CN104418775B

CN104418775B - 一种钯催化氨基醇的不对称氢解合成手性胺的方法

Info

Publication number: CN104418775B
Application number: CN201310401536.XA
Authority: CN
Inventors: 周永贵; 余长斌; 时磊
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2013-09-05
Filing date: 2013-09-05
Publication date: 2017-01-18
Anticipated expiration: 2033-09-05
Also published as: CN104418775A

Abstract

一种钯催化不对称氢解N‑磺酰基氨基醇化合物的方法，反应条件如下，温度：25‑70度；溶剂：2,2,2‑三氟乙醇/二氯甲烷；压力：28‑40个大气压；底物和催化剂的比例是50/l；催化剂为三氟醋酸钯和双磷配体的配合物；对苯并的五元环状N‑磺酰基氨基醇氢解得到相应的手性苯并五元N‑磺酰基氨类化合物，其对映体过量可达到94%。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

Description

一种钯催化氨基醇的不对称氢解合成手性胺的方法

技术领域

本发明涉及环状磺酰胺化合物，具体地说是一种应用钯的均相体系高度对映选择性地立体收敛的钯催化不对称氢解N-磺酰基氨基醇化合物的方法。

背景技术

有机合成中,氢解反应是一个重要的合成方法，并且已经被广泛应用于工业过程（文献1：(a)Speight,J.G.The Desulfurization of Heavy Oil and Residua,2nd ed.;Marcel Dekker:New York,2000.(b)Chianelli,R.R.Catal.Rev.1984,26,361.(c)Poutsma,M.L.Energy Fuels1990,4,113.(d)Startsev,A.N.Russ.Chem.Rev.1992,61,175.(e)Ichimura,K.;Inoue,Y.;Yasmumori,I.Catal.Rev.1992,34,301.）、天然产物合成中（文献2：(a)Clive,D.L.J.;Wang,J.J.Org.Chem.2004,69,2773.(b)Crich,D.;Cai,F.Org.Lett.2007,9,1613.(c)Tamaki,M.;Han,G.-X.;Hruby,V.J.J.Org.Chem.2001,66,3593.）。但在实际过程中，通过氢解反应得到的产物往往是消旋的，很少有不对称氢解反应被报道（文献3：（a）Chan,A.S.C.;Coleman,J.P.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,535.(b)Bakos,J.;Orosz,A.;Cserépi,S.;Tóth,I.;Sinou,D.J.Mol.Catal.A:Chem.1997,116,85.(c)(a)Kündig,E.P.;Chaudhuri,P.D.;House,D.;Bernardinelli,G.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,1092.(d)Mercier,A.;Yeo,W.C.;Chou,J.-Y.;Chaudhuri,P.D.;Bernardinelli,G.;Kündig,E.P.Chem.Commun.2009,5227.(e)Mercier,A.;Urbaneja,X.;Yeo,W.C.;Chaudhuri,P.D.;Cumming,G.R.;House,D.;Bernardinelli,G.;Kündig,E.P.Chem.Eur.J.2010,16,6285.(f)Mercier,A.;Yeo,W.C.;Urbaneja,X.;Kündig,E.P.Chimia,2010,64,177.(g)Chen,M.-W.;Chen,Q.-A.;Duan,Y.;Ye,Z.-S.;Zhou,Y.-G.Chem.Commun.2012,1698.）。

过渡金属钯已经被广泛应用于多相氢解反应中，与之相反的是，钯在均相氢解反应中的报道却很少，在最近几年，钯已被成功应用于均相不对称氢化酮，亚胺，芳香杂环化合物和烯胺中。考虑到N-磺酰基氨基醇化合物可以方便的从氨基酸得到，而其氢解产物是一个连续两个手性中心的手性胺化合物，因此，这里我们想通过不对称催化氢解N-磺酰基氨基醇化合物的方法合成手性胺化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种应用钯的均相体系高度非对映和对映选择性催化氢解N-磺酰基氨基醇合成含两个连续手性中心的手性胺的方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种钯催化不对称氢解合成手性磺酰胺的方法，反应式和条件如下，

式中：

温度：25-70^度；溶剂：2,2,2-三氟乙醇/二氯甲烷；氢气压力：28-40个大气压；时间：15-70小时；催化剂为三氟醋酸钯和双磷配体的配合物；

所述R₁为H、C1-C10的烷基基团,芳基，苄基或苯环上带有C1-C8烷基、F、Cl、甲氧基中一种或多种取代基的芳苄基基团。

所述R₂为C1-C10的烷基基团、F、Cl、甲氧基中一种或多种基团；

所述R₃为甲基，苯基，或苯环上带有C1-C8烷基、F、Cl、甲氧基中一种或多种取代基的芳基基团；

所述三氟醋酸钯和双磷配体的配合物是由钯的金属前体三氟醋酸钯和手性双磷配体在丙酮中室温搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮；三氟醋酸钯与手性双磷配体的摩尔比为1：1-1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/l。

所述手性双磷配体为(R,S_p)-JosiPhos,(S,S)-f-Binaphane,(S)-SynPhos,(R,R)-Me-DuPhos,(S)-MeO-Biphep,(S)-BINAP,(R)-DifluorPhos中的一种。

所述催化剂浓度为1-2%mol，溶剂用量1.5-4mL。

当所述反应式为对五元环状磺酰基氨基醇氢解得到相应的手性苯并五元N-磺酰基氨类化合物，配体为(R)-DifluorPhos,温度为60度，氢气压力为28大气压所述结果最佳，对映体过量可达到94%。

混合溶剂中2,2,2-三氟乙醇与二氯甲烷的体积比为1：1至5:1。

所获得的手性胺，其对映体过量在88-94%。

本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，环境友好等优点。

本发明具有以下优点

1．反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁氢谱没有检测到副反应，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯品。

2．能得到各种类型的含两个连续手性中心的苯并手性胺化合物，例如五元环、六元环。

3．催化剂制备方便，反应操作简便实用。

4．氢解反应条件温和。

5、比较传统的合成方法，此方法能用少量的手性催化剂得到大量手性苯并手性胺，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的手性苯并胺化合物。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。

实施例1：条件的优化

在反应瓶中投入三氟醋酸钯（0.0025毫摩尔,0.9毫克）和手性配体（0.003毫摩尔），氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入2.5毫升2,2,2-三氟乙醇，将此溶液转到预先放有底物1a（45毫克,0.125毫摩尔）的反应釜中，通入氢气28或40个大气压，70度反应15小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式和配体结构如下：

转化率靠核磁共振氢谱确定，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。

表1.N-磺酰基氨基醇1a的不对称氢解

[a]反应条件:1a(0.125mmol),三氟醋酸钯(2.0mol%),配体(2.4mol%),添加物(100mol%),H₂(400psi),溶剂(3mL),70度,20小时。[b]收率和d.r值¹H NMR确定在所有的反应中,d.r.值>20:1。[c]Ee值由HPLC确定。[d]添加物是2当量。[e]60度[f]60小时。

实施例2：钯催化不对称氢解合成各种手性苯并胺2

在反应瓶中投入三氟醋酸钯（0.9毫克，0.0025毫摩尔）和(R)-DifluorPhos（2.1毫克，0.003毫摩尔）或(1R,1′R,2S,2′S)-DuanPhos（1.1毫克，0.003毫摩尔），氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌0.75-1.5小时。然后真空浓缩，氮气下加入3.0毫升2,2,2-三氟乙醇和二氯甲烷的混合溶剂（3:1），将此溶液转移到预先放有底物（0.125毫摩尔）的反应釜中，通入氢气至28个大气压，60度反应15-70小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。

表2.钯催化不对称氢化合成各种手性苯并六元磺内酰胺2

[a]反应条件:1(0.125mmol),三氟醋酸钯(2.0mol%),(R)-DifluorPhos(2.4mol%),三氟醋酸(200mol%),H₂(400psi),TFE/DCM(3/1)(3mL),60度,60小时。在所有的反应中,the d.r.>20:1。[b]当用相反构型配体(S)-DifluorPhos时，95%收率和93%的ee值。

实施例3：钯催化不对称氢解苯并六元环状N-磺酰基氨基醇1j。

在反应瓶中投入三氟醋酸钯（0.9毫克，0.0025毫摩尔）和(R)-DifluorPhos（2.1毫克，0.003毫摩尔）或(1R,1′R,2S,2′S)-DuanPhos（1.1毫克，0.003毫摩尔），氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌0.75-1.5小时。然后真空浓缩，氮气下加入3.0毫升2,2,2-三氟乙醇和二氯甲烷的混合溶剂（3:1），将此溶液转移到预先放有底物（0.125毫摩尔）的反应釜中，通入氢气至28个大气压，60度反应60小时左右，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

产物的对映体过量用手性液相色谱测定。

实施例4：从氢解产物2f合成钙离子通道拮抗剂4。

实验操作：N₂保护下，向反应瓶中投入乃，四氢呋喃，在搅拌下加入金属钠，加毕，继续搅拌约4小时后转移至反应原料2f的四氢呋喃溶液中（零下78度），加毕，继续搅拌约0.5小时后加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸钠干燥，柱层析，得到产物钙离子通道拮抗剂4。

本发明对苯并的五元环状N-磺酰基氨基醇氢解得到相应的五元环状手性苯并胺化合物，其对映体过量可达到94%，对苯并六元环状N-磺酰基氨基醇氢解得到相应的六元环状手性苯并胺化合物，其对映体过量可达到79%。从氢解产物出发，经一步反应可得到钙离子通道拮抗剂。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

Claims

1.一种钯催化氨基醇的不对称氢解合成手性胺的方法，其特征在于：反应式和条件如下，

式中：

温度：25-70度；溶剂：2,2,2-三氟乙醇/二氯甲烷的混合溶剂；氢气压力：28-40个大气压；时间：15-70小时；催化剂为三氟醋酸钯和手性双磷配体的配合物；

所述R¹为H、C1-C10的烷基基团、芳基、苄基或苯环上带有C1-C8烷基、F、Cl、甲氧基中1种、2种、3种、4种或5种取代基的芳苄基基团，芳苄基基团上取代基的个数为1、2、3、4或5个；

所述R²为C1-C10的烷基基团、F、Cl、甲氧基中1种、2种、3种、或4种基团，R²的个数为1、2、3或4个；

所述R³为甲基、苯基、或苯环上带有C1-C8烷基、F、Cl、甲氧基中1种、2种、3种、4种或5种取代基的芳苄基基团，芳苄基基团上取代基的个数为1、2、3、4或5个；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述三氟醋酸钯和双磷配体的配合物是由钯的金属前体三氟醋酸钯和手性双磷配体在丙酮中于室温下搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮所得；三氟醋酸钯与手性双磷配体的摩尔比为1：1-1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/l。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂浓度为1-2％mol，0.125mmol底物，溶剂用量1.5-4mL。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当所述反应式为对五元环状磺酰基氨基醇氢解得到相应的手性苯并五元N-磺酰基氨类化合物，配体为(R)-DifluorPhos,温度为60度，氢气压力为28大气压所述结果最佳，对映体过量可达到94％。

5.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于：混合溶剂中2,2,2-三氟乙醇与二氯甲烷的体积比为1：1至5:1。