KR100193981B1 - 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린 - Google Patents

신규한 8-치환-2-아미노테트랄린 Download PDF

Info

Publication number
KR100193981B1
KR100193981B1 KR1019910700092A KR910700092A KR100193981B1 KR 100193981 B1 KR100193981 B1 KR 100193981B1 KR 1019910700092 A KR1019910700092 A KR 1019910700092A KR 910700092 A KR910700092 A KR 910700092A KR 100193981 B1 KR100193981 B1 KR 100193981B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
physiologically acceptable
resulting
halogen
Prior art date
Application number
KR1019910700092A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920701121A (ko
Inventor
닐스-에리크 안덴
회크 버리트 크리스티나 엘리자베트 바크룬트
안나 레나 마리아 브죄르크
울리 알프 학젤
스펜-에리크 힐퍼
예 리우
에파 카를로타 멜린
에파 마리 퍼슨
칼 예르크 팔가르다
홍 유
Original Assignee
클래스빌헬름슨
악티에볼라게트아스트라
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 클래스빌헬름슨, 악티에볼라게트아스트라 filed Critical 클래스빌헬름슨
Publication of KR920701121A publication Critical patent/KR920701121A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100193981B1 publication Critical patent/KR100193981B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Purification Treatments By Anaerobic Or Anaerobic And Aerobic Bacteria Or Animals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 염, 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 제제, 중추 신경계 장해 치료에 있어서 이들 화합물의 용도 및 그 치료 방법을 제공한다.
상기 식에서, Z는 수소 또는 할로겐이고, Q는 COR1이거나, 또는 5원 또는 6원 아릴기로, 이 아릴기는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 치환되거나 융합될 수 있고, R이 수소 또는 C1-메틸(시스 배열)이고, R1은 C1-C6알킬기이거나, 또는 방향족 고리로, 이 방향족 고리는 O와 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 치환될 수 있거나, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리에 융합될 수 있는 것이고, R2는 수소 또는 C1-C6알킬기이고, R3는 C1-C6알킬, -(CH2)a-R 4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C≡C-(CH2)b-R4,또는이거나, R2와 R3는 질소 원자오 함께

Description

[발명의 명칭]
신규한 8-치환-2-아미노테트랄린
[기술]
[발명의 배경]
본 발명은 신규한 8-카르보닐-아릴-치환-2-아미노테트랄린, 그의 에난티오머 및 염, 그의 제조방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 질병 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 치료학적으로 유용한 화합물, 구체적으로 중추 신경계(CNS)에 치료학적 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 추가 목적은, 사람을 포함한 포유동물의 5-히드록시트립타민 수용체에 선택적으로 작용하는 화합물을 제공하는 것이다.
[선행 기술]
유럽 특허 제41,488호, 동 제270,947호, 동 제272,534호에는 포유 동물의 5-히드록시-트립타민 뉴런에 작용하는 치료학적으로 유용한 테트랄린 유도체가 기재되어 있다.
[발명의 개요]
본 발명의 목적은 세로토닌(Serotonin) 수용체 상에 작동약, 부분적 작동약 또는 길향제로서 작용함과 동시에 중추 신경계에서 5-히드록시-트립타민 수용체에 고친화력을 갖는 신규 화합물을 얻는 것이다.
이와 같이, 본 발명의 일반식(I)의 신규한 화합물, 그의 에난티오머 및 염은 5-히드록시-트립타민이 매개된 증상 및 장해, 예를 들면 우울증, 불안, 식욕 불량, 노인성 치매, 알쯔하이머병, 편두통 및 체온 조절 및 성 기능 장해의 치료에 유용하다. 본 발명의 추가 일면은 심장혈관계의 통증 억제 및 조절에 있어서 본 발명의 화합물, 그의 에난티오머 및 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 생리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
상기 식에서, R은 수소 또는 메틸기이며, 단 C1-메틸 치환기는 시스 배열로 존재하며, Z는 수소 또는 할로겐이고, Q는 COR1, 또는 O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 (i) 할로겐, CF3, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나 또는 (ii) 할로겐, CN, CF3, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴 고리에 2개의 인접 탄소에서 융합되는 5원 또는 6원 아릴이며(여기서, R1은 C1-C6알킬기이거나, 또는 O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있고 (i) 할로겐, CN, CF3, 저급 알킬 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되거나 또는 (ii) 할로겐, CF3, 저급 알킬 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 벤젠 고리에 2개의 인접 탄소에서 융합되는 5원 또는 6원 방향족 고리이고, 단 Q는 비치환된 2-피롤릴, 2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴 또는 2-이미다졸릴일 수 없다), R2는 수소 또는 C1-C6알킬기이고, R3는 C1-C6알킬, -(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C≡C-(CH2)b-R4,또는[여기서, a는 1 내지 5이고, b는 0, 1 또는 2이고, c는 1, 2, 3 또는 4이고, d는 2 또는 3이고, X1은 O, S 또는 NR5(여기서, R5는 수소; 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일 또는 술파모일기로 임의로 치환되는 시클로알킬, 알킬 또는 C1-C6알킬기; 아릴; 헤테로아릴; 아랄킬; 알콕시카르보닐; 알킬술포닐; 페닐술포닐; 톨릴술포닐; 벤질술포닐; 포프밀; 카르바모일; 또는 술파모일기이다)이고, R4는 수소, 할로겐, CF3, 저급 알킬, CN 또는 -OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SOmR10, -NR11R12,또는(여기서, c, d 및 X1은 상기 정의한 바와 동일하고, A는 수소, 알킬술포닐, 페닐술포닐, 톨릴술포닐, 벤질술포닐, 아실 또는 알콕시카르보닐기이고, R6는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아실 또는 알콕시카르보닐기 또는 아릴옥시카르보닐기이고, R7은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아랄킬이고, R8및 R9는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내며, R10은 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬기이며, 여기서 아릴 잔기는 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환될 수 있고, m은 0, 1 또는 2이고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내며, 여기서, 아릴 잔기는 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 수 있거나, 또는 R11및 R12는 질소 원자와 함께 하기 구조식
또는
(상기 각 구조식 중, n은 1 또는 2이다)의 고리를 형성한다)이다]이거나, 또는 R2와 R3는 질소 원자와 함께 하기 구조식
[상기 구조식 중, c 및 d는 상기 정의한 바와 동일하고, Y는 O, S 또는 NR5또는 CH(CH2)e -NHR5(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같고, e는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다]의 고리를 형성한다.
일반식 (I)에서 알킬은 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분자쇄형 알킬기를 나타내며, 그 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필, n-부틸, I-부틸, t-부틸, n-펜틸, I-펜틸, n-헥실, I-헥실, n-헵틸, I-헵틸, n-옥틸 및 I-옥틸기가 있다. 바람직한 알킬기는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다.
일반식(I)에서, C1-C6알킬은 탄소수 1-6의 직쇄형, 분지쇄형 및 환식 알킬기를 나타내며, 그 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필, n-부틸, I-부틸, t-부틸, n-펜틸, I-펜틸, t-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메틸시클로프로필, 에틸시클로프로필, 메틸시클로부틸기가 있다. 바람직한 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
일반식(I)에서, 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 알킬기를 나타내며, 그 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸, 바람직하기로는 에틸, n-프로필기가 있다.
일반식(I)에서, 시클로알킬은 탄소수 5 내지 8의 환식 탄소 원자 사슬을 나타내며, 그 예로서는 시클로펜틸, 시클로-헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기가 있다.
일반식(I)에서, 알케닐은 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄형 탄소 원자 사슬을 나타내며, 그 예로서는 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥사닐, 이소헥사닐, 헵타닐, 이소헵타닐, 옥타닐 및 이소옥타닐기가 있다. 바람직한 알케닐기는 1개의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 4의 알케닐기이다.
일반식(I)에서, C2-C6알케닐은 이중 결합수가 1 또는 2인 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄형 탄소 원자 사슬을 나타내며, 그 예로서는 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐기가 있다. 바람직한 알케닐기는 1개의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 4의 알케닐기이다.
일반식(I)에서, 알콕시는 탄소수 1 내지 12, 바람직하기로는 1 내지 4이고, 탄소 사슬이 산소 원자에 의해 연결되어 있는 직쇄 또는 분지쇄형 탄소 원자 사슬을 나타내며, 그 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 이소헵톡시, 옥톡시 및 이소옥톡시가 있다.
일반식(I)에서 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 알콕시기를 나타내며, 그 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시기, 바람직하기로는 메톡시 및 에톡시가 있다.
일반식(I)의 Q에 대한 정의에 있어서, N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 (i) 할로겐, CN, CF3, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나 또는 (ii) 할로겐, CN, CF3, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴 고리에 2개의 인접 탄소에서 융합되는 5원 또는 6원 아릴은, (i) 치환 또는 비치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라다지닐, 티오졸릴, 이소티오졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기를 나타내거나 또는 (ii) 치환 또는 비치환된 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹사졸릴 또는 인돌릴기를 나타낸다.
일반식(I)에서, 아실은 페닐을 나타내거나, 또는 카르보닐기에 의해 결합된 탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄형 탄소 원자 사슬을 나타내며, 그 예로서는 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 이소부티릴카르보닐기가 있다.
일반식(I)에서, 아릴은 탄소수 6 내지 12의 방향족 잔기를 나타내며, 그 예로서는 페닐, 나프틸 및 비페닐기가 있다.
일반식(I)에서, 아랄킬은 알킬렌 사슬에 의해 결합된 탄소수 7 내지 14의 아릴 잔기, 바람직하기로는 탄소수 1 내지 6의 지방족 사슬과 탄소수 6 내지 12의 방향족 고리를 갖는 아랄킬 잔기를 나타내며, 그 예로서는 벤질, 나프틸메틸, 펜에틸 및 페닐프로필기가 있다.
일반식(I)에서, 알콕시 카르보닐은알킬(여기서, 알킬기는 상기 정의한 바와 동일함)기를 나타낸다. 알킬 사슬의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시 카르보닐기가 바람직하며, 그 예로서는 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 이소프로폭시 카르보닐, 부톡시 카르보닐 및 이소부톡시 카르보닐기가 있다.
일반식(I)에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 바람직하기로는 불소, 염소 및 브롬, 특히 바람직하기로는 불소를 나타낸다.
C, O 또는 S 중에서 선택된 원자를 함유하는 적당한 5 또는 6원 방향족 고리의 예에는 페닐, 티에닐 및 푸라닐기가 있다. 2개의 인접 탄소 원자에서 융합된, C, O 또는 S 원자를 함유한 5 또는 6원 방향족 고리의 예에는 벤조푸란이 있다.
본 발명의 화합물은 1 또는 2개의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. R이 수소인 경우, 본 발명의 화합물은 질소 원자에 인접한 비대칭 탄소 원자, 즉 C2를 가지며, R이 메틸인 경우, 본 발명의 화합물은 질소 원자에 인접한 비대칭 탄소 원자와 메틸기에 인접한 비대칭 탄소 원자, 즉 C1과 C2를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 2 또는 4개의 입체 이성질체, 즉 에난티오머 및(또는) 부분 입체 이성질체가 존재한다. 순수한 에난티오머와 라세미형 혼합물 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 치료학적 특성을 라세미체와 에난티오머의 존재에 따라 다소 영향을 받을 수 있다.
메틸 치환기가 C2상의 2-아미노 치환기에 대해 시스 배열로 존재하는 일반식(I)의 C1-메틸화 유도체는 효능성 5-히드록시-트립타민 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 화합물은 1S, 2R-배열을 갖는다.
유기산 및 무기산 모두 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 비독성산 부가염 형성에 사용될 수 있다. 이러한 산의 예에는 황산, 질산, 인산, 옥살산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 파모산, 에탄디술폰산, 술팜산, 숙신산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산이 있다. 본 발명의 화합물의 염은 당 업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
Q가 페닐, 플루오로페닐, 티에틸, 푸라닐 또는 COR1(여기서, R1은 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, 시클로프로필, 메틸시클로프로필 또는 메틸시클로부틸기이다)이고, R3는 C1-C6알킬기이고, R은 수소인 화합물이 바람직하다.
[제조 방법]
본 발명의 화합물은 본 발명의 추가 일면을 구성하는 다음 제조방법 중 어느 한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(a) 하기 일반식(II)의 화합물의 X기를 카르복시기 COR1로 치환시켜 하기 일반식(IA)의 화합물로 전환시키는 방법.
상기 식에서, X는 트리플루오로메탄술포네이트(Tf), 포스포네이트, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자와 같은 이탈기이고, R, R2및 R3는 상기 정의한 바와 동일하다.
다음 촉매 순환 반응에 의해 화합물(II)는 화합물(IA)로 전환될 수 있다. 금속(M)은 아릴-X-결합(예, 아릴-할로겐 결합)에 산화성 부가를 가능케하는 Pd 또는 Ni과 같은 영족 전이금속 M0이어야 한다. M0는 MII를 일산화탄소(CO)로 처리하면 동일 반응계 내에서 형성할 수 있다. M1은 초기에 형성된 카르보닐화 σ-아릴-금속-X 착물(예 : σ-아릴-할로겐화 금속 착물)과의 금속 전이 반응을 유도할 수 있는 Sn, Mg, Zn, Zr, B, Al, Li와 같은 금속이어야 한다.
추가 반응 시약에는 불활성 유기 용매, 바람직하기로는 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세톤, 아세토니트릴 등과 같은 극성 비양성자성용매 중의 트리에틸아민과 같은 아민 및 일산화탄소가 있다. 반응은 통상적으로 +40 내지 +120℃의 온도와 1 내지 5 bar의 압력에서 수행된다. 최종적으로, 접촉성 수소 첨가 반응(예를 들면 H2, Pd(C)를 사용)을 수행하여 적절한 R1기를 얻는 것, 예를 들면 알킨 또는 알켄을 알칸으로 전환시키는 것이 필요하다.
(b) 화합물(IA)는 또한 다음 전환 방법에 의해서 생성될 수 있다. R1-X(여기서, R1은 일반식(IA)에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐화물과 같은 이탈기이다)의 산화 부가 반응을 수행하고, 일산화 탄소로 처리하고, 이어서 일반식(III)의 화합물의 첨가 반응을 유도할 수 있는 Pd 또는 Ni와 같은 0가 전이 금속 M0를 사용하는 촉매 순환 반응과 같은 반응.
R1-CO-MII-X는 또한 R1-COCl로부터 직접 형성될 수 있다. 이 반응 조건 및 반응 시약은 상기 방법 a)에 기재한 것과 동일하다.
(c) 일반식(II)의 화합물의 X기를 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 상기에서 정의한 바와 같이 치환되거나 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 아릴 고리에 융합되어 있는 5원 또는 6원 아릴기(Ar)로 치환시킴으로써 일반식(II)의 화합물을 일반식(IB)의 화합물로 전환시키는 방법.
상기 식에서, X는 트리플루오로메탄술포네이트(Tf), 포스포네이트, 할로겐 원자(예 : Br 또는 I)이고, R, R2및 R3는 상기 정의한 바와 동일하다.
화합물(II)는 아릴-X-결합에 대한 산화성 첨가 반응을 유도할 수 있는 Pd 또는 Ni와 같은 O가 전이 금속 M0과 반응시킴으로써 화합물(IB)로 전환될 수 있다. 적당한 아릴 치환체는 트리알킬 아릴스탄난을 통해서 유도될 수 있다.
추가의 반응 시약은 트리에틸아민과 같은 아민 및 염화리튬과 같은 리튬염이다. 반응은 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드와 같은 극성 비양자성 용매에서 40 내지 120℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
(d) 하기 일반식(V)의 화합물의 X기를, 상기 정의되고, 상기 (a), (b) 및 (c)의 방법에 기재한 바와 같이 제조된 카르복시기 COR1또는 5 또는 6원 아릴기를 나타내는 Q기로 치환함으로써 일반식(V)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 방법.
상기 식에서, X는 트리플루오로메탄술포네이트(Tf)와 같은 이탈기이고, Z는 할로겐이고, R, R2, R3는 상기 정의한 바와 같다.
(e) 하기 일반식(IV)의 화합물(유럽 특허 제272,534호에 기재됨) 중의 니트릴을 카르복시기 COR1으로 치환시켜 일반식(IV)의 화합물을 일반식(IA)의 화합물로 전환시키는 방법.
상기 식에서, R2와 R3는 상기 정의한 바와 동일하다.
상기 반응은 불활성 유기 용매, 바람직하기로는 비극성 비양자성 용매, 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠 중 적절한 유기금속 시약, 바람직하기로는 유기리튬 또는 그리나드(Gringard) 시약으로 처리하고, 이어서 중간체 착물을 가수분해시킴으로써 목적 화합물을 얻는다.
[제제]
통상적으로, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 유리 염기 또는 제약상 허용되는 비독성 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 락트산염, 아세트산염, 인산염, 황산염, 술팜산염, 시트르산염, 타르트르산염, 옥살산염 등으로서 활성 성분을 함유하는 제제를 제약상 허용되는 투여 형태로 경구 또는 직장 경로로 투여하거나 주사에 의해 투여할 수 있다. 투여 형태는 고상, 반고상 또는 액상으로 제조될 수 있다. 통상적으로, 유효 성분은 제제의 0.1 내지 99 중량%를 구성하며, 더욱 구체적으로 주사용 제제의 경우 제제의 0.5 내지 20 중량%, 경구 투여용 제제의 경우 제제의 0.2 내지 50 중량%가 적절하다.
일반식(I)의 화합물을 함유한 경구투여 단위형 약제를 제조하기 위하여, 선택된 화합물을 고상 부형제, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체, 결합제(예, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등)와 혼합하고 타정할 수 있다. 코팅된 정제를 원할 경우, 상기 제조된 정제 코어를, 예를 들면 아라비아검, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 상기 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매, 또는 이런 유기 용매의 혼합물에 용해시킨 당업계에 숙련된 사람에게 공지된 중합체로 코팅할 수 있다. 서로 상이한 활성 물질 또는 서로 상이한 양의 동일 활성 화합물을 함유하는 정제들을 용이하게 구별하기 위해 코팅제에 염료를 첨가할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제의 제조에 있어서, 활성 물질은 식물유 또는 폴리에틸렌글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 상술한 정제용 부형제, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴을 사용한 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 액상 또는 반고상 약물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
직장 투여용 단위 투여 제형에는 액제 또는 현탄액제가 있으며, 중성 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 포함하는 좌약 형태 또는 식물유 또는 파라핀 오일과 혼합된 활성 물질을 함유하는 직장 투여용 젤라틴 캡슐제의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액성 제제는 예를 들면 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들면 활성물질 약 0.2 내지 20 중량%를 함유하고, 그 나머지는 당과, 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액 형태로 제형될 수 있다. 이와 같은 액성 제제는 임의로는 착색제, 풍미제, 농후제로서 카르복시메틸-셀룰로오스 및 사카린 또는 당 업계의 사람에게 공지된 기타 부형제를 임의로 함유할 수 있다.
주사에 의한 비경구 투여용 액제는 활성 물질의 수용성 제약상 허용되는 염의 수용액(약 0.5 내지 약 10 중량%의 농도가 바람직함)으로 제조될 수 있다. 또한, 이러한 액제는 안정화제 및(또는) 완충제를 함유할 수 있으며, 여러 단위 투여 용량의 앰플제로 편리하게 제공될 수 있다.
인체 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적당한 매일 투여량은 경구 투여시 약 0.01-100 mg/kg(체중)이고, 비경구 투여시 0.001-100 mg/kg(체중)이다.
[제조 실시예]
[실시예 1]
(±)-2-(디프로필아미노)-8-[(트리플루오로메틸술포닐)옥시]테트랄린
디클로로메탄 20ml 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 7.9g(24.8 밀리몰)의 용액을 -70℃의 디클로로메탄 300ml 중의 탄산 칼륨 3.4g(24.8 밀리몰)과 8-히드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린 3.06g(12.4 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 철야 교반시켰다. 혼합물을 탄산칼륨의 빙냉 포화수용액으로 추출시켰다. 유기층을 건조(탄산칼륨), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1 : 8)를 사용하여 용출시켜 알루미나 칼럼 상에서 정제시켜 유상물 5.01g을 얻고 이를 염산염으로 전환시켰다. 에탄올/에테르로부터 재결정시켜 순수한 2-(디프로필아미노)-8-[(트리플루오로메틸술포닐)옥시]테트랄린 염산염 5.01g(97%)을 얻었다.
동일한 방법으로, 고수율 및 광학적으로 순수한 물질로서 얻을 수 있는 8-히드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린의 각 에난티오머로부터 (+)-(R)-2-(디프로필아미노)-8-(트리플루오로메틸술포닐옥시)테트랄린 및 (-)-(S)-2-(디프로필아미노)-8-(트리플루오로메틸술포닐옥시)테트랄린을 제조하였다.
[실시예 2]
(±)-8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염
2-(디프로필아미노)-8-[(트리플루오로메틸술포닐)-옥시]테트랄린 455mg(1.2 밀리몰), 테트라메틸스탄난 257mg(1.44 밀리몰), 염화리튬 158mg(3.7 밀리몰), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (PdCl2(dppf)) 61mg(0.07 밀리몰), 분자체(4Å) 120mg 및 디메틸포름아미드 10ml의 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에서 90℃로 14시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(황산나트륨)시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경우(1:16)를 사용하여 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 농축시키고 생성된 오일을 에테르성 염화수소로 처리하여 융점이 125-127℃인 순수한 8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염 158mg(70%)을 얻었으며, 이는 CHCl3및 디에틸에테르로부터 재결정할 수 있다.
[실시예 3]
(±_-메틸 2-(디프로필아미노)테트랄린-8-카르복실레이트 염산염
2-(디프로필아미노)-8-[(트리플루오로메틸술포닐)-옥시]테트랄린 3.5g(9.2 밀리몰), 트리에틸아민 1.86g(18.4 밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트 62mg(0.28 밀리몰), 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센 306mg(0.55 밀리몰), 메탄올 5.7g(184 밀리몰) 및 디메틸술폭시드 70ml의 혼합물을 인산화탄소 가압하에서 철야 교반시켰다. 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(황산 나트륨)시키고 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1:16)를 사용하여 알루미나 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 농축시켰다. 잔류 유상물을 염산염으로 전화시켰다. 디에틸에테르/클로로포름으로부터 재결정시켜 융점이 136° -137℃인 메틸 2-(디프로필아미노)테트랄린-8-카르복실레이트 염산염 2.08g(92%)을 얻었다.
[실시예 4]
(±)-8-카르복시-2-(디프로필아미노)테트랄린
메틸 2-(디프로필아미노)테트랄린-8-카르복실레이트 염산염 1.5g(4.6 밀리몰), 수산화나트륨 736mg(18.4 밀리몰), 메탄올 25ml 및 물 4ml의 용액을 철야교반시켰다. 메탄올을 증발시켰다. 농축 염산을 pH가 약 6이 될 때까지 첨가하였다. 이 용액을 클로로포름으로 추출시켰다. 유기층을 건조(황산 나트륨) 및 농축시켜 유상물로서 순수산 8-카르복시-2-(디프로필아미노)테트랄린 1.23g(97%)을 얻었다. 이 염산염은 245° -247℃에서 용융되며, 메탄올/디에틸에테르로부터 재결정될 수 있다.
[실시예 5]
(±)-8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염
에테르 0.6ml(0.96 밀리몰) 중의 메틸 리튬 5% 용액을 에테르 중의 (±)-8-카르복시-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염 100mg(0.32 밀리몰)의 냉각된 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 3일간 교반시켰다. 물을 주의하여 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출시켰다. 유기층을 건조(탄산칼륨)시키고 농축하였다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1:4)를 사용하여 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 농축시키고 염산염으로 전환시켰다. 아세토니트릴/에테르로부터 재결정시켜 순수한 8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염 55mg(56%)을 얻었다.
[실시예 6]
(±)-8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염
디메틸포름아미드 6ml 중의 (+)-2-(프로필아미노)-8-[(트리플루오로메틸술포닐)옥실테트랄린 300mg(0.79 밀리몰), 테트라메틸스탄난 167mg(0.95 밀리몰), 염화리튬 104mg(2.5 밀리몰), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)[PdCl2(dppf)] 40mg(0.047 밀리몰), 분자체(4Å) 120mg, 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(촉매량)의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에서 90℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(황산 나트륨)시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1:16)를 사용하여 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고 농축시켜 유상물로서 (+)-8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린 120mg(42%)을 얻었다.
[실시예 7]
(-)-8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염
디메틸포름아미드 20ml 중의 (-)-2-(프로필아미노)-8-[(트리플루오로메틸술포닐)옥시]테트랄린 910mg(2.4 밀리몰), 테트라메틸스탄난 514mg(2.88 밀리몰), 염화리튬 315mg(7.44 밀리몰), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)[PdCl2(dppf)] 12mg(0.144 밀리몰), 분자체(4Å) 240mg, 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(촉매량)의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에서 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(황산 나트륨) 및 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1:16)를 사용하여 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 모으고 농축시켰다. 생성된 오일을 염산염으로 전환시키고, 이를 클로로포름 및 에테르로부터 재결정시켜 순수한 (-)-8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염 323mg(44%)을 얻었다. 융점 : 114° -116℃. [a]D: -123.2℃(c 1.0, MeOH).
[실시예 8]
(-)-8-벤조일-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염
디메틸포름아미드 중의 라세미형 2-(디프로필아미노)-8-[(트리플루오로메틸술포닐)옥시]테트랄린 200mg(0.52 밀리몰), 페닐트리메틸 스탄난 154mg(0.64 밀리몰), 염화리튬 69mg(1.6 밀리몰), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)[PdCl2(dppf)] 26mg(0.032 밀리몰), 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(촉매량) 및 분자체(4Å) 40mg의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 110℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물과 에테르간에 분배시켰다. 유기층을 건조(황산 나트륨)시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1:16)를 사용하여 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 모으고 농축시켰다. 생성된 오일을 에테르성 염화수소로 처리하여 순수한 (±)-8-벤조일-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염 100mg(52%)을 얻었다. 융점 : 147.5° -150℃.
[실시예 9]
(±)-8-(1-옥소펜틸)-2-(디프로필아미노)테트랄린
디메틸포름아미드 5ml 중의 2-(디프로필아미노)-8-[(트리플루오로메틸술포닐)-옥시]테트랄린 염산염 216mg(0.52 밀리몰), 테트라부틸스탄난 218mg(0.64 밀리몰), 트리에틸아민 105mg(1.04 밀리몰), 염화리튬 68mg(1.6 밀리몰), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)[PdCl2(dppf)] 26mg(0.03 밀리몰), 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(촉매량) 및 분자체(4Å) 40mg의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에서 120℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(황산 나트륨)시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1:16)를 사용하여 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고 농축시켰다. 생성된 오일을 에테르성 옥살산으로 처리하여 유상물로서 옥살레이트 150mg(71%)을 얻었다.
[실시예 10]
(±)-8-페닐-2-(디프로필아미노)테트랄린 옥살레이트
디옥산 15ml 및 디메틸포름아미드 1.5ml 중의 라세미형 2-(디프로필아미노)-8-(트리플루오로메틸술포닐옥시)테트랄린 450mg(1.2 밀리몰), 트리메틸페닐스탄난 433mg(1.8 밀리몰), 테트라키스키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 69mg(0.06 밀리몰), 염화리튬 153mg(3.6 밀리몰) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(촉매량)의 혼합물을 재밀봉이 가능한 플라스크에서 105℃에서 3인간 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시키고, 포화 탄산칼륨과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 먼저 석유, 이어서 에테르/경유(1:40), 그 다음 에테르/경유(1:20)를 사용하여 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 모으고, 에테르성 옥살산으로 처리하여 융점이 162-163℃인 (±)-8-페닐-2-(디프로필아미노)테트랄린 옥살레이트 232mg(48%)을 얻었다.
동일한 방법으로, (R)- 및 (S)-2-(디프로필아미노)-8-(트리플루오로메틸술포닐옥시)테트랄린 각각으로부터 (+)-(R)-8-페닐-2-(디프로필아미노)테트랄린 및 (-)-(S)-8-페닐-2-(디프로필아미노)테트랄린을 제조하였다.
[실시예 11]
(±)-8-(2-푸라닐)-2-(디프로필아미노)테트랄린 옥살레이트
디메틸포름아미드 3ml 중의 라세미형 2-(디프로필아미노)-8-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-테트랄린 100mg(0.26 밀리몰), 푸란-2-일트리메틸스탄난 75mg(0.32 밀리몰), 디클로로[1, 1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 120mg(0.014 밀리몰), 염화리튬 69mg(1.6 밀리몰), 분자체 60mg 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(촉매량)의 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 90℃에서 철야 교반시켰다. 혼합물을 여과(셀라이트)시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액과 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르층을 건조(탄산칼륨)시키고, 진공 하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1:16)를 사용하여 알루미나 상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 에테르성 옥살산으로 처리하여 백색 분말을 얻고, 이를 MeOH/에테르로부터 재결정시켜 융점이 113-114℃인 (±)-8-(푸란-2-일)-2-(디프로필아미노)-테트랄린 옥살레이트 36mg(36%)을 얻었다.
[실시예 12]
(±)-8-(벤조푸란-2-일)-2-(디프로필아미노)테트랄린 옥살레이트
1,4-디옥산 12ml 및 디메틸포름아미드 1.2ml 중의 라세미형 2-(디프로필아미노)-8-(트리플루오로메틸술포닐옥시)테트랄린 400mg(1.04 밀리몰), 벤조푸란-2-일 트리메틸스탄난 444mg(1.6 밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 60mg(0.052 밀리몰), 염화리튬 140mg(3.24 밀리몰) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(촉매량)의 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 105℃에서 3인간 교반시켰다. 혼합물을 여과(셀라이트)하고 농축시키고, 탄산칼륨 포화용액과 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르층을 건조(탄산칼륨)시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 경유, 에테르/경유(1:40), 에테르/경유(1:20) 및 에테르를 명시한 순으로 사용하여 알루미나 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 모으고, 에테르성 옥살산으로 처리하여 융점이 168-170℃인 (±)-8-(벤조푸란-2-일)-2-(디프로필아미노)테트랄린 옥살레이즈 230mg(48%)을 얻었다.
[실시예 13]
(1S, 2R)-1-메틸-2-(디프로필아미노)-8-(트리플루오로메틸술로틸옥시)테트랄린
갓 증류한 48% HBr 중의 (1S, 2R)-1-메틸-8-메톡시-2-(디프로필아미노)테트랄린 염산염(J. Med. Chem. 1987, 30, 2105-2109)의 용액을 102℃에서 3시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 이를 빙 냉 증탄산나트륨 포화 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조야한 (1S, 2R)-8-히드록시-1-메틸-2-(디프로필아미노)테트랄린의 잔류물을 직접 사용하였다.
디클로메탄 20ml 중의 탈메틸화된 출발물질과 탄산칼륨 1.0g(6.6 밀리몰)의 혼합물에 질소 분위기 하에 -78℃에서 15분간 디클로로메탄 10ml 중의 트리플산 무수물 1.3g(4.4 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온을 유지하면서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이를 탄산 칼륨 포화 용액과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 탄산 칼륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/경유(1:8)를 사용하여 알루미나 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 모으고, 농축시켜 트리플산염의 유리 염기 744mg(86%)을 얻었다.
[실시예 14]
(1S, 2R)-8-벤조일-1-메틸-(디프로필아미노)테트랄린 염산염
디메틸포름아미드 3ml 중의(1S, 2R)-1-메틸-2-(디프로필아미노)-8-(트리플루오로메틸술포닐옥시)테트랄린 100mg(0.25 밀리몰)(실시예 13), 페닐트리메틸스탄난 80mg(0.33 밀리몰), 염화리튬 33mg(0.77 밀리몰), 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 13mg(0.015 밀리몰), 2,2-디-t-부틸-4-메틸페놀(촉매량) 및 분자체(4Å) 40mg의 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 90℃에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과(셀라이트) 및 농축시키고, 용출제로서 에테르/경유(1:16)를 사용하여 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 모으고, 에테르성 HCl로 처리하여 백색 고상물을 얻고, 이를 클로로포름과 에테르로부터 재결정시켜 융점이 147.5-150℃인 (1S,2R)-8-벤조일-1-메틸-(디프로필아미노)테트랄린 염산염 45mg(47%)을 얻었다.
[약리시험]
[인간 우울증의 약리학적 치료]
우울증 환자에게서, 중추 신경계(CNS)의 신경 전달이 장해를 받는 징후를 발견할 수 있다. 이러한 장해는 신경 전달 물질인 노르아드레날인(NA) 및 5-히드록시트립타민(5-HT)에 연루되어 나타난다. 우울증 치료에 자주 사용되는 대부분의 약물은 상기 생리학적 작동약중 어느 하나 또는 둘 모두의 신경 전달을 향상시키는 작용을 하는 것으로 간주된다. 유효 데이터에서는 5-HT 신경 전달 물질의 증가는 주로 우울한 분위기와 불안을 향상시키는 반면 노르아드레날린 신경 전달 물질의 증가는 우울증 환자에서 발생되는 억업 증상을 호전시키는 것을 암시하고 있다. 최근 몇 년간 중추 신경계에서 5-HT 신경 전달 물질의 증가에 대한 선택성이 큰 신규 약제 개발을 위해 많은 노력이 기울여져 왔다.
오늘날, 정신적 우울증 치료에 있어서, 일반적으로 사용되는 약제의 작용 메카니즘은 간접적인 것인데, 이를테면 이들 약제는 중추신경계의 신경 말단에서 방출되는 신경 전달물질(NA 및(또는) 5-HT)의 재흡수를 차단함으로써 스냅스 회로에서 상기 신경 전달물질의 농도를 증가시키고, 이로 인해 충분한 신경 전달을 회복시키는 작용을 한다.
중추 신경계의 5-HT-뉴런의 신경 전달을 조절하는 본질적으로 상이한 방법은 5-HT-수용체 작동약/길항제를 사용하는 것이 될 것이다. 부작용을 최소화하기 위해서는, 상기 종류의 수용체에 대한 선택성을 갖는 것이 바람직할 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 일반식(I)의 화합물 군이 중추 5-HT 수용체 소단위 군에 대해 선택적이고, 이에 직접적인 영향을 미치거나, 또는 이를 차단한다는 것을 발견하였다. 또 다른 발견은 일반식(I)의 화합물의 일부가 특히 바람직한 경구 생체유용성을 갖는다는 것이다. 5-HT-수용체의 소 단위 군에 대한 친화력을 조사하기 위해, 쥐 뇌에서 여러 수용체 상에 미치는 작용 효과를 수용체 분석법(KinM)을 사용하여 시험관 내에서 측정하였다.
[시험관 내 시험 : 수용체 결합 분석]
5HT1A결합 분석 : 각 쥐에서 취한 대뇌 피질 + 뇌 해마를 전달하고, 4.0 mM CaCl2및 5.7mM 아스코르브산을 함유하는 빙 냉 50mM Tris-HCl 완충액 15ml(ph 7.5) 중에서 Ultra-Turrax(Janke Kunkel, Staufen, FRG)로 10초간 균질화시켰다. 냉각된 JA-17 회전자를 갖춘 벡크만(Beckman) 원심 분리기(미합중국 캘리포니아주 팔로알토 소재 벡크만사 제품) 중에서 17,000 rpm(39,800×g)에서 12.5분간 원심 분리시킨 후, 상기 원심 분리기에서 얻은 펠릿을 동일한 완충액에서 재현탁시키고, 균질화시키고 원심분리를 반복했다. 각 펠릿 5ml에 0.32M 빙 냉 슈크로스를 첨가하고, 5초간 균질화시켰다. 이 샘플들을 -70℃에서 동결시켰다. 사용시 이들을 완충액으로 티슈 8mg/ml가 되도록 희석시키고, 10초간 균질화시켰다.
조직의 균등질을 37℃에서 10분간 인큐베이션시킨 다음 10μM 파라길린을 주입하고, 이어서 10분간 재인큐베이션시켰다.
페로우트가(Peroutka)의 J. Neurochem. 47, 529-540(1986년)에 기재된 바와 같이 결합 분석을 실행하였다. 인큐베이션 혼합물(2ml)은 4.0mM CaCl2와 5.7mM 아스코르브산을 함유하는 50mM Tris-HCl 완충액(ph 7.5) 중의 5mg/ml 조직 균등질,3H-8-OH-DPAT(0,25 내지 8nM)을 함유하였다. 6개의 상이한 농도의3H-8-OH-DPAT를 분석하였다. 조직 균등질을 첨가한 다음 37℃에서 10분 동안 인큐베이션시켜 결합 실험을 개시하였다. 인큐베이션 혼합물을 Brandel Cell Harvester(미합중국 매릴랜주 소재의 Gaithersburg사 제품)로 Whatman GF/B 유리 필터를 통해서 여과시켰다. 필터를 50mM 빙 냉 Tris-HCl 완충액(ph 7.5) 5ml로 2회 세척하고, Beckman LS 3801 신틸레이션 계수기 중에서 Ready-solv HP(베크만사 제품)로 계수하였다. 비특이 결합은 반응 혼합물에 10 μM 5-HT를 첨가하여 측정하였다. 결합 데이터를 비선형 최소 스퀘어 컴퓨터 분석[Munson 및 Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239(1980년)]에 의해 처리하였다.
[시험 결과]

Claims (28)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 생리학적으로 허용되는 염.
    상기 식에서, R은 수소 또는 메틸기이며, 단 C1-메틸 치환기는 시스 배열로 존재하며, Z는 수소 또는 할로겐이고, Q는 COR1, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 (i) 할로겐, CN, CF3, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나 또는 (ii) 할로겐, CN, CF3, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴 고리에 2개의 인접 탄소에서 융합되는 5원 또는 6원 아릴이며(여기서, R1은 C1-C6알킬기이거나, 또는 O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있고 (i) 할로겐, CF3, 저급 알킬 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되거나 또는 ii) 할로겐, CF3, 저급 알킬 또는 저급 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 벤젠 고리에 2개의 인접 탄소에서 융합되는 5원 또는 6원 방향족 고리이고, 단 Q는 비치환된 2-피롤릴, 2-옥사졸릴 5-옥사졸릴 또는 2-이미다졸릴일 수 없다). R2는 수소 또는 C1-C6알킬기이고, R3는 C1-C6알킬, -(CH2)a-R4이다. [여기서, a는 4이고, R4는 -NR11R12{R11및 R12는 질소 원자와 함께 하기 구조식.
    (상기 식에서, n은 1 또는 2이다)의 고리를 형성한다}]
  2. 제1항에 있어서, Q가 COR1인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸 또는 메틸시클로부틸기인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 페닐 또는 플루오로페닐인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q가 티에닐 또는 푸라닐기인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 C1-C6알킬기인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Z가 수소인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Z가 할로겐인 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Z가 불소인 것인 화합물.
  10. 8-아세틸-2-(디프로필아미노)테트랄린, 그의 에난티오머 및 생리학적으로 허용되는 염.
  11. 8-페닐-2-(디프로필아미노)테트랄린, 그의 에난티오머 및 생리학적으로 허용되는 염.
  12. 8-(2-푸라닐)-2-(디프로필아미노)테트랄린, 그의 에난티오머 및 생리학적으로 허용되는 염.
  13. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물, 그의 에난티오머 또는 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 우울증, 불안증, 식욕불량, 노인성 치매, 편두통, 알쯔하이머병, 고혈압, 체온 조절 장해 및 성기능 장해를 치료하기 위한 제제.
  14. 활성 성분으로 제1항에 따른 화합물, 그의 에난티오머 또는 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 통증을 치료하기 위한 제제.
  15. 활성 성분으로 제1항에 따른 화합물, 그의 에난티오머 또는 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 심장혈관계 장해를 치료하기 위한 제제.
  16. 하기 일반식(II)의 화합물을 촉매 순환 반응에 의해, O가 전이 금속 M0를 아릴-X-결합에 산화 부가 반응시킨 다음 일산화탄소로 처리하고 이어서 R1-M1(여기서 M1은 전이 금속이고 R1은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 동일하다)과 초기에 형성된 카르보닐화 σ-아릴-금속-X 착물간에 금속 전이 반응시킴으로써, 상기 일반식(I)의 화합물로 전환시키거나, 임의로는 생성된 염기를 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 생성된 염을 염기 또는 다른 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키고, 또는 생성된 이성질체 혼합물을 순수한 이성질체로 분리시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, X는 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 이탈기이다.
  17. 제2항에 있어서, Z가 수소인 것인 화합물.
  18. 제3항에 있어서, Z가 수소인 것인 화합물.
  19. 제4항에 있어서, Z가 수소인 것인 화합물.
  20. 제5항에 있어서, Z가 수소인 것인 화합물.
  21. 제2항에 있어서, Z가 할로겐인 것인 화합물.
  22. 제3항에 있어서, Z가 할로겐인 것인 화합물.
  23. 제4항에 있어서, Z가 할로겐인 것인 화합물.
  24. 제5항에 있어서, Z가 할로겐인 것인 화합물.
  25. 촉매 순환 반응에 의해, O가 전이 금속 M0를 R1-X(여기서 R1은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 X는 이탈기이다)에 산화 부가 반응시키고, 이를 일산화탄소로 처리한 후 하기 일반식(III)의 화합물을 부가 반응시킴으로써 상기 일반식(I)의 화합물을 형성하거나, 임의로는 생성된 염기를 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, 또는 생성된 염을 염기 또는 다른 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키고, 또는 생성된 이성질체 혼합물을 순수한 이성질체로 분리시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, M1은 전이 금속이다.
  26. 하기 일반식(II)의 화합물을 O가 전이 금속 M0및 트리알킬아릴 스탄난과 같은 적합한 아릴 치환체와 반응시킴으로써 하기 일반식(IB)의 화합물로 전환시키거나, 임의로는 생성된 염기를 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 생성된 염을 염기 또는 다른 생리학적으로 허영되는 산 부가염으로 전환시키고, 또는 생성된 이성질체 혼합물을 순수한 이성질체로 분리시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
  27. 하기 일반식(V)의 화합물을 상기 제35항, 제44항 및 제45항에 기재한 반응에 의해 상기 일반식(I)의 화합물로 전환시키거나, 또는 임의로는 생성된 염기를 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 생성된 염을 염기 또는 다른 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키고, 또는 생성된 이성질체 혼합물을 순수한 이성질체로 분리시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, X는 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 이탈기이다.
  28. 하기 일반식(IV)의 화합물을 유기 금속 시약으로 처리한 후 가수분해시켜 상기 일반식(I)의 화합물로 전화시키거나, 또는 임의로는 생성된 염기를 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 생성된 염을 염기 또는 다른 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키고, 또는 생성된 이성질체 혼합물을 순수한 이성질체로 분리시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
KR1019910700092A 1989-05-26 1990-05-23 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린 KR100193981B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889-9 1989-05-26
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines
PCT/SE1990/000351 WO1990014330A1 (en) 1989-05-26 1990-05-23 Novel 8-substituted-2-aminotetralines
SEPSE90/00351 1990-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920701121A KR920701121A (ko) 1992-08-11
KR100193981B1 true KR100193981B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=20376074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910700092A KR100193981B1 (ko) 1989-05-26 1990-05-23 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (ko)
EP (1) EP0399982B1 (ko)
JP (1) JP2818692B2 (ko)
KR (1) KR100193981B1 (ko)
CN (1) CN1023399C (ko)
AT (1) ATE129696T1 (ko)
AU (1) AU644081B2 (ko)
CA (1) CA2032498C (ko)
CY (1) CY1989A (ko)
CZ (1) CZ286038B6 (ko)
DD (1) DD298909A5 (ko)
DE (1) DE69023274T2 (ko)
DK (1) DK0399982T3 (ko)
DZ (1) DZ1417A1 (ko)
ES (1) ES2078962T3 (ko)
FI (1) FI114151B (ko)
GR (1) GR3018566T3 (ko)
HK (1) HK55697A (ko)
HR (1) HRP920622B1 (ko)
HU (2) HUT58685A (ko)
IE (1) IE75057B1 (ko)
IL (1) IL94428A (ko)
IS (1) IS1663B (ko)
JO (1) JO1617B1 (ko)
LT (1) LT3966B (ko)
LV (2) LV10243B (ko)
MX (1) MX20842A (ko)
NO (1) NO176603C (ko)
NZ (1) NZ233724A (ko)
PH (1) PH31110A (ko)
PL (2) PL165166B1 (ko)
PT (1) PT94163B (ko)
RU (1) RU2093507C1 (ko)
SA (1) SA90100274B1 (ko)
SE (1) SE8901889D0 (ko)
SI (1) SI9011006B (ko)
SK (1) SK256090A3 (ko)
UA (1) UA40562C2 (ko)
WO (1) WO1990014330A1 (ko)
YU (1) YU48830B (ko)
ZA (1) ZA903801B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086535C1 (ru) * 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
DE69231538T2 (de) * 1991-02-08 2001-06-07 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtahline und 3-Aminochromane
US5654324A (en) * 1991-03-28 1997-08-05 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
CN101426372A (zh) * 2006-01-06 2009-05-06 塞普拉柯公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
IL305901A (en) 2021-03-17 2023-11-01 Receptos Llc Methods for the treatment of atopic dermatitis using antibodies against IL-13

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0168505B1 (en) * 1984-05-22 1989-08-09 Whitby Research Incorporated Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
DE3660959D1 (de) * 1985-06-26 1988-11-24 Smithkline Beckman Corp Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
AU4844290A (en) * 1989-01-09 1990-08-01 Upjohn Company, The Halo substituted aminotetralins
RU2086535C1 (ru) * 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина

Also Published As

Publication number Publication date
YU48830B (sh) 2002-03-18
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
AU644081B2 (en) 1993-12-02
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
CN1023399C (zh) 1994-01-05
HU904810D0 (en) 1991-06-28
LV11736A (lv) 1997-04-20
NO910310D0 (no) 1991-01-25
MX20842A (es) 1993-11-01
DD298909A5 (de) 1992-03-19
IL94428A0 (en) 1991-03-10
CA2032498C (en) 2002-03-26
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
JO1617B1 (en) 1991-11-27
PL285330A1 (en) 1991-11-04
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
LT3966B (en) 1996-05-27
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
NO176603C (no) 1995-05-03
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
NO910310L (no) 1991-01-25
PT94163A (pt) 1991-01-08
CN1047494A (zh) 1990-12-05
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
NO176603B (no) 1995-01-23
ZA903801B (en) 1991-01-30
HU211880A9 (en) 1995-12-28
SI9011006A (en) 1997-12-31
IL94428A (en) 1995-12-31
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
LV10243B (en) 1995-04-20
YU100690A (en) 1992-05-28
HK55697A (en) 1997-05-09
PH31110A (en) 1998-02-23
HUT58685A (en) 1992-03-30
NZ233724A (en) 1993-01-27
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
KR920701121A (ko) 1992-08-11
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
LV11736B (en) 1997-10-20
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
LTIP1723A (en) 1995-08-25
PT94163B (pt) 1996-12-31
AU5818590A (en) 1990-12-18
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
US5635537A (en) 1997-06-03
IE901833L (en) 1990-11-26
LV10243A (lv) 1994-10-20
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20
SK256090A3 (en) 2000-07-11
IS1663B (is) 1997-07-04
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
CY1989A (en) 1997-09-05
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
FI114151B (fi) 2004-08-31
SI9011006B (sl) 1998-12-31
IS3580A7 (is) 1990-11-27
IE75057B1 (en) 1997-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100193981B1 (ko) 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린
JP2963107B2 (ja) 置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体類
TWI391385B (zh) An amine-based indane derivative or a salt thereof
EP0460169B1 (en) New chroman and thiochroman derivatives
JPH01153662A (ja) 置換された塩基性２−アミノテトラリン類
JPH09501429A (ja) 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
KR100341950B1 (ko) 뇌세포보호제
JP2750187B2 (ja) 治療上有効なテトラリン誘導体
WO2006033318A1 (ja) 環状アミン誘導体又はその塩
JP3878210B2 (ja) 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
JPH11263761A (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
EP0617618A1 (en) Aryl-triflates and related compounds
TW200407117A (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
JP2002537288A (ja) ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物
WO1999021856A1 (fr) Derives d'aminomethyl-benzo[a]quinolizidine, leur preparation et leur application en therapeutique pour les maladies neurodegeneratives
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110201

Year of fee payment: 13

LAPS Lapse due to unpaid annual fee