JPH08511549A

JPH08511549A - 治療剤としてのイソキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH08511549A
Application number: JP7502404A
Authority: JP
Inventors: ジェレミーサージェント，ブルース; ノーマンジョンストン，デイヴィッド; フィリップオウスティンクリュウ，アンドリュウ
Original assignee: クノルアクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1993-06-22
Filing date: 1994-06-10
Publication date: 1996-12-03
Also published as: CN1046713C; FI956150A; SK280108B6; ES2116601T3; CA2165823A1; CZ342795A3; NO955234D0; RU2135472C1; SK160495A3; DE69410093T2; BR9406897A; CN1128992A; NZ268587A; EP0707570B1; BG100195A; UA42730C2; MY111699A; NO955234L; BG62403B1; WO1995000489A1

Abstract

(57)【要約】次式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物及びその製薬学的に許容し得る塩、前記式中：Ｒ₁はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（適宜ヒドロキシにより置換される）、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ポリハロアルコキシ、フェニル（適宜、ハロゲン、アルキル又はアルコキシの１又は複数の基で置換される）であり、又はＲ₁は適宜アルキル化されたカルバモイルであり；Ｒ₂はヒドロキシ又はアルコキシにより適宜置換される飽和又は不飽和の脂肪族基を表わし；Ｅは１又は複数のアルキル基で適宜置換されるアルキレン鎖を表わし；そして、Ｇは（ａ）Ｃ−原子数３から８の適宜置換される飽和又は不飽和の脂環式基、又は（ｂ）Ｃ−原子数１〜１２の適宜置換される飽和又は不飽和の脂肪族鎖、又は（ｃ）１又は複数のＮ又はＯ原子又はＳＯ_n基（ここでｎは０，１又は２である）を含む適宜置換された５又は６員の複素環を表わし；ならびにその脂肪親和性のエステルを提供する、前記化合物のＯ−アシル化誘導体。前記化合物は、鎮痛においてか又は精神病（例えば、精神分裂症）、パーキンソン症、レッシューナイハン症候群、注意欠陥障害又は認知障害の治療においてか又は薬物依存性又は晩期ジスキネジーの軽減において使用される。

Description

【発明の詳細な説明】治療剤としてのイソキノリン誘導体本発明は、新規なテトラヒドロイソキノリン化合物、この化合物を含む医薬組成物、この化合物の製造方法及び鎮痛における又は精神病（例えば、精神分裂症）、パーキンソン病、レッシュ・ナイハン症候群、注意欠陥障害又は認知障害の治療における又は薬物依存性又は晩期ジスキネジーの軽減におけるこの化合物の使用に関する。本発明は、次式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物及び個々の鏡像異性体、ラセミ体、又は鏡像体の他の混合物の形態のこの化合物の製薬学的に許容しうる塩を提供するものであり：前記式中、Ｒ₁はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルキル（適宜ヒドロキシで置換される）、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル、Ｃ＝原子数１〜３のアルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、Ｃ−原子数１〜３のポリハロアルキル、Ｃ−原子数１〜３のポリハロアルコキシ、フェニル（適宜、ハロゲン、Ｃ −原子数１〜３のアルキル、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシから選択される１又は複数の置換基により置換される）を表わし、又はＲ₁はそれぞれ独立に１〜３個の炭素原子をもつ１又は２個のアルキル基により適宜置換されるカルバモイルであり；Ｒ₂は適宜ヒドロキシ又はＣ−原子数１〜３のアルコキシにより置換されたＣ −原子数１〜３の飽和又は不飽和の脂肪族基を表わし；ＥはＣ−原子数１〜３の１又は複数のアルキル基で適宜置換されたＣ−原子数２〜５のアルキレン鎖を表わし、そしてＧは（ａ）Ｃ−原子数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のポリハロアルキル、オキソ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル又はＣ−原子数１〜３のアルキルスルホニルから選択された１又は複数の置換基で適宜置換されたＣ−原子数３〜８の飽和又は不飽和の脂環式基、この脂環式基は適宜、１又は複数の他の環（例えばベンゼン環）に融合して多環式基を形成するか、又は（ｂ）Ｃ −原子数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ− 原子数１〜３のポリハロアルキル、Ｃ−原子数３〜７のシクロアルキル、オキソ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル又はＣ−原子数１〜３のアルキルスルホニルから選ばれた１又は複数の置換基により適宜置換されたＣ−原子数１〜１２の飽和又は不飽和の脂肪族鎖、又は（ｃ）１又は複数のＮ又はＯ原子又はＳＯ_n基を含む５又は６員の複素環［ここでｎは０，１又は２であり、上記環はＣ−原子数１〜３のアルキル、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンから選ばれた１又は複数の置換基により適宜置換されており、上記環は適宜１又は複数の他の環に融合して多環式基を形成する］を表わし；そして、これらのＯ−アシル化された誘導体である。式Ｉの好適な化合物において、ヒドロキシ基は７位に存在する。従って、本発明の一群の好適な化合物は、次式II 及びその薬剤的に許容しうる塩であり、その際これらは個々の鏡像体、ラセミ体又は他の鏡像体の混合物の形態であり、前記式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂，Ｅ及びＧは上記で定義したとおりであり、かつこれらのＯ−アシル化誘導体である。式Ｉの化合物のＯ−アシル化誘導体の好適なグループは、個々の鏡像体、ラセミ体、又は鏡像体の他の混合物の形態にある次式III で表わされる化合物及びその製薬学的に許容しうる塩であり、前記式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｅ及びＧは上記で定義したとおりであり、Ｒ₇はＣ−原子数６〜２０の、好適には７〜１８のＣ−原子数のカルボン酸から誘導されるアシルを表わす。式II Iのより好適な化合物において、Ｒ₇はヘプタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ヘキサデカノイル又はオクタデカノイルを表わす。式IIIの最も好適な化合物において、基ＯＲ₇は７−位にある。式Ｉ，II又はIIIの好適な化合物において、Ｒ₁はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルキル、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、ニトロ、Ｃ−原子数１〜３のポリフルオロアルキル、Ｃ−原子数１〜３のポリフルオロアルコキシ又は適宜、フッ素、塩素、臭素、メチル又はメトキシにより置換されたフェニルを表わす。式Ｉ，II又はIIIのより一層好適な化合物において、Ｒ₁はＨ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フェニル又はニトロを表わす。式Ｉ，II又はIIIの特に好適な化合物において、Ｒ₁は６位にある１個の置換基を表わし、これはＨ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又はフェニルである。式Ｉ，II又はIIIの格別に好適な化合物において、Ｒ₁は６位にあるＨ又はメチルを表わす。式Ｉ，II又はIIIの好適な化合物において、Ｒ₂はヒドロキシ又はメトキシにより適宜置換されたＣ−原子数１〜３のアルキル基、又はＲ₂はＣ−原子数２又は３のアルケニル基を表わす。式Ｉ，II又はIIIのより一層好適な化合物において、Ｒ₂はメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル又はアリルを表わす。式Ｉ，II又はIIIの特に好適な化合物において、Ｒ₂はメチルを表わす。式Ｉ，II又はIIIの好適な化合物において、基Ｅは−（ＣＨ₂）₂＝、−（ＣＨ₂ ）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−又は−ＣＨ₂ＣＭｅ₂ＣＨ₂−を表わす。式Ｉ，II又はIIIの特に好適な化合物において、Ｅは−（ＣＨ₂）₂−又は−（ＣＨ₂）₃−を表わす。式Ｉ，II又はIIIの好適な化合物において、Ｇは（ａ）Ｃ−原子数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のポリフルオロアルキル、オキソ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル又はＣ−原子数１〜３のアルキルスルホニルから選ばれた１又は複数の置換基により適宜置換された５〜７個の原子を有する飽和又は不飽和の脂環式基、この脂環式基は適宜１又は複数の他の環（例えば、ベンゼン環）に融合して多環式基を形成する、又は（ｂ）Ｃ−原子数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のポリフルオロアルキル、Ｃ−原子数３〜７のシクロアルキル、オキソ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルホニルから選ばれた１又は複数の置換基により適宜置換されたＣ−原子数１〜１０の飽和又は不飽和の脂肪鎖、又は（ｃ）チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラニル、フラザニル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フタラジニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾジオキセニル又はクロメニル又はこれらの部分的に又は完全に還元された形態のもの、例えばピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、モルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾジオキサニル［この場合、上記のそれぞれはハロゲン、Ｃ−原子数１〜３のアルキル、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ又はヒドロキシから選ばれる１又は複数の置換基により適宜置換し得るものである］を表わす。式Ｉ，II又はIIIのより一層好適な化合物において、Ｇはメチルアルキル、シクロアルキルメチル、シクロアルケニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニル、フリル又はピリジルを表わす。式Ｉ，II又はIIIの特に好適な化合物において、Ｇは２−メチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ− １−セン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−チル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル又は２−ピリジルを表わす。式Ｉの特定の化合物は次のものである：７−ヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−メチルプロピル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−［１−（シクロペンチルメチル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−［１−（シクロヘキ−１−セン−３−イル）シクロブチル］−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒトロナフ−１−チル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（２−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−［１−（２−フリル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロブチル］− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；及びそれらの製薬学的に許容しうる塩の個々の鏡像体、ラセミ体又は他の鏡像体の混合物。式Ｉの化合物の特定の鏡像体の形態は次のものである：（−）−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及びこれらの製薬学的に許容しうる塩。式Ｉ，II及びIIIの化合物は、製薬学的に許容しうる酸との塩として存在しうる。かかる塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、パーモエート（palmoates）、メチル硫酸塩、ドデカン酸塩及びグルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩が含まれる。式Ｉ，II及びIIIの化合物及びその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在しうる。式IIIの化合物は高い脂溶性を有しており、それゆえ、（例えば、筋肉内注射により）体内に存在する活性化合物の源を提供する、いわゆる貯蔵調製物において使用するのに適している。これらの化合物は、薬剤的に許容しうる油中で調製しうる。式Ｉ，II及びIIIの化合物がキラル中心を有することは、当業者ならば理解できるであろう。式Ｉ，II及びIIIの化合物が１個のキラル中心を有するときは、これは２個の鏡像体の形態で存在する。本発明は、個々の鏡像体及びこれらの鏡像体の混合物を含む。この鏡像体は、当業者に既知の方法により得ることができる。この方法は、典型的には、例えば結晶化による、分離可能なジアステレオマー性の塩の形成により；例えば、結晶化による、分離可能なジアステレオマー性の誘導体又は複合体の形成により；分割、気液又は液体クロマトグラフィー；例えば酵素的なエステル化、酸化又は還元のような、１個の鏡像体と鏡像体に特異的な試薬との選択的な反応；又は、例えば、１個のキラルのリガンドをもつシリカのようなキラル支持体上又はキラル溶媒の存在時のように、キラル環境下における気−液又は液体クロマトグラフィーを含む。上記の分離方法の１つにより所望の鏡像体が他の化学物質に変換されるときは、所望の形状の鏡像体を放出させるためにその後の工程が引き続いて必要となることが理解されるであろう。代替的に、特定の鏡像体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成により、又は不斉変換により鏡像体を他のものに変換することにより、特別の鏡像体を合成しうる。式Ｉ，II又はIIIの化合物が１以上のキラル中心を有する場合、これはジアステレオ異性体の形状で存在しうる。ジアステレオ異性体の対は、当該分野で既知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により分離でき、各々の対における個々の鏡像体は上述の方法により分離しうる。本発明は、式Ｉ又はIIの化合物の各々のジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含む。式Ｉ，II又はIIIの或る種の化合物は、１以上の結晶形で存在しうるが、本発明は各々の結晶及びこれらの混合物を含む。また、本発明は、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体とともに、式Ｉ，II又はIIIの化合物の薬学的に有効量を含有する医薬組成物を提供する。この医薬調製物は、鎮痛において又は精神病（例えば、精神分裂症）、パーキンソン症、レッシュ・ナイハン症候群、注意欠陥障害又は認知障害の治療において又は薬物依存性又は晩期ジスキネジーの軽減のために使用しうる。以下において使用されるとおり、“活性化合物”という用語は、式Ｉ，II，II Iの化合物を意味する。治療用途において、この活性化合物は経口的に、直腸的に、非経口的に又は局所的に、好ましくは経口的に投与しうる。この結果、本発明による医薬組成物は、経口、直腸、非経口又は局所投与のための既知のいずれの医薬組成物の形態もとることができる。かかる組成物において使用するのに適当な製薬学的に許容しうる担体は、調剤手法においてよく知られている。本発明による組成物は、０.１〜９０重量％の活性化合物を含有しうる。本発明の組成物は、一般に単位投与形態で調製される。経口投与用の組成物は、好適な本発明による組成物であり、これらはかかる投与のために知られている薬剤形態、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、溶液及び水性又は油性の懸濁液である。これらの組成物の調製において使用される賦形剤は、調製方法において既知の賦形剤である。錠剤は、この活性化合物と充填剤、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば微結晶セルロース又はポリビニルピロリドン及び既知の方法により混合物を錠剤化可能とする本分野で既知の他の適宜の成分の混合物から調製しうる。錠剤は、所望により、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用する腸溶性コーティングを含む既知の方法及び賦形剤を使用してコーティングしうる。錠剤は、本発明の化合物の持続的放出を可能とさせるために、当業者に既知の態様で調製しうる。この錠剤は、所望により、既知の方法、例えばセルロースアセテートフタレートを使用する腸溶性コーティングにより提供しうる。同様に、付加的に賦形剤を有し又は有することなく、活性化合物を含有する、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセルのようなカプセルを既知の方法により調製可能であり、所望により、既知の方法で腸溶性コーティングを形成しうる。カプセル内容物は、活性化合物の持続的放出を可能とするように、既知の方法を使用して調製しうる。錠剤及びカプセルは、それぞれ好都合には、１〜５００ｍｇの活性化合物を含有しうる。経口投与用の他の組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような非毒性の懸濁剤の存在下で水性媒体中に活性化合物を含有する水性懸濁液及び適当な植物油、例えば落花生油中に本発明による化合物を含有する油性懸濁液を含む。活性化合物は、付加的な賦形剤を有し又は有することなく、顆粒に調製されうる。顆粒は患者により直接に消化することができ、これらは消化前に適当な液体担体（例えば、水）中に添加しうる。顆粒は、崩壊剤、例えば液状媒体中における分散を促進するために、酸及び炭酸塩もしくは重炭酸塩から形成されるガスの気泡を放出する対を含有しうる。直腸投与のために適当な本発明による組成物は、この投与のためにすでに知られている医薬形態、例えば、硬脂肪又はポリエチレングリコール基剤を有する座剤である。非経口投与のために適した本発明による組成物は、かかる投与に適する既知の医薬形態、例えば、滅菌懸濁液又は適当溶剤中の滅菌溶液である。局所投与のための組成物は、化合物が経皮的に投与されるために化合物が皮膚に接触保持されるように、本発明による医薬的に活性な化合物が分散される基材を含む。代わりに、活性化合物は、薬剤的に許容しうるクリーム、ゲル又は軟膏基材中に分散できる。局所用の調製物中に含有される活性化合物の量は、局所用調製物が皮膚上に存在することが意図される時間の間、この化合物の治療上有効な量が与えられるような量とすべきである。更に、本発明による化合物は、外部源、例えば静脈注入又は体内に置かれた化合物源から連続的に浸出させることにより投与しうる。内部源は、例えば浸透圧により連続的に放出される注入されるべき化合物を含む移植された貯蔵庫及び（ａ）例えば、ドデカン酸の塩又は上記の式IIIの化合物のように極めて難水溶性の誘導体の形状で注入されるべき化合物が医薬的に許容しうる油中において懸濁物又は溶液のような液体を形成したもの、又は（ｂ）注入すべき化合物に対する、例えば合成樹脂又はワックス様物質から成る移植される支持体の形状にある固体、であってよいインプラントを含む。支持体は、すべての化合物を含有する単一のボティ又は提供される化合物の一部をそれぞれ含有する一連の数個のボディであってもよい。体内源に存在する活性化合物の量は、この化合物の治療上有効な量が長時間に亘り引き渡たされるようなものでなければならない。或る種の調製物において、例えば液体エネルギー粉砕により得られるような、極めて小さい粒径の粒子の形状の本発明の化合物を使用することは有利である。本発明による組成物において、活性化合物は、所望により、他の互いに共存しうる医薬的に活性の成分と共存させることが可能である。式Ｉ，II又はIIIの治療上有効な量の化合物を含有する本発明の医薬組成物は、鎮痛において又は精神病（例えば精神分裂症）、パーキンソン症、レッシュ・ナイハン症候群、注意欠陥障害又は認知障害を治療するために又は薬物依存性又は晩期ジスキネジーを軽減するために使用し得る。かかる治療において、経口、直腸又は非経口的に１日当たり投与される式Ｉ又はIIの化合物の量は、０.１〜５０００ｍｇ、好適には５〜５００ｍｇの範囲にあり、単一用量で、又は１日に１回以上の回数の分割された用量で与えられる。式Ｉ，II又はIIIの化合物は、パーキンソン症の治療方法において単独で、又はレボドーパのようなドパミン前駆体及び／又はカルビドーパ又はベンセラジッド（benserazide）のようなドーパデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせて投与できる。他の局面において、本発明は鎮痛のための又は精神病（例えば、精神分裂症）、パーキンソン症、レッシュ・ナイハン症候群、注意欠陥障害又は認知障害の治療における又は薬物依存性又は晩期ジスキネジーの軽減における式Ｉ，II又はII Iの化合物の使用を提供する。式Ｉの化合物の製造法が、以下に記載される。これらの方法は、本発明の他の局面を形成する。式Ｉの化合物は、次の式IV ［式中、Ｒ₃は適宜置換されたアルキル基（例えば、メチル又はベンジル）であり、Ｒ₄は基Ｒ₁であり、又は基Ｒ₁に転換しうる基である］の化合物を開裂させて製造することができる。脱メチル化は、適宜、氷酢酸の存在下におけるそれそれ臭化水素酸、三臭化硼素、ピリジン塩酸塩、エタンチオレートナトリウム、シアン化ナトリウム又はトリメチルヨードシランとの反応により実施することができる。脱ベンジル化は、加水分解、例えば酸加水分解により、又は水素添加分解、例えばパラジウム／活性炭触媒を使用して実施できる。Ｒ₁がヒドロキシである式Ｉの化合物は、基ＯＲ₃及びＲ₄が同一である（例えば、メトキシ又はベンジルオキシ）式IVの化合物の開裂により製造しうる。基Ｒ₄の開裂は、基ＯＲ₃の開裂と同時に起こるであろう。式Ｉの化合物は、ヒドロキシ基のアルキル化又はアルケニル化が生じない条件で式Ｖの化合物をアルキル化又はアルケニル化することにより製造しうる。例えば、Ｒ₂ がメチルである式Ｉの化合物は、例えばホルムアルデヒド及びギ酸又はホルムアルデヒド及びナトリウムシアノボロハイドライドを使用して、式Ｖの化合物をメチル化することにより製造し得る。Ｒ₁がＨ以外のものである式Ｉの化合物は、当業者にはよく知られている置換反応により製造しうる。例えば、Ｒ₁がニトロである式Ｉの化合物は、Ｒ₁がＨである式Ｉの化合物を硝酸を使用してニトロ化することにより、Ｒ₁が１又は複数の塩素原子を表わす式Ｉの化合物は、例えば次亜塩素酸ナトリウム及び塩化水素酸を使用して塩素化することにより、Ｒ₁がＨである式Ｉの化合物から製造し得る。式IIの化合物は、式Ｉの化合物の製造に関して前記した方法と同様な方法により製造し得る。式IIIの化合物は、例えば、式Ｒ₇Ｃｌのカルボン酸クロリド又は式（Ｒ₇）₂Ｏのカルボン酸無水物であるアシル化剤を反応させることにより、式Ｉの化合物から製造できる。式IVの化合物は、例えば、アルキルハライド（例えば、ヨー化メチル）又はアルケニルハライド（例えば、ヨウ化アリル又は臭化アリル）を反応させることにより、次式VI の化合物のアルキル化又はアルケニル化により製造し得る。また、式IVの化合物は、式VIの化合物の還元的アルキル化、例えば、アルデヒド又はケトン及び還元剤との反応により製造し得る。例えば、Ｒ₂がメチルである式IVの化合物は、式V Iの化合物のメチル化により、例えば、ホルムアルデヒド及びギ酸、ホルムアルデヒド及びリン酸二水素ナトリウム又はホルムアルデヒド及びナトリウムシアノボロハイドライドを使用して製造し得る。Ｒ₂がメチルである式IVの化合物は、例えば次式VII ［式中、Ｒ₅は基Ｒ₃である］の化合物の還元及びメチル化を生ずる条件での反応により、例えば、式VIIの化合物をナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤及びホルムアルデヒドと、或いはギ酸及び水素化硼素ナトリウムのような還元剤と反応させることにより製造し得る。更に、式IVの化合物は、Ｒ₆が基Ｒ₂である式VIII の化合物と式IX の化合物を酸の存在下、例えば塩化水素酸の存在下で反応させることにより製造し得る。また、式IVの化合物は、次式［式中、Ｑ^-はヨウ素又はメチルスルフェートのような適当なアニオンである］の化合物を例えば、水素化硼素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、ボラン、ボラン−ジメチルスルフィド（borane-dimethylsulphide）複合体、水素化リチウムアルミニウムにより又は接触水素化により還元することにより製造し得る。キラルのナトリウムトリアシルオキシボロハイドライド｛例えば、ナトリウムトリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリルオキシ）ボロハイドライド又はナトリウムトリス［Ｎ−（２−メチルプロピルオキシカルボニル）プロリルオキシ］ボロハイドライドの相応の鏡像体｝、キラルのジアルキルオキシボラン、キラルのオキサアザボロリジン（oxazaborolidines）は、式IVの化合物の鏡像体の１つを与えるために使用できる。式IVの化合物の鏡像体の１つは、キラル触媒を使用して接触水素化により製造し得る。適当な触媒は、キラルのホスフィン［例えば、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］と遷移金属複合体［例えば、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー］の反応により形成される複合体である。式Ｖの化合物は、Ｒ₄が基Ｒ₁であるか、式Ｉの化合物に関して前記した態様と同様にして基Ｒ₁に転換しうる基である式VIの化合物の開裂により製造し得る。式Ｖの化合物は、また、Ｒ₅がＨである式VIIの化合物の還元により、例えば、式Ｘの化合物の還元について前記したのと同様の還元反応を使用して製造し得る。キラルな還元剤は、式Ｘの化合物の還元について前記した態様と同様の態様により式Ｖの化合物の鏡像体の１つを得るために使用し得る。式VIの化合物は、式IV及びＶの化合物の製造について前記した態様と同様の態様により、Ｒ₅が基Ｒ₃である式VIIの化合物を還元することにより製造し得る。式VIの化合物は、次式XI の化合物の還元により、例えば接触水素化により製造し得る。式VIの化合物は、Ｒ₆がＨである式VIIIの化合物を、例えば塩化水素酸のような酸の存在下で式IXの化合物と反応させて製造し得る。式VIIの化合物は、次式XII ［式中、Ｒ₅はＨ又はＲ₃である］の化合物の環化により製造し得る。環化は、オキシ塩化リン、五酸化燐、五塩化燐、ポリ燐酸エステル、ポリ燐酸、塩化亜鉛、塩化水素酸、塩化チオニル又は硫酸のような縮合剤の存在下で実施しうる。式VIIの化合物は、次式ＸIII の化合物とリチウムジイソプロピルアミドのような塩基及びＸがトシルオキシ又はハロゲンのような脱離基である式Ｘ−Ｇの化合物との反応により製造し得る。基Ｇが次式ＸIV ［式中、Ｒ₈及びＲ₉は、それぞれ同一又は異なって、適宜置換されている飽和の又は不飽和の脂肪鎖又はそれらが結合している炭素原子とともに適宜置換されている飽和又は不飽和の脂環式基を形成する］のヒドロキシ−置換基である式VII の化合物は、式ＸIIIの化合物とリチウムジイソプロピルアミドのような塩基及び次式ＸＶの化合物と反応させて、製造し得る。基Ｇが式ＸVI ［式中、Ｇ′は１又は複数の酸素原子により、又は１又は複数の式ＳＯ_n′の基により中断されているアルキレン鎖である］のヒドロキシ−置換ヘテロ環式基である式VIIの化合物は、式ＸIIIの化合物とリチウムジイソプロピルアミドのような塩基及び式ＸVII の化合物と反応させて製造し得る。式IXの化合物は、式ＸVIII のシクロアルカンカルボニトリルをジ−ｔ−ブチルアルミニウムハイドライド又はジ−イソブチルアルミニウムハイドライドにより還元して、又は式ＸIX のシクロアルカンカルボニルクロリドをリチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノハイドライドで還元して製造し得る。式Ｘの化合物は、Ｒ₅が基Ｒ₃である式VIIの化合物と式Ｒ₂Ｑのアルキル化剤、例えばヨウ化メチル又はジメチル硫酸を反応させて製造し得る。式XIの化合物は、式ＸＸの化合物の環化により製造し得る。この環化は、硫酸のような酸の存在下で実施し得る。式XIIの化合物は、次式ＸXI ［式中、Ｒ₅はＨ又はＲ₃である］のフェネチルアミンを、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で式ＸIXのシクロアルカンカルボニルクロリドと反応させて製造し得る。式XIIの化合物は、式ＸXIのフェネチルアミンを式ＸXII のシクロアルカンカルボン酸又はそのエステルと、例えば融合により又は１，１ −カルボニルジイミダゾ−ル又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の作用により縮合させて製造し得る。式ＸIIIの化合物は、次式ＸＸIII の化合物を式XIIの化合物の環化のために前記した条件と同様の条件下で環化することにより製造し得る。式ＸVIIIのシクロアルカンカルボニトリルは、式ＸＸIV Ｇ−ＣＨ₂−ＣＮＸＸIV のカルボニトリルと式ＸＸＶＺ−Ｅ−Ｚ′ ＸＸＶ［式中、Ｚ及びＺ′は、同一又は異なって、例えばハロゲン、即ち塩素又は臭素のような脱離基である］のジ−置換化合物を、水素化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させて製造し得る。式ＸVIIIのシクロアルカンカルボニトリルは、また、式ＸＸVI のカルボニトリルとリチウムジイソプロピルアミドのような塩基及びＸが脱離基（例えば、ハロゲン）である式Ｘ−Ｇの化合物を反応させて製造し得る。式ＸIXのシクロアルカンカルボニルクロリドは、式ＸXIIのシクロアルカンカルボン酸から、当該分野でよく知られた方法、例えば、塩化チオニルとの反応により製造し得る。式ＸＸの化合物は、次式ＸＸVII の化合物をハロアセトアルデヒドジメチルアセタール例えばクロロアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて製造し得る。式ＸXIIのシクロアルカンカルボン酸は、式ＸVIIIのシクロアルカンカルボニトリルの加水分解（例えば、塩基性加水分解）により、又は塩基の存在下で過酸化水素と式ＸVIIIのシクロアルカンカルボニトリルを反応させ、次いで硝酸と反応させることにより、必要なカルボン酸として得られる。式ＸＸIIIの化合物は、式ＸXIのフェネチルアミンと次式ＸＸVIII のシクロアルカンカルボニルクロリドを反応させて製造し得る。式ＸＸVIIの化合物は、次式ＸＸIX ［式中、Ｙはハロゲン（例えば、塩素又は臭素）である］の化合物を式ＸVIIIのシクロアルカンカルボニトリルと反応させ、次いで、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元して製造し得る。式ＸＸIXの化合物は、マグネシウムと式ＸＸＸ［式中、Ｙはハロゲン（例えば、臭素又は塩素）である］の化合物を反応させて製造し得る。式Ｉ又はIIの化合物がドパミン受容体と相互作用し得る能力は、以下の試験により示され、ここではインビトロにおけるドパミン受容体、特にＤ１及びＤ２ドパミン受容体に対するトリチウム化した配位予の結合を抑制する化合物の能力を測定した。１４０〜２５０ｇの体重の雄のチャールズリバー（Charles River）ＣＤラットの脳の線条試料を氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（Ｄ１結合アッセイのために２５℃で測定するとｐＨ７.４であり、Ｄ２結合アッセイのために２５℃で測定するとｐＨ７.７である）中でホモジェナイズし、１０分間遠心分離した（Ｄ１結合アッセイにおいて使用するときは２１.０００ｇで、そしてＤ２結合アッセイにおいて使用するときは４０.０００ｇで行う）。このペレットを同じ緩衝液中に再懸濁させ、再び遠心分離し、最後にペレットを−８０℃で貯蔵した。各試験を行う前に、このペレットを、Ｄ１結合アッセイについてはｐＨ７ .４で、Ｄ２結合アッセイについては６ｍＭのアスコルビン酸を添加してｐＨ７.７で、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２ｍＭ及びＭｇＣｌ₂ １ｍＭを含有するトリス−ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ中に再懸濁させた。この懸濁液のアリコートを、配位子と試験化合物又は緩衝液のいずれかを有する試験管に加えた。Ｄ１結合アッセイに対しては、配位子はトリチウム化されたＳＣＨ２３３９０であり、この混合物は３７℃で３０分間インキュベートし、急速濾過によりインキュベーションを停止させた。Ｄ２結合アッセイに対しては、配位子はトリチウム化した（Ｓ）−スルピリドであり、この混合物を４℃で４０分間インキュベートし、急速濾過によりインキュベーションを停止させた。非特異的結合は、Ｄ１及びＤ２受容体に対してそれぞれ飽和濃度のクロロプロマジン又はスピロペリドールを添加して、実験的に測定した。フィルターは、氷冷トリス−塩酸緩衝液で洗い、乾燥させた。このフィルターはシンチレーション液を含有するバイアルに打ちぬき、シンチレーション分光光度計で測定する迄約２０時間放置した。競合結合曲線が試験化合物の濃度範囲にわたり作成され、非線形曲線に適合するコンピュータプログラムＥＢＤＡ（バイオソフト：Biosoft）を使用して先のデータから抑制係数Ｋｉを導いた。以下に記載する実施例の最終生成物のそれぞれに対するＤ１及びＤ２に関する上記試験で得られたＫｉ値は、以下の第１表に示され、これは２個の有意の数値について２個の値の間の割合を示している。本発明は、単に実例を与えるための以下の実施例により示される。これらの実施例において、全ての温度はセッ氏で示される。各実施例のそれぞれの最終生成物は以下の１又は複数の方法により特徴づけられる：元素分析、核磁気共鳴分光分析及び赤外分光分析。実施例１２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（７ｇ）及びトリエチルアミン（６.５ｍｌ）を含有するエーテル溶液（３００ｍｌ）に室温でシクロブタンカルボニルクロリド（５.５ｇ）を添加した。この混合物を１晩撹拌し、水中に注ぎ、２Ｍの塩酸で酸性化し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。抽出液を一緒にし、塩水で洗い、乾燥し、この溶液を真空時除去すると残渣が得られた。これを石油エーテルで洗い、真空乾燥すると、Ｎ−［２−（４− メトキシフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミドが固体として得られた、融点１１８〜１２０℃。この固体の一部を、オキシ塩化燐（２３.７ｍｌ）を含む乾燥アセトニトリル（１７０ｍｌ）中で４３時間還流加熱した。次に、この冷却混合物を希アンモニア溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。酢酸エチル溶液を次に希塩酸で抽出した（３×１００ｍｌ）。水性酸抽出液に希アンモニア溶液を添加して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗い、乾燥し、濃縮すると油状物が得られ、これを１７０℃／０ .２ミリバールで蒸留すると、無色の固体として１−シクロブチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（４ｇ）が得られた、融点４４〜４６℃。ジイソプロピルアミン（０.７１ｍｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（２.８３ｍｌ、ヘキサン１.８Ｍ）を室温で滴下して添加した。１５分後に溶液を−２３℃に冷却し、１−シクロブチル−７− メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）溶液でゆっくり処理した。暗緑色の溶液を３０分間撹拌し、さらに−７８℃に冷却し、１−ブロモ−２−メチルプロパン（５.１ｍｌ）で処理した。−７８℃に一時問維持した後、この混合物を室温まで暖め、次いで１時間還流加熱した。この混合物を水に注ぎ、酸性にし、エーテルで洗った。次に、水酸化ナトリウム水溶液を添加して水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。真空時に溶剤を除去すると橙色のゴム状物が得られ、これをシリカゲル上で溶出剤として酢酸エチルを軽石油エーテルの１：４混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、７−メトキシ−１−［１−（２−メトキシプロピル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリンが油状物として得られた（０.８５ｇ）。この油状物（０.９８ｇ、上記の方法と同様にして製造した）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びホウ素化水素ナトリウム（１ｇ）の混合物を０℃に冷却し、ギ酸（１０.３ｍｌ）を極めてゆっくりと滴下して処理した。この混合物を室温まで暖め、２日間撹拌いた。この混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性にし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ、真空時溶剤を除去するとゴム状物が生成し、これは極めてゆっくりと固体化する。これをエーテルに溶解し、ラセミ体のジベンゾイル酒石酸のエーテル溶液で処理し、沈澱物を濾去し、真空時乾燥した。この塩をプロパン−２−オールから再結晶すると、７−メトキシ−２−メチル−１−［１−（２−メチルプロピル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジベンゾイル酒石酸が得られた（０.８ｇ）、融点１３５〜１３６℃。この塩を中和し、遊離の塩基（０.３ｇ）を４８％の臭化水素酸（１２ｍｌ）及び酢酸（１２ｍｌ）の混合物中で３時間緩やかに還流加熱した。溶剤を真空除去し、残渣をプロパン−２−オールとともに共沸蒸留して、乾燥させた。この残渣をプロパン−２−オール中に懸濁し、濾過により採取した。フィルターケーキを更にプロパン−２−オールで洗い、次に真空時に乾燥すると、純粋な７−ヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−メチルプロピル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素塩（０.３ｇ）が得られた、融点２４１〜２４４℃（分解）。実施例２ジイソプロピルアミン（２７.８ｍｌ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２８.６ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１８８ｍｌ）に、０℃で撹拌しながら、ブチルリチウムのヘキサン溶液（２.５Ｍ；８０ｍｌ）を添加した。撹拌を０.５時間続け、次いで、混合物を−７８℃に冷却し、シクロプロパンカルボニトリル（１３.４ｇ）を添加した。−７８℃でさらに１時間撹拌した後、シクロペンチルメチルブロミド（３７.６ｇ）をゆっくりと添加し、次にこの混合物を室温まで加温し、さらに１８時間撹拌した。混合物を水（１ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４×１５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に溶剤を真空時除去した。固体残渣を濾過により除去し、この残留油状物をエーテルと混合し、固体物質を再び濾過により除去した。残留する油状物を次に減圧下で蒸留により精製すると、１−（シクロペンチルメチル）シクロプロパンカルボニトリル（８.９ｇ）が油状物として得られた、沸点５０℃／１ミリバール。上記反応の生成物（８.９ｇ）、水酸化カリウム粉末（８５％；６.６ｇ）及び１，２−エタンジオール（６５ｍｌ）を一緒に５０時間還流加熱した。混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、次にエーテルで洗った。水相を濃塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した（５×５０ｍｌ）。抽出物をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空時に除去すると、黄褐色の固体として１−（シクロペンチルメチル）シクロプロパンカルボン酸（８.２ｇ）が得られた、融点４２〜４５℃。１，１−カルボニルジイミダゾール（８.０５ｇ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１２５ｍｌ）を０℃で撹拌しながら、前述の反応生成物（８.２ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液に滴下して添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチルアミン塩酸塩（８.９ｇ）及びトリエチルアミン（６.２７ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２００ｍｌ）に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水（５００ｍｌ）に注ぎ、アンモニア水溶液で塩基性にした。混合物を次いで酢酸エチルで抽出し（５×１００ｍｌ）、抽出物をあわせ、希塩酸で洗い、次に塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空時に除去すると、Ｎ− ［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−１−（シクロペンチルメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１０.６ｇ）がゴム状物として得られた。前記反応の生成物（１０.５５ｇ）、オキシ塩化燐（２１.３ｍｌ）及びアセトニトリル（１７０ｍｌ）の混合物を４.５時間還流加熱し、次いで冷却し、氷水中（２００ｍｌ）に注いだ。この混合物をアンモニア水溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した（４×６０ｍｌ）。抽出物を合わせ、塩水で洗い、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空除去すると、粘性のゴム状物が得られ、溶出剤として石油エーテル（沸点６０〜８０℃）及び酢酸エチルの２：１混合物を使用して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより一部精製すると、粗製１−［１−（シクロペンチルメチル）シクロプロピル］−７−メトキシ− ６−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５.０ｇ）が得られ、これは更に精製することなく使用された。メタノール（２５ｍｌ）と酢酸（５０ｍｌ）の混合物中に前記反応の粗製生成物（５.０ｇ）を含有し、氷冷された溶液に、ひと固まりの（one portion）ナトリウムシアノボロハイドライド（２.１３ｇ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を希水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍｌ）。合わせた抽出物を塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空時溶剤を除去するとゴム状物質が得られ、石油エーテル（沸点６０−８０℃）及びトリエチルアミンの５：１混合物を溶出剤として使用してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーを行い精製すると、１−［１− （シクロペンチルメチル）−シクロプロピル］−７−メトキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２.６５ｇ）がゴム状物として得られた。前記反応の生成物（２.６５ｇ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％；４.６５ｍｌ）を含むメタノール（８０ｍｌ）溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（２.３７ｇ）を添加し、この混合物を５時間撹拌した。この混合物を希アンモニア水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４×６０ｍｌ）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空時に除去した。残留物をエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、この溶液中に塩化水素気体を通気し；生成された沈澱物を濾過し、乾燥すると、１−［１−（シクロペンチルメチル） −シクロプロピル］−７−メトキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２.１ｇ）が得られた、融点１６６−１６９℃。前記反応の生成物（２.０ｇ）及びテトラブチルホスホニウムブロミド（０.１９ｇ）を臭化水素酸（４８％；１５ｍｌ）中で９５℃にて２４時間加熱し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、この混合物をアンモニア水溶液で塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（４×４０ｍｌ）、抽出物を合わせ、塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空除去すると、赤色の油状物が残り、これは依然として出発物質を含んでいるように見えた。この残留物を酢酸（２０ｍｌ）と臭化水素酸（４８％；２０ｍｌ）の混合物に溶解し、この混合物を９５℃で１８時間加熱し、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、エーテルで洗った。水相をアンモニア水溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出（４×５０ｍｌ）し、抽出物を合わせ、塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空除去すると、茶色の油状物が得られ、これをエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解させ、過剰の蓚酸の飽和エーテル液で処理した。生成した沈澱をアセトニトリルから再結晶させたが、生成物は不純なままであった。遊離塩基を希アンモニア水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配により再生した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３× ２０ｍｌ）。有機相をあわせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空除去し、残渣をエーテルとともに粉砕すると、１−［１−（シクロペンチルメチル）−シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.１５ｇ）が得られた、融点１３６〜１３８℃。実施例３２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチルアミン（１１.３６ｇ）及びトリエチルアミン（１３ｍｌ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）にシクロブタンカルボニルクロリド（７ｇ）を滴下して添加し、得られた懸濁液を１６時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空時に除去した。残渣を石油エーテル（ｂｐ４０〜６０℃）で洗うと、粗製Ｎ−［２−（４−メトキシ− ３−メチルフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミド（１２ｇ）が得られた。アセトニトリルから再結晶した試料は、１０３〜１０４℃の融点を有していた。上記反応で得られた粗製生成物（１２ｇ）及びオキシ塩化燐（２８ｍｌ）を含有するアセトニトリル溶液（２４０ｍｌ）を穏やかに還流しつつ２.７５時間加熱し、冷却し、次いで希アンモニア水溶液（７００ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した（４×８０ｍｌ）。抽出物を合わせ、塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空時除去した。残留したゴム状物をエーテル（１５０ｍｌ）と塩酸（３Ｍ；１５０ｍｌ）の間で分配し、有機相はさらに塩酸で抽出した（３Ｍ；３×６０ｍｌ）。酸水溶液を一緒にし、エーテルで洗い、アンモニア水溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した（６×８０ｍｌ）。合わせた抽出液を塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空時に除去すると、１−シクロブチル−７−メトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（８.４ｇ）がゴム状物として得られ、これはその後精製することなく使用した。上記反応で得られた粗製生成物（８.４ｇを含むテトラヒドロフラン溶液（１３０ｍｌ）に窒素雰囲気下、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１ .７Ｍ；２５.８ｍｌ）を滴下添加し、この混合物をこの温度で１時間撹拌した。３−ブロモシクロヘキセン（１１.７６ｇ）を滴下添加し、溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。溶液を希塩酸（３００ｍｌ）中に注ぎ、エーテルで洗った。水相を希アンモニア水溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した（４×６０ｍｌ）。合体した抽出液を塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空時除去すると、橙色の油状物が得られた。これをエーテル（２５０ｍｌ）に溶解し、（±）−ジベンゾイル酒石酸の溶液（０.３Ｍ；２５ｍｌ）を添加した。２０分撹拌した後、沈澱物を濾別し、捨てた。濾液を濃アンモニア水溶液で中和し、エーテルで抽出した（４×５０ｍｌ）。溶剤を真空時に除去すると油状物が得られ、これを、石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）及びトリエチルアミンの５：１混合物を溶出剤として使用して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１−［１−（シクロヘキ−１−セン− ３−イル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５.９ｇ）が得られ、これはゆっくりと固化した、融点７０〜７３℃ 。上記反応の生成物（１.５ｇ）を含む酢酸（１６ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（０.６ｇ）を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２０％；１５０ｍｌ）を添加し、次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍｌ）。合体させた有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（０.１Ｍ）、水、次に塩水で洗い、さらに硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空時、溶剤を除去すると、無色のゴムとして、１−［１−（シクロヘキ−１−セン−３−イル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１.４７ｇ）が得られ、これはその後精製することなく使用した。上記反応の生成物（１.４７ｇ）を含むアセトニトリル溶液（６０ｍｌ）にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１.８ｍｌ）を添加すると、無色の沈澱物が得られた。ナトリウムシアノボロハイドライド（０.４７ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した後、酢酸で中和した。５０分後に、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍｌ）。合体した抽出液を塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶液を真空時に除去した。残留する固体をアセトニトリル（５０ｍｌ）から再結晶すると、１−［１−（シクロヘキ−１−セン−３−イル）シクロブチル］−７−メトキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．１ｇ）が無色固体として得られた、融点１２４〜１２５℃。エタンチオール（０.９４ｍｌ）を溶解する乾燥ジメチルホルムアミドの氷冷した溶液（７.６ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％の油分散液；０.５１ｇ）を一かたまりで添加し、この混合物を２０分間、室温に加温しつつ、撹拌した。前記反応の生成物（０.９ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に懸濁したものをゆっくりと添加し、次いでこの混合物を１４０℃で６時間加熱した。室温で２.５日間放置した後、この混合物を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）で洗い、次いで塩酸（２Ｍ）でｐＨを６に調整し、再びこの混合物を石油エーテルで洗った。混合物をアンモニア水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し（３×４０ｍｌ）、次いで酢酸エチルで抽出した（４×６０ｍｌ）。酢酸エチルの抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空時に除去した。残渣をエーテルに溶解させ、過剰の蓚酸のエーテル溶液で処理した。生成した沈澱を工業用のメチル化スピリッツから再結晶させると、１−［１−（シクロヘキ−１−セン−３−イル）シクロブチル］−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン蓚酸塩（０.２８ｇ）がジアステレオマーの混合物として得られた、融点１９４〜１９６℃。実施例４リチウムジイソプロピルアミド溶液（ヘプタン、テトラヒドロフラン及びエチルベンゼンの混合物中で２Ｍ；１２８ｍｌ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）の混合物に、−７８℃で窒素雰囲気下、撹拌しながらシクロプロパンカルボニトリル（１７.１４ｇ）を滴下して添加した。この温度で１時間撹拌を続け、次に、１−クロロテトラリン（４８.４ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液をゆっくり加え、更に一時間したら溶液を室温まで上昇させ、次に２時間おだやかに還流加熱した。溶剤を真空時に除去し、残渣を濃塩酸で酸性化し、次に、酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍｌ）。抽出物を合体し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空除去すると半固体が生成し、これを濾過し、アセトニトリルで洗い、次にアセトンから再結晶すると、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ−１−チル）シクロプロパンカルボニトリル（８.３ｇ）が得られた、融点９１〜９３℃。上記反応の生成物（８.３ｇ）、粉末水酸化カリウム（８５％；４.６６ｇ）及び１，２−エタンジオール（５０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、７日間穏やかに還流加熱した。この混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、エーテルで十分に洗った。次に、水相を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（５×１５０ｍｌ）。抽出液を乾燥させ、溶剤を真空時に除去した。生成した固体をアセトニトリルから再結晶すると、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ−１−チル）シクロプロパンカルボン酸（２.２５ｇ）が得られた、融点１４０〜１４２℃。エーテル性の洗浄物は、未反応の出発物質のニトリルを含むことが示され、これを水酸化カリウム（８５％；１.８ｇ）を含む１，２−エタンジオール（２０ｍｌ) とともに２.５日間加熱した。上述のように処理し、次いでアセトニトリルから再結晶すると、所望の生成物が更に得られた（２.４５ｇ）。１，１−カルボニルジイミダゾール（３.２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、上述の反応の生成物（４.３ｇ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にゆっくりと添加し、混合物を１８時間撹拌した。２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチルアミン塩酸（４.０ｇ）、次いでトリエチルアミン（２.８ｍｌ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。反応が完了しないうちに、更に出発アミン（３.０９ｇ）及びトリエチルアミン（２.１ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を添加し、撹拌を３日間続けた。反応が完了しないようにして、希水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を添加し、撹拌を１８時間続けた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（４×１５０ｍｌ）。合わせた有機物を塩水で洗い、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。この残渣を石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）で十分に洗い、粗Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ−１−チル）シクロプロパンカルボキサミド（７.０ｇ）を茶色のゴム状物として得、これはその後精製することなく使用した。上述の反応の粗製生成物（７.０ｇ）、オキシ塩化燐（１１ｍｌ）及びアセトニトリル（９０ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱した。冷却した溶液を注意深く希アンモニア水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４×１５０ｍｌ）。合わせた抽出物を塩水で洗い、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その溶剤を真空除去し、残渣を石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）及び酢酸エチルの２：１混合物を溶出液として使用して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、暗色のゴム状物として、７− メトキシ−６−メチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ−１− チル）−シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン（１.５ｇ）を得た。上記反応の生成物（１.４６ｇ）を含むメタノール（７ｍｌ）及び酢酸（１４ｍｌ）の混合物の溶液に、一かたまりにしてナトリウムシアノボロハイドライド（０.５３ｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（４×６０ｍｌ）。抽出物をあわせ、塩水で洗い、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空除去すると、７−メトキシ−６−メチル−１−［１−（１，２，３，４ −テトラヒドロナフ−１−チル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが黄色油状物として得られ、その後、精製することなく使用した。上記反応の生成物（１.５ｇ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％；１.８ｍｌ）を含むアセトニトリル（６０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらナトリウムシアノボロハイドライド（０.４７ｇ）を添加した。２０分後に酢酸（２ｍｌ）を添加し、１時間撹拌を続け、次いで、この混合物を希アンモニア水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍｌ）。抽出物をあわせ、乾燥し、溶剤を真空時に除去した。この残渣は、石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）及び酢酸エチルの２：１混合物を溶出液として使用して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−メトキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（１，２，３，４− テトラヒドロナフ−１−チル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１.２ｇ）を無色の油状物として得た。上記反応の生成物（１.２ｇ）を、酢酸（４０ｍｌ）及び臭化水素酸（４８％；４０ｍｌ）の混合物中で３日間９５℃に加熱した。冷却した混合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、エーテルで洗った。水相を濃アンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（５×１００ｍｌ）。抽出物を合体し、塩水で洗い、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中除去すると、暗褐色のゴム状物が得られた。石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）と酢酸エチルの４：１混合物を溶出液として使用して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ゴム状物が得られ、次に塩化水素で処理し、生成した沈澱物を濾過し、乾燥すると、７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（１，２，３，４− テトラヒドロナフ−１−チル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１.０５塩酸０.７水和物（０.７４ｇ）が得られた、融点１６０〜１６３℃。実施例５２−チオフェンアセトニトリル（５０ｇ）を、５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液（１９０ｍｌ）、１，２−ジブロモエタン（１５０ｇ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１０ｇ）の混合物に激しく撹拌しながら、滴下して添加した。撹拌混合物を７５℃で３時間加熱し、次に冷却し、そして５Ｍの塩化水素酸により酸性化し、この混合物を濾過し、この濾液を酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍｌ）。抽出液を合わせ、塩水で洗い、乾燥し、この溶剤を真空時に除去した。生成した黒色のゴム状物を沸とうメタノール中で活性炭により脱色すると、褐色のゴム状物が得られた（５３.６ｇ）。このゴム状物を軽油で洗い、１−（２−チエニル）−シクロプロパンカルボニトリルを固体として得た、融点１１８〜１２２℃。水酸化カリウム（３１.２ｇ）のエチレングリコール懸濁液（３００ｍｌ）中で上記固体を撹拌し、１６時間穏やかに還流加熱した。冷却した混合物を水（１０００ｍｌ）に注いだ。この溶液をエーテルで十分に洗い、次いで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（４×１５０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、水で、次に塩水で洗い、乾燥させた。溶剤を真空時除去して、１−（２−チエニル）シクロプロパンカルボン酸（３７.６ｇ）を得た、融点１１６〜１１８℃。トラヒドロフラン（９５ｍｌ）中で、２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチルアミン（１６ｇ）、トリエチルアミン（１.７４ｍｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８.７５ｇ）、１−（２−チエニル）シクロプロパンカルボン酸（７ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５.６ｇ）の混合物を１６時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、アンモニア水溶液で塩基性にし、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、そして合わせた抽出物を１Ｍの塩酸で洗い、次に塩水で洗った後、乾燥させ、溶剤を真空時除去した。生成したゴム状物をアセトニトリルで処理し、不溶性の物質を濾去した。濾液を蒸発させると、粗製Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−１−（２−チエニル）シクロプロパンカルボキサミドが固体として得られ（１０.７ｇ）、これはその後、精製することなく使用した。このカルボキサミド（３.５ｇ）の一部をアセトニトリル（５２ｍｌ）及びオキシ塩化燐（６.５ｍｌ）溶液中で、２.５時間還流加熱した。冷却させた反応混合物を次に希アンモニア溶液に注ぎ、この生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗い、乾燥し、溶剤を真空時に除去して、暗色のゴム状物を得た。軽油エーテル及びトリエチルアミンの５：１混合物を溶出剤として使用しながら、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製７−メトキシ−６−メチル−１−［１−（２−チエニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン（４.４ｇ）を得た。このジヒドロイソキノリン（１.８５ｇ）を含む氷酢酸（２０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）の溶液を氷中で冷却し、少部ずつナトリウムシアノボロハイドライド（０.７７ｇ）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、水中に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた抽出物を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液、水及び塩水で粗い、次に乾燥させ、溶剤を真空時に除去すると、７−メトキシ−６−メチル−１−［１−（２−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを無色のゴム状物として得た。アセトニトリル（８０ｍｌ）及び３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（２.６ｍｌ）中のゴム状物（２ｇ、上記の方法と同様の方法で製造した）を、ナトリウムシアノボロハイドライド（０.６７ｇ）で処理した。１５分後に、この混合物を酢酸で中和し、次いでさらに４５分間撹拌した。この混合物に２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加して塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍｌ）。有機抽出物をあわせ、０.１Ｍの水酸化ナトリウム溶液、水及び塩水で洗い、乾燥させ、そして濃縮してゴム状物を得た。メタノール及びジクロロメタンの１：４９混合物を溶出剤として使用しながら、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、粗製７−メトキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（２−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを固体として得た（１.１ｇ）。２，６−ジメチルテトラヒドロイソキノリン（２.０７ｇ、上記の方法と同様の方法で製造した）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７６℃に冷却し、ジクロロメタン（６.６ｍｌ）中の三臭化硼素の１Ｍ溶液を滴下して処理した。室温で２日間撹拌した後、混合物をメタノール（１５０ｍｌ）中に注ぎ、ほぼ乾燥状態に濃縮した。メタノールを添加し、更に３度蒸発させ、最後にプロパン−２ −オールを添加し、すべての溶剤を真空時除去した。この残渣を工業用のメチル化したスピリッツから再結晶すると、７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１− ［１−（２−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素塩（１.１ｇ）が得られた、融点２４５〜２４６℃。実施例６ジメチルスルホキシド（１２０ｍｌ）にチオフェン −３−アセトニトリル（３０ｇ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（４０.８ｍｌ）を含む溶液に、十分に撹拌した水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％の分散液；３８.８ｇ）のジメチルスルホキシド（８００ｍｌ）懸濁液を３０〜３５ ℃でゆっくりと添加した。溶液を室温で２１時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を注意深く添加し、次いで塩酸（２Ｍ；１００ｍｌ）を添加した。混合物をエーテルで抽出し（６×８０ｍｌ）、そして、抽出物を合わせ、水（２×１００ｍｌ）、次いで塩水で洗い、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空時に除去し、残渣を石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）で洗い、減圧下で蒸留すると、１−（３−チエニル）シクロプロパンカルボニトリルが油状物として得られた（２６.３ｇ）、沸点８２〜８６℃／２ミリバール。上記反応の生成物（２６.０ｇ）及び粉末水酸化カリウム（８５％；１９.０ｇ）を共に１，２−エタンジオール（１９０ｍｌ）中、還流温度のすぐ下で３日間加熱した。冷却した反応混合物を水（６００ｍｌ）に注ぎ、エーテルで洗った。水相を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（６×２００ｍｌ）。抽出物をあわせたものを塩水で洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空時に除去した。残渣をエーテルと混合すると、１−（３−チエニル）シクロプロパンカルボン酸（２０ｇ）をクリーム状の固体として得た、融点１３２〜１３３℃。Ｎ'，Ｎ−ジシクロヘキシノレカルボジイミド（２４.７６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を、上述の反応生成物（２０ｇ）、２−（４−メトキシ −３−メチルフェニル）エチルアミン塩酸（２２.２ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３.４ｇ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）に添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、濃塩酸で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍｌ）。抽出物を合わせたものを希水酸化ナトリウム溶液及び塩水で洗い、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶剤を真空時に除去すると、粗製Ｎ−［２−（４−メトキシ−３− メチルフェニル）エチル］−１−（３−チエニル）シクロプロパンカルボキサミド（３８.４ｇ）が淡黄色のゴム状物として得られ、更に精製することなく使用した。上述の反応で得られる粗製生成物（３８.４ｇ）、オキシ塩化燐（６０ｍｌ）及びアセトニトリル（５００ｍｌ）の混合物を３.５時間還流加熱した。冷却した溶液を水（１ｌ）に加え、濃アンモニア水溶液で注意深く塩基性にした。この混合物をエーテルで抽出した（５×１００ｍｌ）。最初のこの抽出物を放置すると、所望の生成物の結晶が沈澱したので（３.８ｇ）、これを濾過し、そして乾燥させた。他の抽出物は一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空時に除去した。アセトニトリルからこの残渣を再結晶させると、第２の生成物の収穫があった（８.８ｇ）。母液を蒸発させ、残渣を溶剤として酢酸エチル及び石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）の２：１混合物を使用して、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでアセトニトリルから再結晶すると、第３番目の生成物の収穫があった（２.０ｇ）。この３つの収穫物を合わせて、７−メトキシ− ６−メチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン（１４.６ｇ）を得た、融点１１６〜１１８℃。メタノール（１０ｍｌ）及び酢酸（２０ｍｌ）の混合物中に上記の反応生成物（２.０ｇ）を溶解したものに、ナトリウムシアノボロハイドライド（０.８４ｇ）を一かたまりで添加し、３時間撹拌してから、水（２００ｍｌ）に注ぎ、濃アンモニア水で塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（４×６０ｍｌ）、抽出物をあわせたものを塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、この溶剤を真空で除去すると、粗製７−メトキシ−６−メチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２.１ｇ）が無色のゴム状物として得られた。ホルムアルデヒド水溶液（３７％；２.６ｍｌ）及びアセトニトリル（８０ｍｌ）の混合物に上記反応の粗製生成物を含有している溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（０.６７ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物は酢酸により、酸性にし、更に１時間撹拌した後、水（２００ｍｌ）に注ぎ、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した（４×６０ｍｌ）。抽出液を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空時に溶剤を除去した。残渣をアセトニトリルから再結晶すると、７ −メトキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１.７ｇ）が無色の固体として得られた、融点１０３−１０５℃。上記反応の生成物（１.７ｇ）、臭化水素酸（４８％；６０ｍｌ）及び酢酸（６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１５０℃で３時間加熱した。この混合物を水に注ぎ（３００ｍｌ）、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、次に、酢酸エチルで抽出した（４×１５０ｍｌ）。この抽出物を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空時に溶剤を除去すると、７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル− １−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１.３ｇ）がゴム状物として得られた。他のこの化合物の試料（１.８９）は、１.４７倍のスケールで上記の方法にて製造した。この化合物を合わせ、ヘキサン及び２−プロパノールの９５：５混合物を溶出剤として３０ｍｌ／分で使用し、調製スケールのキラル高速液体クロマトグラフィーによりその鏡像体に分離し、２５４nmでＵＶで検出した。個々の（−）鏡像体、［α］_D＝− １９.４、（ｃ＝０.９５，ＣＨ₂Ｃｌ₂）は、エーテル中で過剰の飽和蓚酸溶液で処理し、生成した塩を工業用のメチル化スピリットから再結晶させて、（−）− ７−メトキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンオキザレート（１４０ｍｇ）を得た、融点２２２℃、［α］_D＝−１１８.６°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。実施例７トリス［（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカノレボニル）プロリルオキシ］ボロヒドリドナトリウム（１１.４ｇ）を含むジクロロメタン溶液（７０ｍｌ）の冷却した撹拌混合物に徐々に、７−メトキシ−６−メチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン（２.０ｇ）実施例６に記載の方法と同様の方法で製造）を含むジクロロメタン溶液（８７ｍｌ）を添加した。約４℃で２日間放置した後、他の部分の還元剤（２.０ｇ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌し、次に蓚酸の飽和水溶液（１５０ｍｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次に濃アンモニア水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した（４×１００ｍｌ）。合わせた抽出液を水（１００ｍｌ）、次に塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空時除去すると、淡黄色のゴム状物が得られた。このゴム状物をエーテル（１５０ｍｌ）に溶解させ、エーテル中の蓚酸溶液（０.４３Ｍ；２０ｍｌ）で処理し、そして、生成した沈殿を濾過し、エタノールから再結晶させると、７−メトキシ−６− メチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンオキザレート（１.２ｇ）の単一の鏡像体が得られ、これはその後特性決定をすることなく使用した。アセトニトリル（３５ｍｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％；１.１ｍｌ）の混合物に上記反応生成物を撹拌された懸濁液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（０.２８ｇ）を添加した。３時間後に、この混合物を水中に注ぎ（１５０ｍｌ）、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した（５×１５０ｍｌ）。抽出物を合わせ、水で洗い（１００ｍｌ）、次に塩水で洗い（１００ｍｌ）、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶剤を真空中で除去し、残留固体をアセトニトリルから再結晶すると、（−）−７−メトキシ− ２，６−ジメチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.７５ｇ）が無色の結晶として得られた。［α］_D＝−４４.８℃（ｃ＝０.５，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。上記反応の生成物（０.６５ｇ）、臭化水素酸（４８％、９ｍｌ）、及び酢酸（９ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１５０℃で３時間加熱した。この混合物をエーテル（５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配し、この水相に濃アンモニア水溶液をゆっくりと添加してｐＨを８に調節し、次にエーテル相を分離し、水相はさらにエーテルで（２×１００ｍｌ）、次に酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗い、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてこの溶剤を真空中で除去すると淡黄色のゴム状物が得られたので、エーテル（１５０ｍｌ）に溶解させ、蓚酸のエーテル溶液で処理し（０.４３Ｍ；７ｍｌ）、生成したゼラチン状の沈殿を濾過により集めた。この物質を工業用メチル化スピリッツから再結晶させると、２回の収穫物として、実施例６で製造したものと同一の（−）−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（３ −チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン蓚酸塩が得られた（０.５３ｇ）。この蓚酸塩をエーテル（５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で分配し、水層に濃アンモニア水溶液をゆっくりと添加して、ｐＨを８に調整した。エーテル相を分離し、水相をエーテル（２×１００ｍｌ）次いで酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空除去させると、淡黄色のゴム状物が得られた。このゴム状物をジクロロメタン（２ｍｌ）とともに粉砕すると、相応の遊離塩基が淡黄色の固体として得られた（０.４２ｇ）ｍｐ１５５−１５７℃、［α］_D ＝−１９.４°（ｃ＝０.９５，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。この遊離塩基をエーテル（１２０ｍｌ）に溶解し、１分間塩化水素ガスで処理した。濾過にて沈殿を集め、真空乾燥させると、（−）−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩化水素塩０.８水和物が得られた（０.４１ｇ）、ｍｐ１４９−１５２℃（分解）、［ α］_D＝−１２４.３（ｃ＝０.６，ＭｅＯＨ）。実施例８実施例６に記載された脱メチル化方法を１.２倍のスケールで繰り返し、真空時に冷却した反応混合物から、溶剤を除去した。残渣をアセトンから再結晶させると、（±）−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素塩（１.１ｇ）が灰色がかった白色の固体として得られた、ｍｐ２３０℃（分解）。実施例９フラン−２−アセトニトリル（２８.４ｇ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（３３.１ｍｌ）を含有するジメチルスルホキシド溶液（５０ｍｌ）を、水素化ナトリウムを懸濁する乾燥ジメチルスルホキシド（鉱物油中６０％分散；３１ .８５ｇ）の撹拌物に適宜冷却しながら、３５℃以下に内部温度を維持してゆっくりと添加した。室温で、１８時間撹拌した後、この混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した（１×２００次に２×１００ｍｌ）。併せた抽出物を炭酸カリウム上で乾燥させ、蒸発させると油状物になり、減圧下蒸留すると１−（２−フリル）シクロプロパンカルボニトリルが無色の油として得られた（２８.０ｇ）、沸点５４℃／０.５５ｍバール。上記反応生成物（２８.０ｇ）、水酸化カリウム（２５.０ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合物を、９０分間還流加熱した。メタノールを減圧留去し、水溶液をエーテルで洗い、氷冷した塩酸（２モル）で酸性化した。沈殿を濾過し、水で十分洗い、空気乾燥して、１−（２−フリル）シクロプロパンカルボン酸を無色の固体として得た（２７.５ｇ）、ｍｐ１１３−１１４ ℃。上記反応の生成物（７.６ｇ）を有する乾燥テトラヒドロフラン溶液（１２５ｍｌ）を、１，１−カルボニルジイミダゾール（８.１ｇ）を有する乾燥テトラヒドロフラン溶液（１２５ｍｌ）に添加し、この混合物を湿気を絶って１８時間放置した。２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチルアミン塩酸（９.８ｇ）を添加し、次にトリエチルアミン（１４.４ｍｌ）を添加し、この混合物を湿気を絶って１８時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、混合物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で強塩基にした。混合物をエーテルで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥させ、次いで溶剤を真空除去させると粗製１−（２−フリル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド（１３.４ｇ）が油状物として得られた。上記反応の粗製生成物（８.４ｇ）のポリ燐酸エチル溶液（４０ｇ）を、窒素雰囲気下９５℃で４０分間渦動させた。混合物を氷（２００ｇ）及びアンモニア水溶液（６０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、次にエーテルで抽出した（３×７０ｍｌ）。合わせた抽出物から溶剤を蒸発させ、この残留物を石油エーテル（ｂｐ４０〜６０℃）、エーテル及びトリエチルアミンの１７：２：１の混合物を溶出剤として使用するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−［１−（２−フリル）シクロプロピル］−７−メトキシ−６−メチル− ３，４−ジヒドロイソキノリン（１.３６ｇ）が無色の結晶状固体として得られた、融点９８〜１００℃。上記反応の生成物（１.２ｇ）を含有する工業用メチル化スピリッツ溶液（１００ｍｌ）に撹拌しながらナトリウムボロハイドライド（２.０ｇ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１８時間放置し、次に１時間還流加熱した。溶剤を真空除去し、残留物に水（１００ｍｌ）を添加し、次にエーテルで抽出した（２×５０ｍｌ）。抽出物を合わせ、炭酸カリウム上で乾燥させ、真空時溶剤を除去すると、１−［１−（２−フリル）シクロプロピル］− ７−メトキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが油状物として得られた（１.２ｇ）。上記反応の生成物（１.２ｇ）を溶解するメタノール（６０ｍｌ）とホルムアルデヒド水溶液（３７％；３.０ｍｌ）の混合物に撹拌時ナトリウムシアノボロハイドライド（０.７ｇ）を添加した。１８時間撹拌した後、４℃以下でメタノールを真空時除去し、水性残留物を氷（５０ｇ）とアンモニア水溶液（２０ｍｌ）の混合物で塩基性にし、エーテルで抽出した（３×４０ｍｌ）。合わせた抽出物を炭酸カリウム上で乾燥させ、この溶剤を真空除去すると１−［１−（２−フリル）シクロプロピル］−７−メトキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンがゴム状物として得られた（１.３ｇ）。この反応生成物のジメチルホルムアミド溶液（２５ｍｌ）に撹拌しながら、エタンチオール酸ナトリウム（２.０ｇ）を添加し、次にこの混合物を１８０℃で１.５時間加熱した。冷却した混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、氷冷した塩酸（５Ｍ）で酸性にし、エーテルで洗った（３×８０ｍｌ）。水相をアンモニア水溶液で塩基性にし、エーテルで抽出した（３×８０ｍｌ）。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空除去すると、褐色の油状物が残留するので、石油エーテル（ｂｐ４０〜６０℃）、エーテル及びトリエチルアミンの５０：４５：５の混合物を溶出剤として使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をマレイン酸のエーテル溶液で処理した。生成したゴム状物から溶剤をデカントし、沸とうしている酢酸エチルで擦った。得られた無色の固体を乾燥して、１−［１−（２−フリル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ −２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのマレイン酸塩（０.７７ｇ）を得た、融点１５５℃。実施例１０２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（７ｇ）とトリエチルアミン（６ .５ｍｌ）を含有するエーテル液（３００ｍｌ）に、シクロブタンカルボニルクロリド（５.５ｇ）を室温で添加した。混合物を１晩撹拌し、水に注ぎ、２Ｍの塩酸で酸性化し、次に生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた抽出物を塩水で洗い、乾燥させ、次に溶剤を真空除去すると残留物が得られた。これを軽油で洗い、真空乾燥させると、Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミド（９.５４ｇ）、融点１１８〜１２０℃が得られた。オキシ塩化燐（２３.７ｍｌ）を含有するこのアミド（９ｇ）の乾燥アセトニトリル（１７０ｍｌ）溶液を４３時間還流加熱した。冷却したこの溶液を希アンモニア水溶液中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。次に、酢酸エチル溶液を希塩酸（３×１００ｍｌ）で抽出した（３×１００ｍｌ）。水性の酸抽出物にアンモニア水溶液を添加して塩基性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗い、濃縮すると油状物が得られ、１９０°／０.２ミリバールで蒸留すると、１−シクロブチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンが無色の固体として得られた（４ｇ）、融点４４〜４６℃。ｎ−ブチルリチウム（７.３ｍｌ）２.０９Ｍのヘキサン）を、ジイソプロピルアミン（２.１２ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に室温で滴下して添加した。１５分後に、溶液を−２３℃に冷却し、１−シクロブチル−７ −メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３４ｍｌ）を添加した。３０分後に、混合物を−７８℃に冷却し、２−クロロピリジン（１.５６ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、そして室温に暖めた。混合物を５分間還流加熱し、室温で１６時間撹拌し、次に３０分間還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し、残留する橙色の油状物を９０℃、１３.３ミリバールで加熱して、過剰の２−クロロピリジンを除去した。この残留物を軽油及びトリエチルアミンの５：１混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、７−メトキシ−１−［１−（２−ピリジル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリンが固体として得られた（０.５８ｇ）。ジヒドロイソキノリン（１.０６ｇ、上記の方法と同様の方法で製造した）、氷酢酸（１２ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）の混合物を０〜１０℃でナトリウムシアノボロハイドライドで処理し、１６時間撹拌し、次に水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた抽出物を希アンモニア水溶液及び塩水で洗った。有機相を次に乾燥し、溶剤を真空除去し、残留物の油をエーテルに溶解し、蓚酸のエーテル溶液で処理した。生成した固体を濾過にて集めると、７−メトキシ−１−［１−（２−ピリジル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンオキザレート（１.０６ｇ）が得られた、融点１３５〜１３８℃。３７％ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（１.９ｍｌ）を含有するメタノール（３２ｍｌ）中の上記固体の一部（０.９５ｇ）をナトリウムシアノボロハイドライド（１ｇ）で処理し、この反応物を１６時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、残留物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた抽出物を希アンモニア水溶液及び塩水で洗った。抽出物を乾燥し、溶剤を真空除去すると油状物が得られるので、これを軽油及びトリエチルアミンの５：１混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７−メトキシ−２−メチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロブチル］−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリンが油状物として得られた（０.５２ｇ）。４８％の臭化水素酸（１５ｍｌ）と氷酢酸（１５ｍｌ）中に溶解する２−メチルテトラヒドロイソキノリン（０.５２ｇ）を４時間還流加熱した。溶剤を真空除去し、残渣はプロパ−２−ノールと共沸蒸留して乾燥させた。残渣をプロパ− ２−オールから再結晶させると臭化水素塩が固体として得られた。これを濾過により集め、中和し、そして（蓚酸のエーテル溶液で処理して）７−ヒドロキシ− ２−メチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンオキザレートを得た、融点９５〜９７℃（分解）。実施例１１２−（２−ピリジル）アセトニトリル（２５ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（２６.５ｍｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１ｇ）及びトルエン（１００ｍｌ）の撹拌した混合物に、２５℃で５０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加し、次にこの混合物を７０〜７５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却させ、木炭を添加し、溶液を濾過した（セライト Celite ）。生成物をエーテルに抽出し（２×１００ｍｌ）、合わせた有機抽出物を炭酸カリウム上で乾燥させ、溶剤を真空除去すると赤色／橙色の固体が得られた（２８ｇ）。固体を１５０℃／１０ミリバールで蒸留すると、１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（２６.１ｇ）が固体として得られた。１−（２−ピリジノレ）シクロプロパンカルボニトリル（２６ｇ）を１０％の水酸化カリウム水溶液（１４０ｍｌ）とともに２時間還流加熱した。冷却後に、溶液をトルエンで洗い（２×１００ｍｌ）、そして濃硫酸（５.７ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物を添加して酸性にした。溶剤を真空除去し、残渣をメタノールとともに共沸蒸留して乾燥した。残留物をメタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、溶液を濾過し、溶剤を真空除去すると１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボン酸（２８ｇ）が油状物として得られた。１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボン酸（１７.２ｇ）のトルエン溶液（２００ｍｌ）に窒素雰囲気下でトリメチルオルトアセテート（３８.０ｇ）を添加した。混合物を２４時間還流加熱し、次に室温で冷却させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；２×１００ｍｌ）及び水（２×１００ｍｌ）で洗った。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空除去して褐色の油状物を得た（１２.８ｇ）。生成物をトリエチルアミン及び石油エーテル（ｂｐ４０〜６０℃）の５：１混合物を溶出剤として使用し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボン酸メチルが黄色／緑色の油状物として得られた（１１.５ｇ）。１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボン酸メチル（９.４ｇ）及び２− （４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチルアミン（８.８ｇ；塩酸塩の中和により製造した（１４.６ｇ））を窒素雰囲気下で９５℃にて１６時間撹拌した。この混合物を窒素雰囲気下１１０℃で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして塩酸水溶液で洗った（２Ｍ；２×１００ｍｌ）。混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶剤を真空除去すると、Ｎ−（２− （４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド（２.１ｇ）が得られた。水相を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、次いでジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍｌ）。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、本来のカルボキサミド（２.１ｇ）と混合し、真空中で濃縮させた。酢酸エチルと石油エーテル（ｂｐ４０〜６０℃）の１：１混合物を使用してシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル１−（２−ピリジル）シクロ−プロパンカルボキサミド（４.４ｇ）、融点６５〜６６℃が得られた。このアミド（１.０ｇ、上記方法と同様の方法で製造した）のポリリン酸エステル（５０％ｗ／ｗＣＨＣｌ₂中；１０ｇ）溶液を窒素雰囲気下で９５℃にて１６時間加熱した。この混合物を冷却させ、氷水（１００ｍｌ）で冷却し、エーテル（１００ｍｌ）で洗い、アンモニア水溶液（２５％ｖ／ｖ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を真空除去すると、７−メトキシ−６−メチル−１−［１−（２−ピリジル）−シクロプロピル］−３，４−ジヒドイソキノリン（０.９ｇ）が得られた。メタノール（１８ｍｌ）及び氷酢酸（３６ｍｌ）中のこのジヒドロイソキノリン（３.１ｇ）上記方法と類似の方法で製造した）溶液を０〜１０℃で撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（１.３８ｇ）で処理し、生成溶液を室温で１４時間撹拌した。この溶液を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）の添加により塩基性にし、次に酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機相をアンモニア水溶液（２５％ｖ／ｖ；１００ｍｌ）で洗い、溶剤を真空除去して褐色の油状物を得た（２.５ｇ）。褐色の油状物（２.５ｇ）をエーテルに溶解させ、蓚酸のエーテル液を添加した。白色のガム状物が沈澱し、デカントにより分離し、次にエーテル、エーテルと酢酸エチルの３：１混合物とともに繰り返して粉砕することにより精製した。得られた白色粉末を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中溶剤を除去すると７ −メトキシ−６−メチル−１−［１−（２−ピリジル）−シクロプロピル］−１２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを褐色の油状物が得られた（０.７ｇ）。メタノール（３０ｍｌ）とホルムアルデヒド（３７〜４０％ｗ／ｗ；１.９ｍｌ）中のテトラヒドロイソキノリン（０.７ｇ、上記のとおりに製造）溶液を撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライドで処理した（１ｇ）。この溶液を５分間撹拌し、次に混合物がｐＨ６になるまで氷酢酸を添加した。混合物をさらに４０分間撹拌し、次に真空濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を使用して塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍｌ）、合わせた有機抽出物をアンモニア水溶液（２５％ｖ／ｖ；１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空除去すると褐色の油状物が得られた。油状物をエーテルに溶解させ、蓚酸のエーテル液を添加した。得られた沈澱をエーテルとともに粉砕すると、７−メトキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.７ｇ）が得られた。７−メトキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.７ｇ）を溶解する４８％臭化水素酸（１０ｍｌ）及び氷酢酸（１０ｍｌ）の溶液を窒素雰囲気下で５時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却させ、真空濃縮した。水（５０ｍｌ）を添加し、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で溶液のｐＨが８になるまで塩基性にした。生成物をエーテル（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機画分を水（１００ｍｌ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空除去すると、褐色の固体が得られ、これをエーテルとともに粉砕すると、７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.３ｇ）が固体として得られた、融点２１８℃（分解）。実施例１２医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用が以下の記載により示される。この記載において、“活性化合物”という用語は、本発明のいずれかの化合物を示すが、特には、前述の実施例の１つの最終生成物であるいずれかの化合物を示す。ａ）カプセルカプセルの製造において、１０重量部の活性化合物と２４０重量部の乳糖を分散させ、混合させる。この混合物を硬ゼラチンカプセルに充填し、それぞれのカプセルは活性化合物の単位用量の単位用量部を含有している。ｂ）錠剤以下の成分から錠剤を調製した。重量部活性化合物１０乳糖１９０トウモロコシ澱粉２２ポリビニルピロリドン１０ステアリン酸マグネシウム３活性化合物、乳糖及び一部の澱粉を分散させ、混合し、得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに顆粒にする。乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウム及び残部の澱粉と混合する。次に、錠剤製造機で混合物を圧縮すると、単位用量の又は単位用量の一部の活性化合物を含有する錠剤が得られる。ｃ）腸溶性錠剤上記ｂ）に記載の方法により、錠剤を製造した。この錠剤を、エタノール：ジクロロメタン（１：１）中に溶解した２０％セルロースアセテートフタレート及び３％のフタル酸ジエチルを使用して、慣用の方法で腸溶性コーティングする。ｄ）座剤座剤の製造において、１００部の活性化合物を１３００部のトリグリセリド座剤基剤にとり込ませ、得られた混合物をそれぞれ治療上有効な量の活性成分を含む座剤に形成させる。ｅ）注射液以下の成分から注射液を調製する。％ｗ／ｖ活性化合物０.４ナトリウムアシッドホスフェートＢＰ０.８リン酸ナトリウムＢＰ０.０２ジソジウムエデテートＢＰ０.０５塩化ナトリウム０.１注射用水ＢＰ１００まで活性化合物を注射用水に溶解させ、その際ｐＨ調節剤及び／又は緩衝剤を利用する。次に他の剤を添加し、水を加えて容量を補正する。注射溶液を次に濾過し、粒状物を除去し、適当な手段により（例えば、オートクレーブ中で又は無菌濾過）滅菌されるであろう。溶液は、単位用量のアンプル又はシリンジに充填する。ｆ）デポ（depot）注射液以下の成分から注射液を調製する。％ｗ／ｖ活性化合物２.５ゴマ油ＢＰ１００迄活性化合物をゴマ油に溶解し、次に濾過により滅菌し、無菌的に単位用量のアンプル又はシリンジに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/08 ２１７ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 409/08 ２１７ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジョンストン，デイヴィッドノーマンイギリス国ノッティンガムエヌジー２３エーエーセインロードウエスト１ザブーツカンパニーピーエルシー内 (72)発明者クリュウ，アンドリュウフィリップオウスティンイギリス国ノッティンガムエヌジー２３エーエーセインローウエスト１ザブーツカンパニーピーエルシー内

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉの個々の鏡像体、ラセミ体、又は鏡像体の他の混合物の形態であるテトラヒドロイソキノリン化合物及びその製薬学的に許容し得る塩、ならびにこれらのＯ− アシル化誘導体、但し、式中：Ｒ₁はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルキル（適宜ヒドロキシで置換される）、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、Ｃ−原子数１〜３のポリハロアルキル、Ｃ −原子数１〜３のポリハロアルコキシ、フェニル（適宜、ハロゲン、Ｃ−原予数１〜３のアルキル又はＣ−原子数１〜３のアルコキシから選ばれる１又は複数の置換基で置換される）、から選ばれる１又は複数の置換基を表わし、又はＲ₁それぞれ独立にＣ−原子数１〜３の１又は２個のアルキル基により適宜置換されるカルバモイルであり；Ｒ₂はＣ−原子数１〜３のアルコキシ又はヒドロキシにより適宜置換されるＣ−原子数１〜３の飽和又は不飽和の脂肪族基を表わし；ＥはＣ−原子数１〜３の１又は複数のアルキル基で適宜置換されるＣ−原子数２〜５のアルキレン鎖を表わし、そしてＧは（ａ）Ｃ−原子数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のポリハロアルキル、オキソ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル又はＣ−原子数１〜３のアルキルスルホニルから選択される１又は複数の置換基で適宜置換されるＣ −原子数３〜８の飽和又は不飽和の脂環式基（この脂環式基は適宜１又は複数の他の環と融合して多環式基を形成するものである）、又は（ｂ）Ｃ−原子数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のポリハロアルキル、Ｃ−原子数３〜７のシクロアルキル、オキソ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル又はＣ−原子数１〜３のアルキルスルホニルから選択される１又は複数の置換基により適宜置換されるＣ−原子数１〜１２の飽和又は不飽和の脂肪族鎖、又は（ｃ）１又は復数のＮ又はＯ原子又はＳＯ_n基を（ここでｎは０，１又は２である）を含有する５又は６員の複素環（この環はＣ−原子数１〜３のアルキル、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンから選ばれる１又は複数の置換基により適宜置換されるものであり、この環は適宜１又は複数の他の環と融合して多環式基を形成する）を表わす。２．Ｒ₁がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ−原予数１〜３のアルキル、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、ニトロ、Ｃ−原子数１〜３のポリフルオロアルキル、Ｃ−原子数１〜３のポリフルオロアルコキシ、適宜、フッ素、塩素、臭素、メチル又はメトキシにより置換されるフェニルを表わすものである、請求項１記載の式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物。３．Ｒ₁がＨ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フェニル又はニトロを表わすものである、請求項１又は２に記しの式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物。４．Ｒ₂が適宜ヒドロキシにより又はメトキシにより置換されるＣ−原子数１〜３のアルキルを表わすか、又はＲ₂がＣ−原子数２又は３のアルケニルを表わすものである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物。５．Ｒ₂がメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル又はアリルである、請求項１から４までのいずれか１項に記載の式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物。６．Ｅが−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−又は−ＣＨ₂ＣＭｅ₂ＣＨ₂−を表わすものである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物。７．Ｇが（ａ）Ｃ−原子数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のポリフルオロアルキル、オキソ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル、又はＣ−原子数１〜３のアルキルスルホニルから選択される１又は複数の置換基により適宜置換されるＣ−原子数５〜７の飽和又は不飽和の脂環式基（この場合、この脂環式基は１又は複数の他の環と適宜融合して多環式基を形成する）、又は（ｂ）Ｃ− 原子数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ、Ｃ−原子数１〜３のポリフルオロアルキル、Ｃ−原子数３〜７のシクロアルキル、オキソ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルチオ、Ｃ−原子数１〜３のアルキルスルフィニル又はＣ−原子数１〜３のアルキルスルホニルから選ばれる１又は複数の置換基により適宜置換されるＣ−原子数１〜１０の飽和又は不飽和の脂肪族鎖、又は（ｃ）チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラニル、フラザニル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フタラジニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾジオキセニル又はクロメニル及びこれらの一部又は全部が還元された形態、例えばピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、モルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾジオキサニル、これらの各々はハロゲン、Ｃ−原子数１〜３のアルキル、Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ又はヒドロキシから選択される１又は複数の置換基により適宜置換しうる、を表わすものである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物。８．Ｇがメチルアルキル、シクロアルキルメチル、シクロアルケニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニル、フリル又はピリジルを表わすものである、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物。９．７−ヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−メチルプロピル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−［１−（シクロペンチルメチル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ− ２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−［１−（シクロヘキ−１−セン−３−イル）シクロブチル］−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ−１−チル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（２−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（３−チエニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−［１−（２−フリル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロブチル］ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；及びその個々の鏡像体、ラセミ体又は鏡像体の他の混合物の形の製薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載された式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物。 10．Ｒ₁，Ｒ₂，Ｅ及びＧが上記請求項１から８までのいずれか１項に定義されたとおりのものであり、個々の鏡像体、ラセミ体又は鏡像体の他の混合物の形である、次式II のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容しうる塩及びそれらのＯ−アシル化誘導体。 11．Ｒ₁，Ｒ₂，Ｅ及びＧが前記請求項１から９までのいずれか１項に定義されたとおりのものであり、Ｒ₇がＣ−原子数６〜２０の、好適にはＣ−原子数７〜１８のカルボン酸に由来するアシル基を表わし、より好適にはＲ₇はヘプタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ヘキサデカノイル又はオクタデカノイルを表わし、最も好適には基ＯＲ₇は７−位にある、ものであり、個々の鏡像体、ラセミ体、又は鏡像体の他の混合物の形である、次式III のテトラヒドロイソキノリン化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。 12．製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体とともに、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を含有する薬剤組成物。 13．請求項１から９までのいずれかに記載の式Ｉの化合物の治療的に有効な量をそれを必要とする患者に投与することから成る、鎮痛の治療方法又は精神病、パーキンソン病、レッシュ・ナイハン症候群、注意欠陥障害又は認知障害の治療方法、又は薬物依存性又は晩期のジスキネジーの軽減方法。 14．精神分裂症を治療する、請求項１３に記載の方法。 15．前記請求項１から９までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の薬剤としての使用。 16．鎮痛のためか又は精神病、パーキンソン病、レッシュ−ナイハン症候群、注意欠陥障害又は認知障害の治療のための又は薬物依存性又は晩期ジスキネジーの軽減のための請求項１から９までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。 17．鎮痛用又は精神病、パーキンソン病、レッシュ−ナイハン症候群、注意欠陥障害又は認知障害治療用の又は薬物依存性又は晩期ジスキネジー軽減用の薬剤の製造における、請求項１から９までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。 18．ａ）次式IV ［式中、Ｒ₃は適宜置換されるアルキル基であり、Ｒ₄は基Ｒ₁であるか又は基Ｒ₁に変換できる基である］の化合物の開裂によるか、又はｂ）次式Ｖの化合物をヒドロキシ基のアルキル化又はアルケニル化が生じない条件下でアルキル化又はアルケニル化することによる式Ｉの化合物の製造法。