ
ル)−N−メチルベンゾ[b]チオフエン−7−メタン
アミン0. 869 (3、0ミリモル)をテトラハイ
ド口フラン5mlに溶解し、トリフェニルホスフィン4
2. 6mg (0. 16ミリモル)、塩化パラジウ
ム20. 1mg(0. 11ミリモル)、沃化銅(I
)34. OQ7 (0. 18ミリモル)、n−プチ
ルアミン0. 6ml (6. 1ミリモル)及びtσ
トブチルアセチレン0. 5ml (4. 1ミリモル
)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル40ml中に注入し、水20mlX2で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へブタ
ン呵一ヘブタン/酢酸エチル・5/l)に付し、目的の
分画を合わせ減圧濃縮してオイルを得た。23%塩化水
素一メタノール溶液3mlを加え、濃縮乾固すると結晶
化した。この結晶をイソブロビルアルコールに懸濁した
後、濾取し、イソブロビルアルコールで洗浄し、乾燦す
ることにより、白色結晶の標記化合物0. 77g(収
率70%)を得た。
0, 2555, 2500, 2225, 1630
, 1505,1460, 1400, 1325,
1040, 965, 785, 725NMR (C
DC13)δ:1.23(9H,s),2.69 (3
H, s) , 3. 63−3. 66 (2H,m
), 4. 26−4. 58(2H, m), 5.
88(IN, d, 16Hz), 6. 36(I
n,dt, 16Hz, 8Hz), ?。40(11
,s),7.66(IH, t,8Hz),7.96(
11. d, 8Hz), 8. 20 (IH, d
, 8Hz) , 13. 2(IH, bs)実施例
24 E −N− 6 6−ジ チルー2−ヘブテン−4−イ
ニルブロピ止L主2査盈羞 (E) −N− (3−クロロー2−ブロペニル)プロ
ビルアミン塩酸塩850QF(5ミリモル)、沃化鋼(
1 )47. 6mg (0. 25ミリモル)、酢酸
パラジウム22. 4nsct (0. 1ミリモル)
、トリフェニルホスフィン52. 5mg (0. 2
ミリモル)をテトラハイドロフラン7.′l1ml中に
加え、水冷下、n−プチルアミン1. 48m? (1
5ミリモル)、一−ブチルアセチレン0. 74 ml
(6ミリモル)を更に加え、室温で20時間攪拌した
。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸
エチル−3/2)に付し、目的の分画を合わせ減圧濃縮
し、23%塩化水素一メタノール溶液1 5mlを加え
溶解し、減圧濃縮により塩化水素及びメタノールを除去
すると結晶化した。この結晶を酢酸エチル/ジイソプロ
ビルエーテル(1 / 1 ) 3mlに懸濁したのち
濾取し、同溶媒1mJで洗浄後乾燥することにより微黄
褐色結晶の標記化合物780rng(収率72%)を得
た。
化合物のそれらと一致した。
エチル(E) −N− (3− クロロー2−プロベニ
ル)エチルアミン塩酸塩1. 56Q (10ミリモル
)、沃化鋼( 1 ) 95. 2mct (0. 5
ミリモル)、酢酸パラジウム44. 9N(0− 2ミ
リモル)、トリフェニルホスフィン105F#(0.
4ミリモル)をテトラハイドロフラン15mJ中に加え
、水冷下、n−プチルアミン2. 97ml (30ミ
リモル)、一一ブチルアセチレン1. 4’lmg (
12ミリモル)を更に加え、室温で18時間攪拌した。
マトグラフィー(n−へキサン→n−ヘキサン/酢酸エ
チル=97l→3/7)に付し、目的の分画を合わせ減
圧濃縮し、17%塩化水素−イソプロビルアルコール溶
液3mlを加え溶解し、減圧濃縮により過剰の塩化水素
及びイソプロビルアルコールを除去すると結晶化した。
3)20m7に懸濁し、冷却後濾取し、ジイソプロビル
エーテル5mlで洗浄後乾燥することにより類白色結晶
1.46g(収率72x)を得た。
合物のそれらと一致した。
一エチル−3− [3−(3−チェニル)ペンジルオキ
シ]ペンジルアミン3601■(0. 90ミリモル)
、沃化鋼( I ) 8. 6my (0. 045ミ
リモル)、酢酸パラジウム4. IQF (0. 01
.8ミリモル)、トリフエニルホスフィン9. 5rr
KJco. 036ミリモル)をテトラハイド口フラン
2.1ml中に加え、水冷下、n−プチルアミン0.
18m7 (1. 8ミリモル〉、洲−ブチルアセチレ
ン0. 135m7 (1. 08ミリモル)を更に加
え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し
、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(n−ヘ
キサンー哨−ヘキサン/酢酸エチル= 9/1)に付し
、目的の分画を合わせ減圧濃縮することにより油状の標
記化合物のフリーアミン体340mg(収率85%)を
得た。
Hz), 1. 23(9H, s), 2. 51
(2H,q, 7Hz) , 3. 10 (2H,
d, 7. 5Hz) , 3. 54 (2H, s
) , 5. 11 (2H,s), 5. 65 (
IH, d, 16Hz) , 6. 08(IH,
dt, 16Hz, 7. 5Hz).6. 9−7.
8 (IXH, m)フリーアミン体310#(0.
70ミリモル)を17%塩化水素一イソプロビルアル
コール溶液1mJ中に溶解し、減圧濃縮により過剰の塩
化水素及びイソブロビルアルコールを除去し、冷却する
と結晶化した。この結晶をクロロホルム/n−ヘキサン
(1/10)10mJに懸濁し濾取し、n−ヘキサン2
mlにて洗浄後、減圧屹燥することにより白色結晶の標
記化合物300rng(収率89%)を得た。
0, 1600, 1460, 1440, 1265
, 1170,1025, 960, 775, 76
0, 745, 690NMR (CDCI,+D,0
) δ :1。23(9H,s),1.39(3H,
t,7Hz),3.0(2H, bm) , 3. 6
(2H, bm) , 4. 08 (2L s)
, 5. 22 (2H, s) , 5. 81(I
H, d, 16Hz) , 6. 21 (IH,
dt, 16Hz, 8Hz) , 7. 0−7.
8 (11B,Il1) 実施例27 E −N− 6 6−ジメチル−2−へブテンー4−イ
ニルーN−メルーl−ナフ レンメ ンアミン
ールビナ1−クロロメチルナフタレン1. 77g(1
0ミリモル)をジメチルスルホキシドlOmlに溶解し
、水冷下、(E)一N−(6.6−ジメチル−2−ヘプ
テン−4−イニル)メチルアミン塩酸塩1. 889
(10ミリモル)及び炭酸カリウム1.66g(12ミ
リモル)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル200mJ中に注入し、水100m?×2
、水80ml及び2N塩酸10 ml ,飽和食塩水5
0mlで各々洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮により有機溶媒を除去すると、結晶が析出して
きた。この結晶を酢酸エチル10m7に懸濁し、冷却し
た後、濾取し、減圧乾燥することにより類白色結晶の標
記化合物2. 959 (収率90%)を得た。
合物のそれらと一致した。
0.349 (1. 3ミリモル)をジメチルスルホキ
シド3mlに溶解し、(E) −N− (6. 6−ジ
メチル−2−ヘブテン−4−イニル)メチルアミン塩酸
塩0. 2469 (1.31ミリモル)及び粉砕した
炭酸カリウム0. 279 (1. 95ミリモル)を
加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物をジクロロ
メタン40ml中に注入し、水30mlx2で洗浄後、
有機層に水25m7及び2N塩酸を加え、pH2に調整
した後、有機層を飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮によりジクロロ
メタンを留去後、冷却すると結晶化した。この結晶を冷
却したイソブロビルアルコール中に懸濁した後、濾取し
、イソブロビルアルコールで洗浄し、乾燥することによ
り白色結晶の標記化合物0.319(収率77%)を得
た。
化合物のそれらと一致した。
−3−3−3−チェニルベンジルオキシ ベンジルアミ
ン(E) −N− (3−クロロー2−ブロペニル)−
N−エチル−3−ハイドロキシベンジルアミン280r
ng(1. 24ミリモル)をテトラハイドロフラン2
.一lに溶解し、水冷下、60%油性ナトリウムハイド
ライド?4. 4rrKJ(1. 86ミリモル)を加
え、室温で20分間攪拌した。反応混合物を再び氷冷し
た中に、3−(3−チェニル)ペンジルメシレート33
3mg(1. 24ミリモル)のジメチルホルムアミド
2.5ml溶液を加え室温で1.5時間攪拌した。反応
液を酢酸エチル40mlに注入し、水20mJX2、飽
和食塩水2 0mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n−ヘキサンー哨一ヘキサン/酢酸
エチル=9/1)に付し、目的の分画を合わせ減圧濃縮
することにより、油状の標記化合物46(lrng(収
率93%)を得た。
1595, 1580, 1485, 1460,
1260,1150, 1035, 770, 690
NMR (CDC11)δ:l.04(3}1,t,7
1{z),2.52(2H,q,7}1z)3. 09
(2B, d、7Hz). 3. 56(2H, s)
, 5. 12(2B. s). 5. 98(IHd
t, 7Hz, 14Hz) , 6. 11(IH,
d, 14Hz), 6. 8−7. 7(IIH,
+*)参考例2 ン (E) −N− (3−クロロー2−ブロベニル)−N
−エチル−3−ハイドロキシベンジルアミン2− 26
y (10ミリモル)をテトラハイドロフラン14mj
に溶解し、水冷下、60%油性ナトリウムハイドライド
0. 48y (12ミリモル)を加え、室温で10分
間攪拌した。反応混合物を再び氷冷した中に、2−プロ
モメチル−4−(3−チェニル)チオフェン2. 59
9 (10ミリモル)のジメチルホルムアミド1(財)
l溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル150mlに注入し、水100m7X2、飽和食塩
水50?FI7で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで屹燥
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルヵラムクロマ
トグラフィー(n−へブタンとジクロロメタンの混液)
に付し、目的の分画を合わせ減圧濃縮することにより、
油状の標記化合物3.11g(収率77%)を得た。
, 2920, 2800, +600. 1580.
1480,1440, 1370, 1260, 1
150, 1030, 840, 780,NMR(C
DCI.)δ: 1. 04 (3H, t, 7Hz
) , 2. 53 (2H, q, 7Hz) ,3
. 09 (2B, d, 7J1z) , 3. 5
4 (2B, s) , 5. 22 (2B, s)
, 6. 00 (IH,dt, 7Hz, 14H
z) , 6. 11 elB, d, 14Hz)
, 6. 84−7. 12 (3H,m) , 7.
20−7. 50 (61, m)見1じυ九果 本発明のエンイン誘導体の製造法は、抗真菌剤又は抗コ
レステロール剤として有用な化合物及びそれらの原料化
合物の製造法として優れており、従って本発明は工業上
有効に利用できるものである。
Claims (4)
- (1)一般式 Z−CH_2−CH=CH−W[ I ] [式中、Wはハロゲン原子を示し、Zは脱離基を示す]
で表される化合物に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[II] (式中、R^1^1は水素原子、低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
又はシクロアルキル基を示し、R^2^1は水素原子又
は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ [III^a][III^b][III^c] [式中、R^3、R^3^1及びR^3^2は同一又は
異なっていてもよく、水素原子又は低級アルキル基を示
し、R^4、R^5、R^4^1及びR^5^1は同一
又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、R
^4^2は水酸基、ハロゲン原子、式:B−O−(式中
、Bは水酸基の保護基を示す)で表される基、ヒドロキ
シメチル基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルカノイル基、アミノ基、メ
ルカプト基又は式:R^4−X−Y−(式中、R^6は
ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シアノ基、低
級アルコキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる1
個又は2個の置換基を有していてもよいフェニル基又は
チエニル基を示し、X及びYは同一又は異なっていても
よく、各々、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式:
−CHR^a(式中、R^aは水素原子又は低級アルキ
ル基を示す)で表される基又は式:−NR^b−(式中
、R^bは水素原子又は低級アルキル基を示す)で表さ
れる基を示すか、又はX及びYは一緒になってビニレン
基若しくはエチニレン基を示す)で表される基を示す。 但し、X及びYのどちらか一方が酸素原子、硫黄原子又
は式:−NR^b−(式中、R^bは前記の意味を有す
る)で表される基を示す場合、他方はカルボニル基又は
式:−CHR^b−(式中、R^bは前記の意味を有す
る)で表される基を示す]}で表されるアミン類を、必
要に応じて塩基の存在下に反応させ、一般式▲数式、化
学式、表等があります▼[IV] [式中、R^1^1、R^2^1及びWは前記の意味を
有する]で表される化合物を得、次いでこの化合物に一
般式HC≡C−R^7[V] [式中、R^7は水酸基若しくは低級アルコキシ基を有
していてもよい低級アルキル基若しくはシクロアルキル
基、フェニル基又はトリ低級アルキルシリル基を示す]
で表されるアセチレン誘導体をパラジウム触媒の存在下
に反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[VI] [式中、R^1^1、R^2^1及びR^7は前記の意
味を有する]で表される化合物を得、更に必要に応じて
、N−アルキル化することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[VII] {式中、R^1は水素原子、低級アルキル基、ハロ低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は
シクロアルキル基を示し、R^2は水素原子又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ [III^a][III^b][III^c] [式中、R^3、R^4、R^5、R^3^1、R^3
^2、R^4^1、R^4^2及びR^5^1は前記の
意味を有する]で表される基を示し、R^7は前記の意
味を有する}で表されるエンイン誘導体の製造法。 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[IV] [式中、R^1^1、R^2^1及びWは第1請求項で
定義したとおりの意味を有する]で表される化合物に、
一般式 HC≡C−R^7[V] [式中、R^7は第1請求項で定義したとおりの意味を
有する]で表されるアセチレン誘導体をパラジウム触媒
の存在下に反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[VI] [式中、R^1^1、R^2^1及びR^7は第1請求
項で定義したとおりの意味を有する]で表される化合物
を得、更に必要に応じて、N−アルキル化することを特
徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[VII] [式中、R^1、R^2及びR^7は第1請求項で定義
したとおりの意味を有する]で表されるエンイン誘導体
の製造法。 - (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[IV] [式中、R^1^1、R^2^1及びWは第1請求項で
定義したとおりの意味を有する]で表される化合物。 - (4)一般式 Z−CH_2−CH=CH−W[ I ] [式中、W及びZは第1請求項で定義したとおりの意味
を有する]で表される化合物に、一般式▲数式、化学式
、表等があります▼[II] [式中、R^1^1及びR^2^1は第1請求項で定義
したとおりの意味を有する]で表されるアミン類を反応
させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[IV] [式中、R^1^1、R^2^1及びWは第1請求項で
定義したとおりの意味を有する]で表される化合物の製
造法。
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