PL165166B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2 -aminotetraliny PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2 -aminotetraliny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165166B1
PL165166B1 PL90285330A PL28533090A PL165166B1 PL 165166 B1 PL165166 B1 PL 165166B1 PL 90285330 A PL90285330 A PL 90285330A PL 28533090 A PL28533090 A PL 28533090A PL 165166 B1 PL165166 B1 PL 165166B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
methyl
mmol
converted
Prior art date
Application number
PL90285330A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285330A1 (en
Inventor
Nils-Erik Anden
Hoeoek Berit Ch E Backlund
Anna L M Bjoerk
Uli A Hacksell
Sven-Erik Hillver
Ye Liu
Eva Ch Mellin
Eva M Persson
Karl J Vallgarda
Hong Yu
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL285330A1 publication Critical patent/PL285330A1/xx
Publication of PL165166B1 publication Critical patent/PL165166B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- aminotetraliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, przy czym metyl ma kon- figuracje cis. Z oznacza atom wodoru lub fluoru, R1 oznacza C1 -5-alkil lub fenyl, R2 oznacza atom wodoru lub C1 -4alkil, a R3 oznacza C1 -6-alkil, C3-5-cykloalkil lub grupe o wzorze 2, w którym n oznacza 1 lub 2, a takze ich enancjomerów i farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym , ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe odszczepiajaca sie, korzyst- nie ugrupowanie trójfluorometanosulfonianu, a R, R2, R3 i Z maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 w cyklu reakcji katalitycznych z uzyciem zero wartosciowego metalu przejsciowego M° zdolnego do ulegania utleniajacej addycji do wiazan aryl-X, korzystnie palladu, prowadzac dzialanie tlen- kiem wegla, a nastepnie transmetalacje miedzy powsta- lym karbonylowanym kompleksem s -aryl-metyl-X i zwiazkiem o wzorze R1 -M1 , w którym M1 oznacza metal, korzystnie cyne, a R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie powstaly zwiazek w postaci zasady przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna addycyj- na sól z kwasem lub otrzymana sól przeprowadza sie w zasade lub inna fizjologicznie dopuszczalna sól z kwa- sem i ewentualnie otrzymana mieszanine izomeryczna rozdziela sie na czyste izomery. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminotetraliny, ich enancjomerów i ich soli, wykazujących działanie terapeutyczne wywierane poprzez ośrodkowy układ nerwowy, a zwłaszcza mających selektywne działanie na receptory 5-hydrokaytryptaminy u ssaków, w tym ludzi.
Terapeutycznie użyteczne pochodne tetraliny wykazujące wpływ na receptory 5-hydroksytryptaminy ujawniono w europejskich opisach patentowych nr 41 488, 270 947 i 272 534.
Istnieją dowody na to, że u pacjentów z depresją mogą występować zaburzenia w neuroprzewodzeniu w ośrodkowym układzie nerwowym. Ta zaburzenia wydają się być związane z działaniem neuroprzekaźników, noradrenaliny /NA/ i 5-hydroksytryptaminy /5-HT/. Uważa się, że leki najczęściej używane w leczeniu depresji polepszają neuroprzewodzenia obu tych fizjologicznych agonistów lub jednego z nich. Dostępne dane sugerują, że polepszenie neuroprzewodzenia 5-HT wpływa przede wszystkim na poprawę nastroju i znosi lęk, podczas gdy polepszenie neuroprzewodzenia NA wywołuje raczej opóźnienie wystąpienia objawów u pacjentów z depresją. W ostatnich latach czyniono wiele wysiłków w kierunku opracowania nowych leków, które selektywnie polepszałyby neuroprzewodnictwo 5-HT w ośrodkowym układzie nerwowym.
Mechanizm działania leków powszechnie dziś stosowanych w terapii depresji jest niebezpośredni, to znaczy leki te działają blokująco na zwrotny wychwyt neuroprzekaźników /NA i/lub 5-HT/ wydzielanych na zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym, a zatem zwiększają stężenie tych przekaźników w szczelinie synaptycznej, czyli przywracają właściwe neuroprzewodzenie.
Zupełnie inne podejście do regulowania neuroprzewodzenia w centralnych neuronach 5-HT polega na zastosowaniu bezpośrednio działających agonistów/antagonistów receptorów 5-HT.
W celu zmniejszenia efektów ubocznych pożądane jest uzyskanie selektywności działania wobec tych receptorów.
Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania nowych związków, które wykazywałyby silne powinowactwo do receptorów 5-hydroksytryptaminy w ośrodkowym układzie nerwowym, będąc przy tym agonistami, częściowymi agonistami lub antagonistami receptorów serotoniny.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają selektywne, bezpośrednie działanie stymulujące wobec pewnej podgrupy receptorów 5-HT, względnie działanie blokujące te receptory. Niektóre z tych związków charakteryzuje wysoka biodostępność po ich podaniu doustnym.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne 2-aminotetraliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, przy czym metyl ma konfigurację cis, Z oznacza atom wodoru lub fluoru, R oznacza ^-5-alkil lub fenyl, r2 oznacza atom wodoru lub ^-4-alkil, a r3 oznacza C^^-alkil, C3-g-cykloalkil lub grupę o wzorze 2, w którym n oznacza 1 lub 2, a także ich enancjomery i farmakologicznie dopuszczalne sole, a cechą tego sposobu jest to, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym x oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie ugrupowanie trójfluorometanoeulfonlenu, a R, r2, r3 i z mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze 1 w cyklu reakcji katalitycznych z użyciem zerowartościowego metalu przejściowego M° zdolnego do ulegania utleniającej addycji do wiązań aryl-X, korzystnie palladu, prowadząc działania tlenkiem węgla, a następnie transmetalację między powstałym karbonylowanym kompleksem σ -aryl-metyl-X i związkiem o wzorze RŁ-m1, w którym Mł oznacza metal, korzystnie cynę, a r1 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie powstały związek w postaci zasady przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól przeprowadza się w zasadę lub inną fizjologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem i ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste izomery.
Określenie •Cł-6-alkil· oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, n-heksyl, i izoheksyl.
Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub dwa centra asymetrii na atomach węgla. Gdy R oznacza atom wodoru, związki mają asymetryczny atom węgla w sąsiedztwie atomu azotu, to
165 166 jest w pozycji C2· a gdy R oznacza metyl, to wówczas związki mają asymetryczny atom węgla w sąsiedztwie atomu azotu i asymetryczny atom węgla w sąsiedztwie grupy metylowej, to znaczy w pozycjach i C2· Tak więc związki te istnieją jako dwa lub cztery stereoizomery, to jest enancjomery i/lub diastareoizomery. Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie zarówno czystych enancjαmaΓÓw, jak i ich mieszanin racemicznych.
Cj-Metylowane związki o wzorze 1, w których podstawnik metylowy ma konfigurację cis względem podstawnika 2-aminowego w pozycji C2 są silnie działającymi agonistami receptorów 5-hydroksytryptaminy. Korzystne związki mają konfigurację 1S, 2R.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w których R^ oznacza metyl lub pentyl, a także związki, w których r3 oznacza propyl, izopropyl lub cyklopropyl oraz związki, w któo rych R oznacza propyl.
Związek o wzorze 3 można przeprowadzić w związek o wzorze 1 w cyklu katalitycznym zilustrowanym schematem. Metal /M/ powinien być zerowartościowym metalem przejściowym Μθ, takim jak pallad, zdolnym do ulegania addycji utleniającej do wiązań aryl-X, np. aryl-chlorowiec.
M° można wytwarzać in situ, działając na M11 tlenkiem węgla /CO/. M^ Mowinien być takim metalem mogącym ulegać transmetalacji z powstałym na początku karbonylowanym kompleksem σ -aryl-metal-X /np. kompleksem σ-aryl-halogenek metalu/, takim jak cyna.
Oalszymi reagentami są tlenek węgla i amina, taka jak trójetyloamina, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak dwumetyloformamid /OMF/, dwumetylosulfotlenek /OMSO/, aceton, acetonitryl, itd. Reakcję prowadzi się normalnie w temperaturze 40 - 120°C i pod ciśnieniem 100 - 500 kPa. Jako ostatni etap może być konieczne przeprowadzenie uwodornienia katalitycznego /np. z użyciem H2 i Pd/C/ dla otrzymania żądanej grupy r1, np. przez przeprowadzenie alkinów lub alkenów w alkeny.
W celu wytwarzania nietoksycznych, fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 można stosować kwasy organiczne lub nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, szczawiowy, solny, bromowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy, winowy, embonowy, etanodwusulfonowy, sulfamowy, bursztynowy, cykloheksylosulfamowy, fumarowy, maleinowy i benzoesowy. Sole te wytwarza się znanymi metodami.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu stanów, których mediatorem jest 5-hydroksytry^^^mi^i^, takich jak depresja, lęk, anoreksja, otępianie starcze, choroba Alzheimera, migrena, zaburzenia seksualne. Związki te można także stosować w stanach bólowych i w celu modulacji pracy układu sercowo-naczyniowego.
Związki o wzorze 1 podaje się zwykle doustnie, doodbytniczo lub przez iniekcję, w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających substancję czynną w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem, np. chlorowodorku, bromowodorku, mleczanu, octanu, fosforanu, siarczanu, sulfaminianu, cytrynianu, winianu, szczawianu, itp., przy czym preparaty mają formę postaci dawkowanych. Postać dawkowana może być preparatem stałym, półstałym lub ciekłym. Na ogół substancja czynna stanowi 0,1 - 99% wagowych preparatu, a zwłaszcza 0,5 - 20% wagowych preparatu do iniekcji, a 0,2 - 50% wagowych preparatu doustnego·
W celu wytworzenia preparatu farmaceutycznego w formie postaci dawkowanej do podawania doustnego wybrany związek można zmieszać ze stałą zaróbką, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobiami, takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodne celulozy, lepiszcza, takie jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, względnie środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafina, itp., a następnie sprasować mieszaniną w tabletki. Gdy potrzebne są tabletki powlekane, otrzymane powyższą metodą rdzenie można powlekać stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu, itp. Alternatywnie tabletkę można powlekać polimerem rozpuezczonym w lotnym rozpuszczalniku lub mieszaninie takich rozpuszczalników. Oo powłoczek można dodawać barwniki pozwalające na łatwe rozróżnianie tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne Ich ilości.
165 166
W calu wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych substancję czynną można zmieszać np. z olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogę zawierać granulki substancji czynnej zmieszanej z zaróbkami wymienionymi powyżej w odniesieniu do tabletek, np. z laktozę, sacharozę, sorbitem, mannitem, skrobiami /np. skrobię ziemniaczaną lub kukurydzianą albo amylopektynę/, pochodnymi celulozy lub żelatynę. Twarde kspułki żelatynowe można także napełniać preparatami ciekłymi lub półstałymi.
Postacie dawkowane do podawania doodbytniczego mogę mieć formę roztworów lub zawiesin albo czopków zawierajęcych substancję czynnę zmieszanę z obojętnę podstawę tłuszczowę, względnie kapsułek doodbytniczych zawierajęcych substancję czynnę zmieszanę z olejem roślinnym lub parafinowym.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogę mieć formę syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierajęcych około 0,2 - 20% wagowych substancji czynnej i jako resztę cukier i mieszaninę etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogę zawierać środki barwięce, środki smakowa, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako zagęszczacz, względnie inne znane zaróbki.
Roztwory do podawania pozajelitowego drogę iniekcji można wytwarzać w formie wodnego roztworu rozpuszczalnej w wodzie farmakologicznie dopuszczalnej soli substancji czynnej o stężeniu korzystnie około 0,5 - 10% wagowych. Takie roztwory mogę także zawierać środki stabilizujęce i/lub buforujęce, przy czym korzystnie umieszcza się je w ampułkach zawierajęcych różne dawki leku.
Odpowiednia dawka dzienna zwięzków o wzorze 1 w leczeniu ludzi wynosi około 0,01-100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu doustnym, a 0,001 - 100 mg/kg przy podawaniu pozajelitowym.
Jak już wspomniano, zwięzki o wzorze 1 maję selektywne bezpośrednie działanie stymulujęce lub blokujęce wobec pewnej podgrupy ośrodkowych receptorów 5-HT. W celu zbadania powinowactwa zwięzków o wzorze 1 do tej podgrupy receptorów 5-HT zmierzono wpływ zwięzków na różne receptury w mózgu szczura in vitro. W tym celu zastosowano test więzania do receptorów 5-HT1a« Przed przystępieniem do testu korę mózgowę i hipokamp mózgu danego szczura poddawano sekcji i homogenizowano przez 10 sekund w 15 ml oziębionego lodem 50 mM buforu Tris-HCl, w obecności 4,0 mM CeC^ i 5,7 mM kwasu askorbinowego, przy pH 7,5, przy użyciu homogenizetora Ultrs-Turrax /Janke und Junkel, Staufen, RFN,/. Po wirowaniu przez 12,5 minuty z prędkościę 17000 obrotów/minutę /39800 x g w wirówce Beckman z chłodzonym silnikiem JA-17, Palo Alto, CA, St. Zjedn. Ameryki/ pastylki przeprowadzono ponownie w stan suspensji w tym samym buforze i powtórzono homogenizację i wirowania. Do każdej pastylki dodawano 5 ml ochłodzonego lodem 0,32 m roztworu sacharozy i całość homogenizowano przez 5 sekund. Próbki przechowywano w temperaturze -70°C. Przed użyciem rozcieńczano je buforem do stężenia 8 mg tkanki/ml i homogenizowano przez 10 sekund. Homogenizaty tkankowo inkubowano przez 10 minut w 37°C, a następnie dodawano 10 μΜ pargiliny i inkubację prowadzono przez kolejne 10 minut.
Test więzania do receptorów przeprowadzono metodę Peroutki, J. Neurochom., 47, 529-540 /1986/. Mieszanina inkubacyjna /2 ml/ zawierała 3-8-OH-OPAT /0,25 - 8 nM/, 5 mg/ml homogeni zatu tkankowego i 50 mM buforu Tris-HCl 4,0 mM CaCl- i 5,7 mM. kwasu askorbinowego, o pH 3
7,5. Analizowano 6 różnych stężeń H-8-CH-OPAT. Doświadczalne więzania zaczynano od dodania homogenizatu tkankowego, a następnie inkubacji w 37°C przez 10 minut. Mieszaniny inkubacyjne przesęczono przez filtry szklane Whatman CF/B z użyciem Brandell Cell Harvester /Gaithersburg, MO, Stany Zjedn. Ameryki/. Filtry przemywano dwukrotnie 5 ml lodowatego buforu 50 mM Tris-HCl o pH 7,5 i zliczanie prowadzono w 5 ml scyntylatora Ready-Solv HP /Beckman/ przy użyciu licznika scyntylacyjnego Beckman LS 3801. Więzanie nieswoistne mierzono po dodaniu 10 μM 5-HT do mieszaniny reakcyjnej. Oana poddano nieliniowej analizie komputerowej metodę najmniejszych kwadratów /Munson i Rodbard, Anal. Blochem., 107,
220 - 239 /1980/. Wartość Ki dla zwięzków z przykładów I i II, stanowięcych reprezentatywne zwięzki o wzorze 1, wyniosła odpowiednio 0,9 i 1,7 nM.
Wynalazek ilustruję następujęce przykłady.
Przykład I. Chlorowodorek /±/-8-ecetylo-2-/dwupropyloamino/tetraliny
165 166
A. /±/-2-Dwupropyloamino-8-,^trój fluorometyloeulfonyloksy/tetralina
Roztwór 7,0 g /24,8 mmola/ bezwodnika kwasu trójfluorometanosulfonowego w 20 ml dwuchlorometanu dodano do mieszaniny 3,4 g /24,8 mmola/ węglanu potasowego i 3,06 g /12,4 mmola/ 8-hydroksy-2-/dwupropyloamino/tatraliny w 300 ml dwuchlorometanu, utrzymywanej w -70°C. Po usunięciu łaźni chłodzącej mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę wyekstrahowano lodowatym wodnym roztworem węglanu potasowego i warstwę organicznnę wysuszono /nad węglanem potasowym/, przesączono i zatę^oi^o, Pozostałość oczyszczono w kolumnie z tlenkiem glinu, eluując eterem-lekką naftą /1 : 8/ i otrzymano 5,01 g oleju, który przeprowadzono w chlorowodorek, Po rekrystalizacji z etanolu-eteru otrzymano 5,01 g /97%/ czystego chlorowodorku 2-dwupropyloamino-8-/trójfluoromatyloeulfonylokey/tetraliny.
B. Chlorowodorek /+/-8-acatylo-2-/dwupropyloamino/tatraliny
Mieszaninę 455 mg /1,2 mmola/ 2-/dwupropyloamino/-8-/tróJfluoromatyloeulfonylokey/tβtraliny, 257 mg /1,44 mmola/ czterometylocyny, 158 mg /3,7 mmola/ chlorku litu, 61 mg /0,07 mmola/ dwuchloro/ϊ,1,-bie/dwufenylofoefino/ferroceno7palladu/II/ /PdCl /dppf//, 120 mg sit molekularnych 4 i i 10 ml dwumetyloformamidu /DMF/ mieszano w atmosferze tlenku węgla i 90°C przez 14 godzin. Katalizator odsączono i przesącz rozdzielono między wodę i eter, Warstwę organiczną wysuszono /siarczan sodowy/ i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z tlenkiem glinu, eluując eterem-lekką naftą /1 : 16/. Czyste frakcje połączono i po zatężeniu podziałano na powstały olej eterowym roztworem HCl. Otrzymano 158 g /70%/ czystego związku tytułowego, który można poddać rekrystalizacji z CHC^-eteru etylowego /t.t. 125 - 127°C/.
Przykład II. Chlorowodorek /-/-e-acetylo-^-Zdwupropyloamino/tetraliny Mieszaninę 910 mg /2,4 mmola/ /-/-2-/dwupropyloamino/-8-/trójfluorometylosulfonyloksy/ tetraliny, 514 mg /2,86 mmola/ czterometylocyny, 315 mg /7,44 -mmola/ chlorku litu, 12 mg /0,144 mmola/ dwuchloro-[”1,1’-bis/dwufanylofosfino/ferrocano ^palladu/II/ /PdClj/dppf//,
240 mg sit molekularnych 4 % i 20 ml dwumetyloformamidu /DMF/ mieszano w atmosferze tlenku węgla i 90°C przez 18 godzin. Katalizator odsączono i przesącz rozdzielono między wodę i eter. Warstwę organiczną wysuszono /siarczan sodowy/ i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z.tlenkiem glinu, eluując eterem-lekką . naftą /1 : 16/. Czyste frakcje połączono i po zatężeniu podziałano na powstały olej eterowym roztworem HCl. Otrzymano 323 g /44%/ czystego związku tytułowego o t.t. 114 - 116°C i [Ο]_70· -123,2° /c 1,0, ch3oh/.
Przykład III. Chlorowodorek /+/-8-banzoilo-2-/dwupropyloamino/tetraliny Mieszaninę 200 mg /0,52 mmola/ racemicznej 2-/dwupropyloamino/-8-/trójfluorometylosulfonyloksy/tetraliny, 154 mg /0,64 mmola/ fanylotróJmatylocyny, 69 mg /1,6 mmola/ chlorku litu, 26 mg /0,032 mmola/ dwuchloro[l,1*-bie/dwufenylofoefino/ferrocano7palladu/II/ /PdClg/dppf//, 2,6-dwu-t-but^l^^4-mety^^fenolu /katalizator/ 40 mg sit molekularnych 4 A° i dwumetyloformamidu mieszano w atmosferze tlenku węgla i 110°C przez 15 godzin. Mieszaninę rozdzielono między wodę i eter. Warstwę organiczną wysuszono /siarczan sodowy/ i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z tlenkiem glinu eluując eterem-lekką naftą /1 : 16/. Czyste frakcje połączono i po zatężeniu podziałano na powstały olej eterowym roztworem HCl. Otrzymano 100 mg /52%/ czystego związku tytułowego o t.t. 147,5 - 150°C.
Przykład IV. /*/-8-/1-Katopβntylo/-2-/dwuρropyloamino/tetralina
Mieszaninę 216 mg /0,52 mmola/ chlorowodorku 2-/dwupropyloamino/-8-/trójfluorometyloeulfonylokay/tetraliny, 218 mg /0,64 mmola/ czterobutylocyny, 105 mg /1,04 mmola/ trójetyloaminy, 68 mg /1,6 mmola/ chlorku litu, 26 mg /0,03 mmola/ dwuchloro[~l,1*-bis/dwufenylofoefino/ferroceno7palladu/II/ /PdClg/dppf//, 40 mg sit molekularnych 4 A i 5 ml dwumetyloformamidu /DMF/ mieszano w atmosferze tlenku węgla i 120°C przez 20 godzin. Katalizator odsączono i przesącz rozdzielono między wodę i eter. Warstwę organiczną wysuszono /siarczan sodowy/ i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z tlenkiem glinu eluując eterem-lekką naftą /1 > 16/. Czyste frakcje połączono i po zatężeniu po165 166 działano na powstały olej eterowym roztworem kwasu szczawiowego· Otrzymano 150 g /71%/ czystego związku tytułowego jako szczawian w postaci oleju·
Przykład V. Chlorowodorek /1S,1R/-8-benzoilo-1-matylo-2-/dwupropyloamino/ tetraliny·
A· /1S, 1R/-1-Metylo-2-/dwupropyloamino/-8-/trój fluorometyloeulfonyloksy/tetralina
Roztwór chlorowodorku /lS,lR/-1-mβtylo-8-metokey-2-/dwυpropyloemino/tetraliny /j.Med. Chem·, 1987, 30, 2105 - 2109/ w świeżo przedestylowanym 48% HBr mieszano w 120°C przez 3 godziny· Mieszaninę reakcyjną odparowano i rozdzielono między lodowaty nasycony roztwór NaHCO3 i dwuchlorometan· Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono· Surową /1S,lR/-8-hydrokey-1-metylo-2-/dwupropyloaιnino/tetralinę zastosowano bezpośrednio w następnym etapie· Do mieszaniny tego związku i 1,0 g /6,6 mmola/ węglanu potasowego w 10 ml dwuchlorometanu dodano w ciągu 15 minut, w -78°C i atmosferze azotu, roztwór 1,3 g /4,4 mmola/ bezwodnika kwasu trójfluorometanosulfonowego w 10 ml dwuchlorometanu· Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono ją i rozdzielono między nasycony roztwór węglanu potasowego i eter· Warstwę organiczną wysuszono nad węglanem potasowym, przesączono i zatężono· Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z tlenkiem glinu, eluując eterem-lekką naftą /1 i 8/· Czyste frakcje połączono i po zatężeniu otrzymano 744 mg /86%/ związku tytułowego w postaci trójfluorometanosulfonianu·
B· Chlorowodorek /1s,1R/-8-benzoilo-1-metylo-2-/dwupropyloamino/tatraliny Mieszaninę 100 mg /0,25 mmola/ /1S, 1R/-1-metylo-2-/dwupropyloamino/-8-/trójfluorometyloeulfonyloksy/tetraliny, 80 mg /0,33 mmola/ fenylotrójmetylocyny, 13 mg /0,015 mmola/ dwuchloro[“1,1'-bis/dwufenylofosfino/ferroceno7palladu/II/, 33 mg /0,77 mmola/ chlorku litu, 40 mg sit molekularnych 4 & i 2,6-dwu-t-butylo-4-metylofenolu /katalizator/ w 3 ml DMF mieszano przez noc w 90°C i atmosferze tlenku węgla· Mieszaninę przesączono przez celit, zatężono i poddano chromatografii w kolumnie z tlenkiem glinu, eluując eterem-lekką naftą /1 i 16/· Czyste frakcje połączono i po podziałaniu eterowym roztworem HCl otrzymano biały proszek, który poddano rekrystalizacji z chloroformu i eteru· Otrzymano 45 mg /47%/ związku tytułowego o t^t· 147,5 - 150°C·
Przykład VI· Chlorowodorek /«/-/-8-acetylo-2-N-cyklopropyloaminotetraliny W trójszyjnej kolbie poddano mieszaniu /♦/-/-2-N-cyklopropyloamino-8-/trójfluorometylosulfonyloksy/tetralinę /0,4 g, 1,2 mmola/, chlorek litowy /0,2 g, 4,7 mmola/ i DMF /6 ml/· Kolbę odgazowano i pięciokrotnie z biurety z wodą wpuszczono do kolby gazowy tlenek węgla· Oodano czterometylostannan /0,3 ml, 2,2 mmola/, dwuchloro[~l,1*-bis/dwufenylofoefino/ferroceno7pallad/II/ /40 mg, ilość katalityczna/ i 2,6-dwu-t-butylo-4-metylofenol /ilość katalityczna/, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze CO w 100° przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono ją eterem i przesączono przez celit· Przesącz przemyto NeHCOg i wysuszono /MgSO4/· Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surową oleistą pozostałość, którą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując EtOAc z 5% NH3· Czyste frakcje połączono i zatężono· Stanowiący pozostałość olej przeprowadzono w chlorowodorek, który poddano rekrystalizacji z etanolu/eteru i otrzymano 60 mg /20%/ czystego tytułowego związku o t«t· 196 - 198°C·
Przykład VII· Chlorowodorek /+/-/-8-acetylo-2-//'N-cyklopropylo-N-n-propyloamino/tetraliny
Mieszaninę /♦/-/-2-/N-cyklopropylo-N-n-propyloαmino/-8-/trójfluorometyloeulfonyloksy/tetraliny (1,5 g, 5,8 mmola), chlorku litowego (0,7 g, 1,5 mmola), DMF /15 ml/ zawierającego 1% wody, dwuchloro[1,l'-bie/dWufenylofosfino/ferra:enQ7palladύ /II/ /o,2 g, ilość 2,6-dwu-t-butylo-4-metyloienolu /ilość katalityczna/ i czterometylostannanu /0,8 g, 4,6 mmola/ mieszano w atmosferze CO w 110°C przez 7 godzin· Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w eterze/NHg· Rozdzielono warstwy i produkt /faza eterowa/ poddano obróbce kw^asern i zasadą i wysuszono /MgSO4/· Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surową oleistą pozostałość, którą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym,
165 166 eluując CH2Cl2/EtOAc /4 t 1/. Czyste frakcje połączono i zatężono. Stanowiący pozostałość olej przeprowadzono w chlorowodorek, który poddano rekrystalizacji EtOAc/eteru i otrzymano 140 mg /12%/ czystego tytułowego związku o t.t. 126 - 128°C.
Przykład VIII. Chlorowodorek /+/-/-8-acetylo-2-/N-izopropylo-N-n-propyloamino/tetraliny
Mieszaninę /+/-/-2-/N-izopropylo-N-n-propyloemino/-8-/trój fluorometylosulfonyloksy/ tetraliny /0,85 g, 2,2 mmola/, chlorku litowego /0,38 g, 9,0 mmoli/, DMF /35 ml/ zawierającego 1% wody, dwuchloro[,l,1,-bis-/dwufenylofosfino/ferroceno7pelledu/II/ /120 mg, ilość katalityczna/, 2,6-dwu-t-butylo-4-metylofenolu /ilość katalityczna/ i czterometylostannanu /0,48 g, 2,7 mmola/ mieszano w atmosferze CO w 110°C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto amoniakiem i wysuszono /MgSO4/. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surową oleistą pozostałość, którą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując EtOAc. Czysta frakcja połączono i zatężono. Chlorowodorek strącono z eteru /0°C/ i poddano rekrystalizacji z EtOAc/eteru, w wyniku czego otrzymano 130 mg /19%/ tytułowego związku o t.t.
154 - 156°C.
Przyk ład IX. Chlorowodorek /+/-/-8-ecetylo-2-N-izopropyloaminotetraliny
Mieszaninę /+/-/-2-N-izopropyloamino-8-/trójfluorometylosulfonyloksy/tetraliny /1,0 g,
3,0 mmole/, chlorku litowego /0,5 g, 11,8 mmola/, DMF /30 ml/ zawierającego 1% wody, dwjchloro/l,1*-bis/dwufenylofosfino/ferroceno7palledu/II/ /150 mg/, 2,6-dwu-t-butylo-4-metylofenolu /ilość katalityczna/ i czterometylostannanu /1,0 g, 3,0 mmola/ mieszano w atmosferze CO w 110° przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto NH3 i wysuszono /MgSO4/. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surową oleistą pozostałość, którą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując CH2Cl2/EtOAc /10 t 1, 0,5% NH4OH/. Czyste frakcje połączono i zatężono. Stanowiący pozostałość olej przeprowadzono w chlorowodorek, który wytrącono z eteru. Otrzymano 100 mg tytułowego związku o t.t. 241 - 243°C.
Przykład X. Chlorowodorek cis-1S,2R-1-metylo-8-acstylo-2-/Ń-/4-/8-azsspiro ^4,57^dskano-7,9-dion-8-ylo/butylo7propyloamino7tetraliny.
A. Chlorowodorek cis-1S,2R-1-metylo-8-metoksy-2-/N-/’’4-/8-azaepiro/’4,5 ^dekano-7,9-dion-8-ylo/butylo7propyloamino7tetraliny
Roztwór cie-1S,2R-1-metylo-B-metoksy-2-/propyloamino/tetraliny /300 mg, 1,28 mmola/, 8-/4-bromobutylo/-8-ezaepiro/~4,57dekano-7,9-dionu /427 mg, 1,42 mmola/ i węglanu potasowego /263 mg, 1,92 mmola/ w 10 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin /85°C/ i w atmosferze azotu przez 5 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując chloroformem/metanolem /15 1 1/. Czyste frakcje połączono i poddano działaniu eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymano 591 mg /92% tytułowego związku.
B. Chlorowodorek cis-1S,2R-1-metylo-8-hydroksy-2-/N-/4-/8-azaepiro/J,57dekano-7,9dion-8-ylo/butylo7propyloemino7tetraliny
Do roztwozu trójbrombu Oouc /1,63 g, 6,52 mmoCo/ w 15 o1 cmlorolorou dodedo aoztwóz związku z części A /370 mg, 0,81 mozWe3 w 10 ml CHCl3. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze poO/jowej i w αumosfedzθ azotu przez 10 godzin. Po zakończeniu reakcji dodano 10% wodnego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną po rozdzielaniu między dwuchlorometan i wodę wysuszono /NaoSO43, przesączono i zatężzn/. Pozostałość oczyszczono drogą rOd/mαUogdaUii w kzWumnie z żelem Odzeoi/okzwy/, eluując CHCW3/oeuαooWem /15 t 1/· Czyste frakcje połączono i poddano działaniu eterowego roztworu HCl, w wyniku czego /tdzymano 370 mg /95%/ tytułowego związku.
C. ChWzrowodzreO ris-1S,2R-1-metylz-8-/tr0j UluoromβtyWosulU/oyW/0sy/-0-/“N-/”4-/8-αzαβpid//“4,5^dekanz-7,9-dioo-8-yWz3butylz7plzpylzaoioz7tetreliny.
Roztwór bezwodnika kwasu trOjUluzrzmetθnzβulUzoowego /178 mg, 0,63 mmolα3 w 5 ml
165 166
CH2Cl2 dodano do mieszaniny związku z części B /185 mg, 0,42 mmola/, kolidyny /76 mg, 0,63 mmola/ i węglanu potasowego /86 mg, 0,63 mmola/ w 10 ml CHRCl2, całość mieszano w -78°C przez 2 godziny, po czym reakcję przerwano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu K2CO3· Całość wyekstrahowano trzykrotnie 30 ml ^2^2 i fazę organiczną wysuszono /^CO^/, przesączono i zstężrnr· Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z tlenkiem glinowym, eluując ataram/kθkką naftą /1 1 1/, a potem eterem· Czyste frakcje połączono i poddano działaniu eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymano 217 mg /84%/ tytułowego związku·
D· Chlorowodorek cls-lS,2R-1-matplo-8-acatylr-2-[“N-[’4-/8-azssolro[”4,57dekano-7,9-dion -8-ykr/butpko7poooykramlno7tetralinp
W szczelnie zamkniętej kolbie przepłukanej uprzednio azotem mieszano w atmosferze CO i w 120°C, w ciągu 18 godzin, związek z części C /120 mg, 0,21 mmola/, trójbutyloetoks^inylocynę /83 mg, 0,23 mmola/, chlorek blθ/trójfenpkrfisfina/oslksdu /18 mg, 0,025 mmola/, trójfenpkrfosfinę /22 mg, 0,084 mmola/, chlorek litowy /71 mg, 1,68 mmola/ i kryształek R,6-t-butplr-4-matpkrfenoku /inhibitor rodników/· Mieszaninę zatężono pod próżnią dla usunięcia DMF, po czym pozostałość mieszano z 10% wodnym roztworem HCl w temperaturze pokojowej przez 15 einut· Roztwór zalkalizowano 1M NaOH i wyekstrahowano trzykrotnie 30 ml eteru· Fazę organiczną .wysuszono /^CO^/, przesączono i zatężono· Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z tlenkiem glinowym, eluując eterem/lekką naftą /2 1 1/, a potem eterem· Czyste frakcje połączono i poddano działaniu eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymano 80 mg /76%/ tytułowego związku o [~O(_722 “ 2i°°·
Przykład XX· Chlorowodorek /-/-8-acatykr-5-fluooo-2-/dwuooppylosmino/tetrallny
Mieszaninę 100 mg /0,25 mmola/ chlorowodorku /-/-5-/flurrr-8-/toójflurormetykosulfonykrksy/tatoaliny, 54-mg /0,30 mmola/ czteormatplrstannanu, 33 mg /0,78 mmola/ chlorku litu,
12,3 mg /0,01 mmola/ dwuchloro[,l,1*-bl8/dwufanykofoβfino/faoorcenp7psklsdu/II/, 25 mg sit molekularnych 4 / i parę ziarenek R,6-dwu-t-butpkr-4-metylrfenoku w 2 ml dimetyloformamidu mieszano w atmosferze CO i 90°C przez 16 godzin· Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celu, a przesącz rozdzielono między wodę i eter· Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono /węglan potasowy/, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie .z tlenkiem glinu eluując eterem/eterem naftowym /1 » 8/· Surową aminę przeprowadzono w chlorowodorek, który poddano rekrystalizacji z octanu etylu/eteru· Otrzymano 5 mg /6%/ czystego tytułowego związku o t,t· 109 - 110°C·
165 166
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminotetraliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, przy czym metyl ma konfigurację cis, Z oznacza atom wodoru, R oznacza Ci-^-elkil lub fenyl, R oznacza atom wodoru lub Ci-4-alkil, a RJ oznacza Ci-g-alkil, Cg-g-cykloalkil lub grupę o wzorze 2, w którym n oznacza 1 lub 2, a także ich enancjomerów i farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupę odszczapiajęcą się, korzystnie ugrupowania toójfluoromatsnosulfonlsnu, a R, R , R i Z mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze 1 w cyklu reakcji katalitycznych z użyciem zerowartościowego metalu przejściowego zdolnego do ulegania utleniającej addycji do wiązań aryl-X, korzystnie palladu, prowadząc działanie tlenkiem węgla, a następnie transmetalację między powstałym karbonylowanym kompleksem σ -aryl-metyl-Χ i związkiem o wzorze R -M , w którym M oznacza metal, korzystnie cynę, a r1 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie powstały związek w postaci zasady przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalne addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól przeprowadza eię w zasadę lub inną fizjologicznie dopuszczalny sól z kwasem i ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste izomery
  2. 2· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze r1-m1, w którym r1 oznacza metyl lub pentyl, a ma znaczenie, podane w zastrz. 1.
  3. 3· Sposób według 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje ssę zwięą
    3 2 zek o wzorze 3, w którym R oznacza propyl, izopropyl lub cyklopropyl, a R, R , X i Z mają znaczenie, .podane w zastrz. 1.
  4. 4- Sposób według zaetrz. 1 albo 2, znamienny ty,, że stosuje ssę zwwęą
    2 3 zek o wzorze 3, w którym R2 oznacza propyl, a R, RJ, X i Z mają znaczenie, podane w zastrz. 1·
  5. 5· Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sminotatraliny o ogólnym wzorze 1, w którym
    R oznacza atom wodoru lub metyl, przy czym metyl ma konfigurację cis, Z oznacza atom fluo12 3 ru, R oznacza C^g-alkil lub fenyl, R oznacza atom wodoru lub C^^^-alkil, a r3 oznacza C1-g-alkil, C3-g-cykloalkil lub grupę o wzorze 2, w którym n oznacza 1 lub 2, a także ich ansncjomarów i farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupę odezczeplsjęcą się, korzystnie ugrupowanie trójfluorornstanosulfonianu, a R, R , R i Z mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze 1 w cyklu reakcji katalitycznych z użyciem zerowartościowego metalu przejściowego M° zdolnego do ulegania utleniającej addycji do wiązań aryl-X, korzystnie palladu, prowadząc działanie tlenkiem węgla, a następnie transmetalację między powstałym karbonylowanym kompleksem σ -aryl-metyl-X i związkiem o wzorze r1-m\ w którym oznacza metal, korzystnie cynę, a r1 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie powstały związek w postaci zasady przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól przeprowadza się w zasadę lub inną fizjologicznie dopuszczalną sól z kwasem i ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste izomery·
  6. 6· Sposób według zastrz· 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze r1-m1, w którym R^ oznacza metyl lub pentyl, a na znaczenie, podane w zastrz· 1.
  7. 7· Sposób według zastrz· 5 albo 6, znamienny tym, że stosuje się zwią3 2 zek o wzorze 3, w którym R oznacza propyl, izopropyl lub cykloproyyl. , o ,, R , X 1 Z mają znaczenie, podane w zastrz· 1·
  8. 8· Sposób według zastrz· 5 albo 6, znamienny tym, że ssoeuje się zwią2 3 zek o 'wzorze 3, w którym R oznacza proooP, a R, R, X IZ maję w zastrz· 1·
    165 166
PL90285330A 1989-05-26 1990-05-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2 -aminotetraliny PL PL PL PL PL PL165166B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285330A1 PL285330A1 (en) 1991-11-04
PL165166B1 true PL165166B1 (pl) 1994-11-30

Family

ID=20376074

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285330A PL165166B1 (pl) 1989-05-26 1990-05-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2 -aminotetraliny PL PL PL PL PL
PL90300984A PL164245B1 (pl) 1989-05-26 1990-05-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90300984A PL164245B1 (pl) 1989-05-26 1990-05-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (pl)
EP (1) EP0399982B1 (pl)
JP (1) JP2818692B2 (pl)
KR (1) KR100193981B1 (pl)
CN (1) CN1023399C (pl)
AT (1) ATE129696T1 (pl)
AU (1) AU644081B2 (pl)
CA (1) CA2032498C (pl)
CY (1) CY1989A (pl)
CZ (1) CZ286038B6 (pl)
DD (1) DD298909A5 (pl)
DE (1) DE69023274T2 (pl)
DK (1) DK0399982T3 (pl)
DZ (1) DZ1417A1 (pl)
ES (1) ES2078962T3 (pl)
FI (1) FI114151B (pl)
GR (1) GR3018566T3 (pl)
HK (1) HK55697A (pl)
HR (1) HRP920622B1 (pl)
HU (2) HUT58685A (pl)
IE (1) IE75057B1 (pl)
IL (1) IL94428A (pl)
IS (1) IS1663B (pl)
JO (1) JO1617B1 (pl)
LT (1) LT3966B (pl)
LV (2) LV10243B (pl)
MX (1) MX20842A (pl)
NO (1) NO176603C (pl)
NZ (1) NZ233724A (pl)
PH (1) PH31110A (pl)
PL (2) PL165166B1 (pl)
PT (1) PT94163B (pl)
RU (1) RU2093507C1 (pl)
SA (1) SA90100274B1 (pl)
SE (1) SE8901889D0 (pl)
SI (1) SI9011006B (pl)
SK (1) SK280731B6 (pl)
UA (1) UA40562C2 (pl)
WO (1) WO1990014330A1 (pl)
YU (1) YU48830B (pl)
ZA (1) ZA903801B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0476016T3 (da) * 1989-05-31 1999-07-05 Upjohn Co CNS-aktive 8-heterocyclyl-2-aminotetralin-derivater
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
DE69218813T2 (de) * 1991-02-08 1997-08-14 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline
US5633273A (en) * 1991-03-28 1997-05-27 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indoles
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
AU1106195A (en) * 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) * 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
PT1831159E (pt) * 2004-12-21 2010-03-03 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e de indano e as suas utilizações
JP2008524277A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラリン及びインダン誘導体、並びにそれらの５−ｈｔ拮抗薬としての使用
ES2566479T3 (es) * 2006-01-06 2016-04-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona
IL305901A (en) 2021-03-17 2023-11-01 Receptos Llc Methods for the treatment of atopic dermatitis using antibodies against IL-13

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0168505B1 (en) * 1984-05-22 1989-08-09 Whitby Research Incorporated Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
EP0209275B1 (en) * 1985-06-26 1988-10-19 Smithkline Beckman Corporation Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
DE69013672T2 (de) * 1989-01-09 1995-03-30 Upjohn Co Halogensubstituierte aminotetraline.
DK0476016T3 (da) * 1989-05-31 1999-07-05 Upjohn Co CNS-aktive 8-heterocyclyl-2-aminotetralin-derivater

Also Published As

Publication number Publication date
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
NO176603B (no) 1995-01-23
SI9011006A (en) 1997-12-31
CN1023399C (zh) 1994-01-05
NO910310L (no) 1991-01-25
PL285330A1 (en) 1991-11-04
NO910310D0 (no) 1991-01-25
DD298909A5 (de) 1992-03-19
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
HUT58685A (en) 1992-03-30
FI114151B (fi) 2004-08-31
HK55697A (en) 1997-05-09
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
YU48830B (sh) 2002-03-18
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
PH31110A (en) 1998-02-23
CN1047494A (zh) 1990-12-05
IE901833L (en) 1990-11-26
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
LV10243B (en) 1995-04-20
PT94163B (pt) 1996-12-31
NO176603C (no) 1995-05-03
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
SK256090A3 (en) 2000-07-11
LV11736A (lv) 1997-04-20
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
HU211880A9 (en) 1995-12-28
IL94428A (en) 1995-12-31
LT3966B (en) 1996-05-27
LTIP1723A (en) 1995-08-25
PT94163A (pt) 1991-01-08
IS3580A7 (is) 1990-11-27
KR920701121A (ko) 1992-08-11
MX20842A (es) 1993-11-01
IS1663B (is) 1997-07-04
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20
CA2032498C (en) 2002-03-26
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
LV11736B (en) 1997-10-20
ZA903801B (en) 1991-01-30
JO1617B1 (en) 1991-11-27
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
LV10243A (lv) 1994-10-20
NZ233724A (en) 1993-01-27
HU904810D0 (en) 1991-06-28
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
AU5818590A (en) 1990-12-18
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
AU644081B2 (en) 1993-12-02
CY1989A (en) 1997-09-05
IL94428A0 (en) 1991-03-10
IE75057B1 (en) 1997-08-27
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
SI9011006B (sl) 1998-12-31
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
YU100690A (en) 1992-05-28
US5635537A (en) 1997-06-03
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
EP0399982B1 (en) 1995-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165166B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2 -aminotetraliny PL PL PL PL PL
EP1404317B1 (en) 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht 6? and/or 5-ht 7? serotonin receptors
AU640003B2 (en) Method of inhibiting gastric acid secretion
US5639778A (en) Indoletetralins having dopaminergic activity
JP2879972B2 (ja) 新規なクロマンおよびチオクロマン誘導体
JPH07206818A (ja) インドリルシクロアルカニルアミン抗偏頭痛剤
JPH09501429A (ja) 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
US5633276A (en) Indoline derivatives, method of preparation and use
JP2008519797A (ja) アザインドールカルボキシアミド類
JPS63156763A (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
EP0457883B1 (en) New bicyclic amino-substituted compounds
JP2009545555A (ja) 置換インダニルスルホンアミド化合物、それらの調製、および薬剤としての使用
JP2791069B2 (ja) シクロオクタン神経保護剤
JPH07179344A (ja) 抗片頭痛性トリプタミンシクロブテンジオン誘導体
WO2024086682A2 (en) 5-ht2a receptor ligands
BRPI0609603A2 (pt) cicloexano-1,4-diaminas substituìdas com piperazinila
HK1068792B (en) 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht6 and/or 5-ht7 serotonin receptors
JP2002519346A (ja) １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルメチル）ピペラジン：ドーパミン受容体サブタイプ特異リガンド