JP2008525513A - ５−ｈｔ７受容体拮抗薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、5-HT7受容体に対して薬理活性を有する式（Ｉ）の化合物、更に詳細には幾つかのテトラヒドロイソキノリン置換スルホンアミド化合物、上記化合物の製造方法、上記化合物を含んでなる医薬組成物、および詳細にはCNS障害のような5-HTが関与する疾患の治療および/または予防のためのそれらの使用に関する。

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、5-HT7受容体に対して薬理活性を有する化合物、更に詳細には幾つかのテトラヒドロイソキノリン置換スルホンアミド化合物、上記化合物の製造方法、上記化合物を含んでなる医薬組成物、および治療法における、例えばCNS障害など5-HT7が関与する疾患の治療および/または予防のためのそれらの使用に関する。
発明の背景
新規治療剤の探求は、標的疾患に関連したタンパク質および他の生体分子の構造を一層詳細に理解することによって、近年大幅に促進されてきた。広汎な研究の主題となってきた、タンパク質の一つの重要な種類は、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン, 5-HT)受容体の群である。1993年に発見された5-HT7受容体はこの群に属しており、重要な新薬の標的として大いに関心を集めてきた(Terron, J.A. Idrugs, 1998, vol. 1, no. 3, page 302-310: “The 5HT7 receptor: A target for novel therapeutic avenues?”)。
5-HT7受容体は、ラット、マウス、モルモット、およびヒトcDNAからクローニングされており、高度な種間相同性(約95%)を示す。しかし、その配列は他の5-HT受容体との相同性が低い(40%未満)という点において特有のものである。その発現形態、詳細には中枢神経系(CNS)(視床下部(詳細には、視交叉上核)および視床において最高)および他の末梢組織(脾臓、腎臓、腸、心臓、および冠状動脈)の構造は、5-HT7受容体が様々な機能および病理に関係していることを示している。この考えは、三環性抗鬱薬、定型および非定型抗精神病薬、並びに幾つかの5-HT2受容体拮抗薬のような数種類の治療薬は組換えおよび機能的5-HT7受容体のいずれに対しても中-高親和性を示すという事実によって補強される。
機能的には、5-HT7受容体は、哺乳類における概日リズムの調節に関係している(Lovenberg, T.W. et al. Neuron, 1993, 11:449-458 “A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT7) implicated in the regulation of circadian rhythms”)。概日リズムの崩壊は、とりわけ鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、交代勤務従業員症候群、および時差ぼけなど多数のCNS障害に関係していることが知られている。
分布および初期薬理学データも、5-HT7受容体が血管拡張に関与していることを示唆している。これは、イン・ビボにおいて明らかにされている(Terron, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571“Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5 -hydroxytirptamine in the rat”)。従って、選択的5-HT7受容体作動薬は、新規な高血圧の薬剤としての潜在能力を有する。
5-HT7受容体は、脳血管の平滑筋弛緩による片頭痛の病態生理学とも関係していた(Schoeffter, P. et al., 1996, Br J Pharmacol, 117:993-994; Terron, J.A., 2002, Eur. J. Pharmacol, 439:1-11 “Is the 5- HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?”)。同様に、腸および結腸組織平滑筋弛緩における5-HT7の関与により、この受容体が過敏性腸症候群の治療の標的となっている(De Ponti, F. et al., 2001, Drugs, 61 :317-332 “Irritable bowel syndrome. New agents targeting serotonin receptor subtypes”)。最近、これは尿失禁にも関係づけられている(British J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1) 53-60: “Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaesthetized female rats”)。
5HT7受容体の作動薬または拮抗薬の潜在的な治療への応用を考慮して、選択的リガンドを見出すことに大きな努力が払われてきた。この分野における集中的な研究努力にも拘わらず、選択的5-HT7拮抗薬活性を有する化合物はごく僅かしか報告されていない(Wesolowska, A., Polish J. Pharmacol, 2002, 54:327-341,“In the search for selective ligands of 5-HT5, 5-HT6 and 5-HT7 serotonin receptors”)。
WO97/48681号にはスルホンアミド誘導体が開示されており、これはCNS障害の治療のための5-HT7受容体拮抗薬である。硫黄原子は、芳香族基およびN含有ヘテロ環状基であって、場合によって酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含むものに連結している。
WO97/29097号においては、5-HT7受容体の拮抗作用において有益である、障害の治療のためのスルホンアミド誘導体が記載されている。硫黄原子は、芳香族基およびC1-C6アルキル置換N原子に連結している。
WO97/49695号においては、更に硫黄原子に結合したNも完全に置換されており、例えばピペリジンの一部を形成しているスルホンアミド誘導体も記載されている。
WO03/048118号においては、5HT7受容体拮抗薬のもう一つの群が記載されている。この文献には、アリールおよびヘテロアリールスルホンアミド誘導体であって、スルホンアミド基が更にアミノ置換基を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン環上の置換基であるものが記載されている。硫黄原子に結合したNは、完全に置換されている。
WO99/24022号においては、CNS障害に対して用い、かつセロトニン受容体、詳細には5-HT7に結合するためのテトラヒドロイソキノリン誘導体が開示されている。
WO00/00472号においては、5-HT7受容体拮抗薬である化合物について言及されている。これらの化合物は、テトラヒドロイソキノリンのようなN含有縮合ヘテロ環を含む。
欧州特許第21580号および欧州特許第76072号においては、抗不整脈活性を有し、式R2N(CH2)n-NH-SO2R1に対応するスルホンアミド化合物が記載されているが、5-HT7活性は述べられていない。
それにも拘わらず、受容体5-HT7に対して効果的かつ選択的な薬理活性を有し、良好な「ドラッグアビリティー(drugability)」特性、すなわち投与、分布、代謝、および排泄に関して良好な薬学特性を有する化合物を見出すことが求められている。
発明の概要
本発明者らは、5-HT7受容体の特に選択的な阻害剤である構造的に独特な種類のスルホンアミド化合物の群を見出した。これらの化合物は、3または4-メチレンピペリジンを介してスルホンアミド残基と連結したテトラヒドロイソキノリン残基を示す。本発明者らは、これらの化合物のIC-50値がヒト5-HT7受容体においてはnM範囲(10-100nM)であり、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、D1、D2、D3、D4、アドレナリン作動性α1A、α1B、α1B、β1、およびβ2受容体と比較してこれらの受容体に対する選択性を示すことを見出した。
一つの態様においては、本発明は、式Iの化合物、その薬学上許容可能な塩、その異性体、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物に関する：
Figure 2008525513
 (上記式中、
Wは、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロシクリル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-HC=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンによって形成される群から選択され、
tは、1、2、または3であり、
R8およびR9は、それぞれ独立して水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロシクリル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換アリールオキシ、ハロゲンから選択され、
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基は、メチレン基を介してピペリジン環の3または4位に連結している)。
もう一つの態様においては、本発明は、上記において定義した通りの化合物、その薬学上許容可能な塩、その鏡像異性体、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物、および薬学上許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含んでなる医薬組成物に関する。
更にもう一つの態様においては、本発明は、5-HT7依存性疾患または疾病、すなわち痛み、睡眠障害、交代勤務従業員症候群、時差ぼけ、鬱病、季節性情動障害、片頭痛、不安、精神病、統合失調症、認知および記憶障害、虚血事象から生じる神経変性、高血圧のような循環器疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、痙攣性結腸、または尿失禁のような中枢および末梢セロトニン制御機能の機能不全によって引き起こされる疾患の治療のための薬剤の製造における、上記において定義した化合物の使用に関する。
発明の具体的説明
本発明の典型的化合物は、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、D1、D2、D3、D4、アドレナリン作動性α1A、α1B、α1B、β1、およびβ2受容体のような他の5-HT受容体、タキキニンNK-1鎮静剤(opiate)、GABA、エストロゲン、グルタメート、アデノシン、ニコチン、ムスカリン受容体、並びにカルシウム、カリウム、およびナトリウムチャンネル、並びに神経伝達物質輸送体(セロトニン、ドパミン、ノルエピネフリン、GABA)と比較して5-HT7受容体を効果的かつ選択的に阻害する。
式(I)の化合物の上記定義において、下記の用語は下記の意味を有する。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子からなり、不飽和を含まず、1-8個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している直鎖状または分岐鎖状炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどを表す。アルキル基は、場合によってアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどの1個以上の置換基によって置換されていてもよい。アリールによって置換されると、ベンジルおよびフェネチルのような「アラルキル」基が得られる。
「アルケニル」は、少なくとも2個のC原子を有し、かつ1個以上の不飽和結合を有するアルキル基を表す。
「シクロアルキル」は、安定な3-10員の単環性または二環性基であって、飽和または部分的に飽和しており、シクロヘキシルまたはアダマンチルのような炭素と水素原子のみからなるものを表す。本明細書において特に断らない限り、「シクロアルキル」という用語は場合によってアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどの1個以上の置換基によって置換されているシクロアルキル基を包含することを意味する。
「アリール」は、非縮合および/または縮合したアリール基を含む多環基を包含する単環および多環基を表す。典型的なアリール基は、1-3個の非縮合または縮合した環と、6-約18個の炭素環原子とを含み、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル、またはアントラシル基である。前記アリール基は、場合によってヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどの1個以上の置換基によって置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1-5個のヘテロ原子とからなる安定な3-15員環基、好ましくは1個以上のヘテロ原子を有する4-8員環、更に好ましくは1個以上のヘテロ原子を有する5-6員環を表す。本発明の目的に対しては、ヘテロ環は単環性、二環性、または三環性の環系であることがあり、これは縮合環系を包含することがあり、ヘテロシクリル基の窒素、炭素、または硫黄原子は場合によって酸化されていることがあり、窒素原子は場合によって四級化していることがあり、ヘテロシクリル基は部分的にまたは完全に飽和しているか、または芳香族性であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、式-ORa の基であって、Raが上記において定義した通りのアルキル基であるもの、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを表す。
「アルコキシカルボニル」は、式-C(O)ORaの基であって、Raが上記において定義した通りのアルキル基であるもの、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどを表す。
「アルキルチオ」は、式-SRaの基であって、Raが上記において定義した通りのアルキル基であるもの、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどを表す。
「アミノ」は、式-NH2、-NHRa、または-NRaRbの基であって、場合によって四級化しているものを表す。
「ハロ」または「ハル」は、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを表す。
本発明の化合物における置換基についての本明細書における言及の内容は、1個以上の適当な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのようなハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アシルなどのC1-6アルカノイル基のようなアルカノイル、カルボキサミド、1-約12個の炭素原子、または1-約6個の炭素原子、更に好ましくは1-3個の炭素原子を有するアルキル基などのアルキル基、1個以上の不飽和結合と2-約12個の炭素または2-約6個の炭素原子とを有する基などのアルケニルおよびアルキニル基、1個以上の酸素結合と1-約12個の炭素原子または1-約6個の炭素原子とを有するアルコキシ基、フェノキシなどのアリールオキシ、1個以上のチオエーテル結合と1-約12個の炭素原子または1-約6個の炭素原子とを有する残基などのアルキルチオ基、1個以上のスルフィニル結合と1-約12個の炭素原子または1-約6個の炭素原子とを有するアルキルスルフィニル基などのアルキルスルフィニル基、1個以上のスルホニル結合と1-約12個の炭素原子または1-約6個の炭素原子とを有するアルキルスルホニル基などのアルキルスルホニル基、1個以上のN原子と1-約12個の炭素原子または1-約6個の炭素原子とを有する基などのアミノアルキル基、6個以上の炭素を有する炭素環状アリール、特にフェニルまたはナフチル、およびベンジルのようなアラルキルによって1個以上の利用可能な位置において置換されていることがある特定の残基を表す。特に断らない限り、場合によって置換されている基はその基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、それぞれの置換基は互いに独立している。
本発明の特定の個々の化合物としては、実施例における化合物1-78が塩または遊離塩基として挙げられる。
一つの態様においては、上記式Iの化合物におけるテトラヒドロイソキノリンは置換されておらず、R1-R7は全てHである。これらの化合物においては、良好な活性の結果が得られる。
もう一つの態様においては、R2はアルコキシ、好ましくはメトキシであり、テトラヒドロイソキノリンの残りの置換基(R1およびR3-R7)はHである。
もう一つの態様においては、R2およびR3はアルコキシ、好ましくはメトキシであり、テトラヒドロイソキノリンの残りの置換基(R1およびR4-R7)はHである。
もう一つの態様においては、スルホンアミドに結合した基Wは、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロシクリル、好ましくは置換または未置換フェニルのような芳香族である。Wが、アルキル、アルコキシ、および/またはハロ置換フェニルである場合には、良好な結果が得られた。特に、同一または異なる1個以上のハロ置換基を有するハロ置換基フェニルが好ましい。
一つの態様においては、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基はメチレンを介してピペリジン環の4位に連結していることが重要である。この位置においてテトラヒドロイソキノリンと連結している場合に、最良の結果が得られた。
W、R-R7、および結合の位置についての上記態様および好ましいものを組み合わせて、更に好ましい化合物を得ることができる。
好ましい上記態様の典型的化合物は、2-[1-(5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、2-[1-(2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-l,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩、2-[1-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩、2-[1-(トルエン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、2-[1-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、2-[1-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、2-[1-(2-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩、2-[1-(ナフタレン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩である。
上記式(I)によって表される本発明の化合物としては、鏡像異性体またはキラル中心の存在によって、多重結合の存在によっては異性体(例えば、Z、E)を挙げることができる。単一の異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
特に断らない限り、本発明の化合物は、1個以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することも意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムにより置換、または炭素を13C-もしくは14C-濃縮炭素または15N-濃縮窒素により置換した場合を除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
「薬学上許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ」という用語は、任意の薬学上許容可能な塩、エステル、溶媒和物、または患者に投与した場合に本明細書に記載の化合物を(直接的にまたは間接的に)提供することができる任意の他の化合物を表す。しかしながら、薬学上許容可能でない塩は、薬学上許容可能な塩の製造に有用なことがあるため、これらの塩も本発明の範囲内にある。塩、プロドラッグ、および誘導体の製造は、当該技術分野において知られている方法によって行うことができる。
例えば、本明細書において提供される化合物の薬学上許容可能な塩は、塩基性または酸性残基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成される。一般に、これらの塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸または塩基型を水または有機溶媒中において、または二者の混合物中において化学量論的な量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造される。通常は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒質が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸付加塩、並びに例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩のような有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩のような無機塩、並びに例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、および塩基性アミノ酸塩のような有機アルカリ塩が挙げられる。
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物を患者に投与する場合に(例えば、経口投与した化合物を一層容易に血中に吸収させることによって)、これらの化合物の生物学的同等性(bioavailability)を増加させるか、または親化合物に関連した生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を高めるものである。
式(I)の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内にある。「プロドラッグ」という用語はその最も広義で用いられ、イン・ビボにおいて本発明の化合物に転換される誘導体を包含する。これらの誘導体は当業者には容易に見出され、分子中に存在する官能基によっては、限定無しに、本発明の化合物の下記の誘導体、すなわちエステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、スルホン酸エステル、カルバミン酸塩、およびアミドが挙げられる。
本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物としての結晶形態であってもよく、いずれの形態も本発明の範囲内にあるものと考えられる。溶媒和の方法は、一般に当該技術分野において知られている。適当な溶媒和物は、薬学上許容可能な溶媒和物である。特定の態様においては、溶媒和物は水和物である。
式(I)の化合物、それらの塩、または溶媒和物は、好ましくは薬学上許容可能な、または実質的に純粋な形態である。薬学上許容可能な形態とは、とりわけ希釈剤および担体のような通常の医薬添加物を除外して薬学上許容可能な水準の純度を有し、かつ通常の投薬段階において有毒であると考えられる物質を含まないことを意味する。原薬の純度水準は、好ましくは50%を上回り、更に好ましくは70%を上回り、最も好ましくは90%を上回る。好ましい態様においては、純度水準は式(I)の化合物、またはその塩、その溶媒和物、またはそのプロドラッグの95%を上回る。
上記において定義した式(I)の化合物は、利用可能な合成手順によって得ることができる。
式(Ia)または(Ib)の化合物は、式(IIa)または(IIb)の化合物：
Figure 2008525513
 (上記式中、R1-R7は式(I)において定義した通りである)
と式(III)の化合物：
Figure 2008525513
 (上記式中、Wは式(I)において定義した通りであり、Xはハロゲンであり、典型的にはClである)
のカップリングによって製造することができる。
式(II)と(III)との化合物の反応は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下においてジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中において行われるが、これに限定されない。
式(III)の化合物は、市販されているか、または従来の方法によって製造することができる。
式(II)の化合物は、市販されているか、または式(IV)の化合物から製造することができる。式(IV)の化合物も、市販されているか、またはスキーム1に示されるように、置換フェニルエチルアミンと、R5により置換したケトンまたはアルデヒドとからピクテット-スペングラー(Pictet-Spengler)反応のような従来の方法によって合成することができる。
スキーム1
Figure 2008525513
式(II)の化合物は、下記の方法によって合成することができる。これらの反応は、用いられる試薬および材料に適しており、かつ変換に適当な溶媒中において行われる。分子上に存在する官能価は、提案される変換と一致すべきである。これは、ときには本発明の所望な化合物を得るために他のものに優先して特定のスキームを選択する必要がある。好ましい方法としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
式(II)の化合物は、スキーム2に示されるように、式(IV)の化合物と、イソニペコット酸(ピペリジン-4-カルボン酸, Va)誘導体またはニペコット酸(ピペリジン-3-カルボン酸, Vb)誘導体であって、アミノ基が保護されているものとからアミド形成によって式(VI)の中間体を得た後、アミノ基を脱保護し、アミド基を還元することによって製造することができる。保護されたアミノ基を有する市販の酸誘導体(Va)および(Vb)は、BOCまたはCBZのようなカルバメート、またはベンジル基を有するものである。
Z=OHである場合には、アミド化はジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中において、DMAPまたはHOBTのような触媒量の有機塩基の存在下において1,1-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1-エチル3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)のようなカルボジイミドを用いてカルボン酸を活性化することによって行うことができる。
アミド化は、Z=Clである場合には、ジクロロメタンのようなこれに限定されない非プロトン性溶媒と、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基との存在下において、イソニペコット酸またはニペコット酸から誘導されるピペリジンカルボニルクロリドを用いて行うこともできる。
アシル化は、Rが良好な脱離基である場合には、触媒的塩基性条件を用いてp-ニトロフェニルまたはエチルトリフルオロアセテートのようなイソニペコット酸またはニペコット酸(Z=OR)から誘導されるエステルから出発して行うこともできる。
スキーム2
Figure 2008525513
アミド基の還元前に、アミノ基の脱保護を従来の方法を用いてカルバメートの加水分解によって、またはベンジル基の水素化によって行うことができる。アミド基の還元は、スキーム3において示されるように、テトラヒドロフランのような乾燥極性非プロトン性溶媒中において、LiAlH4またはボランのような水素化物の存在下において行うことができる。
スキーム3
Figure 2008525513
好都合な場合には、式(IV)の化合物からの式(II)の化合物は、アミド基を還元した後、アミノ基を脱保護することによって得ることができる。
式(II)の化合物は、NaBH(OAc)3のような水素化物の存在下において、アミノを保護したピペリジンカルボアルデヒド(VIIIa)または(VIIIb)を用いる式(IV)の化合物の還元的アミノ化によって得ることもできる(スキーム4)。保護されたアミノ基を有する市販のアルデヒド(VIIIa)および(VIIIb)は、BOCまたはCBZのようなカルバメート、またはベンジル基を有するものである。従来の方法によるアミノ基の脱保護により、式(II)の所望な化合物を得ることができる。
スキーム4
Figure 2008525513
式(II)の化合物は、アミノ基を保護したヒドロキシメチルピペリジン(IXa)または(IXb)のヒドロキシ基を誘導体形成して、良好な脱離基Y(Xa)または(Xb)とした後、これを用いて式(IV)の化合物をアルキル化することによって製造することもできる。
Figure 2008525513
例えば、ヒドロキシ基のアルキルまたはアリールスルホネートへの転換は、ジクロロメタンまたはトルエンのような有機非プロトン性溶媒およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような有機塩基中において、無水メタンスルホン酸のような無水スルホン酸の存在下において行うことができる。前記転換は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下にて、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒の存在下においてスルホン酸塩化物を用いて行うこともできる。臭素、ヨウ素、または塩素への他の転換は、他の従来の方法により行うことができる。
式(X)の化合物を用いる、式(IV)の化合物のアルキル化(スキーム5)は、適当な塩基および溶媒の存在下において行うことができる。有用な塩基としては、K2CO3またはCs2CO3のような金属炭酸塩、金属水酸化物、ヒンダードアルコキシド、または第三有機アミンが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、DMFまたはTHFのような極性の非プロトン性液体、またはアルコールのようなプロトン性液体が挙げられる。アミノ基の脱保護は、従来の方法によって行うことができる。
スキーム5
Figure 2008525513
式(I)の幾つかの化合物は、式(XIa)または(XIb)の化合物もしくはそれらの酸誘導体、または式(XIc)もしくは(XId)の化合物：
Figure 2008525513
 (上記式中、Wは式(I)において定義した通りであり、Zは化合物(Va)または(Vb)について記載した通りであってもよく、Yは化合物(Xa)または(Xb)について記載した通りであってもよい)
と式(IV)の化合物：
Figure 2008525513
 (上記式中、R1-R7は式(I)において定義した通りである)
のカップリングによって製造することもできる。
前記カップリングは、式(IV)の化合物と式(Va)または(Vb)の化合物とのカップリングおよび式(IV)の化合物と式(Xa)または(Xb)の化合物とのカップリングについて記載したのと同一方法および条件を用いて行うことができる。
化合物(IV)は、上記の通りに製造される。式(XIa)および(XIb)の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中において、イソニペコット酸およびニペコット酸と式(III)の化合物とのカップリングによって合成することができる。式(XIc)および(XId)の化合物は、保護したピペリジン(Xa)および(Xb)から上記と同様の条件を用いる式(III)の化合物とのカップリングによって得ることができる。
得られた反応生成物は、所望ならば結晶化、クロマトグラフィー、および粉砕(trituration)のような従来の方法によって精製することができる。本発明の化合物の製造についての上記方法により立体異性体の混合物を生じる場合には、これらの異性体を製造用クロマトグラフィーのような従来の手法によって分離することができる。キラル中心がある場合には、化合物はラセミ形態により製造することができ、または個々の鏡像異性体を鏡像特異的(enantiospecific)合成によって、または分解によって製造することができる。
一つの好ましい薬学上許容可能な形態は、医薬組成物における結晶形態などを含む結晶形態である。塩および溶媒和物の場合には、追加的イオンおよび溶媒残基も毒性の無いものでなければならない。本発明の化合物は異なる多形形態により存在することがあり、本発明はそれら全ての形態を包含するものと考えられる。
本発明のもう一つの態様は、5-HT7依存性疾患の治療または予防方法であって、このような治療を必要とする患者に治療上有効量の式(I)の化合物またはその医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。治療できる5-HT7依存性疾患は、睡眠障害、交代勤務従業員症候群、時差ぼけ、鬱病、季節性情動障害、片頭痛、不安、精神病、統合失調症、認知および記憶障害、虚血事象から生じる神経変性、高血圧のような循環器疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、痙攣性結腸、または尿失禁のような中枢および末梢セロトニン制御機能の機能不全によって引き起こされる疾患である。
本発明は、本発明の化合物、その薬学上許容可能な塩、その誘導体、そのプロドラッグ、またはその立体異性体を、薬学上許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルと一緒に含んでなる、患者に投与するための医薬組成物も提供する。
医薬組成物の例としては、経口、局所、または非経口投与用の任意の固体(錠剤、ピル、カプセル、顆粒など)または液体(溶液、懸濁液、または乳剤)組成物が挙げられる。
好ましい態様においては、医薬組成物は固体または液体の経口形態である。経口投与に適当な投薬形態は、錠剤、カプセル、シロップ、または溶液であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、もしくはポリビニルピロリドン、充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン、錠剤化された滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、崩壊剤、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、もしくは微晶質セルロース、またはラウリル硫酸ナトリウムのような薬学上許容可能な湿潤剤などの当該技術分野において知られている通常の賦形剤を含むことができる。
固形の経口組成物は、混合、充填、または錠剤成形の従来の方法によって製造することができる。反復混合操作を用いて、多量の充填剤を用いる組成物中に活性成分を分布させてもよい。このような操作は、当該技術分野においては確立されたものである。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒によって製造し、場合によって、特に腸溶性コーティングを伴う確立された薬務において周知の方法に準じてコーティングすることができる。
医薬組成物は、適当な単位投薬形態において滅菌溶液、懸濁液、または凍結乾燥生成物のような非経口投与に適合させることもできる。充填剤、緩衝剤、または界面活性剤のような適当な賦形剤を用いることができる。
記載される処方物は、スペインおよび米国薬局方、および同様な参考テキストに記載され、または引用されているような標準的方法を用いて製造される。
本発明の化合物または組成物は、静脈内輸液、経口製剤、並びに腹腔内および静脈内投与のような任意の適当な方法によって投与することができる。患者の便宜および治療しようとする疾患の慢性的特質のため、経口投与が好ましい。
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的効力、治療を行う疾患の重篤度、および患者の体重によって変化する。しかしながら、活性化合物は、典型的には一日に1回以上、例えば、一日に1、2、3、または4回投与され、典型的な一日総投与量は0.1-1000mg/kg/日の範囲である。
本発明の化合物および組成物を他の薬物と共に用いて併用療法を提供することができる。他の薬物は、同一組成物の一部を形成し、または同時に、または異なる時間に投与するための別個の組成物として提供することができる。
下記の記載および実施例により、本発明の化合物の製造を例示するが、これらに限定されない。
一般式(I)の出発原料は、当業者に知られている従来の有機化学の方法によって製造した。一般式(II)、(IV)、(VI)、および(VII)の中間体の幾つかの製造を、以下に示す。
実施例A:
この実施例においては、一般式(IV)の化合物の製造を説明する。
6-メトキシ-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
この化合物は文献に詳細に記載されており(The Pictet-Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and related compounds. Wilson M. Whaley and Tuticorin R. Govindachari. Organic Reactions,vol 6, chapter 3. John Wiley & Sons, Inc)、ピクテット-スペングラー(Pictet-Spengler)反応によって製造される。
Figure 2008525513
35%ホルムアルデヒドの溶液(2.49g, 0.034モル)を2-(3-メトキシフェニル)エタナミン(5g, 0.033モル)に滴加した。温めた溶液により速やかに油状生成物を沈澱させ、反応は混合物を100℃において1時間加熱することによって完結した。油状生成物をトルエン(25ml)により抽出し、水(3x18ml)によって洗浄した。抽出物をNa2SO4上において乾燥し、溶媒を濃縮して黄色油状生成物を得た。20%塩酸溶液(6ml)を粗生成物に加え、混合物を100℃により1時間攪拌した。蒸発乾固した後、残渣を少量の水に溶解し、濃水酸化カリウムによりアルカリ性にして、ジクロロメタン(3x90ml)により抽出し、Na2SO4上において乾燥した。溶媒を蒸発させた後、油状生成物を酢酸エチルに溶解し、濃塩酸を加えて塩酸塩を形成し、これを濾過して、6-メトキシ-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩として同定される白色固形生成物(5.1g, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96 (m, 2H) 3.31 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.14 (m, 2H) 6.80 (m, 2H) 7.11 (d, J=8.35Hz, 1H) 9.39 (br, 2H)
MS (APCI (M+H)+): 163
実施例B:
この実施例においては、一般式(VIa)の化合物の製造を説明する。
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸第三ブチルエステル
Figure 2008525513
 DCC(2.16g, 0.011モル)、触媒量のDMAP(0.098g, 8mmol)、および1-(第三ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.04g, 0.009モル)を、6,7-ジメトキシ-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.31g, 0.008モル)をジクロロメタン(30ml)に溶解したものに加えた。透明溶液は、シクロヘキシル尿素形成物に対応する白色固形生成物を速やかに沈澱した。粗生成物を、室温において2時間攪拌した。固形生成物を濾過して、粗生成物を水により洗浄し、Na2SO4上において乾燥した。溶媒を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン/メタノールの様々な混合物からなるグラディエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な第三ブチル-4-(6,7-ジメトキシ-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色固形生成物(3.8g, 収率85%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 (s, 9H) 1.41 (m, 2H) 1.58 (m, 2H) 2.63 (m, 1H) 2.75 (m, 2H) 2.88 (m, 2H) 3.62 (m, 1H) 3.69 (s, 6H) 3.70 (m, 1H) 3.92 (m, 2H) 4.48 (s, 1H) 4.62 (s, 1H) 6.74 (m, 2H)
MS (APCI (M+H)+):405
実施例C:
この実施例においては、一般式(VIIa)の化合物の製造を説明する。
(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル-メタノン塩酸塩
Figure 2008525513
 5N塩酸/Et2O(15ml)の溶液を4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸第三ブチルエステル(3g, 7.43mmol)の酢酸エチル溶液に加え、混合物を室温において2時間攪拌した。生成した沈澱を濾過によって集め、得られた白色固形生成物を(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(lH)-イル)(ピペリジン- 4-イル)-メタノン塩酸塩(2.1g, 収率95%)として同定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 (m, 4H) 2.64 (t, J=5.86Hz, 1H) 2.75 (t, J=5.47Hz, 1H) 2.92 (m, 2H) 3.02 (m, 1H) 3.24 (m, 2H) 3.63 (m, 1H) 3.69 (m, 7H) 4.49 (s, 1H) 4.62 (s, 1H) 6.74 (m, 2H) 8.76 (br, 1H)
MS (APCI (M+H)+): 305
実施例D:
この実施例においては、一般式(IIa)の化合物の製造を説明する。
6,7-ジメトキシ-2-(ピペリジン-4-イルメチル)-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
Figure 2008525513
 乾燥テトラヒドロフラン中、LiAlH4の1M溶液(38ml)を、(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(lH)-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン(3.1g, 10.0mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(77ml)の溶液にアルゴン雰囲気下にて滴加した。混合物を一晩還流した。飽和酒石酸ナトリウムの溶液(250ml)を粗生成物に加え、混合物を1時間攪拌した。次いで、酢酸エチル(3x120ml)により抽出し、Na2SO4上において乾燥し、濾過して、蒸発乾固し、白色固形生成物(2.75g, 収率92%)を得た。固形生成物を酢酸エチルに溶解した後、エタノール中、塩酸の2.8M溶液を加えた。生成した沈澱を濾過によって集め、エチル-[3-(7,8-ジメトキシ-2,2a,4,5-テトラヒドロ-1H-3-アザ-アセナフチレン-3-イル)-プロピル]-アミン二塩酸塩(2.69g, 収率73%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (m, 2H) 2.00 (m, 2H) 2.20 (m, 1H) 2.86 (m, 3H) 3.09 (m, 2H) 3.26 (m, 4H) 3.61 (m, 1H) 3.71 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 4.13 (m, 1H) 4.44 (d, J=13.62Hz, 1H) 6.74 (s, 1H) 6.80 (s, 1H) 8.94 (m, 2H) 10.72 (br, 1H)
MS (APCI (M+H)+): 291
実施例E:
この実施例においては、一般式(Ia)の化合物の製造を説明する。
2-((1-(2,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 (3)
Figure 2008525513
 2,5-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(108.1mg, 0.44mmol)を、2-(ピペリジン-4-イルメチル)-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(92.1mg, 0.40mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(206.9.2mg, 1.60mmol)とをCH2Cl2 (10ml)に溶解したものに加え、混合物を室温において一晩攪拌した。生成した溶液を水(3x10ml)により洗浄し、Na2SO4上において乾燥し、蒸発乾固した。遊離塩基を酢酸エチル(1ml)に溶解した。次に、2.8M塩酸のエタノール溶液(0.10ml)を加えた。生成物を結晶させて濾過によって集め、真空乾燥して、白色固形生成物(138mg, 78 %)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (m, 2H) 1.90 (m, 2H) 2.08 (m, 1H) 2.76 (m, 2H) 3.01 (m, 1H) 3.10 (m, 2H) 3.24 (m, 2H) 3.65 (m, 1H) 3.75 (d, J=12.45Hz, 2H) 4.23 (dd, J=15.30, 7.83Hz, 1H) 4.53 (d, J=14.94Hz, 1H) 7.15 (m, 1H) 7.24 (m, 3H) 7.77 (m, 2H) 7.94 (m, 1H) 10.22 (br, 1H)
MS (APCI (M+H)+): 439
実施例F:
この実施例においては、一般式(Ia)の化合物の製造を説明する。
2-((l-(2,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6,7-ジメトキシ-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 (77)
Figure 2008525513
 2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(301.9mg, 1.43mmol)を、2-(ピペリジン-4-イルメチル)-6,7-ジメトキシ-l,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(472mg, 1.3mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3ml, 7.5mmol)とをCH2Cl2(25ml)に溶解したものに加え、混合物を室温において一晩攪拌した。生成した溶液を水(3x30ml)により洗浄し、Na2SO4上において乾燥し、蒸発乾固した。遊離塩基を酢酸エチル(2ml)に溶解した。次に、2.8M塩酸のエタノール溶液(0.6ml)を加えた。生成物を結晶させ、濾過によって集め、真空乾燥して、白色固形生成物(406mg, 63 %)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (m, 2H) 1.89 (m, 2H) 2.06 (m, 1H) 2.71 (t, J=11.21Hz, 2H) 2.88 (m, 1H) 3.13 (m, 4H) 3.60 (dd, J=11.43, 4.83Hz, 1H) 3.70 (s, 3H) 3.71 (s, 3H) 3.74 (m, 2H) 4.11 (dd, J=15.45, 7.84Hz, 1H) 4.41 (d, J=14.65Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.57 (m, 1H) 7.70 (m, 2H) 7.97 (dd, J=7.76, 1.17Hz, 1H) 10.16 (br, 1H)
MS (APCI (M+H)+): 465
上記実施例に記載の方法と同様にして製造した一般式(I)を有する本発明のスルホンアミド化合物の幾つかの同定についての分光分析データを、下記表1に示す。
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
Figure 2008525513
生物学的分析法
放射性リガンド結合
放射性リガンド結合分析は、CHO細胞において発現し、PerkinElmer (Cat.: 6120512)製Flashplate(Basic FlashPlate Cat: SMP200)にコーティングしたCloned Human Serotonin Receptor, Subtype 7 (h5HT7)を用いて行った。プロトコール分析法は、本質的にはPerkinElmer Life and Analytical Sciencesによるテクニカルデータシートの推奨プロトコールであった。膜タンパク質の質量(Mass membrane protein)/ウェルは典型的には12μgであり、受容体/ウェルは約9-10fmoleであった。Flashplateを室温において1時間平衡にした後、分析混合物の成分を添加した。結合緩衝液は、下記の通りであった: 10 mM MgCl2、0.5 mM EDTA、および0.5% BSAを含む50 mM Tris-HCl, pH 7.4。放射性リガンドは、最終濃度が0.82nMの[125I]LSDであった。非特異的結合は、クロザピン50μMにより測定した。分析容積は25μLであった。TopSeal-AをFlashplateマイクロプレート上に適用し、それらを暗所において室温にて240分間インキュベートした。放射能を、カウント前に4分間のカウント遅延を置き、かつウェル当たり30秒間のカウント時間により、液体シンチレーション分光光度法(Wallac 1450 Microbeta Trilux)によって定量した。競合結合データは、LIGANDプログラム(Munson and Rodbard, LIGAND: A versatile, computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980)を用いて分析し、それぞれの点について3回測定により分析を行った。典型的な化合物についての結果を、下記表2に示す。
Figure 2008525513

Claims (14)

  1. 式Iの化合物、その薬学上許容可能な塩、その異性体、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物：
    Figure 2008525513
     (上記式中、
    Wは、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロシクリル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-HC=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンによって形成される群から選択され、
    tは、1、2、または3であり、
    R8およびR9は、それぞれ独立して水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロシクリル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換アリールオキシ、ハロゲンから選択され、
    1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基は、メチレン基を介してピペリジン環の3または4位に連結している)。
  2. 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基が、メチレンを介してピペリジン環の4位に連結していることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  3. Wが、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロシクリル、好ましくは置換または未置換フェニルから選択される芳香族基であることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
  4. Wが、アルキル、アルコキシ、および/またはハロ置換フェニルから選択されることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
  5. R5、R6、およびR7がHであることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R1およびR4がHであることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R2がアルコキシ、好ましくはメトキシであり、かつR3がHまたはアルコキシ、好ましくはメトキシである、請求項5または6に記載の化合物。
  8. 式(IIa)または(IIb)の化合物:
    Figure 2008525513
     (上記式中、R1-R7は式(I)において定義した通りである)
    と式(III)の化合物:
    Figure 2008525513
     (上記式中、Wは式(I)において定義した通りであり、Xはハロゲンであり、好ましくはClである)
    のカップリングを含んでなる、請求項1-7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その塩、その異性体、またはその溶媒和物の製造方法。
  9. 請求項1-7のいずれか一項において定義された化合物、その薬学上許容可能な塩、そのプロドラッグ、その異性体、またはその溶媒和物、および薬学上許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
  10. 経口投与のための、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 薬剤の製造における、請求項1-7のいずれか一項において定義された化合物の使用。
  12. 前記薬剤が5-HT7依存性疾患または疾病の治療のための、請求項11に記載の使用。
  13. 前記疾患が、睡眠障害、交代勤務従業員症候群、時差ぼけ、鬱病、季節性情動障害、片頭痛、不安、精神病、統合失調症、痛み、認知および記憶障害、虚血事象から生じる神経変性、高血圧のような循環器疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、痙攣性結腸、または尿失禁である、請求項12に記載の使用。
  14. 中枢神経障害の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする患者に請求項1-7のいずれか一項に定義された化合物、またはその薬学上許容可能な塩、その異性体、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物の治療上有効量を投与することを含んでなる、方法。
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