ES2210128T3 - Derivados de (2s)-aminoindano, procedimiento para su preparacion y su uso como ligando selectivo de dopamina d3. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, en la que cada R es independientemente alquilo C1-8.

Description

Derivados de (2S)-aminoindano, procedimiento para su preparación y su uso como ligando selectivo de dopamina D3.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a enantiómeros (2S) de derivados de 2-aminoindano y a un nuevo procedimiento para su preparación.

Antecedentes de la invención

La esquizofrenia es una enfermedad mental común y devastadora cuya solución es actualmente una necesidad médica insatisfecha. Se caracteriza por los llamados síntomas positivos (alucinaciones, delirios) y negativos (bloqueo afectivo, pobreza verbal, abstinencia social y emocional), así como por déficit cognitivos (deterioro de la memoria de trabajo). Alrededor del 1% de la población mundial está afectada, hombres y mujeres por igual, con una iniciación típica entre los 15 y los 25 años de edad. Es conocido que los antagonistas de la dopamina de los neurotransmisores bloquean la psicosis. La presente invención suministra compuestos de la fórmula I (en la que cada R es independientemente alquilo C_{1}-_{8}), un antagonista del receptor D_{3} altamente selectivo para el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades del SNC.

1

En la publicación PCT WO 97/45403 se presentan formas racémicas de la fórmula I y sus preparaciones. La presente invención ha descubierto que el enantiómero (2S) de la fórmula I es la forma que posee una deseable bioactividad superior. La presente invención también proporciona un procedimiento para la síntesis, a gran escala, de dicho enantiómero (2S) en una forma enantioméricamente altamente enriquecida, que soluciona un problema que ha supuesto un gran desafío durante un largo período de tiempo.

Descripción de la información

La publicación internacional PCT número WO97/45403 presenta aminos cíclicos sustituidos con arilo como ligandos selectivos de la dopamina D3.

El documento US-A-5708018 presenta 2-aminoindanos como ligandos selectivos de la dopamina D3.

Sumario de la invención

La presente invención suministra compuestos de la fórmula I:

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o sus sales farmacológicamente aceptables en la que cada R es independientemente alquilo C_{1}-_{8}.

Más preferiblemente, un compuesto de la fórmula I de la presente invención es (2S)-(+)-2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida o una de sus sales farmacológicamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención suministra:

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un procedimiento para la preparación de enantiómeros (2S) de la fórmula I en una forma enantióricamente altamente enriquecida;

nuevos productos intermedios en una forma enantióricamente altamente enriquecida útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula I;

una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacológicamente aceptables y un excipiente farmacológicamente aceptable (la composición comprende preferiblemente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o de la sal);

un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afección de un mamífero en la que está implicado el receptor D_{3} y en la que es deseable la modulación de la función del receptor D_{3}, que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacológicamente aceptables; un procedimiento para el tratamiento de la ansiedad, la obesidad, la depresión, la esquizofrenia, afecciones relacionadas con el estrés (por ejemplo la ansiedad en general), trastorno de pánico, trastornos del sueño, fobias, manías, trastornos obsesivo compulsivos, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmune, problemas inducidos por el estrés relacionados con el sistema gastrointestinal o cardiovascular o disfunciones sexuales en mamíferos que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacológicamente aceptables, un procedimiento para el tratamiento o prevención del THDA (trastorno de hiperactividad por déficit de atención), de la migraña, del abuso de substancias (incluyendo el abandono del tabaco), déficit cognitivos, trastornos de la memoria, lenfermedad de Alzheimer, trastornos del movimiento incluyendo los movimientos coréicos en la enfermedad de Huntington o las complicaciones motoras tales como distonias y disquinesias en la enfermedad de Parkinson, los efectos secundarios extrapiramidales relacionados con el uso de neurolépticos y los "tics" incluyendo el síndrome de Tourette en mamíferos que comprenden la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacológicamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

A menos que se especifique de otra forma, se utilizan las siguientes definiciones.

El término alquilo se refiere a grupos tanto rectos como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca solamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" se referenciará específicamente.

El contenido de átomos de carbono de las diferentes moléculas que contienen hidrocarbono se indica mediante un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la molécula, por ejemplo, el sufijo C_{i-j} indica una molécula cuyo número entero de átomos de carbono está entre ''i'' y ''j''. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo C_{1}-_{8} se refiere solamente a alquilo de entre 1 y 8 átomos de carbono, ambos inclusive.

Mamíferos se refiere a seres humanos o a animales.

Sales farmacológicamente aceptables se refiere a sales orgánicas de adición ácida tales como toxilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succianato, benzoato, ascorbato, \alpha-quetoglutarato, \alpha-glicerofosfato o una sal orgánica adecuada incluyendo sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato, etc.

El término "sal quiral" se refiere a una sal que contiene un ácido quiral. El término "ácidos quirales" se refiere a los ácidos que tienen uno o más centros quirales. Ejemplos de ácidos quirales son el ácido tartárico, el ácido di-benzoiltartárico, el ácido di-para-toluoiltartárico, ácido camforsulfónico y el ácido mandélico. El ácido quiral preferido es el ácido mandélico.

Todas las temperaturas están en grados centígrados.

[\alpha]_{D}25 se refiere al ángulo de rotación de la luz polarizada (rotación óptica específica) a 25ºC con respecto a la línea D del sodio (589 A).

Los compuestos de la fórmula I son oral o parenteralmente activos. Oralmente los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en forma posológicas sólidas tales como comprimidos o cápsulas o pueden administrarse en formas posológicas líquidas tales como elixires, jarabes o suspensiones como es bien conocido por los expertos en la materia. Se prefiere que los compuestos de la fórmula I se administren en una forma posológica sólida y que sea en comprimidos.

Típicamente, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en una cantidad de entre alrededor de 0,5 y 250 mg/persona, entre una y tres veces al día. Preferiblemente, alrededor de entre 5 y 50 mg/día en dosis divididas.

La dosificación y frecuencia de administración exactas depende del compuesto particular de la fórmula I utilizado, de la afección particular que se trata, de la severidad de la afección que se trata, de la edad, del peso, de las condiciones físicas generales del paciente en particular, de otra medicación que el individuo pueda estar tomando como es conocido por los expertos en la materia y puede determinarse más exactamente midiendo el nivel o concentración en sangre del compuesto activo en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la afección particular que se está tratando.

Por lo tanto, estos compuestos, junto con un excipiente, diluyente o regulador farmacológicamente aceptable, pueden administrase en una cantidad terapéutica o farmacológica efectiva para aliviar trastornos del sistema nervioso central con respecto a la afección fisiológica diagnosticada. Los compuestos pueden administrarse intravenosamente, intramuscularmente, tópicamente, transdérmicamente, tal como mediante parches, bucal u oralmente, a una persona u otros vertebrados.

La composición de la presente invención puede presentarse para su administración a humanos u otros vertebrados en formas posológicas unitarias, tales como tabletas, cápsulas, pastillas, polvo, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, suspensiones o soluciones orales, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite que contengan cantidades adecuadas del compuesto, supositorios así como en suspensiones o soluciones fluidas.

Para su administración oral pueden prepararse formas posológicas unitarias tanto sólidas como fluidas. Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el compuesto puede mezclarse con ingredientes convencionales tales como talco, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, silicato de magnesio aluminio, sulfato de calcio, almidón, lactosa, goma arábiga, metilcelulosa y materiales diluyentes o excipientes farmacológicos de una funcionalidad similar. Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente farmacéutico inerte y vertiendo la mezcla dentro de una cápsula de gelatina dura del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda se preparan mediante encapsulación industrial de una pasta de compuesto con un aceite vegetal aceptable, vaselina ligera u otro aceite inerte.

Pueden prepararse formas posológicas unitarias fluidas para su administración oral tales como jarabes, elixires y suspensiones. Las formas pueden disolverse en un vehículo acuoso junto con azúcar, agentes saborizantes aromáticos y conservantes para formar un jarabe. Las suspensiones pueden prepararse con un vehículo acuoso con la ayuda de un agente dispersante tal como goma arábiga, tragacanto, metilcelulosa o similares.

Pueden prepararse formas posológicas unitarias fluidas, para su administración parenteral, utilizando el compuesto y un vehículo estéril. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para ser inyectado y se filtra y esteriliza antes de disponerse en un vial o ampolla adecuados sellándose posteriormente. En el vehículo pueden disolverse coadyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes reguladores. La composición puede congelarse después de ser vertida en el interior de un vial y eliminarse el agua al vacío. Entonces, el polvo liofilizado puede conservarse de forma sellada dentro del vial y ser reconstituido antes de su utilización.

La presente invención suministra un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I en una forma enantióricamente altamente enriquecida según se describe en el esquema 1. El material de inicio I-1 en el esquema I puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el gráfico A del documento US-A-5708018.

Esquema I

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En el paso 1, el compuesto I-1 se convierte en el compuesto I-2 como mezcla racémica por medio de hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio sobre carbono, níquel Raney W-2 o platino sobre sulfuro carbono en un solvente apropiado tal como etanol, THF, acetato de etilo o sus combinaciones. El enantiómero deseado I-2b puede obtenerse tratando la estructura I-2 con un ácido quiral apropiado en un solvente apropiado para formar el complejo de sal quiral correspondiente, que subsecuentemente cristaliza a partir del solvente. Las resoluciones para separar un enantiómero individual I-2a o I-2b de la mezcla racémica poseen a menudo un desafío significativo en la búsqueda de la obtención de un compuesto enantioméricamente puro. En general, una amplia variedad de ácidos enantióricamente puros puede suministrar algún grado de enriquecimiento enantiomérico. No obstante, la elección del ácido quiral particular y del sistema solvente es muy importante para la eficiencia de la resolución (pureza enantiomérica y rendimiento químico). En la presente invención, los ácidos quirales preferidos para una mejor resolución incluyen el ácido tartárico, el ácido di-benzoiltartárico, el ácido di-para-toluoiltartárico, el ácido canforsulfónico y el ácidomandélico. El ácido quiral más adecuado es el ácido mandélico. Un examen de los ácidos y sistemas solventes resolutivos indican que el ácido (R)-(-)-mandélico y el ácido (1R)-(-)-10-camforsulfónico funcionan muy bien para la resolución del I-2 racémico para inducir la cristalización de I-2b enantioméricamente casi puro, siendo el más adecuado el ácido (R)-(-)-mandélico. Observe que no es necesario obtener el enantiómero I-2b como material enatiomérico 100% puro en esta etapa de la síntesis ya que los procedimientos de cristalización posteriores en los siguientes procedimientos servirán para suministrar una ligera mejora de la pureza enantiomérica final. Será evidente para los expertos en la materia que otros ácidos quirales comúnmente utilizados para realizar la resolución de aminos también se pueden utilizar para esta resolución. Los sistemas solventes en la presente invención, que también han demostrado ser útiles para optimizar la recuperación del compuesto I-2b, incluyen solventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, isopropanol, etc así como cosolventes de alcoholes, acetonitrilo (ACN) o agua en diferentes proporciones tales como el tetrahidrofurano (THF), el éter, el éter de metil terc-butilílico (MTBE), el dimetoxietano (DME), etc. El sistema solvente preferido en combinación con el ácido (R)-(-)-mandélico es una mezcla de metanol y tetrahidrofurano.

A continuación, la alquilación de I-2b, en forma de base libre o de complejo de sales quirales, con un agente de alquilación en la presencia de una base apropiada y de un sistema solvente polar apropiado en una banda de temperatura de alrededor de entre 20º y 90ºC suministra el compuesto I-3. La base apropiada incluye K_{2}CO_{3}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}B_{4}O_{7}, etc. La base preferida es Na_{3}PO_{4}. El solvente apropiado incluye ACN, dimetilformamida (DMF), o THF. El solvente más adecuado es ACN. La temperatura preferida está en la banda de alrededor de entre 60º y 75ºC. Entonces el compuesto I-3 se convierte en el compuesto I-4 mediante acetilación seguida por hidrogenólisis en la presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio sobre carbono o platino sobre sulfuro carbono y de un reactivo de acetilación apropiado tal como el anhídrido acético o el acetil cloruro con dimetilaminopiridina catalítica, en un solvente apropiado tal como ácido acético, un alcohol, agua o sus combinaciones, a una temperatura en la banda de alrededor de entre 20ºC y la temperatura de reflujo. Las condiciones preferidas para esta reacción son en anhídrido acético/ácido acético a una temperatura en la banda de entre alrededor de 55 y 70ºC. La bromación del compuesto I-4 con un reactivo bromante en presencia de un ácido y de un sistema solvente polar a una temperatura en la banda de alrededor de entre -78ºC y la temperatura ambiente suministra el compuesto I-5. La bromación instantánea proporciona una mejora insospechada en la regioselectividad para la bromación en la posición deseada utilizando un reactivo bromante adecuado. Un reactivo bromante adecuado puede ser Br_{2}, dibromantina, N-bromosuccinimida (NBS), tribromuro de piridinio (pyrHBr_{3}). El reactivo bromante preferido es tribromuro de piridinio. El ácido en la reacción es preferiblemente un ácido fuerte tal como HBr, H_{2}SO_{4}, TiCl_{4}, TFA, MeSO_{3}H, Cl_{3}CCO_{2}H, o ácido cítrico. El ácido más adecuado es TFA. El solvente polar adecuado puede ser ACN., DMF, EtOAc, un alcohol tal como metanol, CH_{2}Cl_{2}, MTBE, THF, etc. El solvente preferido es CH_{2}Cl_{2}. La temperatura preferida está en la banda de alrededor de entre -15ºC y la temperatura ambiente. Finalmente, la carboxamidación de I-5 en presencia de un metal de transición tal como paladio, paladio sobre carbono o acetato de paladio y de ligandos asociados tal como fosfinas mono o bidentadas en un solvente apropiado con una base apropiada a una temperatura en la banda de alrededor de entre 70º y 140ºC suministra el compuesto I-6 deseado. Los ligandos preferidos incluyen trifenilfosfina, tri-ortotolulifosfina, o 1,3-bis(difenilfosfino)propano. La temperatura preferida está en una banda de alrededor de entre 95º y 105ºC. Los solventes apropiados incluyen dimetilformamida, dioxano, tolueno, dimetoxietano, dimetilacetamida, etc. El solvente preferido es dimetilformamida. La base apropiada incluye carbonato de potasio, bases de amino terciario, Na_{3}PO_{4}, LiHMDS, Li-amidas, alcóxidos, etc. La base preferida es carbonato de potasio.

Sin explicación adicional alguna, se cree que cualquier experto en la materia, usando la descripción precedente, puede poner en práctica la presente invención hasta su más amplia extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diferentes compuestos y/o cómo realizar los diferentes procedimientos de la invención y son meramente ilustrativos y no constituyen en absoluto limitación alguna de la descripción precedente en ningún sentido. Los expertos en la materia reconocerán rápidamente las variaciones apropiadas de los procedimientos tanto en lo relativo a los reactivos como a las condiciones y técnicas de reacción.

Ejemplos Preparación de (2S)-(+)-2-(Dipropilamino)-6-etoxi-2, 3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida

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Paso 1

Preparación de ácido 4-etoxicinámico

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El 4-etoxibenzaldehído (1) se condensa con ácido malónico en presencia de una base (reacción de Knovenagel) para obtener el derivado 2 del ácido cinnámico. Esto se efectúa disolviendo 1 en piperidina con 0,15 eq. de piperidina y calentando la solución resultante hasta 50º-135ºC (preferiblemente hasta 105º-125ºC) después de lo cual se añade una solución de ácido malónico (2 eq.) disuelta en piridina en forma de corriente lenta. Aproximadamente el 40% de la piridina se separa lentamente por destilación y se continúa el calentamiento a 125ºC hasta que el TLC indica que todo el compuesto 1 se ha consumido. Se enfría hasta 40ºC y se añade una cantidad en exceso de ácido hidroclórico concentrado, manteniendo la temperatura a alrededor de 40ºC. Se enfría hasta por debajo de la temperatura ambiente y se filtra el producto sólido (2), se lava con agua y luego se seca.

^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 15,9 Hz, 1H)

Paso 2

Preparación de ácido 4-etoxicinámico

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El ácido 4-etoxicinámico (2) se hidrogena a 281,24 kg/cm^{2} con un 5% de paladio catalítico sobre carbono en solvente de tetrahidrofurano para obtener ácido 3-(4-etoxifenil)propiónico (3). Se recristaliza una muestra a partir de acetato de etilo/hexano para obtener una muestra analíticamente pura. (p.f. 101º-103ºC).

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,01 (q,
J = 7,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H)

Paso 3

Preparación de 6-etoxi-1-indanona

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Al ácido carboxílico 3 se añade tionil cloruro (2 eq.) y dimetilformamida catalítica. La solución se agita hasta que el análisis indica que todo el ácido carboxílico se ha convertido en cloruro ácido. Los reactivos volátiles se eliminan al vacío. El cloruro ácido se disuelve en diclorometano y se añade a una pasta de cloruro de aluminio (1,1,eq.) en diclorometano a lo largo de 15-60 minutos. La mezcla resultante se calienta hasta el reflujo durante 30 minutos (hasta que el análisis indique que todo el material de inicio se ha consumido) y luego se enfría hasta 0º-15ºC. Se añade agua lentamente para detener la reacción y luego se extrae la mezcla. Se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la solución orgánica se separa del solvente de diclorometano al vacío para dar como resultado un residuo que se vuelve a disolver en éter metil t-butilíco y luego se seca con sulfato de magnesio. La solución se filtra y se elimina el solvente al vacío para dar como resultado el compuesto 4 en estado sólido.

El sólido puede recristalizarse a partir de octano para dar como resultado una muestra analítica (p.f. 57º-58ºC).

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,66-2,71 (m, 2H), 3,04 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H)

Paso 4

Preparación de 6-etoxi-1H-indeno-1,2(3H)-diona-2-oxima

8

Se añade una solución de 6-etoxi-1-indanona e isoamilnitrito (1,5 eq.) en acetato de etilo enfriado hasta aproximadamente 0ºC y ácido hidroclórico concentrado (1,1 equivalentes de ácido) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura por debajo de 40ºC. Después de finalizar la adición, la pasta se agita a 5º-10ºC hasta que el análisis indique que todo el material de inicio se ha consumido. El producto se filtra y se enjuaga con acetato de etilo frío. El producto oxima (5) puede purificarse fácilmente mediante reflujo como una pasta en etano anhídrido, se filtra en frío y el sólido se lava con más etanol y luego se seca (p.f. 220ºC descomp.).

^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H).

Paso 5

Preparación de (\pm)-trans-2-aminol-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol

9

Se suspende 6-etoxi-1H-indeno-1,2(3H)-diona-2-oxima en etano absoluto y se añade aproximadamente 0,5 eq. de hidróxido de sodio 2N. Se añade paladio sobre carbono y la mezcla se hidrogena en un agitador Parr con una presión de hidrógeno inicial de 281,24 kg/cm^{2} durante varias horas (dependiendo de la escala de la reacción y de la carga de catalizador). Después de que el análisis haya indicado que todo el material de inicio se ha consumido, se separa el catalizador de la solución mediante filtrado y luego se elimina el solvente al vacío y el residuo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo varias veces. Los extractos del acetato de etilo se combinan y se concentran al vacío. Se añade hexano y la pasta resultante se enfría hasta 0º-15ºC y el producto sólido (6) se enjuaga con acetato de etilo/hexano frío (1:1). El producto se seca al vacío.

Se obtiene una muestra analítica combinando una parte alícuota del producto (6) con ácido p-tolueno sulfónico y la sal resultante se cristaliza a partir de metanol/dietiléter para dar como resultado un material con un p.f. de 172º-173ºC.

^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,394 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,51 (dd, J = 8,3, 14,9 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 7,3, 15,1 Hz, 1H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H).

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Paso 6

Preparación de (1S, 2S)-trans-(-)-2-amino-6-etoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ol(R)-(-)-mandelato

10

Se añade (\pm)-trans-2-amino-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano a una solución caliente con un leve exceso molar de ácido (R)-(-)-mandélico en tetrahidrofurano, de manera que el resultado sea una solución a alrededor de 60ºC en alrededor de 3-4 ml/g de metanol y alrededor de 20-50 ml/g de trahidrofurano. La deseada sal mandelato (7) cristaliza a partir de la solución y se aísla mediante filtrado y secado. (p.f. 170º-195ºC).

Cuando se trata con ácido (R)-(-)-10-camforsulfónico en metanol, el enantiómero deseado (7) cristaliza a partir de la solución como complejo de sales ácidas sulfónicas (p.f. 238º-239ºC). [\alpha]^{25}_{D}=-8º (c=0,94, metanol).

Paso 7

Preparación de (1S, 2S)-trans-2-(dipropilamino)-6-etoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ol

11

Se añade sal mandelato de aminoalcohol (7) a un solvente de acetonitrilo con un exceso de fosfato de sodio tribásico y n-bromopropano y se agita hasta que el análisis indica que el material de inicio se ha convertido completamente en el material sustituido con dipropilo (8). El procedimiento preferido es calentar la pasta a 60º-70ºC durante dos-tres días. La reacción se enfría, se filtra y los sólidos se enjuagan con éter metil t-butilíco. La solución se concentra al vacío y entonces se añade más éter metil t-butilíco y la solución se extrae con hidróxido de sodio acuoso. La capa orgánica se lava con ácido hidroclórico acuoso diluido en exceso y los extractos del ácido acuso se combinan y se lavan a contracorriente con éter metil t-butilíco y se vuelven básicos con hidróxido de sodio acuoso concentrado. La solución acuosa se lava entonces con éter metil t-butilíco. Se elimina el éter al vacío para obtener el compuesto dipropilo (8) en forma sólida. Es evidente para los expertos en la materia que pueden utilizarse otros reactivos alquilantes en lugar de n-bromopropano, tal como n-propilioduro, etc. También pueden utilizarse otras bases en lugar de la base de fosfato, tal como carbonato de sodio, bases orgánicas terciarias de amino tal como diisopropiletilamina, etc. El procedimiento preferido es utilizar n-bromopropano y fosfato de sodio tribásico. Adicionalmente, es evidente para los expertos en la materia que también pueden utilizarse procedimientos reductores de aminación para realizar esta transformación química, incluyendo el uso de propanal en la presencia de un reactivo reductor de la transferencia de hidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc. Alternativamente, el amino puede acilarse repetitivamente para formar la propionamida del amino y luego reducirse al amino dos veces con hidruro de litio aluminio, diisobutilhidruro, un reactivo de borano, etc para introducir los grupos propilo requeridos. El procedimiento preferido para obtener (8) es calentar (7) con n-bromopropano en la presencia de fosfato de sodio tribásico. Puede cristalizarse una muestra analítica a partir de acetato de etilo/hexano (p.f. 74º-75ºC).

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90(t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52 (sexteto, J = 7,3 Hz, 4H), 2,38 (br.s, 1H), 2,47-2,64 (m, 4H), 2,72 (dd, J = 9,1, 15,1 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 7,8, 15,1Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 7,7, 16,6 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J =2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H); [\alpha]^{25}_{D}=341 (c=1,01, metanol).

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Paso 8

Preparación de (s)-5-etoxi-2,3-dihidro-N,N-dipropil-1H-inden-2-amina

12

Se coloca (1S)-Trans-2-(dipropilamino)6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol 8 dentro de un reactor de hidrogenación con una cantidad catalítica de un 5% de paladio sobre carbono y ácido acético añadido como solvente. También se añade anhídrido acético (por encima de un equivalente -suficiente para convertir completamente todo el compuesto 8 en el producto intermedio de acetato sin aislar) y la mezcla se hidrogena a 281,24 kg/cm^{2} mientras se calienta hasta 25º-80ºC (la temperatura preferida es 60º-70ºC). Cuando el análisis indica que 8 se ha convertido completamente en 9 la mezcla se enfría y se filtra. El solvente se elimina mediante calentamiento al vacío y se extrae como residuo con éter metil t-butilíco e hidróxido de sodio acuoso (añadido hasta que la solución indique un pH superior a 12). La capa acuosa se extrae a contracorriente con más éter metil t-butilíco y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de hidróxido de sodio acuoso diluido. Entonces se extrae dos veces la solución de éter metil t-butilíco con 1N de ácido hidroclórico acuoso añadiendo suficiente ácido para lavar todo el producto amínico dentro de la capa acuosa. Las capas de ácido acuoso se combinan y se lavan con metil butil éter después de lo cual la capa acuosa se ajusta a un pH superior a 12 y luego se extrae con dos partes de diclorometano. El diclorometano se lava con agua y se elimina el solvente mediante calentamiento al vacío para conseguir 9. Puede prepararse una muestra analítica como la sal del ácido p-toluenosulfónico a partir de metanol/dietiléter para dar como resultado cristales (p.f. 136º-138ºC).

^{1}H NMR (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (sexteto, J = 7,5 Hz, 4H), 2,46-2,51 (m, 4H), 2,75-3,01 (m, 4H), 3,64 (quinteto, J = 8,2 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,68 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H); [\alpha]^{25}_{D}=11º (c=0,82, metanol).

Paso 9

Preparación de (R)-5-bromo-6-etoxi-2,3-dihidro-N,N-dipropil-1H-indeno-2-amina

13

Se añade 1-1,5 equivalentes de perbromuro de piridino (preferiblemente 1,3-1,4 equivalentes) a solvente de diclorometano y se enfría entre -60º y 25ºC (la banda preferida de temperatura es de -15º a 25ºC). Se añade una solución de (S)-6-etoxi-2,3-dihidro-N,N-dipropil-1H-inden-2-amina (9) a -15ºC y ácido trifluoroacético (1-5 equivalentes prefiriéndose 3 equivalentes) disueltos en diclorometano. Después de agitar durante varias horas la reacción se calienta hasta 0ºC. Cuando el análisis indique que todo el compuesto 9 se ha consumido, la reacción se detiene con un agente reductor tal como bisulfito de sodio acuoso. Entonces se añade hidróxido de sodio para hacer que el pH sea superior a 12 y se separa la mayor parte de diclorometano y piridina mediante calentamiento al vacío. Se extrae el residuo varias veces con éter metil t-butilíco, las capas orgánicas se combinan, se agitan con sulfato de magnesio hasta secarse, se filtran y se separa el solvente mediante calentamiento al vacío para dar como resultado 10 en forma cruda. Si fuera necesario, se cristaliza a partir de metanol/éter metil t-butilíco como sal de hidrocloruro para dar como resultado 10 purificado como su sal de hidrocloruro (p.f. de una muestra analítica 202º-204ºC).

Para los expertos en la materia será evidente que existen otros procedimientos para bromar 9 tal como el tratamiento directo con bromo, N-bromosucinimida, dibromohidantoina, etc. También pueden utilizarse otros catalizadores ácidos, tal como ácido acético y otros ácidos carboxílicos de bajo peso molecular, ácidos minerales, ácidos sulfónicos orgánicos, etc. El ácido trifluoroacético es el catalizador ácido preferido.

^{1}H NMR (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,41-1,55 (m, 7H), 2,43-2,49 (m, 4H), 2,76-2,99 (m, 4H), 3,57 (quinteto, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,31 (s, 1H); [\alpha]^{25}_{D}=11º (c=1,01, metanol).

\newpage

Paso 10

Preparación de (S)-(+)-(dipropilamino)-6-etoxi-2, 3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamido

14

Se combina el compuesto 10 (como su sal de hidrocloruro) con dimetilformamida con una cantidad catalítica de acetato de paladio (0,008-0,08 eq. prefiriéndose 0,01-0,04 eq.) y con 1,3-bis(difenilfosfino)propano (aproximadamente el doble del número de equivalentes molares del catalizador de paladio), carbonato de potasio y hexametildisililazano. La reacción se calienta hasta 70º-120ºC (se prefiere 100ºC) bajo una atmósfera de monóxido de carbono hasta que el análisis indique que todo el compuesto 10 se ha consumido. La reacción se enfría, se diluye con éter metil t-butilíco (MTBE) y agua y se filtra para eliminar los sólidos. La mezcla de dos fases se hace básica y el producto se extrae en MTBE. Los extractos se lavan con base diluida, luego con agua. La solución se coloca bajo condiciones de vacío y se calienta para eliminar los reactivos y solventes volátiles. El residuo se suspende con ácido hidroclórico acuoso y se filtra. Se extrae el filtrado con MTBE. La fase acuosa se hace básica con hidróxido de sodio acuoso y se extrae el producto en éter metil t-butilíco. Los extractos se lavan de nuevo con agua y luego se secan mediante destilación. La solución de MTBE resultante se trata con absorbente de silicato de magnesio, que se elimina mediante filtrado. El filtrado de éter metil t-butilíco se concentra y se añade etano a aproximadamente 50ºC siguiendo con un enfriamiento global para inducir la cristalización de 11 que se filtra y se seca. Para los expertos en la materia será evidente que pueden utilizarse una gran variedad de catalizadores de paladio (PdCL_{2}, Pd_{n}(dba)_{m}, etc.) y que pueden utilizarse ligandos asociados (trifenilfosfina, triorto-tolulifosfina, etc) en cantidades catalíticas variables.

Adicionalmente, puede disolverse 10 en su forma de base libre en un solvente volátil tal como tetrahidrofurano y enfriarse hasta entre -20º y -78ºC (preferiblemente entre -25º y -50ºC) y se añade una solución de un alquil-litio tal como t-butil-litio). Entonces se añade trimetilsililisocianato (consulte de Parker, K.A..; Gibbons, E.G. "A Direct Synthesis of Primary Amides from Grignard Reagents", Tetrahed. Lett. 1975, 981-984) y se deja calentar lentamente la solución hasta 10ºC y entonces se extingue mediante la adición de agua. Se añade éter metil t-butilíco y se extrae la mezcla. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio y se elimina el solvente para dar como resultado 11 que se purifica como sal de hidrocloruro mediante su tratamiento con una solución de metanol de ácido hidroclórico, concentrando al vacío y recristalizando el sólido a partir del acetato de etilo. Los cristales se convierten en la base libre mediante el tratamiento con hidróxido de sodio acuoso, se extraen en acetato de etilo, se secan con sulfato de magnesio y se efectúa la eliminación del solvente al vacío (p.f. 100º-101ºC).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,99 (s, 1H), 7,87 (bs, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,12 (bs, 1H), 4,17-4,11 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,72-3,61 (m, 1H), 3,06-2,78 (m, 4H), 2,48-2,43 (m, 4H), 1,54-1,41 (m, 7H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 6H); [\alpha]^{25}_{D}=+4,94º (c=0,842, MeOH).

Claims (19)

1. Se reivindica:

   1. Un compuesto de la fórmula I

   15

   o una de sus sales farmacológicamente aceptables, en la que cada R esindependientemente alquilo C_{1-8}.
2. 2. Un compuesto de la fórmula I como el presentado en la reivindicación 1 que es (2S)-(+)-2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
3. 3. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I

   16

   en la que cada R es independientemente alquilo C_{1-8} que comprende los pasos de:

   a) la hidrogenación de un compuesto de I-1 para formar un compuesto I-2 en forma de mezcla racémica

   17

   en la presencia de un catalizador apropiado y de un solvente apropiado;

   b) la resolución de un compuesto I-2 en un compuesto I-2b

   18

   mediante el tratamiento del compuesto I-2 con un ácido quiral en un solvente apropiado;

   c) la alquilación de I-2b en presencia de una base y de un sistema solvente apropiado para suministrar el compuesto I-3;

   19

   d) La conversión del compuesto I-3 en el compuesto I-4;

   20

   e) La bromación de un compuesto I-4 para formar un compuesto I-5;

   21

   con un reactivo bromante en la presencia de un ácido y de un sistema solvente apropiado y

   f) la carboxamidación de I-5 en la presencia de un metal de transición y de un ligando asociado en un solvente apropiado con una base apropiada o alternativamente el tratamiento de I-5 con alquil-litio seguido por trimetilsililisocianato, para suministrar un compuesto de la fórmula I.
4. 4. Un procedimiento de la reivindicación 3 en el que dicho ácido quiral es ácido tartárico, ácido di-benzoiltartárico, ácido di-para-toluiltartárico, ácido camforsulfónico o ácido mandélico.
5. 5. Un procedimiento de la reivindicación 3 en el que el ácido quiral es ácido (1R)-(-)-10-camforsulfónico, o ácido (R)-(-)-mandélico.
6. 6. Un procedimiento de la reivindicación 3 en el que dicho sistema solvente apropiado del paso b) es una mezcla de metanol y tetrahidrofurano.
7. 7. Un procedimiento de la reivindicación 3 en el que dicho reactivo bromante del paso d) es tribromuro de piridinio.
8. 8. Un procedimiento de la reivindicación 3 en el que dicho metal de transición del paso e) es paladio, paladio sobre carbono o acetato de paladio y dicho ligando asociado es trifenilfosfina, triortotolulifosfina, o 1,3-bis(difenilfosfino)propano.
9. 9. Un producto intermedio de I-2b o su sal quiral para la preparación de un compuesto de la fórmula I según se muestra en la reivindicación 1

   22

   en la que R es alquilo C_{1-8}.
10. 10. Un producto intermedio de la reivindicación 9 que es (1S, 2S)-trans-(-)-2 amino-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-o o su sal quiral.
11. 11. Un producto intermedio de la reivindicación 9 que es (1S, 2S)-trans-(-)-2 amino-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (R)-(-)mandelato.
12. 12. Un producto intermedio seleccionado entre un grupo constituido por I-3, I-4 o I-5 para la preparación de un compuesto de la fórmula I según se muestra en la reivindicación 1

    23

    en la que cada R es independientemente alquilo C_{1-8}.
13. 13. Un producto intermedio de la reivindicación 12 que es (1S, 2S)-trans-2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
14. 14. Un producto intermedio de la reivindicación 12 que es (2S)-5-etoxi-2,3-dihidro-N,N-dipropil-1H-inden-2-amina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
15. 15. Un producto intermedio de la reivindicación 12 que es (R)-5-bromo-6-etoxi-2,3dihidro-N,N-dipropil-1H-inden-2-amina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
16. 16. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricación de medicamentos para el tratamiento de las afecciones del sistema nervioso central asociadas con la actividad del receptor de la dopamina D3.
17. 17. El uso de la reivindicación 16 en la que dicha afección nerviosa central es ansiedad, obesidad, depresión, esquizofrenia, una afección relacionada con el estrés, trastorno por pánico, trastornos del sueño, fobias, manías, trastornos obsesivo compulsivos, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmune, problemas inducidos por el estrés con una disfunción sexual o del sistema gastrointestinal o cardiovascular.
18. 18. El uso de la reivindicación 16 en la que dicha afección comprende trastornos de hiperactividad por déficit de atención, migraña, toxicomanía, déficit cognitivo, trastornos de la memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos del movimiento, complicaciones motoras, efectos secundarios extrapiramidales relacionados con el uso de neurolépticos o "tics" incluyendo el síndrome de Tourette.
19. 19. El uso de la reivindicación 18 en la que dicha toxicomanía es abuso de drogas o abuso del tabaco; en la que los trastornos del movimiento son movimientos coreicos en la enfermedad de Huntington, en las que las complicaciones motoras son distonias y disquinesias en la enfermedad de Parkinson.