CZ280669B6 - Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi - Google Patents

Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ280669B6
CZ280669B6 CZ951110A CZ111095A CZ280669B6 CZ 280669 B6 CZ280669 B6 CZ 280669B6 CZ 951110 A CZ951110 A CZ 951110A CZ 111095 A CZ111095 A CZ 111095A CZ 280669 B6 CZ280669 B6 CZ 280669B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
pharmaceutically acceptable
quinolone
acceptable salts
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ951110A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ111095A3 (en
Inventor
Bertrand L. Chenard
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ111095A3 publication Critical patent/CZ111095A3/cs
Publication of CZ280669B6 publication Critical patent/CZ280669B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu obecného vzorce I, kde R představuje atom fluoru, trifluormethylsku- pinu, methoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 atomem uhlíku substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, alkoxyskupinu se 2 atomy uhlíku substituovanou 1 až 5 atomy fluoru nebo alkoxyskupinu se 3 atomy uhlíku substituovanou 1 až 7 atomy fluoru a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami. Tyto deriváty vykazují neuroprotektivní účinnost, tj. blokují receptory excitační aminokyseliny. Proto je jich možno použít pro léčbu mrtvice, traumatického poškození mozku a degenerativních chorob centrálního nervového systému. Farmaceutické prostředky na jejich bázi. ŕ

Description

Deriváty 3,4-dihydro-2(lH)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 3,4-dihydro-2(lH)-chinolonu, zejména pak 6-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-hydroxypropyl]~3,4-dihydro-2(lHjchinolonu, jejich optických isomerů, farmaceuticky vhodných solí a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny vykazují neuroprotektivní účinnost, tj. blokují receptory excitační aminokyseliny. Proto je jich možno použít pro léčbu mrtvice, drogové závislosti, bolesti, epilepsie, psychózy, traumatického poškození mozku, způsobeného takovými okolnostmi, jako je tonutí, úrazy hlavy, srdeční záchvaty, kardiochirurgické nebo neurochirurgické zásahy, nebo degenerativní choroby centrálního nervového systému, jako je senilní demence Alzheimerova typu, multiinfarktová demence, Huntingtonova choroba, demence způsobená AIDS, amylotropická laterální skleróza a Parkinsonova choroba.
Dosavadní stav techniky
Glutamát je považován za hlavní excitační neurotransmiter humánního centrálního nervového systému. Také bylo ukázáno, že expozice neuronových buněk nadměrným množstvím glutamátu je neurotoxická. V důsledku toho mohou choroby, vedoucí k nadměrnému uvolňování glutamátu (traumatické poškození mozku, epilepsie, Parkinsonova choroba, senilní demence Alzheimerova typu, ischemie atd.), způsobovat neurodegeneraci. Činidla, schopná blokovat receptory glutamátu, poskytují proto ochranu proti těmto chorobám a stavům. Excitotoxinová hypotéza a potenciální využití antagonistů receptoru excitační aminokyseliny jsou dobře známé v tomto oboru a jsou popsány v literatuře (viz například Olney, Drug Dev. Res., 1989, 17, 299; Meldrum, Clinical Sci. 1985, 68, 113).
Ifenprodil je racemická, tzv. dl-erythro-sloučenina, jejíž struktura odpovídá relativnímu stereochemickému vzorci A
Tato látka je uváděna na trh jako hypotenzivní činidlo. Stejnou účinnost má i řada blízkých analogů této sloučeniny [Carron et al., US patent č. 3 509 164; Carron et al., Drug. Res. sv. 21, str. 1992 až 1999 (1971)]. Také bylo popsáno, že ifenprodil vykazuje antiischemické vlastnosti a blokuje receptor excitační aminokyseliny [Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap. sv. 247, str. 1211 až 1221 (1988); Carter et al., loc.cit., str. 1222 až 1232 (1988); publikovaná evropská patentová přihláška 322 361 (1988); publikovaná evropská patentová přihláška 322 361 a francouzský patent č. 2 546 166. Úkolem tohoto vynálezu (který byl v podstatě splněn) bylo vyvinout sloučeniny, vykazující dob-1CZ 280669 B6 rou hladinu neuroprotektivní účinnost, která by byla kombinována se sníženou nebo nevýznamnou hypotenzivní účinností.
Bylo také publikováno, že určité strukturně podobné 1-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-1-propanoly jsou užitečné jako analgetika (US patent č. 3 294 804) a že určité l-[4-(amino a hydroxyalkyl)fenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazino)-1-alkanoly a alkanony vykazují analgetickou, antihypertenzivní, psychotropní nebo antiinflamatorní účinnost [Japanese Kokai 53-02,474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) a 53-59,675 (CA 89:146938w: Derwent Abs. 48671A).].
Nedávno bylo v publikované evropské patentové přihlášce č. 351 282 oznámeno, že sloučeniny obecného vzorce B
kde Ra a Rb nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, Rc představuje benzylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fenoxymethylskupinu a Za představuje skupinu vzorce CH2, C(CH3)2 nebo CH2CH2, vykazují účinnost neuroprotektivního typu.
V přihlášce PCT 91-101470, publikované 14. listopadu 1991, jsou jiné publikovány sloučeniny obecného vzorce C
-2CZ 280669 B6 n představuje číslo 0 nebo 1;
m představuje číslo 0 nebo celé číslo s hodnotou od 1 do 6;
R, R1 a R2 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo oba dohromady představují ethylenovou skupinu;
X představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části;
Y představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku; a
Z a Z1 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom fluoru, chloru nebo bromu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou racemické směsi a enantiomericky čisté deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu obecného vzorce I
R představuje atom fluoru, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 atomem uhlíku, substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, alkoxyskupinu se 2 atomy uhlíku, substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, nebo alkoxyskupinu se 3 atomy uhlíku, substituovanou 1 až 7 atomy fluoru a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R představuje atom fluoru, trifluormethylskupinu nebo methoxyskupinu. Přednostní stereochemie 1-hydroxypropylové centrální části molekuly je
Tato stereochemie je označována symboly (1S , 2s ) nebo (IR , 2R*) .
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, a způsoby léčby takových chorob, jako jsou mrtvice, drogová závislost, bolesti, epilepsie, psychózy, traumatické poškození mozku způsobené takovými okolnostmi, jako je tonutí, úrazy hlavy, srdeční záchvaty, kardiochirurgické nebo neurochirurgické zásahy, nebo degenerativní choroby centrálního nervového systému, jako je senilní demence Alzheime-3CZ 280669 B6 rova typu, multiinfarktová demence, Huntingtonova choroba, demence způsobená AIDS, amylotropická laterální skleróza a Parkinsonova choroba, podáváním sloučenin obecného vzorce I. Výše uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu jsou při těchto způsobech užitečné zejména proto, že vykazují neočekávatelnou účinnost při orálním podání.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se rozumějí takové soli, jako například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogensulfáty, mandeláty, dihydrogenfosfáty, methansulfonáty, maleáty a sukcináty. Na soli, uvedené v tomto seznamu, se vynález samozřejmě neomezuje. Tyto soli je možno konvenčním způsobem vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze s vhodnou kyselinou, obvykle jedním molárním ekvivalentem této kyseliny, v rozpouštědle. Soli, které se přímo nevysrážejí, se obvykle izolují zkoncentrováním roztoku a/nebo přídavkem nerozpouštédla.
Je možno si všimnout, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují asymetrický C-l uhlík a druhé asymetrické centrum na C-2 uhlíku alkanolu. Odborníkům v oboru organické chemie je na základě toho zřejmé, že takové sloučeniny je možno štěpit na optické isomery, vykazující stejně velkou, ale opačnou rotaci roviny polarizovaného světla. Tak například je možno všechny tyto sloučeniny potenciálně štěpit frakční krystalizací jejich diastereomerických adičních solí s opticky aktivní kyselinou, jak je to příkladně uvedeno dále. Alkoholy jsou také potenciálně štěpitělně chromatografií nebo frakční krystalizací esterů nebo urethanů, získaných reakcí s aktivovanými formami opticky aktivních kyselin, nebo s opticky aktivními isokyanáty. Vynález není proto omezen na racemické formy výše uvedených sloučenin, nýbrž zahrnuje i jednotlivé isomery.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se snadno připravují. Výchozí látky a reakční činidla, potřebná pro jejich syntézu, jsou snadno dostupná; buď jsou k dostání na trhu nebo jsou připravitelná metodami, popsanými v literatuře nebo podobnými metodami, jaké jsou popsány v dále uvedených preparativních postupech.
Pod označením rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci se rozumí jakékoliv rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo výslednými produkty takovým způsobem, který by nepříznivě ovlivnil reakci nebo výtěžek požadovaného produktu.
Ketonové prekurzory se obvykle vyrábějí nukleofilní vytěsňovací reakcí vhodně substituovaného 2-halogen-, 2-alkansulfonyloxy- nebo 2-arylsulfonyloxy-l-alkanonu a vhodné substituovaného derivátu piperidinu, například podle následujícího reakčního schématu
OH
-4CZ 280669 B6 kde X obvykle představuje chlor, brom, methansulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu a R má výše uvedený význam. Tato reakce se provádí za podmínek, které jsou typické pro běžné nukleofilní vytěsňovací reakce. Pokud jsou obě reakční složky přibližné stejně dostupné, může se jich používat v podstatě v molárně ekvivalentním množství. Pokud je jedna z reakčních složek snadněji dostupná, obvykle se jí přednostně používá v nadbytku, aby tato bimolekulární reakce proběhla do konce za kratší dobu. Tato reakce se obvykle provádí za přítomnosti alespoň jednoho molárního ekvivalentu báze. Touto bází může být samostatný piperidinový derivát, pokud je snadno dostupný, ale obvykle se k tomuto účelu používá terciárního aminu, který má alespoň srovnatelnou bázicitu jako nukleofilní piperidin. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je ethanol. Je-li to žádoucí, katalyzuje se reakce přídavkem až 1 molárního ekvivalentu nebo většího množství jodidové soli, například jodidu sodného nebo draselného. Teplota nemá rozhodující význam, ale obvykle se reakce provádí při teplotě poněkud zvýšené, aby reakce proběhla do konce za kratší dobu. Zvolená teplota však nesmí být tak vysoká, aby to vedlo k nežádoúcímu rozkladu. Vhodná teplota obvykle leží v rozmezí od 50 do 120 °C. Účelné se může pracovat při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Výsledné ketonové meziprodukty se účelně převádějí na odpovídající alkoholy obvyklou redukcí tetrahydroboritanem sodným. Tetrahydroboritanu sodného se obvykle používá v nadbytku a reakce se provádí v protickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, obvykle při teplotě v rozmezí od asi 15 do asi 45 °C.
Výsledný produkt obecného vzorce I se může převádět z volné báze na farmaceuticky vhodnou sůl konvenčními postupy, známými v tomto oboru. Při výrobě soli kyseliny methansulfonové, což je běžná reakce, se například může postupovat takto: volné báze sloučeniny obecného vzorce I se smíchá s methansulfonovou kyselinou v methanolu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje s ethanolem/etherem, za vzniku soli methansulfonové kyseliny v podobě krystalů nebo pevné látky.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I je možno dělit na čisté enantiomery, které na opticky aktivních centrech vykazují absolutní stereochemii buď 1S,2S nebo 1R,2R. Jako typický postup štěpení je možno uvést následující metodu, při níž se sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje atom fluoru, štěpí na dva své enantiomery. Směs enantiomerů ve formě volné báze se smísí s velkým množstvím methylethylketonu a buď (S)-(+)-mandlovou kyselinou, nebo (R)-(-)-mandlovou kyselinou. Pokud se použije (S)-(+)-mandlové kyseliny, izoluje se isomer 1S,2S. Směs se vaří pod zpětným chladičem a přefiltruje, aby se odstranily všechny nerozpustné částice. Potom se směs odpaří na čtvrtinu původního objemu a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Výsledné krystaly se izolují filtrací. Tyto krystaly je možno dále přečistit překrystalováním z methylethylketonu. Po 4 dalších rekrystalizacích se získají odpovídající čisté enantiomery. Sůl kyseliny mandlové a enantiomericky čisté sloučeniny obecného vzorce I se převede na volnou bázi mícháním v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Enantiomericky čistá volná báze sloučeniny obecného vzorce I se potom převede výše popsaným postupem na sůl kyseliny methansulfonové.
-5CZ 280669 B6
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují selektivní neuroprotektivní účinnost, která je založena na schopnosti blokovat receptory excitační aminokyseliny, a přitom mají obecně sníženou nebo nevýznamnou hypotenzivní účinnost. Neuroprotektivní účinnost a antagonistickou účinnost vůči excitační aminokyselině je možno u sloučenin podle vynálezu demonstrovat známými metodami in vitro, například metodou, popsanou v Shalaby, Chenard, Prochniak a Butler, J. Pharm. Exp. Ther. 1992, 260, str. 925. V krátkosti je možno tuto zkoušku popsat takto:
Buňky hippocampu ze 17 dní starého krysího embrya (CD, Charles River) se kultivují na kultivačních miskách Primaria (Falcon Co., Lincoln Pare, New Jersey, USA) po dobu 2 až 3 týdnů v séru, obsahujícím kultivační médium (minimální esenciální médium s neesenciálními aminokyselinami s obsahem glutaminu (21 mM), glukózy (21 mM), penicilinu a streptomycinu (vždy 5 000 U) , fetálního hovězího (dny 1 až 7) a koňského séra (dny 1 až 21). Buňky se buď přenesou do 96-ti jamkové mikrotitrové misky při hustotě 80 000 buněk na jamku, nebo do 24-jamkové kultivační misky při hustotě 250 000 buněk na jamku. Kultury se nechají růst při 37 ”C v inkubátoru pro tkáňové kultury se zvlhčeným oxidem uhličitým, při obsahu oxidu uhličitého 5 % a vzduchu 95 %. Proliferace neuronových buněk se reguluje přídavkem 20 μΜ uridinu a 20 μΜ 5-fluordeoxyuridinu (Sigma Chemical Co. St. Louis, Missouri) od 6. až 8. dne kultivace. Kultivační médium se každé 2 až 3 dny nahrazuje čerstvým médiem.
Toxicita glutamátu se v kulturách zjišťuje 2 až 3 týdny po přenesení do misek. Kultivační médium se odstraní a kultury se dvakrát opláchnou kontrolovaným solným roztokem (CSS). Tento roztok obsahuje chlorid sodný (120 mM), chlorid draselný (5,4 mM), chlorid hořečnatý (0,8 mM), chlorid vápenatý (1,8 mM), glukózu (15 mM) a HEPES (25 mM, pH 7,4). Potom se kultury exponují na dobu 15 minut při 37 °C různým koncentracím glutamátu. Po této inkubaci se kultury třikrát opláchnou CSS bez glutamátu a dvakrát čerstvým kultivačním médiem bez séra. Potom se kultury 20 až 24 hodin inkubují v kultivačním médiu bez séra. Sloučeniny se přidávají 2 minuty před a v průběhu 15 minut expozice glutamátu. Při některých pokusech se léčiva přidávají v různých dobách po expozici glutamátu a po dobu následujících 20 až 24 hodin.
Životaschopnost buněk se rutinním způsobem zjišťuje 20 až 24 hodin po expozici excitotoxinu měřením aktivity cytosolického enzymu, laktát dehydrogenázy (LDH). Aktivita LDH se stanovuje v kultivačním médiu, obsaženém v každé z 96 jamek mikrotitrové misky. 50 μΐ vzorek média se přidá ke stejnému objemu pufru na bázi fosforečnanu sodného (0,1 M, pH 7,4) s obsahem pyruvátu sodného (1,32 mM) a NADH (2,9 mM). Po dobu 2 minut se každých 5 sekund monitoruje absorbance při 340 nm celkové reakční směsi v každé z 95 jamek pomocí automatizovaného spektrofotometrického detekčního zařízení pro mikrotitrové misky (Molecular Devices, Menlo Park, Kalifornie, USA). Poměr absorbance se automaticky vypočítá analýzou negativní kinetiky způsobem, popsaným v Wroblewski et al., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., sv. 90, str. 210, 1955, za použití programu IBM SOFTmax (verze 1.01; Molecular Devices) a používá se ho jako indexu aktivity LDH.
-6CZ 280669 B6
Morfologické stanovení životaschopnosti neuronů se provádí za použití mikroskopie s kontrastními fázemi. 96-ti jamkové kultivační misky neumožňují dobré zobrazení s kontrastními fázemi, a proto se pro tento účel buňky kultivují ve 24-jamkových miskách. Kvantitativně jsou obě kultury v miskách stejně citlivé na toxicitu glutamátu a vykazují dvojnásobné až trojnásobné zvýšení aktivity LDH 24 hodin po expozici 0,1 až 1,0 mM glutamátu.
Haloperidol byl zakoupen od firmy Research Biochemicals lne. (Natick, Massachusetts, USA). Koňské a fetální hovězí sérum bylo zakoupeno od firmy Hyclone (Logan, Utah, USA). Kultivační médium, glutamin a kombinace penicilin/streptomycin byla zakoupena od firmy Gibco Co. (Grand Island, New York, USA).
Neurotoxicita se kvantifikuje měřením aktivity LDH v kultivačním médiu 20 až 24 hodin po expozici glutamátu. Aktivita LDH v kultivačním médiu koreluje s destrukcí a degenerací neuronů. Jelikož skutečná hladina LDH je v různých kulturách proměnlivá, naměřená data se rutinně vyjadřují jako relativní data vzhledem k sesterským jamkám stejné kultivační misky, ošetřeným pufrem. Pro získání indexu aktivity LDH z kultur, ošetřených glutamátem a sloučeninou, se hodnoty LDH v kontrolních kulturách odečtou od hodnot v ošetřených skupinách. Data, zjištěná při ošetření léčivem, se při každém experimentu vyjadřují jako procentické zvýšení aktivity LDH, vyvolané 1 mM glutamátem (nebo NMDA). Koncentrace antagonistů NMDA, které je zapotřebí pro reverzi 50 % zvýšení LDH, indukovaného excitotoxiny (IC^0), se vypočítají za použití analýzy log-probit ze spojených výsledků ze tři nezávislých pokusů. Porovnávají se různě ošetřené skupiny za použití t-testu se dvěma větvemi (two-tailed t-test).
Dobrá úroveň orální účinnosti sloučenin podle vynálezu je důležitá z mnoha důvodů. Z těchto důvodů lze uvést vhodnost pro širší rozsah způsobů ošetření; usnadnění kontinuálního dávkování, kterého je zapotřebí v průběhu léčby chronických chorob, jako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova chroba, Huntingtonova choroba; a vyloučení potenciálních vedlejších účinků, které by se mohly dostavit, kdyby bylo nutno používat vyššího dávkování sloučenin s nižším stupněm orální účinnosti. Sloučeniny obecného vzorce I je možno zkoušet na orální účinnost in vivo známými metodami, jako je například metoda, popsaná v Mehta, Ticku, Life Sciences, 1990, 46, str. 37 až 42 a Schmidt, Bubser, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 1989, 32, str. 621 až 623. V krátkosti lze tuto zkoušku popsat takto:
Krysí samci CD (o hmotnosti po dodání 150 až 170 g) se aklimatizují na prostor, v němž jsou umístěni, po dobu přibližně 6 dnů, a po dobu 18 až 24 hodin před pokusem je jim odepřena potrava. Zvířata se umístí do klecí po třech a přemístí se do zkušební místnosti. Zvířatům se podává zkoušená sloučenina (subkutánně nebo perorálně) a ihned potom haloperidol (1 mg/kg, subkutánně). Obvykle se pro každou dávku sloučeniny používá šesti zkušebních zvířata, přičemž kontrolní skupina zahrnuje také šest zvířat, kterým je podán pouze haloperidol. Po 30 minutách se každá krysa umístí na plochý povrch, přičemž její přední pracky se položí na 1 cm příčku, umístěnou 10 cm nad tímto plochým povrchem. Latence, s níž krysy odstraňují pracky z této příčky, je měřítkem katalepsie. Zvířata se pozorují po dobu až 30 sekund. Zkouška se ukončí
-7CZ 280669 B6 vždy po 30 sekundách a každé zvíře, u něhož se do této doby nedostaví odpověď, je klasifikováno hodnotou 30. Experimentátor nezná dávky zkoušené sloučeniny. Data se analyzují neparametricky za použití Kruskall-Wallisova testu. Hodnoty ED50 se vypočítají pomocí analýzy probit.
Nežádoucí hypotenzivní účinnost se také může měřit známými metodami, například za použití metod, popsaných Carronem et. al. ve výše citované publikaci.
Selektivní neuroprotektivní účinnost a účinnost, spočívající v blokování excitační aminokyseliny, umožňuje použít sloučenin podle vynálezu při léčbě mrtvice, traumatického poškození mozku a degenerativních poruch centrálního nervového systému, jako je demence Alzheimerova typu, amyotropická laterální skleróza, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba atd., aniž by mohlo ve významné míře dojít k současnému nežádoucímu poklesu krevního tlaku. Při systemické léčbě takových chorob se používá neuroprotektivního množství sloučenin obecného vzorce I, které obvykle činí asi 0,02 až 10 mg/kg/den (1 až 500 mg/den v případě typického člověka o hmotnosti 50 kg). Tuto dávku lze podat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek, bez ohledu na cestu podávání. Ošetřující lékař může samozřejmě v závislosti na specificky použité sloučenině a specifické povaze individuální choroby určit dávkování, ležící vně výše uvedeného rozmezí. Orálnímu způsobu podávání se dává přednost. Pokud však pacient není schopen polykat, nebo pokud je orální absorpce jiným způsobem zhoršena, používá se přednsotně parenterálního (subkutánního, intramuskulárního nebo intravenózního) podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Takové prostředky se obvykle vyrábějí obvyklým způsobem a používá se při tom pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel, podle toho, pro jaký způsob podávání je prostředek určen. Pro orální podávání se používá prostředků ve formě tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, suspenzí, granulí, prášků, apod.; pro parenterální podávání se používá prostředků ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí apod.; a pro topické podávání se používá prostředků ve formě roztoků, lotionů, mastí apod.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a vynález není na podrobnosti v nich uvedené omezen.
Všechny reakce v nevodném prostředí se účelně provádějí pod atmosférou dusíku, což může vést ke zlepšení výtěžků. Všechna neprotická rozpouštědla byla zakoupena v suchém stavu (Aldrich Sure-Seal), nebo byla sušena ve shodě s konvenčními postupy.
-8CZ 280669 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methansulfonát 6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)-pipeiridino)-lS*-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolonu
Směs 4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)piperidinu (2,0 g, 8,16 mmol), 6-(2-chlorpropionyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu (1,93 g, 8,12 mmol) a triethylaminu (2,3 ml, 16,5 mmol) v ethanolu (75 ml) se přes noc vaří pod zpětným chladičem (18 hodin), načež se reakční směs zkoncentruje. Hnědý zbytek se míchá 1,5 hodiny se 75 ml vody a 75 ml etheru. Světle hnědá pevná látka, která vznikne, 6-[2S -(4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)piperidino)-lS*-propionyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolon, se shromáždí, promyje etherem a usuší na vzduchu (výtěžek 2,45 g, 67 %). Tento produkt má dostatečnou čistotu pro přímé použití v následujícím stupni. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethanolu, methylenchloridu a etheru, přičemž se získá krémově zbarvená látka, která má teplotu tání 201,5 až 202,5 ’C.
Analýza pro C24H25F3N2°3: vypočteno: C 64,57; H 5,64; N 6,27; nalezeno: C 64,13; H 5,65; N 6,16.
Tetrahydroboritan sodný (0,17 g, 4,49 mmol) se za míchání během 15 minut částečně rozpustí v ethanolu (50 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok 6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)piperidino)-lS*-propionyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolonu (2,0 g
4,48 mmol) v ethanolu (200 ml) a vzniklý roztok se 2 hodiny míchá. V tomto okamžiku a znovu po dalších 4 hodinách se k roztoku přidá další tetrahydroboritan sodný (0,17 g). Směs se dále míchá přes noc, potom se k ní přidá voda (50 ml) a vzniklá směs se zkoncentruje na hnědou pěnu. K této pěně se přidá voda (100 ml) a ether (100 ml), směs se 30 minut intenzivně míchá a v průběhu této doby se vytvoří pevná látka. Tato pevná látka se oddělí, promyje vodou a etherem a usuší na vzduchu (výtěžek 1,33 g, 66 %). Tento produkt se dále přečistí překrystalováním z ethanolu, přičemž se získá 0,72 g krémově zbarvené pevné látky. Z 0,5 g 6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)piperidino)-lS-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolonu a kyseliny methansulfonové (0,072 ml, 1,11 mmol) se v methanolu (15 ml) vyrobí sůl methansulfonové kyseliny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje se směsí ethanolu a etheru. Získá se 0,594 g šedobílé pevné látky o teplotě tání 237 až 238 ’C.
Analýza pro C24H27F3N2O-J. CH4SO3.0,25 H2O:
vypočteno: C 54,69; H 5,78; N, 5,10; nalezeno: C 54,72; H 5,73; N, 4,96.
-9CZ 280669 B6
Příklad 2
Methansulfonát 6-[2S -(4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-piperidino)-lS*-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolonu
Směs 4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)piperidinu (2,1 g, 10,13 mmol), 6-(2-chlorpropionyl)-3,4-dihydro-2(lH)-chinolonu (2,40 g, 10,1 mmol) a triethylaminu (2,9 ml, 20,8 mmol) v ethanolu (75 ml) se přes noc vaří pod zpětným chladičem (18 hodin), potgm se reakční směs ochladí a přitom se vysráží 2,35 g (57 %) 6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)piperidino)-1S -propionyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolonu ve formě světle hnědé pevné látky, která je vhodná pro použití v následujícím stupni. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethanolu a methylenchloridu, přičemž se získají oranžovohnědé jehličky o teplotě tání 193,5 až 197 °C.
Analýza pro C24H28N2°4* 0'75 H20: vypočteno: C 68,31; H 7,05; N 6,64; nalezeno: C 68,18; H 6,70; N 6,58.
Tetrahydroboritan sodný (0,19 g, 5,02 mmol) se za míchání během 15 minut částečně rozpustí v ethanolu (50 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok 6-[2S -(4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-piperidino )-lS*-propionyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu (2,0 g, 4,9 mmol) v ethanolu (200 ml) a vzniklý roztok se 2 hodiny míchá. V tomto okamžiku a znovu po dalších 4 hodinách se k roztoku přidá další tetrahydroboritan sodný (0,17 g). Směs se dále míchá přes noc. Produkt, který se vysráží v průběhu reakce, se oddělí a dobře promyje vodou a etherem. Potom se tento produkt usuší na vzduchu. Získá se 1,51 g (75 %) světle hnědé pevné látky. Tato látka se překrystaluje z ethanolu, a tak se získají dvě frakce produktu (celkem 1,16 g). Z 0,5 g 6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl )piperidino)-lS*-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolonu a kyseliny methansulfonové (0,079 ml, 1,22 mmol) se v methanolu (20 ml) vyrobí sůl methansulfonové kyseliny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje se směsí ethanolu a etheru. Získá se 0,40 g bílé pevné látky o teplotě tání 212 až 213 °C.
Analýza pro c24H30N2°4*CH4SO3: vypočteno: C 59,27; H 6,76; N, 5,53; nalezeno: C 59,19; H 6,51; N, 5,42.
Příklad 3
Methansulfonát 6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-piperidino)-1S -hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolonu
Směs 4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidinu (41,8 g, 214 mmol), 6-(2-chlorpropionyl)-3,4-dihydro-2(lH)-chinolonu (50,8 g, 214 mmol) a triethylaminu (60 ml, 430 mmol) v ethanolu (1 200 ml) se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se
-10CZ 280669 B6 reakční směs ochladí na 60 C a filtrací se oddělí hnědý zbytek. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se intenzivně míchá s 500 ml vody a 500 ml etheru. Pevná látka, která vznikne, se oddělí a dobře promyje vodou a etherem a usuší na vzduchu. Získá se 59,4 g (70 %) 6-[2S*~(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino)-lS*-propionyl]-3,4-dihydro-2-(1H)-chinolonu ve formě světle hnědé pevné látky, která je vhodná pro použití v následujícím stupni. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru, přičemž se získá světle hnědá pevná látka o teplotě tání 191 až
192.5 °C.
Analýza pro C23H25FN2°3* 0'5 H20: vypočteno: C 68,13; H 6,46; N 6,91; nalezeno: C 68,48; H 6,24; N 6,87.
Následující reakce se provádí paralelně celkem čtyřikrát v sousedních baňkách a vzniklé reakční směsi se spojí a dohromady zpracují. Tetrahydroboritan sodný (5,67 g 150 mmol) se za míchání během 15 min částečně rozpustí v ethanolu (475 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok 6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino)-lS*-propionyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu (14,85 g,
37.5 mmol) v ethanolu (700 ml) a ke směsi se také přidá další 700 ml ethanolu ve formě oplachovací kapaliny. Vzniklý roztok se 23 hodin míchá. Produkt, který se vysrážel v průběhu všech čtyř reakcí, se oddělí a usuší na vzduchu. Získá se 31,6 g (58 %) světle hnědé pevné látky, která se hodí pro výrobu soli kyseliny methansulfonové. Z 1,0 g 6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino-lS*-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolonu a kyseliny methansulfonové (0,163 ml, 2,51 mmol) se v methanolu (30 ml) vyrobí sůl methansulfonové kyseliny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se 0,94 g světle hnědé pevné látky o teplotě tání 251 až 252 °C.
Analýza pro C23H27FN2O3 ,CH4SO3 :
vypočteno: C 58,28; H 6,32; N 5,66; nalezeno: C 58,36; H 5,99; N 5,59.
Příklad 4
Methansulfonát 6-[2R-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-piperidino)-lR-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolonu
6-[2S*-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino)-lS*-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolon (18,0 g, 45,2 mmol) se smíchá s (S)-(+)-mandlovou kyselinou (6,88 g, 45,2 mmol) v methylethylketonu (7 litrů). Směs se zahřeje ke zpětnému toku a přefiltruje, aby se odstranily nerozpustné částice. Routok se za varu zkoncentruje na 1 800 ml, nechá se zchladnout na teplotu místnosti a stát přes noc. Oranžovobílé krystaly se oddělí, dobře promyjí etherem a vysuší (výtěžek 14,6 g). Tyto krystaly se 5x překrystalují z methylethylketonu a tak se získá 4,16 g (+)-mandelátu
-11CZ 280669 B6
6-[2R-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino)-lR-hydroxypropyl ] -3,4-dihydro-2(lH)chinolonu ve formě světle hnědých jehliček o teplotě tání 224 až 224,5 °C; [a]D = -12,6° (c = 0,285 v methanolu) .
Analýza pro C23H27FN2O3 . CgHgO-j;
vypočteno: C 67,62; H 6,41; N 5,09; nalezeno: C 67,39; H 6,02; N 5,08.
Z výše uvedené soli kyseliny mandlové (4,06 g, 7,24 mmol) se mícháním v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) získá 6-[2R-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino)-lR-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolon ve formě volné báze. Tato volná báze se přímo odfiltruje ze směsi, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 2,91 g (99 %) světle hnědé pevné látky o teplotě tání 243 až 244,5 °C; [a]D = -44,6° (c = 0,280 v methanolu).
Analýza pro C23H27FN2O3:
vypočteno: C 69,33; H 6,83; N 7,03; nalezeno: C 68,95; H 6,55; N 6,96.
Z výše uvedené volné báze (2,81 g, 7,05 mmol) a kyseliny methansulfonové (0,458 ml, 7,06 mmol) se v methanolu (100 ml) vyrobí methansulfonát 6-[2R-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino)-lR-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolonu. Z reakční směsi se odstraní rozpouštědlo a zbytek se překrystaluje z 95% ethanolu. Získá se 3,90 g (89 %, 2 frakce), methansulfonátové soli ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 249,5 až 250 °C; [a]B = -49,7° (c = 0,290 v methanolu).
Analýza pro C23H27FN2°3*CH4SO3: vypočteno: C 58,28; H 6,32; N 5,66; nalezeno: C 58,10; H 6,26; N 5,93.
Příklad 5
Methansulfonát 6-[2S-(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino)-lS-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolonu £
Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se vyrobí z 6-[2S -(4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidino)-1S -hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinolonu způsobem, popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, že se jako chirální kyseliny použije kyseliny (R)-(-)-mandlové kyseliny. Volná báze, (-)-mandělátová sůl a methansulfonátová sůl mají stejné fyzikální vlastnosti jako obdobné látky v příkladu 4, pouze s tím rozdílem, že specifická rotace má opačné znaménko. Dále jsou uvedeny tři získané produkty s odpovídajícími rotacemi: sůl (-)-mandlové kyseliny [a]D = +14,9° (c = 0,290 v methanolu), volná báze [a]Q = +45,0° (c = 0,275 v methanolu),
-12CZ 280669 B6 sůl methansulfonové kyseliny [α]θ = +50,2° (c = 0,285 v methanolu).
-13CZ 280669 B6
Preparativní postup 1 l-benzyloxykarbonyl-4-piperidon hydrát hydrochloridu 4-piperidonu (50,0 g, 325 mmol) se smíchá s hydrogenuhličitanem draselným (181,9 g, 1,82 mol) ve dvoufázové směsi, složené z ethylacetátu (750 ml) a vody (75 ml). Ke vzniklé směsi se za mícháni v průběhu 10 minut přikape benzylchlorformiát (49 ml, 343 mmol). Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá, potom se zředí vodou (700 ml) a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojená organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na světle žlutý olej (76,75 g, 100 %). Tato látka je podle zjištění analyticky čistá a vhodná pro další transformace bez jakéhokoliv zpracování.
Analýza pro C13H15NO3: vypočteno: C 66,94; H 6,48; N, 6,00;
nalezeno C 66,67; H 6,48; N 5,90.
Preparativní postup 2
6-(2-chlorpropionyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolon
Chlorid hlinitý (109 g, 817 mmol) se suspenduje v sirouhlíku (600 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá 2-chlorpropionylchlorid (16,8 ml, 173,07 mmol). K této směsi se přidá 3,4-dihydro-2(1H)-chinolon (20,0 g, 135,89 mmol. J. Amer. Chem. Soc., 1944, 66, 1442). Vzniklá směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a sirouhlík se dekantuje a zlikviduje. Načervenalý zbytek se opatrné rozloží ledovou vodou, což má za následek, že produkt ztuhne. Pevná látka se oddělí, dobře promyje vodou a prosáváním a následným vakuovým sušením vysuší. Získá se 31,37 g (97 %) produktu o teplotě tání 205 až 206 C.
Analýza pro c12H12C1NO2: vypočteno: C 60,64; H 5,09; N 5,89; nalezeno: C 60,20; H 4,89; N 5,78.
Preparativní postup 3
4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)piperidin
4-brombenzotrifluorid (6,05 ml, 43,21 mmol) se rozpustí v etheru (5 ml) a vzniklý roztok se v průběhu 10 minut přikape k hořčíkovým hoblinám (1,25 g, 51,42 mmol). Reakční směs je mírně oxotermická a během 1,5 hodiny míchání se zbarví do červenohněda vzniklým Grignardovým reakčním činidlem. Směs se ochladí ledem a v průběhu 10 minut se k ní přikape roztok 1-benzyloxykarbonyl-14-piperidonu (10,0 g, 42,87 mmol) v 50 ml etheru. Potom se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného a oddě-14CZ 280669 B6
Vodná vrstva fáze se promyje síranem hořečnatým na použití 30% lí se fáze, organická vysuší rychlou chromatografií x 15,24 cm) za činidla. Získá se l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)piperidin ve formě oranžového oleje, který v průběhu stání ztuhne (12,48 g, 77 %). Tato látka je vhodná pro použití v následujícím stupni. Její vzorek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu a potom má látka teplotu tání 102 až 102,5 °C.
se ještě extrahuje etherem, vodou a roztokem a zkoncentruje. silikagelu (lože ethylacetátu v
Spojená chloridu sodného, Zbytek se přečistí o rozměrech 7,62 hexanu, jako elučního
Analýza pro c20H20F3NO3: vypočteno: C 63,32; H 5,31; N 3,69;
nalezeno: C 63,25; H 5,27; N 3,71.
Směs l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)piperidinu (12,3 g, 32,4 mol), ethanolu (150 ml) a 10% palladia na uhlíku (1,4 g) se hydrogenuje v Parrové hydrogenačním zařízení za počátečního tlaku vodíku 330 kPa. Za 2,5 hodiny se směs přefiltruje přes celit a zkoncentruje. Zbytek se trituruje se směsí etheru a hexanu, a tak se získá 4,98 g (63 %) 4-hydroxy-4-(4-trifluormethylfenyl)piperidinu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 130,5 až 132 °C.
Analýza pro C12H14F3NO.0,25 H2O:
vypočteno: C 57,71; H 5,85; N 5,61; nalezeno: C 57,91; H 5,77; N 5,54.
Preparativní postup 4
4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)piperidin
Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 3, přičemž se jako výchozí látky použije 4-bromanisolu. l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy—4—(4—methoxyfenyl)piperidin se získá ve výtěžku 31 % a vzorek této látky po překrystalování ze směsi etheru a hexanu poskytne bílou pevnou látku o teplotě tání 96 až 97,5 °C.
Analýza pro C2qH23NO4:
vypočteno: C 70,36; H 6,79; N 4,10;
nalezeno: C 70,26; H 6,28; N 4,01.
4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)piperidin se získá v podobě bílé pevné látky po tituraci ve směsi etheru a hexanu ve výtěžku 80 %. Jeho teplota tání je 120 až 122 °C.
Analýza pro ci2H17NO2*0'25 H20: vypočteno: C 68,06; H 8,33; N 6,61; nalezeno: C 67,86; H 8,21; N 6,48.
-15CZ 280669 B6
Preparativní postup 5
4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidin
Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 3, přičemž se jako výchozí látky použije 4-bromfluorbenzenu. l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidin se získá ve výtěžku 82 % a vzorek této látky po překrystalování ze směsi etheru a hexanu poskytne bílou pevnou látku o teplotě tání 86 až 87 °C.
Analýza pro ci9H23FNO3·0'25 H20:
vypočteno: C 68,35; H 6,19; N 4,20; nalezeno: C 68,69; H 6,01; N 4,26.
4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)piperidin se získá v podobě bílé pevné látky po trituraci ve směsi etheru a hexanu ve výtěžku 80 %. Jeho teplota tání je 120 až 122 °C.
Analýza pro C12H17NO2.0,25H2O:
vypočteno: C 68,06; H 8,33; N 6,61;
nalezeno: C 67,86; H 8,21; N 6,48.
4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidin se získá v podobě bílé pevné látky po trituraci ve směsi etheru a hexanu ve výtěžku 99 % a jedná se o obchodní produkt.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 3,4-dihydro-2(lH)-chinolonu obecného vzorce I
    R představuje atom fluoru, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 atomem uhlíku, substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, alkoxyskupinu se 2 atomy uhlíku, substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, nebo alkoxyskupinu se 3 atomy uhlíku, substituovanou 1 až 7 atomy fluoru a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R představuje atom fluoru, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    -16CZ 280669 B6
  3. 3. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 2, jejichž absolutní stereochemie je
    IR, 2R.
  4. 4. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 2, jejichž absolutní stereochemie je
    IS, 2S.
  5. 5. Deriváty 3,4-dihydro-2(lH)-chinolonu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R představuje methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 5, jejichž absolutní stereochemie je
    IR, 2R.
  7. 7. Deriváty 3,4-dihydro-2(lH)-chinolonu a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 5, jejichž absolutní stereochemie je
    IS, 2S.
  8. 8. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R představuje trifluormethylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 8, jejichž absolutní stereochemie je
    IR, 2R.
  10. 10. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 8, jejichž absolutní stereochemie je
    IS, 2S.
  11. 11. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R představuje trifluormethoxyskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  12. 12. Deriváty 3,4-dihydro-2(lH)-chinolonu a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 11, jejichž absolutní stereochemie. je
    IR, 2R.
  13. 13. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 11, jejichž absolutní stereochemie je
    IS, 2S.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
CZ951110A 1992-10-30 1993-07-23 Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi CZ280669B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96964292A 1992-10-30 1992-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ111095A3 CZ111095A3 (en) 1995-11-15
CZ280669B6 true CZ280669B6 (cs) 1996-03-13

Family

ID=25515803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951110A CZ280669B6 (cs) 1992-10-30 1993-07-23 Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5852040A (cs)
EP (1) EP0666854B1 (cs)
JP (1) JP2695292B2 (cs)
KR (1) KR950704298A (cs)
CN (1) CN1039644C (cs)
AT (1) ATE150751T1 (cs)
AU (1) AU669206B2 (cs)
BR (1) BR9307331A (cs)
CA (1) CA2146260C (cs)
CZ (1) CZ280669B6 (cs)
DE (1) DE69309297T2 (cs)
DK (1) DK0666854T3 (cs)
ES (1) ES2099969T3 (cs)
FI (1) FI934800A (cs)
GR (1) GR3023264T3 (cs)
HU (1) HUT65472A (cs)
IL (1) IL107347A0 (cs)
MX (1) MX9306796A (cs)
MY (1) MY109684A (cs)
NO (1) NO951631L (cs)
NZ (1) NZ255074A (cs)
PL (1) PL173618B1 (cs)
TW (1) TW299231B (cs)
WO (1) WO1994010166A1 (cs)
ZA (1) ZA938091B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US6200990B1 (en) 1998-12-21 2001-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Neuroprotective agents having antioxidant and NMDA antagonist activity
KR20010069066A (ko) * 2000-01-12 2001-07-23 이종원 저산소 농도하에서 생존이 가능하도록 하는 동물세포의배양방법
US6713490B2 (en) * 2002-04-26 2004-03-30 Pfizer, Inc. 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists
BRPI0415113A (pt) * 2003-10-08 2006-11-28 Pfizer compostos de lactama condensados
TWI366565B (en) 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
CN103664798A (zh) * 2012-09-20 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5733M (cs) * 1966-09-27 1968-01-22
JPS51118772A (en) * 1975-04-09 1976-10-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Method for preparing carbostyryl derivatives
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0322361A3 (de) * 1987-12-23 1990-01-24 Ciba-Geigy Ag Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US5506231A (en) * 1989-03-31 1996-04-09 The Children's Medical Center Corporation Treatment of aids dementia, myelopathy and blindness
EP0398578B1 (en) * 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
RU2068414C1 (ru) * 1990-05-10 1996-10-27 Пфайзер Инк. Производные индолона в виде рацемата или оптически активного изомера или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и кетопроизводные индолона
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0594729A1 (en) * 1991-07-17 1994-05-04 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07508756A (ja) 1995-09-28
FI934800A (fi) 1994-05-01
US5852040A (en) 1998-12-22
NO951631D0 (no) 1995-04-28
CA2146260C (en) 1998-04-07
NO951631L (no) 1995-04-28
NZ255074A (en) 1996-10-28
WO1994010166A1 (en) 1994-05-11
ES2099969T3 (es) 1997-06-01
DE69309297D1 (de) 1997-04-30
DK0666854T3 (da) 1997-04-28
JP2695292B2 (ja) 1997-12-24
HUT65472A (en) 1994-06-28
ATE150751T1 (de) 1997-04-15
GR3023264T3 (en) 1997-07-30
CN1095719A (zh) 1994-11-30
MX9306796A (es) 1994-04-29
PL308667A1 (en) 1995-08-21
CN1039644C (zh) 1998-09-02
HU9303082D0 (en) 1994-01-28
MY109684A (en) 1997-04-30
AU669206B2 (en) 1996-05-30
TW299231B (cs) 1997-03-01
KR950704298A (ko) 1995-11-17
AU4778093A (en) 1994-05-24
BR9307331A (pt) 1999-05-25
EP0666854A1 (en) 1995-08-16
DE69309297T2 (de) 1997-07-03
CA2146260A1 (en) 1994-05-11
CZ111095A3 (en) 1995-11-15
IL107347A0 (en) 1994-01-25
PL173618B1 (pl) 1998-04-30
EP0666854B1 (en) 1997-03-26
ZA938091B (en) 1995-05-02
FI934800A0 (fi) 1993-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0837848B1 (fr) 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2065859C1 (ru) Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона
WO1998029409A1 (fr) Sels d'addition acides de compose de piperidine optiquement actif et procede de production associe
CZ39098A3 (cs) Trihydrát methansulfonátové soli (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu, farmaceutický prostředek a synergická kombinace na jeho bázi
MX2007007894A (es) Antagonistas del receptor 5-ht7.
CZ290988B6 (cs) Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi
CZ280669B6 (cs) Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
LU81284A1 (fr) Nouveaux derives de 4-amino-2-piperidino-quinazoline,leur procede de production et medicament les contenant
US10406126B2 (en) ALDH2 activator
RU2126404C1 (ru) 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
SI9300217A (sl) Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate
RU2203888C2 (ru) Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)-тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола
CZ223896A3 (en) Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings
RU2192415C1 (ru) Способ получения мезилат тригидрата 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и промежуточные продукты
EP1202967B1 (en) Sulfuric acid mono-[3-({1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester
EP1207159B1 (en) Aromaheterocyclic derivatives as dopamine D4 receptor antagonists
FR2757512A1 (fr) Utilisation de benzoylalkyl-1-1,2,3,6-tetrahydropyridines
CZ4496A3 (en) Methanoanthracenes substituted by piperidinyl group, process of their preparation and their use as antagonists of d1/d2 dopamine and 5ht2 serotonin antagonists
MXPA01004289A (en) Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl) -2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin -1-yl) -1-propanol and intermediates useful therefor
KR20110077015A (ko) 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약