CZ342795A3 - Tetrahydroisochinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových tetrahydroisochinolinových sloučenin, farmaceutických přípravků, tyto sloučeniny obsahujících, způsobů přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin v analgesii nebo při léčbě psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.

Podstata ETynálezu ‘ ~

Předmětem vynálezu jsou tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I

HO

a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž

Ri představuje jeden nebo více substituentů, vybraných ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy (popřípadě substituovaný hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfiny1 s 1 až uhlíkovými atomy, alkylsulfony 1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, polyhalogenalky1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenyl (popřípadě substituovaný ledním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy), nebo Ri znamená karbamoyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími každá nezávisle 1 až 3 uhlíkové atomy,

R2 představuje nasycenou nebo nenasycenou alifatickou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, popřípadě substi___________t.uovanou hydroxyskup i nou nebo a 1 koxy skup i npu s 1 až 3 uh1íkovým i atorny,

E představuje alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a

G představuje a) nasycenou nebo nenasycenou alicyklickou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalky1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfony1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená alicyklická skupina je popřípadě kondenzována s jedním nebo více dalšími kruhy (například s benz-kruhem) na polycyklickou skupinu , nebo

b) nasycený nebo nenasycený alifatický řetězec s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfiny1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfony1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

c) pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo kyslíku nebo skupin SOn, kde n je 0, 1 nebo 2, přičemž tento heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo halogen, a přičemž je uvedený _________heterocy-k-i us^popríp-adě_konde.nzov_án s jedním nebo více dalšími kruhy na polycyklickou skupinu, a jejich 0-acylovane deriváty.

Ve výhodných sloučeninách vzorce I je hydroxyskupina v poloze 7. Jedna skupina výhodných sloučenin podle vynálezu tedy zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II

HO

a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerfi, racemátfl nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž Ri , R2, E a G mají výše uvedený význam.

Výhodnou skupinu O-acylovaných derivátů sloučenin vzorce I představují sloučeniny vzorce III

a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerův—racemátů nebo jiných směsí--enant-remerfir-přičemž----Rl . R2, E a G mají výše uvedený význam a Rv představuje acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny se 6 až 20 uhlíkovými atomy, přednostně se 7 až 18 uhlíkovými atomy. Ve zvlášt výhodných sloučeninách vzorce III představuje Rv heptanoyl, dekanoyl. dodekanoyl, hexadekanoyl nebo oktadekanoy1.

V přednostních sloučeninách vzorce III je skupina GR7 v poloze 7.

Ve výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje Ri vodík, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy. alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, polyfluoralky1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenyl, popřípadě substituovaný fluorem, chlorem, bromem, methylem nebo methoxyskupinou. Ve zvlášt výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje Ri vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupinu, methyl, methoxyskupinu, fenyl nebo nitroskupinu. V přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje Ri jeden substituent v poloze 6, jímž je vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupina, methyl, methoxyskupina nebo fenyl. Ve zvlášt' přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje Ri vodík nebo methyl v poloze 6.

f?2 ve výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo nethoxyskupinou, nebo R2 představuje alkenylovou skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atomy. Ve zvlášt výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo II představuje R2 methyl, ethyl, 2-hydroxyethy1, 2-methoxyethy1 nebo allyl- V přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III R2 představuje methyl.

Skupina E představuje ve výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III skupinu -CCH2>2-, -(0Η2Ζ3~, -(CH2Í4-, -<CH2>5nebo -CH2CMe2CH2-- V přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III E představuje -CCH2 >2- nebo -(CH2>3~G ve výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje a) nasycenou nebo nenasycenou alicyklickou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupiňu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralky1 s 1 až~3 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená alicyklická skupina je popřípadě kondenzována s jedním nebo více dalšími kruhy (například s kruhem benz) na polycyklickou skupinu, nebo b) nasycený nebo nenasycený alifatický řetězec s 1 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupiňu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralky1 s 1 až 3 uhlíkovými atorny. čykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsu1finy1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfony1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo c) thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isOthiazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyranyl, furazanyl, pyrazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazoliny1, chinoxalinyl, benzothieny1, benzofurany1, indoly 1, benzimidazoly1, ftalazinyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, benzthiazolyl, benzoxazoliny1, benzodioxeny1 nebo chromeny 1 a jejich částečně nebo plně redukovaně formy, například pyrrolidiny1, _p_i perd d Lny.L,__te.trahydropyLranyLl_,_t.eirahydrothiopyrany 1 , tetrahydrofuryl, tetrahydrothieny1, chromanyl, morfolinyl, dihydrobenzofurany 1 nebo benzodioxany1, z nichž každý může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupi riu.

V přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III G představuje methylalkyl, cykloalkylmethy1, cykloalkeny1,

1,2,3,4-tetrahydronafty1, thienyl, furyl nebo pyridyl. Ve zvlášt přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje G 2-methylpropy1, cyklopentylmethyl, cyklohex-l-en-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl, thienyl, 3-thienyl, 2-furyl nebo 2-pyridyl.

Konkrétní sloučeniny vzorce I jsou:

7-hydroxy-2-methyl-l-[1-(2-methylpropy1)cyk1obuty1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1-[1-(cyklopentylmethy1)cyklopropy 11 -7-hydroxy-2,6-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-[ 1-(cyklohex-l-en-3-y1)cyklobuty1]-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-y1)cyk lopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(2-thienyl)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochiriol in,

7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(3-thieny1)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochi nolin,

1-[1-(2-fůry1)cyklopropy1]-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-2-methyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklobuty 1]-1,2,3,4-tetrahydro isochinol in,

7_-hyjiroxy^2_,J5^d imethyl - l^[4^C2-pyrldyil Icyk i opropyJL] ^1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů.

Konkrétní enantiomerní formy sloučenin vzorce I jsou (-)-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[l-(3-thieny1)cyklopropy1]-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin a jeho farmaceutický přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I, II a III mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami- Příklady takových solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, síra ny, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty sukcináty, benzoáty, palmoáty, methylsulfáty, dodekanoáty a soli s kyselými aminokyselinami, jako je glutamová kyselina. Sloučeniny vzorce I, II a III a jejich soli mohou existo vat ve formě solvátů (například hydrátů).

Sloučeniny vzorce III mají vysokou rozpustnost v lipidech, a jsou proto vhodné pro použití v tzv. depotních formu lacích, které poskytují zdroj účinné sloučeniny, umístěný uvnitr těla (například intramuskulární injekcí). Tyto sloučeniny mohou být formulovány ve farmaceuticky přijatelném olej i Odborníku je zřejmé, že sloučeniny vzorce I, II a III obsahují centrum chirality. Obsahuje-li sloučenina vzorce I,

II a III jediné centrum chirality, existuje ve dvou enantiomerních formách. Vynález zahrnuje jednotlivé enantiomery i směsi těchto enantiomerů. Enantiomery je možno získat metodami, odborníku známými. Tyto metody typicky zahrnují štěpení přes tvorbu diastereoisomerních solí, které mohou být oddělenynapříklad krystalizací; pres tvorbu diastereoisomerních derivátů nebo komplexů, které mohou být odděleny například krystalizací, chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakcí jednoho enantiomerů s enantiomer-specifickým činidlem, například enzymatickou esterifikací, oxidací nebo redukcí; nebo chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, jako je silika s navázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je zřejmé, že pokud se požadovaný enantiomer převede jedním z výše popsaných separačních procesů na jinou chemickou entitu, bude k uvolnění požadované enantiomerní formy nutný dalšíkrok. Alternativně mohou být konkrétní enantiomery syntetizovány asymetrickou syntézou s použitím opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo převedením jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací.

Pokud sloučenina vzorce I, II nebo III obsahuje více než jedno centrum chirality, může existovat v diastereoisomerních formách. Diastereoisomerní páry mohou být odděleny metodami známými odborníkům, například chromatografií nebo krystaliza9 cí a jednotlivé enantiomery z každého páru nohou být separovány výše uvedeným způsoben. Vynález zahrnuje všechny diastereoisonery sloučenin vzorce I nebo II a jejich směsi.

Určité sloučeniny vzorce I, II nebo III nohou existovat ve více než jedné krystalické formě a vynález zahrnuje všechny krystalické formy a jejich směsi.

Předmětem vynálezu jsou i farmaceutické přípravky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, II nebo III spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Takovéto farmaceutické přípravky mohou být používány v ana 1 ges i i nebo,_p.č.i l éčbě -psychóz Xnapři k l ad sch i zof ren i e ) , Parkinsonovy nemoci. Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.

Výraz účinná sloučenina” zde označuje sloučeninu vzorce I, II, III. Při terapeutickém použití může být účinná sloučenina podávána orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky, přednostně orálně. Terapeutické přípravky podle vynálezu tedy mohou mít formu kterýchkoli známých farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo topickou aplikaci. Farmaceuticky přijatelné nosiče, vhodné pro použití v těchto přípravcích, jsou v oboru farmacie známy. Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 90 % hmotnostních účinné sloučeniny. Přípravky podle vynálezu se obvykle připravují ve formě jednotkových dávek.

Přípravky pro orální aplikaci jsou přednostní přípravky podle vynálezu a jedná se o známé farmaceutické formy pro takovou aplikaci, například tablety, kapsle, granule, sirupy, roztoky a vodné nebo olejové suspenze. Jako nosiče v těchto ífe. · přípravcích se používají nosiče znané v oboru farmacie. Tablety ie možno připravovat ze směsi účinné sloučeniny s plnivy, například fosforečnanem vápenatým, desintegračními prostředky, například kukuřičným škrobem, lubrikačními prostředky, například stearátem horečnatým, pojivý, například mikrokrystalickou celulózou nebo polyvinylpyrrolidonem, a dalšími případnými přísadami, známými v oboru, tabletováním známými metodami. Tablety mohou být popřípadě obalovány s použitím známých metod a přísad, které mohou zahrnovat enterosolventní obal, například s použitím ftalátu hydroxypropyImethylcelulózy. Tablety mohou být formulovány způsobem známým odborníkům tak, aby poskytovaly trvalé uvolňování sloučenin podle vynálezu . -Tyto tab lety “mohou být'popři pádě “opatřeriý žnámýnri hnetódami enterosolventním obalem, například s použitím ftalátu acetátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou sloučeninu s dalšími přísadami nebo bez nich, mohou být připravovány známými metodami a popřípadě opatřovány známým způsobem enterosolventním obalem. Obsah kapsle může být formulován s použitím známých metod tak, aby poskytoval trvalé uvolňování účinné sloučeniny. Tablety a kapsle mohou běžně obsahovat vždy 1 až 500 mg účinné sloučeniny.

Další přípravky pro orální aplikaci zahrnují například vodné suspenze, obsahující účinnou sloučeninu ve vodném médiu v přítomnosti netoxického stabilizátoru suspenze, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, a olejové suspenze, obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například arašídovém oleji. Účinná sloučenina může být formulována do granulí s dalšími přísadami nebo bez nich. Granule mohou být určeny k přímému požití pacientem nebo mohou být před požitím přidávány do vhodného kapalného nosiče (například vody). Granule mohou obsahovat desintegrační prostředky, například efervescentní pár tvořený kyselinou a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, k usnadnění dispergace v kapalném médiu.

Přípravky podle vynálezu, vhodnými pro rektální aplikaci, jsou známé farmaceutické formy pro takovou aplikaci, například čípky na bázi tvrdého tuku nebo polyethylenglykolu.

Přípravky podle vynálezu, vhodnými pro parenterální aplikaci, jsou známé farmaceutické formy pro takovou aplikaci, například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštěd1e.

Přípravky pro topickou aplikaci mohou zahrnovat matrici, v níž jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány ve styku s pokožkou za účelem transdermálni aplikace. Alternativně mohou být sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo mastovém základu. Množství účinné sloučeniny obsažené v topické formulaci by mělo být takové, aby po dobu, po kterou má být topická formulace na pokožce, bylo uvolňováno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány rovněž kontinuální infusí buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infusí, nebo ze zdroje sloučeniny, umístěného uvnitř těla. Interní zdroje zahrnují implantované rezervoáry obsahující dodávanou sloučeninu, která je kontinuálně uvolňována například osmózou, a implanty, které mohou být Ca) kapalné, jako je suspenze nebo roztok dodávané sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném oleji, přičemž sloučenina je například ve formě velmi slabě vodorozpustného derivátu, jako je dodekanoát nebo sloučenina výše uvedeného vzorce III, nebo (b) pevné ve formě implantovaného nosiče pro dodávanou sloučeninu, například ze syntetické pryskyřice nebo voskovitého materiálu. Nosič může tvořit jedno těleso, obsahující veškerou dodávanou sloučeninu nebo řada několika těles, z nichž každé obsahuje část dodávané sloučeniny. Množství účinné sloučeniny, přítomné v interním zdroji, by mělo být takové, aby bylo dlouhodobě uvolňována terapeuticky účinné množství sloučeniny.

V některých formulacích může být výhodné používat sloučeniny podle vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, jaké se například získávají fluidním mletím.

...— —V př řprave-í ch podle -vyná! ezu mňže“'být účinná š l oučen i na popřípadě spojena s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými složkami.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, II nebo III, mohou být používány v analgesii nebo při léčbě psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese. Při takovéto léčbě je množství sloučeniny vzorce I nebo II, které bude podáváno orálně, rektálně nebo parenterálně za den, v rozmezí 0,1 až 5000 mg, přednostně 5 až 500 mg, v jedné dávce nebo rozděleně v několika dávkách denně.

Sloučeniny vzorce I, II nebo III při léčbě Parkinsonovy choroby mohou být podávány buď samotné nebo v kombinaci s prekursorem dopaminu, jako je levodopa a/nebo inhibitor dopadekarboxylasy, například karbidopa nebo benserazid.

V dalším aspektu je předmětem vynálezu použití sloučeni13 ny vzorce I, II nebo III při výrobě léčiva pro použití v analgesii nebo při léčbě psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.

Nyní budou popsány způsoby přípravy sloučenin vzorce I. Tyto způsoby tvoří další aspekt vynálezu.

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny štěpením sloučenin vzorce IV

kde R3 je popřípadě substituovaná alkylová skupina (například methyl nebo benzyl) a R4 je skupina Ri nebo skupina, která může být na skupinu Ri převedena. Demethylaci je možno provést reakcí s kyselinou bromovodíkovou, popřípadě v přítomnosti ledové octové kyseliny, s bromidem boritým, s pyridinhydrochloridem, s ethanthiolátem sodným, s kyanidem sodným nebo s trimethyljodosilanem. Debenzylaci je možno provést hydrolýzou, například kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, například s použitím katalyzátoru na bázi paladia na aktivním uhlí. Sloučeniny vzorce I, kde Ri je hydroxyskupina, mohou být připraveny štěpením sloučenin vzorce IV, kde skupiny OR3 a R^ jsou stejné (například methoxy nebo benzyloxy). K odštěpeni skupiny R4 dojde současně s odštěpením skupiny QR3.

Sloučeniny vzorce I nohou být připraveny alkylací nebo alkenylací sloučenin vzorce V

za_podm ínek,—za-ni ehž -nedochází a a 1 ky l^rc i nflěbo a 1 kěnýTac i hydroxyskupiny. Například sloučeniny vzorce I, kde R2 je methyl, mohou být připraveny methylací sloučenin vzorce V, například s použitím formaldehydu a mravenčí kyseliny nebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.

Sloučeniny vzorce I, kde Ri je jiné než H, mohou být připraveny substitučními reakcemi, které jsou odborníku známy. Například sloučeniny vzorce I, kde Ri je nitroskupina, mohou být připraveny nitrací sloučenin vzorce I, kde Ri je H kyselinou dusičnou a sloučeniny vzorce I, kde Ri představuje jeden nebo více chlorových atomů, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce I, kde Ri je H, chlorací s použitím například chlornanu sodného a kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny analogickými metodami, jaké jsou popsány výše pro přípravu sloučenin vzor ce I.

Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny ze sloučenin vzorce I reakcí s acylačním prostředkem, například chloridem karboxylové kyseliny vzorce RyCl nebo anhydridem karboxyloué kyseliny vzorce (R7)20.

Sloučeniny vzorce IV nohou být připraveny alky lácí nebo alkenylací sloučenin vzorce VI

například reakcí s alkylhalogenidem (například methy1 jodidem) nebo alkeny1 halogenidem (například allyljodidem nebo bromidem). Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny rovněž redukční alkylací sloučenin vzorce VI. například reakcí s aldehydem nebo ketonem a redukčním činidlem. Například sloučeniny vzorce IV, kde R2 je methyl, mohou být připraveny methylací sloučenin vzorce VI, například s použitím formaldehydu a mravenčí kyseliny, formaldehydu a dihydrogenfosfitu sodného nebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.

Sloučeniny vzorce IV, kde R2 je methyl, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce VII

kde R5 je skupina R3, za podmínek, které vedou k redukci a methylaci sloučeniny vzorce VII, například reakcí sloučeniny vzorce VII s formaldehydem a redukčním činidlem, jako je kya noborohydrid sodný, nebo s mravenčí kyselinou a redukčním či nidlem, jako je borohydrid sodný.

Sloučeniny vzorce

IV mohou být rovněž připraveny reakcí sloučenin vzorce VIII

kde R6 je skupina R2, se sloučeninou vzorce IX

CHO

G

v přítomnosti kyseliny.

například kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny vzorce sloučenin vzorce X

IV mohou být také připraveny redukcí

kde Q“ je vhodný anion, jako je jodid nebo methylsulfát, například s borohydridem sodným, kyanoborohydridem sodným, boranem, komplexem boran-dimethylsulfid, 1 ithiunaluminiumhydridem nebo katalytickou hydrogenací. K získání jednoho z enantiomerů sloučeniny vzorce IV je možno použít chirálních redukčních činidel, jako jsou chirální natriumtriacyloxyborohydridy (například příslušné enantiomery natriumtris(N-benzy1 oxykarbony1proly1oxy)borohydr i du nebo natr i umtr i s[N-(2-methy1 propyloxykarbonylprolyloxy]borohydridu), chirální dialkyloxyborany, chirální oxazaborolidiny. Jeden z enantiomerů sloučenin vzorce IV muže být připraven katalytickou hydrogenací pomocí chirálního katalyzátoru. Vhodným katalyzátorem je kom_plex ,._tvořený„reakc í_ chirá ln ího_f osf inu _[_nap-ř-ík-lad. 2,3~0-isopropy 1iden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosf ino)butanu] s komplexem přechodového kovu [například dimerem chlor(l,5cyk1ooktadien)rhodia (1)3.

Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny štěpením sloučenin vzorce VI, kde ř?4 je skupina Ri nebo skupina, kterou je možno na skupinu Ri převést podobným způsobem, jaký je popsán výše ve vztahu ke sloučeninám vzorce I.

Sloučeniny vzorce V mohou být rovněž připraveny redukcí sloučenin vzorce VII, kde Rs je H, například s použitím podobných redukčních reakcí, jaké jsou popsány výše pro redukci sloučenin vzorce X. Chirální redukční činidla je možno použít k získání jednoho z enantiomerů sloučeniny vzorce V podobným způsobem, jaký je popsán výše pro redukci sloučenin vzorce X.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny redukcí sloučenin vzorce VII, kde R5 je skupina R3, podobným způsobem, jaký je výše popsán pro přípravu sloučenin vzorce IV a V.

ίθ

Sloučeniny vzorce čen i n vzorce XI

VI nohou být připraveny redukcí

Ξ lou-

například s použitím katalytické hydrogenace.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny reakcí slouče niny vzorce VIII, kde R6 je H, se sloučeninou vzorce IX v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny vzorce VII mohou být připraveny cyklizací sloučenin vzorce XII

kde R5 je H nebo R3- Cyklizaci je možno provádět v přítomnos ti kondenzačního činidla, jako je fosforoxychlorid, oxid fos forečný, chlorid fosforečný, polyfosforečný ester, kyselina polyfosforečná, chlorid zinečnatý, kyselina chlorovodíková, thionylchlorid nebo kyselina sírová.

Sloučeniny vzorce VII nohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIII

s bázί-_T- -j ako—j e—l-i-th-i-umd-i-i-sopropy-l.aml.d-,—a_ s l oučeni nou . vzor cje X-G, kde X je snadno odštěpitelná skupina, jako je tosyloxy nebo halogen.

Sloučeniny vzorce VII, kde skupina G je hydroxysubstituovaná skupina vzorce XIV

(x IV?

kde Re a R9, které mohou být stejné nebo různé, představují popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený alifatický řetězec nebo spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě substituovanou nasycenou nebo nenasycenou alicyklickou skupinu, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIII s bází, jako je diisopropylamid, a sloučeninou vzorce XV ^R/=° (^{x v}?

Sloučeniny vzorce VII, kde skupina G je hydroxysubstitu ováná heterocyklická skupina vzorce XVI

(x v i) kde G' je alky lenový řetězec, přerušený jedním nebo více 0 atomy nebo jednou nebo více skupinami vzorce SOn, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIII s bází, jako je lithiumdiisopropylamid, a sloučeninou vzorce XVII

fx V II)

Sloučeniny vzorce IX mohou být alkankarbonitrilů vzorce XVIII připraveny redukcí cyklo

fx V III) terč -butylaluminiumhydridem nebo di isobutylaluminiumhydridem nebo redukcí cykloalkankarbony1chloridů vzorce XIX

i th i umtr i terč.butoxya1um i nohydr i den.

Sloučeniny vzorce X mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VII, kde Rs je skupina R3, s alkylačním činidlem vzorce R2Q, například methyl jodidem nebo dimethylsulfátem.

Sloučeniny vzorce XI mohou být připraveny cyklizací sloučenin vzorce XX í, r₃o £H₂CH (OMe )

0=

Cyklizaci je možno provádět v přítomnosti kyselinyv jako je kyselina sírová.

Sloučeniny vzorce XII mohou být připraveny reakcí fenethylaminu vzorce XXI

kde R5 je H nebo R3, s cykloalkankarbonylchloridem vzorce XIX, například v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin. Sloučeniny vzorce XII mohou být rovněž připraveny kondenzací fenethylaminu vzorce XXI s cykloalkankarboxylovou kyselinou vzorce XXII

COOH

(x X II) nebo jejím esterem, například spojením kruhů nebo působením kondenzačního činidla, jako je 1,1-karbonyldiimidazol nebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimid.

Sloučeniny vzorce XIII mohou být připraveny cyklizaci sloučenin vzorce XXIII

za podmínek podobných, jaké jsou popsány výše pro cyklizaci sloučenin vzorce XII.

Cykloalkankarbonitrily vzorce XVIII mohou být připraveny reakcí karbonitrilu vzorce XXIV

G-CH₂-CN (XXIV) s disubstituovanou sloučeninou vzorce XXV

Z-E-Z' (XXV^ kde Z a Z' , které mohou být stejné nebo různé, jsou snadno odštěpitelné skupiny, jako je halogen, například chlor nebo brom, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydroxid draselný.

Cykloalkankarbonitrily vzorce XVIII mohou být rovněž připraveny reakcí karbonitrilu vzorce XXVI

CN (x X V 1)

s bází, jako je 1ithiumdiisopropylamid, a sloučeninou vzorce X-G, kde X je snadno odštěpitelná skupina (například halogen) Cykloalkankarbonylchloridy vzorce XIX mohou být připraveny z cykloalkankarboxylových kyselin vzorce XXII známými metodami, například reakcí s thioňy lrjhlórfděm. ~

Sloučeniny vzorce XX mohou být připraveny reakcí slouče niny vzorce XXVII

(x X V Tlj s halogenacetaldehyddimethylacetalem, například chloracetaldehyddimethylacetalem.

Cykloalkankarboxylově kyseliny vzorce XXII mohou být připraveny hydrolýzou (například alkalickou hydrolýzou) cykloalkankarbonitrilů vzorce XVIII nebo reakcí peroxidu vodíku s cykloalkankarbonitrily vzorce XVIII v přítomnosti báze a následující reakcí s kyselinou dusitou za vzniku požadované karboxylové kyseliny.

Sloučeniny vzorce XXIII mohou být připraveny reakcí feny lethy laminu vzorce XXI s cykloalkankarbonylchloridem vzorce

XXVIII

Sloučeniny vzorce XXVII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIX

(x X ix) kde V je halogen (například chlor nebo brom) s cyk1oa1kankarbonitrilem vzorce XVIII a následující redukcí například borohydridem sodným.

Sloučeniny vzorce XXIX mohou být připraveny reakcí hořčíku se sloučeninou vzorce XXX

kde Y je halogen (například brom nebo chlor).

Schopnost sloučenin vzorce I nebo vzorce II interagovat s receptory dopaminu byla demonstrována následujícími testy, jimiž se určuje schopnost sloučenin inhibovat vazbu tritiovaného ligandu na receptory dopaminu in vitro a zejména na dopaminové receptory Dl a D2.

Proužkové vzorky mozku samců krys Charles River CD byly homogenizovány v ledem chlazeném 50 mM pufru Tris-HCl (pH 7,4, měřeno při 25 °C pro testy vazby Dl, a pH 7,7, měřeno při 25 °C pro testy vazby D2) a centrifugovány po dobu 10 (při 21000 g v případě testů vazby Dl a 40000 g pro testy vazby D2). Peleta byla resuspendována ve stejném pufru, opět centrifugována a konečná peleta byla skladována při -80 °C. Před každým testem byla peleta resuspendována v 50 mM pufru Tris-HCl s obsahem 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2 o pH 7,4 pro testy vazby Dl a pH 7,7 s přídavkem 6 mM askorbové kyseliny pro testy vazby D2. Alikvoty této suspenze pak byly přidány do zkumavek obsahujících ligand a buď testovanou sloučeninu nebo pufr. Pro testy vazby Dl byl ligandem tritiovaný SCH 23390 a směs byla inkubována 30 min při 37 °C, načež byla inkubace ukončena rychlou filtrací- Pro testy vazby D2 byl ligandem tritiovaný (S)-sulpirid a směs byla inkubována 40 min při 4 °C, načež byla inkubace ukončena rychlou filtrací. Nespecifická vazba byla stanovena experimentálně přídavkem sytících koncentrací chlorpromazinu, resp. spiroperidolu pro Dl, resp. D2.

Filtry byly promyty ledem chlazeným pufrem Tris-HCl a vysušeny. Filtry byly vyraženy do nádobek obsahujících scintilační tekutinu a před analýzou scintilační spektrofotometrií byly ponechány asi 20 h. Byly sestaveny křivky kompetitivní vazby v rozmezí koncentrací testované sloučeniny a z dat byl odvozen inhibiční koeficient Ki s použitím počítačového programu aproximace nelineární křivky EBDA (Biosoft).

Hodnoty Κι , získané ve výše uvedených testech vazby Dl a D2 pro každý z finálních produktů dále uvedených příkladů, jsou uvedeny v tabulce I, která také uvádí poměr mezi těmito dvěma hodnotami na dvě platné číslice.

Tabulka I

Ki pro vazbu Dl Ki pro vazbu D2 Ki pro D2

Příklad	CnM)	CnM)	Ki pro Dl
1	370	25000	68
2	7,9	2300 ----------	---------2go
3	77	9500	120
4	6,7	190	28
5	32	3000	94
6	2,1	4900	2300
7	4,2	8500	2000
8	5,9	1300	220
9	40	8900	220
10	160	7000	44
11	140	1100	79
Příklady	provedení vynálezu

Vynález je osvětlen na příkladech provedení, které jsou uvedeny pouze pro ukázku. Všechny teploty v těchto příkladech jsou uvedeny ve stupních Celsia. Konečné produkty v každém příkladu byly charakterizovány jedním nebo více těmito postupy: elementární analýza, jaderná magnetická resonanční spektroskopie a infračervená spektroskopie.

Příklad 1

Cyklobutankarbonylchlorid (5,5 g) byl při teplotě místnosti přidán k roztoku 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (7 g) a triethylaminu (6,5 ml) v etheru (300 ml). Směs byla přes noc míchána, nalita do vody a okyselena 2M kyselinou chlorovodíkovou, načež byla směs extrahována ethy1acetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny a vakuovým odstraněním rozpouštědla byl získán zbytek. Zbytek byl promyt petroletherem a vysušením ve vakuu poskytl N- [ 2-(4-methoxyfeny1)ethy1]cyklobutankarboxamid jako pevnou látku (9,54 g), t.t. 118-120 °CČást této pevné látky (9 g) v suchém acetonitrilu (170 ml), obsahujícím oxychlorid fosforu (23,7 ml), byla 43 h zahřívána k refluxu. Ochlazená směs pak byla nalita do zředěného roztoku amoniaku a směs byla extrahována ethy1acetátem (3 x 150 ml). Ethylacetátový roztok pak byl extrahován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml). Vodné kyselé extrakty byly neutralizovány přídavkem vodného roztoku amoniaku a extrahovány ethylacetátem. Organické extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny a zahuštěny na olej, který při 190 °C/0,2 mbar předestiloval na 1-cyklobuty1-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin jako bezbarvou pevnou látku (4 g), t.t.

44-46 °C.

Při teplotě místnosti bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (2,83 ml, 1,8 M v hexanech) k roztoku diisopropylaminu (0,71 ml) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Po 15 min byl ¹ roztok ochlazen na -23 °C a pomalu podroben působením roztoku 1-cyklobutyl-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolinu (1 g) v tetrahydrofuranu (11 ml). Tmavě zelený roztok byl míchán 30 min, dále ochlazen na -78 °C pak podroben působení l-brom-2-me28 thylpropanu (5,1 ml). Po 1 h při -78 °C byla směs ponechána ohřát se na teplotu místnosti a pak zahřívána 1 h k refluxu. Směs byla nalita do vody, okyselena a promyta etherem. Vodná fáze pak byla alkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získala oranžová guma, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a lehkého petroletheru 1=4 jako eluentu a poskytla 7-methoxy-l-[1-(2-methy1propy1)cyklobuty 1]-3,4-dihydro isochi noli n jako olej (0,85 g).

Směs tohoto oleje (0,98 g, připraven podobně jako výše popsaným způsobem) , tetrahydrofuranu XT5 ml) a tětrařrýdrobcTritanu sodného (1 g) byla ochlazena na 0 °C a velmi pomalu byla přikapána mravenčí kyselina (10,3 ml). Směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dní. Směs byla nalita do vody, alkalizována přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována etherem. Extrakty byly vysušeny a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána guma, která velmi pomalu tuhla. Tato guma byla rozpuštěna v etheru a poté, co byla podrobena působení etherického roztoku racemické dibenzoylvinné kyseliny, byla sraženina odfiltrována a vakuově vysušena. Sůl byla překrysta.lována z propan-2-olu a poskytla 7-methoxy-2-methy1-1-[1-(2-methylpropy1)cyklobuty1]-1,2,3,4-tetrahydroisoch i noli ndibenzoy1tartrát (0,8 g), t.t. 135-136 °C.

Výše uvedená sůl byla neutralizována a volná báze (0,3 g) byla zahřívána pod mírným refluxem po dobu 3 h ve směsi 46¾ kyseliny bromovodíkové (12 ml) a octové kyseliny (12 ml). Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a zbytek byl vysušen azeotropickou destilací s propan-2-olem. Zbytek byl suspendován v propan-2-olu a shromážděn filtrací. Filtrační koláč byl promyt dalším propan-2-olera a vakuovým vysušením poskytl čistý 7-hydroxy-2-methyl-l-[l-(2-methylpropyl)cyklobuty1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid (0,3 g), t.t. 241-244 °C (rozkl.).

Příklad 2

Roztok buty1 lithia v hexanu (2,5 M, 80 ml) byl za míchání při 0 °C přidán k roztoku diisopropylaminu (27,8 ml) a 1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (28,6 ml) v tetrahydrofuranu (188 ml). V míchání se pokračovalo ještě 0,5 h, načeš byla směs ochlazena na -78 °C a byl přidán cyklopropankarbonitri i (13 ,4-~g)PíT TláTší“ 1 h míchánípři- -78 °C byl pomalu přidán cyklopentylbromid (37,6 g), pak byla směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dalších 18 h. Směs byla nalita do vody (1 1), pak extrahována ethylacetátem (4 x 1.50 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a pak bylo vakuově odpařeno rozpouštědlo. Pevný podíl byl odfiltrován a zbylý olej byl triturován s etherem, načež byl opět pevný podíl odfiltrován. Zbylý olej pak byl přečištěn destilací za sníženého tlaku a poskytl 1-(cyklopentyImethy1)cyklopropankarbonitri 1 (8,9 g) jako olej, t.v. 50 °C/1 mbar.

Produkt předchozí reakce (8,9 g), práškový hydroxid draselný (85 %, 6,6 g) a 1,2-ethandiol (65 ml) byly spolu zahřívány 50 h pod refluxem. Směs byla nalita do vody (200 ml) a pak promyta etherem. Vodná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pak extrahována etherem (5 x 50 ml): Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a vakuovým odpařením rozpouštědla se získala l-(cyklopentyImethy 1)cyklopropankarboxylová kyselina (8,2 g) jako tmavě hnědá pevná látka, t.t. 42-45 °C.

Roztok 1,1-karbonyldiimidazolu (8,05 g) v terahydrofuranu (125 ml) byl za míchání při 0 °C po kapkách přidán k roztoku produktu předchozí reakce (8,2 g) v tetrahydrofuranu (125 ml). Směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti, načež byl přidán roztok 2-(4-met.hoxy-3-methy lfeny 1 )ethy laminhydrochloridu (8,9 g) a triethylaminu (6,27 ml) v tetrahydrofuranu (200 ml). Směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti, pak byla nalita do vody (500 ml) a alkalizována vodným roztokem amoniaku. Směs byla pak extrahována ethylacetátem (5 x 100 ml), spojené extrakty byly promyty zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, pak solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Vakuovým odpařením rozpouštědla 15yl získán N-C2-(4-methoxy-3-methylfeny1)ethy1]-l-(cyklopentylmethy1)cyklopropankarboxamid (10,6 g) jako guma.

Směs produktu předešlé reakce (10,55 g), oxychloridu fosforu (21,3 ml) a acetonitrilu (170 ml) byla zahřívána 4,5 h pod refluxem, pak byla ochlazena a nalita do směsi ledu a vody (200 ml). Směs byla alkalizována vodným roztokem amoniaku a pak podrobena extrakci ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byl promyty solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým; vakuovým odpařením rozpouštědla se získala viskózní guma, která byla částečně přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petro1etheru (t.v. 60 až 80 °C) a ethylacetátu 2=1 jako eluentu a byl získán surový 1-1l-(cyklopentylmethy1)cyklopropy11-7-methoxy-6-methyl-3,4-dlhydroisochinolin (5,0 g), který byl použit bez dalšího přečištování.

Kyanoborohydrid sodný (2,13 g) byl najednou přidán k ledem chlazenému roztoku surového produktu předchozí reakce (5,0 g) ve směsi methanolu (25 ml) a octové kyseliny (50 ml).

Směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti, načež byla nalita do zředěného roztoku hydroxidu sodného (150 ml) a extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získala guma, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a triethylaminu 5=1 jako eluentu a poskytla l-[l-(cyklopentylmethyl)cyklopropyl]-7-metho~ xy-6-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,65 g) jako guma.

Kyanoborohydrid sodný (2,37 g) byl přidán k roztoku produktu předchozí reakce (2,65 g) a vodného roztoku forma Ideliydu (37¾. 4,65 ml) v methanolu (80 ml) a směs byla míchána 5 h. Směs byla nalita do zředěného vodného roztoku amoniaku (150 ml) a pak byla extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a vakuově bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v etheru (150 ml) a roztokem byl probubláván plynný chlorovodík; odfiltrováním a vysušením vzniklé sraženiny byl získán l. — [l — -(cyklopentylmethy1)cyklopropy1]-7-methoxy-2,6-d imethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochino1Inhydrochlorid (2,1 g), t.t. 166-169 °C.

Produkt předchozí reakce (2,0 g) a tetrabutylfosfoniumbromid (0,19 g) byly spolu 24 h zahřívány v kyselině bromovodíkové (48¾. 15 ml) při 95 °C a pak nality do vody (100 ml) a směs byla alkalizována vodným roztokem amoniaku. Směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 40 ml) a spojené extrakty byly promyty solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým- Vakuovým odpařením rozpouštědla se získal olejovitý zbytek, který se stále zdál obsahovat výchozí materiál. Pak byl zbytek rozpuštěn ve směsi octové kyseliny (20 ml) a kyseliny bromovodíkové (48¾. 20 ml) a směs byla zahřívána 18 h na 95 °C a pak nalita do vody <150 ml) a promyta etherem. Vodná fáze byla okyselena ethylacetátem (4 x 50 ml) a spojené extrakty byly prámyty solným roztokem a pak vysušeny nad síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán hnědý olej, který byl rozpuštěn v etheru <150 ml) a podroben působení přebytku nasyceného roztoky štavelové kyseliny v etheru. Vzniklá sraženina byla překrystalována z acetonitrilu, ale produkt zůstal znečištěn. Volná báze byla regenerována rozdělením mezi zředěný vodný roztok amoniaku <50 ml) a ethylacetát <50 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem <3 x 20 ml). Spojené organické podíly byly promyty solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Vakuově bylo odpařeno“rožpóůštedTo a zbytek“by 1 triturován s etherem a poskytl pevnou látku, z které byl překrystalováním z acetonitrilu získán 1-[1-(cyklopentylmethy1)cyklopropy1]-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydroisoch i noliri <0,15 g) , t.t. 136-138 °C.

Příklad 3

Cyklobutankarbonylchlorid <7 g) byl po kapkách přidán k roztoku 2-<4-methoxy-3-methylfeny1)ethylaminu <1.1,36 g) a triethylaminu <13 ml) v tetrahydrofuranu <150 ml) a vzniklá suspenze byla míchána 16 h. Směs byla nalita do vody <150 ml), okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahová na ethylacetátem <4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solný roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek pak byl promyt petroletherem <t.v. 40 až 60 °C) a poskytl surový N-t2-<4-methoxy-3-methylfenyl)ethyl]cyklobutankarboxamid <12 g). Vzorek překrystalováný z acetonitrilu měl t.v. 103-104 °C.

Roztok surového produktu předchozí reakce <12 g) a oxy33 chloridu fosforu (28 ml) v acetonitrilu (240 ml) byl 2,75 h zahříván pod mírným refluxem, ochlazen, pak nalit do zředěného vodného roztoku amoniaku (700 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 80 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem horečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbylá guma byla rozdělena mezi ether (150 ml) a kyselinu chlorovodíkovou (3M, 150 ml) a organická fáze byla dále extrahována kyselinou chlorovodíkovou (3M, x 60 ml). Spojené vodné kyselé roztoky byly promyty etherem, alkalizovány vadným roztokem amoniaku, pak extrahovány ethylacetátem (6 x 80 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal 1-cykloButýl-7-mětlToxy-6=methy1-3,4-dihydroisochinolin (8,4 g) jako guma, který byl použit bez dalšího čištění.

Roztok terč.buty11 ithia v pentanu (1,7M, 25,8 ml) byl při -78 °C pod dusíkem po kapkách přidáván k roztoku surového produktu předchozí reakce (8,4 g) v tetrahydrofuranu (130 ml) a směs byla 1 h míchána při této teplotě. Pak byl po kapkách přidán 3-bromcyklohexen (11,76 g) a roztok byl míchán 1 h při -78 °C a pak byl ponechán ohřát se na teplotu místnosti.

Roztok byl nalit do zředěné kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a promyt etherem. Vodná fáze byla alkalizována vodným roztokem amoniaku a pak extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem horečnatým a vakuovým odpařením rozpouštědla se získal oranžový olej. Olej byl rozpuštěn v etheru (250 ml) a byl přidán roztok (±) dibenzoy1vinné kyseliny (0,3M, 25 ml). Po 20 min míchání byla odfiltrována sraženina a zničena. Filtrát byl neutralizován koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahován etherem (4 x 50 ml). Odpařením rozpouště34 dla ve vakuu se získal olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petro1 etheru (t.v. 60 až 80 °C) a triethylaminu 5=1 jako eluentu k získání l-[l-(cyklohex-l-en-3-y1)cyklobuty1]-7-methoxy-6-methy1-3,4-dihydroisochinolinu (5,9 g) jako gumy, která rychle tuhla, t.t. 70-73 °C.

Kyanoborohydrid sodný (0,6 g) byl přidán k roztoku produktu předešlé reakce (1,5 g) v octové kyselině (16 ml) a methanolu (8 ml) a roztok byl 18 h míchán. Byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (20%, 150 ml), načež byla směs extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydroxidu sodného (0.1M), vodou, pak solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Vakuovým odpařením rozpouštědla byl získán 1-[1- (cyklohex- l-en-3-y 1 ) cykl obuty 1 ] -7-methoxy-6-methy 1-1.,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,47 g) jako bezbarvá guma, která byla použita bez dalšího čištění.

Vodný roztok formaldehydu (37 % v/v, 1,8 ml) byl přidán k roztoku produktu předešlé reakce (1,47 g) v acetonitrilu (60 ml) za vzniku bezbarvé sraženiny. Byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,47 g) a směs byla míchána 20 min, načež byla neutralizována octovou kyselinou. Po 50 min byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (10%, 200 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak byly vysušeny nad síranem hořečnatým a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Pevný zbytek byl překrystalován z acetonitrilu (50 ml) a poskytl l-[l-(cyklohex-1-en-3-y1)cyklobuty11-7-methoxy-2,6-d imethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 1,1 g) jako bezbarvou pevnou látku, t.t. 124-125 °C.

Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,51 g) byl po částech přidán k ledem chlazenému roztoku ethandiolu (0,94 ml) v suchém dimethylformamidu (7,6 ml) a směs byla míchána, přičemž byla po dobu 20 min ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Pomalu byla přidána suspenze produktu předchozí reakcf (0,9 g) v suchém dimethylformamidu (25 ml) a pak byla směs zahřívána 6 h na teplotě 140 °C. Po 2,5 dnech stání při teplotě místnosti byla směs nalita do ledové vody (150 ml), promyta petro1etherem (t.v. 60 až 80 °C), pak bylo pH upraveno na 6 kyselinou chlorovodíkovou (2M) a směs byla znovu promyt petro1etherem. Směs byla alkalizována vodným roztokem amoniaku „a „extrahovánadichlormethanem (3 x 40 ml) a pak ethylacetátem (4 x 60 ml). Ethylacetátové extrakty byly spojeny, vysušeny nad síranem hořečnatým a vakuově bylo odpařeno rozpou štědlo. Zbytek byl rozpuštěn v etheru a podroben působení přebytku roztoku štavelové kyseliny v etheru. Vzniklá sraženina byla překrystalována z technického denaturovaného lihu a poskytla l-[l-(cyklohex-l-en-3-yl)cyklobutyl]-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolInoxalát (0,28 g) jako směs diastereoisomerů, t.t. 194-196 °C.

Příklad 4

Cyk1opropankarbonitri 1 (17,14 g) byl za míchání při -78 °C pod dusíkem po kapkách přidán ke směsi roztoku lithiumdii sopropylamidu (2M ve směsi heptanu, tetrahydrofuranu a ethyl benzenu, 128 ml), 1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyri midinonu (30 ml) a tetrahydrofuranu (240 ml). V míchání při této teplotě se pokračovalo ještě 1 h, načež byl pomalu přidán roztok 1-chlortetralinu (48,4 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a po další 1 h byl roztok ponechán ohřát se na teplotu místnosti, načež byl zahříván 2 h pod mírným refluxem. Ve va kuu bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl okyselen končen36 trovanou kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahován ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem horečnatým a vakuovým odpařením rozpouštědla byla získána polotuhá látka, která byla přefiltrována a promyta acetonitrilem a pak překrystalováním poskytla l-(l,2,3,4-tetrahydronaf t-l-yl jcyklopropankarboni tri 1 (8,3 g), t.t. 91-93 °C.

Směs produktu předchozí reakce (8,3 g), práškového hydroxidu draselného (85%, 4,66 g) a 1,2-ethandiolu (50 ml) byla 7 dní zahřívána pod dusíkem pod mírným refluxem. Směs byla zředěna vodou (200 ml) a promyta důkladně etherem. Vodná fáze pak byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (5 x 150 ml). Extrakty byly vysušeny a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Překrystalováním vzniklé pevné látky z acetonitrilu byla získána 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropankarboxylová kyselina (2,25 g), t.t. 140-142 °C. V promývacím etheru byl nalezen obsah nezreagovaného výchozího nitrilu, který byl 2,5 dne zahříván s hydroxidem sodným (85%, 1,8 g) v 1,2-ethandiolu (20 ml).

Zpracováním výše popsaným způsobem a překrystalováním z aceton i tri lu byl získán další podíl požadovaného produktu (2,45 g).

Roztok 1,1-karbonyldiimidazolu (3,2 g) v tetrahýdrofuranu (50 ml) byl pomalu přidán k roztoku produktu předchozí reakce (4,3 g) v tetrahýdrofuranu (50 ml) a směs byla 18 h míchána. Byl přidán 2-(4-methoxy-3-methylfeny1)ethylaminhydrochlorid (4,0 g) a pak triethylamin (2,8 ml) a směs byla míchána 18 h- Jelikož reakce nebyla dokončena, byl přidán roztok dalšího množství výchozího aminu (3,09 g) a triethylaminu (2.1 ml) v tetrahýdrofuranu (20 ml) a v míchání se pokračovalo 3 dny. Jelikož reakce nebyla dokončena, byl přidán zředěný vadný roztok hydroxidu sodného (200 ml) a v míchání se pokra37 čovalo 18 h. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem <4 x 150 ml). Spojené organické podíly byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem horečnatým a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl důkladně promyt petroletherem (t.v. 60 až 80 °C) a poskytl N - [ 2-(4-methoxy-3-methy1 feny1)ethy1]-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf t-1-y1)cyk1opropankarboxamid (7,0 g) jako hnědou gumu, která byla použita bez dalšího čištění.

Směs surového produktu z předešlé reakce (7,0 g), oxychloridu fosforu (11 ml) a acetonitrilu (90 ml) byla 3 h zahřívána pod refluxem. Ochlazený roztok pak byl opatrně nalit do zředěného vodného roztoku amoniaku (200 ml) a extrahován ethylacetátem (4 x 150 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem hořečnatým, vakuově bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (T.v. 60 až 80 °C) a ethylacetátu 2=1 jako eluentu k získání 7 -methoxy-6-methy1-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaf t-1-y1)cyklopropyl]-3,4-dihydroisochinolinu jako tmavé gumy (1,5 g).

Kyanoborohydrid sodný (0,53 g) byl v jedné dávce přidán k roztoku produktu předešlé reakce (1,46 g) ve směsi methanolu (7 ml) a octové kyseliny (14 ml) a směs byla míchána 18 h. Směs byla nalita do vody (150 ml), pak alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem a vysušeny nad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-methoxy-6-methyl-l-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-y1)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin jako žlutý olej (1,58 g), který byl použit bez dalšího čištění.

Kyanoborohydrid sodný (0,47 g) byl přidán k míchanému roztoku produktu předešlé reakce (1,5 g) a vodného roztoku formaldehydu (37¾. 1,8 ml) v acetonitrilu (60 ml). Po 20 min byla přidána octová kyselina (2 ml) a v míchání se pokračovalo 1 h, pak byla směs nalita do ředěného vodného roztoku amoniaku (150 ml) a extrahována ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny a vakuově bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografi i na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a ethylacetátu 2^1 jako eluentu a byl získán 7-methoxy-2,6-dimethy 1 -1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-y1)cyklopropy1]—1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,2 g) jako bezbarvý olej.

Produkt předešlé reakce (1,2 g) ve směsi octové kyseliny (40 ml) a kyseliny bromovodíkové (48¾. 40 ml) byla zahřívána 3 dny při 95 °C. Ochlazená směs byla nalita do vody (150 ml) a pak promyta etherem. Vodná fáze byla alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a pak extrahována ethylacetátem (5 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána tmavě hnědá guma. Přečištěním rychlou chromatografi i na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a ethylacetátu 4=1 jako eluentu byla získána guma, která byla rozpuštěna v etheru (150 ml) a podrobena působení chlorovodíku a vzniklá sraženina byla odfiltrována a vysušením poskytla 7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-1,2,3,4-tetrahydronaft-l-y1)cyklopropy11-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.1,05hydrochlorid.0,7hydrát (0,74 g), t.t. 160-163 °C.

Příklad 5

2-Thiofenacetonitri1 (50 g) byl po kapkách přidán k intenzivně míchané směsi 50¾ (w/v) vodného roztoku hydroxidu sodného (190 ml), 1,2-dibromethanu (150 g) a benzy1 triethylamoniumchloridu (10 g). Míchaná směs byla zahřívána 3 h na 75 °C, pak ochlazena a okyselena 5M kyselinou chlorovodíkovou, načež byla směs přefiltrována a filtrát- byl extrahován ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Vzniklá černá guma byla odbarvena aktivním uhlím ve vroucím methanolu za vzniku hnědé gumy (53,6 g). Guma byla promyta lehkým petroletherem a poskytla 1-(2-thieny1)-cyklopropankarbonitril jako pevnou látku (42 g), t.t- 118-122 °C.

Získaná pevná látka (42 g) v suspenzi hydroxidu draselného (31,2 g) v ethylenglykolu (300 ml) byla 16 h míchána a zahřívána pod mírným refluxem. Ochlazená směs byla nalita do vody (1000 ml). Tento roztok byl důkladně promyt etherem, pak okyselen a extrahován ethylacetátem (4 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, pak solným roztokem a vysušeny. Odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána l-(2-thieny1)cyklopropankarboxylová kyselina (37,6 g), t.t. 116-118 °C.

Směs 2-(4-methoxy-3-methy1feny1)ethylaminu (16 g), triethylaminu (1,74 ml), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,75 g),

1-(2-thieny1)cyklopropankarboxylově kyseliny (7 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (5,6 g) v tetrahydrofuranu (95 ml) byla 16 h míchána. Směs byla nalita do vody, alkalizována vodným roztokem amoniaku a přefiltrována. Filtrát byl extrahován ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené extrakty byly promyty 1M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem, pak vysušeny a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Vzniklá guma byla podrobena působení acetonitrilu a nerozpustný podíl byl odfiltrován. Odpařením filtrátu byl získán surový N-[2-(4-methoxy-3-methylfeny1)ethy1]-1-(2-th i eny1)cyklopropankarboxamid jako pev40 ná látka (10,7 g) , která byla použita bez dalšího čištění.

Část tohoto karboxamidu (3,5 g) v roztoku acetonitrilu (52 ml) a oxychlorid fosforu (6,5 ml) byly 2,5 h zahřívány pod refluxem. Ochlazená reakční směs pak byla nalita do zředěného roztoku amoniaku a produkt byl extrahován 'ethy lacetátem. Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána tmavá guma. Tato guma byla přečištěna rychlou chromatografi i na silikagelu s použitím směsi lehkého petroletheru a triethylaminu 5=1 jako eluentu a byl získán surový 7-methoxy-6-methy1-l-[1-(2-thienyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroisochinolin (4,4 g).

Roztok tohoto dihydroisochinolinu (1,85 g) v ledové octové kyselině (20 ml) a methanolu (10 ml) byl chlazen ledem a po částech byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,77 g). Reakční směs byla 16 h míchána, pak nalita do vody, alkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty 1M roztokem hydroxidu sodného, vodou a solným roztokem, pak vysušeny a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-methoxy-6-methy1 — 1 — [l-(2-thieny1)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydro isochi nolin jako bezbarvá guma.

Guma (2 g, připravená podobně jako výše popsaným způsobem) v acetonitrilu (80 ml) a 37¾ (v/w) vodný roztok forraaldehydu (2,6 ml) byly podrobeny působení kyanoborohydridu sodného (0,67 g). Po 15 min byla směs neutralizována octovou kyselinou a pak míchána dalších 45 min. Směs byla alkalizována přídavkem 2M roztoku hydroxidu sodného a produkt byl extrahován ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 0,1M vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a solným roztokem, vysušeny a zkoncentrovány na gumu. Ta byla i®.41 přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi methanolu a dichlormethanu 1=49 jako eluentu na surový 7-methoxy-2,6-dimethy1 — 1 — C1-<2-thieny1)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin jako pevnou látku <1,1 g).

Roztok 2,6-dimethyltetrahydroisochinolinu <2,07 g, připraveného podobně jako výše popsaným způsobem) v dichlormethanu <10 ml) byl ochlazen na -76 °C a po kapkách byl přidán 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu <6,6 ml). Po 2 dnech míchání při teplotě místnosti byla směs nalita do methanolu <150 ml) a zkoncentrována téměř k suchu. Methanol byl přidán a odpařen ještě třikrát, nakonec byl přidán propan-2-ol a veškeré rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl překrystalován z technického methy1ováného lihu na 7-hydroxy-2,6-dimethy 1 — 1 — [1 — <2-th ieny 1 )cyk lopropy 1 ] -1,2,3,4-tetra’nydroisochinolinhydrobromid <1,1 g), t.t. 245-246 °C.

Příklad 6

Roztok thiofen-3-acetonitrilu <30 g) a l-brom-2-chlorethanu <40,8 ml) v dimethylsulfoxidu <120 ml) byl pomalu po kapkách přidán k dobře míchané suspenzi hydridu sodného <60% disperze v minerálním oleji, 38,8 g) v dimethylsulfoxidu <800 ml) o teplotě 30 až 35 ^oCb Roztok byl míchán 21 h při teplotě místnosti, pak byla opatrně přidána voda <100 ml) a pak kyselina chlorovodíková <2M, 100 ml). Směs byla extrahována etherem <6 x 80 ml) a spojené extrakty byl promyty vodou <2 x 100 ml), pak solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl promyt petroletherem <t.v. 60 až 80 °C), načež byl destilací za sníženého tlaku získán l-<3-thieny1)cyklopropankarbonitri 1 jako olej <26,3 g), t.v. 82-86 °C/2 mbar.

Produkt předešlé reakce (26,0 g) a práškový hydroxid draselný (85%, 19,0 g) byly spolu zahřívány v 1,2-ethandiolu (190 ml) po dobu 3 dní při teplotě těsně pod teplotou refluxu. Ochlazená reakční směs byla nalita do vody (600 ml) a promyta etherem. Vodná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (6 x 200 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem horečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl triturován s etherem a byla získána l-(3-thieny1)cyklopropankarboxylová kyselina (20 g) jako krémově zbarvená pevná látka, t.t. 132-133 °C.

--------- Roztok N ; N-d iT:ýk Tohě3<y rkarbod 1 i m i du ( 24,76 g ) v tetra hydrofuranu (30 ml) byl přidán k roztoku produktu předešlé reakce (20 g), 2-(4-methoxy-3-methylfeny1)ethylaminhydrochloridu (22,2 g) a 4-(dimethylamino)pyridinu (13,4 g) v tetrahydrof uranu (150 ml) a směs byla míchána 18 h. Směs byla zředěna vodou, okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pak extrahována ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a solným roztokem, pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán surový N-[2-(4-methoxy-3-methylfeny1)ethy11-1-(3-thienyl)cyklopropankarboxamid (38,4 g) jako světle žlutá guma, která byla použita bez dalšího čištění.

Směs surového produktu z předešlé reakce (38,4 g), oxychloridu fosforu (60 ml) a acetonitrilu (500 ml) byla 3,5 h zahřívána pod refluxem. Ochlazený roztok byl nalit na vodu (1 1) a opatrně alkalizován koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Směs byla extrahována etherem (5 x 100 ml). V prvním z těchto extraktů při stání vznikly krystaly požadovaného produktu (3,8 g), které byly odfiltrovány a vysušeny. Zbylé extrakty byly spojeny, vysušeny nad síranem horečnatým a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl překrystalován z acetonitrilu a poskytl druhý podíl produktu (8,8 g). Matečně louhy byly odpařeny a zbytek byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (t.v. 60 až 80 °C 2=1 jako eluentu a překrystalováním z acetonitrilu byl získán třetí podíl produktu (2,0 g). Tři získané podíly produktu byly spojeny a poskytly 7-methoxy-6-methy1-1-[1-(3-thieny1Jcyklopropy1]-3,4-di hydroi sochinolin (14,6 g), t.t. 116-118 °C.

Kyanoborohydrid sodný (0,84 g) byl přidán najednou k roztokui přoduktú předešlé reakce (2,0 g) ve směsi methanolu (10 ml) a octové kyseliny (20 ml) a snes byla míchána 3 h, načež byla nalita do vody (200 ml) a alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml), spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán surový 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in (2,1 g) jako bezbarvá guma.

Kyanoborohydrid (0,67 g) byl přidán k roztoku surového produktu předešlé reakce (2 g) ve směsi vodného roztoku forntaldehydu (37%, 2,6 ml) a acetonitrilu (80 ml). Po 15 min míchání byla směs okyselena octovou kyselinou a v míchání se pokračovalo 1 h, načež byla směs nalita do vody (200 ml), alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo byla odpařeno ve vakuu. Zbytek byl překrystalován z acetonitrilu a poskytl 7-methoxy-2,6-dimethy1-1-[1-(3-thieny1)cyklopropyl 1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,7 g) jako bez· '.4 barvou pevnou látku, t.t. 103-105 °C.

Směs produktu předešlé reakce (1,7 g), kyseliny bromovodíkové (48%, 60 ml) a octové kyseliny (60 ml) byla 3 h za míchání zahřívána na 150 °C. Směs byla nalita do vody (300 ml), alkalizována koncentrovaným vodným amoniakem, pak extrahována ethylacetátem (4 x 150 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(3-thieny1)cyklopropy11-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,3 g) jako guma. Další vzorek této sloučeniny (1,8 g) byl připraven výše popsaným postupem v měřítku l,47x. Spojený mater i á-T pak by T rozdě l en“ňa ěňaň t i omery preparátivní chirální vysokoúčlnnou kapalinovou chromatografií s použitím směsi hexanu a 2-propanolu 95=5 v množství 30 ml/min jako eluentu a s UV detekcí při 254 nm. Jednotlivý (-) enantiomer, [cíJd = -19,4 ° (C = 0,95, CH2CI2), byl podroben působení přebytku nasyceného roztoku štavelové kyseliny v etheru a vzniklá sůl byla překrystalována z technického methylávaného lihu na (-)-7-hydroxy-2,6-dimethy1-l-[1-(3-thieny1)cyklopropy11-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalát (140 mg), t.t. 222 °C, [«Id = -118,6 ⁰ (c = 1, MeOH).

Příklad 7

Roztok 7-methoxy-6-methy1-l-[l-(3-thieny1)cyklopropy11 -3,4-dihydroisochinolinu (2,0 g, připraven podobným způsobem jako v příkladu 6) v dichlormethanu (87 ml) byl pomalu přidán k ledem chlazené míchané směsi tris[(S)-Ň-(terc.butoxykarbony1)prolyloxylborohydridu sodného (11,4 g) v dichlormethanu (70 ml). Po 2 dnech stání při asi 4 °C byl přidán další podíl redukčního činidla (2,0 g) a směs byla 3 h míchána při teplotě místnosti, načež byl přidán nasycený vodný roztok stavělo45 vé kyseliny (150 ml). Tato směs byla míchána 1 h, pak alkalizována koncentrovaným vodný roztokem amoniaku a extrahována dichlormethanem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (100 ml), pak solným roztokem (100 ml), vysušeny nad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána světle oranžová guma. Guma byla rozpuštěna v etheru (150 ml) a podrobena působení roztoku Štavelové kyseliny v etheru (0.43M, 20 ml), vzniklá sraženina byla odfiltrována a překrysta1ováním z ethanolu byl získán samotný enantiomer 7-methoxy-6-methy1-1-11-(3-thi eny1)cyklopropy1J-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalátu (1,2 g), který byl použit bez další charakterizace.

Kynoborohydrid sodný (0,28 g) byl přidán k míchané suspenzi produktu předešlé reakce (1,1 g) ve směsi acetonitrilu (35 ml) a vodného roztoku formaldehydu (37%, 1,1 ml). Po h byla směs nalita do vody (150 ml), alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a pak extrahována ethylacetátem (5 x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (100 ml), pak solným roztokem (100 ml) a vysušeny nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla ve vakuu a překrysta1ováním pevného zbytku z acetonitrilu byl získán (-)-7-methoxy-2,6-dimethy 1-1-11-(3-th ieny1)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydro isochi nolin (0,75 g) jako bezbarvé krystaly, 1<z1d = -44,8 ° (c =

0,5, CH2CI2)Sněs produktu předešlé reakce (0,65 g), kyseliny bromovodíkové (48%, 9 ml) a octové kyseliny (9 ml) byla 3 h zahřívána pod dusíkem na 150 °C. Směs byla rozdělena mezi ether (50 ml) a vodu (100 ml), pH vodné vrstvy bylo pomalým přídavkem koncentrovaného vodného roztoku amoniaku upraveno na 8, načež byla etherová vrstva oddělena a vodná vrstva byla dále extrahována etherem (2 x 100 ml) a pak ethylacetátem (3 ,ť·· x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědel ve vakuu se získala bledě žlutá guma, která byla rozpuštěna v etheru (150 ml), podrobena působení roztoku štavelové kyseliny v etheru (0,43M, 7 ml) a vzniklá želatinózní sraženina byla shromážděna filtrací. Tento materiál byl překrystalován z technického methy1ováného lihu a poskytl ve dvou podílech ( -)-7-hydroxy-2,6-dimethy1-l-[l--thieny1)cyklopropy1]-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinoxalát (0,53 g), identický s látkou připravenou v příkladu 6.

Oxalát byl rozdělen mezi ether (50 ml) a vodu (100 ml) a pH vodné vrstvy bylo pomalým přídavkem koncentrovaného vodného roztoku amoniaku upraveno na 8. Etherová vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dále extrahována etherem (2 x 100 ml), pak ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědel ve vakuu byla získána bledě žlutá guma. Guma byla triturována s dichlormethanem (2 ml) a poskytla odpovídající volnou bázi jako bledě žlutou pevnou látku (0,42 g), t.t. 155-157 °C, 1«]_D = -19,4 ° (c = 0,í5,

CH2CI2)- Volná báze byla rozpuštěna v etheru (120 ml) a po dobu 1 min podrobena působení plynného chlorovodíku. Sraženina byla shromážděna filtrací a vysušením ve vakuu poskytla (-)-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(3-thieny1)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.0,8hydrát (0,41 g), t.t. 149-152 °C (rozkl.), [<z]_D = -124,3 ⁰ (c = 0,6, MeOH).

Příklad 8

Demethylační postup, popsaný v příkladu 6, byl opakován v 1,2násobném měřítku, přičemž rozpouštědla byla z ochlazené reakční směsi odstraněna ve vakuu. Překrysta1ováním zbytku z acetonu byl získán (±)-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(3-thieny1)cyklopropy11-1,2,3,4-tetrahydroisochino1 i nhydrobromid (1,1 g) jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 230 °C (rozkl.).

Příklad 9

Roztok furan-2-acetonitrilu (28,4 g) a l-brom-2-chlorethanu (33,1 ml) v dimethylsulfoxidu (50 ml) bylo pomalu přidáván k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 31,85 g) v suchém dimethy1sulfoxidu (300 ml) za udržování vnitřní teploty těsně pod 35 ^,:’C příležitostným chlazením. Po 18 h míchání při teplotě místnosti byla směs zředěna vodou (500 ml) a extrahována etherem (1 x 200, pak 2 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad uhličitanem draselným a odpařeny na olej, který byl předestilován za sníženého tlaku a poskytl l-(2-fury1)cyklopropankarbonitri1 (28,0 g) jako bezbarvý olej, t.v. 54 °C/0,55 mbar.

Směs produktu předešlé reakce (28,0 g), hydroxidu draselného (25,0 g), methanolu (20 ml) a vody (250 ml) byla 90 min zahřívána pod refluxem. Methanol byl oddestilován za sníženého tlaku a vodný roztok byl promyt etherem a pak okyselen ledově chladnou kyselinou chlorovodíkovou (2M). Sraženina byla odfi 1torvána, promyta důkladně vodou a vysušena vzduchem na l-(2-fury1)cyklopropankarboxylovou kyselinu (27,5 g) jako bezbarvou pevnou látku, t.t. 113-114 °C.

Roztok produktu předešlé reakce (7,6 g) v suchém tetrahydrofuranu (125 ml) byl přidán k roztoku

1,1-karbonyldiimidazolu (8,1 g) v suchém tetrahýdrofuranu (125 ml) a směs byla ponechána stát 18 h s vyloučením vlhkosti. Byl přidán 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylaminhydrochlorid (9,8 g) , pak triethylamin (14,4 ml) a směs byla 18 h mí48 chána s vyloučením vlhkosti. Byla přidána voda (200 ml) a směs byla silně zalkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného (2M). Směs byla extrahována etherem (3 x 80 ml) a spojené extrakty byly vysušeny nad uhličitanem draselným, načež byl odpařením rozpouštědla ve vakuu získán surový l-(2-fury1)-N-[2-(4-methoxy-3-methylfeny 1)ethyl]cyklopropankarboxam id (13,4 g) jako olej.

Roztok surového produktu předešlé reakce (8,4 g) v ethylpolyfosfátu (40 g) byl 40 min vířen při 95 °C pod dusíkem. Směs byla nalita do směsi ledu (200 g) a vodného roztoku amoniaku (60 ml) a pak extrahována etherem (3 x 70 ml). Ze spojených extraktů bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 40 až 60 °C), etheru a triethy1 aminu 17:2^1 jako eluentu a poskytl 1-[1-(2-fury1)cyklopropy1]-7-methoxy-6-methy1 - 3,4-d i hydroi soch L noli n (1,36 g) jako bezbarvou krystalickou pevnou látku, t.t. 98-100 °C.

Borohydrid sodný (2,0 g) byl po malých částech přidáván k míchanému roztoku produkte předešlé reakce (1,2 g) v technickém methylovaném lihu (100 ml). Směs byla 18 h ponechána stát a pak 1 h zahřívána při refluxu. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, ke zbytku byla přidána voda (100 ml) a tento zbytek pak byl extrahován etherem (2 x 50 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad uhličitanem draselným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán 1-[1-(2-fury1)cyklopropy1]-7-methoxy-6-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,2 g) jako olej.

Kyanoborohydrid sodný (0,7 g) byl přidán k míchanému roztoku produktu předešlé reakce (1,2 g) ve směsi methanolu (60 ml) a vodného roztoku formaldehydu (37%, 3,0 ml). Po 18 h míchání byl methanol odstraněn ve vakuu pod 40 °C a vodný zbytek byl alkalizován směsí ledu (50 g) a vodného roztoku amoniaku (20 ml), načež byl extrahován etherem (3 x 40 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad uhličitanem draselným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán l-[3-(2-fury1)cyk1 opropy1]-7-methoxy-2,6-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro i soch i nolin (1,3 g) jako guma.

Ethanthioát sodný (2,0 g) byl přidán k míchanému roztoku produktu předešlé reakce (1,3 g) v dimethyIformamidu (25 ml) a pak byla směs 1,5 h zahřívána na 180 °C. Ochlazená směs byla zředěna vodou (200 ml), okyselena ledově chladnou kyselino^σΜ'όΤτΤϊνοΗΐΚ'ονΌΪΓ^ΰΜ') a pak promyta etherem (3 x 80 ml). Vodná vrstva byla alkalizována vodným roztokem amoniaku a extrahována etherem (3 x 80 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a po odstranění rozpouštědla ve vakuu zbyl hnědý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 40 až 60 °C), etheru a triethylaminu 50^45=5 jako eluentu. K produktu byl přidán roztok maleinové kyseliny v etheru. Z vzniklé gumy bylo děkantováno rozpouštědlo a guma pak byla triturovária s vroucím ethylacetátem. Vysušeném vzniklé bezbarvé pevné látky byl získán l-[l-(2-furyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinmaleát (0,77 g), t.t. 155 °C.

Příklad 10

Cyklobutankarbony1chlorid (5,5 g) byl přidán k roztoku 2-(4-methoxyfeny1)ethylaminu (7 g) a triethylaminu (6,5 ml) v etheru (300 ml) o teplotě místnosti. Směs byla míchána přes noc, nalita do vody a okyselena 2M kyselinou chlorovodíkovou, načež byl produkt extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml). Spo50 jene extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny a po odpaření rozpouštědel ve vakuu zůstal zbytek. Ten byl promyt lehkým petroletherem a vysušením ve vakuu poskytl N-[2-(4-methoxyfeny1)ethy1]cyklobutankarboxamid (9,54 g), t.t. 118-120 °C.

Roztok tohoto amidu (9 g) v suchém acetonitrilu (170 ml), obsahující oxychlorid fosforu (23,7 ml) byl 43 h zahříván pod refluxem. Ochlazená směs pak byla nalita do zředěného roztoku amoniaku a tato směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Roztok v ethylacetátu pak byl extrahován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml). Kyselé vodné extrakty byly alkalizovány přídavkem vodného roztoku amoniaku a tato směs byla extrahována ethylacetátem- Organické extrakty byly promyty solným roztokem a zkoncentrováním poskytly olej, který byl předestilován při 190 °C/0,2 mbar na 1-cyklobuty1-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin jako bezbarvou pevnou látku (4 g), t.t. 44-46 °C.

Při teplotě místnosti bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (7,3 ml, 2.09M v hexanech) k roztoku diisopropylaminu (2,12 ml) v suchém tetrahydrofuranu (14 ml). Po 15 min byl roztok ochlazen na -23 °C a byl přidán roztok 1-cyklobuty1-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolinu (3 g) v tetrahydrofuranu (34 ml). Po 30 min byla směs ochlazena na -78 °C, byl přidán 2-chlorpyridin (1,56 ml), směs byla míchána lha pak zahřáta na teplotu místnosti. Směs byla zahřívána 5 min pod refluxem, 16 h míchána při teplotě místnosti a pak 30 min zahřívána pod refluxem. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethy1acetátem. Extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány a oranžový olejovitý zbytek byl při 13,3 mbar zahříván na 90 °C k odstranění přebytečného 2-chlorpyridinu. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi lehkého petroletheru a triethylaminu 5-1 jako eluentu na 7-methoxy-1-[1-(2-pyridy1)cyk1obuty1 ]-3,4-d i hydroi soch i nolin jako pevnou látku (0,58 g).

Ke směsi dihydroisochinolinu (1,06 g, připraveného podobně jako výše popsaným způsobem), ledové octové kyseliny (12 ml) a methanolu (6 ml) byl při 0 až 10 °C přidán kyanoborohydrid sodný (0,47 g), směs byla míchána 16 h a pak nalita na vodný hydroxid sodný. Produkt pak byl extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty byly promyty zředěným vodným roztokem amoniaku a solným roztokem. Organická vrstva pak byla vysušena, rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a byl při“etheriičký róžl7dlT~štavelové kyseliny. Vzniklá pevná látka byla shromážděna filtrací a poskytla 7-methoxy-l-[1-(2-pyridy1)cyklobuty11-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalát (1,06 g), t.t. 135-138 °C.

K části výše uvedené pevné látky (0,95 g) v methanolu (32 ml), obsahujícím 37¾ (v/v) vodný roztok formaldehydu (1,9 ml) byl přidán kyanoborohydrid (1 g) a reakční směs byla míchána 18 h. Pak byla směs zkoncentrována a zbytek byl alkalizován vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs byla extrahována ethy1acetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem amoniaku a solným roztokem. Extrakty byly vysušeny a odpařením rozpouštědla ve vakuu vznikl olej, který byl přečištěn rychlou chromatografi i na silikagelu s použitím směsi lehkého petroletheru a triethylaminu 5:1 jako eluentu na 7-methoxy-2-methy1-1-Cl-(2-pyridy1)cyklobuty1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin jako olej (0,52 g).

Roztok 2-methy1tetrahydroisochinolinu (0,52 g) ve 48¾ vodné kyselině bromovodíkové (15 ml) a ledové octové kyselině (15 ml) byl 4 h zahříván pod refluxem. Rozpouštědla byla od52 straněna ve vakuu a zbytek byl vysušen azeotropickou destilací s propan-2-αlem. Překrystalováním zbytku z propan-2-olu byl získán hydrobromid jako pevná látka. Tato látka byla shro mážděna filtrací, neutralizována a převedena (působením etherického roztoku štavelové kyseliny) na 7-hydroxy-2-methy1-1-[1-(2-pyridy1)cyklobuty13-1,2,3,4-tetrahydroisochino1ioxalát. t.t. 95-97 °C (rozkl.).

Příklad 11

50% vodný roztok hydroxidu sodného <100 ml) byl přidán k míchané směs i 2-(2-pyridy1)acetonitri 1u (25 g) , l-brom-2- c til ocet hahu~( 26T5 m D~ Benzyl ítri e thy I amon i ume h 1 or idu ( Ϊ g ) a toluenu (100 ml) o teplotě 25 °C a pak byla směs 2 h zahřívána na 70 až 75 °C. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti, bylo přidáno aktivní uhlí a roztok byl přefiltrován (Celite). Produkt byl extrahován do etheru (2 x 100 ml), spojené organické extrakty byly vysušeny nad uhličitanem draselným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána červenooranžová pevná látka (28 g). Tato látka byla předestilována při 150 °C/10 mbar a poskytla 1-(2-pyridy1)cyklopropankarbonitri 1 (26,1 g) jako pevnou látku.

l-(2-Pyridy1)cyklopropankarbonitri 1 (26 g) byl zahříván 2 h pod refluxem s 10% vodným roztokem hydroxidu draselného (140 ml). Po ochlazení byl roztok promyt toluenem (2 x 100 ml) a okyselen přídavkem směsi koncentrované kyseliny sírové (5,7 ml) a vody (50 ml)- Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vysušen azeotropickou destilací s methanolem. Zbytek byl suspendován v methanolu (100 ml), roztok byl přefiltrován a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána l-(2-pyridy1)cyklopropankarboxylová kyselina (28 g) jako olej.

Trimethylorthoacetát (38,0 g) hyl přidán pod dusíkem k roztoku l-(2-pyridy1 k-yklopropankyarboxylove kyseliny (17,2 g) v toluenu (200 ml). Směs byla míchána 24 h pod refluxem, pak byla ochlazena na teplotu místnosti a promyta vodným roztokem hydroxidu sodného (2M, 2 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml). Směs pak byla vysušena nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán hnědý olej (12,8 g). Produkt byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi triethylaminu a petroletheru (t.v. 40 až 60 °C) jako eluentu a poskytl methy1-1-(2-pyridy1)cyklopropankarboxylát jako žlutozelený olej (11,5 g).

Methyl-l-(2-pyridyl)cyklopropankarboxylát (9,4 g) a 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylamin (8,8 g, připraven neutralizací hydrochloridu (14,6 g)) byly 16 h míchány pod dusíkem při 95 °C. Směs byla míchána 24 h pod dusí ker! při 110 °C, pak byla rozpuštěna v dichlormethanu (100 ml) a promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 2 x 100 ml). Snes byla vysušena nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán surový N-(2-(4-methoxy-3-methy1feny1)ethyl-1-(2-pyridy 1 )cyklopropankarboxamid (2,1 g). Vodná vrstva byla alkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného, pak extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml). Organická vrstva byla vysušena nad síranem hořečnatým, spojena s původním karboxamidem (2,1 g) a zkoncentrována ve vakuu. Produkt byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií a silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (t.v. 40 až 60 °C) 1 = 1 na N-(2-(4met hoxy -3-methy1f eny1)ethy1-1-(2-pyr i dy1)cyk1opropankarboxamid (4,4 g), t.t. 65-66 °C.

Roztok amidu (1,0 g, připraveného podobně jako výše popsaným způsobem) v polyfosfátu (u/w 50¾ v CHCI3, 10 g) byl h zahříván za míchání pod dusíkem při 95 °C. Směs byla ochlazena, reakce zastavena ledovou vodou (100 ml), promyta etherem (100 ml), alkalizována vodným roztokem amoniaku (v/v 25¾) a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroisochinolin (0,9 g).

Roztok tohoto dihydroisochinoli nu (3,1 g, připraven podobně jako výše popsaným způsobem) v methanolu (18 ml) a ledové octové kyselině (36 ml) byl míchán při 0 až 10 °C a byl přidán kyanoborohydrid sodný (1,38 g), načež byl vzniklý roztok míchán 14 h při teplotě místnosti. Roztok byl alkalizován přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného (2N), pak extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vadným roztokem amoniaku (v/v 25¾. 100 ml) a solným roztokem (100 ml), pak vysušeny nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán hnědý olej (2,5 g).

Tento hnědý olej (2,5 g) byl rozpuštěn v etheru a byla přidána etherická štavelová kyselina. Vysrážela se bílá guma, která byla izolována dekantací a pak přečištěna opakovanou triturací s etherem a směsí etheru a ethylacetátu 3=1. Vzniklý bílý prášek byl alkalizován vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena nad síranem sodným a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(2-pyridy1)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin jako hnědý olej (0,7 g).

K roztoku tetrahydroisochinolinu (0,7 g, připraven výše popsaným způsobem) v methanolu (30 ml) a formaldehydu (v/v

- 55 37 až 40%, 1,9 ml) byl za míchání přidán kyanoborohydrid sod ný (1 g). Rozt.ok byl míchán 5 min, načež byla přidávána ledo vá octová kyselina do dosaženi pH směsi 6. Směs byla míchána dalších 40 min, pak byla zkoncentrována ve vakuu a alkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného <2N). Produkt byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem amoniaku (v/v 25%, 100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysušeny nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal hnědý olej. Olej byl rozpuštěn v etheru a byla přidána et.herická šť.avelová ky sel ina. Vzniklá sraženina byla triturována s etherem a poskytla 7-methoxy-2,6-dimethy1-l-[1-(2-pyridy1)cyklopropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,7 g) .

Roztok 7-methoxy-2,6-dimethy1-1-[l-(2-pyridyl)cyklopropy1 ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinoli nu (0,7 g) ve 48% kyselině bromovodíkově (10 ml) a ledové octové kyselině (10 ml) byl 5 h zahříván pod dusíkem pod refluxem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována ve vakuu. Byla přidána vo da (50 ml) a roztok byl alkalizován vodným roztokem hydroxid sodného (2N) do pH roztoku 8. Produkt byl extrahován etherem (100 ml) a ethylacetátem (200 ml) a spojené organické podíly byly promyty vodou (100 ml). Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána hnědá pevná látka, která byla triturována s etherem poskytla 7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(2-pyri dy1)cyk1opropy1] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,3 g) jako pevnou látku, t.t. 218 °C (rozkl.).

Příklad 12

Dále je osvětleno použití sloučenin podle vynálezu při výrobě farmaceutických přípravků. Výraz účinná sloučenina označuje kteroukoli sloučeninu podle vynálezu, ale zejména kteroukoli sloučeninu, která je finálním produktem jednoho z předchozích příkladů.

a) kapsle

Při přípravě kapslí se desagreguje a mísí 10 hmotnostních dílů účinné sloučeniny a 240 hmotnostních dílů laktózy. Směs se plní do tvrdých želati nových kapslí, z nichž každá obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.

b) tablety

Tablety se připravují z těchto složek:

hmotnostní díly účinná sloučenina 10 laktoza 190 kukuřičný škrob 22 polyvinyIpyrrolidon 10 stearát horečnatý 3

Účinná sloučenina, laktoza a určité množství škrobu se desagreguje, mísí a vzniklá směs se granuluje s roztokem polyvinyIpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se mísí se ste arátem hořečnatým a zbytkem škrobu. Směs se pak komprimuje v tabletovacím stroji na tablety, z nichž každá obsahuje jed notkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.

c) tablety s enterosolventním obalem

Tablety se připraví způsobem popsaným výše v odstavci <b). Enterosolventní obal se nanáší konvenčním způsobem s použitím roztoku 20 % acetátftalátu celulózy a 3 % diethyl ftalátu ve směsi ethanol-dichlormethan Cl^:l).

d) čípky

Při přípravě čípků se 100 hmotnostních dílů účinné sloučeniny zapracuje do 1300 hmotnostních dílů triglyceridového čípkového základu a ze směsi se vytvarují čípky, z nichž každý obsahuje terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny.

e) injekce

Injekce se připravují z těchto složek:

% v /\j účinná sloučenina 0,4 kyselý fosfát sodný BP 0,8 fosfát sodný BP 0,02 edetát disodný BP 0,05 chlorid sodný BP 0,1 voda pro injekce BP do 100

Účinná sloučenina se rozpustí ve vodě pro injekce s pomocí prostředků pro úpravu pH a/nebo pufru. Přidají se ostatní složky a pak se doplní vodou na správný objem. Injekční roztok se pak přefiltruje k odstranění částic a sterilizuje vhodnými prostředky (například zahřátím v autoklávu nebo aseptickou filtrací). Roztok se plní do ampulí nebo stříkaček pro jednotkovou dávku.

f) depotní injekce

Injekce se připravují z těchto složek:

% v /v účinná sloučenina 2,5 sezamový olej BP do 100

Účinná sloučenina se rozpustí v sezamovém oleji, pak se sterilizuje filtrací a plní se asepticky do ampulí nebo stříkaček pro jednotkovoú dávku.

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROKY

1- [ 1-(cyklohex-l-en-3-y1)cyklobuty1]-7-hydroxy-2,6-d imethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1- [ 1-(cyklopenty1methy1)cyklopropy1] -7-hydroxy-2,6-d imethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I a^ _j e_jT.ch_ farma ceut i oky „př i j at eT né_. s_o_Li. „ve__for_rně _ ječ! no t lj výth enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž

t.

Ri

Rz představuje jeden nebo více substituentů, vybraných ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy (popřípadě substituovaný hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a 1kylsulfiny1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfony1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, polyhalogena1ky1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy), nebo Ri znamená karbamoyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími každá nezávisle 1 až 3 uhlíkové atomy, představuje nasycenou nebo nenasycenou alifatickou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupínou s 1 až 3

JUDr. Petr '(ALENGKV obecná advokátní _kanc SETECKA ZELfcNÝ ČVORČÍK K/

A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 úeská republika advokát

Γ r

- 59 uhlíkovými atomy,

E představuje alky lenový řetězec obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a

G představuje a) nasycenou nebo nenasycenou alicyklickou skupinu obsahující 3 až 3 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalky! s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo a 1ky1sulfony 1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená alicyklická skupina je popřípadě kondenzována s jedním nebo více dalšími kruhy na polycyklickou skupinu, nebo

b) nasycený nebo nenasycený alifatický řetězec s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alky 1thioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfiny1 s í až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfony 1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

c) pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo kyslíku nebo skupin SOn, kde n je 0, 1 nebo 2, přičemž tento heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo halogen, a přičemž je uvedený heterocyklus popřípadě kondenzován s jedním nebo více dalšími kruhy na polycyklickou skupinu, a jejich O-acylované deriváty.

2. Tetrahydroisoch ino 1 inové sloučeniny obecného vzorce

I podle nároku 1, kde Ri představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupnu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyf1ura1koxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenyl, popřípadě substituovaný fluorem, chlorem, bromem, methylem nebo methoxyskupinou.

3. Tetrahydro i soch i no 1 inové sloučeniny obečňělTO vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde Ri představuje vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupinu, methyl, methoxyskupi nu, fenyl nebo nitroskupinu.

4. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R₂ představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo R₂ představuje alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy.

5. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R₂ představuje methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethy1 nebo allyl.

6. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde E představuje skupinu -<CH₂)₂-, -CCH₂)3-. -CCH₂)4-, -CCH₂)s- nebo -CH₂CMe₂CH₂-.

7-hydroxy-2,6-diinethy1-1-[1-(2-pyridy1)cy k 1opropy1]—1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů.

7-hydroxy-2-methy 1-1- [ 1- (2-pyridyl )cyk 1 obuty 1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-2,6-dimethy 1 -1- [ 1- (3-thieny 1) cykl opropy 1 ] -1,2.3,4-tetrahydroisochinolin, l-[ l-(2-fury1)cyklopropy13-7-hydroxy-2,6-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, r r

- 63 J

7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(2-thieny1)cyk1opropy1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-2,6-dimethy1-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-y1)cyk 1 opropy 1 ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinol in,

7-hydroxy-2-methy 1 -1-[1-(2-methylpropy1)cyklobuty1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce f c r c r r r

- 61 7

I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde G představuje

a) nasycenou nebo nenasycenou alicyklickou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými, al.omy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralky1 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, . alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená alicyklická skupina je'popřípadě kondenzována s jedním nebo více dalšími kruhy na polycyklickou skupinu, nebo

b) nasycený nebo nenasycený alifatický řetězec s 1 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

c) thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl. pyridyl, pyrazinyl, pyrimidiny1, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazoly1, triazinyl, pyridazinyl, pyranyl, furazanyl, pyrazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazoliny1, chinoxaliny1, benzothieny1, benzfuranyl, indoly 1, benzimidazoly1, ftalazinyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, benzthiazoly1, benzoxazoliny1, benzodioxeny1 nebo chromeny1 a jejich částečně nebo plně redukované formy, například pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyrany1, tetrahydrothiopyrany1, tetrahydrofuryl, tetrahydrothieny1, chromanyl, morfolinyl, dihydrobenzofuranyl nebo benzodioxaly1, přičemž každý z těchto zbytků může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupi nu.

8. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde G představuje methylaiky 1, cykloalkylmethyl, cykloalkeny1, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, thienyl, furyl nebo pyridyl.

9. Tetrahydroisochinoli nové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:

10. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce

II a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž Ri . R2 , E a G mají význam uvedený v předchozích nárocích, a jejich O-acylované deriváty.

Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce

III a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerú, racemátů nebo jiných směsí enantiomerú, přičemž Rl, R2, E a G mají význam uvedený v kterémkoli z nároků 1 až 9 a R? představuje acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny se 6 až 20 uhlíkovými atomy, přednostně 7 až 18 uhlíkovými atomy. V přednostních sloučeninách vzorce II představuje Ry heptanoyl, dekanoyl. dodekanoyl, hexadekanoyl nebo oktadekanoyl.

Ve zvlášť přednostních sloučeninách vzorce II je skupina ORy v poloze 7.

12. Způsob přípravy tetrahydroi sochinoli nu obecného vzorce --J- -podfe nároku' 1~ až i 1 vyznaču j í čí~šeT“tJí m ~ žěT

a) se štěpí sloučeniny vzorce IV kde R3 je popřípadě substituovaná alkylová skupina a R4 je skupina Ri nebo skupina, která může být na skupinu Ri převedena, nebo r .!

65 za podmínek, za nichž nedochází a alkylaci nebo alkenylaci hydroxyskupiny.

13. Farmaceutický prostředek pro analgesi i a pro psychiatrii pro léčbu například psychóz a schizofrénie, vyznačující še tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu tetrahydroisochinoli nu obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.