JPH07500333A - ベンゾ−イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾ−イソキノリン誘導体 発明の分野 本発明は、新規な組成物に関する。より詳細には、本発明は、新しいイソキノリ ンおよびピリジン誘導体、これらの化合物の製法、ならびにこれらの化合物を含 有する医薬組成物に関する。さらに本発明は、不安症、曹病、性機能不全、精神 分裂病およびパーキンソン病のごときある種の精神病の治療におけるこれらの化 合物の使用に関する。

発明の背景 精神病は、詳細にはセロトニン（５−ＨＴ）およびドーパミン（ＤＡ）を含むモ ノアミン関連ニューロン系の機能不全によると考えられている。

セロトニン（５−ＨＴＩ＾） 不安症は、５−ＨＴ系の活性増加に関連している。他の分析において効果が認め られても、５−ＨＴ欠損動物においては、ベンゾジアゼピン系不安緩解剤は抗不 安分析において活性を示さない。セロトニンニューロンは、作用薬により活性化 された場合、５−ＨＴ細胞の発射速度を低下させる自己受容体を育している。

これらの受容体は５−ＨＴ、Ａサブタイプの受容体である。それらが５−ＨＴニ ューロン活性を低下させるため、５−ＨＴ、＾作用薬は不安症に効果があるだろ うと期待されつる。臨床的に、５−ＨＴＩＡ作用薬は不安緩解特性を示した。ブ スピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）なる薬剤は、現在市場に出ている唯一の不安緩 解活性を有する５−ＨＴ、Ａ作用薬である。この化合物は、５−ＨＴ、、受容体 を刺激するのと同じ用量でドーパミン受容体に拮抗する。同様の薬剤であるゲピ ロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）もまたドーパミン拮抗特性を有する。ドーパミン拮抗 剤での長期間の治療は、連発性ジスキネシアを生ずるという理由で、これらのド ーパミン拮抗特性は、これらの化合物の臨床的有用性を減じている。

菅病は、５−ＨＴ放出の減少に関連していると考えられている精神病の症状であ る。大部分の抗を剤は、神経終末中への再摂取により活性の終結をブロックする ことによって５−ＨＴの効果を高める。いくつかの５−ＨＴ、Ａ受容体は、５− ＨＴによりシナプス後部で活性化されるため、５−ＨＴ、Ａ作用薬もまた抗誉剤 といえる。シナプス後部の５−ＨＴ、＾受容体は自己受容体よりも感受性が低い ので、特に非常に効果的な作用薬である高投与量の５−ＨＴ、Ａ作用薬（５−Ｈ Ｔ、＾受容体に対してより大きな刺激を生じさせる作用薬、「有効性」に関する パラメーター）は、効果的な抗禦剤であると期待されつる。ゲピロンはすでに、 投入かの患者のｔ病の終局点に対して改善効果があることが示されている。

またセロトニンは、摂食および生殖行為の調節ならびに心臓血管系の調節に用い られている。よって、５−ＨＴ、Ａ作用薬は、過食および性機能不全の治療に有 用でありうる。これらの化合物は、動物の摂食および生殖行為を変化させること が示されている。また５−ＨＴ、Ａ作用薬は、交感神経放電を抑制することも知 られており、よって血圧を降下させる。したがって、これらの化合物は、心臓血 管の後負荷を減じることによる高血圧およびうっ血性心臓疾患の治療、ならびに 心臓に対する交感神経の作用を除去することによる心臓発作の治療に有用であり うる。

ドーパミン（ＤＡ） 精神分裂病は、ＤＡ系の過剰活性によると考えられている。よって、現在入手で きる抗精神病薬はＤＡ拮抗薬である。ドーパミン自己受容体は、ＤＡニューロン 発射速度、ＤＡ合成および放出を抑制する。したがってドーパミン自己受容体も 、抗精神病薬であることが期待できる。ＤＡ作作用はプロラクチン放出を抑制す るという理由で、ＤＡ作作用もパーキンソン病（ＤＡニューロンの変質により起 こる）および高プロラクチン血症に有用である。

ドーパミン自己受容体拮抗薬は、自己受容体調節からＤＡニューロンを解放する ことによりＤＡの放出を増加させる新しいクラスの薬剤である。よって、これら の薬剤は、直接ＤＡを放出させるアンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）お よび他の同様な刺激剤で治療可能な症状に対して有用であると期待できる。ドー パミン自己受容体刺激薬は、それらが直接ＤＡを放出させるというよりはむしろ 自己受容体調節から細胞を解放することにより、正常なりＡ活性に関連した放出 を増加させるだけであるため、アンフェタミンよりもずっと温和な刺激剤である と期待される。よって、ＤＡ自己受容体は、過食、注意力欠乏症、精神病、痴呆 および老人患者の認知および運動遅滞の治療、ならびに悪心およびめまいの治療 に有用であるど期待できる。

中枢ＤＡ伝達に作用する薬剤は、パーキンソン病、精神分裂病およびそうｔ病の ごとき種々の中枢神経系疾患の治療に臨床的に有効である。例えば、パーキンソ ン病において、シナプス後部のＤＡ受容体刺激の増大により黒色新線条体機能低 下を回復させることができる。精神分裂病においては、シナプス後部のＤＡ受容 体刺激を減少させることにより症状を正常化させることができる。古典的な抗精 神病薬は、シナプス後部のＤＡ受容体を直接ブロックする。十分な神経伝達、輸 送機構および伝達物質合成の維持に不可欠なニューロン内部のシナプス前部の作 用を阻害することにより同じ効果を達成することができる。

近年、薬理学的、生化学的および電気生理学的証拠により、ドーパミン作用ニュ ーロン自身に存在する特異的な数の中枢自己調節性ＤＡ受容体の存在が、かなり 支持されている。これらの受容体は、神経インパルスの流れおよび伝達物質合成 を変化させ、神経終末から放出されるＤＡの量を調節する恒常性維持機構の一部 である。

アポモルフイン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎ）のような直接的なりＡ受容体作用薬は 、シナプス前部のＤＡ受容体のみならずＤＡ自己受容体をも活性化できる。自己 受容体刺激の効果は、アポモルフインを少量投与した場合、優先的であるように 見えるが、投与量がより多い場合、シナプス後部の受容体刺激の増大によりＤＡ 伝達の減衰が抑えられる。低投与量のアポモルフインのヒトにおける抗精神病お よび抗運動障害効果は、おそらくこのＤＡ受容体作作用の自己受容体刺激特性に よるものであろう。この知識体系は、中枢神経ＤＡ自己受容体に高い選択性を有 するＤＡ受容体刺激剤は、精神病の治療に重要であることを示す。本発明化合物 は、５−ＨＴＩＡおよびＤＡ受容体における種々の効果を有し、それらの活性に 関連した種々の有用性を提供する。

関連技術の記載 本発明化合物を、３環性残基または環を有するものとして記載できる。これらの 環は、後記する発明の概要中の式ＩにおいてＡ、Ｂ、Ｃと記されている。３環性 残基を、それぞれの環中の原子数により命名してもよい。したがって６−５−７ 理系は、Ａ環に６原子、Ｂ環に５原子そしてＣ環に７原子を有する。

本発明化合物は６−６−６理系を有する。Ｃ環の１つの原子は窒素である。Ａ環 が窒素を含む６原子からなるＣ環を含む芳香族環である場合、６−６−６理系を ベンゾ−キノリン構造と呼んでもよい。他の系に加えて、６−６−６系を「セッ ト　Ａ」と表している開示文書を以下に記載する。これらの他のシステムをグル ープ分けし、完全を期すために以下に記載する。「セット　Ａ」において引用し たはじめの２つの文献を、本開示に最も関連性があるものと考える。

以下に引用したいくつかの文献は、１つ以上のグループに属する化合物を記載す るが、一般的には以下のグループがある：１番目のグループ「セット　Ａ」は６ −６−６理系またはベンゾ−キノリン構造を含み：２番目のグループ「セットＢ 」は６−５−６理系またはインデノ−ピリジン構造を含み；３番目のグループ「 セット　Ｃ」は６−６−５理系またはベンゾ−インドリン類を含み：４番目のグ ループ「セット　Ｄ」は６−５−５環系またはインデノビロール類を含み、５番 目のグループ「セット　Ｅ」は６−７−５理系またはベンゾ−シクロへブタ−ピ リジン類を含む。

これらの文献を以下に記載する： セット　Ａ　（６−６−６環系） １９９１年１月３０日付は公開の欧州特許出願ＥＰ第０．５３５Ａ号（ダーウエ ント９ｌ−０３０９２６１０５）には、オクタヒドロベンツイソキノリン誘導体 が抗精神病薬として開示されている。１９９０年６月２８日公開のＰＣＴ出願（ 国際公開番号Ｗ０９０１０６９２７号、ＰＣＴ／ＵＳ８９１０５５１２号）（ダ ーウエント９０−２２４４８７／２９）には、ヘキサヒドロインデノ［１，２− ｃ］ピロール類、ヘキサヒドロインデノピロジン類およびヘキサヒドロベンツ［ ｅ］イソインドール類が選択的な５−ＨＴ受受容体上して開示されている。１９ ８２年７月２７日付けの米国特許４．３４１．７８６号には、オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン化合物が開示されている。１９８１年８月１９日付は公開の英 国特許第１．５９６．１７０号（ダーウエント５５３７０Ａ／３１）には、ヘキ サヒドロ−ベンツ［ｆｌイソキノリン類が開示されている。１９８４年３月２８ 日に出願公開された英国特許出願第２．１２６．５８４−Ａ号（ダーウェンント ８４−０７７３７３／１３）には、オクタヒドロベンツ［ｆ］イソキノリン類が 神経作用剤および鎮痛剤として開示されている。１９８３年４月２７日公開の英 国特許第２１３８−８１５−Ａ号（ダーウエント８４−２７１．８３０）には、 ベンゾ［ｆ］キノリン類が開示されている。ドイツ国特許第２．８０１５７６号 （ダーウェント５５３７０／３１）には、ヘキサヒドロベンツ［ｆ］イソキノリ ン類が開示されている。

セット　Ｂ　（６−５−６環系） ソビエト連邦特許第３２７１９３号（ダーウェント６３５０３３Ｔ−Ｂ）には、 イソキノリン類が開示されており、ドイツ国特許第２．５０１．９３０号（ダー ウエント５８０２４Ｘ／３１）には、ヘキサヒドロ−インデノピリジン類が抗奮 薬として開示されている。

セット　Ｃ（６−６−５理系） １９９１年９月１９日公開のＰＣＴ出願Ｗ０９１／１３８７２号（国際出願ＰＣ Ｔ／ＵＳ９１１００１１７号）には、複素環インドール化合物が開示されている 。１９９１年８月８日公開のＰＣＴ出願Ｗ０９１／１１４３５号（国際出願ＰＣ Ｔ／ＵＳ９１１０００１８号）には、ベンツ（ｅ）インドール複素環化合物が開 示されている。１９９１年１月２４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９１１００８５６号 （国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３５５１号）には、炭素環式−２−アミノテト ラリン誘導体が開示されている。１９８６年１０月２１日付は米国特許第４゜６ １８．６８３号（ダーウエント８６−２９８，３７４／４５）にはテトラヒドロ −ベンゾ［ｅｌインドリン類が開示されている。１９８０年６月１日公開の欧州 特許第９５−６６６−Ａ号（ダーウエント８３−８４０１８０）には、テトラヒ ドロ−ベンゾ−イソインドリン類が開示されている。１９８１年１２月８日公開 のオランダ国特許第７２１６７６２　（ダーウエント３６７９７Ｕ−Ｂ）には、 べンゾ［ｆ］イソインドリン類が開示されている。１９７４年３月２６日公開の ベルギー国特許（ダーウエント６７３２３Ｗ／４１）ｌこ１ま、ペン・ノーイソ インド１ノン類が開示されている。

セット　Ｄ　（６−５−５理系） １９８４年６月２５日公開の欧州特許第１７０．０９３−Ａ号（ダーウエント８ ６−０３６８７７１０６）には、インプロービロール類カベ開示されて０る。

セット　Ｅ　（６−７−５１１系） １９７７年５月１７日付けの米国特許第４，０２４，２６５号（こ（言、ベンゾ ［５゜６］シクロへブタ［１，２−Ｃ］ビピリジン類よび管病治療のためのその 使用が開示されている。

発明の概要 本発明は、 ［式中ｐおよびＳは独立して１または２のいずれかであってよく、Ｒ３（！−Ｈ ，−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯｚＲ＋−＋、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ Ｒ，、、ＣＯＮ　（Ｒ＋−＋）２、−３Ｈ，ＳＲ＋−＋、−９ＯａＲ＋−＋、− ３ｏ、ＮＨＫ、 づＯｚＮＨＲ＋−＋、づ０２Ｎ　（Ｒ１−１）　２、ＯＲ＋−＋、−０ＳＯ，Ｃ Ｆ、、−０ＳＯ，Ｒ，−、、Ｎ　Ｈ！、　Ｎ　ＨＲ＋　−＋または−Ｎ　（Ｒ＋ −＋）２；ここ１こＲ＋　−＋　Ｉま−Ｈ，（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル）　、（ＣＩ ””’Ｃｓアルケニルクロアルキル）、（Ｃｓアリール）、−５また１マロ員環 の？夏素環、−（ＣＩ−Ｃ．アルキル）−（５または６員環の複素環）　、Ｒ． ＋よ一Ｈ％　−／’口、−ＣＮ，−ＣＦ，、−ＳＨまたは一ＳＲ２−にこにＲｉ −＋ｌまＲ１−１と同じ、Ｒ，ｌま一Ｈ，　（Ｃ＋〜Ｃ８アルキル）、　（Ｃ＋ 〜Ｃ８アルケニル＝（Ｃ，〜ＣＩＯＣ１〜Ｃ８アルキル（５または６員環の複素 環）、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−（５または６員環の複素環）、ここにＲ，− １はＲ，−、と同じであることを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、２）実質的に医薬上許容され る担体および有効量の式Ｉの化合物よりなる医薬組成物、 ３）有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することからなる、 セロトニンおよび／またはドーパミン受容体活性に関連した中枢神経系疾患の治 療方法を包含する。

本発明化合物は、選択的な薬理学的特性を有し、を症状、不安症状、恐怖発作、 強迫観念症状、老人性痴呆、痴呆性疾患の治療および性的活性の刺激に有用であ る。他の中枢神経疾患およびパーキンソン病、精神分裂病およびそう習癖のごと き中枢ドーパミン輸送に関連した症状を、本発明化合物で治療してもよい。本発 明化合物はまた、攻撃的行為、精神録乱状態およびインポテンスの改善に有用で ある。それらの中枢神経系への薬理学的活性のほかに、本発明化合物は、抗糖尿 病、抗肥満、抗アテローム性動脈硬化症および抗高血圧剤でもある。これらの化 合物の製造方法、それらの医薬的使用およびかかる化合物を用いた医薬調製物は 、本発明のさらなる態様を構成する。

本発明の目的は、治療用化合物を、詳細には中枢神経系において治療活性のある 化合物を提供することである。もう１つの目的は、ヒトを含む哺乳動物の５−Ｈ ＴＩＡ受容体に対する影響を有する化合物を提供することである。本発明のさら なる目的は、Ｄ２受容体として知られるドーパミン受容体のサブクラスに対する 影響を有する化合物を提供することである。

Ｒ３がＨである式■の化合物は新規であり、式Ｉの化合物合成の中間体として有 用である。

発明の詳細な説明 本発明化合物を２つの方法（記載名および適当なチャートにある記号を付した構 造に言及することによる）で表示する。

本明細書において、かっこに入れた用語（Ｃ．〜Ｃ，．）は次のようである。

（Ｃ．−Ｃ．）は、１ないし８個の炭素原子からなる化合物およびそれらの異性 体を包含する。種々の炭素残基を以下のように定義する。アルキルは脂肪族炭化 水素残基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 イソブチル、ＳｅＣ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ− ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソへブチルおよびｎ−オクチルのご とき分枝または非分枝形態を包含する。

Ｒ，が（　Ｃ　＋　＝　Ｃ　ａ　）アルキルである一ＯＲ．アルコキンは、酸素 により分枝の残りの部分に結合しているアルキル基をいい、メトキシ、エトキシ 、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキン、イソブトキ／、ｓｅｃ−ブ トキン、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソベントキン、ｎ−ヘキソキシ、イ ソヘキソキン、ｎ−ヘプトキシ、イソへブトキンおよびｎ−オクトキシのごとき 分枝または非分枝形態を包含する。

アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有する不飽和炭化水素をいい、エチ ニル、１−メチル−１−エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテ ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニ ル、アリル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、 ３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−アリル、１−へキセニル、２−へキ セニル、３−へキセニル、４−へキセニル、１−メチル−４−へキセニル、３− メチル−１−ヘキセニル、３−メチル−２−へキセニル、１−へブテニル、２− へブテニル、３−へブテニル、４−へブテニル、１−メチル−４−へブテニル、 ３−メチル−１−へブテニル、３−メチル−２−へブテニル、１−オクテニル、 ２−オクテニルまたは３−オクテニルのごとき分枝および非分枝形態を包含する 。

（Ｃ３〜Ｃ＋ｏ）シクロアルキルは、ノクロブロビル、２−メチルシクロプロピ ル、２．２−ノメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルンクロプロビル、２− プチルンクロプロピル、ンクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピル シクロブチル、・シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シクロア キル、／クロヘプチルまたはシクロオクチルのごときアルキル置換シクロアルキ ルを含む飽和環式炭化水素の基をいう。

アリールの例は、ペンチル、ナフチル、（ｏ−、ｍ−、ｐ　−）　トルイル、（ ０−、ｍ−、ｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トルイル、４−エチル−〇ー トルイル、５−エチル−ｍ−トルイル、（ｏ−、ｍ−またはｐ−）プロピルフェ ニル、２−プロピル−（０−、ｍ−またはｐ−）トリル、４−イソプロピル−２ 。

６−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２．３．４−、２，　３ ．　６−または２，４。５−）トリメチルフェニル、（０−、ｍ−またはｐ　− ）フルオロフェニル、（ｏ−、ｍ＝またはｐ−トリフルオロメチル）フェニル、 ４−フルオロ−２、５−キシリル、（２．４−、２．５−、２．６−、３．４− または３．５−）ジフルオロフェニル、（０−、ｍ−またはｐ−）クロロフェニ ル、２−クロロ−ｐ−トルイル、（３−、４−、５−または６−）クロロ−〇ー トルイル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル−４−クロロ フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−または４−）クロロ−２ −フルオロフェニル、（ｏ−、ｍ−またはｐ−）トリフルオロフェニル、（０− 、ｍ−またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５−）クロロ−２−メトキ シフェニルおよび２。

４−ジクロロ（５−または６−）メチルフェニルを包含する。

複素環の例は、（２−、３−または４−）ピリジル、イミダゾリル、インドリル 、Ｎ”−ホルミルインドリル、Ｎ”−Ｃｌ〜Ｃ６アルキルーＣ（０）−インドリ ル、［１，２．４コートリアゾリル、（２−、４−、５−）ピリミジニル、（２ −、３−）チェニル、ピペリジニル、ピリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラゾ リニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピ ペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、インオキサシリ ル、インオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソ チアゾリル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンツイミダ ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンツオキサシリル、フリル、チェニルおよびベン ゾチェニルを包含する。これらの残基それぞれを適当に置換してもよい。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）あるいはトリフルオ ロメチルである。

ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである。

ＬＤＡはリチウムンイソブロピルアミドである。

ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

９−ＢＢＮ−Ｈまたは９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３゜３．１］ノナンニ量 体である。

本発明化合物がキラル中心を有することは当業者に自明であろう。本発明の範囲 は、式Ｉの化合物のすべてのエナンチオマーまたはジアステレオマー（純粋な形 態あるいはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物のいずれかとして ）包含する。式ｌの化合物は、２個の不斉炭素原子を脂肪族環残基中に有し、窒 素原子の隣の環の炭素原子を含む。該化合物の治療特性は、多かれ少なかれ個々 の化合物の立体化学に依存しうる。

有機酸および無機酸のいずれを用いても無毒の医薬上許容される本発明化合物の 酸付加塩を形成できる。酸の例は、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸 、乳酸、酒石酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルファミン 酸、コハク酸、シクロへキンルスルフアミン酸、フマル酸、マレイン酸および安 息香酸である。これらの塩は当該分野で知られた方法により容易に調製される。

臨床的使用において、通常は本発明化合物を、医薬上許容される担体とともに、 遊離塩基としての、あるいは塩酸、乳酸、酢酸、メジラード、メタンスルホン酸 またはスルファミン酸塩のごとき酸付加塩としての活性成分からなる医薬調製物 の形態にして、経口的に、直腸から、あるいは注射により投与する。臨床的に治 療すべき患者への使用および投与については、当該分野の医師または薬剤師に容 易に明らかであろう。

治療処置における本発明化合物の毎日の適当な投薬量は、経口投与の場合１〜２ ０００ｍｇ／患者、筋肉注射、静脈注射または皮下注射の場合０．００１〜２０ ｍｇ／ｋｇである。治療すべき唐音の年令、体重、性別および医学的症状を考慮 すれば、正確な投薬量は医師または薬物学者にとり自明であろう。また個々の化 合物の効力も重要である。化合物の効力は、後記する標準的試験により示されつ る。

これらの化合物は、不安緩解および抗を剤として特に有効である。中枢神経系疾 患およびパーキンソン病、精神分裂病およびそうｔ病のごとき中枢ドーパミン伝 達に関連した症状を本発明化合物で治療してもよい。これらの化合物の他の使用 は、恐怖発作、強迫観念疾患、老人性痴呆、特に痴呆に見られる情緒障害である 。さらに、中枢５−ＨＴ受容体活性化は、性的障害を伴うと信じられている。

これらの化合物はまた、性的活性を刺激し、インポテンスを改善するのに有用で ある。本発明化合物は、攻撃的行動および精神錯乱状態の改善にも有用である。

本発明化合物を、チャートＡ、ＢおよびＣに示した方法に従い合成できる。反応 および性質を２つの部分に分ける。すぐ下に示すバートＩは、チャートＡおよび Ｂに関する化合物を含む。チャートＡおよびＢの化合物の反応の次にチャートＡ およびＢの化合物の生物学的データ、そして詳細な合成ステップを示す。パート ■のチャートＡおよびＢに対応した化合物の請求項は１４〜２４である。パート ＩＩはチャートＣに対応した化合物、反応、対応する生物学的データおよび詳細 な合成を含む。バートＩＩに対応した化合物の請求項は２〜１３である。

バート■ チャートＡの反応 ステップ１　出発物質ケトンＡ１を、ホスホノ酢酸トリエチルナトリウム塩とと もに還流してエステルＡ２を得る（他にそのエキソニ重結合異性体とともに）。

ＬＤＡで該異性体混合物を処理することにより該所望でない異性体を除去し、つ いで酢酸で反応停止する。ステップ２　エステルＡ２をＬＡＨで還元してアルコ ールＡ３にする。ステップ３　アルコールＡ３を塩化ンリルで処理してｔ−ブチ ルジメチルシリルエステルＡ４として保護する。

ステップ４　シリルエステルＡ４を、ＴＨＦ中で９−ＢＢＮ−Ｈとともに還流し て、ついでブロモ酢酸エチルおよびカリウム２．６−ジーｔ−プチルフエノキン ドの混合物で処理してエステルＡ５を得る。ステップＡ５　水性の酸でンリル基 を除去してアルコールＡ６を得る。ステップ６　Ａ６を水素化ホウ素リチウムで 還元してジオールＡ７を得る。ステップ７　ＮＢＳおよび亜りん酸トリフェニル で該ジオールをジブロミドＡ８に変換する。ステップ８　該ジブロミドを、光学 的に純粋なα−メチルベンノルアミンとともに加熱してアゼピンＡ９のジアステ レオマー混合物を得、クロマトグラフィーにより分離する。以下の方法を用いて 、該ジアステレオマーを、別々に最終的に光学的に純粋なエナンチオマーにする 。ステップ９　光学的に活性のあるアゼピンＡ９を、ｔ−ブチルリチウムついで イソシアン酸トリメチルシリルで処理してカルボキサミドアゼピンＡＩＯを得る 。ステップ１０　水酸化パラジウム上での水素化によりＡｌｌを得る。ステップ １１水素化されたアゼピンをブロモプロパンでアルキル化してＡ１２を得る。

ステップ１２　カルボキサミド基をシアノ基で置換してＡ１３を得る。

チャートＡに構造式を示す。

チャートＢの反応 ステップ１　インダノンＢ１をピロリジンで処理してエンアミンＢ２に変換する 。ステップ２　該エンアミンをブロモ酢酸エチルでアルキル化してカルボキンレ ートＢ３を得る。ステップ３　ブロモ酢酸エチルとともにレフオルマツキー（Ｒ ｅｆｏｒＩＩａｔｓｋｙ）反応を行いジエステルＢ４を得る。ステップ４　該ジ エステルを、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシランで還元して還元ジエステル Ｂ５を得る。ステップ５　該還元ジエステルをさらにＬＡＨで還元してジオール Ｂ６を得る。ステップ６　該ジオールをジ−ｐ−トルエンスルホネートＡ７に変 換する。

ステップ７　該ジー１）−トルエンスルホネートをアゼピン（Ｂ８およびＢ９． それぞれトランスおよびンスー縮合理）に変換する。

チャートＢに構造式を示す。

本発明化合物は高い経口的有効性および長期にわたる活性の持続性を有する。

長時間わた亙る活性と結び付いたこの異例の優れた生体利用性は、効果的な臨床 治療に有利である。パートＩの好ましい化合物は、代謝実験により示されるよう に活性があるのみならず、生体利用性が高い。後記パートＩ−表Ｉ〜ＩＶ参照。

１の好ましい化合物は、（−）−１−ランス−１０−カルボキサミド−５ａ、１ ０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄｌアゼピン （後記化合物番号３）である。本発明化合物は、他の化合物製造のための中間体 として有用であると同時に、中枢神経系疾患の治療に有用である。中枢神経系疾 を治療する本発明化合物の有用性を、行動、生理学的および生化学的試験におい て示す。

これらの試験を以下に記載する。

ＣＮＳ受容体結合試験（バーＨ−表Ｉ）：該中枢神経系結合試験は、脳の膜全体 、特異的な脳の構造部分から調製した膜またはクローン化された受容体を発現す る細胞系から調製した膜に対する結合に関して種々の放射性リガンドと競争する １マイクロモラーの濃度の試験化合物を用いた実験による阻害のパーセント値を 測定するものである。阻害のパーセント値が１００に等しい場合、試験化合物は 標準化合物と同様に結合する。５−ＨＴ、Ａ受容体に対する標準化合物は８−０ Ｈ−ＤＰＡＴである。ドーパミンＤ１受容体に対する標準化合物は５ＣＨ２３３ ９０である。

５−ＨＴおよびＤＡ細胞発射（パートＩ−表ＩＩ）：２Ｍ　ＮａＣｌ中のポンタ ミンスカイブルー（ｐｏｎｔａｍｉｎｅ　ｓｋｙ　ｂｌｕｅ）を満たしたガラス 微小電極を、クロラール水和物麻酔（４００ｍｇ／ｋｇ　腹腔内注射）したスブ ラーグードーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）　・ラットからの細胞外信 号の記録に用いた。薬剤を静脈注射した。アゲハシヤニアン（＾ｇｈａ　ｊａｎ ｉａｎ）ら、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタ ル・セラビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、 　）第１３７巻：１７８頁（１９７０年）によると、５つのニューロンが背中の 縫綴核に存在する。ＤＡニューロンが黒質緻密層部分（ＳＮＰＣ）にあり、バニ ー（Ｂｕｎｎｙ）ら、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・イクスペ リメンタル・セラビューティクス第１８５巻、５６０頁（１９７３年）により確 認されている。５　ＨＴＩＡ作用薬作動薬について、ＥＤ５０は、背中の縫綴ニ ューロン発射を、達成できる最大の抑制の５０％まで抑制するのに要する薬用量 である。ラム（Ｌｕ＋ａ）およびピアシー（Ｐｉｅｒｃｅｙ）　、ヨーロピアン ・ジャーナル・オン・ファーマコロン−（Ｅｕｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 　）第１４９巻：９〜１５頁（１９８８年）参照。

ＤＡ作作用の効果について、完全作用薬または部分作用薬による５ＮＰＣニユ一 ロン発射を５０％まで抑制するのに要する薬用量、すなわち５ＮＰＣニユ一ロン 発射を、達成できる最大の抑制の５０％まで抑制するのに要する薬用量である。

ＤＡ拮抗薬の効果に関しては、ＥＤ５０は、ＤＡ作作用（通常１〜３ｍｇ／ｋｇ のアンフェタミンまたは１００μｇ／ｋｇのアポモルフインのいずれか）により 引き起こされる５ＮＰＣニユ一ロン発射の抑制を反転させるのに要する薬用量で ある。部分作用薬に関しては、その拮抗薬のＥＤ５０は、作用薬により誘導され た５ＮＰＣニユーロンの発射の抑制を、その最大反転の５０％まで反転させるの に必要な薬用量である。ピアンーおよびホフマン（［１ｏｆｆｓａｎｎ）　、ジ ャーナル・オン・ファーマコロノー・アンド・イクスペリメンタル・セラビュー ティクス第２４３巻：３９１頁（１９８７年）参照。

交感神経放電（ＳＮＤ）（パートニー表ＩＩＩ）：ＳＮＤ　ＥＤ５０（ｍｇ／ｋ ｇ）は、クロラール麻酔したネコのＳＮＤ放電を５０％抑制する薬用量（静脈注 射、ｍｇ／ｋｇ）である。対照に対する最大ＳＮＤＭ少％は、試験した薬用量の 範囲（０，００１〜１．０ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）において観察された交感神経 活性の最大阻害である。ＳＮＤ　ＥＤ５０における血圧％は、ＳＮＤが５０％抑 制されているクロラール麻酔したネコの対照に対する血圧の％値である。対照に 対する最大血圧降下％は、試験した薬用量の範囲（０，ＯＯ１〜１．ｏｍｇ／ｋ ｇ、静脈注射）において観察された同じ動物における、対照の血圧に対する最大 血圧降下の％値である。

代謝（パートニー表ＩＶ）は、新たに調製したラット・肝細胞のｖｆｉＪ液中（ 細胞５００万個／ｍ＋）、３７℃で６０分インキュベーションした後の、３種の 濃度の化合物の内因性クリアランスである。個々のインキュベーション試料の一 部をインキュベーンジン中に取り、もとの化合物に対してＨＰＬＣ法を用いて分 析を行った。内在性クリアランスをｍｌ／分１５００万細胞として表す。対照（ （±）１−ホルミル−６、７，８，９−テトラヒトｏ−Ｎ−ノーロープロピル− ８−アミノ−３Ｈ−ペン・バｅ］インドール）に対する代謝安定性を測定する。

低体温（パートニー表ＩＶ）：３０ｍｇ／ｋｇの薬用量から始めて、４匹のマウ スに試験化合物を注射する。２０分後、体温が２℃またはそれ以上低下した動物 数を数える。４匹の動物すべてが判定基準に到達した場合、薬剤を「活性」と見 なし、続いて投与後６０および１２０分に記録を取る。平均体温に対する最後の 統計学的に有意な薬剤の効果が見られた時間を分で表す。すべての「活性」化合 物について、動物の体温を２℃降下させな（なるまで薬用量を０．５１ｏｇ間隔 で減じていく。有効性を、スペア−マン−カーバー（Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒ ｂｅｒ）統計により測定したＥＤ５０　（ｍｇ／ｋｇ）（４匹中２匹のマウスに おいて体温を減少させるのに要する薬用量）で表す。

以下の化合物を１種またはそれ以上の上記生物学的試験に付した。パートニー表 １−Ｉｖでは以下に指定した任意の番号を用いる。

化合物番号　化合物名 １　シス−７−クロロ−１０−メトキン−５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−３Ｎ−ｎ− プロピル−６Ｈ−インデノ０．２−ｄｌアゼピン、チャートＢの構造式Ｂ９参照 ２、トランス−７−クロロ−１０−メトキン−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ− ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、チャートＢの構造式Ｂ ９参照 ３、（−）−トランス−１０−カルボキサミド−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ −ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、チャートＡの構造式 Ａ１２参照 ４、（＋）−トランス−１０−カルボキサミド−５ａ、１０ｔ）−ジヒドｏ−３ Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、チャートＡの構造 式Ａ１２参照 ５、（−）−トランス−７−カルポキサミドー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ− ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２７ｄｌアゼピン、チャートＡの構造式Ａ １２参照 ６、（＋）−１−ランス−７−カルポキサミドー５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−３Ｎ −ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、チャートＡの構造式 Ａ１２参照 ７、Ｃ−’）−トランス−７−ノアノー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プ ロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、チャートＡの構造式Ａ１３参 照Ｓ、（＋）−トランス−７−ノアノー５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−３Ｎ−ｎ−プ ロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、チャートＡの構造式Ａ１３参 照生物学的データーＣＮＳ受容体結合 化合物番号　５−１１ＴＩ　Ａｌ害％　ドーパミノ−Ｄ１阻害％　ドーパミン− Ｄ２１１害％生物学的データー５ＨＴおよびＤＡ細胞発射化合物番号　５　１（ ＴｌＡ発射（ｍｇ／ｋｇ）　ＤＡ発射（ｍｇ／ｋｇ）生物学的データー交感神経 放電（ＳＮＤ）ｌＩ合物番号　ＳＮＤ　ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）　ｌ！＠に対す る量大ＳＮＤ減少％　ＳＮＤ　ＥＤ５０におｄる直圧％　対照に対する最大P圧 降下％ 生物学的データー代謝および低体温 化合物番号　代謝安定性（対照１０）　低体温（ｍｇ／ｋｇ）　時間（分）３　 ０．９５　０．９７（皮下注射）　−３１，３（経口投与）　− さらに詳述しなくても、当業者は、上の記載を用いて、本発明を十分に実施でき ると確信する。以下の詳細な実施例は、いかにして本発明の種々の化合物を合成 し、モして／またはいかにして本発明の種々の方法を行うのかを記載するもの業 者は、該方法から、反応物および反応条件ならびに手法につ（１て適当な変更を 容易に思い付くであろう。

チャートＡの化合物の合成および実施例ステップ１ 調製例ＡＩ（ａ）ニア−ブロモ−４−クロロ−１−カルボエトキシメチル−３Ｈ −インデン、チャートＡ、ステ・ツブ１．化合物Ａ２参照ホスホノ酢酸トリエチ ル（３４，２ｍ１）および水素化ナトリウム（油中５０％スラリー７、９２　ｇ ）を、順次ＴＨＦ　（３００ｍｌ）の入ったフラスコ１こ入れる。水素の発生が 止んだ後、該溶液を０℃に冷却し、７−ブロモ−４−クロロインダノンのＴＨＦ 溶液（５０ｍｌ）を添加する。該溶液を還流し、１８時間保つ。

ついで該溶液を冷却し、エーテルおよび水中に分配させる。エーテル層を水で洗 浄（２回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。ＮＭＲによ り、エキソオレフィンに対するエンドオレフィンの比が３：１であること力（示 される。この混合物を一７８℃のリチウムジイソプロピルアミド（１当量）のＴ ＨＥ溶液に添加する。５分後、酢酸（１当量）をＴＨＦ　（１０ｍｌ）中に添加 し、該溶液を２５℃に暖め、水およびエーテルに分配させる。エーテル層を２Ｎ 塩酸水溶液、ついで水、重炭酸ナトリウム飽和溶液そしてブラインで洗浄する。

該エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去して、酢酸エチ ル／ヘキサン（２：９８）でのクロマトグラフィーの後、３１ｇの標記化合物を 得る。

調製例Ａｌ　（ｂ）：４−ブロモ−１−カルボエトキシメチル−３Ｈ−インデン 、チャートＡ、ステップ１．化合物Ａ２参照。

４−ブロモ−１−インダノンから始める以外は調製例Ａｌ　（ａ）を用いる。

ステップ２ 調製例Ａ２（ａ）ニア−ブロモ−４−りｏｏ−１−（ヒドロキシエチル−２−イ ル）−３Ｈ−インデン、チャートＡ、ステップ２．化合物３参照ジエチルエーテ ル（１５０ｍｌ）中の７−ブロモ−４−クロロ−１−カルボエチルキ／メチル− ３Ｈ−インデン（２５，６１ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけてジ エチルエーテル（２５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１０，０ｇ、 ０．２６３ｍｏｌ）の懸濁液に０℃で攪拌しながら添加する。冷浴を除去し、該 混合物を１５分攪拌する。該混合物を再び０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）、１５ ％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）および水（３０ｍ　ｌ　）を順次添加する。冷浴を除去 し、該混合物を１０分攪拌する。該混合物を濾過し、沈澱をジエチルエーテルで 十分に洗浄する。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ＜）Ｌ、溶媒を減圧除去して標記化合物 を黄色固体として得る（２１．６７ｇ、９８％）。

調製例Ａ２（ｂ）：４−ブロモ−１−（ヒドロキシエチル−２−イル）−３Ｈ− インデン、チャートＡ、ステップ２．化合物Ａ３参照。

４−ブロモ−１−カルボエチルキンメチル−３Ｈ−インデンから始める以外は、 調製例Ａ２　（ａ）を用いる。

ステップ３ 調製例Ａ３　（ａ）：　１−　（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル−２− イル）−７−ブロモ−４−クロロ−３Ｈ−インデン、チャートＡ、ステップ３． 化合物Ａ４参照。

この方法において、７−ブロモ−４−クロロ−１−（ヒドロキシ−２−イル）− ３Ｈ−インデン（２８，２３ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１ ５，４ｇ、０．２２６ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解し 、０℃に冷却し、塩化ｔ−ブチルジメチル／リル（１７，０８ｇ、０．１１３ｍ ｏ＋）を添加する。該混合物を室温で１２時間攪拌し、ジエチルエーテルおよび 水に分散させる。エーテル溶液を数回水で洗浄し、ブラインで１回洗浄する。

該溶液を乾燥（Ｎ　ａ　！Ｓ　０４）　Ｌ、溶媒を減圧除去して暗色油状物質（ ３９，９４ｇ）を得る。フラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メツン ユのシリカゲル：ヘキサン中１０％トルエン）による精製により標記化合物をコ ハク色油状物質（３７，２６ｇ）として得る。

調製例Ａ３　（ｂ）：　１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル−２−イ ル）−４−ブロモ−３Ｈ−インデン、チャートＡ、ステップ３．化合物Ａ４参照 。

４−ブロモ−１−（ヒドロキシエチル−２−イル）−３Ｈ−インデンから始める 以外は、調製例Ａ３　（ａ）を用いる。

ステップ４ 調製例Ａ４　（ａ）：　トランス−７−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシエチル−２−イル）−２−カルボエチルキシメチル−４−クロロ−２， ３−ジヒドロ−３Ｈ−インデン、チャートＡ、ステップ４．化合物Ａ５参照。

９−ボラビシクロ［，３，３，１１ノナン（９−ＢＢＮ−Ｈ）二量体（１１，０ ｇ。

０．０４５ｍｏ１．１．０５当量）を、乾テトラヒドロフラン中の１−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシエチル−２−イル）−７−ブロモ−４−クロロ−３Ｈ −インデン（３３，２８ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）溶液に添加する。アルゴン下で １００℃に維持した油浴で該混合物を４１時間加熱還流し、水冷する。乾テトラ ヒドロフラン（２００ｍｌ）中の２．６−ジーｔ−ブチルフェノール（３２，０ ２ｇ。

０．１１２ｍｏり溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブ トキシド溶液（１，０Ｍ、９０．１ｍ１．９０．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて添 加する。該混合物を室温で１５分攪拌し、再び水冷する。該溶液を、ニードルス トックを通してポラン溶液に添加する。ブロモ酢酸エチル（１５，１ｇ、９０． ２ｍｍｏ＋）を滴下し、該混合物を０℃で３０分攪拌し、室温で２時間攪拌し、 １５分還流する。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、１０％炭酸ナトリ ウム溶液そしてブラインで洗浄する。該溶液を乾燥（ＭｇＳ０４）し、溶媒を減 圧除去して油状物質を得る。フラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メ ツンユ／す力ゲル：純ヘキサンからヘキサン中２％酢酸エチル）による精製で標 記化合物を油状物質として得る（３１．２ｇ、収率７４％）。

調製例Ａ４　（ｂ）：　トランス−４−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−イル）−２−カルボエチルキシメチル−２，３−ジヒドロ−３Ｈ −インデン、チャートＡ、ステップ４．化合物Ａ５参照。

以下の変更をして調製例Ａ４　（ａ）を用いる。窒素雰囲気下で１−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシエチル−２−イル）−４−ブロモ−３Ｈ−インデン（３ ８，８ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）および９−ＢＢＮ−Ｈ（二量体）（１４ｇ。

１１５．４ｍｍｏ　］）をＴＨＦ　（１００ｍｌ）ｉ：溶解する。コノ溶液を４ ８時間還流し、ついで冷却する。ＴＨＦ中のカリウム２，６−ジーｔ−プチルフ エノキンドのスラリーを、２．６−ノーｔ−ブチルフェノール（２９，５ｇ）を ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ）（１１ ５，４ｍ１）を添加することにより調製する。該スラリーを１０分間攪拌し、つ いで０℃に冷却する。ついでオルガノボラン溶液を添加する。ブロモ酢酸エチル （１２，８ｍ１）を３分かけて添加する。該スラリーを０℃で１時間攪拌し、つ いで２５℃で１時間攪拌する。フラスコを０℃に冷却し、水で反応を停止し、つ いで水およびエーテル間に分配させる。エーテル層を水（２回）そしてブライン で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。得られた油状 物質をフラッシュシリカゲル（６ｃｍＸ４５ｃｍ）に供し、エーテル／ヘキサン （０，５：　９９．５）で溶離する。この比を５：９５まで上昇させて生成物を 溶離させ、油状物質として得る（１８．７ｇ、収率３８％）。

ステップ５ 調製例Ａ５　（ａ）　トランス−７−ブロモ−２−カルボエチルキンメチル−４ −クロロ−２，３−ノヒドロー１−（ヒドロキシエチル−２−イル）−３Ｈ−イ ンデン、チャートＡ、ステシブ５．化合物Ａ６参照。

酢酸（１８０ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のトランス−７−ブ ロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル−２−イル）−２−カルボ エチルキシメチル−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−インデン（２９，２ ｇ、６１．３ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に添加する。水（６０ｍｌ）を添加し、該混合 物を室温で１８時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、油状物質をジエチルエーテル に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回、ついでブラインで洗浄し、溶液 を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、黄色油状物質（２４，５ｇ ）を得る。フラッシュクロマトグラフィ−（２３０〜４００メツシユシリカゲル 。

ヘキサン中２０％酢酸エチル）による精製で標記化合物を無色油状物質として得 る（１８．４ｇ、オレフィンからの収率６０％）。

調製例Ａ５（ｂ）ニドランス−４−ブロモ−２−カルボエチルキシメチル−２゜ ３−ジヒドロ−１−（ヒドロキシエチル−２−イル）−３Ｈ−インデン、チャー トＡ、ステップ５．化合物Ａ７参照。以下の変更をして調製例Ａ５　（ａ）を用 いる。トランス−４−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル− ２−イル）−２−カルボエチルキシメチル−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−インデン （４６ｇ）を酢酸／ＴＨＦ／水（３：　１　：　１，２５０ｍ１）に溶解し、１ ６時間攪拌する。溶媒を減圧除去して２２．３ｇの純粋な油状物質を得る。

ステップ６ 調製例Ａ６　（ａ）　トランス−７−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ− １，２−ジ（ヒドロキシエチル−２−イル）−３Ｈ−インデン、チャートＡ、ス テップ６、化合物Ａ７参照。

水素化ホウ素ナトリウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４５ｍ１．９０ｍｍ ｏ１）を、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）中のトランス−７−ブロモ−２−カ ルポエチルキシメチル−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（ヒドロキシエチ ル−２−イル）−３Ｈ−インデン（１６，０７ｇ、Ｏ１０４４４ｍｏｌ）の溶液 に室温で添加する。該混合物を３時間攪拌し、０℃で１５．５時間放置し、３０ 分還流する。該混合物を水冷し、水（１００ｍｌ）をゆっくりと添加する。反応 が止んだら１０％塩酸（１００ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３０分攪拌 する。層分離させ、水層をジエチルエーテルで抽出する。合一したエーテル溶液 を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液そしてブラインで洗浄する。該溶液を硫酸マ グネ７ウムで乾燥し、溶媒を減圧除去して標記化合物を無色油状物質として得る （１５．０ｇ、１００％）。

調製例Ａ６　（ｂ）　・トランス−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ジ （ヒドロキシエチル−２−イル）−３Ｈ−インデン、チャートＡ、ステップ６、 化合物７参照。

トランス−４−ブロモ−２−カルボエチルキンメチル−２，３−ジヒドロ−１− （ヒドロキシエチル−２−イル）−３Ｈ−インデンから始める以外は、調製例Ａ ６　（ａ）を用いる。

ステップ７ 調製例Ａ７　（ａ）：　トランス−７−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ −１，２−ジ（ブロモエチル−２−イル）−３Ｈ−インデン、チャートＡ、ステ ップ７、化合物Ａ８参照。

この方法において、トランス−７−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１ ，２−ジ（ヒドロキシエチル−２−イル）−３Ｈ−インデン（１９，７ｇ）を塩 化メチレン（３００ｍ　ｌ　）および亜りん酸トリフェニル（３８ｇ）を伴うＴ ＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。Ｎ−プロモサクノンイミド（２ ５ｇ）を少しずつ添加する。該溶液を２０分攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣 を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（３００ｇ）を添加する。掻 き回しながらへキサン（８００ｍｌ）を添加する。スラリーを濾過し、溶媒を減 圧除去する。フラッシュノリカゲルカラム（４ｃｍＸ２５ｃｍ）から酢酸エチル ／ヘキサン（１０：９０）で残渣を溶出する。溶媒を減圧除去し、標記ンブロミ ドを８９％の収率で得る。

調製例Ａ７　（ｂ）　・トランス−４−ブロモ−１，２−ジ（ブロモエチル−２ −イル）−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−インデン、チャートＡ、ステップ７、化合 物Ａ８参照。

トランス−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ジ（ヒドロキシエチル−２ −イル）−３Ｈ−インデン（１９，７ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）から始める以外は 、調製例Ａ７　（ａ）を用いる。標記化合物を８９％収率で得る（２５．３　ｇ の油状物質）。

ステップ８ 調製例Ａ８　（ａ）＋Ａ９　（トランス−１０−ブロモ−７−り０ロー３Ｎ−［ （Ｓ）−メチルペンジルコ−６８−５ａ、１０ｂ−ジヒドロインデノ［１，２− ｄ］アゼピン）のジアステレオマーの合成および分離、チャートＡ、ステップ８ 、化合物Ａ９参照。

アセトニトリル（２００ｍｌ）中のトランス−７−ブロモ−４−クロロ−２，３ −ジヒドロ−１，２−ジ（ブロモエチル−２−イル）−３Ｈ−インデン（１９， ３１ｇ、０．０３０７ｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミン（ ３，９１ｇ、０．０３２３ｍｏ　ｌ）および炭酸カリウム（１２，７３ｇ、０． ０９２１ｍｏ＋）の混合物を、スチームバスで還流させつつ４８時間攪拌する。

溶媒を減圧除去し、残渣を水およびジエチルエーテル間に分配させる。水層をジ エチルエーテルで抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾 燥する。溶媒を減圧除去し、油状物質（１４，２２ｇ）を得る。フラッシュクロ マトグラフィー（２３０〜４００メツシユンリカゲル、ヘキサン中５〜３０％酢 酸エチル）による精製で所望のアミンをジアステレオマー混合物（７，０５ｇ） として得る。ミツチェルーミラー（１１ｉｃｈｅ１１−Ｍｉｌｌｅｒ）カラム（ ２３０〜４００メツシユシリカゲル。

ヘキサ２９２〜２．５％酢酸エチル）での中圧液体クロマトグラフィーによるさ らなる精製で２つのジアステレオマーを得る。ジアステレオマー１（、Ｒｆの大 きいはう）（２，８８ｇ）、ジアステレオマー２（Ｒｆの小さいはう）（２，５ ２ｇ）。

調製例Ａ８　（ｂ）：Ａ９　（）ランンス−７−ブロモー３Ｎ−［（Ｓ）−メチ ルベンジル３−６Ｈ−５ａ、１０ｂ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄコアゼピン ）のジアステレオマーの合成および分離、ヂャートＡ、ステップ８．化合物Ａ９ 参照。

トランス−４−ブロモ−１，２−ジ（ブロモエチル−２−イル）−２，３−ジヒ ドロ−３Ｈ−インデン（２５，３ｇ）から始める以外は、調製例Ａ８　（ａ）を 用いる。反応液を４８時間還流し、化合物を得る。該ジアステレオマーをフラッ シュシリカゲルクロマトグラフィ−（５ｃｍＸ３０ｃｍ）（エーテル／ヘキサン （１：９９）で溶離）で分離する。Ｒｆが大きいほうのフラッシュを、ヘキサン ／トルエンから再結晶することにより結晶固体として得る（７．２ｇ、　［α］ ２６５＠＠＝−８４５°　（ｃ＝０．３５５．　クロロホルム））。Ｒｆが小さ いほうは油状物質のままである（８．７５　ｇ、［αｂｓ”’＝＋５．８２°　 （ｃ＝１．５４５．　りｏロホルム））。残りは出発物質およびノアステレオマ ー生成物の混合物であり、これらを該反応条件に再度供する。

ステップ９ 調製例Ａ９　（ａ）（１〜２）・ＡＩＯの２つのジアステレオマーの合成、チャ ー）Ａ、ステップ９．化合物ＡＩＯ参照。化合物ＡＩＯは以下の適当な記載によ り合成する。

調製例Ａ９　（ａ）（１）：ジアステレオマー１からのトランス−１０−カルボ キサミド−７−りロワー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベン ジルコ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピンの合成アルゴンで脱気したテト ラヒドロフラン（３０ｍ　ｌ　）中のトランス−１０−ブロモ−７−りｏロー３ Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］−６Ｈ−５ａ、１０ｂジヒドロインデノ［１， ２−ｄコアゼビン（ジアステレオマー１：２．８８ｇ、７．１２ｍｍｏりの溶液 を一７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、８．４ｍ１． １４．３ｍｍｏｌ）を１５秒かけて添加する。該混合物を一７８℃で５分間攪拌 し、ニードルストックを通して乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびジオキ サン（１５ｍｌ）中のイソシアン酸トリメチルシリル（８５％溶液を２．４２ｇ 、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃）に添加する。冷浴を除去し、該混合物 を室温まで暖める。水を添加し、該混合物を１５分攪拌し、気化しやすい物質を 減圧除去する。残渣を、ジエチルエーテルおよび水とともに振とうし、沈澱を濾 別し、ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥して固体（１，８６ｇ）を 得る。試料（０，２０ｇ）をエタノールから結晶化して標記化合物を無色固体（ ０，１５ｇ、融点２３１〜２３２℃）として得る。

調製例Ａ９　（ａ）（２）　ノアステレオマ−２からのトランス−１０−カルボ キサミド−７−クロロ−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベン ジルコ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン合成、チャートＡ、ステップ９ ．化合物ＡＩＯ参照。

トランス−１０−ブロモ−７−クロロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルペンジルコ−６ Ｈ−５ａ、１０ｂ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］アゼピンのジアステレオマ ー２から始める以外は、該アミドをジアステレオマー１に関するのと同様の方法 で合成する。該生成物は無色固体である。試料をアセトニトリルから結晶化して もよい（融点１９２〜１９３℃）。

ｍ１ｌｌｌＡ９　（ｂ）（１〜２）：Ａ１０の２つのジアステレオマーの合成、 チャートＡ、　ステップ９．化合物ＡＩＯ参照。化合物ＡＩＯは以下の適当な記 載により得る。

調製例Ａ９　（ｂ）（１）：　（＋）−トランス−７−カルボキサミド−５ａ。

１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジルコ−６Ｈ−インデノ［１， ２−ｄコアゼピン （＋）−トランス−７−ブロモ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］−６Ｈ−５ ａ、１０ｂ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］アゼピン（７，２６ｇ）から始め る以外は、調製例Ａ９　（ａ）（１）を用いる。この方法により５．５７ｇの異 性体を固体として得る。［αコｚｓ”＠＝＋　２９．１１°　（ｃ＝０．５６　 メタノール）。

調製例Ａ９　（ｂ）（２）：　（−）　−トランス−７−カルボキサミド−５ａ 。

１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジルコ−６Ｈ−インデノ［１， ２−ｄ］アゼピン （−）−トランス−７−ブロモ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］−６Ｈ−５ ａ、１０ｂ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］アゼピン（８，７５ｇ）から始め る以外は、調製例Ａ９　（ａ）（１）を用いる。標記化合物６．７ｇを固体とし て得る。［α１２ｇ”＠＝　２５．９７°　（ｃ＝１．５２５　メタノール）。

調製例Ａ９　（ｃ）：　）ランス−１０−アミノスルホニル−７−クロロ−５ａ 。

１ｏｂ−ジヒドロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルペンジルコ−６Ｈ−インデノ［１， ２−ｄ］アゼピン、チャートＡ、ステップ９．化合物ＡＩＯ参照。

調製例Ａ９　（ａ）（１）の方法により、ｔ−ブチルリチウムで金属−ハロゲン 交換を行い、ついでニス・エル・グラハム（Ｓ、　Ｌ、　Ｇｒａｈａｍ）ら、ジ ャーナル・オン・メディ／ナル・ケミストリー〇、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　） 第３２巻：２５４８頁（１９８９年）の文献により、該アリルリチウムをスルホ ンアミドに変換することにより、ノアステレオマ−形態の標記スルホンアミドを 、トランス−１０−プロモー７−クｏｏ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］− ６Ｈ−５ａ、　１０　ｂ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］アゼピンのジアステ レオマーから合成する。調製例Ａ８　（ａ）参照。

ステップ１０ 調製例ＡＩＯ（ａ）（１〜２）、実施例１〜２：Ａｌｌの２つのジアステレオマ ーの合成、チャートＡ、ステップ１０．化合物Ａｌｌ参照。化合物Ａｌｌは以下 の適当な記載によ得る。

調製例ＡＩＯ（ａ）（１）、実施例１：（＋）−１−ランス−１０−カルボキサ ミド−５ａ、１０ｂ−ジヒド０−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄｌアゼピン水（１ ５ｍｌ）中の（＋）−トランス−１０−力ルポキサミド−５ａ、１０ｂ−ジヒド ロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジルコ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピ ン（１，７０ｇ、４．６１ｍｍｏ　Ｉ）　、炭素上の２０％水酸化パラジウム（ ０，６５ｇ）　、１２Ｎ塩酸（０，４ｍ１）および無水エタノール（７５ｍｌ） の混合物をバー（Ｐａｒｒ）の装置中で１６時間水素化する（初期水素圧５０ｐ ｓｉ）。

該混合物をけいそう土で濾過し、エタノールで十分洗浄する。合一した濾液をエ バポレーションし、泡状物質（１，３７ｇ）を得る。

調製例ＡＩＯ（ａ）（２）、実施例２：（−）−トラン７、−１０−カルボキサ ミド−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン対応す る（＋）異性体を（−）−１−ランス−１０−カルボキサミド−５ａ。

１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジルコ−６Ｈ−インデノ［１， ２−ｄ〕アゼピンに置き換える以外は、ＡＩＯ（ａ）（１）と同じ方法を用いる 。

調製例Ａｌ０（ｂ）、実施例３〜４：Ａ１１の２つのジアステレオマーの合成。

チャートＡ、ステップ１０．化合物Ａｌｌ参照。化合物Ａｌｌを以下の適当な記 載により得る。

調製例ＡＩＯ（ｂ）（１）、実施例３：（＋）−１ランス−７−カルポキサミド ー５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄコアゼビン（＋）−ト ランス−７−カルポキサミドー５ａ、１０ｂ−ンヒドｏ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチ ルベンジルコ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン（５，５ｇ）から始める 以外は、調製例ＡＩＯ（ａ）（１）を用いる。該異性体は白色固体として生じる （融点２２２℃（分解）、［αコ２ｉ”’＝＋２８．６８”　（ｃ＝０．６８メ タノール）。

調製例ＡＩＯ（ｂ）（２）、実施例４：（−）−トランス−７−カルポキサミド ー５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン（−）−ト ランス−７−カルポキサミドー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−［（Ｓ）−メチ ルベンジルコ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン（５，５ｇ）から始める 以外は、調製例ＡＩＯ（ａ）（１）を用いる。該異性体は白色固体として生じる （融点２２３℃（分解）　、　［ｃｒｌｚｓ”’＝　２９．４３°　（ｃ＝０． ７２メタノール）。

調製例ＡＩＯ（ｃ）：　トランス−１０−アミノスルホニル−５ａ、１０ｂ−ジ ヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、チャートＡ、ステップ１０． 化合物Ａｌｌ参照。

調製例９（ｃ）で得たトランスル１０−アミノスルホニル−７−クロロ−５ａ。

１０ｂ−ノヒドロー３Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］−６Ｈ−インデノ［１， ２−ｄｌアゼピンから出発する以外は調製例１０　（ａ）（１）の方法を用いる 。

ステップ１１ 調製例Ａｌｌ　（ａ）（１〜２）、実施例５〜６：Ａ１２の２つのジアステレオ マーの合成、チャートＡ、ステップ１１．化合物Ａ１２参照。化合物Ａ１２を以 下の適当な記載に従って得る。

調製例Ａｌｌ　（ａ）（１）、実施例５：（＋）−）ランス−１０−カルボキサ ミド−５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２ −ｄコアゼピン （＋）−トランス−１０−カルボキサミド−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−６８−イ ンデノ［１，２−ｄ］アゼピン塩酸塩（１，３７ｇ、４．６１ｍｍｏ　Ｉ）　、 １−ブロモプロパン（１，７６ｇ、１４．３ｍｍ０］）、炭酸カリウム（１，９ １ｇ。

１３．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，７３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および アセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を還流しつつ１７時間攪拌する。溶媒を減 圧除去し、残渣を水およびＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：　１）間に分配させ る。

水層を同じ溶媒で再抽出し、合一した抽出物をブラインで洗浄し、乾ＭｇＳＯ４ で乾燥する。溶媒を減圧乾燥して固体（１，０４ｇ）を得る。アセトニトリルか ら結晶化し、無色結晶を得る（融点１９８〜１９９℃、［α］ａ　＝＋２１８． ７゜（ｃ＝０．７８５．２５℃、ＴＨＦ））。

調製例Ａｌｌ　（ａ）（２）、実施例６：（−）−トランス−１０−カルボキサ ミド−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｒ１−プロピル−６Ｈ−インデノ［１， ２−ｄ］アゼピン 対応する（＋）異性体を（＝）−トランス−１０−カルボキサミド−５ａ。

１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン塩酸塩に置き換える 以外は、同じ調製例を用いる。０．８５　ｇ、融点１９８〜１９９℃、［α］ｏ ＝−２２２，３°　（ｃ＝０．８６５．２５℃、ＴＨＦ）。

調製例Ａｌｌ　（ｂ）（１〜２）、実施例７〜８：Ａ１２の２つのジアステレオ マーの合成、チャートＡ、ステップ１１．化合物Ａ１２参照。化合物ＡＩ２を以 下の適当な記載により得る。

調製例Ａｌｌ　（ｂ）（１）、実施例７・　（＋）−トランス−７−カルポキサ ミドー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２ −ｄｌアゼピン （＋）−トランス−７−カルポキサミドー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−イン デノ［１，２−ｄｌアゼピンから始める以外は、調製例Ａ１１（ａ）を用いる。

白色固体として単離した異性体を、メタノール／エーテル中の当量のフマル酸で フマル酸塩に変換する。８点１８５°Ｃ，［α］２ｓ”’＝＋　２６．４７°（ ｃ＝０．６６５メタノール）。

調製例Ａｌｌ　（ｂ）（２）、実施例８：（−）−トランス−７−カルポキサミ ドー５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２− ｄ］アゼピン （−）−）ランス−７−カルポキサミドー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−イン デノ［１，２−ｄ］アゼピンから始める以外は、調製例Ａｌｌ　（ａ）を用いる 。

白色固体として単離した異性体を、メタノール／エーテル中の等量のフマル酸で フマル酸塩ニ変換する。融点１８５℃、［（ＩＩｓ”’＝−２３，８４°（ｃ＝ ０．９９メタノール）。

調製例Ａｌｌ　（Ｃ）：　トランス−１０−アミノスルホニル−５ａ、１０ｂ− ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄｌアゼピン、チャ ートＡ、ステップ１０．化合物Ａｌｌ参照。

調製例ＡＩＯ（ｃ）で得たトランス−１０−アミノスルホニル−５ａ、１０ｂ− ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピンから始める以外は、調製例Ａ １１（ａ）の方法を用いる。

ステップ１２ 調製例Ａ１２　（ａ）（１〜２）：以下の適当な記載により得られるＡ１３の２ つのジアステレオマーの合成。チャートＡ、ステップ１２．化合物Ａ１３参照。

調製例Ａ１２　（ａ）（１）：　（＋）−）ランス−１０−シアノ−５ａ、１０ ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄコアゼピン（ ＋）−トランス−１０−力ルポキサミド−５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−３Ｎ−ｎ− プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン（０，３３ｇ、１．２２ｍｍ ｏ＋）をＴＨＦ　（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１，０ｍＬ、７．４２ ｍｍｏ＋）に溶解し、ついで０℃に冷却する。塩化チタン（ＩＶ）　（０，３３ ｍ　ｌ。

３．０４ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で２時間攪拌した後、塩化メチレンおよ び希炭酸ナトリウム水溶液間に分配させる。有機層を水モしてブラインで洗浄し 、ついで硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物をエーテルに溶解し、エーテル中の 塩酸を添加する。生成物をメタノールおよびエーテルから再結晶する。

調製例Ａ１２　（ａ）（２）：　（−）−トランス−１０−ノアノー５ａ、１０ ｂ−ンヒドｏ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］７ゼピン（ −）−トランス−１０−カルボキサミド−５ａ、１０ｂ−ジヒド０−３Ｎ−ｎ− プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン（０，２８ｇ、１．０２ｍｍ ｏ１）をＴＨＦ（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０，８７ｍＬ、６．２４ ｍｍｏｌ）に溶解し、ついで０℃に冷却する。塩化チタン（ｍ　（０，２８ｍ１ ゜２．５５ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で２時間攪拌した後、塩化メチレンお よび希炭酸ナトリウム水溶液間に分配させる。有機層を水モしてブラインで洗浄 し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物をエーテルに溶解し、エーテル中 の塩酸を添加する。生成物をメタノールおよびエーテルから再結晶する。

調製例Ａ１２　（ｂ）（１〜２）実施例９〜１０：Ａ１３の２つのジアステレオ マーの合成、チャートＡ、ステップ１２．化合物Ａ１３参照化合物Ａ１３を以下 の適当な記載により得る。

調製例ＡＩ２　（ｂ）（１）、実施例９：（＋）−トランス−７−ノアノー５ａ 。

１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピ ン（＋）−トランス−７−カルポキサミドー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ −プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄｌアゼピア（０，３３ｇ、１．２２ｍ ｍｏ　りをＴＨＦ　（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１，０ｍＬ、７．４ ２ｍｍｏ　りに溶解し、ついで０℃に冷却する。塩化チタン（ｍ　（０，３３ｍ １．３．０４ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で２時間攪拌した後、塩化メチレン および希炭酸ナトリウム水溶液間に分配させる。有機層を水、次いでブラインで 洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥して褐色油状物質（０，２９ｇ）を得る。

該油状物質をエーテルに溶解し、エーテル中の塩酸を添加する。うす褐色の固体 をメタノールおよびエーテルから再結晶して灰色の固体（０，２２ｇ、融点２５ ２℃）を得る。

調製例ＡＩ２　（ｂ）（２）、実施例１０：（−）−１−ランス−７−ノアノー ５ａ、１０ｂ−ジヒドｏ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ アゼピン （−）−トランス−７−カルポキサミドー５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ− プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン（０，２８ｇ、１．０２ｍｍ ｏｌ）をＴＨＦ　（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０，８７ｍＬ、６．２４ ｍｍｏｌ）に溶解し、ついで０℃に冷却する。塩化チタン（ＩＶ）　（０，２８ ｍ１．２．５６ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で２時間攪拌した後、塩化メチレ ンおよび希炭酸ナトリウム水溶液間に分配させる。有機層を水、次いでブライン で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥して褐色油状物質（０，２３ｇ）を得る 。該油状物質をエーテルに溶解し、エーテル中の塩酸を添加する。うす褐色の固 体をメタノールおよびエーテルから再結晶して灰色の固体（０，２１ｇ、融点２ ５２℃）を得る。

調製例ＡＩ２　（ｃ）：　）ランス−７−アミノスルホニル−５ａ、１０ｂ−ジ ヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、化合物 Ａ。

ステップ１２．化合物Ａ１３参照。

トランス−１０−アミノスルホニル−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロ ピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピンの合成と同様の方法で、標記化合 物をトランス−７−アミノスルホニル−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−インデ ノ［１，２−ｄ］アゼピンから合成する。調製例Ａ１１（ｃ）参照。

調製例Ｂｌ　（ａ）　・４−クロロ−７−メドキシー１−（Ｎ−ピロリジニル） インデン、チャートＢ、ステップ１．化合物Ｂ２参照。

乾テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中の４−クロロ−７−メドキシー１−イン ダノン（３５，ＯＯｇ、０．１７８ｍｏｌ）およびピロリジノ（７６，０ｇ、１ ．０７ｍｏ＋）を７℃に冷却し、ペンタン（５０ｍｌ）中の四塩化チタン（１８ ，６ｇ。

０．０９８ｍｏｌ）の溶液を７分間にわたり添加する。該混合物を１０℃で３０ 分攪拌し、室温で３．５時間攪拌する。該混合物を濾過し、濾液を減圧除去して 標記化合物を緑色油状物質（４４，４ｇ）として得る。

ステップ２ 調製例Ｂ２（ａ）：２−（カルボエチルキシメチル）−４−クロロ−７−メドキ ンー１−インダノン、チャートＢ、ステップ２．化合物Ｂ３参照。

アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−７−メチル−１−（Ｎ−ピロリ ジニル）インデン（４４，４ｇ、０．１７８ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（３２ ７ｇ、ｏ、１９６ｍｏ　］）およびジイソプロピルアミン（３４，５ｇ、０．２ ６７ｍｏｌ）の混合物を、９５℃に維持した油浴で還流させつつ４時間攪拌し、 室温で１５時間攪拌する。該混合物を水中に分散させ、１０％塩酸を添加してｐ Ｈを４〜５に合わせる。該混合物をスチームバスで１５分間加熱し、冷却し、ジ エチルニーテルモしてジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１：　１）で抽 出する。

合一した抽出物を１０％塩酸（３回）、重炭酸ナトリウム飽和溶液、そしてブラ インで洗浄する。該溶液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＊　）で乾燥し、溶媒を減圧除 去して暗色油状物質（４１，３ｇ）を得る。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化 により標記化合物が黄色結晶として得られる（２８．９　ｇ＞。濾液をフラッシ ュクロマトグラフィ−（２３０〜４００メツシユシリカゲル、ヘキサン／酢酸エ チル４１）により精製して標記化合物を固体として得る（４．７０ｇ、収率６８ ％）。

ステップ３ 調製例Ｂ３　（ａ）１．２−ビス（カルボエチルキンメチル）−４−クロロ−２ −ヒドロキシ−７−ミドキンインダン、チャートＢ、ステップ３．化合物Ｂ４参 照。　少量のヨウ素の結晶を、ジエチルエーテル（５０ｍ　ｌ　）およびベンゼ ン（１００ｍｌ）中の２−カルボエチルキノメチル）−４−クロロ−７−メドキ シー１−インダノン（８，４８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）　、ブロモ酢酸エチル（ １００ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および亜鉛片（５，８９ｇ、９０．１ｍｍｏｌ） の混合物に室温で添加し、混合物を加熱して還流させる。３０分後、目立った反 応は起こらない。さらにヨウ素の結晶を添加し、還流を続ける。反応は３０分後 に始まり、該混合物をさらに１５時間還流させる。該混合物を冷却し、水で希釈 し、１０％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液そしてブラインで洗浄する。該溶液 を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　シ、溶媒を減圧除去して化合物Ｂ４　（ａ）を油 状物質として得る（１０．８９ｇ）。

ステップ４ 調製例Ｂ４　（ａ）１．２−ビス（カルボエチルキンメチル）−４−クロロ−７ ＝メトキソインダン、チャートＢ、ステ・ノブ４．化合物Ｂ５参照。

トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を、１，２−ビス（カルボエチルキシメチル）− ４−クロロ−２−ヒドロキシ−７−ミドキンインダン（９，７５ｇ、０．０２６ ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６，１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の混合物に室 温で攪拌しながら添加する。該混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧除去す る。

得られた物質をジエチルエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２回） そしてブラインで洗浄する。溶媒を減圧除去して油状物！（８，９ｇ）を得る。

フラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メツノユノリカゲル、ヘキサン 中酢酸エチル１０〜２０％）による精製で、ンスートランス異性体の混合物（１ ，５７ｇ）を得る。

ステップ５ 調製例Ｂ５　（ａ）：１．２−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ−７ −ミドキンインダン、チャートＢ、ステップ５．化合物Ｂ６参照。

ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の１．２−ビス（カルボエチルキンメチル）− ４−クロロ−７−ミドキンインダン（１，７２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液を 、水素化リチウムアルミニウム（１，５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温 で添加する。該混合物っを４５分攪拌し、水中で冷却し、水（１，５ｍ１）　、 １５％水酸化ナトリウム（１，５ｍ１）および水（４，５ｍ１）を順に添加する 。該混合物を室温で１５時間攪拌し、沈澱を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄 する。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ＋）　し、溶媒を減圧除去して標記化合物（１，３ ４ｇ）をンスートランス異性体の混合物として得る。

ステップ６ 調製例Ｂ６　（ａ）：　１．２−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチルー ２−イル）−４−クロロ−７−ミドキノインダン、チャートＢ、ステップ６、化 合物Ｂ７参照。

１．２−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ−７−ミドキンインダン（ １，５５７ｇ、５．８０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を水中で冷却し、塩化ｐ−トルエン スルホニル（３，３２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を０℃で１ 時間攪拌し、０°Ｃで２０分静置する。水（１２ｍｌ）を添加し、該混合物を室 温で４５分攪拌する。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％塩酸（３回 ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液、そしてブラインで洗浄する。該溶液を乾燥（Ｍ ｇＳＯ４）し、溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物質として得る（２． ９ｇ）。

ステップ７ 調製例Ｂ７（ａ）、実施例１１〜１２：ジアステレオマ−（ンスおよびトランス −７−クロロ−１０−メトキン−５ａ、１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル −６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン）の合成、チャートＢ、ステップ７゜ 化合物Ｂ８参照。

アセトニトリル中の１，２−ビス（ｐ−）ルエンスルホニルオキシエチル−２− イル）−４−クロロ−７−ミドキシインダン（２，９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ｎ −プロピルアミン（０，３３ｇ、５．６ｍｍｏりおよび炭酸カリウム（２，０７ ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に維持した油浴で還流させつつ３時 間攪拌する。ｎ−プロピルアミン（０，７２ｇ、１２．２ｍｍｏ＋）を添加し、 還流を１９時間続ける。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、１０％炭酸 ナトリウム、モしてブラインで洗浄する。該溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶媒 を減圧除去して油状物質（１，４５ｇ）を得る。重力によるクロマトグラフィー （７０〜２３０メツノニンリカゲル、ヘキサン中０．７％イソプロピルアミンお よび１０％酢酸エチル）による精製で２つの化合物を得る。はやく移動する化合 物（０，７０ｇ）をジエチルエーテルに溶解し、過剰のエーテル性塩酸で酸性に する。沈澱を遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、メタノール／ジエチルエ ーテルから結晶化してトランス化合物を無色固体（０，６９ｇ、融点１９５〜１ ９６℃）を得る。おそく移動する化合物（０，５５ｇ）を同様の方法で塩酸塩に し、ンス化合物をわずかに灰色がかった白色固体として得る（０．４７　ｇ、融 点２４５〜２４６°Ｃ）。

チャートＡ　ページ１ チャートＡ　ページ２ チャートＡ　ページ３ チャートＡ　ページ４ ”２　Ａ１１ チャートＡ　ページ５ チャートＢ　ページ１ チャートＢ　ページ２ チャートＢ　ページ３ パートＩＩ ステップ１．カルボン酸Ｃ１をホウ素／ジメチルスルフィドで還元してベンジリ ックアルコールＣ２を得る。ステップ２．ＮＢＳおよび亜りん酸トリフェニルで 該ベンジリックアルコールＣ２をペンジリックビブロミドＣ３に変換する。ステ ップ３．該ベンジリックプロミドを、酢酸エチルの二ル−トでアルキル化してＣ ４を得る。ステップＣ４，Ｃ４をＬＡＨでアルコールＣ５に還元する。ステップ ５．該アルコールＣ５を、ズワーン（Ｓｔｅｒｎ）条件下で酸化してアルデヒド Ｃ６を得る。

ステップ６、該アルデヒドＣ６を、臭化ビニルマグネシウムで処理してアリルア ルコールＣ７を得る。ステップ７、該アリルアルコールＣ７をオルト酢酸トリエ チルで処理してクライゼン（Ｃ１ａｉｓｅｎ）転移を起こさせてエステルＣ８を 得る。

ステップＣ８，該エステルを、水性メタノール中で水酸化ナトリウムでけん化し て酸Ｃ９を得る。ステップ９．アジ化ジフェニルホスホリルの助けを借りたカー チス（Ｃｕｒｔｉｓ）転移により、該酸Ｃ９からカルバメートＣＩＯを得る。

ステップ１０．パラホルムアルデヒドおよび三フッ化ホウ素−エーテレートを用 いて、該カルバメートＣ１０を環化させて１．２．３．４．４　ａ、　５．６． １０　ｂ　−トランスオクタヒドロベンゾ［ｆｌイソキノリンＣ１ｌを得る。ス テップ１１゜該カルバメートＣ１ｌを、水性エタノール中の水酸化カリウムを還 流させることによりけん化してアミンＣ１２を得る。ステップ１２．メタノール 中の光学的に活性なジーり−）ルオリル酒石酸中で該アミンを純粋なエナンチオ マーに分割する。この時点、すなわちステップ１２から、個々のエナンチオマー を別々に以下のステップにより変換して光学的に活性な生成物を得る。

ステップ１３．該アミン（すでに純粋なエナンチオマーとなっている）を、塩化 プロピオニルでプロピオンアミドＣ１４に変換する。ステップ１４．該プロピオ ンアミドＣ１４をＬＡＨで還元してＣ１５を得る。別法として、純粋なエナンチ オマーである該アミンＣ１３を、ブロモプロパンでのアルキル化により、ステッ プ１３から直接Ｃ１５に変換してもよい。ステップ１５．ついでｔ−ブチルリチ ウムおよびイソシアン化トリメチルンリル処理により、Ｃ１５をカルボキサミド Ｃ１６に変換する。ヒドロ−脱臭素化アナログＣ１７を副生成物として単離する 。

該ヒドロー脱臭素化アナログＣ１７を、ｔ−ブチルリチウムでの処理により高収 率で得ることができ、ついで水で反応を停止する。

ステップ１６．バーゲス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬を用いて該カルボキサミドを脱 水素化してニトリルＣ２０を得る。ステップ１７．パラジウム／炭素を用いて該 カルボキサミドＣ１６を水素化して塩素を除去してＣ１８を得る。ステップ１８ ．該化合物Ｃ１８をバーゲス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬を用いて脱水素化してニト リルＣ１９を得る。

構造式をチャートＣに示す。

本発明化合物は高い経口投与効力を有し、作用が長続きする。長時間持続する活 性と結び付いたこの例外的に優れた生体利用性は、効果的な臨床的治療に有益で ある。パートＩＩの好ましい化合物は、活性があるのみならず、代謝の研究によ り示されるように高い生体利用性を有している。後記パートＩＩ−表ｌ−４Ｉ参 照。

後記リストならびにバートＩＩ−表ＩおよびＩＩの好ましい化合物は、化合物番 号１．２．７および１１である。本発明化合物は、他の化合物製造の中間体とし て有用であり、かつ中枢神経系疾患の治療に有用である。中枢神経系疾患を治療 する本発明化合物の有用性を、行動的、生理学的および生化学的試験において示 す。

ＣＮＳ受容体結合アッセイ（バートＩＩ−表工）・該中枢神経系結合アッセイに より、脳の膜全体への結合に関して種々の放射性リガンドと競争する１マイクロ モラ一濃度の化合物を用いた試験から得られる阻害の％値が測定される。膜を特 異的な脳の構造部位から調製するか、クローン化した受容体を発現する細胞系か ら調製する。阻害％値が１００に等しい場合、試験化合物は標準化合物と同じよ うに結合する。ドーパミンＤ１受容体に対する標準化合物は５ＣＨ２３３９０で ある。

代謝（バートＩＩ−表ＩＩ） 肝細胞　新たに調製したラット・肝細胞（細胞５００万個／ｍｌ）の存在下、３ ７℃６０分のインキュベーション後の３種の濃度の化合物に関する固有のクリア ランスである。個々のインキュベーション物をインキュベーションの間に抜き取 りＨＰＬＣ法により親代合物に対して分析した。固有のクリアランスをｍｌ／分 ／細胞５００万個で表す。対照（（±）１−ホルミル−６、７，８，９−テトラ ヒドロ−Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンツ［ｅ］インドール） に対する代謝安定性を測定する。

ミクロソーム　スプラグ・ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）　・ラッ ト肝から調製したミクロソームを、５または１２．５マイクロモラーの基質とと もに３７℃でインキュベーションした。試験化合物の半減期をＨＰＬＣによる時 間対Ｉｎ（ピーク面積）から決定した。これらを、対応する（−）５−　（ジプ ロピルアミノ）−５，６−シヒドロー４Ｈ−イミダゾ（４，５，１−ｉｊ）−キ ノリン−２（ＩＨ）−オン１臭化水素酸塩水和物の半減期に対する比で表して相 対半減期を決定した。

以下の化合物を１種またはそれ以上の上記生物学的試験に供した。バートｌＩ− 表Ｉ〜ＩＩにおいて以下に指定した化合物を用いる。

化合物番号　化合物名 １、（−）−１０−ブロモ−７−りｏｏ−１，２，３，４，４−ａ、　５．６． １０　ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆｌイソキノリン 、チャートＣ，ステップ１４．化合物Ｃ１５，実施例１参照２、（十）−１０− ブロモ−７−クロｏ−１，２，３，４，４ａ、５，８．１０ｂ−トランス−オク タヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１ ４．化合物Ｃ１５，実施例２参照３、　（−）−７−クロロ−１０−カルボキサ ミド−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３ Ｎ−プロピルベンゾ［ｆｌイソキノリン、チャートＣ，ステップ１５．化合物１ ６．実施例３参照４、　（＋）−７−クロロ−１０−カルボキサミド−１，２， ３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベ ンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートｃ、ステップ１５．化合物１６．実施例４参 照５、　（−）　−７−りｏロー１．２．３．４．４ａ、５．６．１０ｂ−トラ ンス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、調製例Ｃ１５ の化合物Ｃ１７゜実施例５ ６．　（＋）　−７−りｏｏ−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ　− トラ：／スーオクタヒドロー３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆｌイソキノリン、調製例 Ｃ１５の化合物ｃ１７゜実施例６ ７、　（−）　−７−りｏｏ−１０−ン７）−１，２，３，４，４ａ、５．６． １０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆｌイソキノリン、 チャートＣ，ステップ１６．化合物Ｃ２０，実施例７参照８、　（＋）　−７− りｏｏ−１０−ン７）−１，２，３，４，４ａ、５，６．１０ｂ−トランス−オ クタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートｃ、ステップ １６．化合物Ｃ２０，実施例８参照９、（−）−１０−カルボキサミド−１，２ ，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピ ルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートｃ、ステップＣ１７，化合物Ｃ１８，実 施例９参照１０、（＋）　−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ、　 ５．６．１０　ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］　イ ソキノリン、チャートＣ，ステップＣ１７，化合物０１８．実施例１０参照１１ 、（−）−１０−ノアノー１．２．３．４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒド ロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステッ プ１８゜化合物Ｃ１９，実施例１１参照 １２、（＋）−１０−シフ／−１，２，３，４，４ａ、５，６，１０ｂ−オクタ ヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆｌイソキノリン、チャートＣ。ス テップ１８゜化合物Ｃ１９，実施例１２参照 バートＩＩ−表１ 生物学的データーＣＮＳ受容体結合 化合物番号　ドーパミンＤ１阻害％　ドー／＜ミンＤ２阻害％１　９２、　Ｏ９ ９７，０６ ２１６，００８１，６４ ３１４、５４４３，４２ ４３，１８２７，３７ ５２５，０８８９，８７ ６４０、９５９５，９２ ７８３，１７１００，００ ８９、４０２４，６７ ９２４，７７２，９０ １０４８，３５４，８７ １１３６，６６１００，００ １２１５，１４９０，１８ パートＩＩ−表ＩＩ 生物学的データー代謝（肝細胞およびミクロソーム）化合物番号　肝細胞（対照 は１．０）　ミクロソーム（対照は１０）５　０．１２０　０．２０ ６　０、０４０　− ７　０、２３０　０．９１ ｓ　Ｏ，２００− ９０，５００１，３０ １０１、６１０− １１０、１３００，４８ １２０、０７００，２８ さらに詳述しな（でも、前記説明を用いて、当業者は本発明を十分に実施できる と確信する。以下の詳細な実施例は、いかにして本発明の種々の化合物を合成す るのか、モして／またはいかにして本発明の種々の方法を実施するのかを記載す るものであり、単に説明的なものであって前記開示を何等限定するもので１１な い。当業者は、当該方法から、反応物および反応条件ならびに手法に関して適当 な変法を容易に思い付くであろう。

チャートＣの化合物の調製例および実施例ステップ１ 調製例Ｃ１，ブロモ−２−クロロベンジルアルコール、チャートＣ。ステ・ツブ １、化合物Ｃ２参照。ＴＨＦ　（１０００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−りｏ口安 息香酸（１０７，９ｇ、４５８．２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。ボラン−メチ ルスルフィド複合体（１，３当量）を添加する。２５分後室温で該溶液を３０分 還流させる。水３００ｍ１を０℃において添加し、ついで２Ｎ塩酸を添加する。

室温で４５分攪拌した後さらに酸を添加し、該混合物をエーテル／塩化メチレン で抽出する。有機層を洗浄し、多量の水性の酸、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶 液モしてブラインで続けて洗浄する。ついで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、溶媒を除去して白色固体１００．９　ｇ（９９％）を得る。融点９０． ０〜９２．０℃。

ステップ２ 調製例Ｃ２，臭化５−ブロモー２−クロロベンジル、チャートＣ，ステップ２゜ 化合物Ｃ３参照。

塩化メチレン（１０００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール （１０６，６ｇ、４８１．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。Ｎ−プロモサクシン イミド（１，２当量）を６０分かけて添加し、水浴を除去する。２時間後、メタ ノール（８ｍｌ）を添加する。該溶液をヘキサン中４０％エーテル（２１００ｍ ｌ）中に注ぐ。シリカゲル（８００ｍ１．２３０〜４００メツシユ）を添加する 。該混合物を別の２００ｍ１のシリカゲルで濾過し、溜まったシリカゲルをヘキ サン中４０％エーテル（１０５０ｍｌ）で濯ぐ。溶媒を除去し、残渣をシリカゲ ルカラム（２４ｘ７ｃｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、ついで塩 化メチレン／酢酸エチル／ヘキサン（２：　１０　：　８８）で溶離して赤色固 体１０８．９ｇ（７９％）を得る。融点７２．５〜７４．５℃。

ステップ３ 調製例Ｃ３，３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピオン酸エチル。

チャートＣ，ステップ３．化合物４参照。

ＴＨＦ　（４７５ｍｌ）中の臭化５−ブロモ−２−りｏｏベンジル（１０８，９ ｇ。

３８２．９ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中１．５当量 。

６５０ｍ１）中の酢酸エチル（６０，０ｍ１．６１２．７ｍｍｏ＋）に−７８℃ において添加する。該混合物をエーテルおよび２Ｎ塩酸間に分配させる。有機層 を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液そしてブラインで洗浄する。これを硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。油状残渣を２０ｘ７ｃｍシリカ ゲルカラムでフラッシュクロマトグラフイーする。該シリカゲルカラムをヘキサ ン中７．５％酢酸エチルで溶離して８７．２ｇ　（７８％）の橙色油状物質を得 る。

ステップ４ 調製例Ｃ４，３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパツール、チャート Ｃ，ステップ４．化合物Ｃ５参照 エーテル（３００ｍｌ）中の３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピオ ン酸エチル（８７，２ｇ、２９９．１ｍｍｏｌ）をエーテル（３００ｍ　ｌ　） 中の水素化アルミニウムリチウム（１２，０ｇ、２９９．１ｍｍｏｌ）に０℃で 添加する。３０分後、水（１０ｍｌ）水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、１５％水溶 液）、そして水（３０ｍｌ）を続けて添加し、室温で１５分攪拌する。スラリー を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥して薄橙色油状物質を得る（６８．９ｇ 、９２％）。

ステップ５ 調製例Ｃ５，３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピオンアルデヒド。

チャートＣ，ステップ５．化合物Ｃ６参照。

塩化メチレン（３００ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（４３，１ｍ１．　０． ６１Ｍ）を−７８℃に冷却する。塩化オキサリル（２６，５ｍ１．０．３０Ｍ） を添加する。３０分後、塩化メチレン（２５０ｍｌ）中の３−（５−ブロモ−２ −クロロフェニル）−プロパツール（６８，９ｇ、０．２８Ｍ）を添加する。２ ０分後、トリエチルアミン（１９２ｍ１．１．３８Ｍ）を添加する。スラリーを 室温まで暖める。水を添加し、該混合物をエーテルで抽出する。有機層を、２Ｎ 塩酸、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、そしてブラインで続けて洗浄する。こ れを硫酸ナトリウムで乾燥し、収率６８３％（１００％）で薄く色のついた油状 物質を得る。

ステップ６ ＸｌｌＷ例Ｃ６，５−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ペンテン−３−オー ル。

チャートＣ，ステップ６、化合物Ｃ７参照。

ＴＨＦ　（９００ｍｌ）中の臭化ビニルマグネシウム（３３９ｍｍｏｌ）を０℃ に冷却する。ＴＨＦ　（５００ｍｌ）中の３−（５−ブロモ−２−クロロフェニ ル）プロピオンアルデヒド（６８，３ｇ、２７６ｍｍｏ　］）を添加し、該溶液 を室温で２．５時間攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、ついで２ Ｎ塩酸を添加する。該混合物をエーテルで抽出する。エーテル層を水ついでブラ インで洗浄する。洗浄したエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、７１．６ｇ（ ９４％）の黄色油状物質を得る。

ステップ７ 調製例Ｃ７（ａ）、７−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−トランス−ヘプ ト−４−エノエートエチル、チャートＣ。ステップ７、化合物Ｃ８参照。

５−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ペンテン−３−オール（７１，６ｇ。

２６０ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（１６４ｍｌ、８８５ｍｍｏｌ）およ びプロピオン酸（１，１ｍ１．０．９９ｍｍｏｌ）を合一し、１５０℃で２時間 加熱してエタノールを除去する。該溶液を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸を添加する。

該混合物をエーテルで抽出する。エーテル層を水ついでブラインで洗浄する。つ いでエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、８４．１２ｇ　（９４％）の黄色油 状物質を得る。

ステップ８ 調製例Ｃ８，７−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−トランス−ヘプト−４ −エノイックアンッド、チャートＣ，ステップ８．化合物Ｃ９参照。

７−　（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−トランス−ヘプト−４−エノエー トエチル（８４，１ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４７ｇ、７３０ｍ ｍｏ１）、メタノール（４００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を２５時間還流する 。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテルおよび水量に分配させる。水層を塩酸で酸 性にし、エーテルで抽出する。エーテル層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥する。５７．８ｇ（７５％）の黄色油状物質を得る。その一部を 酢酸エチルから再結晶させる。融点５３５〜５５．０℃。

ステップ９ 調製例Ｃ９，６−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−トランス−ヘクス−３ −エニルカルバミン酸エチル、チャートＣ，ステップ９．化合物ＣＩＯ参照７− 　（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−トランス−ヘプト−４−エノイックア シッド（５７，８ｇ、１８２ｍｍｏ１）、１．４−ジオキサン（６００ｍｌ）、 アジ化ジフェニルホスホリル（３９，２ｍ１．１８２ｍｍｏｌ）およびトリエチ ルアミン（２５，４ｍ１．１８２ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌し、ついで３０ 分還流させる。窒素が発生する。エタノール（２２，１ｍｌ、３６４ｍｍｏｌ） を添加し、還流を２時間続ける。該溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１ ，１当量）および水を添加する。３０分後、該混合物をエーテルおよび水量に分 配させる。エーテル層を、水、２Ｎ塩酸、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液そし てブラインで順次洗浄する。該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。黄色油状物質 を、１６ｘ７ｃｍシリカゲルカラム上でのフラッシニクロマトグラフィーに供し 、ヘキサン中５％ついで１０％酢酸エチルで溶離を行い、３７．２　ｇ（５７％ ）の黄色油状物質を得る。

ステップ１０ 調製例ＣＩ０．１０−ブロモ−３Ｎ−カルボエトキシ−７−クロロ−１，２，３ ゜４．４ａ、５．６．１０ｂ−）ランス−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリ ン、チャートＣ，ステップ１０．化合物Ｃ１ｌ参照６−（５−ブロモ−２−クロ ロフェニル）−トランス−ヘクス−３−エニルカルバミン酸エチル（４６，４ｇ 、１２９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶解する。パラホルムアル デヒド（４，３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、ついで三フッ化ホウ素エーテレ ート（１７，４ｍ１．１４２ｍｍｏｌ）を添加する。

得られたスラリーを３０℃に暖め、５分後に炭酸ナトリウムおよび水中に注ぐ。

該スラリーをエーテルで抽出する。エーテル層をブラインで洗浄し、ついで硫酸 ナトリウムで乾燥する。こってりとした橙色油状物質を得、１９ｘ７ｃｍのシリ カゲルカラム上のクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中２％アセトンで溶離し て、４１．６ｇ（８３％）の薄く色の付いた油状物質を得る。

ステップ１１ 調製例Ｃ１１，１０−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４，４ａ、　５゜６． １０ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ。ステ ップ１１゜化合物ＣＩ２参照 １０−ブロモ−３Ｎ−カルボエトキシ−７−クロｏ−１，２，３，４，４ａ、　 ５．６゜１０ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆｌイソキノリン（４１，１ ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（２８，５ｇ、４４１ｍｍｏｌ）、メタ ノール（２００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）とともに６５分還流する。溶媒を減 圧除去し、残渣を水およびエーテル／塩化メチレン間に分配させる。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥して３０．９ｇ（粗９３％）の薄く色のついた油状物質を得 る。

ステップ１２ 調製例Ｃ１２，１０−ブロモ−７−りｏｏ−１，２，３，４，４ａ、５，６．１ ０ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリンのエナンチオマー分離 、チャートＣＩ２．ステップ１２．化合物Ｃ１３参照１０−ブロモ−７−りｏｏ −１，２，３，４，４ａ、５，６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆ ］イソキノリン（３０，９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の熱メタノール溶液（６５０ｍ ｌ）をンーｐ−トルオイルーＤ−酒石酸（２２，５ｇ。

５６．５ｍｍｏｌ）と合一する。冷却してすぐに、得られた白色固体を濾別する 。

濾液を減圧除去し、ついで水酸化ナトリウムおよびエーテル間に分配させる。エ ーテル層を水そしてブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥して薄い色 の油状物質を得る。上記操作を５回以上繰り返し、酸のＤおよびＬ型間の変換を 行う。ついで合一したＤ−塩を遊離塩基に変換して、上記のごとくＤ−塩に戻す 。

２回目のサイクルで遊離塩基を白いロウのような固体（９，０ｇ　（２９％）） として得る。　［αコ２５ｓｓｏ＝　２１２．９°　（ｃ＝０．６８．ＭｅＯＨ ）。

表記法に関するコメント 以下のステップ１３〜１９は、いかにしてエナンチオマーｒ　（ａ）Ｊおよびｒ 　（ｂ）Ｊを別々に変換して光学的に純粋な生成物にするのかを示す。アミノス ルホニル誘導体に関するエナンチオマーには、文字ｒ　（Ｃ）Ｊおよびｒ　（ｄ ）　Ｊを含む調製例の番号を付する。

ステップ１３ 調製例Ｃ１３（ａ）、（−）−１０−ブロモ−７−りＣＩロー１．２，３．４． ４ａ。

５．６．１０ｂ−１−ランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピオニルベンゾ［ｆｌ イソキノリン、チャートＣ，ステップ１３．化合物Ｃ１４参照。

（−）−１０−１０モー７−りｏｏ−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　 ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン（１，７５ｇ、５．８２ ｍｍｏ＋）、トリエチルアミン（０，９７ｍ１．６．９９８ｍｍｏｌ）および塩 化メチレン（１２ｍｌ）を合一し、０℃に冷却する。塩化プロピオニル（０，５ ７ｍ１．　６．４０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、水を添加し、該混合物を エーテルで抽出する。

エーテル層を２Ｎ塩酸、水、重炭酸ナトリウムそしてブラインで洗浄する。該エ ーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥して２．１７ｇ（１００％）のこってりとした 油状物質を得る。

調製例Ｃ１３（ｂ）、（＋）−１０−ブロモ−７−りＤＯ−１，２，３，４，４ ａ。

５．６，１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピオニルベンゾ［ｆ］イ ソキノリン、チャートＣ，ステップ１３．化合物Ｃ１４参照。

（＋）−１０−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４，４ａ、５．　６．　１０ ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆｌイソキノリンから始める以外は、上記 Ｃ１３（ａ）に関するのと同じ方法を用いる。

ステップ１４ 調製例Ｃ１４（ａ）、実施例１．　（−）−１０−ブロモ−７−り００−１．２ ゜３、４．４　ａ、　５．６．１０　ｂ　−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プ ロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１４．化合物Ｃ１５参 照。

エーテル（６ｍｌ）中の（−）−１０−ブロモ−７−クロ０−１．２．３．４゜ ４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピオニルベンゾ［ ｆ］イソキノリン（２，１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、エーテル中の（６ｍｌ ）水素化アルミニウムリチウム（０，２３ｇ、５．８２ｍｍｏ　Ｉ）に０℃で添 加する。該混合物を１時間還流し、ついで水（０，２０ｍ１）、水酸化ナトリウ ム（０，２０ｍ１．１５％水溶液）そして水（０，６０ｍ１）を順次添加する。

該混合物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥して１．８８ｇのこってりとし た油状物質を得る。該油状物質を、２．２ｘ１５ｃｍンリカゲルカラム上のクロ マトグラフィーに供し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶離して１．７７ｇ（８ ９％）の油状物質を得る。［（Ｚ］　２ｓｓｓｅ＝　１７６．５５°　（ｃ＝１ ．７０．ＣＨＣｌ５）　。該油状物質をエーテルに溶解し、エーテル中の塩酸で 酸性にする。得られた白色固体をメタノールおよびエーテルから再結晶して白色 固体を得る。融点２７７℃（分解）。

調製例Ｃ１４（ｂ）、実施例２．　（＋）−１０−ブロモ−７−クロロ−１，２ ゜３．４，４ａ、５，６．１０ｂ−トランス−オクタヒトｏ−３Ｎ−プロピルベ ンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１４．化合物Ｃ１５参照。

（＋）−１０−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　 ｂ　−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピオニルベンゾ［ｆｌイソキノリン から始める以外は上記Ｃ１４（ａ）に関するのと同じ方法を用いる。

ステップ１５ 調製例Ｃ１５（ａ）、実施例３．（−）−７−りｏｏ−１０−カルボキサミド− １，２，３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロ ピルベンゾ［ｆｌイソキノリン、チャートＣ，ステップ１５．化合物Ｃ１６参照 。

ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の（−）−１０−ブロモ−７−り０ロー１．２．３．４ ゜４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ ］インキノリンを一７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（４，１ｍ　ｌ、ペン タン中１．７Ｍ）を添加する。イソシアン酸トリメチルシリル（１，１ｍ１．　 ７．００ｍｍｏｌ）を添加する。７５分後、室温で、水を添加し、該混合物をエ ーテルで抽出する。エーテル層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液そしてブラインで 洗浄する。

洗浄したエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥する。該粗生成物を、２．２ｘ１５ ａｍのシリカゲルカラム上のフラソノユクロマトグラフイーに供し、５．１塩化 メチレン：メタノールで溶離する。得られた生成物は０．８６ｇ（８０％）の白 色固体で、融点は２２０℃（分解）である。［αコツ５ｓａ＊＝　２５５．８２ °　（Ｃ＝０．４５５．ＣＨＣｌ５）。この固体をイイソプロパノールおよびエ ーテルに溶解し、ついでエーテル中の塩酸を添加する。白色固体をイイソブロパ ノールおよびエーテルから再結晶する。融点１６５℃（分解）。

調製例Ｃ１５（ｂ）、実施例４．　（＋）−７−クロロ−１０−カルボキサミド −１，２，３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒト０−３Ｎ−プ ロピルベンゾ［ｆｌイソキノリン、チャートＣ，ステップ１５．化合物Ｃ１６参 照。

（＋）−１０−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４，４ａ、５．６．１０ｂ− トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリンから始まる 以外は、上記Ｃ１５（ａ）に関するのと同じ方法を用いる。

実施例５．　（−）−７−りｏロー１．２，３，４．４ａ、５．６．１０ｂ−ト ランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、調製例Ｃ１ ５で得られる化合物Ｃ１７ この化合物を（−）−７−クロロ−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ ａ。

５．６，１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキ ノリンのクロマトグラフィー（２０：１の塩化メチレン・メタノールで溶離）に より単離して０．３０ｇ　（１，１４ｍｍｏｌ）の薄い色のついたペースト状物 質を得る。これをメタノールおよびエーテルに溶解し、エーテル中の塩酸を添加 する。

該白色固体をメタノールおよびエーテルから再結晶して０．１４ｇの白色固体を 得る。融点２５０℃（分解）、［α］２５．。＝−９２，７３°　（ｃ＝０．３ ３゜ＭｅＯＨ）。

実施例６．　（＋）−７−りｏロー１．２．３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−ト ランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、調製例Ｃ１ ５で得られる化合物Ｃ１７ この化合物を、上記と同じ方法を用いて（−）−７−クロロ−１０−カルボキサ ミド−１゜２．３．４．４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒトｏ−３Ｎ −プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリンから単離する。

調製例Ｃ１５（ｃ）およびＣ１５（ｄ）、（＋）および（−）−７−クロロ−１ ０−アミノスルホニル−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ　−トラン ス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ス テップ１５゜化合物Ｃ１６参照。標記スルホンアミドを、１０−ブロモ−７−ク ロロ−１，２゜３．４．４ａ、５．６．１０ｂ−１−ランス−オクタヒドロ−３ Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン（化合物Ｃ１５）から、ｔ−ブチルリチ ウムでの金属−ハロゲン交換、ついで該アリールリチウムのスルホンアミドへの 変換（文献：ニス・エル・グラハム（Ｓ、　Ｌ、　Ｇｒａｈａｍ）ら、ジャーナ ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）第３ ２巻　２５４８頁（１９８９年）に従う）により合成する。

ステップ１６ 調製例Ｃ１６（ａ）、実施例７．　（−）−７−クロロ−１０−シアノ−１，２ ゜３、４．４　ａ、　５．６．１０　ｂ　−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プ ロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１６．化合物Ｃ２０（ −）−７−クロロ−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ、　５．６． １０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン（ ０，４５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（７，５ｍ１）ｌ：：溶解し、塩化 メチジ：／（９，Ｏｍ　ｌ　）およびバーシスの（Ｂｕｒｇｅｓｓ’　）試薬（ ０，８７ｇ、３．６７ｍｍｏ＋）を添加する。室温で３時間おいた後、０℃の１ ０％炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。エーテル層をブライン で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。コハク色のペースト物を、１．２ｘ１５ ｃｍのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに供し、１０：１塩化メチレン ／メタノールで溶離して０．４１　ｇ（９７％）の不透明な黄褐色油状物質を得 る。［αコ”ｓａｗ＝２０９．６°　（Ｃ＝１．０９．ＭｅＯＨ）。これをメタ ノールおよびエーテルに溶解し、エーテル中の塩酸を添加する。該白色固体をメ タノールおよびエーテルから再結晶する。

融点２７５℃（分解）。

調製例Ｃ１６（ｂ）、実施例８．　（＋）−７−クロロ−１０−シアノ−１，２ ゜３．４．４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒトｏ−３Ｎ−プロピルベ ゛ンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１６．化合物２０（＋−）− ７−クロロ−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ −トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリンから始め る以外は、上記Ｃ１６（ａ）と同じ方法を用いる。

ステップ１７ 調製例Ｃ１７（ａ）実施例９．　（−）−１０−カルボキサミド−１，２，３， ４゜４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ ｆｌイソキノリン、チャートＣ，ステップｃ１７．化合物Ｃ１８参照。

（−）−７−クロロ−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ、　５．６ ．１０ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆコイソキノリン （１，５ｇ）を、水酸化パラジウム／炭素（０，４５ｇ）およびエタノール（１ ２０ｍｌ）の入った水素化用フラスコ中に入れる。これを５０ｐｓ　ｉで１２時 間水素化し、ついで、けいそう土で濾過する。溶媒を減圧除去し、ついで残渣を 塩化メチレンおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液に溶解する。有機層を分離し、 水、ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去して白色 固体を得る。

［α］　２５ｓｓｅ＝　３０７．８０°　（ｃ＝０．６８．メタノール）。該ア ミンを、メタノール／エーテル中のマレイン酸でマレイン酸塩結晶（針状）に変 換する。

［α］”５ｓｅ＝２１４．９５°　（ｃ＝１．０７゜メタノール）、融点２４０ ℃（分解）。

調製例Ｃ１７（ｂ）、　実施例１０．　（＋）−１０−ｈルボキサミド−１，２ ，３゜４、４　ａ、　５．６．１０　ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロ ピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップＣ１７，化合物Ｃ１８参 照。

（＋）−７−クロロ−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ、　５．６ ．１０ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン がら始める以外は、上記Ｃ１７（ａ）と同じ方法を用いる。

調製例Ｃ１７（ｃ）および１７（ｄ）、（＋）および（−）　−（１０）−アミ ）スルホニル−１，２，３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒド ロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１７．化 合物Ｃ１８参照。

ステップ１８ 調製例Ｃｌ８（ａ）、実施例１１．　（−）−１０−ノアノー１．２．３，４． ４ａ。

５．６．１０ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキ ノリン、チャートＣ，ステップ１８．化合物Ｃ１９参照。

（−）−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ− オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆｌイソキノリン（３００ｍ ｇ、１．１ｍｍｏ＋）を塩化メチレンに溶解する。バーシスの試薬（３当量、７ ８５ｍｇ）を添加し、溶液を２時間攪拌する。該溶液を１０％炭酸ナトリウム水 溶液中に注ぎ、抽出する。有機層を水、ついでブラインで洗浄する。硫酸ナトリ ウムで乾燥し、溶媒を除去して油状物質を得る。［α］　”５ｓｅ＝　２０２． ６４°　（ｃ＝１、８９．　クロロホルム）。これを、エーテル性塩酸およびメ タノールで塩酸塩に変換する。融点３２５℃（分解）。

調製例Ｃｌ８（ｂ）、実施例１２．　（＋）−１０−シアノ−１，２，３，４， ４ａ。

５、６．１０　ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソ キノリン、チャートＣ，ステップ１８．化合物Ｃ１９参照。（＋）−１０−カル ボキサミド−１，２゜３．４．４　ａ、　５．６．１０　ｂ−オクタヒドロ−ト ランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリンから始める以外は、上記Ｃ１ ８（ａ）と同じ方法を用いる。

いくつかの化合物は以下の別法によっても合成される。以下の合成ステップは、 ステップ１３の代わりに始まり、１３１．１３２等の番号を付す。チャートＣの ５頁目参照。

ステップ１３１ 調製例Ｃ１３１，実施例１３．　（−）−１０−ブロモ−７−クロロ−１，２， ３゜４．４ａ、５，６．１０ｂ−１−ランス−オクタヒドロ−３Ｎ−ベンジルベ ンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１３１．化合物Ｃ１３２参照。

前記ステップ１３の調製例Ｃ１３の出発物質から始める。塩化ベンジル（５，４ ｍ１．４５．４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６，６ｍｌ、４７．６ｍｍｏ ＋）、（−）−１０−ブロモ−７−りＤｏ−１，２，３，４，４ａ、５．６．１ ０ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン（１３，０ｇ、４３． ２４ｍｍｏ＋）およびジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）に、０℃において添加 する。３０分後、水浴を除去し、スラリーを室温で２日間攪拌する。水およびエ ーテルを添加する。

有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してコハク色の油状 物質を得る。［αコ”ａｓｓ”　１３９．３２°　（ｃ＝１．０４．ＭｅＯＨ） 。

表記法についてのコメント　この一連の化合物において、小文字の（ａ）のつい た調製例ではＲ＝Ｈであり、小文字の（ｂ）のついた調製例ではＲ＝ＣＨ３であ る。

ステップ１３２ 調製例Ｃ１３２（ａ）、実施例１４．　（−）−７−りｏロー１０−スルホンア ミド−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ−トランス−オクタヒトｏ− ３Ｎ−ベンジルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１３２．化合 物Ｃ１３３゜Ｒ＝Ｈ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（８，０ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を、ＴＨＦ（１ ５ｍｌ）中の（−）−１０−ブロモ−７−りｏｏ−１，２，３，４，４ａ、５． ６，１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−ベンジルベンゾ［ｆ］イソキノリ ン（２，５８ｇ、６．６０ｍｍｏ１）に−７８℃で添加する。１０分後、塩化ス ルフリル（０，８ｍｌ、９．９０ｍｍｏりを素早く添加し、冷浴を除去する。１ 時間後、溶媒を減圧除去する。スラリーにＴＨＦ、（１５ｍｌ）を添加し、混合 物を水浴で冷却し、アンモニア飽和ＴＨＦ　（１５ｍｌ）をスラリーに素早く添 加し、水浴を除去する。

ついでアンモニア水（１０ｍｌ）を添加する。２時間後、水およびエーテルを添 加する。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してコハク 色の泡状物質を得る。融点９７〜１０２℃。［α］２５□。＝−１５８，２’　 （ｃ＝０．５６．ＭｅＯＨ）。

調製例Ｃ１３２（ｂ）、実施例１５．　（−）−７−クロロ−１０−メチルスル ホンアミド−１，２，３，４，４ａ、５，６．１０ｂ−トランス−オクタヒトｏ −３Ｎ＝ベンジルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１３２．化 合物Ｃ１３３、Ｒ＝ＣＨ３ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９，３ｍ１．ペンタン中１．７Ｍ）を、ＴＨＦ（７ ，５ｍ１）中の（−）−１０−ブロモ−７−りｏＤ−１，２，３，４，４ａ、５ ．６，１０ｂ−トランスーオクタヒド口−３Ｎ−ベンジルベンゾ［ｆ］イソキノ リン（３，０ｇ、７．６８ｍｍｏ１）に−７８℃で添加する。１０分後、塩化ス ルフリル（２，６ｍ１．１５．８ｍｍｏ　Ｉ）を素早く添加し、冷浴を除去する 。１時間後、ＴＨＦ（７，５ｍ１）を添加し、溶媒を減圧除去する。ＴＨＦ　（ １５ｍｌ）を添加し、メチルアミンで飽和したＴＨＦを添加する。５０分後、水 および酢酸エチルを添加する。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥して黄色泡状物質を得る。該泡状物質を得る。該を、１９ｘ２ｃｍの シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中１０％ 塩化メチレンおよび２５％酢酸エチルで溶離して黄色泡状物質を得る。融点９９ ℃。［α］　”６８ｍ”−１４８，５°　（ｃ＝０．６０．ＭｅＯＨ）。

ステップ１３３ 調製例１３３（ａ）、実施例１６．　（−）−１０−スルホンアミド−１，２， ３゜４．４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆｌイソキノ リン塩酸塩、チャートＣ，ステップ１３３．化合物Ｃ１３４，Ｒ＝Ｈ（−）−７ −クロロ−１０−スルホンアミド−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ− ）ランス−オクタヒドロ−３Ｎ−ベンジルベンゾ［ｆ］インキノリン（０，２０ ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）および炭素上２０％水酸化パ ラジウム（０，４０ｇ）を、水素下（４８ｐｓｉ）で６時間振盪する。混合物を ケイソウ土で濾過し、溶媒を減圧除去して０．１８ｇの白色固体を得る。エーテ ルおよびメタノールからの再結晶によりピンク色の固体を得る。融点２１６℃。

調製例１３３（ｂ）、実施例１７．　（−）−１０−メチルスルホンアミド−１ ゜２、３．４．４　ａ、　５．６．１０　ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］イソキノリン塩酸塩、チャートＣ，ステップ１３３、化合物Ｃ１３４，Ｒ＝ ＣＨｓ（−）−７−クロロ−１０−メチルスルホンアミド−１，２，３，４，４ ａ、　５．６゜１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−ベンジルベンゾ［ｆ］ イソキノリン（０，７８ｇ、１．９３ｍｍｏり、エタノール（５０ｍｌ）および 炭素上２０％水酸化パラジウム（０，６９ｇ）を水素下（４３ｐｓｉ）で２１時 間振盪する。

混合物をケイソウ土で濾過し、溶媒を減圧除去して薄い色の泡状物質を得る。融 点９５℃、［α］　”ｓｓ＊＝　１４８．１°　（ｃ＝０．９６）。

ステップ１３４ 調製例１３４　（ａ）　、実施例１８．　（−）−１０−スルファミド−１，２ ，３゜４．４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベ ンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１３４．化合物Ｃ１３５，Ｒ＝ Ｈブロモプロパン（０，０２ｍ１，０．２５ｍｍｏ＋）を、アセトニトリル（５ ｍｌ）およびＤＭＦ　（２ｍｌ）中の（−）−１０−スルホンアミド−１，２， ３゜４．４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆｌイソキノ リン塩酸塩（０，０７７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０， ０８ｍ１゜０．５６ｍｍｏｌ）に添加する。８０℃で４時間加熱後、エーテルお よび炭酸ナトリウム水溶液を添加する。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥してコハク色の油状物質を得る。

調製例１３４（ｂ）、実施例１９．　（−）−１０−メチルスルホンアミド−１ ゜２、３．４．４　ａ、　５．６．１０　ｂ　−トランス−オクタヒトｏ−３Ｎ −プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、チャートＣ，ステップ１３４．化合物Ｃ １３５，Ｒ＝Ｈ３ ブロモプロパン（０，０５ｍ１．０．５０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍ ｌ）およびＤＭＦ　（１ｍｌ）中の（−）−１０−メチルスルホンアミド−１， ２，３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−トランス−オクタヒドロベンゾ［ｆコイソ キノリン塩酸塩（０，１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０ １４ｍ１．１．ＯＯｍｍｏ　Ｉ）に添加する。５０℃で４時間加熱後、エーテル および炭酸ナトリウム水溶液を添加する。有機層を水そしてブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥して白色泡状物質を得る。融点９４〜１００℃。［α］　 ２５５４９”−１８７，６°　（ｃ＝０．４７）。この泡状物質をメタノールお よびエーテルに溶解し、ついでエーテル中の塩酸を添加する。メタノールおよび エーテルから固体を再結晶させて灰色結晶を得る。融点２９９〜３０１℃。

チャートＣ（６−６−６理系）ベージ１（続く） チャートＣベージ２ （続く） チャートＣベージ３ （続く） チャートＣページ４ （続く） チャートＣページ５ チャートＣページ６ （続く） チャートＣページ７ 国際！ｌ１審報牛 １．１１Ａａａｒ−陶　ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０７３１４１．１１．、−Ｎ＠Ｐ Ｃ工／ＵＳ　９２１０７３１４−１−階璽〜―ω−り轍ＰＯＴ／Ｕ隅２１０７３ １４フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＡ、ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ［式中、ｐおよびｓは独立して、１また は２のいずれかであってよく、ここにＲ１は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−ハロ、 ｃ）−ＣＮ、 ｄ）−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１−１、−ＣＯＮ（Ｒ１−１）２、ｅ）−ＣＯ ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１−１、−ＣＯＮ（Ｒ１−１）２、ｇ）−ＳＨ、−ＳＲ１ −１、 ｈ）−ＳＯ２Ｒ１−１、 ｉ）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１−１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１−１）２、ｊ） −ＯＲ１−１、 ｋ）−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ１−１ｌ）−ＮＨ２、ＮＨＲ１−１または −Ｎ（Ｒ１−１）２；ここにＲ１−１は、 ａ）ｐが１であってｓが２である場合以外は−Ｈ、ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル ）、 ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、 ｄ）−（Ｃ６アリール）、 ｅ）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、ｆ）−（５および６員環の複素環）、 ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−（５および６員環の複素環）ここにＲ２は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−ハロ、 ｃ）−ＣＮ、 ｄ）−ＣＦ３、 ｅ）−ＳＨ、または−ＳＲ２−１； ここにＲ２−１は、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、 ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、 ｄ）−（Ｃ６アリール）、 ｅ）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、ｆ）−（５または６員環の複素環）、 ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−（５または６員環の複素環）ここにＲ３は、 ａ）ｐが１であってｓが２である場合以外は−Ｈ、ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル ）、 ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、 ｄ）一（Ｃ６アリール）、 ｅ）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、ｆ）−（５または６員環の複素環）、 ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−（５または６員環の複素環）を意味する］で表 される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．ｐが２であってｓが１である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ１が、 ａ）−ハロ、 ｂ）−ＣＮ、 ｃ）−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１−１、または−ＣＯＮ（Ｒ１−１）２である 請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ２が、 ａ）−ハロ、 ｂ）−ＣＮ、 ｃ）−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ２−１、または−ＣＯＮＲ２−１である請求項 ２記載の化合物。 ５．Ｒ３が、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、 ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、 ｄ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ｅ）−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、 ｆ）５または６員環の複素環 である請求項２記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。 ６．Ｒ２が、 ａ）−ハロ、 ｂ）−ＣＮ， ｃ）−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ２−１、または−ＣＯＮ（Ｒ２−１）２である 請求項３記載の化合物。 ７．Ｒ３が、 ａ）−Ｈ、 ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、 ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、 ｄ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ｅ）−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、 ｆ）５または６員環の複素環 である請求項６記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。 ８．Ｒ１がＣＯＮＨ２である請求項７記載の化合物。 ９． （−）−７−クロロ−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ，５，６， １０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、 （＋）−７−クロロ−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ，５，６， １０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、 （−）−１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク タヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］インキノリン、または（＋） −１０−カルボキサミド−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリンから選択される請求項 ８記載の化合物。 １０．Ｒ１がＣＮである請求項７記載の化合物。 １１． （−）−７−クロロ−１０−シアノ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン（＋）−７ −クロロ−１０−シアノ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−トランス− オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン（−）−１０−シアノ −１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プ ロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、または（＋）−１０−シアノ−１，２．３， ４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−トランス−３Ｎ−プロピルベンゾ［ ｆ］イソキノリンから選択される請求項１０記載の化合物。 １２．Ｒ１がハロまたはＨである請求項７記載の化合物。 １３． （−）−１０−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、（＋）− １０−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−トランス −オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ｆ］インキノリン、（−）−７−クロ ロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ− プロピルベンゾ［ｆ］イソキノリン、または（＋）−７−クロロ−１，２，３， ４，４ａ，５，６，１０ｂ−トランス−オクタヒドロ−３Ｎ−プロピルベンゾ［ ｆ］イソキノリンから選択される請求項１２記載の化合物。 １４．ｐが１であってｓが２である請求項１記載の化合物。 １５．Ｒ１が、 ａ）−ハロ、 ｂ）−ＣＮ、 ｃ）−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１−１、または−ＣＯＮ（Ｒ１−１）２である 請求項１４記載の化合物。 １６．Ｒ２が、 ａ）−ハロまたは ｂ）−ＣＮ である請求項１４記載の化合物。 １７．Ｒ３が、 ａ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、 ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、 ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ｄ）−（Ｃ６アリール）、 ｅ）５または６員環の複素環 である請求項１４記載の化合物。 １８．Ｒ２が、 ａ）−ハロ、または ｂ）−ＣＮであって、 Ｒａが、 ａ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル ｂ）−（Ｃ１〜Ｃａ）アルケニル、 ｃ）−（Ｃａ〜Ｃ１０）シクロアルキル、ｄ）−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、 ｅ）５または６員環のヘテロ環 である請求項１５記載の化合物。 １９．Ｒ１が、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１−１、または−ＣＯＮ（Ｒ１−１ ）２である請求項１８記載の化合物。 ２０． （＋）−トランス−１０−カルボキサミド−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ −プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン、（−）−トランス−１０ −カルボキサミド−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−イン デノ［１，２−ｄ］アゼピン、（＋）−トランス−７−カルボキサミド−５ａ， １０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピ ン（−）−トランス−７−カルボキサミド−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ −プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピンから選択される請求項１９ 記載の化合物。 ２１．Ｒ２がＣＮである請求項１８記載の化合物。 ２２． （＋）−トランス−７−シアノ−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル −６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピン（−）−トランス−７−シアノ−５ａ ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼ ピンから選択される請求項２１記載の化合物。 ２３．Ｒ１がＯＲ３であってＲ２がＣｌである請求項１８記載の化合物。 ２４． シス−７−クロロ−１０−メトキシ−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロ ピル−６Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］アゼピントランス−７−クロロ−１０−メ トキシ−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ［１， ２−ｄ］アゼピンから選択される請求項２３記載の化合物。 ２５，Ｒ３がＨである請求項１４記載の化合物。 ２６． （＋）−トランス−１０−カルボキサミド−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−イ ンデノ［１，２−ｄ］アゼピン （−）−トランス−１０−カルボキサミド−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−イ ンデノ［１，２−ｄ］アゼピン （＋）−トランス−７−カルボキサミド−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−イン デノ［１，２−ｄ］アゼピン （−）−トランス−７−カルボキサミド−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−イン デノ［１，２−ｄ］アゼピン ２７．実質的に医薬上許容される担体および有効量の請求項１記載の化合物より なる医薬組成物。 ２８．実質的に医薬上許容される担体および有効量の請求項２〜２８記載の化合 物よりなる医薬組成物。 ２９．有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与すること からなる、セロトニンおよび／またはドーパミン受容体活性に関連する中枢神経 系疾患の治療方法。 ３０．有効量の請求項２〜２８記載の化合物を、それを必要とする患者に投与す ることからなる、セロトニンおよび／またはドーパミン受容体活性に関連する中 枢神経系疾患の治療方法。