KR970005323B1 - 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체 - Google Patents

치료용으로 유용한 테트랄린 유도체 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 새로운 1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸아민, 그 화합물의 제조방법 및 그 화합물의 약학제제, 및 약학제제의 제조에 있어 그 화합물의 용도에 관한 것이다.
[발명의 배경]
우울증 환자에 있어 중추 신경계(CNS)의 신경 전달이 방해될 수도 있다는 증거가 나타난다. 상기 방해는 신경전달 물질 노르아드레날린(NA) 및 5-하이드록시 -트립트아민(5-HT)을 포함한다. 우울증을 치료하는데 가장 흔히 사용되는 약제는 상기 생리적 작용물의 어느 하나 또는 둘 모두의 신경전달을 개선시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다. 이용할 수 있는 데이타에 의하면 5-HT 신경전달의 증진은 주로 우울한 기분 및 불안을 해소하는, 반면에 노르아드레날린 신경전달의 증진은 우울증 환자에게서 일어나는 지완증상을 해소하는 것으로 시사되고 있다. 최근에 CNS에서의 5-HT 신경전달을 개선하는데 높은 선택성을 갖는 새로운 약제들을 개발하기 위한 많은 노력이 행해져 왔다.
오늘날 정신적인 우울증을 치료하는데 일반적으로 사용되는 약제의 작용 메카니즘은 일반적으로 시냅스 열에서 신경전달 물질 NA 및/또는 5-HT의 농도를 증가시켜 적절한 신경전달을 회복시키는, CNS의 신경말단으로부터 방출되는 상기 신경전달 물질의 재흡수를 방지함으로써 작용하는 약제와 간접적으로 관련되는 것으로 생각된다. 예를들면, 임상적으로 증명된 우울증치료 약제, 지멜리딘(디메틸아미노-1-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)프로펜)은 5-HT 뉴론에 대해 높은 선택성을 갖는 재흡수 방지제로서 작용한다.
중추 5-HT 뉴론에서 신경전달을 개선하는데 있어 근본적으로 다른 방법은 5HT-수용체 및 특히 5-HT1A수용체에 직접적으로 작용하는 5-HT 수용체 효능물질을 사용하는 것일 것이다. 바람직하지 않은 부작용을 최소화하기 위해서 상기 종류의 수용체에 대한 높은 선택성이 필요할 것이다.
임상학적으로, 5-HT1A효능물질은 불안해소 성질을 나타낸다. 부스피론 약제는 불안해소 활성을 갖는 현재 유일하게 시판되는 5-HT1A효능물질이다. 이 화합물은 5-HT1A수용체를 자극하는 것과 같은 투여량에서 도파민 수용체에 대해 길항작용을 한다. 유사한 약제인 게피론 또한 도파민 길항물질 성질을 갖는다. 이 도파민 길항물질 성질은, 도파민 길항물질로 장기간 치료시 만발성 이상운동증을 유발할 수 있기 때문에, 상기 화합물의 임상학적 유용성을 감소시킨다.
새로운 CNS 활성 화합물에 대한 연구는 중추 도파민 수용체에 유해한 영향을 끼치지 않고 선택적인 5-HT1A수용체 효능물질 작용을 갖는 화합물을 발견하는데 초점이 모아져 있다.
중추 도파민 전달에 작용하는 약제는 임상학적으로 파킨슨 증후군, 정신 분열증 및 마노-우울증(mano-depressive illness)와 같은 다양한 중추 신경계 질환을 치료하는데 효과적이다. 파킨슨 증후군의 경우는, 예를들면, 니그로-신선상체 기능저하는 후시냅스 도파민 수용체 자극의 증가에 의해 회복될 수 있다. 정신 분열증의 경우는, 후시냅스 도파민 수용체 자극의 감소를 달성함으로써 상태를 정상화 시킬 수 있다. 전통적인 항정신병 약은 직접적으로 후시냅스 도파민 수용체를 차단한다. 적절한 신경전달, 수송 메카니즘 및 전달 물질 합성의 유지에 필수적인 신경내부의 전시냅스 경과를 억제함으로써 상기와 동등한 결과를 달성할 수 있다.
최근에 대량의 약학적, 생화학적 및 전기 물리적 증거는 도파민성 뉴론 자체에 위치한 중추 자율 조절 도파민 수용체의 특정 집단이 존재한다는 것을 상당히 지지하고 있다. 상기 수용체는 신경 충격 흐름 및 전달물질 합성을 조절하고 신경 말단으로부터 방출되는 도파민 양을 조절하는 동적평형 메카니즘의 일부이다.
아포모르핀과 같은 직접적인 도파민 수용체 효능물질은 후시냅스 도파민 수용체 뿐만아니라 도파민 자율 수용체도 활성화시킬 수 있다. 아포모르핀이 낮은 투여량으로 투여되었을 때 자율 수용체 자극의 효과가 탁월할 것으로 보이는 반면에 높은 투여량일때는 후시냅스 수용체 자극의 증강이 도파민 전달의 감소에 의해 보다 중요해진다. 사람에 있어서 낮은 투여량의 아포모르핀의 정신병치료 및 이상운동증 치료작용은 상기 도파민 수용체 효능물질의 자율 수용체-자극제 성질에 기인하는 것 같다. 상기 사실은 중추 신경 도파민 자율 수용체에 대해 높은 선택성을 갖는 도파민 수용체 자극제가 정신 질환을 치료하는데에 가치가 있음을 나타낸다.
정보 설명
다음 문헌은 본 출원의 검토에 중요할 수 있다.
데르웬트(Derwent) 12191K(벨기에 왕국 제893,917호)에는 인다닐 치환된 이미다졸 유도체 및 테트랄릴이미다졸 유도체(여기에서, 인다닐과 테트랄릴 그룹의 방향족 고리는 할로겐, 알킬(C1-C6, 트리할로알킬, 알콕시 및 알킬티오를 포함하는 다양한 그룹으로 치환될 수도 있다)가 개시되어 있다. 이들 화합물은 아테롬성 경화증을 치료하는데 유용하다.
영국 특허 제1,377,356호에는 8-하이드록시 및 8-메톡시 치환된-1, 1-디알킬-2-아미노테트랄린(여기에서, 아미노 그룹은 비치환되거나 또는 알킬 C1-C6로 치환된다)이 개시되어 있다. 이들 화합물은 진통제로 유용하다.
데르웬트 40378A/23(영국 특허 제1,597,140호)에는 여러 화합물중에서, 방향족 고리상에서 할로겐, 디-클로로 및 추가의 하이드록시 또는 알카노일옥시 그룹으로 치환된 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 이들 화합물은 심장 질환 및/또는 파킨슨씨병을 치료하는데 유용하다.
스위스연방 특허 제637,363호(데르웬트 729,386) 및 스위스연방 특허 제637,364호에는 여러 화합물중 방향족 고리상에서 할로겐, 디-클로로 및 추가의 하이드록시, 알킬 또는 다른 작용기로 치환된 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 이들 화합물은 심기능부전, 심장 경색, 고혈압 및 파킨슨씨병을 치료하는데에 유용한 알파-및 베타-아드레날린성 도파민 수용체의 자극제이다.
독일연방공화국 특허 제2,333,847호(데르웬트 7633V)에는 방향족 고리상에서 알콕시 또는 할로겐 및 추가의 하이드록시, 아르알킬옥시, 또는 아실옥시로 치환된 아미노테트랄린 및 아미노 인단을 포함할 수 있는 매우 광범한 범위의 화합물이 개시되어 있다. 이들 화합물은 CNS-억제제 및 부정맥 치료제 뿐만아니라 연수화제 및 윤활제중의 부식 억제제이다.
유럽 특허 제272,534-A호(데르웬트)에는 광범한 개시중의 많은 화합물중 8위치에서 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 치환된 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 이들 화합물은 이들을 CNS 질환, 인식력 결여, 알쯔하이머병, 심장혈관 질환, 통증 및 장 질환의 치료에 유용하게끔하는 대뇌 5-HT1수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 유용한 세로토닌 길항물질 또는 효능물질이다.
독일연방공화국 특허 제2,803,582호(데르웬트 58247B)에는 아미노 그룹이 그중에서도 알킬, 또는 사이클로알킬로 치환되고, 방향족 고리가 그중에서도 알킬, 할로겐, 디-클로로 및 추가의 하이드록시 또는 알카노일옥시 그룹으로 치환된 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 이들 화합물은 알파-및 베타 -아드레노 수용체 및 도파민 수용체 및 도파민 수용체에 대해 자극제 효과를 갖고 심기능부전, 심장 경색, 고혈압 및 파킨스씨병의 치료에 유용하다.
윅스토롬, 에이치 등(Wikstrom, H. et al.)의 문헌[J. Med. Chem.
Figure kpo00001
1115(1987)]에는 4-하이드록시-및 4-메톡시-2-아미노인단(여기에서, 아미노 잔기는 비치환되거나 또는 디메틸 또는 디-n-프로필로 치환된다); 5-하이드록시-2-디메틸아미노인단; 및 7-하이드록시-2-아미노테트랄린(여기에서, 아미노 잔기는 디메틸 또는 디-n-프로필로 치환된다)이 개시되어 있다. 이 문헌은 중추 도파민성 효과와 관련하여 상기 화합물의 구조 분석에 중점을 두고 있다.
제이. 지. 캐논 등(J. G. Canon, et al)의 문헌[J. Med. Chem.25 , 1442-1446(1982) 및 J. Med. Chem. 28. 515-518(1985)]에는 일련의 2-아미노인단의 구조 분석을 다루는 연구에서 그중에서도 4-하이드록시-및 5-하이드록시-2-디-n-프로필인단이 개시되어 있다.
시맨 등(Seeman, at al)의 문헌[Molecular Pharmacology
Figure kpo00002
, 291-299(1985)]에는 D2수용체 결합 친화력 연구에서 다수의 공지된 하이드록시 치환되고 메톡시 치환된 아미노테트랄린이 포함되어 있다.
,에이. 티. 드렌 등(A. T. Dren, et al)의 문헌[J. Pharm. Sci. 6880-882(1978)]에는 여러 화합물중 아미노 그룹이 사이클로프로필메틸 또는 사이클로프로필로일-치환되고, 방향족 고리가 5 또는 6 위치에서 메톡시로 치환된 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 이들 화합물은 국부 마취 활성에 대해 시험되었다.
디. 이. 아메스 등(D. E. Ames, et al)의 문헌[J. Chem. Soc. 2636(1965)]에는 다양한 디-알콕시 치환된 아미노테트랄린(여기에서, 알콕시 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는다)의 합성이 기술되어 있다. 6-메톡시-2-아미노테트랄린이 또한 기술되어 있다.
엘. 이 아르비드슨(L. E. Arvidson)의 문헌[J.Med.Chem.27, 45-51(1984)]에는 아민이 탄소원자 1 내지 4개의 저급 알킬 그룹, 옥틸 또는 벤질 하나 또는 두개에 의해 치환되고 방향족 고리가 5- 및/또는 8-위치에서 하이드록시 도는 저급 알콕시로 치환된 일련의 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 이들 화합물은 도파민 및 5-하이드록시 트립트아민 수용체 효능물질로서 시험되었다.
엘. 이. 아르비드슨(L. E. Arvidsson, et al)의 문헌[J. Med. Chem.
Figure kpo00003
921-923(1981)]에는 8-메톡시-2-아미노테트랄린(여기에서, 아미노 잔기는 n-프로필, 벤질 또는 디-n-프로필로 치환되어 있다) 및 2-디-n-프로필-아미노테트랄린(여기에서, 방향족 고리는 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 하이드록시로 치환되어 있다)이 개시되어 있다. 이들 화합물은 도파민성 및 알파-아드레날린성 수용체에 대한 효과에 대해 측정되었다.
제이. 디. 맥더메드 등(J. D. McDermed, et al)의 문헌[J. Med. Chem.
Figure kpo00004
547-549(1976)]에는 그들의 도파민성 활성의 연구에서 5,6-디하이드록시 및 5-, 6- 및 7-하이드록시-2-디-n-프로필아미노테트랄린이 개시되어 있다.
제이. 디. 멕더메드 등[J.D.McDemrmed, et al)의 문헌[J. Med. Chem. 18,362-367(1975)]에는 방향족 고리가 하이드록시, 메틸 또는 저급 알콕시로 일- 또는 이-치환되어 있고 아미노 잔기가 비치환되거나 저급 알킬, 벤질, 알콕시 알킬로 치환되거나 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 일부를 형성하는 일련의 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 이들 화합물은 도파민성 활성에 대해 측정되었다.
엘. 이. 아르비드슨(L. E. Arvidsson)은 문헌[J. Med. Chem. 30,2105-2109(1987)]에서 8위치에서 하이드록시 또는 메톡시로 치환된 1-메틸-2-디-n-프로필아미노테틀랄린의 5-HT 수용체 효능물질 활성을 측정하였다.
디. 비. 루스테르홀쯔 등(D. B. Rusterholz, et al)의 문헌[J. Med. chem.
Figure kpo00005
99-102(1976)]에는 5- 및/또는 8-치환된-2-아미노테트랄린(여기에서, 5- 또는 8-위치는 메틸, 하이드록시 또는 메톡시로 치환되어 있다)이 개시되어 있다. 프로락틴 방출에 대한 이들 화합물의 효과가 측정되었다.
제이. 지. 캐넌 등(J. G. Cannon, et al)의 문헌[J. Med. Chem.
Figure kpo00006
515(1985)]에는 효능 있는 도파민성 효능물질에 대한 합성 전구체인, 4-하이드록시-2-(디-n-프로필)아미노인단의 분할이 기술되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함한다. 여기에서, -Y는 방향족 고리의 5, 6, 7 또는 8위치상의 한 치환체이고 -S(C1-C3)알킬 또는 -OR1(여기에서, R1은 (C1-C8)알킬(C1-C8)알케닐, -CH2-(C3-C8)사이클로알킬 또는 벤질로부터 선택된다)이고; R2는 수소 또는 (C1-C3)알킬이며; R3는 CH2-(C1-C8)사이클로알킬이고; R4는 수소, (C1-C8)알킬, -CH2-(C3-C4)사이클로알킬, -(CH2)m-R5또는 -CH2CH2-X-(CH2)nCH3이며; n은 0 내지 3이고, m은 2 또는 3이며; X는 산소 또는 황이고; R5는 페닐; 염소, 브롬, 불소, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환제로 치환된 페닐, 2-티오펜 또는 3-티오펜이며; 단 R3가 4개보다 많은 탄소원자를 갖고 R4가 알킬일 때, 상기 알킬은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 약학적 성질을 소유하고, 우울증 해소, 불안증 해소, 공포 엄습, 강박-강제혼란, 노년성 치매, 치매 질환과 관련된 감정 혼란 및 성적 활동 자극을 포함한 중추신경계 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 공격적 행동, 혼란된 정신착란 상태 및 무기력을 완화시키는데 유용하다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 혈압 강하 작용을 갖는다. 상기 화합물의 제조방법, 그의 약제학적 사용 및 그러한 화합물을 이용한 약학제제가 본 발명의 또다른 태양을 구성한다.
바람직한 태양에 따르면, 본 발명은 R3가 -CH2-(C3-C8)사이클로알킬이고, R4가 (C1-C8)알킬 또는 -CH2-(C3-C4)사이클로알킬이며, R1가 메틸그룹인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관련한 것이다. 보다 바람직한 태양은 R3가 사이클로프로필메틸이고, R4가 (C1-C4)알킬 또는 사이클로프로필메틸이며, R1이 메틸그룹인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 목적은 치료 용도, 특히 중추신경계의 치료 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이며, 또다른 목적은 사람을 포함한 포유동물에서 5-HT1A수용체에 대해 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 D2수용체라고 알려져 있는 아류(subclass)의 도파민 수용체에 대해 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 화합물은 두가지 방법 : 도식에 포함된 표지된 구조의 명명 및 참고부호에 의해 확인된다. 적절한 상황에서는 적절한 입체화학을 도식에 또한 나타냈다.
본 명세서에서 괄호 용어(Cn-Cm)는 (C1-C8)의 화합물이 탄소원자 1 내지 8개를 갖는 화합물 및 그의 이성체 형태를 포함함을 의미한다. 다양한 탄소잔기는 다음과 같이 정의된다 : 알킬은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하고 분지되거나 미분지된 형태(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸 및 n-옥틸)를 포함한다.
-OR1(여기에서, R1은 (C1-C8)알킬이다)으로 나타내어지는 알콕시는 산소에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된 알킬 라디칼을 의미하고 분지되거나 미분지된 형태(예 : 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오-펜톡시, n-헥속시, 이소헥속시, n-헵톡시, 이소헵톡시 및 n-옥톡시)를 포함한다.
알케닐은 이중 결합을 갖는 지방족 불포화 탄화수소의 라디칼을 의미하며 분지 및 미분지된 형태(예 : 에틸닐, 1-메틸-1-에틸닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 3-메티-2-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥시닐, 1-메틸-4-헥세닐, 3-메틸-1-헥세닐, 3-메틸-2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 1-메틸-4-헵테닐, 3-메틸-1-헵테닐, 3-메틸-2헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 또는 3-옥테닐)를 포함한다. 사이클로알킬은 포화된 사이클릭 탄화수소(예 : 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸)의 라디칼을 의미한다.
본 분야에 숙련된자에게는 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유할 수도 있다는 것이 자명할 것이다. 본 발명의 범주에 순수한 형태 또는 에난티오머 또는 디아스테레오머의 혼합물인 하기 일반식(Ⅰ)의 에난티오머성 또는 디아스테레오머성 형태 모두가 포함된다. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 질소원자에 근접한 고리 탄소원자를 포함하는 지방족 고리 잔기중에 두개의 비대칭성 탄소원자를 함유한다. 화합물의 치료적 성질은 다소 특정 화합물의 입체화학에 의존할 수도 있다. 에난티오머성 또는 디아스테레오머성 혼합물 뿐만 아니라 순수한 에난티오머도 본 발명의 범주안에 든다.
유기산 및 무기산 모두 본 발명의 화합물의 무독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성하는데 이용할 수 있다. 이들 산의 예로는 황산, 질산, 인산, 염산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 팔모산, 에탄디설폰산, 설팜산, 숙신산, 사이클로헥실설팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산이 있다. 이들 염은 본 분야에 공지된 방법에 의해 쉽게 제조된다.
본 발명의 화합물을 하기 기술되고 도식에 개요된 하기 방법중 하나에 의해 수득될 수 있다. 하기 일반식(C-1)의 화합물은 질소 및 산소원자를 적잘한 알킬화제로 알킬화하여 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기에서, R1및 R4는 같다)로 전환시킬 수 있다. 하기 일반식(C-1)의 화합물은 아세토-니트릴 또는 아세톤과 같은 유기 용매중에서 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 일반식 RaX(여기에서, Ra는 알킬 또는 사이클로알킬이고, X는 Cl, Br, I 또는 TsO이다)의 알킬할라이드 또는 토실레이트로 처리할 수도 있다.
또다른 방법으로, 본 발명의 화합물은, 하기 일반식(C-2)의 화합물로부터 하이드록시 잔기를 적절한 알킬화제로 알킬화하여 수득할 수 있다. 출발 화합물(C-2)는 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 유기 용매중에서, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 알킬 할라이드 또는 토실레이트 RbX(여기에서, Rb는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 또는 벤질이고, X는 Cl, BR, I 또는 TsO이다)로 처리할 수 있다.
또한, 하기 일반식(C-3)의 화합물은, 질소원자를 적절한 알킬화제로 알킬화하여 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 출발물질을 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 유기 용매중에서 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 알킬 할라이드 또는 토실레이트 RcX(여기에서, Rc는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 에틸알콕시 또는 에틸티아알킬이고, X는 Cl, Br, I 또는 TsO이다)로 처리하거나, 하기 출발화합물(C-3)을 카복실산이 HOOC-(C1-C7)알킬, HOOC-(C3-C8)사이클로알킬, HOOC-(CH2)p-R5또는 HOOC-CH2-X-(CH2)n-CH3(여기에서, p는 1 내지 2이고, n은 0 내지 3이며 X는 산소 또는 황이다)인 카복실산 수소화붕소나트륨 착화합물로 처리할 수 있다.
또다른 방법으로, 출발화합물(C-3)을 메탄올중에 용해시키고, 알데히드가 HOC-(C1-C7)알킬, HOC-(C3-C8)사이클로알킬, HOC-(CH2)p-R5또는 HOC-CH2-X-(CH2)n-CH3(여기에서, p는 1 또는 2이고, n은 0 내지 3이며, X는 산소 또는 황이다)인 알데히드와 나트륨시아노보로하이드리드로 처리할 수도 있다.
또한, Rd가 (C1-C7)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (CH2)p-R5, 또는 -CH2-X-(CH2)n-CH3(여기에서, p는 1 또는 2이고, n은 0 내지 3이며, X는 산소 또는 황이다)인 하기 일반식(C-4)의 아마이드를 에테르 또는 테트라하이드로푸란중의 수소화 리튬 알루미늄, 또는 테트라하이드로푸란 또는 QBH4(여기에서, Q는 테트라부틸 암모늄이온을 나타낸다)중의 디보란과 같은 하이드리드 환원제로 디클로로메탄 및 디클로로에탄의 혼합물중에서 환원시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수도 있다. R1Y가 -S(C1-C3)알킬인 본 발명의 화합물은 -OR1이 하이드록시 그룹에 의해 치환된 (C-4)화합물에 상응하는 화합물로부터 하이드록시 그룹을 아민으로 전환시키고 이어서 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 브롬으로 전환시키므로써 제조할 수 있다. 브롬 치환된 중간 생성물은 THF 또는 에테르중의 n-부틸리튬을 사용하여 리튬화시키고 (C1-C3)알킬-SS-알킬(C1-C3)로 반응을 중단시켜 알킬티오 치환된 화합물로 만든다.
하기 화합물(C-1) 내지 (C-4)에 대한 출발물질은 하기 기술된 방법 또는 본 분양에 공지된 방법에 의행 얻을 수 있다. 공지되고 시판되는 케톤(C-5)(여기에서, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 또는 벤질이다)를 염기의 존재하에서 하이드록실아민과 반응시켜 중간 생성물 옥심을 수득하고, 이를 촉매적 수소화에 의해 환원시켜 일반식(C-6)의 화합물을 수득한다. 2차 아민을 얻기 위해서 일반식(C-6)의 화합물을 트리에틸아민의 존자하에서 염화 카복실산으로 아실화하고, 이어서 디클로로메탄 및 디클로로에탄의 혼합물중에서 에테르 또는 테트라하이드로푸란중의 수소화 리튬 알루미늄, 테트라하이드로푸란 또는 QBH4(여기에서, Q는 테트라부틸암모늄 이온을 나타낸다)중의 디보란과 같은 하이드리드 환원제로 환원시킨다. 또 다른 방법으로, 메탄올중의 나트륨시아노보로하이드리드를 진한 아세트산 몇방울을 첨가하여 약 pH 5로 산성화시키면서 케톤을 일반식 Re-NH2(여기에서, Re는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 에틸알콕시 또는 에틸티아알킬이다)의 1차 아민과 반응시키므로써 케톤(C-5)를 직접적으로 2차 아민(C-6)으로 직접 전환시킬 수 있다.
지방족 고리의 한 위치에 알킬 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 염기 조건하에서 엔아민을 거치거나 또는 염기성 조건하에서 케톤(C-7)의 직접적인 알킬활에 의해서 일반식(C-7)의 화합물을 알킬화하여 일반식(C-5)의 화합물을 수득하고, 이를 이미 기술된 방법을 사용하여 2차 아민으로 전환시키고, 생성된 시스-및 트랜스-이성체를 분리시키며, 최종적으로 2차 아민을 이미 기술된 방법으로 사용하여 3차 아민으로 전환시키므로써 수득한다.
화합물(C-3)의 순수한 에난티오머는, 시스-2차 아민(C-3)을 (-)-O-메틸만델산아마이드(C-8)로 전환시키고, 이어서 두개의 디아스테레오머를 크로마토그래피 분리하고, 계속하여 미량의 물 및 메틸 리튬을 갖는 테트라하이드로푸란중의 칼륨 3급-부톡사이드와 반응시켜 분할할 수도 있다. 2차 아민은 상기된 방법을 사용하여 3차 아민으로 전환시킬 수 있다.
임상적인 실시에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 무-독성 산 부가염(예 : 염산염, 락테이트, 아세테이트, 설파메이트 염)으로서 활성성분을 포함하는 약학제제의 형태로 보통 경구적으로, 직장으로, 또는 주사에 의해 투여된다.
진료소에서 치료받는 환자에게 사용 및 투여하는 것은 본 분야에 보통으로 숙련된자에게 용이하게 명백할 것이다.
치료에 있어서, 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 경구 투여의 경우 1-2000㎎, 바람직하게는 50-500㎎이고, 비경구 투여 경우 0.1-100㎎, 바람직하게는 0.5-50㎎이다.
-OR1이 방향족 고리의 8위치에 있는 본 발명의 화합물은 도파민성 활성을 거의 또는 조금도 갖지 않는 매우 선택적인 5-HT1A수용체 효능물질이다. 본 발명의 한 화합물 8-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸)테트랄린 경우 표 1에 나타난 시험관내 결합 데이타중의 도파민 D2의 IC50 대 5HT1AIC50의 비는 5-HT1A수용체에 대한 선택도를 나타낸다. 이들 화합물은 불안 해소 및 우울증 치료제로 특히 유용하다. 이들 화합물의 다른 용도에는 공포엄습, 강박-강제 혼란 및 노인성 치매 특히 치매 질환에서 나타나는 감정적인 혼란이 있다. 추가로, 중추 5-HT 수용체 활성화가 성적 행동을 중재하는데 관여하는 것으로 생각된다. 이들 화합물은 성적 활동을 자극하고 무기력을 감소시키는데 유용할 것이다.
-OR1이 5-, 6- 또는 7-위치에 있는 본 발명의 화합물은 D2수용체에 대한 선택적인 친화도를 보인다. 이들 화합물은 정신이상, 마노-우울증, 파킨슨 증후군을 치료하는데 특히 효과적이다.
본 발명의 화합물은 또한 높은 경구 효능 및 장기간의 작용을 갖는 것으로 나타났다. 이 사실은 효과적인 임상 치료에 유익하다.
중추신경계 질환을 치료하는데 있어 본 발명 화합물의 유용성은 레세르핀-예비처리된 래트에서의 행동적 및 생화학적 활성으로 나타난다.
래트에서의 레세르핀-유도된 신경이완증후군의 길항작용(총체행동) 레세르핀과 함께 저장 모노아민의 결핍은 다수의 모노아민 결핍의 중추적 또는 말초적 신호 뿐만아니라 저운동성, 카타렙시, 근육경직, 곱사등 자세로 특징지워지는 신경이완증후군을 일으킨다. 도파민 또는 5-HT 수용체를 직접적으로 또는 간접적으로 자극하는 약제를 투여하는 이 증후군의 전체 또는 일부분을 역전시킬 수 있다.
예를들면 아포모르핀으로 도파민 수용체를 자극하는 것은 코로 킁킁거리기, 갉기, 뜀질과 같은 운동 및 상동성 행동을 일으킨다. 다른 한편, 예를들면 MAO-억제제와 결합된 5-하이드록시트립토판(5-HTP)으로 5-HT 수용체를 자극하는 것은 매우 상이한 행동을 일으킬 수 있다. 동물이 우리 바닥에 넙죽 엎드려 쭉뻗은 앞발로 패딩하고(피아노치기) 뒷다리는 외전한채 앞으로 움직이며, 때때로 상체를 떨고 스트라우브(Straub) 꼬리, 뻣뻣이 세운 꼬리를 떤다.
레세르핀 예비처리후 래트 뇌의 티로신 및 트립토판 하이드록실화의 생체내 측정(생화학적으로 추적된 도파민 및 5-HT 수용체의 활성).
측정 대상의 화합물을 중추 도파민 및 5-HT 수용체(전 및/또는 후시냅스 및) 자극 활성에 대해 생화학적으로 시험했다. 상기 생화학 스크리닝 방법의 개념은 도파민 또는 5-HT-수용체 효능물질이 수용체를 자극하고 조절적인 피드백 시스템을 통해 각각 티로신 또는 프립토판 하이드록실화 활성의 감소 및 전시냅스 뉴론에서의 도파민 및 5HT-에 대한 합성 속도에 있어 연이은 감소를 일으킨다는 것이다. 방향족 L-아미노산 디카복실라제를 NSD 1015(3-하이드록시벤질히드라진 하이드로클로라이드)로 생체내에서 억제한 후 측정한 도파민 및 5-HTP 형성을 각각 도파민 및 5-HT-합성 속도의 간접적인 척도로 취한다.
아마도 유사한 조건이 중추 NA-뉴론에 대해 또한 존재한다. 따라서 NA-지배적인 뇌 반구부분(주로 피질)에서의 도파민 형성에 대한 효과는 NA-수용체 중재된 변화를 반영하는 것으로 생각된다.
실험 방법
레세르핀(5㎎/㎏, 18시간전)으로 예비처리된 래트(150 내지 300g)에 시험 화합물을 공급했다. 총체 행동관찰(기동성, 뒷다리 외전 등의 변화)을 하였다. 계속된 NSD 1015의 투여, 목베기, 뇌해부(코르포라, 선조체, 변연전뇌 및 남은 뇌반구 부분(주로 피질) 또는 래트뇌), 균질화, 원심분리, 이온교환 크로마토그래피 및 형광분광 분석(spectrofluorimetric)(모두 윅스트롬 등(Wikstom, et al)의 문헌(J. Med. Chem., 21, 864-867, 1987)에 자세히 기술되었으며, 이는 본 명세서에 참고로 인용되어 있다) 또는 HPLC/EC에 의한 측정등이 실제적인 도파민 및 5-HTP 수준을 제공한다. 각 화합물 및 뇌 영역에 대한 수회 용량(n=4-6)을 시험했다. 이어서 래트 뇌부분에서의 HTP 수준%의 최대 감소의 50%를 제공하는 화합물의 용량은 측정했다. 이 ED50값이 표 1에 나타나 있다.
표 1의 모든 화합물은 행동적으로 생화학적으로 활성이며, 중추 도파민 또는 5-HT 수용체 자극을 암시하는 상기 언급된 효과를 나타냈다. 뇌반구 뇌 부분에서의 도파민 수준의 심한 감소가 결여된 것은 화합물의 어느 것도 고려중인 용량에서 중추 NA 수용체 자극 효과를 갖지 못함을 의미한다.
본 발명의 특정 화합물, 예로 실시예 12, 13 및 17의 화합물은 또한 그로딘 등(Grodin, et al)에 의해 문헌[J. Pharm. Pharmacol.
Figure kpo00007
263-265(1984)]에 기술된 대로 자발성 고혈압인 래트에서 측정했을 때 혈압 강하 효과를 보인다. 추가의 노력없이 본 분야에 숙련된자는 앞서의 기술내용을 이용하여 완전한 정도로 본 발명을 실시할 수 있다고 믿는다. 하기의 상세한 실시예는 다양한 화합물의 제조방법 및/또는 본 발명의 다양한 공정을 수행하는 방법을 기술한 것으로 단지 예시적인 것으로 이해되어야 하고 어떠한 방법으로든지 앞서의 개시를 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 분야에 숙련된자는 반응물 및 반응조건 및 기법에 대해서 하기 공정들로부터의 적절한 변형을 재빠르게 인식할 것이다.
실시예 1
8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
8-메톡시-2-아미노테트랄린 하이드로클로라이드(0.5g, 2.35밀리몰)을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(3ml) 및 사이클로프로판카복실산 클로라이드(0.95ml)를 첨가한다. 2시간후 10% 탄산나트륨(50ml)을 첨가하여 반응을 멈춘다. 유기층을 분리하여, 물(50ml)로 세척하고 탄산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시킴으로써 오일로서 아마이드(0.85g)을 수득한다. 아마이드를 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고 환류하에서 디클로로에탄(25ml) 및 QBH4(2.5g)(여기에서, Q는 테트라부틸암모늄 이온을 나타낸다)을 첨가하여 6시간동안 환원시킨다. 10% 탄산나트륨(100ml) 및 디클로로메탄(2×100ml)을 첨가하여 반응을 멈춘다. 유기층을 분리하고, 물(50ml)로 세척하여, 건조시키고(탄산나트륨), 여과하여 용매를 증발시킴으로써 오일로서 아민(GC 분석에 따르면 95% 순도)(0.47g)을 수득한다. 이 아민을 염산-포화된 에탄올 및 증발에 의해 염산 염으로 전환시킨다. 에탄올/에테르로부터 재결정화시켜 융점 214℃의 백색결정(0.38g)을 얻는다. GC/MS는 m/e=231.00에서 베이스피크로서 M+을 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=161.05(m-사이클로프로필메틸아민; 48.8%), m/e=160.05(53.2%) 및 m/e=159.05(37.3%)에서 나타난다.
실시예 2
8-메톡시-2-(N, N-디-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린 하이드로클로라이드(0.36g, 1.35밀리몰)을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고 트리에틸아민(1ml) 및 사이클로프로판카복실산 클로라이드(0.35ml)를 첨가한다. 2시간후 10% 탄산나트륨(50ml)을 첨가하여 반응을 멈추게 한다. 유기층을 분리하고, 물(50ml)로 세척하여, 건조시키고(탄산나트륨), 여과하여 용매를 증발시킴으로써 오일로서 아마이드(0.47g)를 얻고, 이를 디클로로메탄(25ml)에 용해시킨 다음 환류하에 디클로로에탄(25ml) 및 QBH4(2.5g)(여기에서, Q는 테트라부틸암모늄이온을 나타낸다)을 첨가하여 환원시킨다. GC 분석에 따르면, 이 시점에서 반응이 완결되지 않고, 추가로 QBH4(2.5g) 및 디클로로메탄(25ml)을 첨가한다. 밤새 환류시킨후 10% 탄산나트륨(100ml) 및 디클로로메탄(2×100ml)을 첨가하여 반응을 멈춘다. 유기층을 분리하고, 물(50ml)로 세척하고, 건조시키고(탄산나트륨), 여과하여, 용매를 증발시킴으로써 오일로서 아민(0.40g)을 얻는다. 이 아민을 먼저 석유 에테르 : 에테르(3 : 1)로 이어서 에티르로 용출시켜 크로마토그래피(실라카겔, 40g) 한다. 순수 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 용매를 증발시킨다. 잔류 아민을 염산-포화된 에탄올을 첨가하고 증발시켜 염산 염으로 전환시킨다. 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화시켜 융점 174-176℃의 백색 결정(114㎎)을 얻는다. GC/MS는 m/e=285.25(54.8%)에서 M+을 보이고, m/e=136.10에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=244.15(m-사이클로프로필; 25.0%), m/e=161.05(m-(디-사이클로프로필메틸아민); 63.5%)에서 나타난다.
남아있는 분획물을 모아서 용매를 증발시켜 중간 생성물 아마이드를 70% 함유하는 오일 150㎎을 얻는다. 오일을 무수 에테르(10ml)에 용해시키고 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시키고 상기 기술된 염산 염으로 전환시키고 상기와 같이 재결정화하여 초기에 얻은 결정과 같은 특성을 갖는 백색 결정 126㎎을 얻는다.
실시예 3
시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필메틸아미노)-테트랄린
무수 에탄올 50ml중의 5-메톡시-1-메틸-2-테트랄론(2.0g) 용액에 아세트산(1.9g), 사이클로프로필메틸아민(2.0g) 및 4A 분자체를 첨가한다. 혼합물을 밀폐된 플라스크안에서 80℃에서 1시간동안 가열한다. 분자체를 여과하여 제거하고 용액을 대기압에서 수소화(PtO2) 시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고(셀라이트) 휘발 물질을 증발시킨다. 묽은 염산(50ml)을 고형물 잔사에 첨가한다. 생성된 산성 용액을 에테르로 세척하고 5% 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고 에테르로 2회 추출한다. 에테르 추출물을 혼합하고, 건조시키고(황산나트륨) 증발시킨다. 생성된 조 염기를 에테르-경유(1 : 4)을 이용하여 알루미나 컬럼을 통해 용출시킨다.
실시예 4
시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N,N-디사이클로프로필메틸아미노)-테트랄린 하이드로클로라이드
무수 에탄올(10ml)중의 사이클로프로판 카복실산 클로라이드(0.49g)를 무수 에테르(80ml)중의 시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(400㎎) 및 트리에틸아민(0.49g)의 용액에 첨가한다. 실온에서 30분후 반응 혼합물을 여과하고 에테르를 증발시킨다. 생성된 조 아마이드를 에테르로 용출시키면서 알루미나 컬럼을 통과시킨다. 무수 THF(20ml)중에 용해된 순수 아마이드를 N2하에 무수 THF(30ml)중의 수소화 리튬 알루미늄(1.0g)의 현탁액에 첨가한다. 환류하에 3시간동안 교반한후, 반응 혼합물을 가수분해하고, 침전물을 여과하여 제거하고 용매를 증발시킨다. 오일 잔사를 에테르-경유(1 : 1)로 알루미나 컬럼에서 크로마토그래피시킨다. 염산 염을 제조하고 에탄올-에테르로부터 재결정화시켜 표제화합물을 수득한다.
실시예 5
(+) 및 (-)-시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린 하이드로클로라이드
(-)-시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N, N-디사이클로프로필메틸-아미노)테트랄린 하이드로클로라이드
20℃에서 10시간동안 R-(-)-O-메틸만델산을 티오닐 클로라이드로 처리하여 제조하고, 디클로로메탄(5ml)중에 용해시킨 R-(-)-O-메틸 만델산 클로라이드(4.1g)를 (±)-시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필아미노)테트랄린(3.0g), 디클로로메탄(25ml), 물(25ml) 및 5% 수성 수산화나트륨(12ml)의 교반된 혼합물에 신온에서 첨가한다. 1.5시간동안 교반한 후, 상 등을 분리하고 유기상을 1회 물로 세척하고 이어서 건조시켜(황산마그네슘), 여과하고 증발시킨다. 에테르(15ml)를 잔사에 첨가하여 하나의 디아스테레오머성 아마이드(1.2g)를 침전시킨다. 침전물을 여과에 의해 모으고 아세톤으로부터 재결정화시켜 하나의 디아스테레오머 1.0g을 얻는다.
에테르 및 아세톤의 처리로부터 얻은 여액을 혼합하여 증발시켰다. 이 오일성 잔사를 에테르/경유(50 : 50)로 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시킨다. 하나의 디아스테레오머(이는 먼저 용출된다)를 함유하는 분획물을 합하고 용매를 증발시켜 하나의 디아스테레오머성 아마이드 0.6g을 얻는다.
이 디아스테레오머는 에테르로 침전시켜 단리한 것(상기 참조)과 동일한 디아스테레오머성 아마이드인 것으로 보인다(TLC). 이아스테레오머성 아마이드(1.6g)를 무수 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시키고 질소하에서 -8℃로 유지시킨다. 이 용액을 칼륨-3급-부톡사이드(21.1g) 및 물(0.60ml)을 7회 분량으로 나눠 12일에 걸쳐 첨가한다. 시약의 1차 첨가후 13일째, 얼음, 물 및 에테르를 2층이 형성될때까지 반응 혼합물에 첨가한다. 상들을 분리하고 유기층을 1M 염산, 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고, 건조하여(황산 마그네슘), 여과하고, 증발시킨다. 에테르-경유(50 : 50)중에 용해된 잔사를 먼저 에테르-경유(50 : 50)로 이어서 에테르로 용출시켜 실리카겔 컬럼을 통과시키고 증발시켜 고형물(0.55g)을 얻는다. 질소하의 -8℃에서 무수 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해된 이 고형물(0.56g)에 메틸리튬(0.0054몰)을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 10분동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 NH4Cl로 추출한다. 상들을 분리하고, 유기층을 5M 염산으로 추출한다. 수성층을 합하여 5M 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 에테르로 추출한다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨) 여과한다. 염산-포화된 에테르를 첨가하여 침전물을 얻고, 이를 재결정화시켜 (-)-시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린 하이드로클로라이드를 수득한다.
무수 에테르(5ml)중의 사이클로프로판 카복실산 클로라이드(0.28g)을 (-)-시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(0.35g), 트리에틸아민(0.31g) 및 무수 에테르(45ml)의 용액에 5℃에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 형성된 트리에틸암모늄클로라이드를 여과하고 제거하여 용매를 증발시킨다. 무수 테트라하이드로푸란(10ml)중에 용해된 잔사(0.40g)를 질소하에서 무수 테트라하이드로푸란(40ml)중의 수소화 리튬 알루미늄(0.80g)의 현탁액에 첨가한다. 환류하에서 5시간동안 교반한후, 혼합물을 가수 분해시키고, 침전물을 여과하여 제고하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 에테르/경유(20 : 80)를 사용하여 알루미나 컬럼을 통과시키고, 아민을 염산 염으로 침전시키고 에탄올-에테르로부터 재결정화 시켜 (-)-시스-5-메톡시-1-메틸-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린 하이드로클로라이드를 얻는다.
실시예 6
(±)-시스-7-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필메틸-아미노)테트랄린
무수 에탄올(50ml)중의 7-메톡시-1-메틸-2-테트랄론(2.0g) 용액에 아세트산(1.85g,31.5밀리몰), 사이클로프로필메탈아민(1.85g) 및 4A 분자체를 첨가한다. 혼합물을 3.5시간동안 환류시킨다. 분자체를 여과하여 제거하고 용액을 파르(Parr) 장치에서 PtO20.3g으로 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 분리하고(셀라이트) 휘발물질을 증발시킨다.
생성된 조 염기를 메탄올로 실리카겔 컬럼상에서 용출시키고 80%의 이성체성 순도(GC)를 갖는 오일을 얻는다. 염산 염을 제조하여 메탄올-에테르로부터 2회 재결정화시킨다.
실시예 7
(±)-시스-7-메톡시-1-메틸-2-(N,N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
수소화붕소나트륨(0.41g, 10.1밀리몰)을 N2하에서 무수 벤젠(20ml)중의 사이클로프로판카복실산 클로라이드(2.4g)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하고 온도를 20℃ 이하로 유지시킨다. 2시간후, (±)-시스-7-메톡시-1-메틸-2-(사이클로프로필메틸아미노)-테트랄린(0.5g)을 첨가하고 혼합물을 4시간동안 환류시킨 다음 10% 중탄산나트륨 용액으로 처리한다. 벤젠층을 건조시키고(황산나트륨), 용매를 증발시킨다. 염산 염을 제조하고 메탄올-에테르로부터 재결정화시킨다.
실시예 8
연질 젤라틴 캡슐의 제조
활성물질 500g을 옥수수 오일 500g과 혼합하자마자 혼합물을 각각의 연질 젤라틴 캡슐에 100㎎씩 채워 넣는다.
실시예 9
정제의 제조
활성물질 0.5㎏을 에로질(Aerosil) 상표의 실릭산 0.2㎏과 혼합한다. 거기에 감자 전분(0.45㎏) 및 락토즈(0.5㎏)을 혼합하고, 혼합물을 감자 전분 50g 및 증류수로부터 제조된 페이스트로 축축하게 하고 곧 혼합물을 체로 쳐 과립화한다. 과립을 건조시키고 체로쳐 곧 마그네슘 스테아레이트 20g을 혼합시킨다. 마직막으로 혼합물을 각각 172㎎ 무게의 정제로 압착한다.
실시예 10
시럽의 제조
활성물질 100g을 95% 에탄올 300g에 용해시키자마자, 이에 글리세롤 300g, 방향 및 착색제(적당량) 및 물 1000ml를 혼합하여 시럽을 얻는다.
실시예 11
주사 용액의 제조
활성물질(1g), 염화나트륨(0.8g) 및 아스코르브산(0.1g)을 충분한 양의 증류수에 용해시켜 용액 100ml을 얻는다. 1ml당 활성물질 10㎎을 함유하는 상기 용액을 앰플을 채우는데 사용하고, 이 앰플을 120℃에서 20분간 가열하여 멸균시킨다.
실시예 12
(+)-R-8-메톡시-2-(디-사이클로프로필-메틸아미노)테트랄린
칼슨 등(Kalrlsson, et, at)의 문헌[Acta Chem. Scand., B42, 231-234(1988)]에 따라 (-)-디-p-톨루오일타르타르산으로 8-메톡시-2-(벤질아미노)테트랄린을 분할한다. 8-메톡시-2-(벤진아미노)테트랄린의 에난티오머들을 탈벤질화하여 상응하는 8-메톡시-2-아미노테트랄린의 에난티오머들, 즉, R-(+)- 및 S-(-)-8-메톡시-2-아미노테트랄린을 얻는다.
1차 아민 (+)-R-8-메톡시-2-아미노테트랄린(3.29g)을 사이클로프로판카복실산 클로라이드(1.8ml)로 이살화하고 생성된 아마이드(3.63g)을 상기한 대로 QBH4로 환원하여 2차 아민을 얻고 이를 다시 같은 방법으로 사이클로프로판카복실산 클로라이드(3.2ml)로 아실화한다. 생성된 아마이드(3.57g)을 무수 THF(25ml)에 용해시키고 실온에서 LiAlH4로 환원시킨다. 통상의 작업으로 조 3차 아민 생성물(2.9g)을 얻고, 이를 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2: MeOH(19 : 1)로 용출시킴)하여 오일로서 순수 생성물(2.1g)을 얻고, 이를 HCl-포화된 EtOH로 그의 염산 염으로 전환시키고 용매 및 과량의 산을 증발시킨다. 생성물을 결정화하려는 시도에서 어떤 결정도 얻어지지 않는다. 광 회전도는 αD22=+68°(c 1.0, MeOH)이다.
GC/MS는 m/e=285(61%)에서 M+를 보이고 m/e=136에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=244(30%), 161(72%) 및 m/e=160(42%)에서 나타난다.
실시예 13
(-)-R-8-메톡시-2-(디-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
1차 아민 (-)-R-8-메톡시-2-(사이클로프로필-메틸아미노)테트랄린으로 전환시키고, 이를 다시 상기 실시예 3의 상응하는 (+)-에난티오머에 대해 기술된 바와 같은 3차 아민 (-)-R-8-메톡시-2-(디-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(2.42g)으로 저환시킨다. 광회전도가 αD22=-66°(c 1.0, MeOH)이다.
GC/MS는 m/e=285(83%)에서 M+를 보이고 m/e=136에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=244(33%), 161(67%) 및 m/e=160(40%)에서 나탄난다.
실시예 14
8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-에틸아미노)테트랄린 8-메톡시-2-(사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(200㎎)을 CH2Cl2(25ml)에 용해시키고 Et3N(3ml)를 첨가하여 염기화시킨다. 아세틸클로라이드(150㎕)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 교반시킨다. 10% Na2CO3를 첨가하고 조 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하여, 이를 건조시키고 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 210㎎을 얻고 이를 무수 에테르(10ml)에 용해시킨다. 용액을 무수 에테르(10ml)중의 LiAlH4(0.3g)의 현탁액에 첨가하고 온도를 빙조를 이용하여 약 0℃로 유지한다. 통상의 작업(0.3ml 물, 0.3ml 15% NaOH, 0.9ml 물, 여과 및 에테르 추출)으로 오일 188㎎을 얻고, 이를 크로마토그래피(200g SiO2; CH2Cl2: MeOH(19 : 1)로 용출시킴)하여 오일로서 생성물(66㎎)을 얻는다.
GC/MS는 m/e=259(70%)에서 M+를 보이고 m/e=161에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=244(33%) 및 m/e=160(30%)에서 나탄난다.
실시예 15
8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)-테트랄린
8-메톡시-2-(n-프로필아미노)테트랄린(350㎎)을 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고 Et3N(1ml) 및 사이클로프로판카복실산 클로라이드(0.5ml)를 첨가한다. 통상의 작업으로 오일로서 아마이드(0.6g)를 얻는다. 아마이드를 무수 에테르중에 용해시키고 LiAlH4(0.9g)를 환원시킨다. 2시간후 통상의 방법(0.9ml H2O, 0.9ml 15% NaOH, 및 2.7ml H2O)로 반응을 억제시켜 오일을 얻고, 이를 석유 에테르 : 에테르(1 : 1)로 용출시켜 SiO2(70g)상에서 크로마토그래피한다. 순수 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 용매를 증발시켜 오일(210㎎)을 얻고 이를 HCl-포화된 EtOH로 염산염으로 전환시키고 용매를 증발시킨다. 결정(170㎎)을 아세톤 : 에테르로부터 수득하며 융점이 143-145℃이다.
GC/MS는 m/e=273.15(24.5%)에서 M+를 보이며 m/e=161.05에서 베이스 피크를 보인다. m/e=245.05(14.3%), m/e=244.05(87.1%) 및m/e=162.05(18.8%)에서 현저한 피크를 보인다.
실시예 16
7-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린
7-메톡시-2-(n-프로필아미노)테트랄린(500㎎)을 CH2Cl2(25ml)에 용해시키고 Et3N(3ml)을 첨가하여 염기화시킨다. 사이클로프로판카복실산 클로라이드(195㎕)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간동안 교반시킨다. 10% Na2CO3를 첨가하고 조 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하고 이를 건조시켜 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 500㎎(GC/MS는 m/e=287.15(0.3%)에서 M+을 보이고 m/e=160.10에서 베이스 피크를 보인다)을 얻고 이를 1, 2-디클로로에탄(50ml)에 용해시킨다. 이 용액에 CH2Cl2(50ml)에 용해시킨 QBH4(여기에서 Q는 테트라부틸암모늄을 나타낸다)(5.0g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 36시간동안 환류시키고 이어서 실온으로 냉각하고 물로 수회 추출한다. 유기상의 용매를 증발시키고 잔사에 에테르를 첨가한다. 에테르상을 물로 수회 세척하고, 분리하여, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 용매를 증발시킴으로써 오일 453㎎을 얻고 이를 크로마토그래피(200g SiO2; 석유 에테르 : 에테르(9 : 1)로 용출시킴)하여 오일로서 생성물을 얻는다. 오일을 HCl-포화된 EtOH를 사용하여 염산 염으로 전환시키고 증발시켜 오일(436㎎)을 수득한다.
GC/MS는 m/e=273.15(27.1%)에서 M+를 보이고 m/e=244.15에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=161.10(76.9%)에서 나타난다.
실시예 17
8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-(2-티오펜에틸)-아미노)테트랄린
8-메톡시-2-아미노테트랄린(800㎎)을2상시스템(10% Na2CO3및 CH2Cl2)안에서 교반시키고 2-티오펜아세트산 클로라이드(1g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하교 이어서 유기상을 분리하고, 건조시켜(Na2SO4) 여과한다. 용매를 증발시켜 오일로서 아마이드(1.5g)를 얻는다. 아마이드를 CH2Cl2(50ml) 및 1, 2-디클로로에탄(50ml)의 환류(8시간) 혼합물중에서 QBH4(1g)로 환원시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 유기층을 물로 수회 세척한다. 유기층을 분리하고 용매를 증발시켜 오일을 얻고 이를 EtOAc 및 물로 처리한다. 이 혼합물을 HCl(10%)로 산성화시키고 30분동안 교반한 다음 혼합물을 염기화시킨다. 유기층을 분리하고, 건조하여(Na2SO4) 여과한다. 용매를 증발시켜 오일로서 아민(900㎎)을 얻는다. 이 오일(400㎎)을 CH2Cl2(25ml)에 용해시키고 및 Et3N(1ml) 및 사이클로프로판카복실산 클로라이드(1.0ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반한다. 10% Na2CO3를 첨가하고 종 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하여 이를 건조시키고 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 600㎎을 얻고 이를 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 : 에테르(2 : 1)로 용출시킴)하여 순수 아마이드 270㎎을 얻는다. 이 아마이드(270㎎)를 1, 2-디클로로에탄(20ml)에 용해시킨다. 이 용액에 CH2Cl2(20ml)에 용해된 QBH4(여기에서, Q는 테트라에틸암모늄을 의미한다)(1.0g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류시키고 이어서 실온으로 냉각하여 물로 수회 추출한다. 유기상의 용매를 증발시키고 잔사에 EtOAc(20ml)를 첨가한다. 유기상을 물로 수회 세척하고, 분리하여, 건조하고(Na2SO4) 여과하여 용매를 증발시킴으로써 오일 220㎎을 얻고 이를 크로마토그래피(20g SiO2; 석유 에테르 : 에테르(1 : 1)로 용출시킴)하여 오일로서 생성물(160㎎)을 얻는다. 오일을 HCl-포화된 EtOH로 염산 염으로 전환시키고 용매를 증발시켜 오일(170㎎)을 얻는다.
GC/MS는 m/e=340.20(0.1%), m/e=341.10(0.1%)에서 M+를 보이고 m/e=161.10에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=245.20(11.6%) 및 m/e=244.20(63.8%)에서 나타난다.
실시예 18
5-메톡시-2-(사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
5-메톡시-2-아미노테트랄린(972mg)을 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고,Et3N(3ml)를 사이클로프로판카복실산 클로라이드(550㎕)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한다. 10% Na2CO3를 첨가하고 조아마이드 생성물을 유기층내로 추출하고 이를 건조하여 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 1.16g을 얻고, 이를 크로마토그래피(SiO2및 CH2Cl2: MeOH(45 : 1)로 용출시킴)하여 순수아마이드 0.98㎎(GC/MS는 m/e=245(61%)에서 M+를 보이고 m/e=160에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=159(26%), m/e=145(19%) 및 m/e=129(18%에서 나타난다)을 얻는다. 이 아마이드(0.98g)를 1, 2-디클로로에탄(30ml)에 용해시킨다. 이 용액에 CH2Cl2(30ml)에 용해시킨 QBH4(여기에서, Q는 테트라부틸암모늄을 나타낸다)(2.0g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 물로 수회 추출한다. 유기상의 용매를 증발시키고 잔사에 EtOAc(20ml)를 첨가한다. 유기상을 물로 수회 세척하고, 분리하여 건조시켜(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시킴으로써 오일 800㎎을 얻고 이를 크로마토그래피(200g SiO2; CH2Cl2: MeOH(19 : 1)로 용출시킴)로 하여 오일로서 생성물(800㎎)을 얻는다.
GC/MS는 m/e=231에서 베이스 피크로서 M+를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=161(62%), m/e=160(83%), m/e=159(64%) 및 m/e=104(92%)에서 나타난다.
실시예 19
5-메톡시-2-(디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
5-메톡시-2-(사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(410㎎)을CH2Cl2(20ml)에 용해시키고, Et3N(3ml)를 사이클로프로판카복실산 클로라이드(400㎕)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 48시간동안 교반시킨다. 10% Na2CO3를 첨가하고 조 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하고, 이를 건조하여, 여과한다. 유기 용매를 증발시켜 제거하여 오일로서 아마이드 520㎎을 얻는다. 이 조 아마이드(520㎎)를 무수 THF(15ml)에 용해시키고 이 용액을 무수 THF(10ml)중의 LiAlH2(0.5g) 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 통상의 작업으로 오일로서 목적하는 생성물(GC/MS는 m/e=285.20(40%)에서 M+을 보이고 m/e=136.05에서 베이스 피크를 보인다.
다른 현저한 피크가 m/e=244.10(30.1%), m/e=161.05(37.9%), m/e=160.15(30.2%) 및 m/e=159.05(13.2%)에서 나타난다) 385㎎을 얻는다. 생성물을 결정성 염산염으로 전환시키고 융점 150-153℃의 결정을 EtOH : 에테르로부터 수득한다.
실시예 20
5-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)-테트랄린
5-메톡시-2-(사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(390㎎)을CH2Cl2(20ml)에 용해시키고 Et3N(3ml)을 염화프로피온산(30㎕)과 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 10% Na2CO3을 첨가하고 조 아마이드 생성물을 유기층으로 추출하고 이를 건조하여 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 469㎎을 얻는다. 이 조 아마이드(469㎎)를 무수 에테르(15ml)에 용해시키고 이 용액을 무수 에테르(10ml)중의 LiAlH4(0.45g)의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 통상의 작업으로 오일로서 목적하는 생성물 324㎎을 얻어, 이를 크로마토그래피(SiO2및 CH2Cl2: MeOH(19 : 1)로 용출시킴)하여 오일오서 목적하는 생성물 201㎎을 얻는다. GC/MS는 m/e=273.20(25.0%)에서 M+을 보이고 m/e=244.25에서 베이스피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=245.25(18.6%), m/e=244.05(87.1%), 및 m/e=161.15(75.3%)에서 나타난다.
실시예 21
(+)-시스-1S,2R-5-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린
(+)-시스-1S,2R-5-메톡시-1-메틸-2-(n-프로필아미노)테트랄린(500㎎)을 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고, Et3N(3ml)을 사이클로프로판카복실산 클로라이드(300㎕)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한다. 10% Na2CO3를 첨가하고 조 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하고, 이를 건조하여 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 550㎎을 얻는다. 이 조 아마이드(550㎎)를 무수 에테르(15ml)에 용해시키고 이 용액을 무수 에테르(10ml)중의 LiAlH4(0.60g)의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 통상의 작업으로 오일로서 목적하는 생성물 483㎎을 얻고, 이를 크로마토그래피(100g SiO2및 헥산 : 에테르(3 : 1)로 용출시킴)하여 오일로서 목적하는 생성물(280㎎)을 얻는다. 이 오일을 염산 염으로 전환시켰으나 결정은 얻지 못한다.
GC/MS는 m/e=287.15(25.8%)에서 M+을 보이고 m/e=258.15에서 베이스 피크를 보인다.
다른현저한피크가m/e=259.15(19.5%),m/e=176.10(12.4%)m/e=175.10(88.6%), 및 m/e=174.20(17.4%)에 나타난다. 광 회전도를 측정한 결과 αD22=+38°(c 1.0, MeOH)임이 확인된다.
실시예 22
(+)-시스-1S,2R-5-메톡시-1-메틸-2-(사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
(+)-시스-1S,2R-5-메톡시-1-메틸-2아미노테트랄린(970㎎)을 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고, Et3N(3ml)을 사이클로프로판카복실산 클로라이드(500㎕)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한다. 10% Na2CO3를 첨가하고 조 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하고, 이를 건조하여 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 1.0g을 얻는다. 이 조아마이드(1.0g)을 1, 2-디클로로에탄(60ml)에 용해시킨다. 이 용액에 CH2Cl2(60ml)에 용해시킨 QBH4(여기에서, Q는 테트라부틸암모늄을 나타낸다)(1.4g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 48시간동안 환류시키고 실온으로 냉각한 다음 물로 수회 추출한다. 유기상 용매를 증발시키고 잔사에 트리클로로에틸렌을 첨가한다. 유기상을 물로 수차례 세척하고, 분리하여, 건조시켜(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시킴으로써 오일 840㎎을 얻으며, 이를 HCl-포화된 EtOH로 염산 염으로 전화시키고 증발시킴으로써 융점 212℃의 결정(750㎎)을 수득한다.
GC/MS는 m/e=245.15(53.8%)에서 M+을 보이고 m/e=148.10에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=190.20(15.6%), m/e=174.10(44.8%),
m/e=175.10(18.2%), m/e=173.20(10.3%) 및 m/e=159.10(45.9%)에서 나타난다. 광학적 회전도를 회전도를 측정한 결과 αD22=+49.1°(c 1.0, MeOH)임을 확인된다.
실시예 23
(+)-시스-1S,2R-5-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필메틸-N-(3-메톡시페닐에틸)아미노)테트랄린
(+)-시스-1S,2R-5-메톡시-1-메틸-2-(사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(50㎎)을 CH2Cl2(5ml)에 용해시키고 10% NaOH(5ml)를 3-메톡시페닐아세트산 클로라이드(50㎕)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한다. 조 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하고 이를 건조하여 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 60㎎을 얻는다. 이 조 아마이드(60㎎)를 1, 2-디클로로에탄(10ml)에 용해시킨다. 이 용액에 CH2Cl2(30ml)에 용해시킨 QBH4(여기에서, Q는 테트라부틸암모늄을 의미한다) 200㎎을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 이어서 실온으로 냉각한 다음 물로 수차례 추출하고, 분리하여, 건조시키고(Na2SO4, 여과하여 용매를 증발시킴으로써 오일로서 목적하는 생성물 60mg을 얻고, 이를 크로마토그래피(15g SiO2및 헥산 : 에테르(3 : 1)로 용출시킴)하여 오일로서 목적하는 생성물(20㎎)을 수득한다. 이 오일을 염산 염으로 전환시키나 결정은 얻어지지 않는다.
GC/MS는 m/e=379.20(0.1%)에서 M+을 보이고 m/e=258.20에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=259.20(19.0%), m/e=176.10(8.6%), 및 m/e=175.10(65.3%)에 나타난다. 광학적 회전도를 측정한 결과 αD22=+35°(c 1.0, MeOH)로 확인된다.
실시예 24
(+)-R-8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-(3-페톡시페닐에틸)아미노)테트랄린
(+)-R-8-메톡시-1-메틸-2-(N-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(250㎎)을 CH2Cl2(25ml)에 용해시키고 10% NaOH(25ml)를 3-메톡시페닐아세트산 클로라이드(0.4g)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 2일동안 교반한다. 조 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하고, 이를 건조하여 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드 400㎎을 얻는다. 이 조 아마이드를 크로마토그래피(SiO2및 석유 에테르 : 에테르(3 : 1)로 용출시킴)한다. 순수 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 용매를 증발시켜 오일(250㎎)을 얻는다. 아마이드 오일(250㎎)을 무수 에테르(10ml)에 용해시킨다. 이 용액에 LiAlH4(100㎎)을 첨가한다. 통상의 작업에 의해 오일로서 목적하는 생성물(100㎎)을 수득한다.
GC/MS는 m/e=364.15(0.1%)에서 M+을 보이고 m/e=161.00에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=245.05(16.2%), m/e=244.05(87.2%)에서 나타난다.
실시예 25
7-메틸티오-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린
7-브로모-2-(디-n-프로필아민)테트랄린 HCl(600㎎)을 10% Na2CO3로 염기로 전환시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 건조시키고 여과하여 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류 오일을 무수 THF(40ml)에 용해시키고 N2(g)유입구, 약제깔때기, 온도계 및 시약의 주사기 주입용 격막 및 샘플 수집기가 장치된 플라스크에 붓는다. 플라스크를 -78℃로 냉각하고 헥산중의 n-BuLi(1.4M, 3ml)를 격막을 통해 주입한다. 반응 혼합물을 할로겐-리튬 교환이 일어나도록 0.5시간동안 교반한다. 소량의 샘플을 물중에서 급냉시키고 GC 분석을 하여 체킹한다. 디메틸설파이드(0.5ml)를 -78℃에서 30분동안 깔때기로부터 적가한다. CO2(S)-조를 제거시키고 반응을 물로 급냉하기전에 온도를 실온에 도달하게 한다. 추출작업으로 오일(700㎎)을 얻으며, 이는 2-(디-n-프로필아미노)테트랄린 및 목적하는 생성물을 대략 45:55 비로 함유한다. 이 조 오일을 크로마토그래피하고 순수 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 용매를 증발시켜 오일로서 생성물 110㎎을 얻으며, 이를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용한다. 오일(95㎎)을 CH2Cl2(10ml)에 용해시키고 과량의 Br2(35㎕)를 첨가한다. 유기상을 10% Na2CO3로 추출하여 분리한다. 과량의 Br2를 아니솔(1ml)을 첨가하여 제거한다. 다음에 유기상중의 생성물을 10% HCl로 추출하고 산성 유기상(브롬화된 아니솔을 함유)을 버린다. 산성 물을 염기화하고(10% Na2CO3), 에테르로 추출하여, 건조시키고(Na2CO3), 여과하여 용매를 증발시킴으로써 오일 40㎎을 수득한다.
GC/MS는 m/e=235(60%)에서 M+을 보이고 m/e=129에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=206(52%), m/e=192(20%), m/e=177(45%), m/e=176(30%), m/e=175(15%), m/e=151(25%), m/e=150(35%) 및 m/e=130(50%)에서 나타난다.
생성된 2차 아민(40㎎, 0.17밀리몰)을 CH2Cl2(5ml)에 용해시키고 Et3N(50㎕)의 존재하에서 사이클로프로판카복실산 클로라이드(23㎕)로 N-아실화 한다. 30분후, 반응 혼합물을 10% Na2CO3로 세척하고 유기상을 분리하여, 건조시키고(Na2CO3), 여과하여 용매를 증발시킴으로써 오일 55㎎을 수득한다.
GC/MS는 m/e=303(1%)에서 M+을 보이고 m/e=176에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=175(15%), m/e=129(45%), 및 m/e=128(25%)에서 나타난다.
아마이드(55㎎)를 무수 에테르(10ml)에 용해시키고 LiAlH2(75㎎) 첨가하여 환원시킨다. 통상의 작업에 의해 오일로서 조 생성물(29㎎)을 얻고, 이를 크로마토그래피(SiO2, 및 석유 에테르:(3:1)로 용출시킴)한다. 목적하는, 순수 7-메틸티오-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아민)테트랄린을 함유하는 분획물을 모아서 용매를 증발시켜 오일 14㎎을 얻는다.
GC/MS는 m/e=289(35%)에서 M+을 보이고 m/e=260에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=261(20%), m/e=324(10%), m/e=177(25%), m/e=176(10%), m/e=151(10%), m/e=130(40%), m/e=129(45%), m/e=124(20%) 및 m/e=84(15%)에서 나타난다.
실시예 26
(+)-R-8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-에틸아미노)테트랄린
(+)-R-8-메톡시-2-(사이클로프로필메틸아미노)테트랄린(500㎎)을CH2Cl2(25ml)에 용해시키고 10% Na2CO3(25ml)를 염화아세틸(0.4g)과 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반한다. 조 아마이드 생성물을 유기층내로 추출하고, 이를 건조하여 여과한다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 아마이드를 얻는다. 이 조 아마이드를 크로마토그래피(SiO2, 및 석유 에테르 : 에테르(3 : 1)로 용출시킴)한다. 순수 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 용매를 증발시켜 오일(324㎎)을 얻는다. 아마이드 오일(324㎎)을 무수 에테르(10ml)에 용해시킨다. 이 용액에 LiAlH2(300㎎)을 첨가한다. 통상의 작업으로 목적 생성물을 오일(290㎎)로 얻고, 이를 크로마토그래피(SiO2및 CH2Cl2; MeOH(19 : 1)로 용출시킴)한다. 순수 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 용매를 증발시켜 오일을 얻는다(153㎎).
GC/MS는 m/e=259.15(70.9%)에서 M+을 보이고 m/e=161.05에서 베이스 피크를 보인다. 다른 현저한 피크가 m/e=260.15(14.2%), m/e=244.15(32.9%), m/e=218.15(17.3%), m/e=160.05(29.7%), m/e=159.05(14.9%) 및m/e=110.05(80.4%)에서 나타난다. 광학적 회전도를 측정한 결과 αD22=+64.9℃(c 1.0, MeOH)임이 확인되었다.
Figure kpo00008
1 8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린
2 8-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
a 래트의 선조체 또는 피질(NA 지배적인 뇌반구) 뇌 부분에서 DOPA 형성을 최대 감소의 1/2로 감소시키는 투여량. 값은 4 내지 6 투여함량(n=4)을 포함하는 투여량-반응 곡선으로부터 측정하였다. 최대감소는 선조체에서 80%이고, 피질에서는 50%인 것으로 나타났다. 대조용 수준은 선조체 3220ng/g이고 피질 150ng/g이었다.
b 래트의 변연(limbic) 뇌 부분에서 5-HTP 형성을 최대 감소의 1/2로 감소시키는 투여량. 이들 값은 4 내지 6회 투여량 수준(n=4)을 포함하는 투여량-반응 곡선으로부터 측정했다. 최대 감소는 50%이었다. 대조용 수준은 191ng/g이었다.
P는 부분적인 효능물질을 나타낸다. 즉, DOPA 또는 5-HTP 형성에서의 하위 최대 감소를 시험된 최고 투여량(괄호안에 μ몰/㎏으로 나타냄)으로 표시했다.
c 운동신경 활성도를 포토셀-장치된 운동상자안에서 측정했다. + 및 -는 대조용과 비교해서 각각 활성화가 있고 어떤 변화가 없음을 나타낸다(대조용(레세르핀 처리된 래트)에서는 필연적으로 어떠한 운동도 기록되지 않았다).
d 동물의 총체 행동을 실험 도중 관찰하였다. 5-HT 행동적 증후는 납작 엎드린자세, 외전된 뒷다리 및 앞다리, 앞발 트리딩(피아노치기) 및 스트라우브 꼬리로 이루어졌다.
Figure kpo00009
1 8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린
2 8-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린
e 도파민 D2 수용체 부위에 대한 시험 화합물의 친화도를 IC50 값(명세서 참조)을 계산하여 측정하였다.
f 생화학적은 피하 및 경우 투여후(레세르핀-예비처리된 래트)의 ED50 값을 비교하여 측정된 생물학적 이용성을 나타낸다. 온도는 미처리된 래트(참조도 1 및 2)에서의 시험약제의 피하투여(25.0μ몰/㎏) 및 경구투여(100.0μ몰/㎏)후 직장온도의 감소를 비교하여 측정된 생물학적 이용성을 나타낸다. 플라즈마는 미처리된 래트에서의 시험약제의 피하 및 경구투여후 플라즈마 약제 수준(GC/MS로 측정)을 비교하여 측정된 이용성을 나타낸다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 :
    Figure kpo00012
    상기식에서, Y는 방향족 고리의 5, 6, 7 또는 8위치에 있는 하나의 치환체이고, -S(C1-C3)알킬 또는 -OR1(여기에서, R1은 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알케닐, -CH2-(C3-C8)사이클로알킬 또는 벤질로부터 선택된다)이고; R2는 수소 또는 (C1-C3)알킬이며; R3는 -CH2-(C3-C8)사이클로알킬이고; R4는 수소, (C1-C8)알킬, -CH2-(C3-C4)사이클로알킬, -(CH2)m-R5또는 -CH2-CH2-X-(CH2)nCH|3이며; n은 0 내지 3이고, m은 2 또는 3이며; X는 산소 또는 황이고; R5는 페닐; 염소, 브롬, 불소, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐; 2-티오펜; 또는 3-티오펜이며; 단 R3가 4개보다 많은 탄소원자를 갖고 R4가 알킬일때, 상기 알킬은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 -OR1이고, R1이 (C1-C8)알킬 또는 -CH|2-(C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4가 수소, (C1-C8)알킬 또는 -CH2-(C3-C4)사이클로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 8-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 5-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린; 5-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린; 6-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린; 6-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린; 7-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린; 또는 7-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1-메틸-8-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린; 또는 1-메틸-8-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1-메틸-5-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린; 1-메틸-5-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테틀랄린; 1-메틸-6-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸아미노)테트랄린; 1-메틸-6-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린; 1-메틸-7-메톡시-2-(N-사이클로프로필메틸-N-n-프로필아미노)테트랄린; 또는 1-메틸-7-메톡시-2-(N, N-디사이클로프로필메틸아미노)테트랄린인 화합물.
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