CN102030721B

CN102030721B - 一种钯催化不对称氢化合成手性苯并磺内酰胺的方法

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Publication number: CN102030721B
Application number: CN200910187741A
Authority: CN
Inventors: 周永贵; 余长斌; 高凯
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2029-09-29
Also published as: CN102030721A

Abstract

一种钯催化不对称氢化合成手性苯并磺内酰胺的方法，反应条件如下，温度：25-70℃；溶剂：2，2，2-三氟乙醇；压力：28-40个大气压；底物和催化剂的比例是50/1；催化剂为三氟醋酸钯和双磷配体的配合物；对苯并的六元环状磺酰烯胺氢化得到相应的手性苯并六元磺内酰胺，其对映体过量可达到98％；对苯并五元环状磺酰烯胺氢化得到相应的手性苯并五元磺内酰胺，其对映体过量可达到94％。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

Description

一种钯催化不对称氢化合成手性苯并磺内酰胺的方法

技术领域

本发明涉及环状磺酰胺化合物，具体地说是一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢化苯并环状磺酰烯胺合成手性苯并磺内酰胺的方法。

背景技术

环状磺酰胺(磺内酰胺)化合物，由于其构象稳定，被广泛应用于拟肽，抗菌，抗病毒，抗肿瘤等药物的设计与研究。手性磺内酰胺也是有机合成中重要的手性辅助试剂和手性试剂。

对于光学活性苯并五元磺内酰胺化合物的合成，目前主要是采用环加成反应，付-克反应或苯并五元环状磺酰亚胺氢化获得(文献1：(a)Zhou，A.H.；Hanson，P.R.Org.Lett.2008.10，2951.(b)Ahn，K.H.；Ham，C.；Kim，S.K.；Cho，C.W.J.Org.Chem.1997，62，7047.(c)Mao，J.M.；Baker，D.C.Org.Lett.1999，1，841.(d)Liu，P.-N.；Gu，P.-M.；Deng，J.-G.；Tu，Y.-Q.；Ma，Y.-P.Eur.J.Org.Chem.2005，3221.(e)Yang，Q.；Shang，G.；Gao，W.-Z.；Deng，J.-G.；Zhang，X.-M.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3832.文献2：(a)Wang，Y.-Q.；Lu，S.-M.；Zhou，Y.-G.J.Org.Chem.2007，72，3729.(b)Wang，Y.-Q.；Yu，C.-B.；Wang，D.-W.；Wang，X.-B.；Zhou，Y.-G.Org.Lett.2008，10，2071.(c)Yu，C.-B.；Wang，D.-W.；Zhou，Y.-G.J.Org.Chem.2009，74，5633.)。但主要是得到环外基团是烷基或芳基的化合物。对于环外是酯基的苯并五元磺内酰胺化合物和苯并六元磺内酰胺化合物，目前还没有有效的方法获得。

不对称氢化具有催化剂的活性高、反应速度快、产物的分离方便、副反应少等优点。目前已有许多手性催化氢化体系在工业上获得了应用。由于烯胺的不对称氢化能够得到手性胺，因此，这里我们想通过不对称催化氢化苯并环状烯磺酰胺的方法合成手性苯并磺内酰胺。

发明内容

本发明的目的是提供一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢化苯并环状磺酰烯胺合成手性苯并磺内酰胺的方法。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种钯催化不对称氢化合成手性苯并磺内酰胺的方法，反应式和条件如下，

式中：

温度：25-70℃；溶剂：2，2，2-三氟乙醇；氢气压力：28-40个大气压；时间：15-24小时；催化剂为三氟醋酸钯和双磷配体的配合物；

所述R₁为H、C1-C20的烷基基团；

所述R₂为C1-C20的烷基基团、环中含有N、O、S中一种或多种的5元或6元杂环基团、苯基或苯环上带有C1-C8烷基、F、Cl、甲氧基中一种或多种取代基的芳基基团；

所述R₃为H、C1-C20的烷基基团、-OH、苯基或苯环上带有C1-C8烷基、F、Cl、甲氧基中一种或多种取代基的芳基基团；

所述R₄为H、C1-C20的烷基基团、苯基或苯环上带有C1-C8烷基、F、Cl、甲氧基中一种或多种取代基的芳基基团；

所述R₅为C1-C20的烷基基团或苄基基团；

所获得的手性苯并磺内酰胺，其对映体过量在87-98％。

所述三氟醋酸钯和双磷配体的配合物是由钯的金属前体三氟醋酸钯和手性双磷配体在丙酮中室温搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮；三氟醋酸钯与手性双磷配体的摩尔比为l∶1-1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/l。

所述手性双磷配体为(R，S_p)-JosiPhos，(S，S)-f-Binaphane，(S)-SynPhos，(R，R)-Me-DuPhos，(S)-MeO-Biphep，(S)-BINAP中的一种。

所述催化剂浓度为1-2％mol，溶剂用量1.5-4mL。

当所述反应式为对苯并的六元环状磺酰烯胺氢化得到相应的手性苯并六元磺内酰胺，配体为(R，S_p)-JosiPhos，温度为70度，氢气压力为28大气压所述结果最佳，对映体过量可达到98％。

当所述反应式为对苯并五元环状磺酰烯胺氢化得到相应的手性苯并五元磺内酰胺，配体为(S，S)-BinaPhane，温度为室温，氢气压力为40大气压所述结果最佳，其对映体过量可达到94％。

本发明具有以下优点

1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁氢谱没有检测到副反应，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯品。

2.能得到各种类型的手性苯并磺内酰胺，例如五元环、六元环。

3.催化剂制备方便，反应操作简便实用。

4.氢化反应条件温和，室温就能反应。

5、比较传统的合成方法，此方法能用少量的手性催化剂得到大量手性苯并磺内酰胺，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的手性苯并磺内酰胺。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。

实施例1：条件的优化

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(0.0025毫摩尔，0.85毫克)和手性配体(0.003毫摩尔)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入2.5毫升2，2，2-三氟乙醇，将此溶液转到预先放有底物1a(34毫克，0.125亳摩尔)的反应釜中，通入氢气28或40个大气压，50或70℃反应15小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式和配体结构如下：

转化率靠核磁共振氢谱确定，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。

表1.苯并六元环状磺酰烯胺1a的不对称氢化

转化率对映体过量

序号配体(P-P^*) 溶剂温度(℃) H₂(大气压)

(％) (％)

1 (S，S)-f-Binaphane CF₃CH₂OH 70 40 ＞95 82

2 (S)-SynPhos CF₃CH₂OH 50 40 87 65

3 (R，R)-Me-DuPhos CF₃CH₂OH 70 40 ＞95 49

4 (S)-MeO-Biphep CF₃CH₂OH 70 40 ＞95 67

5 (R，Sp)-JosiPhos CF₃CH₂OH 70 28 ＞95 98

实施例2：钯催化不对称氢化合成各种手性苯并磺内酰胺2

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(0.85毫克，0.0025毫摩尔)和(R，S_p)-JosiPhos(1.9毫克，0.003毫摩尔)或(R，R_p)-WalPhos(2.8毫克，0.003毫摩尔)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入2.5毫升2，2，2-三氟乙醇，将此溶液转移到预先放有底物(0.125毫摩尔)的反应釜中，通入氢气至28个大气压，室温反应15-24小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。

表2.钯催化不对称氢化合成各种手性苯并六元磺内酰胺2

a：Ligand：(R，R_p)-WalPhos.

实施例3：钯催化不对称氢化合成各种手性苯并五元磺内酰胺4

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(0.85毫克，0.0025摩尔)和(S，S)-f-Binaphane(2.4毫克，0.003毫摩尔)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入2.5毫升2，2，2-三氟乙醇，将此溶液转移到预先放有底物(0.125毫摩尔)的反应釜中，通入氢气至40个大气压，室温反应15小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

R₁为H或甲基，R₃为甲基，乙基或叔丁基。

产物的对映体过量用手性液相色谱测定，结果见表3。

表3.钯催化不对称氢化合成各种手性苯并五元磺内酰胺4

本发明对苯并的六元环状磺酰烯胺氢化得到相应的手性苯并六元磺内酰胺，其对映体过量可达到98％，对苯并五元环状磺酰烯胺氢化得到相应的手性苯并五元磺内酰胺，其对映体过量可达到94％。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

Claims

1.一种钯催化不对称氢化合成手性苯并磺内酰胺的方法，其特征在于：反应式和条件如下，

式中：

所述R₁为H、C1-C20的烷基基团；

所述R₂为C1-C20的烷基基团、环中含有N、O、S中一种或多种的5元或6元杂环基团、或苯基；

所述R₃为H；

所述R₄为H；

所述R₅为C1-C20的烷基基团或苄基基团；

所述双磷配体为(R，S_p)-JosiPhos，(S，S)-f-Binaphane，(S)-SynPhos，(R，R)-Me-DuPhos，(S)-MeO-Biphep，(S)-BINAP中的一种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述三氟醋酸钯和双磷配体的配合物是由钯的金属前体三氟醋酸钯和手性双磷配体在丙酮中室温搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮；三氟醋酸钯与手性双磷配体的摩尔比为1∶1-1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述手性双磷配体为(R，S_p)-JosiPhos，(S，S)-f-Binaphane，(S)-SynPhos，(R，R)-Me-DuPhos，(S)-MeO-Biphep，(S)-BINAP中的一种。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当所述反应式为对苯并的六元环状磺酰烯胺氢化得到相应的手性苯并六元磺内酰胺，配体为(R，S_p)-JosiPhos，温度为70度，氢气压力为28大气压所述结果最佳，对映体过量可达到98％。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当所述反应式为对苯并五元环状磺酰烯胺氢化得到相应的手性苯并五元磺内酰胺，配体为(S，S)-f-BinaPhane，温度为室温，氢气压力为40大气压所述结果最佳，其对映体过量可达到94％。

6.一种钯催化不对称氢化合成手性苯并磺内酰胺的方法，其特征在于：反应式和条件如下，

在反应瓶中投入0.0025毫摩尔三氟醋酸钯和0.003毫摩尔(R，S_p)-JosiPhos，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时；然后真空浓缩，氮气下加入2.5毫升2，2，2-三氟乙醇，将此溶液转移到预先放有0.125毫摩尔底物的反应釜中，通入氢气至28个大气压，室温反应15-24小时，慢慢释放氢气；除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

R₁＝H，R₂＝2-Me C₆H₄、3-MeC₆H₄、4-MeC₆H₄、4-MeOC₆H₄、4-FC₆H₄、或4-ClC₆H₄。