JPH05186460A - ２−（１−ピペリジル）エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適用 - Google Patents
２−（１−ピペリジル）エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適用Info
- Publication number
- JPH05186460A JPH05186460A JP4168943A JP16894392A JPH05186460A JP H05186460 A JPH05186460 A JP H05186460A JP 4168943 A JP4168943 A JP 4168943A JP 16894392 A JP16894392 A JP 16894392A JP H05186460 A JPH05186460 A JP H05186460A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- mixture
- compound
- mol
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 純粋な光学異性体または２個のエナンチオマ
ーの混合物の形の、一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子またはメチル
基；Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1-4）アルキル
基、ヒドロキシル基、（Ｃ1-4）アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基、アセチルアミノ基およびメチルスルホ
ニルアミノ基からなる群から選択される１または２個の
置換基；そしてＸがＣＨ2基を表し、ＹがＣＨ2基、（Ｃ
Ｈ2）2基またはＣＯ基を表すか；ＸがＣＯ基を表し、Ｙ
がＣＨ2基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ2の各々が水素
原子でありＸおよびＹの各々がＣＨ2基を表す化合物は
除く。］で示される化合物またはその酸付加塩。 【効果】 化合物（Ｉ）は神経保護作用を含む薬理作用
を有し、様々な脳疾患、精神病等の治療に有用である。
ーの混合物の形の、一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子またはメチル
基；Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1-4）アルキル
基、ヒドロキシル基、（Ｃ1-4）アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基、アセチルアミノ基およびメチルスルホ
ニルアミノ基からなる群から選択される１または２個の
置換基；そしてＸがＣＨ2基を表し、ＹがＣＨ2基、（Ｃ
Ｈ2）2基またはＣＯ基を表すか；ＸがＣＯ基を表し、Ｙ
がＣＨ2基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ2の各々が水素
原子でありＸおよびＹの各々がＣＨ2基を表す化合物は
除く。］で示される化合物またはその酸付加塩。 【効果】 化合物（Ｉ）は神経保護作用を含む薬理作用
を有し、様々な脳疾患、精神病等の治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２ー（１−ピペリジル）
エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適
用に関する。
エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適
用に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化５】 ［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子またはメチル
基；Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1-4）アルキル
基、ヒドロキシル基、（Ｃ1-4）アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基、アセチルアミノ基およびメチルスルホ
ニルアミノ基からなる群から選択される１または２個の
置換基；そしてＸがＣＨ2基を表し、ＹがＣＨ2基、（Ｃ
Ｈ2）2基またはＣＯ基を表すか；ＸがＣＯ基を表し、Ｙ
がＣＨ2基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ2の各々が水素
原子でありＸおよびＹの各々がＣＨ2基を表す化合物
（欧州特許出願、ＥＰ−４８１８５３に記載）は除外す
る。］で示される。一般式（Ｉ）で示される分子は不整
炭素原子を有するので、本発明化合物は純粋なエナンチ
オマー並びにエナンチオマーの混合物として存在し得
る。さらに、本発明化合物は遊離の塩基または薬学的に
許容し得る酸の酸付加塩の形で提供し得る。これらの様
々な形の化合物も本発明の範囲内である。本発明化合物
は以下の反応式１に従って製造することができる。
基；Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1-4）アルキル
基、ヒドロキシル基、（Ｃ1-4）アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基、アセチルアミノ基およびメチルスルホ
ニルアミノ基からなる群から選択される１または２個の
置換基；そしてＸがＣＨ2基を表し、ＹがＣＨ2基、（Ｃ
Ｈ2）2基またはＣＯ基を表すか；ＸがＣＯ基を表し、Ｙ
がＣＨ2基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ2の各々が水素
原子でありＸおよびＹの各々がＣＨ2基を表す化合物
（欧州特許出願、ＥＰ−４８１８５３に記載）は除外す
る。］で示される。一般式（Ｉ）で示される分子は不整
炭素原子を有するので、本発明化合物は純粋なエナンチ
オマー並びにエナンチオマーの混合物として存在し得
る。さらに、本発明化合物は遊離の塩基または薬学的に
許容し得る酸の酸付加塩の形で提供し得る。これらの様
々な形の化合物も本発明の範囲内である。本発明化合物
は以下の反応式１に従って製造することができる。
【０００３】反応式１
【化６】
【０００４】一般式（ＩＩ）の化合物の内、ＡがＣＨ2
基、ＢがＣＨ2基または（ＣＨ2）2基であるか、Ａまた
はＢの１方がＣＨ2基であり、他方が１，３−ジオキソ
ラン−２，２−ジイル基である化合物を一般式（ＩＩ
Ｉ）（Ｒ1は上記定義に従う）の化合物と反応させ、一
般式（ＩＶ）の化合物を得る。次いで化合物（ＩＶ）の
ケトン官能基を水素化ホウ素カリウムのような還元剤で
還元する。ＡがＣＨ2基であって、ＢがＣＨ2基または
（ＣＨ2）2基である場合に得られる化合物（Ｉａ）は一
般式（Ｉ）においてＸがＣＨ2基でありＹがＣＨ2基また
は（ＣＨ2）2基である化合物に相当する。ＡまたはＢの
１方がＣＨ2基であり、他方が１，３−ジオキソラン−
２，２−ジイル基である場合、得られた化合物（Ｉａ）
を酸性媒質中で加水分解し、一般式（Ｉ）においてＸお
よびＹの一方がＣＨ2基であって、他方がＣＯ基である
化合物を得る。
基、ＢがＣＨ2基または（ＣＨ2）2基であるか、Ａまた
はＢの１方がＣＨ2基であり、他方が１，３−ジオキソ
ラン−２，２−ジイル基である化合物を一般式（ＩＩ
Ｉ）（Ｒ1は上記定義に従う）の化合物と反応させ、一
般式（ＩＶ）の化合物を得る。次いで化合物（ＩＶ）の
ケトン官能基を水素化ホウ素カリウムのような還元剤で
還元する。ＡがＣＨ2基であって、ＢがＣＨ2基または
（ＣＨ2）2基である場合に得られる化合物（Ｉａ）は一
般式（Ｉ）においてＸがＣＨ2基でありＹがＣＨ2基また
は（ＣＨ2）2基である化合物に相当する。ＡまたはＢの
１方がＣＨ2基であり、他方が１，３−ジオキソラン−
２，２−ジイル基である場合、得られた化合物（Ｉａ）
を酸性媒質中で加水分解し、一般式（Ｉ）においてＸお
よびＹの一方がＣＨ2基であって、他方がＣＯ基である
化合物を得る。
【０００５】一般式（ＩＩ）の出発物質は既知である
か、既知の方法または文献［例、J.Org.Chem., 22, 137
6 (1957); C.A., 52, 8138a (1958); C.R.Acad.Sci., 2
55, 956 (1962); 特許 US-4254127; Patent Applicatio
n EP-12643, EP-481853; Patent Application FR-24597
95］に記載の方法と類似の方法で製造することができ
る。即ち、例えば一般式（Ｖ）においてＶまたはＷの一
方がＣＨ2基であり、他方がＣＯ基である化合物を出発
物質として用いることができる。一般式（ＩＩ）におい
てＡおよびＢがＣＨ2基である化合物を得るには、化合
物（Ｖ）のＣＯ基を塩基の存在下、ヒドラジンで還元し
た後、ピペリジン環の窒素を脱ベンジル化して脱保護す
る。一般式（ＩＩ）においてＡまたはＢの１方がＣＨ2
基であり他方が１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル
基である化合物を得るには、化合物（Ｖ）のＣＯ基を４
−メチルベンゼンスルホン酸の存在下、エチレングリコ
ールによるケターライゼーションで変換し、次いでピペ
リジン環の窒素を脱ベンジル化して脱保護する。
か、既知の方法または文献［例、J.Org.Chem., 22, 137
6 (1957); C.A., 52, 8138a (1958); C.R.Acad.Sci., 2
55, 956 (1962); 特許 US-4254127; Patent Applicatio
n EP-12643, EP-481853; Patent Application FR-24597
95］に記載の方法と類似の方法で製造することができ
る。即ち、例えば一般式（Ｖ）においてＶまたはＷの一
方がＣＨ2基であり、他方がＣＯ基である化合物を出発
物質として用いることができる。一般式（ＩＩ）におい
てＡおよびＢがＣＨ2基である化合物を得るには、化合
物（Ｖ）のＣＯ基を塩基の存在下、ヒドラジンで還元し
た後、ピペリジン環の窒素を脱ベンジル化して脱保護す
る。一般式（ＩＩ）においてＡまたはＢの１方がＣＨ2
基であり他方が１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル
基である化合物を得るには、化合物（Ｖ）のＣＯ基を４
−メチルベンゼンスルホン酸の存在下、エチレングリコ
ールによるケターライゼーションで変換し、次いでピペ
リジン環の窒素を脱ベンジル化して脱保護する。
【０００６】一般式（ＩＩ）においてＡおよびＢがＣＨ
2基であり、Ｒ2が水素以外の基である化合物は新規であ
り、本発明の合成中間体である。これらは下記の例示反
応式２および３に従って製造することができる。反応式
２は文献（C.R.Acad.Sci., 255, 956 (1962)）記載の工
程と同様である。まず一般式（ＩＶ）においてＡlkが
（Ｃ1-4）アルキル基であるエステルと、一般式（ＶＩ
Ｉ）（式中、Ｒ2は上記定義に従う）のベンゼンアセト
ニトリルを、ナトリウムアミドの存在下で反応させる。
一般式（ＶＩＩＩ）のエノールを得、酸性媒質中で処理
して一般式（ＩＸ）のケトンを得、これを例えば水酸化
カリウムおよびトリエチレングリコールの存在下でヒド
ラジン水化物によって還元し、一般式（Ｘ）の化合物を
得、最後に、該化合物を接触還元するかまたは例えばク
ロロぎ酸トリクロロエチルと反応させ、得られた生成物
を酢酸中、亜鉛で処理することによる化学的な脱保護で
脱ベンジル化し、一般式（ＩＩ’）の化合物を得る。該
化合物は一般式（ＩＩ）においてＡおよびＢがＣＨ2で
ある化合物に相当する。
2基であり、Ｒ2が水素以外の基である化合物は新規であ
り、本発明の合成中間体である。これらは下記の例示反
応式２および３に従って製造することができる。反応式
２は文献（C.R.Acad.Sci., 255, 956 (1962)）記載の工
程と同様である。まず一般式（ＩＶ）においてＡlkが
（Ｃ1-4）アルキル基であるエステルと、一般式（ＶＩ
Ｉ）（式中、Ｒ2は上記定義に従う）のベンゼンアセト
ニトリルを、ナトリウムアミドの存在下で反応させる。
一般式（ＶＩＩＩ）のエノールを得、酸性媒質中で処理
して一般式（ＩＸ）のケトンを得、これを例えば水酸化
カリウムおよびトリエチレングリコールの存在下でヒド
ラジン水化物によって還元し、一般式（Ｘ）の化合物を
得、最後に、該化合物を接触還元するかまたは例えばク
ロロぎ酸トリクロロエチルと反応させ、得られた生成物
を酢酸中、亜鉛で処理することによる化学的な脱保護で
脱ベンジル化し、一般式（ＩＩ’）の化合物を得る。該
化合物は一般式（ＩＩ）においてＡおよびＢがＣＨ2で
ある化合物に相当する。
【０００７】反応式３は文献（J.Org.Chem., 22, 1376
(1957)）と同様の方法である。まず式（ＸＩ）の４−メ
チルピリジンを無水酢酸中、一般式（ＸＩＩ）（式中、
Ｒ2は上記定義に従う）のベンズアルデヒドと反応させ
る。得られた一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を接触還元に
付す。
(1957)）と同様の方法である。まず式（ＸＩ）の４−メ
チルピリジンを無水酢酸中、一般式（ＸＩＩ）（式中、
Ｒ2は上記定義に従う）のベンズアルデヒドと反応させ
る。得られた一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を接触還元に
付す。
【０００８】反応式２
【化７】
【０００９】反応式３
【化８】
【００１０】一般式（ＶＩ）（ＶＩＩ）（ＸＩ）（ＸＩ
Ｉ）の出発物質は市販品から入手可能である。ある種の
特別な化合物の製造方法は以下の実施例に示した。一般
式（ＩＩＩ）の出発物質も既知であるか、既知の方法ま
たは文献［例、Patent Application EP-0351282; J.Me
d.Chem.,29、 2433 (1986)]に記載の方法と類似の方法で
製造することができる。即ち、例えばＲ1によって適切
に置換されるキノリン−２（１Ｈ）−オンを出発物質と
して用い、接触還元し対応する３，４−ジヒドロキノリ
ン−２（１Ｈ）−オンを得、次いで塩化アルミニウムの
存在下で塩化クロロ酢酸と反応させて一般式（ＩＩＩ）
の化合物を得る。最後に、ラセミ体から、光学的に純粋
なキラル酸との付加塩の形成、分別結晶、および塩基の
遊離等の常法により、本発明のエナンチオマーを得る。
Ｉ）の出発物質は市販品から入手可能である。ある種の
特別な化合物の製造方法は以下の実施例に示した。一般
式（ＩＩＩ）の出発物質も既知であるか、既知の方法ま
たは文献［例、Patent Application EP-0351282; J.Me
d.Chem.,29、 2433 (1986)]に記載の方法と類似の方法で
製造することができる。即ち、例えばＲ1によって適切
に置換されるキノリン−２（１Ｈ）−オンを出発物質と
して用い、接触還元し対応する３，４−ジヒドロキノリ
ン−２（１Ｈ）−オンを得、次いで塩化アルミニウムの
存在下で塩化クロロ酢酸と反応させて一般式（ＩＩＩ）
の化合物を得る。最後に、ラセミ体から、光学的に純粋
なキラル酸との付加塩の形成、分別結晶、および塩基の
遊離等の常法により、本発明のエナンチオマーを得る。
【００１１】以下に実施例を挙げ、本発明化合物の製造
方法を説明する。生成化合物の構造を元素分析、ＩＲお
よびＮＭＲで確認した。標題の括弧内に示した化合物番
号は後述の表記載の番号に対応する。ローマ字体の数字
で示した実施例および化合物は一般式（ＩＩ’）の出発
物質４−（２−フェニルエチル）ピペリジン化合物を表
し、アラビア文字の数字で示した実施例および化合物は
一般式（Ｉ）の最終化合物を表す。
方法を説明する。生成化合物の構造を元素分析、ＩＲお
よびＮＭＲで確認した。標題の括弧内に示した化合物番
号は後述の表記載の番号に対応する。ローマ字体の数字
で示した実施例および化合物は一般式（ＩＩ’）の出発
物質４−（２−フェニルエチル）ピペリジン化合物を表
し、アラビア文字の数字で示した実施例および化合物は
一般式（Ｉ）の最終化合物を表す。
【００１２】実施例Ｉ （化合物番号ＩＩＩ）４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジ
ン塩酸塩 Ｉ．１．２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］
プロパ−２−エンニトリル 容量５００mlの丸底フラスコに４−フルオロベンゼンア
セトニトリル１３.５ｇ（０.１mol）、トルエン５０ml、
およびナトリウムアミド４.４ｇを入れる。混合物を室
温で３０分間撹拌した後、滴下ロートから１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル２７.２
ｇ（０.１１モル）を加える。添加終了後、混合物を８
０℃で３０分間加熱する。次いで氷浴で冷し、水３００
mlを加える。混合物を３０分間撹拌し、酢酸１５mlを加
える。生成した黄色沈澱をろ別、水洗し、五塩化りんの
存在下で乾燥する。化合物１７.６ｇを得、これをその
まま次工程に用いる。
ン塩酸塩 Ｉ．１．２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］
プロパ−２−エンニトリル 容量５００mlの丸底フラスコに４−フルオロベンゼンア
セトニトリル１３.５ｇ（０.１mol）、トルエン５０ml、
およびナトリウムアミド４.４ｇを入れる。混合物を室
温で３０分間撹拌した後、滴下ロートから１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル２７.２
ｇ（０.１１モル）を加える。添加終了後、混合物を８
０℃で３０分間加熱する。次いで氷浴で冷し、水３００
mlを加える。混合物を３０分間撹拌し、酢酸１５mlを加
える。生成した黄色沈澱をろ別、水洗し、五塩化りんの
存在下で乾燥する。化合物１７.６ｇを得、これをその
まま次工程に用いる。
【００１３】Ｉ．２．２−（４−フルオロフェニル）−
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エタ
ノン 氷水浴中の容量５００mlの丸底フラスコに水２５ml、濃
硫酸５０mlおよび酢酸５０mlを入れ、２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジル］プロパ−２−エンニトリル
２４.４ｇ（０.０７２モル）を加える。混合物を１２時
間還流する。丸底フラスコを氷水浴で冷却する。容量１
Ｌのエーレンマイヤーフラスコに氷２００mlを入れ、上
で得た生成物をゆっくりと加える；酢酸エチル２００ml
と水酸化アンモニウム２００mlを加え、ｐＨを９に調節
する。混合物をデカントして有機相を回収し、水相を酢
酸エチル１５０mlで３回抽出する。有機相を分取し、ｐ
Ｈが７〜８になるまで水１５０mlで３回洗浄する。硫酸
ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、酢酸エチルを減
圧留去する。油状化合物２０.７ｇを得、これをそのま
ま次工程に用いる。
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エタ
ノン 氷水浴中の容量５００mlの丸底フラスコに水２５ml、濃
硫酸５０mlおよび酢酸５０mlを入れ、２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジル］プロパ−２−エンニトリル
２４.４ｇ（０.０７２モル）を加える。混合物を１２時
間還流する。丸底フラスコを氷水浴で冷却する。容量１
Ｌのエーレンマイヤーフラスコに氷２００mlを入れ、上
で得た生成物をゆっくりと加える；酢酸エチル２００ml
と水酸化アンモニウム２００mlを加え、ｐＨを９に調節
する。混合物をデカントして有機相を回収し、水相を酢
酸エチル１５０mlで３回抽出する。有機相を分取し、ｐ
Ｈが７〜８になるまで水１５０mlで３回洗浄する。硫酸
ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、酢酸エチルを減
圧留去する。油状化合物２０.７ｇを得、これをそのま
ま次工程に用いる。
【００１４】Ｉ．３．４−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］−１−（フェニルメチル）ピペリジン 容量１Ｌの丸底フラスコに２−（４−フルオロフェニ
ル）−１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ル］エタノン６２ｇ（０.１９９モル）の、エタノール
４００ml中溶液を加える。ヒドラジン水化物１１.６ml
（０.２３モル）を加え、混合物を２.５時間還流する。
これを氷浴で冷却し、溶液を半量まで濃縮すると生成物
が折出する。次いで水４００mlを加え、混合物を撹拌
し、白色沈澱をろ過する。この沈澱の液を切り、五塩化
りんの存在下でデシケーター内で乾燥する。中間体ヒド
ラゾン７３.３ｇを得る。この６４.８ｇ（約０.１９９
モル）をとり、トリエチレングリコール３００mlに入
れ、水酸化カリウム３０ｇを加える。混合物を迅速に加
熱し、２００℃で１時間加熱する。これを氷中で急冷す
る。次いで水６００mlを加え、混合物を酢酸エチルで３
回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
暗栗色の油状物質を得、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製する。薄く着色した油状物質３６.６８ｇ
を得、これをそのまま次工程に用いる。
ル）エチル］−１−（フェニルメチル）ピペリジン 容量１Ｌの丸底フラスコに２−（４−フルオロフェニ
ル）−１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ル］エタノン６２ｇ（０.１９９モル）の、エタノール
４００ml中溶液を加える。ヒドラジン水化物１１.６ml
（０.２３モル）を加え、混合物を２.５時間還流する。
これを氷浴で冷却し、溶液を半量まで濃縮すると生成物
が折出する。次いで水４００mlを加え、混合物を撹拌
し、白色沈澱をろ過する。この沈澱の液を切り、五塩化
りんの存在下でデシケーター内で乾燥する。中間体ヒド
ラゾン７３.３ｇを得る。この６４.８ｇ（約０.１９９
モル）をとり、トリエチレングリコール３００mlに入
れ、水酸化カリウム３０ｇを加える。混合物を迅速に加
熱し、２００℃で１時間加熱する。これを氷中で急冷す
る。次いで水６００mlを加え、混合物を酢酸エチルで３
回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
暗栗色の油状物質を得、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製する。薄く着色した油状物質３６.６８ｇ
を得、これをそのまま次工程に用いる。
【００１５】Ｉ．４．４−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］ピペリジン塩酸塩 Ｐarr装置に４−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１−（フェニルメチル）ピペリジン９.８ｇ（約
０.０３３モル）のエタノール１００mlおよび１規定塩
酸１０ml中溶液を加える。１０％パラジウム／炭素１ｇ
を加え、０.３５ＭＰａ、５０℃で６時間水素添加を行
う。触媒をろ過し、水とエタノールで洗浄し、濃塩酸２
mlを加える。混合物をエタノール／トルエン混合物と共
に共沸蒸留で蒸発乾固する。残渣をテトラヒドロフラン
１００mlにとり再度蒸発させる。混合物を１５分間撹拌
し、沈澱折出の開始を観察する。ジイソプロピルエーテ
ル２０mlを加え、混合物をさらに１５分間撹拌する。固
形物を迅速に濾過した後、五塩化りんの存在下でデシケ
ーター内で乾燥する。標題の化合物５ｇを得る。ｍｐ＝
１３１−１３２℃。
ル）エチル］ピペリジン塩酸塩 Ｐarr装置に４−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１−（フェニルメチル）ピペリジン９.８ｇ（約
０.０３３モル）のエタノール１００mlおよび１規定塩
酸１０ml中溶液を加える。１０％パラジウム／炭素１ｇ
を加え、０.３５ＭＰａ、５０℃で６時間水素添加を行
う。触媒をろ過し、水とエタノールで洗浄し、濃塩酸２
mlを加える。混合物をエタノール／トルエン混合物と共
に共沸蒸留で蒸発乾固する。残渣をテトラヒドロフラン
１００mlにとり再度蒸発させる。混合物を１５分間撹拌
し、沈澱折出の開始を観察する。ジイソプロピルエーテ
ル２０mlを加え、混合物をさらに１５分間撹拌する。固
形物を迅速に濾過した後、五塩化りんの存在下でデシケ
ーター内で乾燥する。標題の化合物５ｇを得る。ｍｐ＝
１３１−１３２℃。
【００１６】実施例ＩＩ （化合物番号ＩＶ）４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン
酢酸塩 ＩＩ．１．２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］
プロパ−２−エンニトリル 容量５００mlの丸底フラスコに４−クロロベンゼンアセ
トニトリル３０.３ｇ（０.２mol）、トルエン１００ml、
およびナトリウムアミド８.８ｇを入れる。混合物を室
温で３０分間撹拌した後、滴下ロートからトルエン４０
mlで希釈した１−フェニルメチル−４−ピペリジンカル
ボン酸エチル４９.４ｇ（約０.２モル）を加える。添加
終了後、混合物を８０℃で３時間加熱する。次いで氷浴
で冷し、水８００mlを加え、混合物を３０分間撹拌し、
酢酸１５mlを加える。生成した沈澱をろ別、水洗し、五
塩化りんの存在下で乾燥する。化合物６５.６７ｇを
得、これをそのまま次工程に用いる。
酢酸塩 ＩＩ．１．２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］
プロパ−２−エンニトリル 容量５００mlの丸底フラスコに４−クロロベンゼンアセ
トニトリル３０.３ｇ（０.２mol）、トルエン１００ml、
およびナトリウムアミド８.８ｇを入れる。混合物を室
温で３０分間撹拌した後、滴下ロートからトルエン４０
mlで希釈した１−フェニルメチル−４−ピペリジンカル
ボン酸エチル４９.４ｇ（約０.２モル）を加える。添加
終了後、混合物を８０℃で３時間加熱する。次いで氷浴
で冷し、水８００mlを加え、混合物を３０分間撹拌し、
酢酸１５mlを加える。生成した沈澱をろ別、水洗し、五
塩化りんの存在下で乾燥する。化合物６５.６７ｇを
得、これをそのまま次工程に用いる。
【００１７】ＩＩ．２．２−（４−クロロフェニル）−
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エタ
ノン 氷水浴中の容量５００mlの丸底フラスコに水５０ml、濃
硫酸１００mlおよび酢酸１００mlを入れ、撹拌下、２−
（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジル］プロパ−２−エ
ンニトリル３０.２１ｇ（０.０８６モル）を加える。混
合物を１２時間還流する。容量１Ｌのエーレンマイヤー
フラスコに氷２００mlを入れ、上で得た生成物をゆっく
りと加え、水酸化アンモニウム４００mlを加えてｐＨを
８〜９の間に調節する。混合物を氷冷しながら撹拌し、
折出した沈澱をろ別、水洗した後、五塩化りんの存在下
で乾燥する。化合物２８.７５ｇを得、これをそのまま
次工程に用いる。
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エタ
ノン 氷水浴中の容量５００mlの丸底フラスコに水５０ml、濃
硫酸１００mlおよび酢酸１００mlを入れ、撹拌下、２−
（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジル］プロパ−２−エ
ンニトリル３０.２１ｇ（０.０８６モル）を加える。混
合物を１２時間還流する。容量１Ｌのエーレンマイヤー
フラスコに氷２００mlを入れ、上で得た生成物をゆっく
りと加え、水酸化アンモニウム４００mlを加えてｐＨを
８〜９の間に調節する。混合物を氷冷しながら撹拌し、
折出した沈澱をろ別、水洗した後、五塩化りんの存在下
で乾燥する。化合物２８.７５ｇを得、これをそのまま
次工程に用いる。
【００１８】ＩＩ．３．４−［２−（４−クロロフェニ
ル）エチル］−１−（フェニルメチル）ピペリジン 容量５００mlの丸底フラスコに２−（４−クロロフェニ
ル）−１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ル］エタノン２６.２６ｇ（０.０８モル）のエタノール
１６０ml中溶液を加える。ヒドラジン水化物４.７ml
（０.０９３モル）を加え、混合物を１.５時間還流す
る。これを氷浴で冷却し、溶液を半量まで濃縮すると生
成物が折出する。次いで水１６０mlと酢酸エチル２００
mlを加え、混合物を撹拌し、有機相を分離する；水相を
もう一度抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
結晶性の油状物質として中間体ヒドラゾン２８.３ｇを
得る。これをトリエチレングリコール１３０mlに入れ、
水酸化カリウム１４ｇを加える。混合物を素早く加熱
し、２００℃で１時間加熱する。これを氷中で急冷す
る。次いで水２６０mlを加え、混合物を酢酸エチルで５
回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
栗色の油状物質２７.０７ｇを得、これをそのまま次工
程に用いる。
ル）エチル］−１−（フェニルメチル）ピペリジン 容量５００mlの丸底フラスコに２−（４−クロロフェニ
ル）−１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ル］エタノン２６.２６ｇ（０.０８モル）のエタノール
１６０ml中溶液を加える。ヒドラジン水化物４.７ml
（０.０９３モル）を加え、混合物を１.５時間還流す
る。これを氷浴で冷却し、溶液を半量まで濃縮すると生
成物が折出する。次いで水１６０mlと酢酸エチル２００
mlを加え、混合物を撹拌し、有機相を分離する；水相を
もう一度抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
結晶性の油状物質として中間体ヒドラゾン２８.３ｇを
得る。これをトリエチレングリコール１３０mlに入れ、
水酸化カリウム１４ｇを加える。混合物を素早く加熱
し、２００℃で１時間加熱する。これを氷中で急冷す
る。次いで水２６０mlを加え、混合物を酢酸エチルで５
回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
栗色の油状物質２７.０７ｇを得、これをそのまま次工
程に用いる。
【００１９】Ｉ．４．４−［２−（４−クロロフェニ
ル）エチル］ピペリジン酢酸塩 容量５００mlの丸底フラスコに４−［２−（４−クロロ
フェニル）エチル］−１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン１０.７ｇ（０.０３４モル）、クロロぎ酸トリクロロ
エチル１４.４ｇ（０.０６８モル）、炭酸カリウム０.
５ｇ、およびトルエン１００mlを加える。混合物を５時
間還流し、放冷し、水２００mlを加え、混合物を撹拌
し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。油状物質２１.７ｇを得、こ
れを容量５００mlの丸底フラスコに入れ、酢酸１５０ml
と粉末亜鉛９.１３ｇ（０.１３９モル）を加え、混合物
を一夜撹拌する。亜鉛をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残
渣をジエチルエーテルで処理して沈澱を折出させ、固形
物をろ別し、ジエチルエーテル洗浄し、五塩化りんの存
在下で乾燥させる。最終的に粗生成物７.６ｇを得る。
ｍｐ＝１５５℃。
ル）エチル］ピペリジン酢酸塩 容量５００mlの丸底フラスコに４−［２−（４−クロロ
フェニル）エチル］−１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン１０.７ｇ（０.０３４モル）、クロロぎ酸トリクロロ
エチル１４.４ｇ（０.０６８モル）、炭酸カリウム０.
５ｇ、およびトルエン１００mlを加える。混合物を５時
間還流し、放冷し、水２００mlを加え、混合物を撹拌
し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。油状物質２１.７ｇを得、こ
れを容量５００mlの丸底フラスコに入れ、酢酸１５０ml
と粉末亜鉛９.１３ｇ（０.１３９モル）を加え、混合物
を一夜撹拌する。亜鉛をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残
渣をジエチルエーテルで処理して沈澱を折出させ、固形
物をろ別し、ジエチルエーテル洗浄し、五塩化りんの存
在下で乾燥させる。最終的に粗生成物７.６ｇを得る。
ｍｐ＝１５５℃。
【００２０】実施例ＩＩＩ （化合物番号ＶＩＩ）４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジ
ン塩酸塩 ＩＩＩ．１．４−［２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］ピペリジン 丸底フラスコに４−メチルピリジン４６.５６ｇ（４８.
６ml、０.５モル）、４−メトキシベンズアルデヒド１
２２.５ｇ（１０９.５ml、０.９モル）および無水酢酸
５０mlを加え、混合物を１８０℃で３.５時間加熱す
る。室温で一夜放置した後、減圧濃縮する。残渣を数回
ジエチルエーテルで洗浄し、五塩化りんの存在下で乾燥
する。化合物３５ｇを得、これをそのまま次工程に用い
る。ｍｐ＝１２２−１２３℃。
ン塩酸塩 ＩＩＩ．１．４−［２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］ピペリジン 丸底フラスコに４−メチルピリジン４６.５６ｇ（４８.
６ml、０.５モル）、４−メトキシベンズアルデヒド１
２２.５ｇ（１０９.５ml、０.９モル）および無水酢酸
５０mlを加え、混合物を１８０℃で３.５時間加熱す
る。室温で一夜放置した後、減圧濃縮する。残渣を数回
ジエチルエーテルで洗浄し、五塩化りんの存在下で乾燥
する。化合物３５ｇを得、これをそのまま次工程に用い
る。ｍｐ＝１２２−１２３℃。
【００２１】ＩＩＩ．２．４−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩 Ｐarr装置に４−［２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］ピペリジン３５ｇ（０.１６６モル）と、エタノー
ル１７５ml、１Ｎ塩酸１７５mlおよび１０％パラジウム
／炭素３ｇの混合物を加え、約０.３５ＭＰａ、５０℃
で１４時間水素添加を行う。触媒をろ過し、エタノール
で洗浄し、溶媒を減圧留去する。トルエンとの共沸蒸留
で痕跡量の水を残渣から除去し、残渣をジエチルエーテ
ルで洗浄し、五塩化りんの存在下で乾燥する。化合物３
６.０８ｇを得る。その３ｇを２−プロパノールから再
結晶し、生成物を五塩化りんの存在下、８０℃で乾燥す
る。化合物２.５３ｇを得る。ｍｐ＝１７８−１７９
℃。
ェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩 Ｐarr装置に４−［２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］ピペリジン３５ｇ（０.１６６モル）と、エタノー
ル１７５ml、１Ｎ塩酸１７５mlおよび１０％パラジウム
／炭素３ｇの混合物を加え、約０.３５ＭＰａ、５０℃
で１４時間水素添加を行う。触媒をろ過し、エタノール
で洗浄し、溶媒を減圧留去する。トルエンとの共沸蒸留
で痕跡量の水を残渣から除去し、残渣をジエチルエーテ
ルで洗浄し、五塩化りんの存在下で乾燥する。化合物３
６.０８ｇを得る。その３ｇを２−プロパノールから再
結晶し、生成物を五塩化りんの存在下、８０℃で乾燥す
る。化合物２.５３ｇを得る。ｍｐ＝１７８−１７９
℃。
【００２２】実施例ＩＶ （化合物番号ＶＩＩＩ）４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチ
ル］ピペリジン塩酸塩 ＩＶ．１．４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）エチル］ピペリジン 丸底フラスコに４−メチルピリジン４６.５６ｇ（４８.
６ml、０.５モル）、４−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド１０４.４７ｇ（８１.９ml、０.６モル）およ
び無水酢酸５０mlを加え、混合物を１８０℃で７.２５
時間加熱する。減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテ
ル１００mlでトリチュレート処理し、液をきり、五塩化
りんの存在下で乾燥する。化合物７３.６５ｇを得、こ
れをそのまま次工程に用いる。ｍｐ＝７２℃。
ル］ピペリジン塩酸塩 ＩＶ．１．４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）エチル］ピペリジン 丸底フラスコに４−メチルピリジン４６.５６ｇ（４８.
６ml、０.５モル）、４−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド１０４.４７ｇ（８１.９ml、０.６モル）およ
び無水酢酸５０mlを加え、混合物を１８０℃で７.２５
時間加熱する。減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテ
ル１００mlでトリチュレート処理し、液をきり、五塩化
りんの存在下で乾燥する。化合物７３.６５ｇを得、こ
れをそのまま次工程に用いる。ｍｐ＝７２℃。
【００２３】ＩＶ．２．４−［２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩 Ｐarr装置に４−［２−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチル］ピペリジン７３.１５ｇ（０.２９３モ
ル）と、エタノール３５０ml、１Ｎ塩酸３５０mlおよび
１０％パラジウム／炭素５ｇの混合物とを加え、約０.
３５ＭＰａ、５０℃で８時間水素添加を行う。触媒をろ
過して分離し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧留去
し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、五塩化りんの存
在下で乾燥する。化合物３７.２ｇを得る。その３ｇを
トルエン３０mlから再結晶し、化合物をジエチルエーテ
ル３０mlにとり、液を切り、五塩化りんの存在下、８０
℃で乾燥して化合物２.７２ｇを得る。ｍｐ＝１６６−
１６７℃。
メチルフェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩 Ｐarr装置に４−［２−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチル］ピペリジン７３.１５ｇ（０.２９３モ
ル）と、エタノール３５０ml、１Ｎ塩酸３５０mlおよび
１０％パラジウム／炭素５ｇの混合物とを加え、約０.
３５ＭＰａ、５０℃で８時間水素添加を行う。触媒をろ
過して分離し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧留去
し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、五塩化りんの存
在下で乾燥する。化合物３７.２ｇを得る。その３ｇを
トルエン３０mlから再結晶し、化合物をジエチルエーテ
ル３０mlにとり、液を切り、五塩化りんの存在下、８０
℃で乾燥して化合物２.７２ｇを得る。ｍｐ＝１６６−
１６７℃。
【００２４】実施例Ｖ （化合物番号ＸＩＶ）Ｎ−［４−［２−（４−ピペリジル）エチル］フェニ
ル］アセトアミド塩酸塩 Ｖ．１．４−［２−（４−ニトロフェニル）エチルピリ
ジン 丸底フラスコに４−ニトロベンズアルデヒド１５.１１
ｇ（０.１モル）、４−メチルピリジン９.３ｇ（０.１モ
ル）、および無水酢酸１５mlを入れ、この混合物を油浴
（油の温度１８０℃）上で７時間加熱する。減圧濃縮
し、残渣を石油エーテルにとり、トリチュレート処理
し、固形物をろ過し、乾燥する。
ル］アセトアミド塩酸塩 Ｖ．１．４−［２−（４−ニトロフェニル）エチルピリ
ジン 丸底フラスコに４−ニトロベンズアルデヒド１５.１１
ｇ（０.１モル）、４−メチルピリジン９.３ｇ（０.１モ
ル）、および無水酢酸１５mlを入れ、この混合物を油浴
（油の温度１８０℃）上で７時間加熱する。減圧濃縮
し、残渣を石油エーテルにとり、トリチュレート処理
し、固形物をろ過し、乾燥する。
【００２５】Ｖ．２．４ー［２−（４−ピリジル）エチ
ル］ベンゼンアミン 上記Ｖ．１．の生成物、エタノール１４０ml、１Ｎ塩酸
１００ml、および１０％パラジウム／炭素３ｇをＰarr
フラスコに入れ、０.２８ＭＰａ、室温で８時間水素添
加を行う。触媒をろ過して分離し、ろ液を蒸発させ、残
渣をトルエンとエントレインメントしてジエチルエーテ
ル中でトリチュレートする。乾燥後、生成物１０.３ｇ
を得る。ｍｐ＝１０８−１１０℃。
ル］ベンゼンアミン 上記Ｖ．１．の生成物、エタノール１４０ml、１Ｎ塩酸
１００ml、および１０％パラジウム／炭素３ｇをＰarr
フラスコに入れ、０.２８ＭＰａ、室温で８時間水素添
加を行う。触媒をろ過して分離し、ろ液を蒸発させ、残
渣をトルエンとエントレインメントしてジエチルエーテ
ル中でトリチュレートする。乾燥後、生成物１０.３ｇ
を得る。ｍｐ＝１０８−１１０℃。
【００２６】Ｖ．３．Ｎ−［４−［２−（４−ピリジ
ル）エチル］フェニル］アセトアミド 丸底フラスコに４ー［２−（４−ピペリジル）エチル］
ベンゼンアミン５ｇ（０.０２５モル）およびジクロロ
メタン２５mlを加え、混合物を室温で５分間撹拌して溶
液を得る。これに無水酢酸１０mlを加え、混合物を室温
で２時間撹拌する。沈澱をろ別し、水５０mlにとり、希
水酸化アンモニウムを加え、混合物を３０分間撹拌し、
折出した白色沈澱をろ過して分離し、水洗し、五塩化り
んの存在下で乾燥する。化合物５.３５ｇを得る。ｍｐ
＝１７８℃。
ル）エチル］フェニル］アセトアミド 丸底フラスコに４ー［２−（４−ピペリジル）エチル］
ベンゼンアミン５ｇ（０.０２５モル）およびジクロロ
メタン２５mlを加え、混合物を室温で５分間撹拌して溶
液を得る。これに無水酢酸１０mlを加え、混合物を室温
で２時間撹拌する。沈澱をろ別し、水５０mlにとり、希
水酸化アンモニウムを加え、混合物を３０分間撹拌し、
折出した白色沈澱をろ過して分離し、水洗し、五塩化り
んの存在下で乾燥する。化合物５.３５ｇを得る。ｍｐ
＝１７８℃。
【００２７】Ｖ．４．Ｎ−［４−［２−（４−ピペリジ
ル）エチル］フェニル］アセトアミド塩酸塩 Ｐarr装置に、エタノール５０mlおよび１Ｎ塩酸２５ml
の混合物中のＮ−［４−［２−（４−ピリジル）エチ
ル］フェニル］アセトアミド５.２５ｇを入れ、１０％
パラジウム／炭素０.５ｇを加え、０.３５ＭＰａ、５０
℃で１６時間水素添加を行う。触媒をろ過して分離し、
溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールとジエチルエーテル
との混合物にとりトリチュレートする。ろ過し五塩化り
んの存在下で乾燥し、生成物５.２ｇを得る。その１ｇ
を１％濃塩酸を含有するプロパノールから再結晶し、化
合物０.６８ｇを得る。ｍｐ＝２５６−２５８℃。
ル）エチル］フェニル］アセトアミド塩酸塩 Ｐarr装置に、エタノール５０mlおよび１Ｎ塩酸２５ml
の混合物中のＮ−［４−［２−（４−ピリジル）エチ
ル］フェニル］アセトアミド５.２５ｇを入れ、１０％
パラジウム／炭素０.５ｇを加え、０.３５ＭＰａ、５０
℃で１６時間水素添加を行う。触媒をろ過して分離し、
溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールとジエチルエーテル
との混合物にとりトリチュレートする。ろ過し五塩化り
んの存在下で乾燥し、生成物５.２ｇを得る。その１ｇ
を１％濃塩酸を含有するプロパノールから再結晶し、化
合物０.６８ｇを得る。ｍｐ＝２５６−２５８℃。
【００２８】実施例ＶＩ （化合物番号ＸＩ）４−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ピ
ペリジン塩酸塩 ＶＩ．１．４−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）
エチル］ピペリジン 丸底フラスコに３，５−ジフルオロベンズアルデヒド２
５ｇ（０.１７６モル）、４−メチルピリジン１６.３７
ｇ（０.１７６モル）および酢酸２０mlを加え、混合物
を浴温１８０℃の油浴で７時間加熱する。溶媒を減圧留
去し、冷却時に結晶化する油状物質を得る。残渣をジイ
ソプロピルエーテル５０mlにとり、混合物をトリチュレ
ートし、固形物をろ過して分離し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、五塩化りんの存在下で乾燥する。生成物
３０.９４ｇを得る。ｍｐ＝１１４℃。
ペリジン塩酸塩 ＶＩ．１．４−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）
エチル］ピペリジン 丸底フラスコに３，５−ジフルオロベンズアルデヒド２
５ｇ（０.１７６モル）、４−メチルピリジン１６.３７
ｇ（０.１７６モル）および酢酸２０mlを加え、混合物
を浴温１８０℃の油浴で７時間加熱する。溶媒を減圧留
去し、冷却時に結晶化する油状物質を得る。残渣をジイ
ソプロピルエーテル５０mlにとり、混合物をトリチュレ
ートし、固形物をろ過して分離し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、五塩化りんの存在下で乾燥する。生成物
３０.９４ｇを得る。ｍｐ＝１１４℃。
【００２９】ＶＩ．２．４−［２−（３，５−ジフルオ
ロフェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩 Ｐarrフラスコに、４−［２−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）エチル］ピペリジン３０.９０ｇ（０.１４２モ
ル）、エタノール１４０ml、１Ｎ塩酸１４０mlおよび１
０％パラジウム／炭素２.５ｇを入れ、０.３５ＭＰａで
１４時間水素添加を行う。触媒をろ過して分離し、ろ液
を蒸発させ、残渣をトルエンとエントレインメントした
後、五塩化りんの存在下で乾燥する。化合物３０.８８
ｇを得る。その１.５ｇをトルエン６０mlから再結晶し
て精製し、ジエチルエーテルで洗浄した後、五塩化りん
の存在下で乾燥し、最終的に純粋な塩酸塩１.２８ｇを
得る。ｍｐ＝１６１−１６２℃。下記の表１は一般式
（ＩＩ’）の幾つかの化合物の化学構造および物性を示
す。「塩」の欄で、ＨＣｌは塩酸塩、ＡｃＯＨは酢酸塩
を表す。「ｍ.ｐ.（℃）」の欄で＊は粗生成物であり、
未精製であってその構造は元素分析で確認されていない
ことを表す。
ロフェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩 Ｐarrフラスコに、４−［２−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）エチル］ピペリジン３０.９０ｇ（０.１４２モ
ル）、エタノール１４０ml、１Ｎ塩酸１４０mlおよび１
０％パラジウム／炭素２.５ｇを入れ、０.３５ＭＰａで
１４時間水素添加を行う。触媒をろ過して分離し、ろ液
を蒸発させ、残渣をトルエンとエントレインメントした
後、五塩化りんの存在下で乾燥する。化合物３０.８８
ｇを得る。その１.５ｇをトルエン６０mlから再結晶し
て精製し、ジエチルエーテルで洗浄した後、五塩化りん
の存在下で乾燥し、最終的に純粋な塩酸塩１.２８ｇを
得る。ｍｐ＝１６１−１６２℃。下記の表１は一般式
（ＩＩ’）の幾つかの化合物の化学構造および物性を示
す。「塩」の欄で、ＨＣｌは塩酸塩、ＡｃＯＨは酢酸塩
を表す。「ｍ.ｐ.（℃）」の欄で＊は粗生成物であり、
未精製であってその構造は元素分析で確認されていない
ことを表す。
【００３０】表１ 一般式（ＩＩ’）の４−（２−フェ
ニルエチル）ピペリジン化合物
ニルエチル）ピペリジン化合物
【化９】
【表１】
【００３１】実施例１ （化合物番号３）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−（４
−フルオロフェニル）エチル］−１−ピペリジル］エチ
ル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒ
ドロキノリン−２（１Ｈ）−オン４.５ｇ（０.０２モ
ル）、エタノール１００mlおよび水２０mlを入れる。４
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン
塩酸塩４.９ｇ（０.０２モル）、次いで炭酸ナトリウム
４ｇ（約０.０４モル）を加える。混合物を１.２５時間
還流する。これを放冷した後、水素化ホウ素カリウム９
ｇを加える。さらに２時間撹拌した後、室温で一夜放置
する。次いで水２００mlを加え、混合物を１時間撹拌し
た後、折出した沈澱をろ過する。よく水洗した後、水を
切り、五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾燥す
る。得られた生成物をジクロロメタン／メタノール
（９：１）混合物を溶離液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、エタノール９０mlから再結晶
する。五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾燥し、
次いで８０℃で真空乾燥する。化合物５.３３ｇを得
る。ｍｐ＝１５９−１６０℃。
−フルオロフェニル）エチル］−１−ピペリジル］エチ
ル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒ
ドロキノリン−２（１Ｈ）−オン４.５ｇ（０.０２モ
ル）、エタノール１００mlおよび水２０mlを入れる。４
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン
塩酸塩４.９ｇ（０.０２モル）、次いで炭酸ナトリウム
４ｇ（約０.０４モル）を加える。混合物を１.２５時間
還流する。これを放冷した後、水素化ホウ素カリウム９
ｇを加える。さらに２時間撹拌した後、室温で一夜放置
する。次いで水２００mlを加え、混合物を１時間撹拌し
た後、折出した沈澱をろ過する。よく水洗した後、水を
切り、五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾燥す
る。得られた生成物をジクロロメタン／メタノール
（９：１）混合物を溶離液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、エタノール９０mlから再結晶
する。五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾燥し、
次いで８０℃で真空乾燥する。化合物５.３３ｇを得
る。ｍｐ＝１５９−１６０℃。
【００３２】実施例２ （化合物番号４）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−（４
−クロロフェニル）エチル］−１−ピペリジル］エチ
ル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン ２．１．４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピ
ペリジン塩酸塩 ４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（フ
ェニルメチル）ピペリジン２５.１４ｇ（０.０８モル）
の、無水ジクロロメタン１００mlおよびクロロぎ酸エチ
ル８.４ml（０.０８８モル）中溶液を丸底フラスコに入
れる。混合物を３.５時間還流する。溶媒を留去し、残
渣をイソプロピルエーテルを溶離液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。薄く着色した油状
物質を回収し、これに３０％容量の水酸化ナトリウム溶
液５０mlおよびエタノール１００mlを加える。混合物を
８０℃で２６時間加熱する。蒸発乾固し、残渣を水１０
０mlと飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlにとる。混合
物を酢酸エチルで３回再結晶し、有機相を飽和塩化ナト
リウム水溶液でｐＨが中性になるまで洗浄する。有機相
に濃塩酸５mlを加え、蒸発乾固する。生成物は結晶化す
る。エタノールとの共沸エントレインメントを行い、沈
澱をエーテルにとり、混合物をろ過し、沈澱をエーテル
洗浄した後、五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾
燥する。塩酸塩８.３５ｇを得、これをそのまま次工程
に用いる。
−クロロフェニル）エチル］−１−ピペリジル］エチ
ル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン ２．１．４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピ
ペリジン塩酸塩 ４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（フ
ェニルメチル）ピペリジン２５.１４ｇ（０.０８モル）
の、無水ジクロロメタン１００mlおよびクロロぎ酸エチ
ル８.４ml（０.０８８モル）中溶液を丸底フラスコに入
れる。混合物を３.５時間還流する。溶媒を留去し、残
渣をイソプロピルエーテルを溶離液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。薄く着色した油状
物質を回収し、これに３０％容量の水酸化ナトリウム溶
液５０mlおよびエタノール１００mlを加える。混合物を
８０℃で２６時間加熱する。蒸発乾固し、残渣を水１０
０mlと飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlにとる。混合
物を酢酸エチルで３回再結晶し、有機相を飽和塩化ナト
リウム水溶液でｐＨが中性になるまで洗浄する。有機相
に濃塩酸５mlを加え、蒸発乾固する。生成物は結晶化す
る。エタノールとの共沸エントレインメントを行い、沈
澱をエーテルにとり、混合物をろ過し、沈澱をエーテル
洗浄した後、五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾
燥する。塩酸塩８.３５ｇを得、これをそのまま次工程
に用いる。
【００３３】２．２．（±）−６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１
−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−
２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−（クロロアセチル）
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.３
５ｇ（０.０１５モル）、４−［２−（４−クロロフェ
ニル）エチル］ピペリジン塩酸塩３.９０ｇ（０.０１５
モル）および炭酸ナトリウム４.２４ｇ（０.０４モル）
のエタノール８０mlおよび水２０ml中溶液を入れる。混
合物を１時間還流する。これを室温で放冷した後、水素
化ホウ素カリウム７.２５ｇを加える。混合物を撹拌し
た後、室温で一夜放置する。次いで水１６０mlを加え、
混合物を撹拌した後、折出した沈澱をろ過して採取す
る。水洗した後、水を切り、五塩化りんの存在下、デシ
ケーター内で乾燥する。得られた生成物をエタノール３
５０mlから再結晶した後、プロパノール８０mlから再結
晶する。化合物４.１２ｇを得る。ｍｐ＝１８９−１９
０℃。
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１
−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−
２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−（クロロアセチル）
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.３
５ｇ（０.０１５モル）、４−［２−（４−クロロフェ
ニル）エチル］ピペリジン塩酸塩３.９０ｇ（０.０１５
モル）および炭酸ナトリウム４.２４ｇ（０.０４モル）
のエタノール８０mlおよび水２０ml中溶液を入れる。混
合物を１時間還流する。これを室温で放冷した後、水素
化ホウ素カリウム７.２５ｇを加える。混合物を撹拌し
た後、室温で一夜放置する。次いで水１６０mlを加え、
混合物を撹拌した後、折出した沈澱をろ過して採取す
る。水洗した後、水を切り、五塩化りんの存在下、デシ
ケーター内で乾燥する。得られた生成物をエタノール３
５０mlから再結晶した後、プロパノール８０mlから再結
晶する。化合物４.１２ｇを得る。ｍｐ＝１８９−１９
０℃。
【００３４】実施例３ （化合物番号１８）（±）−８−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−
［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−
ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−８−フルオロ
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.６
ｇ（０.０１５モル）、４−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］ピペリジン塩酸塩３.６５ｇ（０.０１５
モル）、および炭酸ナトリウム３ｇ（約０.０３モル）
の、エタノール８０mlおよび水２０ml混合物中溶液を入
れる。混合物を１.２５時間還流する。これを冷却した
後、水素化ホウ素カリウム７ｇを加える。混合物をさら
に３時間撹拌した後、一夜放置する。水１６０mlを加
え、混合物を３０分間撹拌した後、沈澱をろ過して集め
る。水洗した後、五塩化りんの存在下、デシケーター内
で乾燥し、さらにジクロロメタン／メタノール（９：
１）混合物を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。生成物を２−プロパノール７０ml
から再結晶し、五塩化りんの存在下、８０℃で乾燥す
る。化合物２.９３ｇを得る。ｍｐ＝１６３−１６４
℃。
［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−
ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−８−フルオロ
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.６
ｇ（０.０１５モル）、４−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］ピペリジン塩酸塩３.６５ｇ（０.０１５
モル）、および炭酸ナトリウム３ｇ（約０.０３モル）
の、エタノール８０mlおよび水２０ml混合物中溶液を入
れる。混合物を１.２５時間還流する。これを冷却した
後、水素化ホウ素カリウム７ｇを加える。混合物をさら
に３時間撹拌した後、一夜放置する。水１６０mlを加
え、混合物を３０分間撹拌した後、沈澱をろ過して集め
る。水洗した後、五塩化りんの存在下、デシケーター内
で乾燥し、さらにジクロロメタン／メタノール（９：
１）混合物を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。生成物を２−プロパノール７０ml
から再結晶し、五塩化りんの存在下、８０℃で乾燥す
る。化合物２.９３ｇを得る。ｍｐ＝１６３−１６４
℃。
【００３５】実施例４ （化合物番号１０）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−（３−フェ
ニルプロピル）−１−ピペリジル］エチル］−３，４−
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−（クロロアセチル）
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.３
５ｇ（０.０１５モル）のエタノール１００mlと水２０m
l中溶液、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン３.
０５ｇ（０.０１５モル）、および炭酸ナトリウム２.１
２ｇ（０.０２モル）を入れる。混合物を１時間還流す
る。これを室温まで放冷した後、水素化ホウ素カリウム
６.４ｇを加える。混合物を撹拌した後、室温で一夜放
置する。水２００mlを加え、混合物を撹拌する；折出し
た沈澱をろ過し、よく水洗した後、五塩化りんの存在
下、デシケーター内で乾燥し、エタノールから再結晶す
る。乾燥し、化合物４.０４ｇを得る。ｍｐ＝１６４−
１６５℃。
ニルプロピル）−１−ピペリジル］エチル］−３，４−
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−（クロロアセチル）
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.３
５ｇ（０.０１５モル）のエタノール１００mlと水２０m
l中溶液、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン３.
０５ｇ（０.０１５モル）、および炭酸ナトリウム２.１
２ｇ（０.０２モル）を入れる。混合物を１時間還流す
る。これを室温まで放冷した後、水素化ホウ素カリウム
６.４ｇを加える。混合物を撹拌した後、室温で一夜放
置する。水２００mlを加え、混合物を撹拌する；折出し
た沈澱をろ過し、よく水洗した後、五塩化りんの存在
下、デシケーター内で乾燥し、エタノールから再結晶す
る。乾燥し、化合物４.０４ｇを得る。ｍｐ＝１６４−
１６５℃。
【００３６】実施例５ （化合物番号１１）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェ
ニル−２−オキソエチル）−１−ピペリジル］エチル］
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン ５．
１． １−フェニル−２−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジル］エタノン 容量５００mlの丸底フラスコに２.３５ｇ（０.０９６６
at．−ｇ）のマグネシウム回転子とジエチルエーテル
４０mlを入れ、混合物をゆっくり撹拌し、ブロモベンゼ
ン１mlを加え、次いでヨウ素結晶を加える。撹拌を早
め、還流温度でジエチルエーテル２０ml中のブロモベン
ゼン９.２ml（合計０.０９６６等量）を加える。混合物
を室温まで放冷する。僅かに還流を維持するよう加熱し
ながら１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアセト
ニトリル１０ｇ（０.０４６６モル）のジエチルエーテ
ル１０ml中溶液を静かに加える。還流を３.２５時間続
ける。混合物を氷水浴で冷却し、水１００ml、次いで５
Ｎ塩酸５０mlをゆっくりと加え、混合物を１.５時間室
温で撹拌する。沈澱が生成し、これをろ過して回収し、
水洗する。五塩化りんの存在下で乾燥した後、生成物１
５.８ｇを得、これをそのまま次工程に用いる。
ニル−２−オキソエチル）−１−ピペリジル］エチル］
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン ５．
１． １−フェニル−２−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジル］エタノン 容量５００mlの丸底フラスコに２.３５ｇ（０.０９６６
at．−ｇ）のマグネシウム回転子とジエチルエーテル
４０mlを入れ、混合物をゆっくり撹拌し、ブロモベンゼ
ン１mlを加え、次いでヨウ素結晶を加える。撹拌を早
め、還流温度でジエチルエーテル２０ml中のブロモベン
ゼン９.２ml（合計０.０９６６等量）を加える。混合物
を室温まで放冷する。僅かに還流を維持するよう加熱し
ながら１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアセト
ニトリル１０ｇ（０.０４６６モル）のジエチルエーテ
ル１０ml中溶液を静かに加える。還流を３.２５時間続
ける。混合物を氷水浴で冷却し、水１００ml、次いで５
Ｎ塩酸５０mlをゆっくりと加え、混合物を１.５時間室
温で撹拌する。沈澱が生成し、これをろ過して回収し、
水洗する。五塩化りんの存在下で乾燥した後、生成物１
５.８ｇを得、これをそのまま次工程に用いる。
【００３７】５．２．４−［（２−フェニル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）メチル］−１−（フェニルメ
チル）ピペリジン トルエン１５０ml中の１−フェニル−２−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジル］エタノン１５.８ｇ
（０.０４６６モル）溶液を丸底フラスコに入れる。エ
チレングリコール３０ｇ（２７ml）と４−メチルベンゼ
ンスルホン酸１６ｇとを加える。混合物をＤean−Ｓtar
k装置を用いて３.５時間還流する。トルエンを減圧留去
し、酢酸エチル１５０ml、次いで３０％容量の水酸化ア
ンモニウム溶液５０mlを加える。混合物を撹拌し、デカ
ントし、酢酸エチルで２回目の抽出を行い、有機相を分
取し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。油状物質１４.５６
ｇを得、これをそのまま次工程に用いる。
ジオキソラン−２−イル）メチル］−１−（フェニルメ
チル）ピペリジン トルエン１５０ml中の１−フェニル−２−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジル］エタノン１５.８ｇ
（０.０４６６モル）溶液を丸底フラスコに入れる。エ
チレングリコール３０ｇ（２７ml）と４−メチルベンゼ
ンスルホン酸１６ｇとを加える。混合物をＤean−Ｓtar
k装置を用いて３.５時間還流する。トルエンを減圧留去
し、酢酸エチル１５０ml、次いで３０％容量の水酸化ア
ンモニウム溶液５０mlを加える。混合物を撹拌し、デカ
ントし、酢酸エチルで２回目の抽出を行い、有機相を分
取し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。油状物質１４.５６
ｇを得、これをそのまま次工程に用いる。
【００３８】５．３．４−［（２−フェニル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）メチル］ピペリジン エタノール１００mlおよび水２０ml中の４−［（２−フ
ェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−
１−（フェニルメチル）ピペリジン１４.５６ｇ（０.０
４３モル）溶液をＰarr装置に入れる。１０％パラジウ
ム／炭素１ｇを加える。混合物を０.３５ＭＰaで５０℃
において５時間水素添加する。触媒をろ過して除き、
水、次いでエタノールで洗浄する。ろ液を回収し溶媒を
減圧留去する。油状物質１０.２６ｇを得、これをその
まま次工程に用いる。
ジオキソラン−２−イル）メチル］ピペリジン エタノール１００mlおよび水２０ml中の４−［（２−フ
ェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−
１−（フェニルメチル）ピペリジン１４.５６ｇ（０.０
４３モル）溶液をＰarr装置に入れる。１０％パラジウ
ム／炭素１ｇを加える。混合物を０.３５ＭＰaで５０℃
において５時間水素添加する。触媒をろ過して除き、
水、次いでエタノールで洗浄する。ろ液を回収し溶媒を
減圧留去する。油状物質１０.２６ｇを得、これをその
まま次工程に用いる。
【００３９】５．４．（±）−６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−［（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，
４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコにエタノール１００mlおよ
び水２０ml中の４−［（２−フェニル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）メチル］ピペリジン５.１３ｇ（０.
０２０７モル）溶液、６−（クロロアセチル）−３，４
−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン４.６４ｇ（０.
０２０７モル）、および炭酸ナトリウム２.２ｇ（０.０
２０７モル）を入れる。混合物を８０℃で１.２５時間
還流する。これを室温まで放冷した後、水素化ホウ素カ
リウム９.８ｇを加える。混合物を室温で撹拌し続けた
後、一夜放置する。水２００mlを加え、混合物を撹拌す
る。折出したベージュ色の沈澱をろ過する。この沈澱を
水洗し、水きりする。湿った化合物７.５４ｇを得、こ
れをそのまま次工程に用いる。
２−［４−［（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，
４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコにエタノール１００mlおよ
び水２０ml中の４−［（２−フェニル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）メチル］ピペリジン５.１３ｇ（０.
０２０７モル）溶液、６−（クロロアセチル）−３，４
−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン４.６４ｇ（０.
０２０７モル）、および炭酸ナトリウム２.２ｇ（０.０
２０７モル）を入れる。混合物を８０℃で１.２５時間
還流する。これを室温まで放冷した後、水素化ホウ素カ
リウム９.８ｇを加える。混合物を室温で撹拌し続けた
後、一夜放置する。水２００mlを加え、混合物を撹拌す
る。折出したベージュ色の沈澱をろ過する。この沈澱を
水洗し、水きりする。湿った化合物７.５４ｇを得、こ
れをそのまま次工程に用いる。
【００４０】５．５．（±）−６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１−
ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）メチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，４
−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン７.５４ｇ（０.
０１７３モル）を入れる。化合物を塩酸規定液１５０ml
に懸濁し、エタノール５０mlを加え、混合物を８０℃で
１時間、次いで１００℃で１時間加熱する。蒸発乾固
し、ガム状残渣をエタノール２５ml、酢酸エチル２５ml
およびアンモニウム溶液（２６−２８容量％の水酸化ア
ンモニウム）１５０mlの混合物にとる。混合物を室温で
１時間撹拌した後、生成した栗色の沈澱をろ過して得
る。これを五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾燥
した後、ジクロロメタン／メタノール混合物（９：１）
を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけて精製する。得られた生成物をプロパノール４５ml
から再結晶する。化合物１.４５ｇを得る。ｍｐ＝１８
６−１８７℃。
２−［４−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１−
ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）メチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，４
−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン７.５４ｇ（０.
０１７３モル）を入れる。化合物を塩酸規定液１５０ml
に懸濁し、エタノール５０mlを加え、混合物を８０℃で
１時間、次いで１００℃で１時間加熱する。蒸発乾固
し、ガム状残渣をエタノール２５ml、酢酸エチル２５ml
およびアンモニウム溶液（２６−２８容量％の水酸化ア
ンモニウム）１５０mlの混合物にとる。混合物を室温で
１時間撹拌した後、生成した栗色の沈澱をろ過して得
る。これを五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾燥
した後、ジクロロメタン／メタノール混合物（９：１）
を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけて精製する。得られた生成物をプロパノール４５ml
から再結晶する。化合物１.４５ｇを得る。ｍｐ＝１８
６−１８７℃。
【００４１】実施例６ （化合物番号１３）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−（４
−フルオロフェニル−１−オキソエチル）−１−ピペリ
ジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン ６．１． 容量５００mlの丸底フラスコに（４−フルオ
ロフェニル）アセトニトリル１３.５ｇ（０.１モル）、
トルエン５０ml、およびナトリウムアミド４.４ｇを入
れる。混合物を室温で３０分間撹拌した後、滴下ロート
から１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボン
酸エチル２７.２ｇ（０.１１モル）を加える。添加終了
後、混合物を８０℃で３０分間加熱する。次いで氷浴で
冷し、水３００mlを加える。混合物を３０分間撹拌し、
酢酸１５mlを加える。黄色沈澱が生成し、これをろ別、
水洗し、五塩化りんの存在下で乾燥する。化合物１７.
６ｇを得、これをそのまま次工程に用いる。
−フルオロフェニル−１−オキソエチル）−１−ピペリ
ジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン ６．１． 容量５００mlの丸底フラスコに（４−フルオ
ロフェニル）アセトニトリル１３.５ｇ（０.１モル）、
トルエン５０ml、およびナトリウムアミド４.４ｇを入
れる。混合物を室温で３０分間撹拌した後、滴下ロート
から１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボン
酸エチル２７.２ｇ（０.１１モル）を加える。添加終了
後、混合物を８０℃で３０分間加熱する。次いで氷浴で
冷し、水３００mlを加える。混合物を３０分間撹拌し、
酢酸１５mlを加える。黄色沈澱が生成し、これをろ別、
水洗し、五塩化りんの存在下で乾燥する。化合物１７.
６ｇを得、これをそのまま次工程に用いる。
【００４２】６．２．２−（４−フルオロフェニル）−
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エタ
ノン 氷水浴中の容量５００mlの丸底フラスコに水２５ml、濃
硫酸５０mlおよび酢酸５０mlを入れ、２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジル］プロパ−２−エンニトリル
２４.４ｇ（０.０７２モル）を加える。混合物を１２時
間還流する。丸底フラスコを氷水浴で冷却する。容量１
Ｌのエーレンマイヤーフラスコに氷２００mlを入れ、上
で得た生成物をゆっくりと加える；酢酸エチル２００ml
と水酸化アンモニウム２００mlを加え、ｐＨを９に調節
する。混合物をデカントして有機相を回収し、水相を酢
酸エチル１５０mlで３回抽出する。有機相を分取し、ｐ
Ｈが７〜８になるまで水１５０mlで３回洗浄する。硫酸
ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、酢酸エチルを減
圧留去する。油状化合物２０.７ｇを得、これをそのま
ま次工程に用いる。
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エタ
ノン 氷水浴中の容量５００mlの丸底フラスコに水２５ml、濃
硫酸５０mlおよび酢酸５０mlを入れ、２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジル］プロパ−２−エンニトリル
２４.４ｇ（０.０７２モル）を加える。混合物を１２時
間還流する。丸底フラスコを氷水浴で冷却する。容量１
Ｌのエーレンマイヤーフラスコに氷２００mlを入れ、上
で得た生成物をゆっくりと加える；酢酸エチル２００ml
と水酸化アンモニウム２００mlを加え、ｐＨを９に調節
する。混合物をデカントして有機相を回収し、水相を酢
酸エチル１５０mlで３回抽出する。有機相を分取し、ｐ
Ｈが７〜８になるまで水１５０mlで３回洗浄する。硫酸
ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、酢酸エチルを減
圧留去する。油状化合物２０.７ｇを得、これをそのま
ま次工程に用いる。
【００４３】６．３．４−［２−［（４−フルオロフェ
ニル）メチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］−
１−（フェニルメチル）ピペリジン Ｄean Ｓtark装置を備えた容量５００mlの丸底フラスコ
に２−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジル］エタノン１０.３５ｇ
（０.０３３モル）、トルエン１００ml、エチレングリ
コール２０ｇおよび４−メチルベンゼンスルホン酸１
０.３５ｇを入れ、混合物を１.７５時間還流する。トル
エンを留去し、残渣を酢酸エチル２００mlにとる。３０
％水酸化アンモニウム溶液１００mlを加え、有機相をデ
カントし、水１００mlで３回洗浄し、乾燥し、溶媒を減
圧留去する。油状物質１３.４ｇを得、これをそのまま
次工程に用いる。
ニル）メチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］−
１−（フェニルメチル）ピペリジン Ｄean Ｓtark装置を備えた容量５００mlの丸底フラスコ
に２−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジル］エタノン１０.３５ｇ
（０.０３３モル）、トルエン１００ml、エチレングリ
コール２０ｇおよび４−メチルベンゼンスルホン酸１
０.３５ｇを入れ、混合物を１.７５時間還流する。トル
エンを留去し、残渣を酢酸エチル２００mlにとる。３０
％水酸化アンモニウム溶液１００mlを加え、有機相をデ
カントし、水１００mlで３回洗浄し、乾燥し、溶媒を減
圧留去する。油状物質１３.４ｇを得、これをそのまま
次工程に用いる。
【００４４】６．４．４−［２−［（４−フルオロフェ
ニル）メチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピ
ペリジン エタノール１００mlおよび水２０ml中の４−［２−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル］−１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン１３.４ｇ（０.０３３モル）溶液をＰarr装置に入
れ、１０％パラジウム／炭素２ｇを加え、５０℃で水素
圧０.３５ＭＰaで５時間水素添加を行う。触媒をろ過し
て除き、水、次いでエタノールで洗浄する。ろ液から溶
媒を減圧留去し残渣を真空乾燥する。油状物質９.７４
ｇを得る。これは結晶化し、そのまま次工程に用いる。
ニル）メチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピ
ペリジン エタノール１００mlおよび水２０ml中の４−［２−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル］−１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン１３.４ｇ（０.０３３モル）溶液をＰarr装置に入
れ、１０％パラジウム／炭素２ｇを加え、５０℃で水素
圧０.３５ＭＰaで５時間水素添加を行う。触媒をろ過し
て除き、水、次いでエタノールで洗浄する。ろ液から溶
媒を減圧留去し残渣を真空乾燥する。油状物質９.７４
ｇを得る。これは結晶化し、そのまま次工程に用いる。
【００４５】６．５．（±）−６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジオキソラン−２−イル］−１−ピペリジル］エチル］
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコにエタノール８０mlおよび
水２０ml中の４−［２−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピペリジン
４.３７ｇ（０.０１６５モル）溶液を入れる。ここに６
−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン３.６９ｇ（０.０１６５モル）、および
炭酸ナトリウム２ｇ（約０.０２モル）を加える。混合
物を５０分間還流する。混合物を冷却した後、水素化ホ
ウ素カリウム８.５６ｇを加える。混合物を室温で撹拌
し続けた後、一夜放置する。水１６０mlを加え、混合物
を３０分間撹拌する。折出した沈澱をろ別し、水洗す
る。湿った化合物８.１４ｇを得、これをそのまま次工
程に用いる。
２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジオキソラン−２−イル］−１−ピペリジル］エチル］
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコにエタノール８０mlおよび
水２０ml中の４−［２−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピペリジン
４.３７ｇ（０.０１６５モル）溶液を入れる。ここに６
−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン３.６９ｇ（０.０１６５モル）、および
炭酸ナトリウム２ｇ（約０.０２モル）を加える。混合
物を５０分間還流する。混合物を冷却した後、水素化ホ
ウ素カリウム８.５６ｇを加える。混合物を室温で撹拌
し続けた後、一夜放置する。水１６０mlを加え、混合物
を３０分間撹拌する。折出した沈澱をろ別し、水洗す
る。湿った化合物８.１４ｇを得、これをそのまま次工
程に用いる。
【００４６】６．６．（±）−６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−（２−フルオロフェニル−１−オキソエチ
ル）−１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキ
ノリン−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジオキソラン−２−イル］−１−ピペリジル］エチル］
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン７.５
ｇ（０.０１６５モル）の塩酸規定液１５０ml懸濁液を
入れる。エタノール５０mlを加え、混合物を８０℃で１
時間撹拌する。これを放冷した後、蒸発乾固する。結晶
化した生成物をエタノール２５ml、酢酸エチル２５mlお
よびアンモニウム水溶液（２６−２８容量％の水酸化ア
ンモニウム）１５０mlの混合物にとる。混合物を室温で
２時間撹拌した後、ろ過し残渣をエタノールにとる。混
合物を撹拌し、少量の水を加え、不溶性物質をろ別す
る。生成物を五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾
燥した後、ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル混
合物（７０：１５：１５）を溶離液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけて精製する。得られた生
成物をプロパノール１０mlから再結晶する。化合物０.
８ｇを得る。ｍｐ＝１７１−１７２℃。
２−［４−（２−フルオロフェニル−１−オキソエチ
ル）−１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキ
ノリン−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジオキソラン−２−イル］−１−ピペリジル］エチル］
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン７.５
ｇ（０.０１６５モル）の塩酸規定液１５０ml懸濁液を
入れる。エタノール５０mlを加え、混合物を８０℃で１
時間撹拌する。これを放冷した後、蒸発乾固する。結晶
化した生成物をエタノール２５ml、酢酸エチル２５mlお
よびアンモニウム水溶液（２６−２８容量％の水酸化ア
ンモニウム）１５０mlの混合物にとる。混合物を室温で
２時間撹拌した後、ろ過し残渣をエタノールにとる。混
合物を撹拌し、少量の水を加え、不溶性物質をろ別す
る。生成物を五塩化りんの存在下、デシケーター内で乾
燥した後、ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル混
合物（７０：１５：１５）を溶離液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけて精製する。得られた生
成物をプロパノール１０mlから再結晶する。化合物０.
８ｇを得る。ｍｐ＝１７１−１７２℃。
【００４７】実施例７ （化合物番号１５）（±）−８−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−
［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジル］エチ
ル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン ７．１． Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−フェニ
ルプロパ−２−エンアミド トルエン３００ml中の２−フルオロベンゼンアミン３
３.３ｇ（０.３モル）溶液の入った丸底フラスコを氷浴
に入れる。ピリジン２５.５mlを加え、次いでフェニルプ
ロパ−２−エノイル５０ｇ（０.３モル）のトルエン３
００ml中溶液を滴下する。丸底フラスコを氷浴に入れた
まま、１時間撹拌し、次いで混合物を室温で１夜放置す
る。沈澱をろ別、水洗し、石油エーテルで洗浄し、五塩
化りんの存在下、デシケーター内で乾燥する。化合物３
６.２ｇを得る。ｍｐ＝１１６℃。
［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジル］エチ
ル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン ７．１． Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−フェニ
ルプロパ−２−エンアミド トルエン３００ml中の２−フルオロベンゼンアミン３
３.３ｇ（０.３モル）溶液の入った丸底フラスコを氷浴
に入れる。ピリジン２５.５mlを加え、次いでフェニルプ
ロパ−２−エノイル５０ｇ（０.３モル）のトルエン３
００ml中溶液を滴下する。丸底フラスコを氷浴に入れた
まま、１時間撹拌し、次いで混合物を室温で１夜放置す
る。沈澱をろ別、水洗し、石油エーテルで洗浄し、五塩
化りんの存在下、デシケーター内で乾燥する。化合物３
６.２ｇを得る。ｍｐ＝１１６℃。
【００４８】７．２．８−フルオロキノリン−２（１
Ｈ）−オン クロロベンゼン１８０mlにＮ−（２−フルオロフェニ
ル）−３−フェニルプロパ−２−エンアミド３４ｇ
（０.１４１モル）を懸濁する。撹拌下、塩化アルミニ
ウム９３ｇ（０.７モル）を少量のフラクションに分け
て加える。混合物を３.５時間還流する。少し冷却し、
撹拌下、水／氷混合物１Ｌにゆっくりと注加する。沈澱
を得、これを水、次いで石油エーテルで洗浄する。五塩
化りんの存在下、デシケーター内で乾燥する。化合物２
２.５ｇを得る。ｍｐ＝１９３℃。
Ｈ）−オン クロロベンゼン１８０mlにＮ−（２−フルオロフェニ
ル）−３−フェニルプロパ−２−エンアミド３４ｇ
（０.１４１モル）を懸濁する。撹拌下、塩化アルミニ
ウム９３ｇ（０.７モル）を少量のフラクションに分け
て加える。混合物を３.５時間還流する。少し冷却し、
撹拌下、水／氷混合物１Ｌにゆっくりと注加する。沈澱
を得、これを水、次いで石油エーテルで洗浄する。五塩
化りんの存在下、デシケーター内で乾燥する。化合物２
２.５ｇを得る。ｍｐ＝１９３℃。
【００４９】７．３．８−フルオロ−３，４−ジヒドロ
キノリン−２（１Ｈ）−オン ８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン２２ｇ（０.
１３４モル）を、１０％パラジウム／炭素２ｇを含有す
るエタノール１００mlおよび塩酸規定液５０mlの混合物
に入れ、５０℃、０.３５ＭＰaで１０時間水素添加を行
う。熱時懸濁液をろ過し触媒を熱エタノールで洗浄す
る。ろ液から白色塊が折出する。これを蒸発乾固し、残
渣を少量の石油エーテルでトリチュレート処理する。混
合物をろ過し、液を切り、デシケーター内で乾燥する。
化合物１７.８５ｇを得る。ｍｐ＝１４０℃。
キノリン−２（１Ｈ）−オン ８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン２２ｇ（０.
１３４モル）を、１０％パラジウム／炭素２ｇを含有す
るエタノール１００mlおよび塩酸規定液５０mlの混合物
に入れ、５０℃、０.３５ＭＰaで１０時間水素添加を行
う。熱時懸濁液をろ過し触媒を熱エタノールで洗浄す
る。ろ液から白色塊が折出する。これを蒸発乾固し、残
渣を少量の石油エーテルでトリチュレート処理する。混
合物をろ過し、液を切り、デシケーター内で乾燥する。
化合物１７.８５ｇを得る。ｍｐ＝１４０℃。
【００５０】７．４．６−（クロロアセチル）−８−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 塩化アルミニウム４２.４ｇ（０.３１８モル）、ジクロ
ロメタン３０ml、塩化アセチルクロリド２３.９ｇ（１
７ml、０.２１２モル）を容量５００mlの丸底フラスコ
に入れる。混合物を室温で３０分間撹拌した後、８−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１７.５ｇ（０.１０６モル）を少量のフラクションに分
けて迅速に加える。混合物を８０℃で３.５時間加熱す
る。黒ずんだ溶液を得、これを、水／氷混合物１Ｌにゆ
っくりと注加する。混合物を１５分間撹拌し、沈澱をろ
別し、水で十分に洗浄し、水を切り、デシケーター内で
乾燥する。化合物２５ｇを得る。ｍｐ＝１９４℃。
ルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 塩化アルミニウム４２.４ｇ（０.３１８モル）、ジクロ
ロメタン３０ml、塩化アセチルクロリド２３.９ｇ（１
７ml、０.２１２モル）を容量５００mlの丸底フラスコ
に入れる。混合物を室温で３０分間撹拌した後、８−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１７.５ｇ（０.１０６モル）を少量のフラクションに分
けて迅速に加える。混合物を８０℃で３.５時間加熱す
る。黒ずんだ溶液を得、これを、水／氷混合物１Ｌにゆ
っくりと注加する。混合物を１５分間撹拌し、沈澱をろ
別し、水で十分に洗浄し、水を切り、デシケーター内で
乾燥する。化合物２５ｇを得る。ｍｐ＝１９４℃。
【００５１】７．５．（±）−８−フルオロ−６−［１
−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェニルエチル）−１
−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−
２（１Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−８−フルオロ
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.６
２ｇ（０.０１５モル）、４−（２−フェニルエチル）
ピペリジン塩酸塩３.３８ｇ（０.０１５モル）および炭
酸ナトリウム４ｇ（約０.０４モル）を入れる。エタノ
ール８０mlと水２０mlを加える。混合物を１時間還流す
る。冷却し、水素化ホウ素カリウム７ｇを一度で加え
る。混合物を室温で２.５時間撹拌する。水１５０mlを
加え、混合物を撹拌した後、折出した沈澱をろ過する。
これを乾燥し、２−プロパノール５０mlから再結晶し、
乾燥する。固形物２.５ｇを得る。ｍｐ＝１３８−１４
０℃。
−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェニルエチル）−１
−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−
２（１Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−８−フルオロ
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.６
２ｇ（０.０１５モル）、４−（２−フェニルエチル）
ピペリジン塩酸塩３.３８ｇ（０.０１５モル）および炭
酸ナトリウム４ｇ（約０.０４モル）を入れる。エタノ
ール８０mlと水２０mlを加える。混合物を１時間還流す
る。冷却し、水素化ホウ素カリウム７ｇを一度で加え
る。混合物を室温で２.５時間撹拌する。水１５０mlを
加え、混合物を撹拌した後、折出した沈澱をろ過する。
これを乾燥し、２−プロパノール５０mlから再結晶し、
乾燥する。固形物２.５ｇを得る。ｍｐ＝１３８−１４
０℃。
【００５２】実施例８ （化合物番号１７）（±）−８−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−
［４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−
ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−８−フルオロ
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.６
ｇ（０.０１５モル）、４−［２−（３−フルオロフェ
ニル）エチル］ピペリジン塩酸塩３.６ｇ（０.０１５モ
ル）および炭酸ナトリウム３ｇ（約０.０３モル）、お
よびエタノール８０mlと水２０mlの混合物を加える。混
合物を１.５時間還流する。冷却し水素化ホウ素カリウ
ム７ｇを加える。混合物を室温で一夜撹拌し、水１６０
mlに注加し、１時間撹拌する。折出した沈澱をろ過、水
洗、水切りした後、五塩化りんの存在下、デシケーター
内で乾燥する。生成物４.９ｇを得、これを、ジクロロ
メタン／メタノール混合物（９：１）を溶離液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製する。
油状物質４ｇを得る。これを２−プロパノール３０mlか
ら結晶化する。乾燥し、精製した生成物２.４ｇを得
る。ｍｐ＝１１６−１１７℃。
［４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−
ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−８−フルオロ
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.６
ｇ（０.０１５モル）、４−［２−（３−フルオロフェ
ニル）エチル］ピペリジン塩酸塩３.６ｇ（０.０１５モ
ル）および炭酸ナトリウム３ｇ（約０.０３モル）、お
よびエタノール８０mlと水２０mlの混合物を加える。混
合物を１.５時間還流する。冷却し水素化ホウ素カリウ
ム７ｇを加える。混合物を室温で一夜撹拌し、水１６０
mlに注加し、１時間撹拌する。折出した沈澱をろ過、水
洗、水切りした後、五塩化りんの存在下、デシケーター
内で乾燥する。生成物４.９ｇを得、これを、ジクロロ
メタン／メタノール混合物（９：１）を溶離液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製する。
油状物質４ｇを得る。これを２−プロパノール３０mlか
ら結晶化する。乾燥し、精製した生成物２.４ｇを得
る。ｍｐ＝１１６−１１７℃。
【００５３】実施例９ （化合物番号９、９ａおよび９ｂ）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−［４
−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１−ピ
ペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン ９．１．（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−
［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチ
ル］−１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキ
ノリン−２（１Ｈ）−オン 容量１Ｌの丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン２２.３
ｇ（０.１モル）、４−［２−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］エチル］ピペリジン塩酸塩２９.３ｇ
（０.１モル）、炭酸ナトリウム２１.２ｇ（０.２モ
ル）、エタノール４００mlおよび水１００mlを入れ、混
合物を油浴（浴温１２０℃）中で１時間加熱する。冷水
浴を用いて冷却し、水８００mlに注加し、栗色の沈澱を
ろ別し、水洗し、得られた中間体ケトン４ｇを他の使用
のために得る。残りをエタノール４００mlと水１００ml
にとり、水素化ホウ素カリウム８０ｇを加え、混合物を
室温で２日間撹拌する。混合物を水８００mlに注加し、
３０分間撹拌する。沈澱をろ過、水洗し、五塩化りんの
存在下、デシケーター内で乾燥する。生成物３４.６４
ｇを得、これを、２−プロパノール４４０mlから再結晶
し、五塩化りんの存在下で乾燥し、精製物３１.１８ｇ
を得る。その２０ｇをエナンチオマーの分離に用い、残
り１１.１８ｇを最後に２−プロパノール１２０mlから
再結晶し、五塩化りんの存在下で乾燥し、最終的に純粋
な化合物９.９４ｇを得る。ｍｐ＝１６３−１６４℃。
−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１−ピ
ペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２
（１Ｈ）−オン ９．１．（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−
［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチ
ル］−１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキ
ノリン−２（１Ｈ）−オン 容量１Ｌの丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン２２.３
ｇ（０.１モル）、４−［２−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］エチル］ピペリジン塩酸塩２９.３ｇ
（０.１モル）、炭酸ナトリウム２１.２ｇ（０.２モ
ル）、エタノール４００mlおよび水１００mlを入れ、混
合物を油浴（浴温１２０℃）中で１時間加熱する。冷水
浴を用いて冷却し、水８００mlに注加し、栗色の沈澱を
ろ別し、水洗し、得られた中間体ケトン４ｇを他の使用
のために得る。残りをエタノール４００mlと水１００ml
にとり、水素化ホウ素カリウム８０ｇを加え、混合物を
室温で２日間撹拌する。混合物を水８００mlに注加し、
３０分間撹拌する。沈澱をろ過、水洗し、五塩化りんの
存在下、デシケーター内で乾燥する。生成物３４.６４
ｇを得、これを、２−プロパノール４４０mlから再結晶
し、五塩化りんの存在下で乾燥し、精製物３１.１８ｇ
を得る。その２０ｇをエナンチオマーの分離に用い、残
り１１.１８ｇを最後に２−プロパノール１２０mlから
再結晶し、五塩化りんの存在下で乾燥し、最終的に純粋
な化合物９.９４ｇを得る。ｍｐ＝１６３−１６４℃。
【００５４】９．２．（−）−６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジ
ヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン エーレンマイヤーフラスコに（±）−６−［１−ヒドロ
キシ−２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］エチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，
４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン２０ｇ（０.
０４４８モル）、Ｌ（＋）−マンデル酸６.８ｇ（０.０
４４８モル）およびエタノール１００mlを入れる。混合
物を撹拌すると塊が形成され、これを還流し塩が溶ける
まで（約１５００ml等量）エタノールを加える。混合物
を熱時ろかし、ろ液を加熱して沈澱を再溶解し、エタノ
ール６０mlを加えて澄明な溶液を得、これを撹拌せずに
室温で４時間放置する。折出した結晶をろ過し、少量の
エタノールで洗浄し、五塩化りんの存在下、乾燥する。
生成物１４.５６ｇを得、これをエタノールから２回再
結晶し、塩７.０９ｇを得る。ｍｐ＝２３４−２３４．
５℃。ジクロロメタン中、水酸化アンモニウムを用いて
常法通り塩基を遊離させる。有機相を分離し、溶媒を蒸
発させ、塩基をプロパノール５０mlから再結晶し、五塩
化りんの存在下で乾燥する。最終的に化合物４.３４ｇ
を得る。ｍｐ＝１７２−１７３℃。 ［α］D＝−３４.０°（ｃ＝１.０；ＣＨＣｌ3；２０
℃）
２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジ
ヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン エーレンマイヤーフラスコに（±）−６−［１−ヒドロ
キシ−２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］エチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，
４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン２０ｇ（０.
０４４８モル）、Ｌ（＋）−マンデル酸６.８ｇ（０.０
４４８モル）およびエタノール１００mlを入れる。混合
物を撹拌すると塊が形成され、これを還流し塩が溶ける
まで（約１５００ml等量）エタノールを加える。混合物
を熱時ろかし、ろ液を加熱して沈澱を再溶解し、エタノ
ール６０mlを加えて澄明な溶液を得、これを撹拌せずに
室温で４時間放置する。折出した結晶をろ過し、少量の
エタノールで洗浄し、五塩化りんの存在下、乾燥する。
生成物１４.５６ｇを得、これをエタノールから２回再
結晶し、塩７.０９ｇを得る。ｍｐ＝２３４−２３４．
５℃。ジクロロメタン中、水酸化アンモニウムを用いて
常法通り塩基を遊離させる。有機相を分離し、溶媒を蒸
発させ、塩基をプロパノール５０mlから再結晶し、五塩
化りんの存在下で乾燥する。最終的に化合物４.３４ｇ
を得る。ｍｐ＝１７２−１７３℃。 ［α］D＝−３４.０°（ｃ＝１.０；ＣＨＣｌ3；２０
℃）
【００５５】９．３．（＋）−６−［１−ヒドロキシ−
２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジ
ヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 上記９．２．工程の全母液を分取し、溶媒を留去し、蒸
留残渣にジクロロメタンおよび水酸化アンモニウムを加
え、有機相を分離し、溶媒を留去する。塩基１５ｇ
（０.０３３６モル）を得、これをエタノール１００ml
に懸濁し、Ｄ（−）−マンデル酸５.１１ｇを加え、混
合物を還流し、塩が溶解するまで（約１３００ml等量）
エタノールを加える。混合物を熱時ろかし、ろ液を加熱
して沈澱を再溶解し、溶液を撹拌せずに室温で４時間放
置する。折出した結晶をろ過し、少量のエタノールで洗
浄し、五塩化りんの存在下、乾燥する。生成物１０.９
６ｇを得、これをエタノールから２回再結晶し、塩６.
１１ｇを得る。ｍｐ＝２３４−２３５℃。ジクロロメタ
ン中、水酸化アンモニウム水溶液を用いて常法通り塩基
を遊離させる。有機相を分離し、溶媒を蒸発させ、塩基
をプロパノール５０mlから再結晶し、五塩化りんの存在
下で乾燥する。最終的に化合３.７８ｇを得る。ｍｐ＝
１７４−１７５℃。 ［α］D＝＋３５.０°（ｃ＝１.０；ＣＨＣｌ3；２０
℃）
２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エチル］−１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジ
ヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 上記９．２．工程の全母液を分取し、溶媒を留去し、蒸
留残渣にジクロロメタンおよび水酸化アンモニウムを加
え、有機相を分離し、溶媒を留去する。塩基１５ｇ
（０.０３３６モル）を得、これをエタノール１００ml
に懸濁し、Ｄ（−）−マンデル酸５.１１ｇを加え、混
合物を還流し、塩が溶解するまで（約１３００ml等量）
エタノールを加える。混合物を熱時ろかし、ろ液を加熱
して沈澱を再溶解し、溶液を撹拌せずに室温で４時間放
置する。折出した結晶をろ過し、少量のエタノールで洗
浄し、五塩化りんの存在下、乾燥する。生成物１０.９
６ｇを得、これをエタノールから２回再結晶し、塩６.
１１ｇを得る。ｍｐ＝２３４−２３５℃。ジクロロメタ
ン中、水酸化アンモニウム水溶液を用いて常法通り塩基
を遊離させる。有機相を分離し、溶媒を蒸発させ、塩基
をプロパノール５０mlから再結晶し、五塩化りんの存在
下で乾燥する。最終的に化合３.７８ｇを得る。ｍｐ＝
１７４−１７５℃。 ［α］D＝＋３５.０°（ｃ＝１.０；ＣＨＣｌ3；２０
℃）
【００５６】実施例１０ （化合物番号５１）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−［４
−（アセチルアミド）フェニル］エチル］−１−ピペリ
ジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒ
ドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.３５ｇ（０.０１５
モル）、Ｎ−［４−［２−（４−ピペリジル）エチル］
フェニル］アセトアミド塩酸塩４.２３ｇ（０.０１５モ
ル）、炭酸ナトリウム３.１８ｇ（０.０３モル）、エタ
ノール８０mlおよび水２０mlを入れ、混合物を２時間還
流する。放冷し、水素化ホウ素カリウム７ｇを加え、混
合物を室温で１夜撹拌する。水１６０mlを加え、混合物
を３０分間撹拌し、沈澱をろ別し、水洗し、乾燥する。
生成物５.５ｇを得、これを、プロパノールから再結晶
し、９０℃で乾燥する。最終化合物３.８ｇを得る。ｍ
ｐ＝２０５−２０６℃。
−（アセチルアミド）フェニル］エチル］−１−ピペリ
ジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒ
ドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.３５ｇ（０.０１５
モル）、Ｎ−［４−［２−（４−ピペリジル）エチル］
フェニル］アセトアミド塩酸塩４.２３ｇ（０.０１５モ
ル）、炭酸ナトリウム３.１８ｇ（０.０３モル）、エタ
ノール８０mlおよび水２０mlを入れ、混合物を２時間還
流する。放冷し、水素化ホウ素カリウム７ｇを加え、混
合物を室温で１夜撹拌する。水１６０mlを加え、混合物
を３０分間撹拌し、沈澱をろ別し、水洗し、乾燥する。
生成物５.５ｇを得、これを、プロパノールから再結晶
し、９０℃で乾燥する。最終化合物３.８ｇを得る。ｍ
ｐ＝２０５−２０６℃。
【００５７】実施例１１ （化合物番号３９）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェ
ニルエチル）−１−ピペリジル］エチル］−７−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン １１．１．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−フェニ
ルプロパ−２−エンアミド ３−フルオロベンゼンアミン３０ｇ（０.２７モル）、
トルエン３００mlおよびピリジン２５mlをエーレンマイ
ヤーフラスコに入れ、氷浴を用いて冷却し、３−フェニ
ルプロパ−２−エノイルクロリド４５ｇ（０.２７モ
ル）のトルエン３００ml中溶液を温度を１０℃以上にな
らないようにしながら滴下する。混合物を氷浴に入れた
まま、さらに１５分間、次いで室温で１夜撹拌する。沈
澱をろ過して除き、ろ液に水５０mlを加え、混合物を１
時間激しく撹拌する。沈澱をろ別し、水洗し、五塩化り
んの存在下、乾燥する。生成物５１ｇを得る。ｍｐ＝１
１５℃。
ニルエチル）−１−ピペリジル］エチル］−７−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン １１．１．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−フェニ
ルプロパ−２−エンアミド ３−フルオロベンゼンアミン３０ｇ（０.２７モル）、
トルエン３００mlおよびピリジン２５mlをエーレンマイ
ヤーフラスコに入れ、氷浴を用いて冷却し、３−フェニ
ルプロパ−２−エノイルクロリド４５ｇ（０.２７モ
ル）のトルエン３００ml中溶液を温度を１０℃以上にな
らないようにしながら滴下する。混合物を氷浴に入れた
まま、さらに１５分間、次いで室温で１夜撹拌する。沈
澱をろ過して除き、ろ液に水５０mlを加え、混合物を１
時間激しく撹拌する。沈澱をろ別し、水洗し、五塩化り
んの存在下、乾燥する。生成物５１ｇを得る。ｍｐ＝１
１５℃。
【００５８】１１．２．７−フルオロキノリン−２（１
Ｈ）−オンＮ −（３−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパ−
２−エンアミド５１ｇ（０.２１１モル）およびクロロ
ベンゼン２００mlを丸底フラスコに入れ、塩化アルミニ
ウム１４０ｇ（１.０５モル）を少量のフラクションに
分けて加え、混合物を４時間還流し、一夜放置する。水
／氷混合物に注加し、ろ過し、固形物を水、次いで石油
エーテルで洗浄し、風乾させる。化合物３４ｇを得る。
Ｈ）−オンＮ −（３−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパ−
２−エンアミド５１ｇ（０.２１１モル）およびクロロ
ベンゼン２００mlを丸底フラスコに入れ、塩化アルミニ
ウム１４０ｇ（１.０５モル）を少量のフラクションに
分けて加え、混合物を４時間還流し、一夜放置する。水
／氷混合物に注加し、ろ過し、固形物を水、次いで石油
エーテルで洗浄し、風乾させる。化合物３４ｇを得る。
【００５９】１１．３．７−フルオロ−３，４−ジヒド
ロキノリン−２（１Ｈ）−オン ７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン３４ｇ（０.
２０８モル）、エタノール１５０ml、１Ｎ塩酸５０ml、
および１０％パラジウム／炭素３ｇをＰarrフラスコに
入れ、５０℃、０.４２ＭＰaで１６時間水素添加を行
う。ろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させ、白色残渣
をエタノール５０mlでトリチュレート処理し、ろ別し、
五塩化りんの存在下で乾燥する。生成物２７.０３ｇを
得、これをそのまま次工程に用いる。
ロキノリン−２（１Ｈ）−オン ７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン３４ｇ（０.
２０８モル）、エタノール１５０ml、１Ｎ塩酸５０ml、
および１０％パラジウム／炭素３ｇをＰarrフラスコに
入れ、５０℃、０.４２ＭＰaで１６時間水素添加を行
う。ろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させ、白色残渣
をエタノール５０mlでトリチュレート処理し、ろ別し、
五塩化りんの存在下で乾燥する。生成物２７.０３ｇを
得、これをそのまま次工程に用いる。
【００６０】１１．４．６−（クロロアセチル）−７−
フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オ
ン 塩化アルミニウム６５ｇ（０.４９モル）、ジクロロメ
タン５０mlおよび塩化アセチルクロリド２６ml（０.３
２７モル）を容量５００mlの丸底フラスコに入れ、混合
物を室温で３０分間撹拌する。７−フルオロ−３，４−
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン２７ｇ（０.１６
３モル）を少量のフラクションに分けて加え、混合物を
４時間還流し、室温で一夜放置する。これを、水／氷混
合物３００mlにゆっくりと注加し、混合物を１０分間撹
拌し、沈澱をろ別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、液
を切り、五塩化りんの存在下で乾燥する。化合物３８ｇ
を得、これをそのまま次工程に用いる。 １１．５．（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−
（２−フェニルエチル）−１−ピペリジル］エチル］−
７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）
−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−７−フルオロ
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.６
ｇ（０.０１５モル）、４−（２−フェニルエチル）ピ
ペリジン塩酸塩３.３８ｇ、炭酸ナトリウム３.１８ｇ
（０.０３モル）、水１６０ml、水４０mlおよびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５０mlを入れ、混合物を室温で
３日間撹拌する。水素化ホウ素カリウム７ｇを加え、混
合物を室温で一夜撹拌する。水３５０mlに注加し、混合
物を３０分間撹拌し、沈澱をろ別し、ジクロロメタン／
メタノール（９：１）混合物を溶離液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、プロパノール６０
mlから再結晶し、五塩化りんの存在下で乾燥する。最終
化合物１.４８ｇを得る。ｍｐ＝１９９−２００℃。
フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オ
ン 塩化アルミニウム６５ｇ（０.４９モル）、ジクロロメ
タン５０mlおよび塩化アセチルクロリド２６ml（０.３
２７モル）を容量５００mlの丸底フラスコに入れ、混合
物を室温で３０分間撹拌する。７−フルオロ−３，４−
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン２７ｇ（０.１６
３モル）を少量のフラクションに分けて加え、混合物を
４時間還流し、室温で一夜放置する。これを、水／氷混
合物３００mlにゆっくりと注加し、混合物を１０分間撹
拌し、沈澱をろ別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、液
を切り、五塩化りんの存在下で乾燥する。化合物３８ｇ
を得、これをそのまま次工程に用いる。 １１．５．（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−
（２−フェニルエチル）−１−ピペリジル］エチル］−
７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）
−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−７−フルオロ
−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.６
ｇ（０.０１５モル）、４−（２−フェニルエチル）ピ
ペリジン塩酸塩３.３８ｇ、炭酸ナトリウム３.１８ｇ
（０.０３モル）、水１６０ml、水４０mlおよびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５０mlを入れ、混合物を室温で
３日間撹拌する。水素化ホウ素カリウム７ｇを加え、混
合物を室温で一夜撹拌する。水３５０mlに注加し、混合
物を３０分間撹拌し、沈澱をろ別し、ジクロロメタン／
メタノール（９：１）混合物を溶離液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、プロパノール６０
mlから再結晶し、五塩化りんの存在下で乾燥する。最終
化合物１.４８ｇを得る。ｍｐ＝１９９−２００℃。
【００６１】実施例１２ （化合物番号３６）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−（２
−メチルフェニル）エチル］−１−ピペリジル］エチ
ル］−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン １２．１．Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−フェニル
プロパ−２−エンアミド２−メチルベンゼンアミン３
２.１５ｇ（０.３モル）、トルエン３００mlおよびピリ
ジン２５.５mlを容量２Ｌの丸底フラスコに入れ、氷浴
を用いて冷却し、３−フェニルプロパ−２−エノイルク
ロリド５０ｇ（０.３モル）のトルエン３００ml中溶液
を滴下する。氷浴を除き、混合物を室温で３.５時間撹
拌した後、１夜放置する。白色沈澱をろ別し、水で数
回、次いでジエチルエーテルで洗浄し、五塩化りんの存
在下で乾燥する。生成物６９.４７ｇを得る。ｍｐ＝１
６６℃。
−メチルフェニル）エチル］−１−ピペリジル］エチ
ル］−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン １２．１．Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−フェニル
プロパ−２−エンアミド２−メチルベンゼンアミン３
２.１５ｇ（０.３モル）、トルエン３００mlおよびピリ
ジン２５.５mlを容量２Ｌの丸底フラスコに入れ、氷浴
を用いて冷却し、３−フェニルプロパ−２−エノイルク
ロリド５０ｇ（０.３モル）のトルエン３００ml中溶液
を滴下する。氷浴を除き、混合物を室温で３.５時間撹
拌した後、１夜放置する。白色沈澱をろ別し、水で数
回、次いでジエチルエーテルで洗浄し、五塩化りんの存
在下で乾燥する。生成物６９.４７ｇを得る。ｍｐ＝１
６６℃。
【００６２】１２．２．８−メチルキノリン−２（１
Ｈ）−オンＮ −（２−メチルフェニル）−３−フェニルプロパ−２
−エンアミド６７.５ｇ（０.２８４モル）およびクロロ
ベンゼン３７０mlを容量２Ｌの丸底フラスコに入れる；
混合物を撹拌し、塩化アルミニウム１８８.１ｇ（１.４
０９モル）を少量のフラクションに分けて加える。混合
物を４時間還流し、一夜放置する。水／氷混合物１Ｌに
ゆっくりと注加し、栗色の沈澱をろ別し、水で数回洗浄
し、次いでヘキサンで洗浄し、五塩化りんの存在下で乾
燥する。生成物４２.７６ｇを得る。ｍｐ＝２２４℃。
Ｈ）−オンＮ −（２−メチルフェニル）−３−フェニルプロパ−２
−エンアミド６７.５ｇ（０.２８４モル）およびクロロ
ベンゼン３７０mlを容量２Ｌの丸底フラスコに入れる；
混合物を撹拌し、塩化アルミニウム１８８.１ｇ（１.４
０９モル）を少量のフラクションに分けて加える。混合
物を４時間還流し、一夜放置する。水／氷混合物１Ｌに
ゆっくりと注加し、栗色の沈澱をろ別し、水で数回洗浄
し、次いでヘキサンで洗浄し、五塩化りんの存在下で乾
燥する。生成物４２.７６ｇを得る。ｍｐ＝２２４℃。
【００６３】１２．３．８−メチル−３，４−ジヒドロ
キノリン−２（１Ｈ）−オン ８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン４２.７６ｇ
（０.２６６モル）、エタノール２００ml、１Ｎ塩酸１
００ml、および１０％パラジウム／炭素４.２ｇをＰarr
フラスコに入れ、５０℃、０.２５ＭＰaで１５時間水素
添加を行う。熱時ろ過して触媒を除去し、熱エタノール
で洗浄し、ろ液を蒸発させ、残渣を石油エーテルで洗浄
し、五塩化りんの存在下で乾燥する。生成物３８.１５
ｇを得、これをそのまま次工程に用いる。ｍｐ＝１３１
−１３２℃。
キノリン−２（１Ｈ）−オン ８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン４２.７６ｇ
（０.２６６モル）、エタノール２００ml、１Ｎ塩酸１
００ml、および１０％パラジウム／炭素４.２ｇをＰarr
フラスコに入れ、５０℃、０.２５ＭＰaで１５時間水素
添加を行う。熱時ろ過して触媒を除去し、熱エタノール
で洗浄し、ろ液を蒸発させ、残渣を石油エーテルで洗浄
し、五塩化りんの存在下で乾燥する。生成物３８.１５
ｇを得、これをそのまま次工程に用いる。ｍｐ＝１３１
−１３２℃。
【００６４】１２．４．６−（クロロアセチル）−８−
メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 塩化アルミニウム５７.２１ｇ（０.４２９モル）、ジク
ロロメタン４５mlおよび塩化アセチルクロリド３２.３
２ｇ（２２.８ml、０.２８６モル）を容量５００mlの丸
底フラスコに入れ、混合物を室温で３０分間撹拌する。
８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−
オン２３.０２ｇ（０.２８６モル）を少量のフラクショ
ンに分けて加え、混合物を３.５時間還流する。これ
を、水／氷混合物１Ｌにゆっくりと注加し、混合物を１
０分間撹拌し、栗色の沈澱をろ別し、水で数回、次いで
石油エーテルで洗浄し、液を切り、五塩化りんの存在下
で乾燥する。化合物３３.４５ｇを得、これをそのまま
次工程に用いる。 １２．５．（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−
（２−（２−メチルフェニル）エチル］−１−ピペリジ
ル］エチル］−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン
−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−（クロロアセチル）
−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）
−オン３.５６ｇ（０.０１５モル）、４−［２−（２−
メチルフェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩３.６ｇ
（０.０１５モル）、炭酸ナトリウム４.２４ｇ（０.０
４モル）、エタノール１００mlおよび水２０mlを入れ、
混合物を１時間還流する。混合物を冷却し、水素化ホウ
素カリウム７.１６ｇを加え、混合物を室温で一夜撹拌
する。水２００mlを加え、混合物を３０分間撹拌し、沈
澱をろ別し、乾燥し、ジクロロメタン／メタノール
（９：１）混合物を溶離液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。生成物４.０９ｇを得、こ
れを、プロパノール１３０mlから再結晶し、五塩化りん
の存在下で乾燥する。生成物３.６８ｇを得、これをエ
タノール３２５mlからの２回目の再結晶に付し、最終生
成物３.２９ｇを得る。ｍｐ１８５−１８６℃。
メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 塩化アルミニウム５７.２１ｇ（０.４２９モル）、ジク
ロロメタン４５mlおよび塩化アセチルクロリド３２.３
２ｇ（２２.８ml、０.２８６モル）を容量５００mlの丸
底フラスコに入れ、混合物を室温で３０分間撹拌する。
８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−
オン２３.０２ｇ（０.２８６モル）を少量のフラクショ
ンに分けて加え、混合物を３.５時間還流する。これ
を、水／氷混合物１Ｌにゆっくりと注加し、混合物を１
０分間撹拌し、栗色の沈澱をろ別し、水で数回、次いで
石油エーテルで洗浄し、液を切り、五塩化りんの存在下
で乾燥する。化合物３３.４５ｇを得、これをそのまま
次工程に用いる。 １２．５．（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−
（２−（２−メチルフェニル）エチル］−１−ピペリジ
ル］エチル］−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン
−２（１Ｈ）−オン 容量５００mlの丸底フラスコに６−（クロロアセチル）
−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）
−オン３.５６ｇ（０.０１５モル）、４−［２−（２−
メチルフェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩３.６ｇ
（０.０１５モル）、炭酸ナトリウム４.２４ｇ（０.０
４モル）、エタノール１００mlおよび水２０mlを入れ、
混合物を１時間還流する。混合物を冷却し、水素化ホウ
素カリウム７.１６ｇを加え、混合物を室温で一夜撹拌
する。水２００mlを加え、混合物を３０分間撹拌し、沈
澱をろ別し、乾燥し、ジクロロメタン／メタノール
（９：１）混合物を溶離液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。生成物４.０９ｇを得、こ
れを、プロパノール１３０mlから再結晶し、五塩化りん
の存在下で乾燥する。生成物３.６８ｇを得、これをエ
タノール３２５mlからの２回目の再結晶に付し、最終生
成物３.２９ｇを得る。ｍｐ１８５−１８６℃。
【００６５】実施例１３ （化合物番号４０）（±）−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−
（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−ピペリ
ジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒ
ドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.３５ｇ（０.０１５
モル）、４−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エ
チル］ピペリジン塩酸塩３.９ｇ（０.０１５モル）、エ
タノール８０mlおよび水２０mlを入れ、混合物を２時間
還流する。放冷し、水素化ホウ素カリウム７ｇを加え、
混合物を室温で一夜撹拌する。水１６０mlを加え、混合
物を１５分間撹拌し、固形物をろ別し、水、次いでヘキ
サンで洗浄し、乾燥し、ジクロロメタン／メタノール
（９：１）混合物を溶離液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。生成物３.７ｇを得、これ
を、エタノール６０mlから再結晶する。乾燥し、最終的
に生成物３.０８ｇを得る。ｍｐ１７３−１７４℃。
（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−ピペリ
ジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン 丸底フラスコに６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒ
ドロキノリン−２（１Ｈ）−オン３.３５ｇ（０.０１５
モル）、４−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エ
チル］ピペリジン塩酸塩３.９ｇ（０.０１５モル）、エ
タノール８０mlおよび水２０mlを入れ、混合物を２時間
還流する。放冷し、水素化ホウ素カリウム７ｇを加え、
混合物を室温で一夜撹拌する。水１６０mlを加え、混合
物を１５分間撹拌し、固形物をろ別し、水、次いでヘキ
サンで洗浄し、乾燥し、ジクロロメタン／メタノール
（９：１）混合物を溶離液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。生成物３.７ｇを得、これ
を、エタノール６０mlから再結晶する。乾燥し、最終的
に生成物３.０８ｇを得る。ｍｐ１７３−１７４℃。
【００６６】下記の表に一般式（Ｉ）の化合物の化学構
造および物性を示す。化合物番号９ａおよび９ｂ、これ
らはそれぞれ化合物９の左旋性および右旋性エナンチオ
マー（鏡像異性体）であるが、以外の全化合物はラセミ
体である。「塩」の欄で「−」は塩基の形の化合物、
「ｆｕｍ．」はフマル酸塩、「ｏｘ．」はシュウ酸塩で
ある。
造および物性を示す。化合物番号９ａおよび９ｂ、これ
らはそれぞれ化合物９の左旋性および右旋性エナンチオ
マー（鏡像異性体）であるが、以外の全化合物はラセミ
体である。「塩」の欄で「−」は塩基の形の化合物、
「ｆｕｍ．」はフマル酸塩、「ｏｘ．」はシュウ酸塩で
ある。
【００６７】表 ２ 一般式（Ｉ）で示される化合物
【化１０】
【表２】
【表３】
【表４】
【００６８】本発明の化合物を一連の薬理実験にかけた
ところ、それらは神経保護用医薬の活性物質として有用
であることが示された。即ち、文献［Brain Research,5
22：(1990) 290-307］記載の方法でマウスの中大脳動
脈を結紮して得た焦点（病巣）虚血モデルにおいて、本
発明の化合物の神経保護作用が示された。ハロタン麻酔
下、中大脳動脈の電気凝固による閉鎖の６日後、マウス
を再度麻酔し、閉鎖側の大脳皮質を摘出する。組織のホ
モゲナイゼーションの後、化合物［3Ｈ］ＰＫ １１１
９５（New England Nuclear)を用い、末梢ベンゾジアゼ
ピン部位（ω3）の密度の増加を測定することで大脳梗
塞の程度を測定する。処置は、以下の時間に腹腔内経路
から蓄積投与することで行う：５分、３時間、６時間、
１８時間および２４時間。本発明の化合物の内、あるも
のは投与量１０mg／kgで末梢ベンゾジアゼピン部位の密
度を約７０％減少する。
ところ、それらは神経保護用医薬の活性物質として有用
であることが示された。即ち、文献［Brain Research,5
22：(1990) 290-307］記載の方法でマウスの中大脳動
脈を結紮して得た焦点（病巣）虚血モデルにおいて、本
発明の化合物の神経保護作用が示された。ハロタン麻酔
下、中大脳動脈の電気凝固による閉鎖の６日後、マウス
を再度麻酔し、閉鎖側の大脳皮質を摘出する。組織のホ
モゲナイゼーションの後、化合物［3Ｈ］ＰＫ １１１
９５（New England Nuclear)を用い、末梢ベンゾジアゼ
ピン部位（ω3）の密度の増加を測定することで大脳梗
塞の程度を測定する。処置は、以下の時間に腹腔内経路
から蓄積投与することで行う：５分、３時間、６時間、
１８時間および２４時間。本発明の化合物の内、あるも
のは投与量１０mg／kgで末梢ベンゾジアゼピン部位の密
度を約７０％減少する。
【００６９】また本発明化合物をシューメーカーら［Sc
hoemaker, Eur.J.Pharmacol., 176:249-250 (1990)］
の方法に従い、ラットにおける大脳皮質ポリアミン感受
性受容体への[3Ｈ]イフェンプロディル（ifenprodil)結
合阻害試験に付した。 Ｓpraque−Ｄawley雄性ラット(１５０−２３０ｇ)を殺
し、大脳皮質を２０倍容量の氷冷５０mＭトリスＨＣｌ
バッファー(ｐＨ＝７.４、０℃）中、Ｕltra−Ｔurrax
TM（Ikawerk)または ＰolytronTM(Kinematica)装置内で
ホモゲナイゼーションする。 ホモゲネートを、ペレットを２回、新鮮なバッファーに
再懸濁して４５,０００×ｇで１０分間遠心することで
洗浄する。最後に得たペレットを２０倍容量の同じバッ
ファーにとる。この懸濁液１００μlを終容量１０００
μlとして１ｎＭの［3Ｈ］イフェンプロディル（比活
性：３０ー３５Ｃｉ／mmol）と一緒に、３μＭＧＢＲ１
２９０９（Research Biochemicale, Inc., Natick,MA,U
SA)と共に、競合物質の存在下または非存在下、０℃で
１２０分間インキュベーションする。インキュベーショ
ン後、混合物を氷冷５０mＭトリスＨＣｌバッファー(ｐ
Ｈ＝７.４、０℃）５mlで希釈し、０.０５％ポリエチレ
ンアミンで前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルター
でろ過してメンブランを回収し、氷冷バッファー５ｍｌ
で２回洗浄する。１０μＭイフェンプロディルを用いて
非特異的な結合を測定し、データを通常の方法で分析
し、ＩＣ50濃度、即ち［3Ｈ］イフェンプロディルの結
合を５０％阻害する濃度、を計算する。本発明化合物の
ＩＣ50値は２ｎＭ〜１０μＭ（２ｘ１０-9−１ｘ１０-5
Ｍ）の範囲である。
hoemaker, Eur.J.Pharmacol., 176:249-250 (1990)］
の方法に従い、ラットにおける大脳皮質ポリアミン感受
性受容体への[3Ｈ]イフェンプロディル（ifenprodil)結
合阻害試験に付した。 Ｓpraque−Ｄawley雄性ラット(１５０−２３０ｇ)を殺
し、大脳皮質を２０倍容量の氷冷５０mＭトリスＨＣｌ
バッファー(ｐＨ＝７.４、０℃）中、Ｕltra−Ｔurrax
TM（Ikawerk)または ＰolytronTM(Kinematica)装置内で
ホモゲナイゼーションする。 ホモゲネートを、ペレットを２回、新鮮なバッファーに
再懸濁して４５,０００×ｇで１０分間遠心することで
洗浄する。最後に得たペレットを２０倍容量の同じバッ
ファーにとる。この懸濁液１００μlを終容量１０００
μlとして１ｎＭの［3Ｈ］イフェンプロディル（比活
性：３０ー３５Ｃｉ／mmol）と一緒に、３μＭＧＢＲ１
２９０９（Research Biochemicale, Inc., Natick,MA,U
SA)と共に、競合物質の存在下または非存在下、０℃で
１２０分間インキュベーションする。インキュベーショ
ン後、混合物を氷冷５０mＭトリスＨＣｌバッファー(ｐ
Ｈ＝７.４、０℃）５mlで希釈し、０.０５％ポリエチレ
ンアミンで前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルター
でろ過してメンブランを回収し、氷冷バッファー５ｍｌ
で２回洗浄する。１０μＭイフェンプロディルを用いて
非特異的な結合を測定し、データを通常の方法で分析
し、ＩＣ50濃度、即ち［3Ｈ］イフェンプロディルの結
合を５０％阻害する濃度、を計算する。本発明化合物の
ＩＣ50値は２ｎＭ〜１０μＭ（２ｘ１０-9−１ｘ１０-5
Ｍ）の範囲である。
【００７０】また本発明化合物をラットにおける大脳皮
質シグマ受容体への[3Ｈ]イフェンプロディル（ifenpro
dil)結合阻害試験に付した［Schoemaker, Eur.J.Pharma
col., 183: 1670 (1990)］の方法に従い、ラットにお
ける大脳皮質ポリアミン感受性受容体への[3Ｈ]イフェ
ンプロディル（ifenprodil)結合阻害試験に付した。 Ｓpraque−Ｄawley雄性ラット(１５０−２３０ｇ)を殺
し、大脳皮質を２０倍容量の氷冷５０mＭトリスＨＣｌ
バッファー(ｐＨ＝７.４、０℃）中、Ｕltra−Ｔurrax
TM（Ikawerk)または ＰolytronTM(Kinematica)装置内で
ホモゲナイゼーションする。 ホモゲネートを、ペレットを２回、新鮮なバッファーに
再懸濁して４５,０００×ｇで１０分間遠心することで
洗浄する。最後に得たペレットを２０倍容量の同じバッ
ファーにとる。この懸濁液１００μlを終容量１０００
μlとして０.５ｎＭの［3Ｈ］イフェンプロディル（比
活性：３０ー３５Ｃｉ／mmol）と一緒に、競合物質の存
在下または非存在下、３７℃で３０分間インキュベーシ
ョンする。インキュベーション後、０.０５％ポリエチ
レンアミンで前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルタ
ーでろ過してメンブランを回収し、氷冷バッファー５ｍ
ｌで２回洗浄する。１０μＭイフェンプロディルを用い
て非特異的な結合を測定し、データを通常の方法で分析
し、ＩＣ50濃度、即ち［3Ｈ］イフェンプロディルの結
合を５０％阻害する濃度、を計算する。本発明化合物の
ＩＣ50値は２.５〜８００ｎＭ（２.５ｘ１０-9−８ｘ１
０-7Ｍ）の範囲である。
質シグマ受容体への[3Ｈ]イフェンプロディル（ifenpro
dil)結合阻害試験に付した［Schoemaker, Eur.J.Pharma
col., 183: 1670 (1990)］の方法に従い、ラットにお
ける大脳皮質ポリアミン感受性受容体への[3Ｈ]イフェ
ンプロディル（ifenprodil)結合阻害試験に付した。 Ｓpraque−Ｄawley雄性ラット(１５０−２３０ｇ)を殺
し、大脳皮質を２０倍容量の氷冷５０mＭトリスＨＣｌ
バッファー(ｐＨ＝７.４、０℃）中、Ｕltra−Ｔurrax
TM（Ikawerk)または ＰolytronTM(Kinematica)装置内で
ホモゲナイゼーションする。 ホモゲネートを、ペレットを２回、新鮮なバッファーに
再懸濁して４５,０００×ｇで１０分間遠心することで
洗浄する。最後に得たペレットを２０倍容量の同じバッ
ファーにとる。この懸濁液１００μlを終容量１０００
μlとして０.５ｎＭの［3Ｈ］イフェンプロディル（比
活性：３０ー３５Ｃｉ／mmol）と一緒に、競合物質の存
在下または非存在下、３７℃で３０分間インキュベーシ
ョンする。インキュベーション後、０.０５％ポリエチ
レンアミンで前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルタ
ーでろ過してメンブランを回収し、氷冷バッファー５ｍ
ｌで２回洗浄する。１０μＭイフェンプロディルを用い
て非特異的な結合を測定し、データを通常の方法で分析
し、ＩＣ50濃度、即ち［3Ｈ］イフェンプロディルの結
合を５０％阻害する濃度、を計算する。本発明化合物の
ＩＣ50値は２.５〜８００ｎＭ（２.５ｘ１０-9−８ｘ１
０-7Ｍ）の範囲である。
【００７１】最後に、本発明化合物のマウスにおける超
最大電気ショック誘導最大痙攣に対する活性を試験し
た。この試験の方法はスインヤード(E.A.Swinyard)およ
びウッドヘッド(J.H.Woodhead)の方法に従った［Antiep
ileptic Drugs, Raven Press, NewYork, 111-126 (198
2)］。被検化合物の腹腔内投与の３０分後、トランスコ
ルネアル（transcorneal)電極を用いて電流(０.４秒、
６０ｍＡ，５０Ｈｚ）を適用し、その直後、痙攣（後脚
の伸長）を起こしたマウスの数を記録する。結果をそれ
ぞれ８〜１０匹のマウスを１群とする群の各マウスに投
与した３〜４用量についてリヒトフィールド（J.T.Lich
itfield)およびウイルコクソン(F.Wilcoxon)の方法[J.P
harm.Exp.Ther., 96:99-113(1949)］で計算し、Ａ
Ｄ50、動物の５０％を保護する用量、として表す。この
試験において最も活性な化合物のＡＤ50値は腹腔内投与
で１０mg／kgのオーダーである。本発明化合物について
行った試験の結果はそれらが虚血発作、心臓または呼吸
障害、脳血栓、塞栓に起因する脳障害の治療、多発性梗
塞に起因する痴呆症の治療、アルツハイマー症またはPi
ck's病等の老人性痴呆症の治療、オリーブ橋小脳の萎縮
およびハンチングトン舞踏病等の他の神経変性疾患の治
療、精神分裂病の治療、頭側または脊髄外傷の治療、痙
攣状態の治療、ある種の癌のシスプラチンによる治療中
の制吐剤として、あるいはエイズ（ＡＩＤＳ）の治療に
［Sciennce, 250:1593(1990)参照］有用であることを示
唆している。このような目的のために、本発明化合物
を、適当な賦形剤と一緒に、活性物質の１日あたりの投
与量が１〜１,０００ｍgとなるように含有する経口また
は非経口投与に適した剤形、例えば錠剤、糖衣ピル、ゼ
ラチンカプセル、カプセル、坐剤または経口または注射
用の溶液または懸濁液等の剤形で投与することができ
る。
最大電気ショック誘導最大痙攣に対する活性を試験し
た。この試験の方法はスインヤード(E.A.Swinyard)およ
びウッドヘッド(J.H.Woodhead)の方法に従った［Antiep
ileptic Drugs, Raven Press, NewYork, 111-126 (198
2)］。被検化合物の腹腔内投与の３０分後、トランスコ
ルネアル（transcorneal)電極を用いて電流(０.４秒、
６０ｍＡ，５０Ｈｚ）を適用し、その直後、痙攣（後脚
の伸長）を起こしたマウスの数を記録する。結果をそれ
ぞれ８〜１０匹のマウスを１群とする群の各マウスに投
与した３〜４用量についてリヒトフィールド（J.T.Lich
itfield)およびウイルコクソン(F.Wilcoxon)の方法[J.P
harm.Exp.Ther., 96:99-113(1949)］で計算し、Ａ
Ｄ50、動物の５０％を保護する用量、として表す。この
試験において最も活性な化合物のＡＤ50値は腹腔内投与
で１０mg／kgのオーダーである。本発明化合物について
行った試験の結果はそれらが虚血発作、心臓または呼吸
障害、脳血栓、塞栓に起因する脳障害の治療、多発性梗
塞に起因する痴呆症の治療、アルツハイマー症またはPi
ck's病等の老人性痴呆症の治療、オリーブ橋小脳の萎縮
およびハンチングトン舞踏病等の他の神経変性疾患の治
療、精神分裂病の治療、頭側または脊髄外傷の治療、痙
攣状態の治療、ある種の癌のシスプラチンによる治療中
の制吐剤として、あるいはエイズ（ＡＩＤＳ）の治療に
［Sciennce, 250:1593(1990)参照］有用であることを示
唆している。このような目的のために、本発明化合物
を、適当な賦形剤と一緒に、活性物質の１日あたりの投
与量が１〜１,０００ｍgとなるように含有する経口また
は非経口投与に適した剤形、例えば錠剤、糖衣ピル、ゼ
ラチンカプセル、カプセル、坐剤または経口または注射
用の溶液または懸濁液等の剤形で投与することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリア−カルメン・レノーヌ フランス95880アンジョン−レ−バン、ブ ールバール・ドルムッソン８番 (72)発明者 コリーヌ・ルセル フランス27310ブール−アシャール、ル・ マノワール・ボスク・ブナール・クレシー （番地の表示なし)
Claims (5)
- 【請求項１】 純粋な光学異性体または２個のエナンチ
オマーの混合物の形の、一般式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子またはメチル基；
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1-4）アルキル基、
ヒドロキシル基、（Ｃ1-4）アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、アセチルアミノ基およびメチルスルホニル
アミノ基からなる群から選択される１または２個の置換
基；そしてＸがＣＨ2基を表し、ＹがＣＨ2基、(ＣＨ2)2
基またはＣＯ基を表すか；ＸがＣＯ基を表し、ＹがＣＨ
2基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ2の各々が水素原子で
ありＸおよびＹの各々がＣＨ2基を表す化合物は除外す
る。]で示される化合物または薬学的に許容し得る酸の
酸付加塩。 - 【請求項２】 ６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２
−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−
１−ピペリジル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン
−２（１Ｈ）−オン、およびその左旋性および右旋性エ
ナンチオマーである請求項１の化合物。 - 【請求項３】 請求項１の化合物の製造方法であって、
一般式（ＩＩ）： 【化２】 [式中、ＡがＣＨ2基、ＢがＣＨ2基または（ＣＨ2）2基
であるか、ＡまたはＢの１方がＣＨ2基であり、他方が
１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル基であり、Ｒ2
は請求項１の定義に従う]で示される化合物を一般式
（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ1は請求項１の定義に従う）で示される化合
物と反応させ、一般式（ＩＶ）： 【化４】 の化合物を得、次いでケトン官能基をアルコール官能基
に還元し、所望により１，３−ジオキソラン−２，２−
ジイル基をＣＯ基に加水分解することを特徴とする方
法。 - 【請求項４】 請求項１または２のいずれか１つの化合
物からなることを特徴とする医薬。 - 【請求項５】 請求項１または２のいずれか１つの化合
物を賦形剤と共に含有することを特徴とする医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107936A FR2678270B1 (fr) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9107934A FR2678265B1 (fr) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Derives de 4-(2-phenylethyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9107936 | 1992-04-13 | ||
| FR9204507A FR2689891B3 (fr) | 1992-04-13 | 1992-04-13 | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9204507 | 1992-04-13 | ||
| FR9107934 | 1992-04-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186460A true JPH05186460A (ja) | 1993-07-27 |
Family
ID=27252473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4168943A Pending JPH05186460A (ja) | 1991-06-27 | 1992-06-26 | ２−（１−ピペリジル）エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適用 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0524846A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05186460A (ja) |
| KR (1) | KR930000505A (ja) |
| CN (1) | CN1069491A (ja) |
| AU (1) | AU644296B2 (ja) |
| CA (1) | CA2072520A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ199992A3 (ja) |
| FI (1) | FI922979A (ja) |
| HU (1) | HUT61743A (ja) |
| IE (1) | IE922090A1 (ja) |
| IL (1) | IL102334A0 (ja) |
| MX (1) | MX9203452A (ja) |
| NO (1) | NO922521L (ja) |
| NZ (1) | NZ243337A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097782A1 (ja) * | 2004-04-07 | 2005-10-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ピペリジン誘導体 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994001403A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Piperidine derivatives |
| CZ280669B6 (cs) * | 1992-10-30 | 1996-03-13 | Pfizer Inc. | Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi |
| FR2727864B1 (fr) * | 1994-12-12 | 1997-04-04 | Synthelabo | Utilisation des ligands des sites de liaison peripherique pour les benzodiazepines pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des neuropathies peripheriques |
| ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
| ZA9610736B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| FR2778564B1 (fr) * | 1998-05-13 | 2001-07-13 | Sanofi Sa | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| ATE333281T1 (de) | 1998-12-18 | 2006-08-15 | Scios Inc | Agonisten und antagonisten von benzodiazepinrezeptoren des peripheren typs |
| CN103896835A (zh) * | 2014-04-20 | 2014-07-02 | 武汉珈瑜科技有限公司 | 喹啉酮类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1030415A (zh) * | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
| FR2644786B1 (fr) * | 1989-03-21 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH03130263A (ja) * | 1989-07-19 | 1991-06-04 | Eisai Co Ltd | 光学活性ナフチルエタノール誘導体 |
| FR2668149B1 (fr) * | 1990-10-18 | 1994-09-23 | Synthelabo | Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique. |
-
1992
- 1992-06-24 EP EP92401769A patent/EP0524846A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-06-25 KR KR1019920011122A patent/KR930000505A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-06-26 CZ CS921999A patent/CZ199992A3/cs unknown
- 1992-06-26 FI FI922979A patent/FI922979A/fi unknown
- 1992-06-26 NZ NZ243337A patent/NZ243337A/en unknown
- 1992-06-26 IL IL102334A patent/IL102334A0/xx unknown
- 1992-06-26 NO NO92922521A patent/NO922521L/no unknown
- 1992-06-26 CA CA002072520A patent/CA2072520A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-26 MX MX9203452A patent/MX9203452A/es unknown
- 1992-06-26 CN CN92105067A patent/CN1069491A/zh active Pending
- 1992-06-26 JP JP4168943A patent/JPH05186460A/ja active Pending
- 1992-06-26 AU AU18589/92A patent/AU644296B2/en not_active Ceased
- 1992-06-26 HU HU9202138A patent/HUT61743A/hu unknown
- 1992-07-01 IE IE209092A patent/IE922090A1/en not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097782A1 (ja) * | 2004-04-07 | 2005-10-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ピペリジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO922521D0 (no) | 1992-06-26 |
| HUT61743A (en) | 1993-03-01 |
| FI922979A0 (fi) | 1992-06-26 |
| IL102334A0 (en) | 1993-01-14 |
| CN1069491A (zh) | 1993-03-03 |
| KR930000505A (ko) | 1993-01-15 |
| NO922521L (no) | 1992-12-28 |
| EP0524846A1 (fr) | 1993-01-27 |
| AU644296B2 (en) | 1993-12-02 |
| CA2072520A1 (en) | 1992-12-28 |
| NZ243337A (en) | 1994-03-25 |
| FI922979A (fi) | 1992-12-28 |
| CZ199992A3 (en) | 1993-01-13 |
| HU9202138D0 (en) | 1992-10-28 |
| IE922090A1 (en) | 1992-12-30 |
| AU1858992A (en) | 1993-01-07 |
| MX9203452A (es) | 1994-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4488891B2 (ja) | Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途 | |
| EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR101432112B1 (ko) | 도파민 ｄ3 수용체 리간드로서의 신규 카보닐화된 (아자)사이클로헥산 | |
| US5561130A (en) | Azacyclic compounds | |
| EP0863897B1 (fr) | Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3 | |
| GB2271774A (en) | Piperazine derivatives | |
| JPH11501640A (ja) | ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類 | |
| JPH0363280A (ja) | オキサジアゾール及びその塩類、痴呆を治療するそれらの用途、それらの製造法及び処方剤 | |
| EP1682503A2 (fr) | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| JP2857414B2 (ja) | ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPH05186460A (ja) | ２−（１−ピペリジル）エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適用 | |
| DE60206781T2 (de) | 2-substituierte 1-arylpiperazine als tachykinin-antagonisten und/oder serotonin-wiederaufnahme-hemmer | |
| JP2000086603A (ja) | 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体 | |
| JPH01249767A (ja) | 興奮性アミノ酸レセプター拮抗物質として有用なテトラゾール誘導体 | |
| JPH11504921A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
| DD279674A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hydrierten 1-benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsaeureverbindungen | |
| US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
| CS214796B2 (en) | Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline | |
| JPH04257579A (ja) | ４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル基をもつエタノールおよびエタノン誘導体、その製造および治療的応用 | |
| JPH07133273A (ja) | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| JP2001526274A (ja) | １，４−ジアザシクロヘプタン誘導体 | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| JP2009526844A (ja) | ピペラジン誘導体 |