JP2003523991A - （２ｓ）−アミノインダン誘導体、その製法および選択的ドーパミンｄ３リガンドとしてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、各Ｒは、独立して、Ｃ_１−８アルキルである］で表される２−アミノインダン誘導体の（２Ｓ）−エナンチオマーおよびその医薬上許容される塩、ならびにそれらの新規な製法に関する。より好ましくは、本発明の式Ｉで表される化合物は、（２Ｓ）−（＋）−２−（ジプロピルアミノ）−６−エトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、２−アミノインダン誘導体の（２Ｓ）−エナンチオマーおよびそれ
らの新規な製法に関する。

【０００２】 発明の背景 精神分裂病は、一般的でかつ破壊的な精神障害であり、それは現在満たされて
いない医学的ニーズである。それは、いわゆるポジティブな（幻覚、妄想）およ
びネガティブな（感情鈍麻、言語の貧困、社会的および感情的な引き込もり）症
状、ならびに認知欠陥（作動記憶障害）によって特徴付けられる。男性および女
性とも同等に、世界人口の約１％が罹患し、それは典型的には、１５歳と２５歳
との間に始まる。神経伝達物質ドーパミンのアンタゴニストは精神病をブロック
することが知られている。本発明は、精神分裂病および他のＣＮＳ疾患の治療用
の、高度に選択的なＤ_３受容体アンタゴニストの式Ｉ（式中、各Ｒが独立して、
Ｃ_１−８アルキルである）で表される化合物を提供する。

【０００３】

【化１０】

【０００４】 式Ｉのラセミ体形態およびそれらの調製は、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／４５４０３
に開示されている。本発明は、式Ｉの（２Ｓ）−エナンチオマーが優れた望まし
い生物学的活性を所有する形態であることを発見した。また、本発明は、高度に
エナンチオマー的に豊富にした形態にて該（２Ｓ）−エナンチオマーの、大規模
での合成用のプロセスを提供し、それは長期間の非常に興味深い問題を解決した
。

【０００５】 情報開示 ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／４５４０３は選択的ドーパミンＤ３リガンドと
して、アリール置換環状アミンを開示する。 米国特許第５,７０８,０１８号は、選択的ドーパミンＤ３リガンドとして２−
アミノインダンを開示する。

【０００６】 発明の概要 本発明は、式Ｉ：

【０００７】

【化１１】

【０００８】 ［式中、各Ｒは独立して、Ｃ_１−８アルキルである］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

【０００９】 より好ましくは、本発明の式Ｉで表される化合物は、（２Ｓ）−（＋）−２−
（ジプロピルアミノ）−６−エトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５
−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である。

【００１０】 また、もう一つの態様において、本発明は： 高度にエナンチオマー的に豊富にした形態における式Ｉの（２Ｓ）−エナンチ
オマーの製法； 式Ｉで表される化合物を調製するのに有用な高度にエナンチオマー的に豊富に
した形態における新規な中間体； 式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容され
る担体を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは、治療上有効量の該化合物ま
たは塩を含む）； Ｄ_３受容体が関連付けられ、Ｄ_３受容体機能の変調が望ましい哺乳動物におけ
る病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉで表される化合
物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方
法； 哺乳動物における不安、肥満、鬱病、精神分裂病、ストレス関連疾患（例えば
、一般的な不安障害）、恐慌性障害、睡眠障害、恐怖症、躁病、強迫性障害、外
傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、胃腸系または心血管系でのストレス誘導
問題、または性的機能不全を治療または予防する方法であって、治療上有効量の
式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与するこ
とを特徴とする該方法； 哺乳動物におけるＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、片頭痛、（喫煙を含めた
）物質濫用、認知欠陥、記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン病の舞踏病
運動またはパーキンソン病における失調症および運動障害のごとき運動合併症を
含めた運動障害、神経弛緩薬の使用と関係する錐体外路系副作用あるいはトゥー
レット症候群を含めた「チック」を治療または予防する方法であって、治療上有
効量の式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与
することを特徴とする該方法 を提供する。

【００１１】 発明の詳細な記載 特記しない限りは、以下の定義が用いられる。 アルキルなる用語とは、直線または分岐した基の双方をいうが、「プロピル」
のごとき個々の基への言及は直鎖の基だけを含み、「イソプロピル」のごとき分
岐鎖の異性体は、特異的に言及される。

【００１２】 種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基の最小数および最大数の炭素原
子数を表す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ−ｊは包括的に整数「
ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ_１−８ア
ルキルとは、包括的に１ないし８個の炭素原子のアルキルをいう。 哺乳動物とは、ヒトまたは動物をいう。

【００１３】 医薬上許容される塩とは、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−
ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩のごとき有機酸付加塩、または塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩等を含めた適当な無
機塩をいう。

【００１４】 「キラル塩」なる用語とは、キラル酸を含有する塩をいう。「キラル酸」なる
用語とは、１以上のキラル中心を有する酸をいう。キラル酸の例は、酒石酸、ジ
−ベンゾイル酒石酸、ジ−パラ−トルオイル酒石酸、ショウノウスルホン酸また
はマンデル酸である。好ましいキラル酸はマンデル酸である。

【００１５】 全温度は、摂氏温度である。 [α]_Ｄ ^２５とは、ナトリウムＤ線（５８９Ａ）の２５°にての平面偏光の回転
角（比光学回転）をいう。

【００１６】 式Ｉで表される化合物は、経口および非経口的に活性である。経口的には、式
Ｉの該化合物は、当業者に知られるごとく、錠剤またはカプセル剤のごとき固体
投与形態にて与えられ、あるいはエリキシル剤、シロップ剤または懸濁剤のごと
き液体投与形態にて与えることができる。式Ｉの該化合物は、固体投与形態にて
与え、それは錠剤であることが好ましい。

【００１７】 典型的には、式Ｉの該化合物は、１日１ないし３回、約０.５ｍｇないし約２
５０ｍｇ／人の量にて与えることができる。好ましくは、約５ないし約５０ｍｇ
／日の分割投与である。

【００１８】 投与の正確な用量および頻度は、当業者によく知られるごとく、用いられた式
Ｉの特定の化合物、治療されるべき特定の疾患、治療されるべき疾患の重篤度、
特定の患者の年齢、体重、一般的な身体状態、その個人が受けている他の治療に
依存し、患者の血液中の活性化合物の血中レベルまたは濃度および／または治療
されるべき特定の疾患に対する患者の応答を測定することによってより正確に決
定できる。

【００１９】 かくして、医薬上許容される担体、希釈剤または緩衝剤と共に主題化合物は、
診断されるべき生理学的状態に関して中枢神経系障害を緩和するのに治療上また
は薬理学上の有効量にて投与できる。該化合物は、静脈内、筋肉内、局所的、皮
膚パッチのごとき経皮的、口腔内的、または経口的に、人または他の脊椎動物に
投与できる。

【００２０】 本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口の液
剤または懸濁剤、経口の液剤または懸濁剤、該化合物の適当量を含有する水中油
型および油中水型の乳剤、坐剤および液体の懸濁剤または液剤のごとき単位投与
形態にてヒトまたは他の脊椎動物に投与するために提供できる。

【００２１】 経口投与では、固体または液体の単位投与形態のいずれも調製できる。錠剤の
ごとき固体組成物の調製では、該化合物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム
、リン酸二カルシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、スタ
ーチ、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、および機能的に同様な医薬希
釈および担体物質のごとき都合よい成分と混合できる。カプセル剤は、該化合物
と不活性の医薬希釈剤とを混合し、適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに混合物
を充填することによって調製される。軟ゼラチンカプセル剤は、許容される植物
油、軽質流動パラフィン（light liquid petrolatum）、または他の不活性油で
該化合物のスラリーの機械カプセル化によって調製される。

【００２２】 シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤のごとき経口投与用の液体単位投与形
態を調製できる。該形態は、糖、芳香族矯味剤および防腐剤と一緒に水性ビヒク
ルに溶解して、シロップ剤を形成できる。懸濁剤は、アカシア、トラガントガム
、メチルセルロ−ス等のごとき懸濁化剤の目的を持って水性ビヒクルで調製でき
る。

【００２３】 非経口投与では、液体単位投与形態は、該化合物および無菌ビヒクルを利用し
て調製できる。溶液の調製において、該化合物は、注射用水に溶解され、次いで
、濾過滅菌され、適当なバイアルまたはアンプルに充填後密閉できる。局所麻酔
剤、保存剤および緩衝化剤のごとき補助剤をビヒクルに溶解できる。該組成物を
バイアルに充填後に凍結させ、水を真空下にて除去できる。次いで、凍結乾燥し
た粉末をバイアル中に密閉し、使用に先立ち復元できる。

【００２４】 本発明は、式Ｉに示すごとき高度にエナンチオマー的に豊富にした形態にての
式Ｉの化合物の製法を提供する。反応図式Ｉ中の出発物質Ｉ−１は、米国特許第
５,７０８,０１８号のチャートＡに記載された手順により調製できる。

【００２５】

【化１２】

【００２６】 工程１において、化合物Ｉ−１をエタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルまたはその
組合せのごとき適当な溶媒中の炭素上パラジウム、Ｗ−２ラネーニッケルまたは
硫化炭素上白金のごとき適当な触媒の存在下にて接触水素添加を介してラセミ体
混合物としての化合物Ｉ−２に変換する。所望のエナンチオマーＩ−２ｂは、構
造Ｉ−２を適当な溶媒中の適当なキラル酸で処理することにより得、対応するキ
ラル塩複合体を形成でき、それを引き続いて、溶媒から結晶化する。ラセミ体混
合物からの個々のエナンチオマーＩ−２ａまたはＩ−２ｂを分離するための分割
は、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることにかなりの難題をしばしば提出
する。一般的には、非常に広範囲のエナンチオマー的に純粋な酸は、いくらかの
程度のエナンチオマー豊富化を提供できる。しかしながら、特定のキラル酸およ
び溶媒系の選択は、分割の効率（エナンチオマー的な純度および化学的収量）に
非常に重要であると分かる。分割のための本発明の好ましいキラル酸には、酒石
酸、ジ−ベンゾイル酒石酸、ジ−パラ−トルオイル酒石酸、ショウノウスルホン
酸またはマンデル酸が含まれる。最も好ましいキラル酸は、マンデル酸である。
分割用の酸および溶媒系の調査は、（Ｒ）−（−）−マンデル酸および（１Ｒ）
−（−）−１０−ショウノウスルホン酸がラセミ体Ｉ−２の分割のためのほとん
どエナンチオマー的に純粋なＩ−２ｂの結晶化を誘導するのを非常に良好に達成
し、（Ｒ）−（−）−マンデル酸が好ましいことを示す。以下の手順における引
き続いての結晶化手順が最終的なエナンチオマー純度をわずかに上げるのに役立
つので、該合成のこの工程にて１００％純粋なエナンチオマー物質としてエナン
チオマーＩ−２ｂを得ることは必要ではないことに注意されたし。当業者には、
アミンの分割を行うのに共通して用いた他のキラル酸もこの分割に有用であり得
ることは明らかであろう。化合物Ｉ−２ｂの回収を最適化するのに有用であると
見出された本発明における溶媒系には、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のごときアルコール溶媒、ならびにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、エーテル、メチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジメトキシエタン（Ｄ
ＭＥ）等のごとき種々の割合のアルコール、アセトニトリル（ＡＣＮ）または水
の共溶媒が含まれる。（Ｒ）−（−）−マンデル酸と組み合せた好ましい溶媒系
は、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物である。

【００２７】 次に、約２０℃ないし９０℃の範囲の温度にて、適当な塩基および適当な極性
溶媒の存在下にて、アルキル化剤での遊離塩基またはキラル塩複合体の形態にお
けるＩ−２ｂのアルキル化は、化合物Ｉ−３を供する。適当な塩基には、Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２Ｂ_４Ｏ_７等が含まれる。好ましい塩基は、Ｎａ_３Ｐ
Ｏ_４である。適当な溶媒には、ＡＣＮ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
ＴＨＦが含まれる。好ましい溶媒はＡＣＮである。好ましい温度は、約６０℃な
いし約７５℃の範囲にある。次いで、化合物Ｉ−３は、約２０℃ないし還流の範
囲の温度にて、酢酸、アルコール、水およびその組合せのごとき適当な溶媒中の
、炭素上パラジウム、または硫化炭素上白金のごとき適当な触媒、および触媒ジ
メチルアミノピリジンを含む無水酢酸または塩化アセチルのごとき適当なアセチ
ル化剤の存在下、アセチル化、続いての水素化分解によって化合物Ｉ−４に変換
する。この反応のための好ましい条件は、約５５℃ないし約７０℃の範囲の温度
での無水酢酸／酢酸である。約−７８℃ないしほぼ室温の範囲の温度での酸およ
び極性溶媒系の存在下の臭素化試薬での化合物Ｉ−４の臭素化は、化合物Ｉ−５
を供する。本臭素化は、適当な臭素化試薬を用いることにより、所望の位置にて
の臭素化の位置選択性において予期せぬ改善を供する。適当な臭素化試薬は、Ｂ
ｒ_２、ジブロマンチン（dibromantin）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）
、三臭化ピリジニウム（ｐｙｒＨＢｒ_３）であり得る。好ましい臭素化試薬は、
三臭化ピリジニウムである。該反応における酸は、好ましくは、ＨＢｒ、Ｈ_２Ｓ
Ｏ_４、ＴｉＣｌ_４、ＴＦＡ、ＭｅＳＯ_３Ｈ、Ｃｌ_３ＣＣＯ_２Ｈ、Ｃｌ_２ＣＣＯ_２ Ｈまたはクエン酸のごとき強酸である。より好ましい酸はＴＦＡである。適当な
極性溶媒は、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＥｔＯＡｃ、メタノールのごときアルコール、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ等であり得る。好ましい溶媒は、ＣＨ_２Ｃｌ_２で
ある。好ましい温度は、約−１５℃ないし室温の範囲内である。最後に、約７０
℃ないし約１４０℃の範囲の温度にての適当な塩基での適当な溶媒中のパラジウ
ム、炭素上パラジウムまたは酢酸パラジウムのごとき遷移金属、および単座また
は二座ホスフィンのごとき関連リガンドの存在下でのＩ−５のカルボキサミド化
は、所望の化合物Ｉ−６を供する。好ましいリガンドには、トリフェニルホスフ
ィン、トリオルトトルイルホスフィンまたは１,３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパンが含まれる。好ましい温度は、約９５℃ないし約１０５℃の範囲内
にある。適当な溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ジメ
トキシエタン、ジメチルアセトアミド等が含まれる。好ましい溶媒は、ジメチル
ホルムアミドである。適当な塩基には、炭酸カリウム、第三級アミン塩基、Ｎａ _３ ＰＯ_４、ＬｉＨＭＤＳ、Ｌｉ−アミド、アルコキシド等が含まれる。好ましい
塩基は炭酸カリウムである。

【００２８】 さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、前記の記載を用いてその最も十
分な範囲まで本発明を実施すると考えられる。以下の詳細な例は、種々の化合物
を調製するおよび／または本発明の種々のプロセスを行う方法が記載されるが、
それらは単に例示を構成するに過ぎず、何ら前記の開示を限定するものではない
。当業者ならば、反応物ならびに反応の条件および手法に関しての双方の手順か
らの適当な変形を直ちに認識するであろう。

【００２９】 実施例 （２Ｓ）−（＋）−２−（ジプロピルアミノ）−６−エトキシ−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製

【００３０】

【化１３】

【００３１】 工程１：４−エトキシ桂皮酸の調製

【００３２】

【化１４】

【００３３】 ４−エトキシベンズアルデヒド（１）を塩基の存在下にてマロン酸と縮合して
（Knovenagel反応）、桂皮酸誘導体２を得る。これを０.１５当量のピペリジン
を含むピリジンに１を溶解し、次いで、得られた溶液を５０−１３５℃（好まし
くは、１０５−１２５℃）まで加熱し、その後、ピリジンに溶解したマロン酸（
２当量）の溶液をゆっくりした流れで添加する。約４０％のピリジンをゆっくり
留去し、ＴＬＣが１の全てが消費されたことを示すまで１２５℃にて加熱を続け
る。４０℃まで冷却し、温度を４０℃付近に保ちつつ、過剰の濃塩酸を添加する
。室温未満まで冷却し、固体生成物（２）を濾過し、水で洗浄し、次いで、乾燥
させる。

【００３４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １.４３（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、
３Ｈ）、４.０７（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、６.３１（ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ
、１Ｈ）、６.９０（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ
、２Ｈ）、７.７４（ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ）。

【００３５】 工程２：４−エトキシ桂皮酸の調製

【００３６】

【化１５】

【００３７】 ４−エトキシ桂皮酸（２）をテトラヒドロフラン溶媒中の触媒の５％炭素上パ
ラジウムで４０ｐ.s.ｉ.にて水素化して、３−（４−エトキシフェニル）プロピ
オン酸（３）を得る。試料を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、分析的に純粋
な試料（ｍ.ｐ. １０１−１０３℃）を得る。

【００３８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １.４０（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、
３Ｈ）、２.６５（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ）、２.９０（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、
２Ｈ）、４.０１（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、６.８３（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、
２Ｈ）、７.１２（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）。

【００３９】 工程３：６−エトキシ−１−インダノンの調製

【００４０】

【化１６】

【００４１】 カルボン酸３に塩化チオニル（２当量）および触媒のジメチルホルムアミドを
添加する。分析がすべてのカルボン酸が酸塩化物に変換されたことを示すまで、
溶液を攪拌する。真空下にて揮発性試薬を除去する。酸塩化物をジクロロメタン
に溶解し、次いで、１５−６０分間ジクロロメタン中の塩化アルミニウム（１.
１当量）のスラリーに添加する。得られた混合物を（分析が出発物質がすべて消
費されたことを示すまで）３０分間加熱還流し、次いで、０−１５℃まで冷却す
る。水をゆっくり添加し、反応物をクエンチし、次いで、混合物を抽出する。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下にて有機溶液からジクロ
ロメタン溶媒を取り除いて残渣を得、それをメチルｔ−ブチルエーテルに再溶解
させ、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶液を濾過し、溶媒を真空下に
て除去して、固体４を得る。該固体をオクタンで再結晶させて、分析用試料（ｍ
.ｐ. ５７−５８℃）を得ることができる。

【００４２】 ^１Ｈ NMＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １.４１（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３
Ｈ）、２.６６−２.７１（ｍ、２Ｈ）、３.０４（ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ）、
４.０４（ｑおよびＪ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ、２Ｈ）、７
.３２−７.３５（ｍ、１Ｈ）。

【００４３】 工程４：６−エトキシ−１Ｈ−インデン−１,２（３Ｈ）−ジオン−２−オキ
シムの調製

【００４４】

【化１７】

【００４５】 酢酸エチル中の６−エトキシ−１−インダノンおよび亜硝酸イソアミル（１.
５当量）の溶液を約０℃まで冷却し、濃塩酸（１.１酸当量）を温度が４０℃未
満に保たれる速度にて添加する。添加が完了した後、スラリーは、分析が全ての
出発物質が消費されたことを示すまで５−１０℃にて撹拌する。生成物を濾過し
、冷酢酸エチルですすぐ。オキシム生成物（５）を無水エタノール中のスラリー
として還流し、冷却し、濾過し、次いで、さらにエタノールで固体を洗浄し、次
いで、乾燥させることによって容易に精製できる（ｍ.ｐ. ２２０℃分解）。

【００４６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １.３２（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ、３Ｈ）、３.６５（ｓ、２Ｈ）、４.０６（ｑおよびＪ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）
、７.１４（ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.２７（ｄｄ、Ｊ＝２.６、８.４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、１２.５７（ｓ、１Ｈ）。

【００４７】 工程５：（±）−トランス−２−アミノ−６−エトキシ−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−オールの調製

【００４８】

【化１８】

【００４９】 ６−エトキシ−１Ｈ−インデン−１,２（３Ｈ）−ジオン ２−オキシムを無水
エタノール中でスラリーとし、次いで、約０.５当量の２Ｎ水酸化ナトリウムを
添加する。炭素上パラジウムを添加し、混合物を（反応スケールおよび触媒負荷
に依存して）４０ｐｓｉの初期水素圧力でＰａｒｒ振盪機中で数時間水素添加す
る。分析が全ての出発物質が消費されたことを示した後、触媒を溶液から濾過し
、次いで、溶媒を真空下にて除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出
する。酢酸エチル抽出物を合わせ、真空下にて濃縮する。ヘキサンを添加し、得
られたスラリーを０−１５℃まで冷却し、固体生成物（６）を冷酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１）ですすぐ。生成物を真空下にて乾燥させる。

【００５０】 分析用試料は生成物（６）の一部分とｐ−トルエンスルホン酸とを合わせるこ
とによって得、次いで、得られた塩をメタノール／ジエチルエーテルで結晶化し
て、ｍ.ｐ. １７２−１７３℃の物質を得る。

【００５１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １.３９４（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ
、３Ｈ）、２.５１（ｄｄ、Ｊ＝８.３、１４.９Ｈｚ、１Ｈ）、３.１３（ｄｄ、
Ｊ＝７.３、１５.１Ｈｚ、１Ｈ）、３.４３（ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.
０２（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、４.７３（ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１Ｈ）、６.
７８（ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９０（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１
Ｈ）、７.０６（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）。

【００５２】 工程６：（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−（−）−２−アミノ−６−エトキシ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール （Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の
調製

【００５３】

【化１９】

【００５４】 メタノールおよびテトラヒドロフラン中の（±）−トランス−２−アミノ−６
−エトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールをテトラヒドロフ
ラン中のわずかにモル過剰の（Ｒ）−（−）−マンデル酸の温かい溶液に添加し
、その結果、約３−４ｍｌ／ｇメタノールおよび約０−５０ｍｌ／ｇテトラヒド
ロフランにおいて約６０℃の溶液となる。所望のマンデル酸塩（７）を溶液で結
晶化し、濾過および乾燥によって単離する（ｍ.ｐ. １７０−１９５℃）。メタ
ノール中の（Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸で処理する場合、所望
のエナンチオマー（７）は、スルホン酸塩複合体（ｍ.ｐ. ２３８−２３９℃）
として溶液から結晶化する。[α]^２５ _Ｄ＝−８°（ｃ＝０.９４、メタノール）
。

【００５５】 工程７：（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−（ジプロピルアミノ）−６−エトキ
シ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製

【００５６】

【化２０】

【００５７】 アミノアルコールマンデル酸塩（７）を過剰の三塩基性リン酸ナトリウムおよ
びｎ−ブロモプロパンを含むアセトニトリル溶媒に添加し、分析が出発物質がジ
プロピル置換物質（８）に完全に変換されたことを示すまで攪拌する。好ましい
手順は、スラリーを６０−７０℃にて２−３日間加熱することである。反応物を
冷却し、濾過し、固体をメチルｔ−ブチルエーテルですすぐ。溶液を真空下にて
濃縮させ、次いで、さらにメチルｔ−ブチルエーテルを添加し、溶液を水酸化ナ
トリウム水溶液で希釈する。有機層を過剰の希塩酸水溶液で洗浄し、水性塩酸抽
出物を合わせ、メチルｔ−ブチルエーテルで戻し抽出し、次いで、濃い水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性とする。次いで、この水溶液をメチルｔ−ブチルエーテ
ルで洗浄する。エーテルを真空下にて除去して固体としてジプロピル化合物（８
）を得る。当業者には、他の同様のアルキル化試薬をヨウ化ｎ−プロピル等のご
ときｎ−ブロモプロパンに代えて利用できることは明らかである。また、他の塩
基は、炭酸ナトリウムのごときリン酸塩塩基、ジイソプロピルエチルアミンのご
とき有機第三級アミン塩基等に代えて利用できる。好ましい手順は、ｎ−ブロモ
プロパンおよび三塩基性リン酸ナトリウムを用いることである。また、加えて、
当業者ならば、還元アミノ化手順を用いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等のごとき水素化物移動還元試薬（hydride
transfer reducing reagent）の存在下にてプロパノールを用いることを含めた
化学的変換を行うこともできる。別法として、該アミンを繰り返してアシル化し
て、アミンのプロピオンアミドを形成し、次いで、水素化アルミニウムリチウム
、水素化ジイソブチル、ボラン試薬等で２回アミンに還元して、必要なプロピル
基を導入する。８を得るための好ましい方法は、三塩基性リン酸ナトリウムの存
在下にて、７をｎ−ブロモプロパンで加熱することである。分析用試料は、酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化できる（ｍ.ｐ. ７４−７５℃）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ０.９０（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、
６Ｈ）、１.４０（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）、１.５２（sextet、Ｊ＝７.３Ｈ
ｚ、４Ｈ）、２.３８（br. s、１Ｈ）、２.４７−２.６４（ｍ、４Ｈ）、２.７
２（ｄｄ、Ｊ＝９.１、１５.１Ｈｚ、１Ｈ）、２.８９（ｄｄ、Ｊ＝７.８、１５
.１Ｈｚ、１Ｈ）、３.４１（ｄｄ、Ｊ＝７.７、１６.６Ｈｚ、１Ｈ）、４.０２
（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、５.０７（ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.７８
（ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９２（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）
、７.０６（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）；[α]^２５ _Ｄ＝３４°（ｃ＝１.０１、
メタノール）。

【００５８】 工程８：（Ｓ）−５−エトキシ−２,３−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１Ｈ
−インデン−２−アミンの調製

【００５９】

【化２１】

【００６０】 （１Ｓ）−トランス−２−（ジプロピルアミノ）−６−エトキシ−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール ８を触媒量の５％炭素上パラジウムおよ
び溶媒として添加された酢酸と共に水素添加反応器に入れる。また、（１当量を
超えて過剰の−８の全てを単離されていない酢酸塩中間体に完全に変換するのに
十分な）無水酢酸を添加し、混合物を２５°−８０℃（好ましい温度は６０°−
７０℃であるまで加熱しつつ４０ｐ.ｓ.ｉ.にて水素添加する。分析が、８が９
に完全に変換されたことを示した場合、混合物を冷却し、濾過する。溶媒を真空
下にて加熱することにより除去し、残渣をメチルｔ−ブチルエーテルおよび（該
溶液が１２を超えるｐＨ示すまで添加された）水酸化ナトリウム水溶液で抽出す
る。水層をさらにメチルｔ−ブチルエーテルで戻し抽出し、合わせた有機層を希
水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル溶液は
、１Ｎ塩酸水溶液で２回抽出し、水層中の全てのアミン生成物を洗浄するのに十
分な酸を添加する。酸性水層を合わせ、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そ
の後、該水層を１２を超えるｐＨに調製し、次いで、ジクロロメタンで２回に分
けて抽出する。ジクロロメタンを水で洗浄し、溶媒を真空下にて加熱することに
より除去して、９を得る。分析用試料をメタノール／ジエチルエーテルからのｐ
−トルエンスルホン酸塩として調製して、結晶（ｍ.ｐ. １３６−１３８℃）を
得ることができる。

【００６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ０.８８（ｔ、Ｊ＝
７.３Ｈｚ、６Ｈ）、１.３９（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、１.４９（sextet、
Ｊ＝７.５Ｈｚ、４Ｈ）、２.４６−２.５１（ｍ、４Ｈ）、２.７５−３.０１（
ｍ、４Ｈ）、３.６４（quintet、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、３.９９（ｑ、Ｊ＝７
.０Ｈｚ、２Ｈ）、６.６８（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）
、７.０５（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）；[α]^２５ _Ｄ＝１１°（ｃ＝０.８２、
メタノール）。

【００６２】 工程９：（Ｒ）−５−ブロモ−６−エトキシ−２,３−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジプ
ロピル−１Ｈ−インデン−２−アミンの調製

【００６３】

【化２２】

【００６４】 過臭化ピリジニウム１−１.５当量（好ましくは、１.３−１.４当量）をジク
ロロメタン溶媒に添加し、−６０℃と２５℃との間（−１５℃ないし２５℃は好
ましい温度範囲である）に冷却する。ジクロロメタンに溶解させた（Ｓ）−６−
エトキシ−２,３−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−インデン−２−アミン
（９）およびトリフルオロ酢酸（１−５当量、３当量が好ましい）の−１５℃の
溶液を添加する。数時間攪拌の後、反応物を０℃まで温める。分析が、９の全て
が消費されたことを示した場合、反応物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液のごとき
還元剤でクエンチする。次いで、水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを１
２より大きくし、大部分のジクロロメタンおよびピリジンを真空下にて加熱する
ことにより除去する。残渣をメチルｔ−ブチルエーテルで数回抽出し、有機層を
合わせ、攪拌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下にて加熱
することにより除去して、粗精製の形態にて１０を得る。必要ならば、これを塩
酸塩として、メタノール／メチルｔ−ブチルエーテルから結晶化して、その塩酸
塩（分析用試料のｍ.ｐ. ２０２−２０４℃）として精製された１０を得る。

【００６５】 当業者には、臭素での直接的処理、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジブロモヒダ
ントイン等の９を臭素化する他の方法が存在することは明らかであろう。また、
酢酸および他の低分子量のカルボン酸、鉱酸、有機スルホン酸等のごとき他の酸
触媒を利用できる。トリフルオロ酢酸は、好ましい酸触媒である。

【００６６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ０.８６（ｔ、Ｊ＝
７.４Ｈｚ、６Ｈ）、１.４１−１.５５（ｍ、７Ｈ）、２.４３−２.４９（ｍ、
４Ｈ）、２.７６−２.９９（ｍ、４Ｈ）、３.５７（quintet、Ｊ＝８.２Ｈｚ、
１Ｈ）、４.０５（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、７.３１
（ｓ、１Ｈ）；[α]^２５ _Ｄ＝５°（ｃ＝１.０１、メタノール）。

【００６７】 工程１０：（Ｓ）−（＋）−（ジプロピルアミノ）−６−エトキシ−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製

【００６８】

【化２３】

【００６９】 （その塩酸塩としての）化合物１０を触媒量の酢酸パラジウム（０.００８−
０.０８当量、０.０１−０.０４当量が好ましい）および１,３−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）プロパン（パラジウム触媒のモル当量数の約２倍）、炭酸カリウ
ム、およびヘキサメチルジシリラザンを含むジメチルホルムアミドと合わせる。
反応物を、分析が、１０の全てが消費されたことを示すまで、一酸化炭素の雰囲
気下の７０°−１２０℃（１００℃が好ましい）まで加熱する。反応物を冷却し
、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および水で希釈し、濾過して、固体を
取出す。その２層混合物を塩基性とし、生成物をＭＴＢＥで抽出する。抽出物を
希塩基、次いで、水で洗浄する。溶液を真空下に置き、加熱して、揮発性の試薬
および溶媒を除去する。残渣を塩酸水溶液でスラリーとし、濾過する。濾液をＭ
ＴＢＥで抽出する。水相を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、生成物をメチ
ルｔ−ブチルエーテルで抽出する。抽出物を水で再度洗浄し、次いで、蒸留によ
って乾燥させる。得られたＭＴＢＥ溶液を珪酸マグネシウム吸着剤で処理し、そ
の吸着剤を濾過により除去する。メチルｔ−ブチルエーテル濾液を濃縮し、約５
０℃にてヘプタンを添加し、続いて徐々に冷却して、１１の結晶化を誘導し、そ
れを濾過し、乾燥させる。当業者には、様々なパラジウム触媒（ＰｄＣｌ_２、Ｐ
ｄ_ｎ（ｄｂａ）_ｍ等）および関連リガンド（トリフェニルホスフィン、トリ−オ
ルト−トルイルホスフィン等）が触媒の量を変更するのに利用できることは明ら
かであろう。

【００７０】 加えて、その遊離塩基形態における１０をテトラヒドロフランのごときエーテ
ル溶媒に溶解でき、−２０°ないし−７８℃（好ましくは、−２５°ないし−５
０℃）に冷却し、ｔ−ブチルリチウムのごときアルキルリチウムの溶液を添加で
きる。次いで、トリメチルシリルイソシアネート（Parker, K. A.；Gibbons, E.
G.「A Direct Synthesis of Primary Amides from Grignard Reagents」, Tetr
ahed. Lett. １９７５, ９８１−９８４を参照）を添加し、溶液を１０℃までゆ
っくり温め、次いで、水の添加によりクエンチする。メチルｔ−ブチルエーテル
を添加し、混合物を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除
去して、１１を得、それを塩酸のメタノール溶液で処理し、真空下にて濃縮し、
酢酸エチルから固体を再結晶することによって塩酸塩として精製する。結晶を水
酸化ナトリウムでの処理、酢酸エチルでの抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥、お
よび真空下での溶媒の除去により遊離塩基に変換する（ｍ.ｐ. １００−１０１
℃）。

【００７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７.９９（ｓ、１Ｈ）、７.８７（ｂｓ、１Ｈ）
、６.７８（ｓ、１Ｈ）、６.１２（ｂｓ、１Ｈ）、４.１７−４.１１（ｑ、Ｊ＝
７.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.７２−３.６１（ｍ、１Ｈ）、３.０６−２.７８（ｍ、
４Ｈ）、２.４８−２.４３（ｍ、４Ｈ）、１.５４−１.４１（ｍ、７Ｈ）、０.
８７（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、６Ｈ；[α]^２５ _Ｄ＝＋４.９４°（ｃ＝０.８４２、
ＭｅＯＨ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 37/04 37/04 Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 231/10 231/10 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブラッドリー・ディ・ヒューイット アメリカ合衆国49004ミシガン州カラマズ ー、ウッドリー6300番 (72)発明者 チェール・アー・イー・スベンソン アメリカ合衆国49002ミシガン州ポーテイ ジ、スクワイア・ヒース・レイン4318番 (72)発明者 チュー−ホン・リン アメリカ合衆国49002ミシガン州ポーテイ ジ、パインツリー3720番 (72)発明者 ケリー・アン・クリーク アメリカ合衆国49004ミシガン州カラマズ ー、ディアランド・ストリート5219番 (72)発明者 スーザン・アール・ハーズマ−スベンソン アメリカ合衆国49002ミシガン州ポーテイ ジ、スクワイア・ヒース・レイン4318番 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 AA04 GA07 GA22 KA04 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA36 ZA66 ZA70 ZB09 4H006 AA01 AA02 AB21 AC30 AC41 AC52 AC53 AC83 AD30 BA25 BA32 BA48 BB14 BB25 BJ50 BN20 BP30 BU44 BV71 4H039 CA65 CD10 CD20

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、各Ｒは、独立して、Ｃ_１−８アルキルである］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 （２Ｓ）−（＋）−２−（ジプロピルアミノ）−６−エトキ
   シ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドまたはその医薬上
   許容される塩である請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
3. 【請求項３】 式Ｉ： 【化２】 ［式中、各Ｒは、独立して、Ｃ_１−８アルキルである］ で表される化合物の製法であって、 ａ）適当な触媒および適当な溶媒の存在下にてＩ−１の化合物をラセミ体混合物
   としての化合物Ｉ−２に水素化し、 【化３】 ｂ）適当な溶媒中にて化合物Ｉ−２をキラル酸で処理することにより、 化合物Ｉ−２を化合物Ｉ−２ｂ： 【化４】 に分割し、 ｃ）塩基および適当な溶媒系の存在下にてＩ−２ｂをアルキル化して、化合物Ｉ
   −３： 【化５】 を供し； ｄ）化合物Ｉ−３を化合物Ｉ−４： 【化６】 に変換し； ｅ）酸および適当な溶媒系の存在下にて臭素化試薬で、化合物Ｉ−４を化合物Ｉ
   −５： 【化７】 に臭素化し； ｆ）適当な溶媒中の遷移金属および関連リガンドの存在下にて、適当な塩基でＩ
   −５をカルボキシアミド化して、あるいは、別法として、アルキルリチウムに続
   いてトリメチルシリルイソシアネートでＩ−５を処理して、式Ｉの化合物を供す
   る工程を含むことを特徴とする該製法。
4. 【請求項４】 該キラル酸が、酒石酸、ジ−ベンゾイル酒石酸、ジ−パラ−
   トルオイル酒石酸、ショウノウスルホン酸またはマンデル酸であることを特徴と
   する請求項３記載の製法。
5. 【請求項５】 該キラル酸が、（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホ
   ン酸または（Ｒ）−（−）−マンデル酸であることを特徴とする請求項３記載の
   製法。
6. 【請求項６】 工程ｂ）中の適当な該溶媒系がメタノールおよびテトラヒド
   ロフランの混合物であることを特徴とする請求項３記載の製法。
7. 【請求項７】 工程ｄ）中の該臭素化試薬が三臭化ピリジニウムであること
   を特徴とする請求項３記載の製法。
8. 【請求項８】 工程ｅ）中の該遷移金属が、パラジウム、炭素上パラジウム
   または酢酸パラジウムであって、該関連リガンドが、トリフェニルホスフィン、
   トリオルトトルイルホスフィンまたは１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プ
   ロパンであることを特徴とする請求項３記載の製法。
9. 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉで表される化合物の調製用のＩ−２ｂの
   中間体またはそのキラル塩： 【化８】 ［式中、ＲはＣ_１−８アルキルである］。
10. 【請求項１０】 （１Ｓ,２Ｓ）−トランス−（−）−２−アミノ−６−エ
    トキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールまたはそのキラル塩で
    ある請求項９記載の中間体。
11. 【請求項１１】 （１Ｓ,２Ｓ）−トランス−（−）−２−アミノ−６−エ
    トキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール （Ｒ）−（−）−マン
    デル酸塩である請求項９記載の中間体。
12. 【請求項１２】 請求項１記載の式Ｉで表される化合物の調製用のＩ−３、
    Ｉ−４およびＩ−５： 【化９】 ［式中、各Ｒは、独立して、Ｃ_１−８アルキルである］ よりなる群から選択される中間体。
13. 【請求項１３】 （１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−（ジプロピルアミノ）−
    ６−エトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールまたはその医薬
    上許容される塩である請求項１２記載の中間体。
14. 【請求項１４】 （２Ｓ）−５−エトキシ−２,３−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジプ
    ロピル−１Ｈ−インデン−２−アミンまたはその医薬上許容される塩である請求
    項１２記載の中間体。
15. 【請求項１５】 （Ｒ）−５−ブロモ−６−エトキシ−２,３−ジヒドロ−
    Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−インデン−２−アミンまたはその医薬上許容される
    塩である請求項１２記載の中間体。
16. 【請求項１６】 ドーパミンＤ３受容体活性と関連する中枢神経系障害の治
    療用の医薬製造のための請求項１記載の化合物の使用。
17. 【請求項１７】 該中枢神経障害が、不安、肥満、鬱病、精神分裂病、スト
    レス関連疾患、恐慌性障害、睡眠障害、恐怖症、躁病、強迫性障害、外傷後スト
    レス症候群、免疫系機能低下、胃腸系または心血管系でのストレス誘導問題、ま
    たは性的機能不全である請求項１６記載の使用。
18. 【請求項１８】 該障害が、注意欠陥多動性障害、片頭痛、物質濫用、認知
    欠陥、記憶障害、アルツハイマー病、運動障害、疾患、運動合併症、神経弛緩薬
    の使用と関係する錐体外路系副作用あるいはトゥーレット症候群を含めた「チッ
    ク」である請求項１６記載の使用。
19. 【請求項１９】 該物質濫用が、薬物濫用または喫煙濫用であり；ここに、
    運動障害が、ハンチントンの舞踏病運動であり；ここに、運動合併症が、パーキ
    ンソン病における失調症および運動障害である請求項１８記載の使用。