BG100195A - Изохинолинови производни в качеството на терапевтични средства - Google Patents

Изохинолинови производни в качеството на терапевтични средства Download PDF

Info

Publication number
BG100195A
BG100195A BG100195A BG10019595A BG100195A BG 100195 A BG100195 A BG 100195A BG 100195 A BG100195 A BG 100195A BG 10019595 A BG10019595 A BG 10019595A BG 100195 A BG100195 A BG 100195A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
formula
optionally substituted
compounds
mixture
Prior art date
Application number
BG100195A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62403B1 (bg
Inventor
Bruce Sargent
David Johnston
Andrew Crew
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939312808A external-priority patent/GB9312808D0/en
Priority claimed from GB939312807A external-priority patent/GB9312807D0/en
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of BG100195A publication Critical patent/BG100195A/bg
Publication of BG62403B1 publication Critical patent/BG62403B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Тетрахидроизохинолиновите съединения и техните фармацевтично приемливи соли намират приложение при аналгезия или при лечение на психози, Паркинсоноваболест, синдрома Lesch-Nyan, при нарушения на способността за концентрация или познавателната способност, или при освобождаване от лекарствена зависимост, или при забавена дискинезия. Те имат формула, в която R1 представлява един или повече заместители, избрани от Н, халоген, хидрокси алкил (по избор заместен с хидрокси), алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, нитро, циано, полихалоалкил, полихалоалкокси, фенил (по избор заместен с един или повече халоген, алкил, алкокси), или R1 е поизбор алкилиран карбамоил; R2 означава наситена или ненаситена алифатна група, по избор заместена схидрокси или алкокси; Епредставлява алкиленова верига по избор заместена с една или повече алкилни групи; G означава (а) по избор заместена наситена или ненаситена алициклична група, съдържаща 3 до 8въглеродни атома, или (б) по избор заместена наситена или ненаситена алифатна верига, съдържаща 1 до 12 въглеродни атома, или (в) по избор заместен 5или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече N или 0 атоми, или SOn групи, в които nе 0, 1 или 2. Изобретението се отнася също и до техни O-ацилирани производни, които осигуряват липофилни естери.

Description

Настоящото изобретение се отнася за нови тетрахидроизохинолинови съединения, за фармацевтични състави, които съдържат съединенията, методи за получаване на съединенията и употребата на съединенията при аналгезия или при лечение на психози (например, шизофрения), Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения свързани с дефицит на концентрация или познавателната способност, или при случаи на зависимост от лекарства, или забавена дискинезия.
Настоящото изобретение представя тетрахидроизохинолинови съединения с формула I
и техните фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, расемати или други смеси на енантиомери, в които: R1 е един или повече заместители избрани от Н, халоген, хидроксил, алкил с ΐ до 3 въглеродни атома (по избор заместени с хидроксил), алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома, нитро, циан, полихалоалкил с 1 до 3 въглеродни атома, полихалоалкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, фенил (по избор заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, алкил с 1 до 3 въглеродни атома или алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома), или Ri е карбамоил по избор заместен с една или две алкилни групи, всяка поотделно с 1 до 3 въглеродни атома;
R2 θ наситена или ненаситена алифатна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместени с хидроксил или алкоксил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома;
Е е алкиленова верига, съдържаща 2 до 5 въглеродни атома по избор заместени с една или повече алкилни групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атома, u G е (а) наситена или ненаситена алициклична група, съдържаща 3 до 8 въглеродни атома, заместени по избор с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, при което посочената алицклична група е по избор съединена с един или повече понататъшни пръстени (например бенз-пръстен), при което образува полициклична група или (б) наситена или ненаситена алифатна верига, съдържаща 1 до 12 въглеродни атома, заместени по избор с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, полихалоалкол с 1 до 3 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, или (в) 5 или 6 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ един или повече N или О атома или SOn групи, където п е 0, 1 или 2, при ί което посоченият пръстен е заместен по избор с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил или халоген, като посоченият пръстен е по избор съединен с един или повече по-наататъшни пръстени, при което се образува полициклична група;
и техните О-ацилирани производни.
При предпочитаните съединения с формула I хидроксилната група е в 7-ма позиция. Съответно, една група от предпочитаните съединения се представя чрез формула II
и нейните фармацевтично приемливи соли във вид на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, в които Ri, R2, Е и G са съгласно посочените по-горе определения, и техните О-ацилирани производни.
Една предпочитана група от О.-ацилирани производни на съединенията с формула I е представена от съединенията с формула III
и техните фармацевтично приемливи соли под формата на итделни енантиомери, рацемати, или други смеси от енантиомери, в които Ri, R2 Е и G са съгласно посочените по-горе определения, a R7 е ацил-група, извлечена от карбонова киселина, която има 6 до 20 въглеродни атома, за предпочитане 7 до 18 въглеродни атома. При по-предпочитани съединения с формула III R7 е хептаноил, деканоил, додеканоил, хексадеканоил или октадеканоил. При найпредпочитаните съединения с формула III групата OR7 е в 7-ма позиция.
При предпочитаните съединения с формула I, II или III Ri е Н, халоген, хидроксил, алкил с 1 до 3 Въглеродни атома, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, нитро, полифлуоралкил с 1 до 3 въглеродни атома или фенил по избор заместен с флуор-, хлор-, бром-, метил или метоксил. При попредпочитани съединения с формула I, II или III R-( е Н, флуор-, хлор-, бром-, хидроксил, метил, метоксил, фенил или нитро. При още попредпочитаните съединения с формула I, II или 111 R-; е един заместител в 6-та позиция, който е Н, флуор-, хлор-, бром-, хидроксил, метил, метоксил или фенил. При най-предпочитаните съединения с формула I, II или III R-| е Н или метил в 6-та позиция.
При предпочитани съединения с формула I, II или III R2 θ алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместени с хидроксил или с метоксил, или R2 представлява алкенилна група с 2 или 3 въглеродни атома. В по-предпочитани съединения с формула I, II или III R2 представлява метил, етил, 2хидроксиетил, 2-метоксиетил или алил. При специално предпочитаните съединения с формула I, II или III R2 представлява метил.
При предпочитани съединения с формула I, II или III групата Е представлява -(СН2)2-> -(СН2)3-> -(СН2)4-> -(СН2)5- или -СН2СМе2СН2При специално предпочитаните съединения с формула I, II или III Е представлява -(СН2)2- или -(СН2)3При предпочитани съединения с формула I, II или III G представлява (а) наситена или ненаситена алициклична група, съдържаща 5 до 7 въглеродни атома, по избор заместени с един или повече заместители избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома,
Ί
При по-предпочитани съединения с формула I, II или III G представлява метилалкил, циклоалкилметил, циклоалкенил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, тиенил, фурил или пиридил. При специално предпочитаните съединения с формула I, II или III G представлява 2метилпропил, циклопентилметил, циклохекс-1-ен-3-ил, 1,2,3,4тетрахидронафт-1-ил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил или 2-пиридил.
Специфични съединения с формула I са:7-хидрокси-2-метил-1 -[1 -(2-метилпропил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
-[1 -(циклопентилметил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
-[1 -(циклохекс-1 -ен-3-ил)циклобутил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(1,2,3,4-тетрахидронафт-1 ил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(2-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4тетрахцдроизохинолин;
7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(3-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
-[1 -(2-фурил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2-метил-1 -[1 -(2-пиридил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(2-пиридил)циклопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
и техните фармацевтично приемливи соли във формата на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
хидроксил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, полифлуоралкил с 1 до 33 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, при което посочената алициклична група е по избор съединена с един или повече по-нататъшни пръстени (например, бензо-пръстен), при което се образува полициклична група, или (б) наситена или ненаситена алифатна верига, съдържаща 1 до 10 въглеродни атома, по избор заместени с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, полифлуоралкил с 1 до 3 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, или (в) тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазинил, пиридазинил, пиранил, фуразанил, пиразолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, фталазинил, цинолинил, индазолил, индолизинил, бензтиазолил, бензоксазолинил, *
бензодиоксенил или хроменил и частично или напълно редуцирани техни форми, например пиролидинил, пиперидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофурил, тетрахидротиенил, хроманил, морфолинил, дихидробензофуранил или бензодиоксанил, като всеки от тях може да бъде по избор заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, алкил с 1 или 3 въглеродни атома, алкоксил с1 до 3 въглеродни атома или хидроксил.
Специфични енантиомерни форми на съединенията с формула I са:
(-)-7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(3-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин и неговите фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула I, II или III могат да съществуват като соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери на такива соли включват хлороводороди, бромоводороди, йодоводороди, сулфати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартрати, сукцинати, бензоати, палмоати, метилсулфати, додеканоати и соли с кисели аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединения с фомула I, II или III и техните соли могат да съществуват във формата на солвати (например, хидрати).
Съединения с формула III имат силна липидна разтворимост и поради тази причина са подходящи за употреба при така наречените депо-формулировки, които осигуряват източник на активно съединение, който е разположен в самото тяло (например, чрез мускулна инжекция). Тези съединения могат да бъдат формулирани във фармацевтично приемливо масло.
Специалистите от областта ще оценят, че съединенията с формула I, II или III съдържат кирален център. Когато съединение с формула I, II и 111 съдържа един кирален център, той съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва отделни енантиомери и смеси на тези енантиомери. Енантиомерите могат да бъдат получени посредством известните на специалистите от областта методики. Такива методики обикновено включват получаване чрез образуване на диастереоизомерни соли, които могат да бъдат разделени, например, посредством кристализация; чрез образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да бъдат разделени, например, посредством кристализация, газовотечна или течна хроматография; селективна реакция на един енантиомер с енантиомерно-специфичен реагент, например, ензиматична естерификация, окисление или редукция; или газовотечна или течна хроматография кирална среда, например върху кирална подложка като силициев двуокис със свързана кирална лиганда или в присъствието на кирален разтворител. Ще се оцени и това, че когато желаният енантиомер се преобразува в друго химично цяло посредством един от методите за разделяне, описан по-горе, е необходимо да бъде направена следващата стъпка за освобождаването на желаната енантиомерна форма. Алтернативно, отделни енантиомери могат да бъдат синтезирани посредством асиметричен синтез с помощта на оптично активни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или посредством превръщането на един енантиомер в друг посредством асиметрично преобразуване.
Когато съединение с формула I, II или III съдържа повече от един кирален център то може да съществува в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните дВойки могат да бъдат разделени с помощта на методиките, които са известни на специалистите от областта, например хроматография или кристализация и отделните енантиомери във всяка двойка могат да бъдат разделени, съгласно описанието по-горе. Настоящото изобретение включва всеки диастереоизомер на съединения с формула I или II и техните смеси.
Някои съединения с формула I, II или III могат да съществуват в повече от една кристална форма и настоящото изобретение включва всяка кристална форма и техните смеси.
Настоящото изобретение предоставя също така и фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, II или III, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Такива фармацевтични формулировки могат да бъдат използвани при аналгезия или при лечението на психози (например, шизофрения), Паркинсонова болест, синдромът Lesch-Nyan, нарушения, свързани с дефицит на концентрация или познавателна способност или при лечение на зависимост от лекарства или наркотици или забавена дискинезия.
Употребяваният тук и по-нататък термин активно съединение означава съединение с формула I, II или III. При терапевтичното приложение, активното съединение може да бъде приемано през устата, ректално, парентерално или през кожата, за предпочитане през устата. Така, фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да приемат формата на всеки от известните фармацевтични състави за приемане през устата, прилагане ректално, парентерално или през кожата, фармацевтично приемливите носители, които са подходящи за използване при тези състави са добре известни в областта на фармацевтиката. Съставите от настоящото изобретение могат да включват 0.1 90 тегловни процента активно съединение. Съставите от настоящото изобретение се получават обикновено във вид на единична дозировка.
1 Предпочитаните състави на настоящото изобретение са съставите, предназначени за приемане през устата и това са известните фармацевтични форми за подобно приемане, например, таблетки, капсули, гранули, сиропи, разтвори и водни или маслени суспензии. Ексципиентите, които се използват за получаването на тези състави са добре познатите във фармацевтиката ексципиенти. Таблетките могат да бъдат получени от смес на активното съединение с пълнители, например, калциев фосфат; дезинтегриращи средства, например, царевично нишесте; лубриканти, например, магнезиев стеарат; свързващи вещества, например, микро-кристална целулоза или поливинилпиролидон и други известни във фармацевтиката ингредиенти по избор, които позволяват таблетирането на сместа чрез известните методики. Таблетките могат, ако е необходимо, да имат покритие с помощта на известните методики и ексципиенти, които могат да включват чревно покритие, използвайки например хидроксцпропилметилцелулозен фталат. Таблетките могат да бъдат формулирани по познат на специалистите от областта начин, така че да се получи непрекъснато освобождаване на съединението от настоящото изобретение. Такива таблетки могат, ако е необходимо, да бъдат с необходимото чревно покритие, направено съгласно известните методики, например, с помощта на целулозен ацетатфталат. Подобно на това, капсулите, например твърдите или меките желатинови капсули, които съдържат активното съединение със или без добавените ексципиенти, могат да бъдат получени чрез известните методики и, ако е необходимо, да им бъде направено чревно покритие по известния за целта начин.
Съдържанието на капсулата може да бъде формулирано с помощта на известните методики, така че да се осигури постоянно освобождаване на активното съединение. С оглед на удобството при употреба, таблетките и капсулите могат да бъдат получени така, че всяка да съдържа 1 до 500 мг активно съединение.
Други състави за приемане през устата включват, например, водни суспензии, които съдържат активното съединение във водна среда в присъствието на не-токсично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, и маслени суспензии, съдържащи съединение от настоящото изобретение в подходящо растително масло, например арахисово масло. Активното съединение може да бъде формулирано във вид на гранули със или без допълнителни ексципиенти. Гранулите могат да бъдат непосредствено приемани от пациента или могат да бъдат добавени към подходящ течен носител (например, вода) преди поемането им. Гранулите могат да съдържат дезинтегранти, например, пенлива и шумяща двойка, образувана от киселина и карбонат или бикарбонатна сол, с което да се улесни дисперсията в течната среда.
Съставите от настоящото изобретение, които са подходящи за поставяне ректално са известните във фармацевтиката форми за подобно приложение, например, супозитории на основата на твърда мазнина или полиетиленгликол.
Състави от настоящото изобретение, подходящи за парентерално назначаване са известните фармацевтични форми за подобно приложение, например стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.
13
Състави за външно приложение могат да включват матрица, в която фармакологично активните съединения от настоящото изобретение са диспергирани така, че съединенията да са в контакт с кожата, с оглед да се приложат съединенията през кожата. Алтернативно, активните съединения могат да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлем. Количеството активно съединение, което се съдържа във формулировките за външно приложение, трябва да бъде такова, че да се осигури едно терапевтично ефективно количество от съединението за периода от време за което се предполага че формулировката за външна употреба ще бъде върху кожата.
Съединенията от настоящото изобретение могат също така даа бъдат прилагани под формата на непрекъснато преливане или от външен източник, например, чрез венозно преливане, или от източник на съединението поставен в тялото. Вътрешните източници включват имплантирани източници на съединението, което трябва да се вкара в организма, като се освобождава непрекъснато, например чрез осмоза и имплантите могат да бъдат (а) течни, като суспензия или разтвор във фармацевтично приемливо масло на съединението, което трябва да се прелее, например, във вид на много умерено водоразтворимо производно като додеканоатна сол или съединение с формула III, както е посочено по-горе или (б) твърди, във вид на имплантирана подложка, например, от синтетична смола или восъчен материал, за съединението, което трябва да се прелее. Подложката може да бъде едно тяло, съдържащо цялото съединение, или серия от няколко тела, като всяко от тях съдържа част от съединението, което трябва да бъде приложено. Количеството активно съединение във вътрешния източник трябва да бъде такова, че едно терапевтично ефективно количество от съединението да се доставя в организма в продължение на дълъг период от време.
В някои формулировки може да е благоприятно използваането на съединенията от настоящото изобретение във вид на частици с много малък размер, например като получените посредством смилане с флуидизиращ слои.
В съставите от настоящото изобретение активното съединение може, ако е необходимо, да бъде свързано с други съвместими фармакалогично активни ингредиенти.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, II или III могат да бъдат използвани при аналгезия или за лечение на психози (например, шизофрения), Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения на способността за концентрация или на познавателната способност, или при освобождаване от зависимостта от лекарства и наркотици, или забавена дискинезия. При такова лечение, количеството съединение с формула I или II, което се ежедневно прилага през устата, ректално или парентерално е в рамките на 0.1 до 500 мг дневно, за предпочитане от 5 до 500 мг давано наведнъж или разделено на няколко дози през деня.
Съединения с формула I, II или III могат да се назначат като метод за лечение на Паркинсонова болест или самостоятелно, или в комбинация с допаминов предшественик, като левадопа и/или допа декарбоксилазен инхибитор, като карбидопа или бенсеразид.
В един друг аспект, настоящото изобретение предоставя и употребата на съединение с формула I, II или III за производството на медикамент за приложение при аналгезия или при лечение на психози (например, шизофрения), Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения свързани с дефицит на концентрация или познавателната способност, или при освобождаване на зависимост от лекарства и наркотици или забавена дискинезия.
По долу са описани методи за получаване на съединения с формула I. Тези методи образуват още един аспект от настоящото изобретение.
Съединения с формула I могат да бъдат получени чрез разцепване на съединения с формула IV
в която R3 е по избор заместена алкилна група (например, метил или бензил) и R4 е групата Ri или група, която може да бъде превърната в групата Ri. Деметилацията може да бъде осъществена чрез реакция с бромоводородна киселина по избор в присъствието на леденостудена оцетна киселина, с борон трибромид, с пиридинхлороводород, с натриев етантиолат, с натриев цианид или с триметилйодозилан. Дибензилация може да бъде осъществена чрез хидролиза, например кисела хидролиза или чрез хидрогенолиза, например, с помощта на паладиев/въгленов
6 катализатор. Съединения с формула I, където R1 е хидроксил може да се получи чрез разцепване на съединения с формула IV, където групите OR3 и R4 са същите (например, метоксил или бензилоксил). Разцепването на групата R4 става едновременно с разцепването на групата OR3.
Съединения с формула I могат да се получат чрез алкилиране или алкенилиране на съединения с формула V
при условия, които не водят до алкилиране или алкенилиране на хидроксилната група. Например, съединения с формула I, където R2 е метил, могат да бъдат получени чрез метилиране на съединенията с формула V, например, с помощта на формалдехид и мравчена киселина или формалдехид и натриев цианборхидрид.
Съединения с формула I, където Ri е различно от Н могат да бъдат получени посредством реакции на заместване, които са *
добре познати на специалистите от областта. Например, съединения с формула I, където Ri е N02 могат да бъдат получени чрез нитрация на съединения с формула I, където R-| е Н, с помощта на азотна киселина, и съединения с формула I, където Rf представлява един или повече хлор-атоми, могат да бъдат получени от съединения с формула I, където Ri е Н, посредством хлориниране с помощта на, например, натриев хипохлорит и хлороводородна киселина.
7
Съединения с формула II могат да бъдат получени чрез методики, които са аналогични на описаните по-горе за получаването на съединения с формула I.
Съединения с формула III могат да бъдат получени от съединения с формула I посредством реакция с ацилиращо средство, например, карбоново кисел хлорид с формула R7CI или карбонов анхидрид сформула (R7)2O·
Съединения с формула IV могат да бъдат получени чрез алкилиране или алкенилиране на съединения с формула VI
VI например, чрез реакция с алкилхалид (например, метилйодид) или алкенил-халид (например, алилиодид или бромид). Съединения с ί формула IV могат също да бъдат получени посредством редуктивно алкилиране на съединения с формула VI, например, чрез реакция с
алдехид или кетон и редукциращо средство. Например, съединения с формула IV, където R2 е метил, могат да бъдат получени посредством метилиране на съединения с формула VI, например, с помощта на формалдехид и мравчена киселина, формалдехид и натриев дихидроген фосфит или формалдехид и натриев цианборхидрид.
Съединения с формула IV, където R2 е метил, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения с формула VII
8
VII където R5 е групата R3 6 условия, които водят до редукцията и метилирането на съединението с формула VII, например, чрез реакция на съединението с формула VII с формалдехид и редукциращо средство, като натриев цианоборхидрид, или с мравчена киселина и редукциращо средство, като натриев борхидрид.
Съединение с формула IV могат също така да бъдат получени чрез реакцията на съединение с формула VIII
VIII където R6 θ групата R2 със съединение с формула IX
IX в присъствието на киселина, например хлороводородна киселина.
Съединения с формула IV могат също така да бъдат получени чрез редукциране на съединения с формула X «4
X където Q' е подходящ анион, като йодид или метилсулфат със, например, натриев борхидрид, натриев цианборхидрид, боран, борандиметилсулфиден комплекс, литиев алуминиев хидрид или чрез каталитична хидрогенация. Кирални редукциращи средства, като кирални натриеви триацилоксиборхидриди {например, съответни енантиомери на натриев трие(N бензилоксикарбонилпролилокси)борхидрид или натриев mpuc[N-(2метилпропилоксикарбонил)пролилокси]борхидрид}, кирални диалкилоксиборани, кирални оксазаборолидини могат да бъдат използвани, за получаването на един от енантиомерите на съединението с формула IV. Един от енантиомерите на съединения с формула IV могат да бъдат получени чрез каталитична хидрогенация с помощта на кирален катализатор. Подходящ катализатор е комплексът, образуван посредством реакцията на кирален фосфин [например, 2,3-0-изопропилиден-2,3-дихидрокси-1,4бис(дифенилфосфин)бутан] с преходен метален комплекс [например, хлор(1,5-циклооктадиен)родий (I) димер].
Съединения с формула V могат да бъдат получени чрез разцепване на съединения с формула VI, където R4 е групата Ri или група, която може да бъде превърната в Ri по начин, подобен на описания по-горе по отношение на съединения с формула I.
Съединения с формула V могат също така да бъдат получени чрез редукция на съединения с формула VII, където R5 е Н, например, с помощта на редукциращи реакции, подобни на описаните по-горе за редукцията на съединения с формула X. Кирални редукциращи средства могат да се използват, за да се получи един от енантиомерите на съединението с формула V по начин, подобен на описания по-горе за редукцирането на съединения с формула X.
Съединения с формула VI могат да бъдат получени посредством редукция на съединения с формула VII, където R5 е групата R3 по начин, подобен на описания по-горе за получаването на съединения с формула IV и V.
Съединения с формула VI могат да бъдат получени чрез редукция на съединения с формула XI
XI например, с помощта каталитична хидрогенация.
Съединения с формула VI могат да бъдат получени чрез реакцията на съединение с формула VIII, където R6 е Н със съединение с формула IX в присъствието на киселина, например, солна киселина.
Съединения с формула VII могат да бъдат получени чрез циклизация на съединения с формула XII
XII
1 където R5 е Н или R3. Циклизацията може да бъде осъществена в присъствието на кондензиращо средство, като фосфорен оксихлорид, фосфорен пентоокис, фосфорен пентахлорид, полифосфорен естер, холифосфорна киселина, цинков хлорид, солна киселина, тионилхлорид или сярна киселина.
Съединения с формула VII могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XIII
XIII с основа, като литиев диизопропиламид и съединение с формула X-G, където X е напускаща група, като тозилокси или халогенно.
Съединения с формула VII, където групата G е хидроксизаместена група с формула XIV
XIV където Rs и Rg, които могат да са еднакви или различни, представляват по избор заместена наситена или ненаситена алифатна верига или заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени образуват по избор заместена наситена или ненаситена алициклична група, могат да бъдат получени чрез реакцията на съединение с формула XIII с основа, като литиев диизопропиламид и съединение с формула XV
XV
Съединения с формула VII, където групата G е хидроксилзаместена хетероциклична група с формула XVI
XVI където G’ е алкиланова верига, прекъсната от един или повече О атома или от една или повече групи с формула SOn, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XIII с основа, като литиев диизопропиламид и съединение с формула XVII
XVII
Съединения с формула IX могат да бъдат получени посредством редукция на циклоалканкарбонитрили с формула XVIII
XVIII
V от gu-t-бутилалуминиев хидрид или ди-изобутил алуминиев хидрид или редукция на циклоалканкарбонил хлориди с формула XIX
XIX с литиев mpu-t-бутоксиалуминхидрид.
Съединения с формула X могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула VII, където R5 е групата R3, с алкилиращо средство с формула R2Q> например метилйодид или диметилсулфат.
Съединения с формула XI могат да бъдат получени чрез циклизация на съединения с формула XX
Циклизацията може да бъде осъществена в присъствието на киселина, като, например, сярна киселина.
Съединения с формула XII могат да бъдат получени посредством реакция на фентиламин с формула XXI
XXI където R5 е Н или R3, с циклоалканкарбонилхлорид с формула XIX, например, в присъствието на органична основа като триетиламин. Съединения с формула XII могат да бъдат също получени чрез кондензиране на фентиламин с формула XXI с циклоалкан карбонова киселина с формула XXII
XXII или с неин естер, например чрез сливане или чрез действието на кондензиращото средство, като например, 1,1-карбонилдиимидазол, или 1,3-дии.иклохексилкарбодиимид.
Съединения с формула XIII могат да бъдат получени посредством циклизация на съединения с формула XXIII
XXIII в условия подобни на тези, които са описани по-горе за циклизацията на съединения с формула XII.
Циклоалканкарбонитрили с формула XVIII могат да бъдат получени посредством реакцията на карбонитрил с формула XXIV
G-CH2-CN
XXIV с ди-заместеното съединение с формула XXV
Z-E-Z’ XXV където Z и Z’, които могат да бъдат еднакви или различни, са *
напускащи групи, като халоген, например, хлор- или бром-, в присъствието на основа, като например натриев хидрид или калиев хидроокис.
Циклоалканкарбонитрили с формула XVIII могат също да бъдат получени посредством реакция на карбонитрил с формула XXVI
CN
О
XXVI с основа, като например, литиев диизопропиламид и съединение с формула Х-G, където X е напускаща група (например, халоген).
Циклоалканкарбонилхлориди с формула XIX могат да бъдат получени от циклоалканкарбонови киселини с формула XXII посредством методики, които са добре известни на специалистите от областта, например, чрез реакция с тионилхлорид.
Съединения с формула XX могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXVII
XXVII с халоацеталдехид диметилацетат, например, хлорацеталдехид диметилацетал.
Циклралканкарбонови киселини с формула XXII могат да бъдат получени* чрез хидролизата (основна хидролиза) на циклоалканкарбонитрили с формула XVIII или чрез реакцията на водороден перокис с циклоалканкарбонитрил с формула XVIII в присъствието на основа, следвана от реакция с азотиста киселина, при което се получава необходимата карбонова киселина.
Съединения с формула XXIII могат да бъдат получени посредством реакция на фенилетиламин с формула XXI с циклоалкан карбонилхлорид с формула XXVIII tO.U
XXVIII
Съединения с формула XXVII могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXIX
XXIX където У е халоген (например, хлор- или бром-) с циклоалканкарбонитрил с формула XVIII, следвана от редукция с, например, натриев борхидрид.
Съединения с формула XXIX могат да бъдат получени посредством реакция на магнезий със съединение с формула XXX
XXX където У е халоген (например, бром- или хлор-).
Способността на съединения с формула I или формула II да взаимодействат с допаминови рецептори се демонстрира от следните опити, които определят способността на съединенията да задържат свързването на тритиираната лиганда към допаминови рецептори in vitro и по-специално към D1 и D2 допаминови рецептори.
Стриарни проби от мозъци на мъжки плъхове от типа Charls River CD, чието тегло е между 140 - 250 г, се хомогенизират в леденостуден 50 мМ Tris-HCI буфер (pH 7.4, когато е измерено при температура 25°С за оценката на свързване на D1 и pH 7.7, когато е измерено при температура 25°С за оценката на свързване на D2) и се центрофугират 6 продължение на 10 минути (при 21,000 г, когато се прилага за оценка на свързване на D1 и 40,000 г, когато се прилага за оценка на свързване на D2). Пелетите се суспендират отново в същия буфер, центрофугират се отново и така получените пелети се съхраняват при температура -80°С. Преди всеки опит пелетите се суспендират отново в 50 мМ Tris-HCI буфер, съдържащ 120 мМ NaCI, 5 мМ KCI, 2 мМ CaCl2 и 1 мМ MgCl2 при pH 7.4 за оценките на свързване на D1 и при pH 7.7 с подаването на 6 мМ аскорбинова киселина за оценките на свързване на D2. След това аликвотите на тази суспензия се подават в епруветки, съдържащи лигандата и или експериментираното съединение или буфера. За оценките на свързване на D1 лигандата се тритиира SCH 23390 и сместа се инкубира при температура 37°С в продължение на 30 минути преди инкубацията да завърши с бързо филтриране. За оценките на свързване на D2 лигандата се тритиира (Б)-сулпирид и сместа се инкубира при температура 4°С в продължение на 40 минути преди инкубирането да завърши с бързо филтриране. Неспицифичното свързване се определя експериментално чрез подаване на насищащи концентрации на хлорпромазин или спироперидол съответно за рецепторите D1 и D2.
филтрите се измиват с леденостуден Tris-HCI буфер и се изсушават, филтрите се набиват в стъкленици, съдържащи сцинтилиращ флуид и се оставят в продължение на около 20 часа преди да бъдат преброени с помощта на сцинтилираща спектрофотометрия. Получават се сравнителни криви на свързване за редица концентрации на експериментираното съединение и коефициентът на задържане Kj се извлича от данните с помощта на компютърната програма EBDA (Biosoft) за създаване на нелинейна крива.
Стойностите на Kjj получени от горните опити за свързването D1 и D2 за всеки от крайните продукти от Примерите тук са представени в Таблица I по-долу, която показва също и съотношението между тези две стойности и две значими величини.
ТАБЛИЦА I
Пример Ki за D1 Ki за D2 Ki за D2
свързване (пМ) свързване (пМ) Ki за D2
1 370 25000 68
2 7.9 2300 290
3 77 9500 120
4 6.7 190 28
5 32 3000 , 94
6 2.1 4900 2300
7 4.2 8500 2000
8 5.9 1300 220
9 40 8900 220
10 160 7000 44
11 140 1100 79
Изобретението е илюстрирано чрез следните Примери, които са представени само като примери. В тези Примери всички посочени температурни стойности са по Целзий. Окончателните продукти от всеки от тези Примери се характеризират с една или повече от следните методики: анализ на елементите, ядрено магнитна резонансна спектроскопия и инфрачервена спектроскопия.
Пример 1
Циклобутанкарбонилхлорид (5.5 г) се подава към разтвор от 2(4-метоксифенил)етиламин (7 г) и триетиламин (6.5 мл) в етер (300 мл) при стайна температура. Тази смес се разбърква в продължение на една нощ, изсипва се върху вода и се подкислява с 2М солна киселина, след това сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава остатък. Този остатък се измива с нефтен етер и се изсушава in vacuo, при което се получава N.-[2-(4метоксифенил)етил]и,иклобутанкарбоксамид във вид на твърдо вещество (9.54 г), точка на топене 118-120°С.
Порция от това твърдо вещество (9 г), в сух ацетонитрил (170 мл), съдържащ фосфорен оксихлорид (23.7 мл), се нагрява с обратен хладник в продължение на 43 часа. След това, охладената смес се изсипва върху разреден амонячен разтвор и сместа се екстрахира с етилов ацетат (3 х 150 мл). След това разтворът на етиловия ацетат се екстрахира с разредена солна киселина (3 х 100 мл). Водните кисели екстракти се неутрализират чрез подаване на воден амонячен разтвор и се екстрахират с етилацетат. Органичните екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се и се концентрират, при което се получава масло, което се дестилира при температура 190°С/0.2 mbar, при което се получава 1 -циклобутил-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин във вид на безцветно твърдо вещество (4 а), точка на топене 44 46°С.
п-Бутиллитий (2.83 мл, 1.8М в хексани) се подава на капки към разтвор на диизопропиламин (0.71 мл) в сух тетрахидрофуран (5 мл) при стайна температура. След 15 минути разтворът се охлажда до температура -23°С и се третира бавно с разтвор на 1-циклобутил7-метокси-3,4-дихидроизохинолин (1 г) в тетрахидрофуран (11 мл). Така полученият тъмнозелен разтвор се разбърква в продължение на 30 минути, охлажда се още до температура -78°С и се третира с 1-бром-2-метилпропан (5.1 мл). След 1 час, при температура -78°С, сместа се оставя да се затопли до стайна темпертура, след това се нагрява с обратен хладник в продължение на 1 час. Сместа се излива върху вода, подкислява се и се измива с етер. След това, водната фаза се третира с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис и се екстрахира с етилацетат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжево лепкаво вещество, което се пречиства чрез флеш хроматография върху силикагел, като се използва смес 1:4 от етилацетат и лек нефтен етер като елюиращо средство, при което се получава 7-метокси-1 -[1 -(2-метилпропил)циклобутил]-3,4дихидроизохинолин във вид на масло (0.85 г).
Смес от маслото (0.98 г, получено по описания по-горе начин), тетрахидрофуран (15 мл) и натриев борхидрид (1 г) се охлажда до температура 0°С и се третира с мравчена киселина (10.3 мл),
1 която се подава много бавно на капки. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на два дни. Сместа се изсипва върху вода, третира се с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис и се екстрахира с етер. Екстрактите се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава лепкаво вещество, което много бавно се втвърдява. Това твърдо вещество се разтваря в етер и се третира с етерен разтвор на рацемична дибензоилтартарна киселина и утайката се отфилтрира и се изсушава in vacuo. Солта се рекристаризира от пропан-2-ол, при което се получава 7метокси-2-метил-1 -[1 -(2-метилпропил)и,иклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин дибензоилтартрат (0.8 г), точка на топене 135 - 136°С.
Така получената сол се неутрализира и свободната основа (0.3 г) се нагрява леко с обратен хладник в продължение на 3 чааса в смес от 48% бромоводородна киселина (12 мл) и оцетна киселина (12 мл). Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се изсушава чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се суспендира в пропан-2-ол и се събира чрез филтриране. Филтърният кейк се измива с още пропан-2-ол, след това се изсушава in vacuo, при което се получава чист 7-хидрокси-2-метил-1 -[1 -(2метилпропил)циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидробромид (0.3 г), точка на топене 241 - 244°С (dec).
Пример 2
Разтвор на бутиллитий в хексан (2.5 М; 80 мл) се подава към разтвор на диизопропиламин (27.8 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (28.6 мл) в тетрахидрофуран (188 мл) се разбърква при температура 0°С. Разбъркването продължава за 30 минути и след това сместа се охлажда до температура -78°С и се подава циклопропанкарбонитрил (13.4 а). След разбъркване при температура -78°С за още 1 час се подава бавно циклопентилметилбромид (37.6 г), след това сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква за още 18 часа. Сместа се изсипва върху вода (1 л), след това се екстрахира с етилацетат (4 х 150 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и след това разтворителят се отстранява in vacuo. Твърдият материал се отстранява чрез филтриране и остатъчното масло се тритурира с етер, след което твърдият материал отново се отстранява чрез филтриране. След това остатъчното масло се пречиства посредством дестилация в условия на намалено налягане, при което се получава 1 (циклопентилметил)циклопропанкарбонитрил (8.9 г) във вид на масло, точка на кипене 50°С/1 mbar.
Продуктът от предишната реакция (8.9 г), калиев хидроокис във вид на прах (85%; 6.6 г) и 1,2-етаандиол (65 мл) се нагряват заедно с обратен хладник в продължение на 50 часа. Сместа се изсипва върху вода (200 мл), след което се измива с етер. Водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина, след това се екстрахира с етер (5 х 50 мл). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1 -(циклопентилметил)циклопропанкарбонова киселина (8.2 г) във вид на жълтокафяво твърдо вещество, точка на топене 42 - 45°С.
Разтвор на 1,1-карбонилдиимидазол (8.05 г) в тетрахидрофуран (125 мл) се подава на капки към разтвор на продукта, получен при предишната реакция (8.2 г), в терахидрофуран (125 мл), като се разбърква при температура 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се подава разтвор на 2-(4-метокси-3-метилфенил)етиламин хлороводород (8.9 г) и триетиламин (6.27 мл) в тетрахидрофуран (200 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след това се изсипва върху вода (500 мл) и се третира с основа - воден амонячен разтвор. Сместа след това се екстрахира с етилацетат (5 х 100 мл), смесените екстракти се измиват с разредена солна киселина, след това със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава ЬЕ[2-(4-метокси-3-метилфенил)етил]-1 (циклопентилметил)циклопропанкарбоксамид (10.6 г) във вид на лепкаво вещество.
С.мес от продукта на предишната реакция (10.55 г), фосфорен оксихлорид (21.3 мл) и ацетонитрил (170 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 4.5 часа, след това се охлажда и се изсипва върху ледена вода (200 мл). Сместа се третира с основа воден амонячен разтвор, след което се екстрахира с етилацетат (4 х 60 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава вискозно лепило, което частично се пречиства чрез флеш хроматография върху силициев двуокис с помощта на смес от 2:1 на нефтен етер (точка на кипене 60 - 80°С) и етилов ацетат, като елюиращо средство, npu което се получава сурово вещество 1-[1(циклопентилметил)циклопропил]-7-метокси-6-метил-3,4дихидроизохинолин (5.0 а), което се използва без по-нататъшно пречистване.
Натриев цианоборхидрид (2.13 г) се подава в една порция към леденостуден разтвор от суровия продукт от предишната реакция (5.0 а) в смес на метанол (25 мл) и оцетна киселина (50 мл). След разбъркване при стайна температура в продължение на 18 часа, сместа се изсипва в разреден воден разтвор на натриев хидроокис (150 мл) и се екстрахира с етилацетат (4 х 50 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава лепливо вещество, което се пречиства чрез флеш хроматография върху силициев двуокис с помощта на смес от 5:1 на нефтен етер (точка на топене 60 - 80°С) и триетиламин, като елюиращо средство, при което се получава 1-[1(циклопфнтилметил)циклопропил]-7-метокси-6-метил-1,2,3,4тетрахйдроизохинолин (2.65 г), във вид на смолисто вещество.
Натриев цианборхидрид (2.37 г) се подава към разтвор от продукта от предшната реакция (2.65 г) и воден разтвор наа формалдехид (37%; 4.65 мл) в метанол (80 мл) и сместа се разбърква в продължение на 5 часа. Сместа се изсипва върху разреден воден амонячен разтвор (150 мл), след това се екстрахира с етилацетат (4 х 60 мл). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер (150 мл) и през разтвора се пуска хлороводроден газ; получената утайка се филтрира и се изсушава, при което се получава 1 -[1 -(циклопентилметил)-циклопропил]-7-метокси-2,6диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хлороводород (2.1 г), точка на топене 166 - 169°С.
Продуктът от предишната реакция (2.0 г) и тетрабутилфосфониев бромид (0.19 г) се нагряват заедно в бромоводородна киселина (48%; 15 мл) при температура 95°С в продължение на 24 часа, след което се изсипва върху вода (100 мл) и сместа се третира с основа - воден амонячен разтвор. Сместа се екстрахира с етилацетат (4 х 40 мл) и смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава остатъчно червено масло, което изглежда все още съдържа изходен материал. След това остатъкът се разтваря в смес от оцетна киселина (20 мл) и бромоводородна киселина (48%; 20 мл) и сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на 18 часа, след което се изсипва върху вода (150 мл) и се измива с етер. Водната фаза се третира с основа - воден амонячен разтвор, след което се екстрахира с етилацетат (4 х 50 мл) и смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават Върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo. при което се получава кафяво масло, което се разтваря в етер (150 мл), след това се третира с голямо количество наситен разтвор на оксалова киселина в етер. Така получената утайка се рекристализира от ацетонитрил, но продуктът остаВа непречистен. Свободната основа се регенерира чрез разделяне на разреден воден амонячен разтвор (50 мл) и етилацетат (50 мл). Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 20 мл). Смесените органични слоеве се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се тритурира с етер, при което се получава твърдо вещество, което рекристализира от ацетонитрил, при което се получава 1-[1(циклопентилметил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (0.15 г), точка на топене 136 - 138°С.
Пример 3
Циклобутанкарбонилхлорид (7 г) се подава на капки към разтвор на 2-(4-метокси-3-метилфенил)етиламин (11.36 г) и триетиламин (13 мл) в тетрахидрофуран (150 мл) и получената суспензия се разбърква в продължение на 16 часа. Сместа се изсипва върху вода (150 мл), подкислява се с разредена солна киселина и се екстрахира с етилов ацетат (4 х 50 мл). Смесените органични екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се върху магнеезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се измива с нефтен етер (точка на кипене 40 - 60°С), при което се получава суров N_- [ 2 - (4 - м е т о к с и - 3 метилфенил)етил]циклобутанкарбоксамид (12 г). Образец, *· рекристализиран от ацетонитрил, има точка на топене 103 104°С.
Разтвор на суровия продукт, получен от горепосочената реакция, (12 г) и фоосфорен оксихлорид (28 мл) в ацетонитрил (240 мл) се нагрява внимателно с обратен хладник в продължение на 2.75 часа, охлажда се и след това се изсипва в разреден воден амонячен разтвор (700 мл). Сместа се екстрахира с етилов ацетат (4 х 80 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in уасцо. Остатъчното смолисто вещество се разделя £ между етер (150 мл) и солна киселина (ЗМ;150 мл) и органичната фаза се ekcmpaxupef по-нататък със солна киселина (ЗМ; 3 х 60 мл). Смесените водни йисели разтвори се измиват с етер, третират «п се с основа - воден амонячен разтвор, след това се екстрахират с етилов ацетат (6£х 80 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят сея отстранява in vacuo, при което се получава 1£ циклобутил-7-метокси-6-метил-3,4-дихидроизохинолин (8.4 г) във вид на смолисто вещество, което се използва по-нататък без да се пречиства повече.
Разтвор на Мбутиллитий в пентан (1.7М; 25.8 мл) се подава на капки към разтвор на суровия продукт, получен от посочената погоре реакция, (8.4 г) в тетрахидрофуран (130 мл) при температура -78°С под азот и^сместа се разбърква при тази температура в продължение на 1 час. З-Бромциклохексен (11.76 г) се подава на капки и разтворът се разбърква при температура -78°С в продължение на 1 час, след което се оставя да се затопли до стайна температура.
Разтворът се изсипва в разредена солна киселина (300 мл) и се измива с етер. Водната фаза се третира с основа - воден амонячен разтвор, след което се екстрахира с етилов ацетат (4 х 60 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжево масло. Така полученото масло се разтваря в етер (250 мл) и се подава разтвор на дибензоилтартарна киселина (0.3 М; 25 мл). След разбъркване 8 продължение на 20 минути, утайката се филтрира и отстранява. Филтратът се неутрализира с концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с етер (4 х 50 мл). Разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава масло, което се пречиства посредством флеш хроматография върху силициев двуокис, с помощта на смес 5:1 от нефтен етер (точка на кипене 60 - 80°С) и триетиламин, в качеството на елюиращо средство, при което се получава 1 -[1 -(циклохекс-1 -ен-3-ил)циклобутил]-7метокси-6-метил-3,4-дихидроизохинолин (5.9 г), във вид на смолисто общество, което бавно се втвърдява, точка на топене 70-73°С.
Натриев цианборхидрид (0.6 г) се подава към разтвор на продукта, получен от горепосочената реакция, (1.5 г) в оцетна киселина (16 мл) и метанол (8 мл) и разтворът се разбърква в продължение на 16 часа. Подава се воден разтвор на натриев хидроокис (20%; 150 мл), след което сместа се екстрахира с етилов ацетат (4 х 50 мл). Смесените органични екстракти се измиват с воден разтвор на натриев хидроокис (0.1 М), с вода и след това със солен разтвор, след което се изсушава върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-[1(циклохекс-1 -ен-3-ил)циклобутил]-7-метокси-6-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (1.47 г), във вид на безцветно смолисто вещество, което се използва по-нататък без повече да се пречиства.
Воден разтвор на формалдехид (37 тегловни процента; 1.8 мл) се подава към разтвор на продукта, получен съгласно описаната погоре реакция, (1.47 г) в ацетонитрил (60 мл), при което се получава безцветна утайка. Подава се натриев цианборхидрид (0.47 г) и сместа се разбърква в продължение на 20 минути преди да бъде неутрализирана с оцетна киселина. След 50 минути се подава воден разтвор на натриев хидроокис (10%; 200 мл) и сместа се екстрахира с етилов ацетат (4 х 50 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъчното твърдо вещество се рекристализира от ацетонитрил (50 мл), при което се получава 1-[1-(циклохекс-1-ен-3ил)циклобутил]-7-метокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.1 г), във вид на безцветно твърдо вещество, точка на топене 124-125°С.
Натриев хидрид (60% маслена дисперсия; 0.51 г) се подава на порции към леденостуден разтвор на етантиол (0.94 мл) в сух диметилформамид (7.6 мл) и сместа се разбърква, като едновременно се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 20 минути. Бавно се подава суспензия на продукта от предишната реакция (0.9 г) в сух диметилформамид (25 мл), след което сместа се нагрява при температура 140°С в продължение на 6 часа. След престояване при стайна температура в продължение на 2.5 дни, сместа се изсипва върху ледена вода (150 мл), измива се с нефтен етер (точка на кипене 60- 80°С), след което pH се наглася до 6 с помощта на солна киселина (2М) и сместа отново се измива с нефтен етер. Сместа се третира с основа - воден амонячен разтвор и се екстрахира с дихлорметан (3 х 40 мл), следван от етилов ацетат (4 х 60 мл). Етилацетатните екстракти се смесват и се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер и се третира с голямо количества разтвор на оксалова киселина в етер. Така получената утайка се рекристализира от промишлен метилиран спирт, при което се получава 1-[1-(циклохекс1 -ен-3-ил)циклобутил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин оксалат (0.28 г) във вид на смес от диастереоизомери, точка на топене 194 - 196°С.
Пример 4
Циклопропанкарбонитрил (17.14 г) се подава на капки към смес от разтвор на литиев диизопропиламид (2М в смес от хептан, тетрахидрофуран и етилбензол; 128 мл), 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2(1 Н)-пиримидинон (30 мл) и тетрахидрофуран (240 мл), като се разбърква при температура -78°С под азот. Разбъркването продължава в течение на 1 час при тази температура, след което бавно се подава разтвор от 1-хлортетралин (48.4 г) в тетрахидрофуран (50 мл) и след още едни час разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се нагрява t внимателно с обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се подкислява с концентрирана солна киселин и след това се екстрахира с етилов auemamin (4 х 100 мл). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава полу-твърдо вещество, което се филтрира и измива с ацетонитрил, след това се рекристализира от ацетон, при което се получава 1-(1,2,3,4-тетрахидронафт-1ил)циклопропанкарбонитрил (8.3 г), точка на топене 91 - 93°С.
Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етилов ацетат (4 х 150 мл). Смесените органични вещества се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се измива добре с нефтен етер (точка на кипана 6080°С), при което се получава суров N_-[2-(4-Memokcu-3метилфенил)етил]-1 -(1,2,3,4-тетрахидронафт-1 ил)циклопропанкарбоксамид (7.0 г), във вид на кафяво смолисто вещество, което се използва по-нататък без повече да се пречиства.
Смес от суровия продукт от предходната реакция (7.0 г), фосфорен оксихлорид (11 мл) и ацетонитрил (90 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 3 часа. Охладеният разтвор след това се изсипва внимателно в разреден воден амонячен разтвор (200 мл) и се екстрахира с етилов ацетат (4 х 150 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се пречиства посредством флеш хроматография върху силициев двуокис с помощта на смес 2:1 от нефтен етер (точка на кипене 60-80°С) и етилов ацетат в качеството на отмиващо средство, при което се получава 7-метокси-6-метил-1-(1-(1,2,3,4тетрахидронафт-1-ил)циклопропил]-3,4-дихидроизохинолин във вид на тъмно на цвят смолисто вещество (1.5 г).
Натриев цианборхидрид (0.53 г) се подава на една порция към разтвор от продукта от предходната реакция (1.46 г) в смес от метанол (7 мл) и оцетна киселина (14 мл) и сместа се разбърква в продължение на 18 часа. Сместа се изсипва във вода (150 мл), след
Смес от продукта на предходната реакция (8.3 г), калиев хидроокис (85%; 4.66 г) и 1,2-етандиол (50 мл) се нагрява внимателно с обратен хладник под азот в продължение на 7 дни. Сместа се разрежда с вода (200 мл) и се измива добре с етер. След това водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилов ацетат (5 х 150 мл). Екстрактите се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo. Така полученото твърдо вещество се рекристализира от ацетонитрил, при което се получава 1-(1,2,3,4-тетрахидронафт-1 ил)циклопропанкарбонова киселина (2.25 г), точка на топене 140 142°С. Етерния промит материал показва съдържание на нереагирал изходен нитрил, който се нагрява с калиев хидроокис (85%; 1.8 г) в 1,2-етандиол (20 мл) в продължение на 2.5 дни. Подготовка като тази, следвана от рекристализация от ацетонитрил води до получаването на по-нататъшен добив от желания продукт (2.45 г).
Разтвор от 1,1-карбонилдиимидазол (3,2 г) в тетрахидрофуран » (50 млрсе подава бавно към разтвор на продукта от предходната реакция (4.3 г) в тетрахидрофуран (50 мл) и сместа се разбърква в продължение на 18 часа. Подават се последователно 2-(4-метокси-3метилфенил)етиламинов хидрохлорид (4.0 г) и триетиламин (2.8) и сместа се разбърква в продължение на 18 часа. Тъй като реакцията не приключва, подава се още разтвор от изходния амин (3.09 г) и триетиламин (2.1 мл) в тетрахидрофуран (20 мл) и разбъркването продължава в течение на три дни. Тъй като реакцията остава незавършена, подава се разреден воден разтвор на натриев хидроокис (200 мл) и разбъркването продължава за 18 часа.
това се третира с основа - с концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилов ацетат (4 х 60 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 7-метокси-6-метил-1 -[1 -(1,2,3,4тетрахидронафт-1 -ил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин във вид на жълто масло (1.58 г), което се използва по нататък без повече да се пречиства.
Натриев цианборхидрид (0.47 г) се подава към разбъркван разтвор на продукта от предходната реакция (1.5 г) и воден разтвор на формалдехид (37 %; 1.8 мл) в ацетонитрил (60 мл). След 20 минути се подава оцетна киселина (2 мл) и разбъркването продължава в продължение на един час, след което сместа се изсипва в разреден воден амонячен разтвор (150 мл) и се екстрахира с етилов ацетат (4 х 100 мл). Смесените екстракти се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се пречиства посредством флеш хроматография върху силициев двуокис и в качеството на отмиващо средство се използва смес 2:1 на нефтен етер (точка на кипене 60 - 80°С) и етилов ацетат, при което се получава 7-метокси-2,6-диметил-1 -[1 -(1,2,3,4тетрахидронафт-1 -ил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.2 г) във вид на безцветно масло.
Продуктът от предходната реакция (1.2 г), в смес от оцетна киселина (40 мл) и бромоводородна киселина (48%; 40 мл), се нагрява при температура 95°С в продължение на три дни. Охладената смес се изсипва върху вода (150 мл) и след това се измива с етер. Водната фаза се третира с основа - концентриран воден амонячен разтвор, след което се екстрахира с етилов ацетат (5 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава тъмнокафяво смолисто вещество. След пречистване с флеш хроматография върху силициев двуокис и с помощта на смес 4:1 на нефтен етер(точка на кипене 60 - 80°С) и етилов ацетат в качеството на отмиващо средство, се получава смолисто вещество, което се разтваря в етер (150 мл)1 след това се третира с хлороводород и така получената утайка се филтрира и изсушава, при което се получава 7-хидрокси2,6-диметил-1 -[1 -(1,2,3,4-тетрахидронафт-1 -ил)циклоопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин 1.05 хлороводород 0.7 хидрат (0.74 г), точка на топене 160 - 163°С.
Пример 5
2-тиофенацетонитрил (50 г) се подава на капки към енергично разбърквана смес от 50 тегловни процента воден разтвор на натриев хидроокис (190 мл), 1,2-диброметан (150 г) и бензилтриетиламониев хлорид (10 г). Разбъркваната смес се нагрява при температура 75°С в продължение на 3 часа, след това се охлажда и подкислява с 5М солна киселина, след което сместа се филтрира и филтратът се екстрахира с етилов ацетат (4 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се и разтворителят се отстранява in vacuo. Така полечуното черно смолисто вещество се обезцветява с въглен във врящ метанол, при което се получава кафяво смолисто вещество (53.6 г). Смолистото вещество се измива с лек нефт, при което се
Една порция от този карбоксамид (3.5 а) 8 разтвор от ацетонитрил (52 мл) и фосфорен оксихлорид (6.5 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 2.5 часа. След това охладената реакционна смес се изсипва върху разреден амонячен разтвор и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава тъмно на цвят смолисто вещество. Така полученото вещество се пречиства чрез флеш хроматография върху силициев двуокис с помощта на смес 5:1 от лек нефтен етер и триетиламин в качеството на елюиращо средство, при което се получава суров 7метокси-6-метил-1-[1-(2-тиенил)циклопропил]-3,4-дихидроизохинолин (4.4 г).
Разтвор на този дихидроизохинолин (1.85 г) в леденостудена оцетна киселина (20 мл) и метанол (10 мл) се охлажда в лед и се третира на порции с наатриев цианборхидрид (0.77). Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа, след това се изсипва върху вода, третира се основа - концентриран разтвор на натриев хидроокис и се екстрахира с етилов ацетат (3 х 50 мл). Смесените екстракти се измиват с 1М разтвор на натриев хидроокис, вода и солен разтвор, след това се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 7-метокси-6-митшл-1-[1(2-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, във вид на безцветно смолисто вещество.
Смолистото вещество (2 г, получено по начин, подобен на описания по-горе) в ацетонитрил (80 мл) и 37 тегловни процента воден разтвор на формалдехид (2.6 мл) се третира с натриев получава 1-(2-тиенил)циклопропанкарбонитрил във вид на твърдо вещество (42 г), точка на топене 118 - 122°С.
Така полученото твърдо вещество (42 г) в суспензия от калиев хидроокис (31.2 г) в етиленгликол (300 мл) се разбърква и нагрява внимателно с обратен хладник в продължение на 16 часа. Охладената смес се изсипва върху вода (1000 мл). Този разтвор се измива добре с етер, след това се подкислява и екстрахира с етилацетат (4 х 150 мл). Смесените органични екстракти се измиват с вода, след това със солен разтвор и се изсушават. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(2тиенил)циклопропанкарбонова киселина (37.6 г), точка на топене 116 - 118°С.
Смес от 2-(4-метокси-3-метилфенил)етиламин (16 г), триетиламин (1.74 мл), 1,3-дициклохексилкарбодиимид (8.75 г), 1-(2тиенил)циклопропанкарбонова киселина (7 г) и 1хидроксибензотриазол (5.6 г) в тетрахидрофуран (95 мл) се разбърква в продължение на 16 часа. Сместа се изсипва върху вода, »
третира се с основа - воден амонячен разтвор, след което се филтрира, филтратът се екстрахира с етилов ацетат (3 х 50 мл) и смесените екстракти се измиват с 1М солна киселина и солен разтвор, след това се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo. Така полученото смолисто вещество се третира с ацетонитрил и неразтворимата материя се отфилтрира. Изпаряването на филтрата води до получаването на суров N-[2-(4метокси-3-метилфенил)етил]-1-(2-тиенил)циклопропанкарбоксамид във вид на твърдо Вещество (10.7 г), който се използва по-нататък без да се пречиства повече.
цианборхидрид (0.67 г). След 15 минути, сместа се неутрализира с оцетна киселина и след това се разбърква за още 45 минути. Сместа се третира с основа посредством подаване на 2М разтвор на натриев хидроокис и продуктът се екстрахира с етилов ацетат (4 х 50 мл). Смесените органични екстракти се измиват с 0.1 М воден разтвор на натриев хидроокис, вода и солен разтвор, изсушават се и се концентрират, при което се получава смолисто вещество. Това вещество се пречиства посредством флеш хроматография върху силикагел с помощта на смес 1:49 на метанол и дихлорметан в качеството на елюиращо средство, при което се получава суров 7-метокси-2,6-диметил-1 -[1 -(2-тиенил)циклопропил]1,2,3,4-тетрахидроизохинолин във вид на твърдо вещество (1.1 г).
Разтвор на 2,6-диметилтетрахидроизохинолин (2.07 г, получен по начин, подобен на описания по-горе) в дихлорметан (10 мл) се охлажда до температура -76°С и се третира като се подава на капки 1М разтвор на боронтрибромид в дихлорметан (6.6 мл). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 дни, сместа се изсипва върху метанол (150 мл) и се концентрира почти докато стане суха. Още три пъти се подаВа и изпарява метанол, след което накрая се подава пропан-2-ол и целият разтворител се отстранява in vacuo. Остатъкът се рекристализира от промишлен метилиран спирт, при което се получава 7-хидрокси-2,6-диметил-1[1 -(2-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин бромоводород (1.1 г), точка на топене 245 - 246°С.
Пример 6
Разтвор на тиофен-3-ацетонитрил (30 г) и 1-бром-2-хлоретан (40.8 мл) в диметил сурфоксид (120 мл) се подава бавно на капки към добре разбърквана суспензия на натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло; 38.8 г) в диметил сулфоокис (800 мл) при температура 30 - 35°С. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 21 часа, след което внимателно се подава вода (100 мл), следвана от солна киселина (2 М; 100 мл). Сместа се екстрахира с етер (6 х 80 мл) и смесените екстракти се измиват с вода (2 х 100 мл), след това със солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се измива с нефтен етер (точка на кипене 60 - 80°С) преди да се дестилира под намалено налягане, при което се получава 1-(3-тиенил)циклопропанкарбонитрил във вид на масло (25.3 г), точка на кипене 82 - 86°С / 2 mbar.
Продуктът от предходната реакция (26.0 г) и калиев хидроокис на прах (85%; 19.0 г) се нагряват заедно в продължение на 3 дни в 1,2-етандиол (190 мл) при температура съвсем малко повиска от тази при нагряване с обратен хладник. Охладената реакционна смес се изсипва върху вода (600 мл) и се измива с етер. Водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилов ацетат (6 х 200 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и рязтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се тритурира с етер, при което се получава 1-(3тиенил)циклопропанкарбонова киселина (20 г) във вид на кремаво твърдо общество, точка на топене 132 - 133°С.
Разтвор на Ц,К’-дициклохексилкарбодиимид (24.76 г) в тетрахидрофуран (30 мл) се подава към разтвор на продукта от предходната реакция (20 г), 2-(4-метокси-3-метилфенил)етиламин хлороводород (22.2 г) и 4-(диметиламин)пиридин (13.4 г) в тетрахидрофуран (150 мл) и сместа се разбърква в продължение на 18 часа. Сместа се разрежда с вода, подкислява се с концентрирана солна киселина, след което се екстрахира с етилов ацетат (4 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват с разреден разтвор на воден натриев хидроокис и солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров N-[2-(4-Memokcu-3метилфенил)етил]-1-(3-тиенил)циклопропанкарбоксамид (38.4 г) 8ъ8 вид на бледожълто смолисто вещество, което се използва понататък без да се пречиства повече.
Смес от суровия продукт от предходната реакция (38.4 г), фосфорен оксихлорид (60 мл) и ацетонитрил (500 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 3.5 часа. Охладената смес се изсипва върху вода (1 л) и внимателно се третира с основа концентриран воден амонячен разтвор. Сместа се екстрахира с етер (5 х 100 мл). Първият от тези екстракти при отстояване отлага кристали на желания продукт (3.8 г), които се филтрират и изсушават. Другите екстракти се смесват и изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се рекристализира от ацетонитрил, при което се получава втори добив от продукта (8.8 г). Основните разтвори се изпаряват и остатъкът се пречиства посредством флеш колонна хроматография върху силициев двуокис с помощта на смес 2:1 на етилацетат и нефтен етер (точка на топене 60 - 80°С) като елюиращо средство, след което следва рекристализация от ацетонитрил, при което се получава трети добив от продукта (2.0
г). Трите добива се смесват, при което се получава 7-метокси-6метил-1 -[1 -(3-тиенил)циклопропил]-3,4-дихидроизохинолин (14.6 г), точка на топене 116 - 118°С.
Натриев цианборхидрид (0.84 г) се подава в една порция към разтвор на продукта от предходната реакция (2.0 г) в смес от метанол (10 мл) и оцетна киселина (20 мл) и сместа се разбърква в продължение на 3 часа преди да бъде изсипана върху вода (200 мл) и се третира с основа - котцентриран воден амонячен разтвор. Сместа се екстрахира с етилов ацетат (4 х 60 мл), смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров 7-метокси-6-метил-1-[1-(3тиенил)и,иклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2.1 г) във вид на безцветно смолисто вещество.
Натриев цианборхидрид (0.67 г) се подава към разтвор на суровия продукт от предходната реакция (2 г) в смес от воден разтвор на формалдехид (37%; 2.6 мл) и ацетонитрил (80 мл). След разбъркване в продължение на 15 минути сместа се подкислява с оцетна киселина и разбъркването продължава в продължение на 1 час преди да бъде изсипана върху вода (200 мл), третира се с основа - концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с етилов ацетат (4 х 60 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се рекристализира от ацетонитрил, при което се получава 7-метокси-
2,6-диметил-1 -[1 -(3-тиенил)цикропропил]-1,2,3,4-
1 тетрахидроизохинолин (1.7 г) във вид на безцветно твърдо вещество, точка на топене 103 - 105°С.
Смес от продукта от предходната реакция (1.7 г), бромоводородна киселина (48%; 60 мл) и оцетна киселина (60 мл) се разбърква и нагрява при температура 150°С в продължение на три часа. Сместа се изсипва върху вода (300 мл), третира се с основа концентриран воден амоняк, след това се екстрахира с етилов ацетат (4 х 150 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава 7хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(3-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (1.3 г) във вид на смолисто вещество. Друг образец от това съединение се получава, както е посочено по-горе в 1.47 х мащаб. Смесеният материал след това се разделя на своите енантиомери посредством препаративна кирална течна хроматография с високо действие с помощта на смес 95:5 на хексан и 2-пропанол във вид на отмиващо средство при скорост 30 мл/минута и UV детектиране при 254 пт. Отделният (-) енантиомер, [алфа]о = -19.4° (С = 0.95, CH2CI2), се третира с голямо количество наситен разтвор на оксалова киселина в етер и получената сол се рекристализира от промишлен метилиран спирт, при което се получава (-)-7-хидрокси-2,6-диметил-1-[1-(3тиенил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин оксалат (140 мг), точка на топене 222°С, [алфа]о = -118.6° (с= 1, МеОН).
Пример 7
Разтвор на 7-метокси-6-метил-1-[1-(3-тиенил)циклопропил]-3,4дихидроизохинолин (2.0 г, получен по начин, подобен на този,който е описан по-горе 6 Пример 6) 6 дихлорметан (87 мл) се подава бавно към разбърквана леденастудена смес от натриев mpuc[(S)-N-(mepmбутоксикарбонил)пропилокси]борхидрид (11.4 г) в дихлорметан (70 мл). След отстояване при температура около 4°С в продължение на два дни, се подава още една порция от редукциращия агент (2.0 г) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, след което се подава наситен воден разтвор на оксалова киселина (150 мл). Тази смес се разбърква 8 продължение на 1 час, след това се третира с основа - концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с дихлорметан (4 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват с вода (100 мл), след това със солен разтвор (100 мл), след което се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава бледооранжево смолисто вещество. Смолистото вещество се разтваря в етер (150 мл) и се третира с разтвор на оксалова киселина в етер (0.43 М; 20 мл) и така получената утайка се филтрира, след това се рекристализира от етанол, при което се получава един енантиомер на 7-метокси-6-метил-1-[1-(3тиенил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин оксалат (1.2 г), което се използва по нататък.
Натриев цианборхидрид (0.28 г) се подава към разбърквана суспензия на продукта от предходната реакция (1.1 г) в смес от ацетонитрил (35 мл) и воден разтвор на формалдехид (37%; 1.1 мл). След 3 часа сместа се изсипва върху вода (150 мл), третира се с основа - концентриран воден амонячен разтвор, след това се екстрахира с етилов ацетат (5 х 50 мл). Смесените екстракти се измиват с вода (100 мл), след това със солен разтвор (100 мл) и се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъчното твърдо вещество се рекристализира от ацетонитрил, при което се получава (-)-7-метокси-2,6-диметил-1-[1(3-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.75 г) във вид на безцветни кристали, [алфа]о = -44.8° (с = 0.5, CH2CI2).
Смес от продукта от предишната реакция (0.65 г), бромоводородна киселина (48%; 9 мл) и оцетна киселина (9 мл) се нагрява при температура 150°С под азот в продължение на 3 часа. Сместа се разделя между етер (50 мл) и вода (100 мл)1 водният слой се наглася go pH 8 чрез бавно подаване на концентриран воден амонячен разтвор, след това етерният слой се отделя и водният слой отново се екстрахира с етер (2 х 100 мл) и след това с етилов ацетат (3 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава бледожълто смолисто вещество, което се разтваря в етер (150 мл) и се третира с разтвор на оксалова киселина в етер (0.43 М; 7 мл) и така получената желатинообразна утайка се събира посредством филтриране. Този материал се рекристализира от промишлен метилиран спирт, при което се получават два добива (-)-7-хидрокси-
2,6-диметил-1 -[1 -(3-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин оксалат (0.53 г), идентичен на този, който е получен съгласно Пример 6.
Оксалатът се разделя между етер (50 мл) и вода (100 мл) и водният слой се наглася go pH 8 посредством бавно подаване на концентриран воден амонячен разтвор. Етерният слой се отделя и водният се екстрахира по-нататък с етер (2 х 100 мл), след това с етилов ацетат (3 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава бледожълто смолисто вещество. Смолистото вещество се тритурира с дихлорметан (2 мл), при което се получава съответната свободна основа във вид на бледожълто твърдо вещество (0.42 г), точка на топене 155 - 157°С, [алфа]о -19.4° (с= 0.95, CH2CI2)· Свободната основа се разтваря в етер (120 мл) и се третира с хлороводороден газ в продължение на 1 минута. Утайката се събира посредством филтриране и се изсушава in vacuo, при което се получава (-)-7-хидрокси-2,6-диметил-1-[1-(3тиенил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хлороводород 0.8 хидрат (0.41 г), точка на топене 149 - 152°С (dec.), [алфа]о -124.3° (с = 0.6, МеОН).
Пример 8
Методиката за деметилация, описана в Пример 6, се повтаря в 1.2 х мащаб, като разтворителите се отстраняват от охладената реакционна смес in vacuo. Остатъкът се рекристализира от ацетон, при което се получава (+)-7-хидрокси-
2,6-диметил-1 -[1 -(3-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин бромоводород (1.1 г) във вид на белезникаво твърдо вещество, точка на топене 230°С (dec.)
Пример 9
Разтвор на фуран-2-ацетонитрил (28.4 г) и 1-бром-2-хлоретан (33.1 мл) в диметил сулфоокис (50 мл) се подава бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (60 % дисперсия в минерално масло; 31.85 г) в сух диметил сулфоокис (300 мл), като
Вътрешната температура се поддържа точно под 35°С, като от Време на Време се охлажда. След разбъркване 8 продължение на 18 часа при стайна температура сместа се разрежда с Вода (500 мл) и се екстрахира с етер (1 х 200 и след тоВа 2 х 100). Смесените екстракти се изсушават Върху калиеб карбонат и се изпарябат до получаване на масло, което се дестилира при намалено налягане, при което се получаба 1-(2-фурил)циклопропанкарбонитрил (28.0 г) ВъВ Вид на безцветно масло, точка на кипене 54°С / 0.55 mbar.
Смес от продукта от предходната реакция (28.0 г), калиеб хидроокис (25.0 г), метанол (20 мл) и Вода (250 мл) се нагряВа с обратен хладник 6 продължение на 90 минути. Метанолът се отдестилира под намалено налягане и Водният разтвор се измиба с етер, след тоВа се подкисляВа с леденостудена солна киселина (2 М). Утайката се филтрира, измива се добре с Вода и се изсушаба Въздушно, при което се получаВа 1-(2-фурил)циклопропанкарбоноВа киселина (27.5 г), ВъВ Вид на безцебетно тВърдо ВещестВо, точка на топене 113 - 114°С.
РазтВор от продукта от предходната реакция (7.6 г) В сух тетрахидрофуран (125 мл) се подаба към разтВор на 1,1карбонилдиимидазол (8.1 г) 8 сух тетрахидрофуран (125 мл) и сместа се остаВя да отстои В продължение на 18 часа, без достъп на Влага. Подаба се 2-(4-метокси-3-метилфенил)етиламин хлороводород (9.8 г) и след това триетиламин (14.4 мл) и сместа се разбърква в продължение на 18 часа без достъп на влага. Подава се вода (200 мл) и сместа става силно основна с воден разтвор на натриев хидроокис (2 М). Сместа се екстрахира с етер (3 х 80 мл) и смесените екстракти се изсушават върху калиев карбонат, след това разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров 1-(2-фурил)-И_-[ 2 - ( 4 - м е т о к с и - 3метилфенил)етил]циклопропанкарбоксамид (13.4 г) във вид на масло.
Разтвор на суровия продукт от предходната реакция (8.4 г) в етил полифосфат (40 г) се завърта при температура 95°С под азот в продължение на 40 минути. Сместа се изсипва върху смес от лед (200 г) и воден амонячен разтвор (60 мл) и след това се ектрахира с етер(3 х 70 мл). Разтворителят се изпарява от смесените екстракти и остатъкът се пречиства посредством флеш колонна хроматография върху силициев двуокис, при което се използва смес 17:2:1 на нефтен етер (точка на кипене 40 - 60°С), етер и триетиламин в качеството на отмиващо средство, при което се получава 1-[1-(2-фурил)циклопропил]-7-метокси-6-метил-3,4дихидроизохинолин (1.36 г) във вид на безцветно кристално твърдо вещество, точка на топене 98 - 100°С.
Натриев борхидрид (2.0 г) се подава на малки порции към разбъркван разтвор на продукта от предходната реакция (1.2 г) в промишлен метилиран спирт (100 мл). Сместа се оставя да отстои в продължение на 18 часа, след това се нагрява с обратен хладник В продължение на един час. Разтворителят се отстранява in vacuo, подава се вода (100 мл) към остатъка, който след това се екстрахира с етер (2 х 50 мл). Смесените екстракти се изсушават върху калиев карбонат и разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава 1 -[1 -(2-фурил)циклопропил]-7-метокси-6-метил1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.2 г) във вид масло.
Натриев цианборхидрид (0.7 г) се подава към разбъркван разтвор на продукта от предходната реакция (1.2 г) в смес от получава 1 -[1 -(2-фурил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин малеат (0.77 г), точка на топене 155°С.
Пример 10
Циклобутанкарбонилхлорид (5.5 г) се подава, при стайна температура, към разтвор на 2-(4-метоксифенил)етиламин (7 г) и триетиламин (6.5 мл) в етер (300 мл). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, изсиипва се върху вода и се подкислява с 2М солна киселина, след което продуктът се екстрахира с етилов ацетат (3 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава остатък. Той се измива с лек нефт и се изсушава in vacuo, при което се получава N_-[2-(4метоксифенил(етил]циклобутанкарбоксамид (9.54 г), точка на топене 118 - 120°С.
Разтвор на този амид (9 г) в сух ацетонитрил (170 мл), съдържащ фосфорен оксихлорид (23.7 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 43 часа. Охладената смес след това се изсипва върху разреден амонячен разтвор и тази смес се екстрахира с етшлов ацетат (3 х 150 мл). След това разтворът на етиловия ацетат се екстрахира с разредена солна киселина (3 х 100 мл). Водно киселите екстракти се третират с основа - воден амонячен разтвор и сместа се екстрахира с етилов ацетат. Органичните екстракти се измиват със солен разтвор и се концентрират, при което се получава масло, което се дестилира при температура 190°С / 0.2 mbar, при което се получава 1циклобутил-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин във вид на безцветно твърдо вещество (4 г), точка на топене 44 - 46°С.
метанол (60 мл) и боден разтвор на формалдехид (37 %; 3.0 мл). След разбъркване в продължение на 18 часа, метанолът се отстранява in vacuo при температура под 40°С и водният остатък се третира с основа - със смес на лед (50 г) и воден амонячен разтвор (20 мл) и след това се екстрахира с етер (3 х 40 мл). Смесените екстракти се изсушават върху калиев карбонат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(1-(2фурил)циклопропил]-7-метокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (1.3 г) във вид на смолисто вещество.
Натриев етантиолат (2.0 г) се подава към разбъркван разтвор на продукта от предходната реакция (1.3 г) в диметилформамид (25 мл), след което сместа се нагрява при температура 180°С в продължение на 1.5 часа. Охладената смес се разрежда с вода (200 мл), подкислява се с леденостудена солна киселина (5 М) и след това се измива с етер (3 х 80 мл). Водният слой се третира с основа - воден амонячен разтвор и се екстрахира с етер (3 х 80 мл). Смесените екстракти се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло, което се пречиства посредством флеш хроматография върху силициев двуокис, при което се използва смес 50:45:5 на нефтен етер (точка на кипене 40 - 60°С), етер и триетиламин в качеството на елюиращо средство. Продуктът се третира с разтвор на малениова киселина в етер. Разтворителят се декантира от така полученото смолисто вещество, което след това се тритурира с врящ етилацетат. Полученото безцветно твърдо вещество се изсушава, при което се i
I 6 0 . разреден воден амонячен разтвор и солен разтвор. Органичният ' слой след това се изсушава, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъчното масло се разтваря в етер и се третира с етерен разтвор на оксалова киселина. Така полученото твърдо вещество се събира посредством филтриране, при което се , получава 7-метокси-1-[1-(2-пиридил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолинов оксалат (1.06 г), точка на топене 135 ι
138°С.
Порция от така полученото твърдо вещество (0.95 г) в метанол (32 мл), съдържащ 37 тегловни процента воден разтвор на формалдехид (1.9 мл) се третира с натриев цианборхидрид (1 г) и реакцията се разбърква в продължение на 16 часа. Сместа след това се концентрира и остатъкът се третира с основа - воден разтвор на натриеВ хидроокис. Сместа се екстрахира с етилов ацетат (3 х 100 мл) и смесените екстракти се измиват с разреден амонячен разтвор и със солен разтвор. Екстрактите се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло, което се пречиства посредством флеш хроматография върху силикагел, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес 5:1 на рек нефт и триетирамин, при което се получава 7-метокси-2-метил-1 -[1 -(2-пиридил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин във вид на масло (0.52 г).
Разтвор на 2-метилтетрахидроизохинолин (0.52 г) в 48% водна бромоводородна киселина (15 мл) и ледена оцетна киселина (15 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворителите се отстраняват in vacuo и остатъкът се изсушава посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол.
гьБутиллитий (7.3 мл, 2.09 М 6 хексани) се подава на капки при стайна температура към разтвор на диизопропиламин (2.12 мл) В сух тетрахидрофуран (14 мл). След 15 минути разтворът се охлажда до температура -23°С и се подава разтвор на 1циклобутил-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин (3 г) в тетрахидрофуран (34 мл). След 30 минути сместа се охлажда до температура -78°С, третира се с 2-хлорпиридин (1.56 мл), разбърква се в продължение на 1 час и след това се затопля до стайна температура. Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 5 минути, разбърква се в продължение на 16 часа при стайна температура, след което се нагрява с обратен хладник в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изсипва върху вода е су екстрахира с етилов ацетат. Екстрактите се изсушават и концентрират, и остатъчното оранжево масло се нагрява при температура 90°С при 13.3 mbar, за да се отстрани излишъка от 2хлорпиридин. Остатъкът се пречиства посредством флеш хроматография върху силициев двуокис, при което 6 качеството на отмиващо средство се използва смес 5:1 от лек нефт и триетиламин, при което се получава 7-метокси-1-[1-(2♦ пиридил)циклобутил]-3,4-дихидроизохинолин във вид на твърдо вещество (0.58 г).
Смес на дихидроизохинолин (1.06 г, получен по начин, подобен на гореописания), ледена оцетна киселина (12 мл) и метанол (6 мл) се третира при температура 0 - 10°С с натриев цианборхидрид (0.47 г) и се разбърква в продължение на 16 часа, след което се изсипва върху воден натриев хидроокис. Продуктът се екстрахира с етилов ацетат (2 х 100 мл) и смесените екстракти се измиват с
1 Остатъкът се кристализира от пропан-2-ол, при което се получава бромоводородна сол във вид на твърдо вещество. Това твърдо вещество се събира посредством филтриране, неутрализира се и се превръща (чрез третиране с етерен разтвор на оксалова киселина) в 7-хидрокси-2-метил-1 -[1 -(2-пиридил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолинов оксалат, точка на топене 95 - 97°С (dec).
Пример 11
50% воден разтвор на натриев хидроокис (100 мл) се подава към разбърквана смес на 2-(2-пиридил)аи,етонитрил (25 а), 1-бром-2хлоретан (26.5 мл), бензилтриетиламониев хлорид (1 а) и толуол (100 мл) при температура 25°С, след което сместа се нагрява при температура 70 - 75°С в продължение на 2 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура, подава се въглен и разтворът се филтрира (Celite). Продуктът се екстрахира в етер (2 х 100 мл), смесените органични екстракти се изсушават върху калиев карбонат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава червено/оранжево твърдо вещество (28 г). Така полученото твърдо вещество се дестилира при 150°С/10 mbar, при което се получава 1-(2-пиридил)циклопропанкарбонитрил (26.1 г) във вид на твърдо вещество.
-(2-пиридил)и,иклопропанкарбонитрил (26 г) се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 часа с 10% воден разтвор на калиев хидроокис (140 мл). След охлаждане, разтворът се измива с толуол (2 х 100 мл) и се подкислява чрез подаване на смес от концентрирана сярна киселина (5.7 мл) и вода (50 мл). Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се изсушава посредством азеотропна дестилация с метанол. Остатъкът се суспендира 6 метанол (100 мл), разтворът се филтрира и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(2пиридил)циклопропанкарбонова киселина (28 г) във вид на масло.
Триметилортоацетат (38.0 г) се подава към разтвор на 1-(2пиридил)циклопропанкарбонова киселина (17.2 г) в толуол (200 мл) под азот. Сместа се разбърква като се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 часа, след това се охлажда до стайна температура и се измива с воден разтвор на натриев хидроокис (2 М; 2 х 100 мл) и вода (2 х 100 мл). Сместа след това се изсушава върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (12.8 г). Продуктът се пречиства чрез флеш колонна хроматография върху силикагел, при което, в качеството на елюиращо средство, се използва смес 5:1 на триетиламин и нефтен етер (точка на кипене 40 - 60°С), при което се получава метил 1-(2-пиридил)циклопропанкарбоксалат във вид на жълто/зелено масло (11.5 г).
Метил 1-(2-пиридил)циклопропанкарбоксалат (9.4 г) и 2-(4метокси-3-метилфенил)етиламин (8.8 г, получен посредством неутрализиране на хлороводород (14.6г)) се разбъркват при температура 95°С под азот в продължение на 16 часа. Сместа се разбърква при температура 110°С под азот 8 продължение на 24 часа, след което се разтваря в дихлорметан (100 мл) и се измива с водна солна киселина (2М; 2 х 100 мл). Сместа се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров П-(2-(4-метокси-3-метилфенил)етил 1-(2пиридил)циклопропанкарбоксамид (2.1 г). Водният слой се третира с основа - воден разтвор на натриев хидроокис, след което се екстрахира с дихлорметан (2 х 100 мл). Органичният слой се изсушаВа върху магнезиев сулфат, смесен с първоначалния карбоксамид (2.1) и се концентрира in vacuo. Продуктът се пречиства чрез флеш колонна хроматография върху силикагел, при което, в качеството на отмиващо средство се използва смес 1:1 на етилов ацетат и нефтен етер (точка на кипене 40 - 60°С), при което се получава Ь£-(2-(4-метокси-3-метилфенил)етил 1-(2пиридил)цикло-пропан карбоксамид (4.4 г), точка на топене 65 66°С.
Разтвор на амида (1.0 г, получен по начин, както е посочено по-горе) в полифосфатен естер (50 тегловни процента в CHCI3; 10
г) се нагрява при температура 95°С, като се разбърква под азот в продължение на 16 часа. Сместа се охлажда, изстудява се рязко с ледена вода (100 мл), измива се с етер (100 мл), третира се с основа - воден амонячен разтвор (25 обемни процента) и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл). Смесените органични слоеве се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 7-метокси-6-метил-1-[1(2-пиридил)-циклопропил]-3,4-дихидроизохинолин (0.9 г).
Разтвор на този дихидроизохинолин (3.1 г, получен по начин, съгласно описания по-горе) в метанол (18 мл) и ледена оцетна киселина (36 мл) се разбърква при температура 0 - 10°С и се третира с натриев цианборхидрид (1.38 г) и така полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. Разтворът се третира с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (2N), след което се екстрахира с етилов ацетат (2 х 100 мл). Смесените органични слоеве се измиват с воден амонячен разтвор (25 обемни процента; 100 мл) и със солен разтвор (100 мл), след което се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (2.5 г).
Кафявото масло (2.5 г) се разтваря в етер и се подава етерна оксалова киселина. Утаява се бяло смолисто вещество, което се изолира чрез декантиране и след това се пречиства посредством непрекъснато тритурирани с етер и смес 3:1 на етер и етилов ацетат. Така полученият бял прах се третира с основа воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с етилов ацетат. Органичният слой се измива с вода, изсушава се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 7-метокси-6-метил-1-[1-(2-пиридил)циклопропил]-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин във вид на кафяво масло (0.7 г).
Разтвор на тетрахидроизохинолин (0.7 г, получен по начин, съгласно горното описание) в метанол (30 мл) и формалдехид (37-40 тегловни процента; 1.9 мл) се разбърква и третира с натриев цианборхидрид (1 г). Разтворът се разбърква в продължение на 5 мшнути, след което се подава ледена оцетна киселина докато не се постигне pH 6 на сместа. Сместа се разбърква за още 40 минути, след което се концентрира in vacuo и се третира с основа - воден разтвор на натриев хидроокис (2N). Продуктът се екстрахира с етилов ацетат (2 х 100 мл) и смесените органични екстракти се измиват с воден амонячен разтвор (25 обемни процента; 100 мл) и със солен разтвор (100 мл), изсушава се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло. Маслото се разтваря в етер и се подава етерна оксалова киселина. Така получената утайка се тритурира с етер, при което се получава 7-метокси-2,6-диметил-1[1 -(2-пиридил)циклопропил]-1,2,3,4-тетра-хидроизохинолин (0.7 г).
Разтвор на 7-метокси-2,6-диметил-1-[1-(2-пиридил)циклопропил]-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.7 г) в 48% бромоводородна киселина (10 мл) и ледена оцетна киселина (10 мл) се нагрява с обратен хладник под азот в продължение на 5 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира in vacuo. Подава се вода (50 мл) и разтворът се третира с основа - воден разтвор на натриев хидроокис (2N), докато не се постигне pH 8 на разтвора. Продуктът се екстрахира с етер (100 мл) и етилов ацетат (200 мл) и смесените органични фракции се измиват с вода (100 мл). Органичният слой се изсушава върху натриев сулфат и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава кафяво твърдо вещество, което се тритурира с етер, при което се получава 7-хидрокси-2,6-диметил-1-[1-(2-пиридил)циклопропил]-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.3 г), във вид на твърдо вещество, точка на топене 218°С (Dec).
Пример 12
Употребата на съединенията от настоящото изобретение при производството на фармацевтични състави се илюстрира от следното описание. В това описание терминът активно съединение означава всяко съединение от изобретението и поспециално всяко съединение, което е краен продукт на един от посочените Примери.
а) Капсули
За получаването на капсули се размесват 10 тегловни части активно съединение и 240 тегловни части лактоза. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа единична доза или част от единична доза на активното съединение.
б) Таблетки
Таблетките се получават от следните ингредиенти.
Тегловни части
Активно съединение10
Лактоза190
Царевично нишесте22
Поливинилпиролидон10
Магнезиев стеарат3
Отделят се активното съединение, лактозата и част от нишестето и се ръзмесват, като така получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиевия стеарат и с останалата част от нишестето. Сместа се пресова В таблетираща машина, при което се получават таблетки, като всяка от тях съдържа единична доза или част от единична доза на активното съединение.
в) Таблетки с ентерично покритие
Таблетките се получават по методиката, описана по-горе в б). Таблетките са с ентерично покритие, като за целта се прилага конвенционална методика, при което се използва разтвор на 20% целулозен ацетат фталат и 3% диетилфталат в етанол:дихлорметан (1:1).
г) Супозитории
За получаването на супозитории 100 тегловни части от активното съединение се инкорпорират в 300 тегловни части триглицеридна супозиторна основа и сместа се формова в супозитории, като всеки съдържа едно терапевтично ефективно количество от активното съединение.
д) Инжекции
Инжекциите се получават от следните ингредиенти.
% тегло/обем
Активно съединение0.4
Натриево кисел фосфат ВР0.8
Натриев фосфат ВР0.02
Двунатриев едетат ВР0.05
Натриев хлорид ВР0.1
Вода за инжекции ВР до 100
Активното съединение се разтваря във вода за инжекции с помощта на нагласяне на pH и/или буферни средства. Другите средства се подават и след това се подава и вода до постигането на точния обем. След това инжекционният разтвор се филтрира, за да се отстрани материята фини частици, и се стерилизира с подходящи средства (например, нагряване в автоклав или асептична филтрация). Разтворът се опакова в ампули и спринцовки за единични дози.
е) Отлагащи инжекции
Инжекциите се получават от следните ингредиенти.
% тегло/обем
Активно съединение
Сусамово масло
Активното съединение се разтваря в което се стерилизира чрез филтриране и се единични дози ампули или спринцовки.
2.5 до 100 сусамово масло, след пакетира асептично в

Claims (17)

  1. Патентни претенции
    1. Тетрахидроизохинолиноби съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, расемати или други смеси на енантиомери, в които: R1 е един или повече заместители избрани от Н, халоген, хидроксил, алкил с 1 до 3 въглеродни атома (по избор заместени с хидроксил), алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома, нитро, циан, полихалоалкил с 1 до 3 въглеродни атома, полихалоалкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, фенил (по избор заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, алкил с 1 до 3 въглеродни атома или алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома), или Ri е карбамоил по избор заместен с една или две алкилни групи, всяка поотделно с 1 до 3 въглеродни атома;
    R2 е наситена или ненаситена алифатна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместени с хидроксил или алкоксил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома;
    Е е алкиленова верига, съдържаща 2 до 5 въглеродни атома по избор заместени с една или повече алкилни групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атома, u G е (а) наситена или ненаситена алициклична група, съдържаща 3 до 8 въглеродни атома, заместени по избор с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, при което посочената алицклична група е по избор съединена с един или повече понататъшни пръстени, при което образува полициклична група или (б) наситена или ненаситена алифатна верига, съдържаща 1 до 12 въглеродни атома, заместени по избор с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, полихалоалкол с 1 до 3 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, или (в) 5 или 6 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ един или повече N или О атома или SOn групи, където п е 0, 1 или 2, при което посоченият пръстен е заместен по избор с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил или халоген, като посоченият пръстен е по избор съединен с един или повече по-наататъшни пръстени, при което се образува полициклична група;
    и техните О-ацилирани производни.
  2. 2. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I, съгласно Претенция 1, характеризиращи се с това, че Ri е Н, халоген, хидроксил, алкил с 1 до 3 въглеродни атома, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, нитро,
    Ί 1 полифлуоралкил с 1 go 3 въглеродни атома или фенил по избор заместен с флуор-, хлор-, бром-, метил или метоксил.
  3. 3. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I, съгласно Претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че Ri е Н, флуор-, хлор-, бром-, хидроксил, метил, метоксил, фенил или нитро.
  4. 4. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че R2 е алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместени с хидроксил или с метоксил, или R2 представлява алкенилна група с 2 или 3 въглеродни атома.
  5. 5. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че R2 представлява метил, етил, 2-хидроксиетил, 2-метоксиетил или алил.
  6. 6. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че Е представлява -(СН2)2-> -(СН2)3-. -(СН2)4-. -(сн2)5- или -СН2СМе2СН2-·
  7. 7. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I, съгласно всяка от предходните Претенции, характеризиращи се с това, че G представлява (а) наситена или ненаситена алициклична група, съдържаща 5 до 7 Въглеродни атома, по избор заместени с един или повече заместители избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, полифлуоралкил с 1 до 33 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, при което посочената алициклична група е по
    72 избор съединена с един или повече по-нататъшни пръстени, при което се образува полициклична група, или (б) наситена или ненаситена алифатна верига, съдържаша 1 до 10 въглеродни атома, по избор заместени с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома, полифлуоралкил с 1 до 3 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, или (в) тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазинил, пиридазинил, пиранил, фуразанил, пиразолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, фталазинил, цинолинил, индазолил, индолизинил, бензтиазолил, бензоксазолинил, бензодиоксенил или хроменил и частично или напълно редуцирани техни форми, например пиролидинил, пиперидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофурил, тетрахидротиенил, хроманил, морфолинил, дихидробензофуранил или бензодиоксанил, ♦
    като всеки от тях може да бъде по избор заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, алкил с 1 или 3 въглеродни атома, алкоксил с1 до 3 въглеродни атома или хидроксил.
  8. 8. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I, съгласно всяка от предходните Претенции, характеризиращи се с това, че G представлява метилалкил, циклоалкилметил, циклоалкенил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, тиенил, фурил или пиридил.
  9. 9. Тетрахидроизохинолинови съединения c формула I, съгласно Претенция 1, характеризиращи се с това, че са:
    7-хидрокси-2-метил-1 -[1 -(2-метилпропил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
    1 -[1 -(циклопентилметил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
    1 -[1 -(циклохекс-1 -ен-3-ил)циклобутил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
    7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(1,2,3,4-тетрахидронафт-1 ил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
    7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(2-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
    7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(3-тиенил)циклопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
    1 -[1 -(2-фурил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
    7-хидрокси-2-метил-1 -[1 -(2-пиридил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
    7-хидрокси-2,6-диметил-1 -[1 -(2-пиридил)циклопропил]-1,2,3,4 тетрахидроизохинолин;
    и техните фармацевтично приемливи соли във формата на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
  10. 10. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула II
    7 4 и нейните фармацевтично приемливи соли във вид на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, в които Rl, R2> Е и G са съгласно посочените посочените в предходните Претенции определения, и техните О-ацилирани производни.
  11. 11. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула III и техните фармацевтично приемливи соли под формата на ртделни енантиомери, рацемати, или други смеси от енантиомери, в които Rl, R2 Е и G са съгласно всяка от Претенциите от 1 до 9, a R7 е ацил-група, извлечена от карбонова киселина, която има 6 до 20 въглеродни атома, за предпочитане 7 до 18 въглеродни атома. При по-предпочитани съединения с формула III R7 е хептаноил, деканоил, додеканоил, хексадеканоил или октадеканоил. При найпредпочитаните съединения с формула III групата OR7 е в 7-ма позиция.
  12. 12. фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество на съединение с формула I заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  13. 13. Метод за аналгезия или лечение на психози, Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения на способността за концентрация или познавателната способност или при
    75 освобождаване от зависимост от лекарства или забавена дискинезия, който метод включва назначаване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 9 на пациент, който има нужда от него.
  14. 14. Метод, съгласно Претенция 13, характеризиращ се с това, че е лечение на шизофрения.
  15. 15. Употребата на съединение с формула I, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 9, във вид на лекарство.
  16. 16. Употребата на съединение с формула I, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 9, характеризираща се с това, че е лекарство за аналгезия или лечение на психози, Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения на способността за концентрация или познавателната способност или при освобождаване от зависимост от лекарства или забавена дискинезия.
  17. 17. Употребата на съединение с формула I, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 9, характеризираща се с това, че е за производство на лекарство за аналгезия или лечение на психози, Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения на способността за концентрация или познавателната способност или при освобождаване от зависимост от лекарства или забавена дискинезия.
BG100195A 1993-06-22 1995-12-06 Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства BG62403B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939312808A GB9312808D0 (en) 1993-06-22 1993-06-22 Therapeutic agents
GB939312807A GB9312807D0 (en) 1993-06-22 1993-06-22 Therapeutic agents
PCT/EP1994/001926 WO1995000489A1 (en) 1993-06-22 1994-06-10 Isoquinoline derivatives as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100195A true BG100195A (bg) 1996-11-29
BG62403B1 BG62403B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=26303101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100195A BG62403B1 (bg) 1993-06-22 1995-12-06 Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5807868A (bg)
EP (1) EP0707570B1 (bg)
JP (1) JPH08511549A (bg)
CN (1) CN1046713C (bg)
AT (1) ATE165823T1 (bg)
AU (1) AU679765B2 (bg)
BG (1) BG62403B1 (bg)
BR (1) BR9406897A (bg)
CA (1) CA2165823A1 (bg)
CZ (1) CZ290661B6 (bg)
DE (1) DE69410093T2 (bg)
DK (1) DK0707570T3 (bg)
ES (1) ES2116601T3 (bg)
FI (1) FI956150A0 (bg)
HU (1) HU211157A9 (bg)
LV (1) LV11323A (bg)
MY (1) MY111699A (bg)
NO (1) NO305434B1 (bg)
NZ (1) NZ268587A (bg)
PL (1) PL177947B1 (bg)
RO (1) RO117377B1 (bg)
RU (1) RU2135472C1 (bg)
SK (1) SK280108B6 (bg)
TW (1) TW353658B (bg)
UA (1) UA42730C2 (bg)
WO (1) WO1995000489A1 (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
US6348474B1 (en) 1997-06-27 2002-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
WO1999016752A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Molecular Designs International, Inc. β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USING
NZ520624A (en) * 2000-03-14 2004-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
JP2008518910A (ja) * 2004-11-04 2008-06-05 マリンクロッド・インコーポレイテッド オピエート中間体および合成方法
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
CN105585527B (zh) * 2015-12-17 2018-06-26 浙江工业大学 2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR868733A (fr) * 1939-10-14 1942-01-14 Troponwerke Dinklage & Co Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine
CH420086A (de) * 1962-01-19 1966-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten
JPS5734275B2 (bg) * 1973-07-30 1982-07-22
US4766131A (en) * 1980-10-17 1988-08-23 Pennwalt Corporation 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics
IL63918A0 (en) * 1980-10-17 1981-12-31 Pennwalt Corp N-(amino(or hydroxy)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4375471A (en) * 1981-02-19 1983-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
JP2716548B2 (ja) * 1989-11-01 1998-02-18 雅昭 廣部 パーキンソニズム予防・治療剤
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290661B6 (cs) 2002-09-11
CA2165823A1 (en) 1995-01-05
HU211157A9 (en) 1995-10-30
FI956150A (fi) 1995-12-20
MY111699A (en) 2000-11-30
SK160495A3 (en) 1996-11-06
UA42730C2 (uk) 2001-11-15
DK0707570T3 (da) 1998-10-07
DE69410093D1 (de) 1998-06-10
AU7185194A (en) 1995-01-17
US5804586A (en) 1998-09-08
ATE165823T1 (de) 1998-05-15
PL312251A1 (en) 1996-04-01
BR9406897A (pt) 1996-03-26
RU2135472C1 (ru) 1999-08-27
ES2116601T3 (es) 1998-07-16
JPH08511549A (ja) 1996-12-03
CN1046713C (zh) 1999-11-24
EP0707570A1 (en) 1996-04-24
NZ268587A (en) 1998-01-26
AU679765B2 (en) 1997-07-10
FI956150A0 (fi) 1995-12-20
SK280108B6 (sk) 1999-08-06
NO955234L (no) 1996-02-21
WO1995000489A1 (en) 1995-01-05
LV11323A (lv) 1996-06-20
US5807868A (en) 1998-09-15
NO305434B1 (no) 1999-05-31
CN1128992A (zh) 1996-08-14
EP0707570B1 (en) 1998-05-06
DE69410093T2 (de) 1998-10-01
NO955234D0 (no) 1995-12-21
TW353658B (en) 1999-03-01
CZ342795A3 (cs) 2000-04-12
PL177947B1 (pl) 2000-02-29
RO117377B1 (ro) 2002-02-28
BG62403B1 (bg) 1999-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU692788B2 (en) Piperazine compounds used in therapy
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
JP4896721B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用
US20040204453A1 (en) 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
BG100195A (bg) Изохинолинови производни в качеството на терапевтични средства
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
Yu et al. Synthesis and X-ray crystallographic analysis of quinazolinone cholecystokinin/gastrin receptor ligands
US5254564A (en) Substituted isoquinoline compounds, pharmaceutical composition and method of use in treating pain in mammals
KR20210031704A (ko) 히스톤 데아세틸라제의 저해제
JPH05186460A (ja) ２−（１−ピペリジル）エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適用
DE69725166T2 (de) Substituierte benzamidderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
OA11526A (en) Substituted isoquinoline derivatives and their useas anticonvulsants.
WO1990007502A1 (en) Decahydroisoquinoline compounds
KR20010072262A (ko) 삼환식 카르복스아미드
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
Dondlo et al. 11111 11111111 III 1111111111111111111111111111111111111111111111 III 111111111
IE911170A1 (en) Pharmaceuticals