LT3966B - Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition - Google Patents

Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
LT3966B
LT3966B LTIP1723A LTIP1723A LT3966B LT 3966 B LT3966 B LT 3966B LT IP1723 A LTIP1723 A LT IP1723A LT IP1723 A LTIP1723 A LT IP1723A LT 3966 B LT3966 B LT 3966B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
alkyl
aryl
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
LTIP1723A
Other languages
English (en)
Inventor
Berit Christina Elisabe Hoeoek
Anna Lena Maria Bjoerk
Uli Alf Hacksell
Sven-Erik Hillver
Ye Liu
Eva Charlotta Mellin
Eva Marie Persson
Karl Jerk Vallgaarda
Yu Hong
Nils-Erik Anden
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of LTIP1723A publication Critical patent/LTIP1723A/xx
Publication of LT3966B publication Critical patent/LT3966B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Šis išradimas liečia naujus 8-karbonil/aril- pakeistus 2-aminotetralinus, enantiomerus ir jų druskas, gavimo būdus, farmacines kompozicijas, turinčias minėtų junginių, bei jų panaudojimą terapijoje.
Išradimo objektu yra junginių pritaikymas terapijoje, ypač tokių junginių, kurie turi terapinį poveikį per centrinę nervų sistemą (CNS). Kitu objektu yra pritaikymas junginių, turinčių selektyvų efektą į 5-hidroksitriptamino receptorius žinduoliams, įskaitant žmones.
Terapiškai naudojami tetralino dariniai, turintys poveikį j
5-hidroksitriptamino neuronus žinduoliams yra žinomi iš EP 41488, EP 270947 ir EP 272534.
Šio išradimo objektu yra gavimas naujų junginių, kurie turi didelį giminingumą 5-hidroksitriptamino receptoriams centrinėje nervų sistemoje tuo pačiu metu, kai jie veikia kaip agonistai, daliniai agonistai arba antagonistai j serotonino receptorius.
Taip, nauji formulės I junginiai, pagal šį išradimą, taip pat kaip ir jų enantiomerai bei druskos yra naudojami gydyti 5-hidroksitriptamino sukeltas būsenas ir negalavimus tokius, kaip depresija, nerimas, anoreksija (apetito nebuvimas), senatvinė silpnaprotystė, Alchaimerio liga, migrena, termoreguliacija ir lytiniai sutrikimai. Kiti išradimo aspektai liečia junginių, jų enantiomerų bei druskų panaudojimą nuskausminimui ir kardiovaskuliarinės sistemos moduliacijai.
Taip, išradime gaunami junginiai, turintys bendrą formulę
kurioje
R yra vandenilis arba metilas, su sąlyga, kad Ci - metilo pakaitas yra ciskonfigūracijoje,
Z yra vandenilis arba halogenas,
Q yra COR1 arba 5- arba 6-naris arilas, kuris gali turėti 1 arba 2 heteroatomus tokius, kaip N, O ar S ir galintis būti arba (i) pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš halogeno, CN, CF3, Ci-6-alkilo, C2-6- alkenilo arba žemesnio alkoksi, arba (ii) sujungtas su dviem gretimais anglies atomais j arilo žiedą, o minėtas arilo žiedas pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš halogeno, CN, CF3, Ci-6-alkilo, C2-6- alkenilo ar žemesniojo alkoksi,
R1 yra C^-alkilas arba 5- arba 6-naris aromatinis žiedas, kuris gali turėti heteroatomus, parinktus iš O ir S ir galintis būti arba (i) pasirinktinai pakeistas pakaitais, nepriklausomai parinktais iš halogeno, CF3, žemesniojo alkoksi, arba (ii) sujungtas su dviem gretimais anglies atomais j benzeno žiedą, o minėtas benzeno žiedas pasirinktinai pakeistas pakaitais, nepriklausomai parinktais iš halogeno, CF3, žemesniojo alkilo ar žemesniojo alkoksi,
R2 yra vandenilis arba Ci-6-alkilas,
R3 yra Cv6-alkilas arba grupė
-(CH2)a-R4,-CH2-CH=CH-(CH2)b-R4,
kurioje a yra nuo 1 iki 5, b yra 0,1 arba 2, c yra 1,2, 3 arba 4, d yra 2 arba 3,
X yra 0, S arba NR5, kurioje
R5 yra vandenilis, cikloaikilas, alkilas, Ci-6-alkilas, pasirinktinai pakeistas vandeniliu, aminu, alkilaminu, dialkilaminu, karbomoilu arba sulfamoilu, arilu, heteroarilu, arilalkilu, alkoksikarbonilu, alkilsulfonilu, fenilsulfonilu, tolilsulfonilu, benzilsultonilu, formilu, karbomoilu arba sulfamoilu,
R4 yra vandenilis, halogenas, CF3, CN arba grupė -OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2N R8R9, -SOmR10, -NR11R12
kurioje c, d ir X turi reikšmes, nurodytas anksčiau,
A yra vandenilis, alkilsulfonilas, fenilsulfonilas, tolilsulfonilas, benzilsulfonilas, acilas arba alkoksikarbonilas,
R6 yra vandenilis, alkilas, alkenilas, cikloaikilas, arilas, arilalkilas, acilas, alkoksikarbonilas, ariloksikarbonilas,
R7 yra vandenilis, alkilas, alkenilas, arilas arba arilalkilas,
R8 arba R9 yra vienodi arba skirtingi, o kiekvienas yra vandenilis, arilas, alkilas arba arilalkilas,
R10 yra alkilas, cikloalkilas, arilas arba arilalkilas ir arilo liekana, kuri gali būti pakeista halogenu, cianu, alkilu, alkoksilu, trifluormetilu, arba trifluormetoksilu, m yra 0,1 arba 2,
R11 arba R12 yra vienodi arba skirtingi, o kiekvienas yra vandenilis, alkilas, arilas arba arilalkilas ir arilo liekana, kuri gali būti pakeista halogenu, cianu, alkilu, alkoksilu arba trifluormetilu, arba
R11 ir R12 kartu su azoto atomu sudaro žiedą:
O N I kur n yra 1 arba 2
R2 ir R3 kartu su azoto atomu sudaro sekančios formulės žiedą
kuriame, c ir d turi reikšmes, nurodytas aukščiau, ir Y yra O, S arba grupė NR5 arba CH(CH2)e- NHR5, kur
R5 turi reikšmes, nurodytas aukščiau, ir e yra 0,1,2, 3 arba 4, ir jų enantiomerai ir fiziologiškai tinkamos druskos.
Alkilu formulėje I yra linijinės arba šakotos alkilo grupės, turinčios 1-12 anglies atomų, pvz., metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, t-butilas, n-pentilas, i-pentilas, n-heksilas, l-heksilas, n-heptilas, i-heptilas, n-oktilas ir butoksi, pentoksi, izopentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi, izoheptoksi, oktoksi ir izooktoksi.
Žemesniuoiu alkoksilu formulėje I yra linijinės alkoksilo grupės, turinčios 1-4 anglies atomus, pvz., metoksilo, etoksilo, propoksilo ar butoksilo, geriau, kai yra metoksilo ir etoksilo grupės.
5- arba 6-naris arilas, kuris gali turėti 1 ar 2 heteroatomus, parinktus iš N,
O arba S ir būti arba (i) pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš halogeno, CN, CF3, Ci-6-alkilo, C2-6- alkenilo ar žemesniojo alkoksi, arba (ii) sujungtas su dviem gretimais anglies atomais j arilo žiedą, o minėtas arilo žiedas yra pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš halogeno, CN, CF3, Cve-alkilo, C2.6- alkenilo ar žemesniojo alkoksilo, o pažymėtu Q formulėje I yra arba (i) pakeistas arba nepakeistas fenilas, tienilas, furilas, piridilas, pirimidilas, pirazinilas, piradazinilas, tiozololilas, izotiozololilas, oksazolilas, izooksazolilas, imidazolilas, pirazolilas, piperazinilas arba morfolinas, arba (ii) pakeistas ar nepakeistas chinolinas, izochinolinas, chinazolilas, chinoksazolilas arba indolilas.
Acilu formulėje I yra fenilas arba linijinė ar šakota anglies atomų grandinė, turinti 1-6 anglies atomus, geriausiai, 1-4 anglies atomus, sujungtus su karbonilo grupe, pvz., benzoilas, acetilas, etilkarbonilas, propilkarbonilas, izopropilkarbonilas, butilkarbonilas ir izobutirilkarbonilas.
Aril u formulėje I yra aromatinė liekana, turinti 6-12 anglies atomų, pvz., fenilas, naftilas ir bifenilas.
Arilalkilu formulėje I yra arilo liekana, turinti 7-14 anglies atomų, sujungtų su alkileno grandine, tinkamiausia arilalkilo liekana yra su 1-6 anglies atomų alifatinėje grandinėje ir 6-12 anglies atomų aromatiniame žiede. Pvz., benzilas, naftilmetilas, fenetilas irfenilpropilas.
Alkoksi karbonilu formulėje I yra grupė -CO alkilas, kurioje II O alkilo reikšmės nurodytos aukščiau. Tinkamiausios yra alkoksikarbonilo grupės, turinčios 1-4 anglies atomus alkilo grandinėje, pvz., metoksikarbonilas, etoksikarbonilas, propoksikarbonilas, izopropoksikarbonilas, butoksikarbonilas ir izobutoksikarbonilas.
Halogenu formulėje I yra fluoras, chloras, bromas, jodas, o tinkamiausiais yra fluoras, chloras ir bromas, o ypač fluoras.
Pavyzdžiais tinkamų 5- arba 6-narių aromatinių žiedų, turinčių C, O ar S atomus, yra fenilas, tienilas ir furanilas. Pavyzdžiu tinkamo 5- arba 6-nario aromatinio žiedo, turinčio C, O ar S atomus, kuris sujungtas su 2 gretimais anglies atomais, yra benzofuranas.
Išradime minimi junginiai turi vieną ar du asimetrinius anglies atomus. Kai R yra vandenilis, junginiai turi asimetrinį anglies atomą, gretimą azoto atomui, t.y. C2, ir kai R yra metilas, tai junginiai turi asimetrinį anglies atomą, gretimą azoto atomui ir asimetrinis anglies atomas gretimas metilo grupei, t.y. C1 ir C2. Taip, junginiai egzistuoja kaip 2 ar 4 stereoizomerai, t.y. enantiomerai ir/arba diastereomerai. Abu gryni enantiomerai ir raceminiai mišiniai yra šio išradimo kompetencijoje. Junginių terapinės savybės gali didesniu ar mažesniu laipsniu būti priskirtos racematams ir enantiomerams.
Formulės I Crmetilinti dariniai, kuriuose metilo pakaitai yra ciskofigūracijoje 2-amino pakaitų atžvilgiu prie C2, gali būti kaip potencialūs 5-hidroksitriptamino receptorių agonistai. Tinkamiausi junginiai turi 1S, 2R- konfigūraciją.
Organinės ir neorganinės rūgštys gali būti naudojamos fiziologiškai priimtinų netoksiškų druskų sudarymui su išradimo junginiais. Tokiomis rūgštimis yra sieros, azoto, fosforo, oksalo, druskos, vandenilio bromido, citrinos, acto, pieno, vyno, pamoino, etandisulfo, sulfamino, gintaro, cikloheksilsulfo, fumaro, maleino ir benzoinė rūgštys. Šios druskos yra dažniausiai gaunamos žinomais iš anksčiau metodais.
Tinkamais junginiais yra tie, kai Q yra fenilas, fluorfenilas, tienilas arba furanilas arba COR1, kur R1 yra CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5Hn, ciklopropilas, metilciklopropilas, metilciklobutilas, ir R3 yra Ci-6-alkilas, ir R yra vandenilis.
Gavimo būdai
Šio išradimo junginiai gali būti gauti pagal vieną iš sekančių būdų, sudarančių tolimesnius išradimo aspektus.
a) Junginio formulės II reakcija
kurioje
X yra nueinanti grupė, tokia kaip trifluormetansulfonatas (If), fosfonatas, halogenas, toks kaip Br ar J, o R, R2 ir R3 yra nurodyti aukščiau, pakeičiant grupę X į karboksigrupę COR1 tam, kad susidarytų junginys (IA).
Junginys (II) gali būti paverstas į junginį (IA) sekančiu katalitiniu ciklu. Metalas (M) būtų nulinio valentingumo pereinamasis metalas M°, toks, kaip Pd ar Ni, galintis įvykdyti oksidacinį prijungimą prie aril-X-jungties, t.y. arilhalogeninio ryšio. M° gali būti generuojamas in situ iš M, veikiant anglies monoksidu (CO). M1 gali būti toks metalas, kaip Sn, Mg, Zn, Zr, B, Al, Li, kurie gali įvykdyti metalo pernešimą pradžioje susidariusio karbonilinto 5-aril-metal-X-komplekso pagalba (t.y. δ-aril-metalhalogenido kompleksas).
Kitais reagentais yra anglies monoksidas, aminas toks, kaip trietiiaminas, inertiniame organiniame tirpiklyje, geriausiai poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas (DMF), dimetilsulfoksidas (DMSO), acetonas, acetonitrilas ir kt. Reakcija įprastai vykdoma temperatūroje tarp +40 ir +120° C, esant slėgiui tarp 1 ir 5 barų. Galiausiai reikia vykdyti katalitinį hidrinimą (naudojant H2, Pd(C)) norimos R1 grupės gavimui, t.y. paversti alkinus arba alkenus į alkanus.
b) Junginys (IA) taip pat gali būti gaunamas atvirkštiniu būdu:
Reakcija, kaip katalitinis ciklas, naudojant nuliavalentj pereinamąjį metalą M°, tokį kaip Pd arba Ni, turinčių galimybę atlikti oksidacinį prijungimą prie R1-X, kur R1 nurodytas prie formulės IA ir X yra nueinanti grupė, tokia, kaip halogenas, veikiant anglies monoksidu, prijungia III formulės junginį.
R1-CO-M11-X gali būti taip pat tiesiogiai gautas iš R1-COC1. Reakcijos sąlygos ir reagentai yra tokie pat, kaip aprašyta būde a) anksčiau.
R3
c) Junginio formulės (II) reakcija
kurioje X yra nueinanti grupė, tokia, kaip trifluormetansulfonatas (lf), fosfonatas, halogenas, toks, kaip Br, J ir R, R2 ir R3 yra nurodyti anksčiau, X grupė pakeičiama į 5- arba 6-narį arilą (Ar), kuris gali turėti 1 ar 2 heteroatomus, parinktus iš N, O arba S, kuris gali būti arba pakeistas, arba sujungtas su dviem gretimais anglies atomais į arilo žiedą, kaip parodytą anksčiau tam, kad sudarytų formulės (IB) junginį.
Junginys (II) gali būti paverstas į (IB), reaguojant su nuliavalentiniu pereinamuoju metalu M°, tokiu kaip Pd ar Ni, galinčiu įvykdyti oksidacinį prijungimą prie aril-X-ryšio. Tinkamas arilo pakaitas gali būti įvedamas per trialkilarilalavą.
Kitais reagentais yra aminas, toks, kaip trietilaminas ir ličio druskos, pvz., ličio chloridas. Geriausiai reakcija vyksta poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame, kaip dimetilformamide, dioksane, acetonitrile ar dimetilsulfokside, esant temperatūrai tarp +40 ir 120°C.
d) Junginio formulės (V) reakcija
kurioje X yra nueinanti grupė, tokia, kaip trifluormetansulfonatas (Tf), Z yra halogenas ir R, R2 ir R3 yra nurodyti aukščiau, X grupė pakeičiama į grupę Q, kuri reiškia karboksigrupę COR1 arba 5- arba 6-narį arilą, atitinkantį aukščiau nurodytas reikšmes ir gaunama būdu a), b) ir c).
e) Junginio formulės (IV) reakcija (aprašyta EP 272534)
kurioje R2 ir R3 yra nurodyti aukščiau, pakeičiant nitrilą j karboksigrupę COR1 tam, kad susidarytų junginys (IA). Reakcija vyksta veikiant metalo organiniu reagentu, geriausiai ličio organiniu reagentu arba Grinjaro reagentu inertiniame organiniame tirpiklyje, geriausiai nepoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame, kaip eteriai, t.y., dietilo eteris, tetrahidrofuranas, benzenas, o hidrolizuojamas tarpinis kompleksas duoda norimą junginį.
Farmaciniai preparatai
Pagal šj išradimą formulės I junginiai gali būti įprastai skiriami peroraliai, per rėktum arba injekcijomis, paruoštomis vaistinėmis formomis, įjungiančiomis aktyvų ingredientą arba laisvą bazę, arba farmaciškai tinkamos netoksinės rūgšties adityvios druskos pavidalu, t.y., hidrochlorido, hidrobromido, laktato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartrato, oksalato ir kitų, farmaciškai tinkamų dozuotų vaistinių formų pavidalu. Dozuotos formos gali būti pagamintos kietos, pusiau kietos arba skystos. Paprastai aktyvi medžiaga sudaro tarp 0,1 ir 99 preparto masės %, konkrečiau - tarp 0,5 ir 20 masės % preparato injekcijoms ir tarp 0,2 ir 50 masės %, gaminant peroraliam skyrimui.
Farmacinių kompozicijų, turinčių I formulės junginių, dozuotos formos peroraliam naudojimui gaminamos parenkant tinkamus junginius ir maišant su kietais inertiniais nešikliais, pvz., laktoze, sacharozę, sorbitoliu, manitoliu, krakmolu, tokiu, kaip bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas ar amilopektinas, celiuliozės dariniais, rišikliais, tokiais, kaip želatina ar polivinilpirolidonas, ir kietintojais, tokiais, kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, polietilenglikolis, vaškai, parafinas ar pan., ir tada suspaudžiama į tabletes. Jeigu reikalingos padengtos tabletės, šerdis, pagaminta taip, kaip aprašyta anksčiau, gali būti padengta koncentruotu cukraus tirpalu, kuriame gali būti, pvz., gumiarabiko, želatinos, talko, titano dioksido ir pan. Alternatyviai tabletės gali būti padengtos polimeru, žinomu iš anksčiau, ištirpintu greitai garuojančiame organiniame tirpiklyje arba organinių tirpiklių mišinyje. Dažančių medžiagų taip pat gali būti įdėta į apvalkalą tam, kad lengvai galima būtų atskirti tabletes, turinčias arba skirtingus kiekius aktyvios medžiagos, arba skirtingas pačias aktyvias medžiagas.
Minkštų želatinos kapsulių gamybai aktyvi medžiaga gali būti sumaišyta, pvz., su augaliniu aliejumi arba polietilenglikoliu. Kietos želatinos kapsulės gali turėti aktyvios medžiagos granules, naudojant aukščiau minėtus priedus tabletėms, kaip antai, laktozę, sacharozę, sorbitolj, manitolį, krakmolus (pvz., bulvių, kukurūzų arba amilopektiną), celiuliozės darinius arba želatiną. Be to, vaistų tirpalai arba pusiau tirpalai gali užpildyti kietos želatinos kapsules.
Dozuotos vaistų formos, skirtos naudojimui per rėktum, gali būti tirpalai arba suspensijos, arba gali būti pagamintos žvakučių pavidale, įjungiant aktyvią medžiagą su priedais į neutralų riebalinį pagrindą arba želatininėmis žvakutėmis, turinčios aktyvios medžiagos, sumaišytos su augaliniu aliejumi arba parafininiu aliejumi.
Skysti geriami vaistai gali būti sirupo arba suspensijos pavidale, pavyzdžiui, yra aprašyti tirpalai, turintys apie 0,2-20 masės % aktyvios medžiagos, pridedant cukraus, ir mišinys spirito, vandens, glicerino ir propilenglikolio. Tokie skysti preparatai gali turėti pasirinktinai spalvotų medžiagų, putojimo sukėlėjų, sacharino arba karboksimetilceliuliozės kaip tirštiklio ir kitų žinomų ir naudojamų priedų.
Tirpalai, skiri injekcijoms, gali būti vandeniniai arba vandenyje tirpių farmaciškai tinkamų aktyvios medžiagos druskų vandeniniai tirpalai, o tinkamiausios koncentracijos yra 0,5-10 masės %. Tokie tirpalai taip pat gali turėti stabilizatorių ir/arba buferių, ir gali būti gaminami įvairaus dozavimo ampulėms.
Naudojamos kasdieninės junginių dozės žmonių gydymui yra apie 0,01100 mg/kg kūno svorio naudojant peroraliai, ir 0,001-100 mg/kg kūno svorio naudojant injekcijomis.
Darbo pavyzdžiai
Pavyzdys.
(i)-2-(Dipropilamino)-8-i(trifluormetilsulfonil)oksi1 tetralinas.
Trifluormetansulforūgšties anhidrido tirpalas (0,7 g, 24,8 mmol) dichlormetane (20 ml) pridedamas prie K2CO3 (3,4 g, 24,8 mmol) ir 8hidroksi-2-(dipropilamino) tetralino (3,06 g, 12,4 mmol) dichlormetane (300 ml) mišinio -70°C temperatūroje. Po to šaldymo vonia nuimama, o maišymas tęsiamas per naktį. Tada mišinys ekstrahuojamas lediniu prisotintu kalio karbonato vandeniniu tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (kalio karbonatu), filtruojamas ir koncentruojamas. Liekana gryninama aliuminio oksido kolonėlėje eliuuojant eteriu / lengvuoju benzinu 1:8, gaunant 5,01 g aliejaus, kuris paverčiamas j hidrochloridą. Perkristalinus iš etanolio / eterio, gauta 5,01 g (97 %) gryno 2(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino hidrochlorido.
(+)-(R)-2-(Dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfoniloksi) tetralinas ir (-)-(S)-2(dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfoniloksi)-tetralinas gaunami taip pat iš atitinkamų 8-hidroksi-2-(dipropilamino)tetralino enantiomerų, kurie gali būti gauti su didelėmis išeigomis ir optiškai švarūs.
Pavyzdys.
(±)-8-Acetil-2-(dipropilamino) tetralino hidrochloridas.
Mišinys, susidedantis iš 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (455 mg, 1,2 mmol), tetrametilalavo (257 mg, 1,44 mmol), ličio chlorido (158 mg, 3,7 mmol), dichlor [1,1 -bis-(difenilfosfin) ferocen] paladžio (II) [PdCI2(dfff)] (61 mg, 0,07 mmol), molekulinių sietų (4A°; 120 mg) ir dimetilformamido (10 ml), maišomas anglies monoksido atmosferoje 14 vai. 90° C. Katalizatorius nufiltruojamas, o filtrato vandens ir eterio sluoksniai atskiriami. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama chromatografuojant aliuminio oksido kolonėlėje, tirpiklis eteris/lengvasis benzinas 1:16. Grynosios frakcijos sujungiamos ir sukoncentruojamos, o gautas aliejus, veikiamas eteriniu hidrochloridu, duoda 158 mg (70 %) gryno 8-acetil-2-(dipropilamino)tetralino hidrochlorido, kuris perkristalinamas iš CHCI3 ir dietilo eterio. Lyd. t. 125-127°C.
Pavyzdys.
(±)Metilo 2-(dipropilamino) tetralin-8-karboksilato hidrochloridas.
Mišinys, susidedantis iš 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (3,5 g, 9,2 mmol), trietilamino (1,86 g, 18,4 mmol), paladžio (II) acetato (62 mg, 0,28 mmol), 1,1’-bis-(difenilfosfino) feroceno (306 mg, 0,55 mmol),metanolio (5,7 g, 184 mmol) ir dimetilsulfoksido (70 ml) maišomas per naktį anglies monoksido atmosferoje. Po to reakcijos mišinys išsluoksniuojamas tarp sotaus vandeninio natrio chlorido tirpalo ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas. Liekana gryninama chromatografiškai kolonėlėje su aliuminio oksidu, tirpiklis eteris/lengvasis benzinas 1:16. Grynos frakcijos sujungiamos ir koncentruojamos. Likusi alyva paverčiama į hidrochloridą. Perkristalinus iš dietilo eterio/chloroformo, gaunama 2,08 g (92 %) metilo
2-(dipropilamin)tetralin-8-karboksilato hidrochlorido, kurio lyd. t. 136137°C.
Pavyzdys.
(±)-8-Karboksi-2-(dipropilamino) tetralinas.
Metil 2-(dipropilamino)tetralin-8-karboksilato hidrochlorido tirpalas (1,5 g,
4,6 mmol), natrio hidroksidas (736 mg, 18,4 mmol), metanolis (25 ml) ir vanduo (4 ml) maišomi per naktį. Po to metanolis išgarinamas. Pridedama kone. druskos rūgšties, kol pH tampa apie 6. Gautas tirpalas ekstrahuojamas chloroformu. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir sukoncentruotas duoda 1,23 g (97 %) gryno 8-karboksi-2(dipropilamino)tetralino aliejaus pavidalu. Hidrochloridas lydosi 245-247°C temperatūroje, kuris gali būti perkristalintas iš metanolio/dietilo eterio.
Pavyzdys.
(±)-8-Acetil-2-(dipropilamino) tetralino hidrochloridas.
5% metilličio tirpalas eteryje (0,6 ml, 0,96 mmol) pridedamas prie atšaldyto nekristalinto (+)-8-karboksi-2-(dipropilamino) tetralino hidrochlorido (100 mg, 0,32 mmol) tirpalo eteryje. Mišinys maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 6 dienas. Atsargiai pridėjus vandens, mišinys ekstrahuojamas eteriu. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio karbonatu) ir koncentruojamas. Liekana gryninama chromatografiškai aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu T.4. Grynos frakcijos sujungiamos, koncentruojamos ir paverčiamos į hidrochloridą. Perkristalinus iš acetonitrilo/eterio, gaunama 55 mg (56 %) gryno 8-acetil-2-(dipropilamino)tetralino hidrochlorido.
Pavyzdys.
(+)-8-Acetil-2-(dipropilamino) tetralino hidrochloridas.
Mišinys, susidedantis iš (+)-2-(propilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (300 mg, 0,79 mmol), tetrametilalavo (167 mg, 0,95 mmol), ličio chlorido(104 mg, 2,5 mmol), dichlor [1,1’-bis-(difenilfosfino) ferocen] paladžio (II) [PdCI2(dfff)] (40 mg, 0,047 mmol), molekulinių sietų (4A°; 120 mg), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalitiniai kiekiai) dimetilformamide (6 ml), maišomas anglies monoksido atmosferoje 20 vai. 90°C temperatūroje. Katalizatorius nufiltruojamas, o filtratas išsluoksniuojamas tarp vandens ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama chromatografiškai aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos sujungiamos ir sukoncentravus gaunama 120 mg (42 %) (+)-8acetil-2-(dipropilamino)tetralino aliejaus pavidalu.
Pavyzdys.
(-)-8-Acetil-2-(dipropilamino) tetralino hidrochloridas.
Mišinys, susidedantis iš (-)-2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (910 mg, 2,4 mmol), tetrametilalavo (514 mg, 2,88 mmol), ličio chlorido(315 mg, 7,44 mmol), dichlor [1,1 -bis-(difenilfosfino) ferocen] paladžio (II) [PdCI2(dfff)] (12 mg, 0,144 mmol), molekulinių sietų (4A°; 240 mg), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalitinių kiekių) dimetilformamide (20 ml), maišomas anglies monoksido atmosferoje 18 vai. 90°C. Katalizatorius nufiltruojamas, o filtras išsluoksniuojamas tarp vandens ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas. Liekana chromatografuojama aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:6. Grynos frakcijos sujungiamos ir koncentruojamos. Likusi alyva paverčiama į hidrochloridą, kuris perkristalinamas iš chloroformo ir eterio, duoda 323 mg (44 %) gryno (-)-8-acetil-2-(dipropilamino)tetralino hidrochlorido, lyd. t. 114-116°C, [a]D:-123,2°C (c 1,0, MeOH).
Pavyzdys.
(±)-8-Benzoil-2-(dipropilamino) tetralino hidrochloridas.
Mišinys, susidedantis iš raceminio 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonil)oksi] tetralino (200 mg, 0,52 mmol),feniltrimetilalavo (154 mg, 0,64 mmol), ličio chlorido (69 mg, 1,6 mmol), dichlor [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen] paladžio (II) [PdCI2(dfff)j (26 mg, 0,032 mmol),
2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) ir molekulinių sietų (4A°; 40 mg), dimetilformamide maišomas 110° C temperatūroje anglies monoksido atmosferoje 15 vai. Mišinys išsluoksniuojamas tarp vandens ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas vakuume. Nuosėdos chromatografuojamos aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos sujungiamos ir sukoncentruojamos. Likusi alyva, veikiama eterine druskos rūgštimi, duoda 100 mg (52 %) gryno benzoil-2-(dipropilamino)tetra!ino hidrochlorido. Lyd. t. 147,5-150°C.
Pavyzdys.
(±)-8-(1-oksopentil)-2-(dipropilamino) tetralinas.
Mišinys, susidedantis iš 2-(dipropilamino)-8-[(trifluormetilsulfonii)oksi] tetralino hidrochlorido (216 mg, 0,52 mmol),tretbutilalavo (218 mg, 0,64 mmol), trietilamino (105 mg, 1,04 mmol), ličio chlorido (68 mg, 1,6 mmol), dichlor [1,1 ’-bis-(difenilfosfino) ferocen] paladžio (II) [PdCI2(dfff)] (26 mg, 0,03 mmol), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalitiniai kiekiai), molekulinių sietų (4A°; 40 mg), dimetilformamide (5 ml), maišomas anglies monoksido atmosferoje 120°C 20 valandų. Mišinys filtruojamas, o filtras išsluoksniuojamas tarp vandens ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (natrio sulfatu) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama chromatografiškai aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos sujungiamos ir sukoncentruojamos. Likusi alyva, veikiama eterine oksalo rūgštimi, duoda 150 mg (71 %) oksalato alyvos pavidalu.
Pavyzdys.
(±)-8-Fenil-2-(dipropilamino) tetralino oksalatas.
Mišinys, susidedantis iš raceminio 2-(dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfoniloksi) tetralino (450 mg, 1,2 mmol),trimetilfenilalavo (433 mg,
1,8 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladžio (0) (69 mg, 0,06 mmol), ličio chlorido (153 mg, 3,6 mmol), 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) 15 ml dioksano 1,5 ml dimetilformamide, maišomas 105°C temperatūroje atviroje kolboje 3 dienas. Mišinys filtruojamas (celitas), koncentruojamas ir išsluoksniuojamas tarp sotaus kalio karbonato ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas kalio karbonatu ir koncentruojamas vakuume. Liekana chromatografuojama aliuminio oksido kolonėlėje su petrolio eteriu, po to eteriu/lengvuoju benzinu 1:40, ir tada vėl eteriu/lengvuoju benzinu 1:20. Frakcijos surenkamos, ir, veikiamos eterine oksalo rūgštimi, duoda 232 mg (48 %)(-)-8-fenil-2-(dipropilamino) tetralino oksalato, lyd. t. 162-163°C.
(+)-(R)-8-Fenil-2-(dipropilamino) tetralinas ir (-)-(S)-8-fenil-2-(diprooilamino) tetralinas buvo gauti atitinkamai taip pat iš (R)- ir (S)-2(dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfoniloksi) tetralino.
Pavyzdys.
(±)-8-(2-Furanil)-2-(dipropilamino) tetralino oksalatas.
Mišinys, susidedantis iš raceminio 2-(dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfoniloksi) tetralino (100 mg, 0,26 mmol), furan-2-il-trimetilalavo (75 mg, 0.32 mmol), dichlor [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] paladžio (II) (12 mg, 0,014 mmol), ličio chlorido (69 mg, 1,6 mmol), molekulinių sietų (60 mg) ir 2,6di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) 3 ml dimetilformamido, maišomas 90°C temperatūroje uždaroje kolboje per naktį. Mišinys filtruojamas (celitas) ir išsluoksniuojamas tarp sotaus natrio bikarbonato ir eterio. Eterinis sluoksnis džiovinamas (kalio karbonatu), filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Liekana chromatografuojama ant aliuminio oksido su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos surenkamos ir, veikiamos eterine oksalo rūgštimi, duoda baltas nuosėdas, kurios, perkristalinamos iš MeOH/eterio, duoda 36 mg (36%) (-)-8-(furan-2-il)-2(dipropilamino) tetralino oksalato, lyd. t. 113-114°C.
Pavyzdys.
(±)-8-(Benzofuranil-2-il)-2-(dipropilamino) tetralino oksalatas.
Mišinys, susidedantis iš raceminio 2-(dipropilamino)-8-(trifluormetilsulfoniloksi) tetralino (400 mg, 1,04 mmol), benzofuran-2-il-trimetilalavo (444 mg, 1,6 mmol), tatrakis (trifenilfosfino) paladžio (0) (60 mg, 0,052 mmol), ličio chlorido (140 mg, 3,24 mmol) ir 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) 12 ml 1,4-dioksano ir 1,2 ml dimetilformamido, maišomas 105°C temperatūroje uždaroje kolboje 3 dienas. Mišinys filtruojamas (celitas), koncentruojamas ir išsluoksniuojamas tarp sotaus kalio karbonato tirpalo ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas (kalio karbonatu), filtruojamas ir koncentruojamas. Liekana chromatografuojama aliuminio oksido kolonėlėje su lengvuoju benzinu, po to eteriu/legvuoju benzinu 1:40, ir vėl eteriu/lengvuoju benzinu 1:20. Grynos frakcijos surenkamos ir, veikiamos eterine oksalo rūgštimi, duoda 220 mg (48 %) (-)-8-(benzofuran-2-il)-2-(dipropilamino) tetralino oksalato, lyd. t. 168170°C.
Pavyzdys.
(1S, 2R)-1-Metil-2-(dioropilamino)-8-(trifluormetilsulfoniloksi)-tetralinas.
(1S, 2R)-1-metil-8-metoksi-2-(dipropilamino) tetralino hidrochlorido (J.Med.Chem., 1987, 30, 2105-2109) tirpalas šviežiai perdistiliuotame 48% HBr maišomas 120°C temperatūroje 3 valandas. Reakcijos mišinys išgarinamas ir išsluoksniuojamas tarp ledinio prisotinto natrio bikarbonato tirpalo ir dichlormetano. Organinis sluoksnis išdžiovinamas natrio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas. Likęs nevalytas (1S, 2R)-8-hidroksi-1metil-2-(dipropilamino) tetralinas naudojamas tolimesnėms reakcijoms.
Prie mišinio, susidedančio iš demetilintos pradinės medžiagos ir kalio karbonato (1,0 g, 6,6 mmol) 20 ml dichlormetano pridedamas trichlormetansulforūgšties anhidridas (1,3 g, 4,4 mmol) 10 ml dichlormetano -78°C temperatūroje per 15 min. azoto atmosferoje. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas per naktį. Reakcijos mišinys koncentruojamas ir išsluoksniuojamas tarp sotaus kalio karbonato tirpalo ir eterio. Organinis sluoksnis džiovinamas kalio karbonatu, filtruojamas ir koncentruojamas. Liekana chromatografuojama aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:8. Grynos frakcijos surenkamos ir sukoncentruotos duoda 744 mg (86 %) triflato laisvos bazės.
Pavyzdys.
(1 S, 2R)-8-Benzoil-1-metil-(dipropilamino) tetralino hidrochloridas.
Mišinys, susidedantis iš (1S, 2R)-1-metil-2-(dipropilamino)-8-(trifluormetiIsulfoniloksi) tetralino (100 mg, 0,25 mmol), (pavyzdys 13) feniltrimetilalavo (80 mg, 0,33 mmol), ličio chlorido (33 mg, 0,77 mmol), dichlor [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] paladžio (II) (13 mg, 0,015 mmol),
2,6-di-t-butil-4-metilfenolio (katalizatoriaus) ir molekulinių sietų (4A°; 40 mg), 3 ml dimetilformamido, maišomas 90°C temperatūroje anglies monoksido atmosferoje per naktį. Reakcijos mišinys filtruojamas (celitas), koncentruojamas ir chromatografuojamas aliuminio oksido kolonėlėje su eteriu/lengvuoju benzinu 1:16. Grynos frakcijos surenkamos ir, veikiamos eteriniu HCI, duoda kietą medžiagą, kuri perkristalinta iš chloroformo ir eterio duoda 45 mg (47 %) (1S, 2R)-8-benzoil-1-metil-2-(dipropilamino) tetralino hidrochlorido, lyd. t. 147,5-150°C.
FARMAKOLOGIJA
Žmonių depresijos gydymas vaistais
Žinoma, kad pacientų sergančių depresija, centrinėje nervų sistemoje (CNS) gali būti sutrikęs nervinių impulsų perdavimas. Manoma, kad šių sutrikimų metu pažeidžiami mediatoriai - noradrenalinas (NA) ir 5hidroksitriptaminas (5-HT). Vaistai, dažniausiai naudojami depresijos gydymui, veikia, pagerindami nervinių impulsų perdavimą, sąlygotą vieno arba abiejų šių fiziologinių agonistų. Gauti duomenys parodo, kad 5-HT sąlygotas sustiprintas nervinių impulsų perdavimas pirmiausiai pagerina prislėgtą nuotaiką arba nerimą, tuo tarpu noradrenalino sąlygotas nervinių impulsų perdavimo padidėjimas greičiau padidins simptomų spolinimą, stebimą pas depresinius pacientus. Pastaraisiais metais įdėta daug pastangų naujų vaistų, turinčių didelį selektyvumą, kūrimui, kurie padidintų 5-HT sąlygotą nervinių impulsų perdavimą CN sistemoje. Šiandien naudojamų vaistų žmonių depresijos gydymui veikimo mechanizmas yra netiesioginis, t.y. jie veikia blokuodami mediatorių (NA ir/arba 5-HT) įsisavinimą, atpalaiduojamą iš nervų galūnių CN sistemoje, tuo padidindami šių mediatorių koncentraciją sinapsės plyšyje ir padidina adekvačiai nervinio impulso atstatymą.
Iš esmės skirtingas būdas sureguliuoti nervinių impulsų perdavimą centriniuose 5-HT-neuronuose panaudotas 5-HT-receptorius tiesiogiai kaip agonistas/antagonistas. Selektyvumas šio tipo receptoriams geriausiai tinka pašalinių efektų išvengimui.
Nustebome suradę, kad grupė formulės I junginių pasižymi selektyvumu, tiesiogiai stimuliuojančiu efektą, arba centrinių 5-HT receptorių sąlygotą vidinį grupių blukuojantį efektą. Kitas pastebėjimas yra tas, kad kai kurie iš šių junginių ypač tinka peroraliniam naudojimui. Tam, kad įvertinti 5-HT receptorių sąlygotą ryšį šioms vidinėms grupėms, įvairių receptorių efektai žiurkių smegenyse buvo išmatuoti i n vitro, panaudojant receptorių mėginius (Ki nM).
In vitro tyrimai: susirišimo su receptoriumi analizė
5-HT1A susirišimo analizė. Galvos smegenų žievė + hipokampus iš kiekvienos žiurkės išpjaunama ir homogenizuojama su 15 ml atšaldyto ledu 450 mM Tris-HCI buferio, 4,0 mM CaCI2 ir 5,7 mM askorbininės rūgšties, pH 7,5 Ultra-Turrax aparate (Janke Kunkel, Staufen, FRG) 10 sekundžių. Po to centrifūguojama 12,5 min. 17000 apsisukimų/min (39800xg) Bekmano centrifūgoje su atšaldomu rotoriumi JA-17 (Beckman, Palo Alto, CA, USA), nuosėdos resuspenduojamos tame pačiame buferyje ir pakartotinai homogenizuojamos ir centrifūguojamos. Į kiekvieną mėginį pridedama 5 ml atšaldytos ledu 0,32 M sacharozės ir homogenizuojama 5 sekundes. Pavyzdžiai laikomi atšaldyti iki -70°C. Naudojant, jie praskiedžiami buferiu iki 8 mg audinio/ml ir homogenizuojami 10 sekundžių. Audinių homogenatai inkubuojami 10 minučių 37°C temperatūroje, po to pridedama 10 M pargilino ir po to vėl inkubuojami 10 minučių.
Receptorių surišimo analizė atlikta pagal Perontka. J.Neurochem. 47, 529540, (1986). Inkubacinis mišinys (2 ml), turintis 3H-8-OH-DPAT (0,25 iki 8 mM), 5 mg/ml audinio homogenato 50 mM Tris-HCI buferio, turinčio 4,0 mM CaClž ir 5,7 mM askorbino rūgšties, pH 7,5. Buvo analizuojamos 3H-8OH-DPAT šešios skirtingos koncentracijos. Surišimo eksperimentai prasideda, pridedant audinio homogenato ir inkubuojant 37°C temperatūroje 10 minučių. Inkubacinis mišinys filtruojamas per VVhatman GF/B stiklinį filtrą su Brandel ląstelių surinkėju (Gaithersburg, MD, USA). Filtrai praplaunami du kartus su 5 ml atšaldyto ledu 50 mM Tris-HCI buferiu, pH 7,5 ir išmatuojami 5 ml scintiliacinio skysčio (Ready-solv HP, Beckman) Bekmano LS 3801 scintiliaciniu skaitikliu.
Nespecifinis surišimas išmatuotas pridėjus j reakcijos mišinį 10 M 5-Ht. Surišimo duomenys apdoroti kompiuterine analize nelijininių mažiausių kvadratų metodu (Munson ir Rodbard, Anai. Biochem. 107, 220-239, (1980).
Tyrimo rezultatai:
lentelė. Receptorių surišimas.
Pavyzdžio Nr. Ki(nM)
0,9
1,7
1,5

Claims (16)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginiai formulės I kurioje
    R yra vandenilinis arba metilas, su sąlyga, kad Ci - metilo pakaitai yra ciskonfigūracijoje,
    Z yra vandenilis arba halogenas,
    Q yra COR1 arba 5- arba 6-naris arilas, kuris gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, parinktus iš N, O ar S ir yra arba (i) pasirinktinai pakeistas vienu arba daugiau pakaitalų, nepriklausomai parinktų iš halogeno, CN, CF3, C16-alkilo, C2-6- alkenilo arba žemesnio alkoksilo, arba (ii) sujungtas dviem gretimais anglies atomais j arilo žiedą, o minėtas arilo žiedas yra pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš halogeno, CN, CF3, Ci-6-alkilo, C2.6- alkenilo arba žemesniojo alkoksilo, R1 yra Ci-6-alkilas arba 5- ar 6-naris aromatinis žiedas, kuris gali turėti heteroatomus, parinktus iš O ir S ir yra arba (i) pasirinktinai pakeistas halogenu, CF3, žemesniuoju alkilu ar žemesniuoju alkoksilu, arba (ii) sujungtas dviem gretimais anglies atomais j benzeno žiedą, o minėtas benzeno žiedas yra pasirinktinai pakeistas pakaitais, nepriklausomai pasirinktais iš halogeno, CF3, žemesnio alkilo arba žemesnio alkoksilo,
    R2 yra vandenilis arba Ci.6-alkilas,
    R3 yra grupė Ci-6-alkil-(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4,
    -CH2-C=C-(CH2)b-R4, kuriose a yra nuo 1 iki 5, b yra 0,1 arba 2, c yra 1, 2, 3 arba 4, d yra 2 arba 3,
    X yra 0, S arba NR5, kurioje
    R5 yra vandenilis, cikloalkilas, alkilas, Ci-6-alkilas pasirinktinai pakeistas vandeniliu, aminu, alkilaminu, dialkilaminu, karbamoil u arba sulfamoil u, arilu, heteroarilu, alkoksikarbonilu, alkilsulfonilu, fenilsulfonilu, tolilsulfcnilu, benzilsulfonilu, formilu, karbamoil u arba sulfamoil u,
    R4 yra vandenilis, halogenas, CF3, žemesnis alkilas, CN arba grupė -OR6, COOR7, -CONR8R9, SO2N R8R9, -SOmR10, -NR11R12 , kuriose c, d ir X turi reikšmes, nurodytas aukščiau,
    A yra vandenilis, alkilsulfonilas, fenilsulfonilas, tolilsulfanilas, benzilsulfonilas, acilas arba alkoksikarbonilas,
    R6 yra vandenilis, alkilas, alkenilas, cikloalkilas, arilas, arilalkilas, acilas, alkoksikarbonilas,
    R7 yra vandenilis, alkilas, alkenilas, arilas arba arilalkilas,
    R8 arba R9, kurie yra vienodi arba skirtingi, iš kurių kiekvienas yra vandenilis, arilas, alkilas arba arilalkilas,
    R10 yra alkilas, cikloalkilas, arilas arba arilalkilas, o arilo liekana gali būti pakeista halogenu, cianu, alkilu, alkoksilu, trifluormetilu arba trifluormetoksilu, m yra 0,1 arba 2,
    R11 ir R12 yra vienodi arba skirtingi, iš kurių kiekvienas yra vandenilis, alkilas, arilas arba arilalkilas, o arilo liekana gali būti pakeista halogenu, cianu, alkilu, alkoksilu, trifluormetilu, arba R11 ir R12 kartu su azoto atomu sudaro žiedą:
    O kuriame n yra 1 arba 2,
    R2 ir R3 drauge su azoto atomu sudaro žiedą, turintį sekančią formulę kurioje c ir d turi reikšmes, minėtas aukščiau, ir Y yra O, S ir grupė NR3 arba CH(CH2)e- NHR3, kurioje
    R3 turi reikšmes, nurodytas aukščiau, ir e yra 0, 2, 3 arba 4, ir jų enantiomerai, bei fiziologiškai tinkamos druskos.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Q yra COR1, kurioje R1 yra CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CsHn, ciklopropilas, metilciklopropilas, ciklobutilas ir metilciklobutilas.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Q yra fenilas, fluorfenilas, tienilas ir furanilas.
  4. 4. Junginys pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad R3 grupė yra Ci.6-alkilas.
  5. 5. Vaistinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus ingrediento ir priedų, besiskiriantis tuo, kad aktyviu ingredientų yra junginys pagal 1-4 punktus, jo enantiomeras arba fiziologiškai tinkama druska.
  6. 6. Vaistinis preparatas pagal 5 punktą, skirtas gydyti depresiją, nerimą, anoreksiją, senatvinę silpnaprotystę, migreną, Alcheimerio ligą, padidėjusį kraujo spaudimą, termoreguliaciją, seksualinius sutrikimus, skausmą ir kardiovaskuliarinės sistemos sutrikimus.
  7. 7. Junginys pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad jo enantiometras arba fiziologiškai tinkama druska naudojami gydymui.
  8. 8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudojamas gydyti depresiją, nerimą, anoreksiją, senatvinę silpnaprotystę, migreną, Alcheimerio ligą, padidėjusį kraujo spaudimą, termoreguliaciją ir seksualinius sutrikimus.
  9. 9. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudojamas skausmo gydymui.
  10. 10. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudojamas kardiovaskuliarinė s sistemos sutrikimų gydymui.
  11. 11. Panaudojimas junginio pagal bet kurį iš 1-4 punktų medikamentų gamybai gydyti centrinės nervų sistemos sutrikimus, ypač 5hidroksitriptamino sukeltus sutrikimus.
  12. 12. Panaudojimas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaminami medikamentai gydyti depresiją, nerimą, anoreksiją, senatvinę silpnaprotystę, migreną, Alcheimerio ligą, termoreguliaciją ir seksualinius sutrikimus.
  13. 13. Panaudojimas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaminami medikamentai gydyti skausmą.
  14. 14. Panaudojimas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaminami medikamentai gydyti kardiovaskuliarinės sistemos sutrikimus.
  15. 15. Junginių, turinčių I formulę pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad I formulės junginius gauna:
    a) reaguojant II formulės junginiui,
    R kurioje X yra nueinanti grupė, o R, R2 ir R3 yra nurodyti po formule I, naudojant nuliavalentinį pereinamąjį metalą M° katalitiškai įvyksta oksidacinis prisijungimas prie arilo-X-ryšio, veikiant anglies monoksidu, įvyksta metalo pernešimas R1-M1, kur M1 yra metalas, o R1 yra toks, kaip nurodyta po formule I ir susidarant karbonilinto -aril-metalo-X-ryšiui tam, kad susidarytų formulės I junginiai;
    b) katalitiškai reaguojant, panaudojus nuliavalentinį pereinamąjį metalą M°, įvyksta jo oksidacinis prijungimas prie R1-X, kur R1 yra toks, kaip nurodyta po formule l ir X yra nueinanti grupė, veikiant anglies monoksidui, vyksta lll formulės junginio prisijungimas, kur R, R2 ir R3 yra tokie, kaip nurodyta po formule I, o M1 yra pereinamasis metalas, susidarant I formulės junginiams;
    c) reaguojant II formulės junginiui kurioje X yra nueinanti grupė, o R, R2 ir R3 yra tokie, kaip nurodyta po formule I, su nuliavalentiniu pereinamuoju metalu M° ir tinkamu arilo pakaitu, tokiu, kaip trialkilarilalavu tam, kad susidarytų IB formulės junginiai;
    d) reaguojant V formulės junginiui kurioje X yra nueinanti grupė, tokia, kaip trifluormetansulfonatas, Z yra halogenas ir R, R2 ir R3 yra tokie, kaip nurodyta po formule I, tokiais būdais, kaip aprašyta ankstesniuose būduose a, b ir c tam, kad susidarytų I formulės junginiai;
    e) reaguojant IV formulės junginiui
    CN
    R kurioje R, R2 ir R3 yra tokie, kaip nurodyta po I formule, veikiant metaloorganiniu reagentu, o po to hidrolizuojant ir susidarant I formulės junginiams, o po to gauta bazė paverčiama į fiziologiškai tinkamą druską, arba gauta druska paverčiama j bazę arba j kitą fiziologiškai tinkamą druską, o gautas izomerų mišinys išskirstomas j grynus izomerus.
  16. 16. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra gautas pagal 15 punkto būdą.
LTIP1723A 1989-05-26 1993-12-30 Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition LT3966B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1723A LTIP1723A (en) 1995-08-25
LT3966B true LT3966B (en) 1996-05-27

Family

ID=20376074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1723A LT3966B (en) 1989-05-26 1993-12-30 Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (lt)
EP (1) EP0399982B1 (lt)
JP (1) JP2818692B2 (lt)
KR (1) KR100193981B1 (lt)
CN (1) CN1023399C (lt)
AT (1) ATE129696T1 (lt)
AU (1) AU644081B2 (lt)
CA (1) CA2032498C (lt)
CY (1) CY1989A (lt)
CZ (1) CZ286038B6 (lt)
DD (1) DD298909A5 (lt)
DE (1) DE69023274T2 (lt)
DK (1) DK0399982T3 (lt)
DZ (1) DZ1417A1 (lt)
ES (1) ES2078962T3 (lt)
FI (1) FI114151B (lt)
GR (1) GR3018566T3 (lt)
HK (1) HK55697A (lt)
HR (1) HRP920622B1 (lt)
HU (2) HUT58685A (lt)
IE (1) IE75057B1 (lt)
IL (1) IL94428A (lt)
IS (1) IS1663B (lt)
JO (1) JO1617B1 (lt)
LT (1) LT3966B (lt)
LV (2) LV10243B (lt)
MX (1) MX20842A (lt)
NO (1) NO176603C (lt)
NZ (1) NZ233724A (lt)
PH (1) PH31110A (lt)
PL (2) PL165166B1 (lt)
PT (1) PT94163B (lt)
RU (1) RU2093507C1 (lt)
SA (1) SA90100274B1 (lt)
SE (1) SE8901889D0 (lt)
SI (1) SI9011006B (lt)
SK (1) SK256090A3 (lt)
UA (1) UA40562C2 (lt)
WO (1) WO1990014330A1 (lt)
YU (1) YU48830B (lt)
ZA (1) ZA903801B (lt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69032725T2 (de) * 1989-05-31 1999-04-08 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5656653A (en) * 1991-03-28 1997-08-12 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
MX2007007482A (es) * 2004-12-21 2007-07-20 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
MX2007007558A (es) * 2004-12-21 2007-07-24 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos.
NZ569608A (en) * 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
AU2022238849A1 (en) 2021-03-17 2023-08-31 Receptos Llc Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270947A2 (de) 1986-12-10 1988-06-15 Bayer Ag Substituierte basische 2-Aminotetraline
EP0272534A2 (de) 1986-12-22 1988-06-29 Bayer Ag 8-Substituierte 2-Aminotetraline

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3479314D1 (en) * 1984-05-22 1989-09-14 Nelson Res & Dev Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
ATE38029T1 (de) * 1985-06-26 1988-11-15 Smithkline Beckman Corp Benz-trisubstituierte 2-aminotetraline.
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0452390B1 (en) * 1989-01-09 1994-10-26 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
DE69032725T2 (de) * 1989-05-31 1999-04-08 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270947A2 (de) 1986-12-10 1988-06-15 Bayer Ag Substituierte basische 2-Aminotetraline
EP0272534A2 (de) 1986-12-22 1988-06-29 Bayer Ag 8-Substituierte 2-Aminotetraline

Also Published As

Publication number Publication date
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
SI9011006B (sl) 1998-12-31
ZA903801B (en) 1991-01-30
IE75057B1 (en) 1997-08-27
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
NO910310D0 (no) 1991-01-25
SI9011006A (en) 1997-12-31
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
KR920701121A (ko) 1992-08-11
AU644081B2 (en) 1993-12-02
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
PT94163B (pt) 1996-12-31
PH31110A (en) 1998-02-23
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
LV10243A (lv) 1994-10-20
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
NZ233724A (en) 1993-01-27
FI114151B (fi) 2004-08-31
CA2032498C (en) 2002-03-26
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
YU100690A (en) 1992-05-28
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
IL94428A0 (en) 1991-03-10
PT94163A (pt) 1991-01-08
NO910310L (no) 1991-01-25
LV11736B (en) 1997-10-20
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
NO176603B (no) 1995-01-23
NO176603C (no) 1995-05-03
IS3580A7 (is) 1990-11-27
US5635537A (en) 1997-06-03
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
LV10243B (en) 1995-04-20
DD298909A5 (de) 1992-03-19
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
CN1047494A (zh) 1990-12-05
LV11736A (lv) 1997-04-20
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
HU211880A9 (en) 1995-12-28
LTIP1723A (en) 1995-08-25
HK55697A (en) 1997-05-09
PL285330A1 (en) 1991-11-04
JO1617B1 (en) 1991-11-27
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
IS1663B (is) 1997-07-04
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
AU5818590A (en) 1990-12-18
SK256090A3 (en) 2000-07-11
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
IL94428A (en) 1995-12-31
CY1989A (en) 1997-09-05
IE901833L (en) 1990-11-26
CN1023399C (zh) 1994-01-05
MX20842A (es) 1993-11-01
HUT58685A (en) 1992-03-30
YU48830B (sh) 2002-03-18
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
HU904810D0 (en) 1991-06-28
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3966B (en) Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition
KR100341950B1 (ko) 뇌세포보호제
JP2750187B2 (ja) 治療上有効なテトラリン誘導体
SI9012429A (en) New chroman and thiochroman derivatives
JPS60358B2 (ja) ベンゾモルフアン化合物の製法
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
JPH06502165A (ja) 治療上有用な２−アミノテトラリン誘導体
JPS63156763A (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
DE68906519T2 (de) Aryloxypropanolaminotetraline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel.
JPH09500898A (ja) 中枢神経系活性を有する複素環アミン類
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JP4093431B2 (ja) 血管収縮性の置換２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン
PL171013B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL
WO1999021856A1 (fr) Derives d'aminomethyl-benzo[a]quinolizidine, leur preparation et leur application en therapeutique pour les maladies neurodegeneratives
EP1676840A1 (en) 5-HT7 Receptor antagonists
JPH07500333A (ja) ベンゾ−イソキノリン誘導体
JPS62270581A (ja) ３−ジフエニル置換オクタヒドロインドリジン鎮痛性化合物
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
JPWO2000044721A1 (ja) ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20111230