MX2007007894A - Antagonistas del receptor 5-ht7. - Google Patents

Antagonistas del receptor 5-ht7.

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Susana Yenes Minguez
Luz Romero Alonso
Helmut H Buschmann
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos que tienen actividad farmacologica frente al receptor 5-HT7, y mas particularmente a algunos compuestos de sulfonamida sustituidos con tetrahidroisoquinolina, a procedimientos de preparacion de tales compuestos, a composiciones farmaceuticas que los comprenden, y a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad en la que esta implicado 5-HT, tal como trastornos del SNC.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT7 CAMPO DE A INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor 5-HT7, y más particularmente a algunos compuestos de sulfonamida sustituidos con tetrahidroisoquinolina, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los ¡ comprenden, y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad en la que está implicado 5-HT7, tal como trastornos del SNC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha ayudado en gran medida en los últimos años de una mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de proteínas que se han sometido a un estudio extenso es la familia de los receptores de la 5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT).' El receptor 5-HT7 descubierto en 1993 pertenece a esta familia, y ha suscitado gran interés como una nueva diana farmacológica valiosa (Terrón, J.A. Idrugs, 1998, vol. 1, n° 3, páginas 302-310: "The 5HT7 receptor : A targét for novel therapeutic avenues ?" ) . Los receptores 5-HT7 se han clonado de ADNc de rata, ratón, cobaya y ser humano, y muestran un grado alto de homología entre especies (aprox. del 95%), pero son únicos porque tienen una homología de secuencia baja con otros receptores 5-HT (inferior al 40%) . Su modelo de expresión, en particular en las estructuras del sistema nervioso central (SNC) (más alto en el hipotálamo (en particular los núcleos supraquiasmáticos) y el tálamo), y en otros tejidos periféricos (bazo, riñon, intestino, corazón y arteria coronaria) , implica al receptor 5-HT7 en una variedad de funciones y patologías. Esta idea se refuerza por el hecho de que varios agentes terapéuticos, tales como los antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos típicos y atípicos, y algunos antagonistas del receptor 5-HT2 presentan afinidad de moderada a elevada para los receptores 5-HT , tanto funcionales como recombinantes. Funcionalmente, se ha implicado al receptor 5-HT7 en la regulación de los ritmos circadianos en los mamíferos (Lovenberg, T.W. et al . , Neuron, 1993, 11:449-458 "A novel adenylyl cyclase-activa ting serotonin receptor (5-HT7) implica ted in the regulation of circadian rhythms" ) . Se sabe que la perturbación de los ritmos circadianos está relacionada con varios trastornos del SNC que incluyen depresión, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, y desfase horario ("jet lag"), entre otros. La distribución y los primeros datos farmacológicos sugieren también que el receptor 5-HT7 está implicado en la vasodilatación de los vasos sanguíneos. Esto se ha demostrado in vivo (Terrón, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571 "Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hidroxytryptamina in the ra t ") . Por tanto, los agonistas selectivos del receptor 5-HT tienen potencial como nuevos agentes hipertensivos. Se ha relacionado también al receptor 5-HT7 con la patofisiología de la migraña mediante la relajación de la musculatura lisa de los vasos cerebrales (Schoeffter, P. et al . , 1996, Br J Pharmacol , 117:993-994; Terrón, J.A., 2002, Eur . J. Pharmacol . , 439:1-11 " Is the 5-HT7 receptor involved in the pa thogenesis and prophylactic treatment of migraine ?") . De forma similar, la implicación del 5-HT7 en la relajación de la musculatura lisa de los tejidos intestinal y de colon convierte este receptor en diana para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (De Ponti, F. y col., 2001, Drugs, 61:317-332 "Irritajble bowel syndrome . New agents targeting serotonin receptor subtypes ") . Recientemente se ha relacionado también con la incontinencia urinaria ( Bri tish J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1) 53-60: "Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaesthetized female rats") .
En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de los agonistas o antagonistas del receptor 5HT7, se ha realizado un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. A pesar de los grandes esfuerzos de investigación en esta área, se ha informado de muy pocos compuestos con actividad antagonista selectiva frente a 5-HT7 (Wesolows a, A., Pol ish J. Pharmacol . , 2002, 54: 327-341, " In the search for selective ligands of 5-HT5, 5-HT6 and 5-HT7 serotonin receptors ") . El documento WO 97/48681 describe derivados de sulfonamida, que son antagonistas del receptor 5-HT7, para el tratamiento de trastornos del SNC. El átomo de azufre está unido a un grupo aromático y a un grupo heterocíclico que contiene N, que contiene opciónalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre. El documento WO 97/29097 describe derivados de sulfonamida para el tratamiento de trastornos en los que es beneficioso un antagonismo del receptor 5-HT7. El átomo de azufre está unido a un grupo aromático y a un átomo de N sustituido con un alquilo C?-C6. El documento W097/49695 describe derivados de sulfonamida adicionales el los que el N unido al átomo de azufre está también completamente sustituido, por ejemplo formando parte de una pipeiíidina . El documento WO 03/048118 describe otro grupo de antagonistas del receptor 5HT7. En este caso, derivados de aril y heteroarilsulfonamida en los que el grupo sulfonamida es un sustituyente en un anillo de cicloalcano o cicloalqueno que lleva adicionalmente un sustituyente amino. El N unido al átomo de azufre está completamente sustituido. El documento WO99/24022 describe derivados de tetrahidroisoquinolina para su uso frente a trastornos del SNC y la unión a receptores de la serotonina, en particular 5-HT7. El documento WO 00/00472 se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor 5-HT7. Los compuestos contienen un heterociclo condensado que contiene N tal como tetrahidroisoquinolina . Los documentos EP 21580 y EP 76072 describen compuestos de sulfonamida que tienen actividad antiarrítmica, correspondientes a la fórmula R2N (CH2) n-NH-S02R?, no se menciona la actividad de 5-HT7.
Sigue existiendo la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica frente al receptor 5-HT7, que sean a la vez eficaces y selectivos, y que tengan buenas propiedades de "capacidad farmacológica", es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto una familia de una clase estructuralmente distinta de compuestos de sulfonamida que son inhibidores particularmente selectivos del receptor 5-HT7. Los compuestos presentan un resto de tetrahidroisoquinolina, unido a través de una 3 ó 4-metilenpiperidina con un resto de sulfonamida. Se ha descubierto que el compuesto muestra valores de CI-50 en el intervalo nM de (10-100 nM) en los receptores 5-HT7 humanos y muestran selectividad por estos receptores frente a receptores 5-HT1A,' 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, DI, D2, D3, D4, alA, alB, alB, ßl y ß2 adrenérgicos. En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I: (i) en el que W es un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido; R1, R2, R3, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR3, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S (O) t-R8 , -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; en los que t es 1, 2 ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o , no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, halógeno; y en el que el grupo 1, 2, 3, -tetrahidroisoquintalina está unido a través de un metileno a las posiciones 3 ó 4 del anillo de piperidina . o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se definió anteriormente o una sal, enantiómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por 5-HT , es decir enfermedades producidas por fallos en las funciones centrales y periféricas que controla la serotonina, tales como dolor, trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, desfase horario, depresión, trastorno afectivo estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos de la cognición y la memoria, degeneración neuronal que resulta de acontecimientos isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colon espástico o incontinencia urinaria .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE A INVENCIÓN Los compuestos típicos de esta invención inhiben de manera eficaz y selectiva el receptor 5-HT7 frente a otros receptores 5-HT tales como receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, DI, D2, D3, D , alA, alB, alB, ßl y ß2 adrenérgicos, opiáceo NK-1 de taquicinina, GABA, receptores de estrógenos, glutamato, adenosina, nicotínicos, muscarínicos, y canales de calcio, potasio y sodio y transportadores de neurotransmisores (serotonina, dopamina, norepinefrina, GABA) . En la definición anterior de los compuestos de fórmula (I) los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene instauración, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como un arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. si está sustituido con arilo, tenemos un radical "aralquilo", tal como bencilo y fenetilo. "Alquenilo" se refiere a un radical alquilo que tiene al menqs 2 átomos de C y que tiene uno o más enlaces insaturados.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros estable, que está saturado o parcialmente saturado, y que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciciohexilo o adamantilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en esta memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino, cian?, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc. "Arilo" se refiere a radicales de anillos individuales o múltiples, que incluyen radicales de anillos múltiples que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono, tales como un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc. "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillos de 3 a 15 miembros estable que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o seír aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc. "Alcoxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en el que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)0Ra en el que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc. "Alquiltio" se refiere a un radical de la fórmula -SRa en el que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc. "Amino" se refiere a un radical de la fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado. "Halógeno" o "halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro.
Las referencias hechas en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo ; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo Cl-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo que incluyen aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alqu nilo y alquinilo que incluyen grupos que tienen una o más uniones insaturadas y desde 2 hasta aproximadamente 12 carbonos o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen una o más uniones a oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio que incluyen aquellos restos que tienen una o más uniones tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hast aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellos restos que tienen una o más uniones sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono ; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos restos que tienen una o más uniones sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que puede sustituirse, y cada sustitución es independiente de las demás. Compuestos individuales particulares de la invención incluyen los compuestos 1-78 en los ejemplos, o bien como sales o bien como bases libres. En una realización, la tetrahidroisoquinolina en los compuestos de fórmula I anterior no está sustituida, R1 a R7 son todos H. Con tales compuestos se obtienen buenos resultados de actividad. En otra realización, R2 es alcoxilo, preferiblemente metoxilo y el resto de los sustituyentes de la tetrahidroisoquinolina (R1 y R3 a R7) son H. En otra realización, R2 y R3 son alcoxilo, preferiblemente metoxilo y el resto de los sustituyentes de la tetrahidroisoquinolina (R1 y R4 a R7) son H. En otra realización, el grupo W unido a la sulfonamida es aromático, tal como arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido. Se obtuvieron buenos resultados cuando W es alquilo, alcoxilo y/o fenilo halosustituido. En particular se prefiere fenilo halosustituido, que tiene uno o más sustituyentes de halógeno que son iguales o diferentes.
En una realización, es importante que el grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina esté unido a través de un metileno a la posición 4 del anillo de piperidina. Se obtuvieron los mejores resultados con esta posición uniéndose a la tetrahidroisoquinolina. Pueden combinarse las realizaciones y preferencias anteriores para W, R1 a R7 y la posición de la unión para dar compuestos preferidos adicionales. Compuestos representativos de las realizaciones anteriores que se prefieren son: clorhidrato de 2- [ 1- (5-cloro-2, 4-difluorobencenosulfonil) -piperidin-4-ilmetil] -1, 2,3, 4-tetrahidroiso-quinolina, clorhidrato de 2- [1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidin-4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina, clorhidrato de 2- [1- (2, 5-dicloro-bencenosulfonil) -piperidin-4-ilmetil ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina, clorhidrato de 2- [1- ( tolueno-3-sulfonil) -piperidin-4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, clorhidrato de 2- [1- (2-cloro-4, 5-difluoro-bencenosulfonil) -piperidin-4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, clorhidrato de 2-[l-(4-cloro-2, 5-dimetil-bencenosulfonil) -piperidin- -ilmetil] -1, 2 , 3, -tetrahidroisoquinolina, clorhidrato de 2— [1— ( 2— bromo-bencenosulfonil) -piperidin-4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, clorhidrato de 2- [1- (naftaleno-1-sulfonil) -piperidin-4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina . Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E) . Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que se diferencian solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del alcance de esta invención. El término "sales, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro compuesto que, con la administración al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales farmacéuticamente no aceptables también caen dentro del alcance de la invención, puesto que pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se sintetizan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionados en el presente documento a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido inorgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Ejemplos de las sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N- dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos. Derivados o profármacos particularmente favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian la administración del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con respecto a la especie original. Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y engloba aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados se le ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: esteres, esteres de aminoácido, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o bien como compuestos libres o bien como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Se conocen generalmente en la técnica métodos de solvatación. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el solvato es un hidrato . Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en una forma sustancialmente pura o farmacéuticamente aceptable. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farm céuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y que no incluye material considerado tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos. Pueden obtenerse los compuestos de fórmula (I) definidos anteriormente mediante procedimientos sintéticos disponibles. Pueden prepararse compuestos de fórmula (la) o (Ib) mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula (lia) o (Ilb): (lia) (llb) en los que Rx-R7, L y n son tal como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III) : O II x-s-w II o (lll) en el que W es tal como se define en la fórmula (I) y X es un halógeno, normalmente Cl. La reacción de los compuestos de fórmulas (II) y (III) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico, pero sin limitarse a, tal como diclorometano en presencia de una base orgánica, tal como diisopropiletilamina o trietilamina. Los compuestos de fórmula (III) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos convencionales . Los compuestos de fórmula (II) pueden estar disponibles comercialmente o prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) . Los compuestos de fórmula (IV) también pueden estar disponibles comercialmente o sintetizarse mediante métodos convencionales, tales como la reacción de Pictet-Spengler a partir de feniletilaminas sustituidas o aldehidos y cetonas sustituidos con R5, tal como se muestra en el esquema 1.
Esquema 1 Pueden sintetizarse compuestos de fórmula (II) mediante los métodos descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones. La funcionalidad presente en la molécula debe concordar con las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces una selección de un esquema de proceso particular sobre otro con el fin de obtener el compuesto de la invención deseado. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Pueden prepararse compuestos de fórmula (II) mediante una formación de amida a partir de compuestos de fórmula (IV) y un derivado de ácido isonipecótico (ácido piperidin-4-carboxílico, Va) o derivado de ácido nipecótico (ácido piperidin-3-carboxílico, Vb) , que deben tener el grupo amino protegido, para dar un producto intermedio de fórmula (VI), seguido por una desprotección del grupo amino y una reducción del grupo amido, tal como se muestra en el esquema 2. Los derivados (Va) y (Vb) disponibles comercialmente con el grupo amino protegido son aquellos con un carba'mato, tal como BOC o CBZ, o con un grupo bencilo.
Si Z= OH, puede realizarse la amidación mediante la activación del ácido carboxílico con una carbodiimida, tal como 1, 1-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), en presencia de una cantidad catalítica de una base orgánica, tal como DMAP o HOBT en un disolvente apropiado, tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida . También puede conseguirse la amidación usando cloruros de piperidincarbonilo, si Z= Cl, derivados de ácido isonipecótico o ácido nipecótico en presencia de un disolvente aprótico, pero sin limitarse a, tal como diclorometano y una base orgánica, tal como diisopropiletilamina o trietilamina. También puede realizarse la acilación partiendo de un éster derivado de ácido isonipecótico o nipecótico (Z= OR) , cuando R es un buen grupo saliente, tal como p-nitrofenilo o etiltrifluoroacetato usando condiciones catalíticas básicas.
Esquema 2 Antes de la reducción del grupo amido, puede obtenerse la desprotección del grupo amino mediante hidrólisis del carbamato o mediante hidrogenación del grupo bencilo, usando métodos convencionales. La reducción de este grupo amido puede realizarse en presencia de un hidruro, tal como LiAlH4, o un borano en un disolvente aprótico polar anhidro, tal como tetrahidrofurano, tal como se muestra en el esquema 3.
Esquema 3 Cuando sea conveniente, pueden obtenerse compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (VI) mediante una reducción del grupo amido antes de la desprotección del grupo amino. También pueden obtenerse compuestos de fórmula (II) mediante la aminación reductora de compuestos de fórmula (IV) con piperidincarboaldehídos con amino protegido (Villa) o (Vlllb) en presencia de un hidruro, tal como NaBH(OAc)3 (esquema 4) . Los aldehidos (Villa) y (Vlllb) disponibles comercialmente con el grupo amino protegido son aquellos con un carbamato, tal como BOC o CBZ o con un grupo bencilo. La desprotección del grupo amino mediante métodos convencionales puede conducir a compuestos de fórmula (II) deseados.
Esquema 4 También pueden prepararse compuestos de fórmula (II) mediante la alquilación de compuestos de fórmula (IV) con hidrpximetilpiperidinas con el grupo amino protegido (IXa) o (IXb), tras una derivatización del grupo hidroxilo en un buen grupo saliente Y (Xa) o (Xb) .
(XI») (ixi'l Por ejemplo, la transformación del grupo hidroxilo en un alquil o ariisulfonato puede realizarse en presencia de un anhídrido sulfónico, tal como anhídrido metanosulfónico en un disolvente aprótico orgánico, tal como diclorometano o tolueno y una base orgánica, tal como trietilamina o diisopropilamina. La transformación también puede llevarse a cabo con un cloruro de ácido sulfónico en presencia de un disolvente aprótico, tal como diclorometano en presencia de una base orgánica, tal como diisopropilamina o trietilamina. Pueden lograrse otras transformaciones en un bromo, yodo o cloro mediante otros métodos convencionales . Puede realizarse la alquilación de los compuestos de fórmula (IV) con compuestos de fórmula (X) (esquema 5) en presencia de una base y disolvente apropiados. Las bases útiles incluyen, pero no se limitan a, carbonatos metálicos tales como K2C03 o Cs2C03, hidróxidos metálicos, aminas orgánicas terciarias o alcóxidos impedidos. Los disolventes típicos incluyen líquidos apróticos polares tales como DMF o THF, o líquidos próticos tales como alcoholes. . Puede lograrse la desprotección del grupo amino mediante métodos convencionales.
Esquema 5 Prot., N^ "^ (XIM base disolvente También pueden prepararse algunos compuestos de fórmula (I) mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula (Xla) o (Xlb) o sus derivados de ácido o mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula (XIc) o (Xld) : en los que W es tal como se define en la fórmula (I); Z puede ser tal como se describió para los compuestos (Va) o (Vb) e Y puede ser tal como se describió para los compuestos (Xa) o (Xb) , con un compuesto de fórmula (IV) : (IV) en el que R:-R7 son tal como se definen en la fórmula (I) . Puede realizarse el acoplamiento usando los mismos métodos y condiciones descritos para el acoplamiento de compuestos de fórmula (IV) con compuestos de fórmula (Va) o (Vb) y para el acoplamiento de compuestos de fórmula (IV) con compuestos de fórmula (Xa) o (Xb) . Se prepara el compuesto (IV) tal como se describió anteriormente. Pueden sintetizarse compuestos de fórmula (Xla) o (Xlb) mediante el acoplamiento de ácido isonipecótico y nipecótico con compuestos de fórmula (III) en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o tolueno en presencia de una base orgánica, tal como diisopropilamina o trietilamina. Pueden obtenerse compuestos de fórmula (XIc) y (Xld) a partir de piperidinas (Xa) y (Xb) desprotegidas mediante acoplamiento con compuestos de fórmula (III) usando condiciones similares descritas anteriormente. Los productos de reacción obtenidos pueden, si se desea, purificarse mediante métodos convencionales, tales como cristalización, cromatografía y trituración. Aunque los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Si existen centros quirales, pueden prepararse los compuestos en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales o bien mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución. Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo tal forma en una composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos iónicos y de disolvente adicionales deben ser no tóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención englobe todas las formas de este tipo. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por 5-HT7, método que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo. Entre las enfermedades mediadas por 5-HT7 que pueden tratarse se encuentran las enfermedades producidas por fallos en las funciones centrales y periféricas que controla la serotonina, tales como dolor, trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, desfase horario, depresión, trastorno afectivo estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos de la cognición y la memoria, degeneración neuronal que resulta de acontecimientos isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colon espástico o incontinencia urinaria. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una sal, derivado, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables, para la administración a un paciente .
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, granulos etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral. En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral, o bien sólida o bien líquida. Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o disoluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauriisulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, llenado o preparación de comprimidos. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo por la totalidad de esas composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse comprimidos mediante granulación en seco o en húmedo y recubrirse opcionalmente según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico . Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral, tales como disoluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en la forma farmacéutica unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes tamponantes o tensioactivos .
Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos habituales tales como los descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas Española y de los EE.UU. y textos de referencia similares . La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral por la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades que van a tratarse. Generalmente, una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que se está tratando y el peso del paciente. Sin embargo, normalmente se administrarán los compuestos activos una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día. Pueden usarse los compuestos y las composiciones de esta invención con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición separada para la administración en el mismo momento o en un momento diferente. Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran, pero no limitan, la preparación de lo compuestos de la invención.
EJEMPLOS Se prepararon los materiales de partida de fórmula general (I) por medio de métodos de química orgánica convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Se muestra a continuación la preparación de algunos de los productos intermedios de fórmulas generales (II), (IV), (VI) y (VII): Ejemplo A: Este ejemplo ilustra la preparación de compuestos de fórmula general (IV) .
Clorhidrato de ß-metoxi-1,2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina. Este compuesto se describe bien en la bibliografía ( The Pictet -Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and rela ted compounds . Wilson M. Whaley y Tuticorin R. Govindachari . Organic Reactions, vol. 6, capítulo 3. John Wiley & Sons, Ine) y se prepara mediante una reacción de Pictet-Spengler. 2) HCl Se añadió gota a gota una disolución de formaldehído al 35% (2,49 g, 0,034 mol) a 2- (3-metoxifenil) etanamina (5 g, 0,033 mol). En la disolución caliente pronto se depositó un aceite y se completó la reacción calentando la mezcla durante una hora a 100°C. Se extrajo el aceite con tolueno (25 ml) y se lavó con agua (3 x 18 ml) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se concentró el disolvente para producir un aceite amarillo. Se añadió una disolución de ácido clorhídrico al 20% (6 ml) al producto bruto y se agitó la mezcla a 100°C durante 1 hora. Tras la evaporación hasta sequedad, se disolvió el residuo en un poco de agua, se hizo alcalino con hidróxido de potasio concentrado, se extrajo con diclorometano (3 x 90 ml) y se secó sobre Na2S0/| . Tras la evaporación del disolvente, se disolvió el aceite en acetato de etilo y se añadió ácido clorhídrico concentrado para formar el clorhidrato, que se filtró para producir un sólido blanco identificado como clorhidrato de 6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetr,ahidroisoquinol?na (5,1 g, rendimiento del 80%).
^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,96 (m, 2 H) 3,31 (m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 4,14 (m, 2 H) 6,80 (m, 2 H) 7,11 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 9,39 (a, 2 H) EM (APCI (M+H)+) :163 Ejemplo B: Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de fórm la general (Vía) .
Ester terc-butilico del ácido 4- (6,7-dimet?-ti-3, 4-dihidro-lH-isoqüinolin-2-carbonil) -piperidin-1-carboxilico .
Se añadieron DCC (2,16 g, 0,011 mol), una cantidad catalítica de DMAP (0,098 g, 8 mmol) y ácido l-(terc-butoKicarbonil) piperidin-4-carboxílico (2,04 g, 0,009 mol) a una disolución de 6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (1,31 g, 0,008 mol) en diclorometano (30 ml) . En la disolución transparente pronto se depositó un sólido blanco correspondiente a la fprmación de ciclohexilurea . Se agitó el producto bruto durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró el sólido y se lavó el producto bruto con agua y se secó sobre Na2S04. Se concentró a vació el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente que consistía en diferentes mezclas de diclorometano/metanol para dar 4- (6, 7-dimetoxi-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo puro como un sólido amarillo (3,8 g, rendimiento del 85%).
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,38 (s, 9 H) 1,41 (m, 2 H) 1,58 (m, 2 H) 2,63 (m, 1 H) 2,75 (m, 2 H) 2,88 (m, 2 H) 3,62 (m, 1 H) 3, 69 (s, 6 H) 3,70 (m, 1 H) 3,92 (m, 2 H) 4,48 (s, 1 H) 4,62 (s, 1 H) 6,74 (m, 2 H) EM (APCI (M+H)+) :405 Ejemplo C: Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de fórmula general (Vlla) .
Clorhidrato de (6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -piperidin-4-il-metanona .Boc CG?O HCI5M OCO?O H;Cl Se añadió una disolución de ácido clorhídrico 5 N en Et20 (15 ml) a una disolución de éster terc-butílico del ácido 4- (6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonil) -piperidin-1-carboxílico (3 g, 7,43 mmol) en acetato de etilo y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recogió por filtración el precipitado formado y el sólido blanco obtenido se identificó como clorhidrato de ( 6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro?soquinolin-2 ( ÍH) -il) (piperidin-4-il) -metanona (2,1 g, rendimiento del 95%).
^-R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,76 (m, 4 H) 2,64 (t, J=5,86 Hz, 1 H) 2,75 (t, J=5,47 Hz, 1 H) 2,92 (m, 2 H) 3,02 (m, 1 H) 3,24 (m, 2 H) 3,63 (m, 1 H) 3,69 (m, 7 H) 4,49 (s, 1 H) 4,62 (s, 1 H) 6,74 (m, 2 H) 8,76 (a, 1 H) EM (APCI (M+H) +) : 305 Ejemplo D: Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de fórmula general (lia) . Diclórhidrato de 6, 7-dimetoxi-2- (piperidin-4-ilmetil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquipolin .
Se añadió gota a gota una disolución 1 M de LiAlH4 en tetrahidrofurano anhidro (38 ml) a una disolución de (6,7-dimetoxi-3, -dihidroísoquinolin-2 (1H) -il) (piperidin-4-il) metanona (3,1 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (77 ml) bajo atmósfera de argón. Se puso a reflujo la mezcla durante la noche. Se añadió una disolución de tartrato de sodio saturado (250 ml) al producto bruto y se agitó la mezcla durante 1 hora. Luego, se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir un sólido blanco (2,75 g, rendimiento del 92%). Se disolvió el sólido en acetato de etilo y se añadió luego una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol. Se recogió por filtración el precipitado formado para dar diclorhidrato de etil- [3- (7, 8-dimetoxi-2, 2a, 4, 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -amina (2,69 g, rendimiento del 73%) como un sólido blanco. i-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,44 (m, 2 H) 2,00 (m, 2 H) 2,20 (m, 1 H) 2,86 (m, 3 H) 3,09 (m, 2 H) 3,26 (m, 4 H) 3,61 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,13 (m, 1 H) 4,44 (d, J=13, 62 Hz, 1 H) 6,74 (s, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 8,94 (m, 2 H) 10,72 (a, 1 H) EM (APCI (M+H) +) : 291 Ejemplo E: Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de fórmula general (la).
Clorhidrato de 2- ( (1- (2 , 5-diclorofenilsulfonil) piperidin-4-il)metil) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolina (3) Se añadió cloruro de 2, 5-diclorobenceno-l-sulfonilo (108,1 mg, 0,44 ramol) a una disolución de diclorhidrato de 2- (piperidin-4-ilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (92,1 mg, 0,40 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (206,9,2 mg, 1,60 mmol) en CH2C12 (10 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la disolución resultante con agua (3 x 10 mL) , se secó sobre Na2S04, y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió la base libre en acetato de etilo (1 ml) . Entonces se añadió una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol (0,10 mL) . Se cristalizó el producto y se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar un sólido blanco (138 mg, 78%).
^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: :H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,21 (m, 2 H) 1,90 (m, 2 H) 2,08 (m, 1 H) 2,76 (m, 2 H) 3,01 (m, 1 H) 3,10 (m, 2 H) 3,24 (m, 2 H) 3,65 (m, 1 H) 3,75 (d, J=12,45 Hz, 2 H) 4,23 (dd, J=15,30, 7,83 Hz, 1 H) 4,53 (d, J=14, 94 Hz, 1 H) 7,15 (m, 1 H) 7,24 (m, 3 H) 7,77 (m, 2 H) 7,94 (m, 1 H) 10,22 (a, 1 H) EM (APCI (M+H) +) : 439 Ejemplo F: Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de fórmula general (la) .
Clorhidrato de 2- ( (1- (2 , 5-diclorofenilsulfonil) piperidin-4-il) metil) -6, 7-dimetoxi-1 ,2,3, «2-tetra-hidroisoquinolina (77) Se añadió cloruro de 2-clorobenceno-l-sulfonilo (301,9 mg, 1,43 mmol) a una disolución de diclorhidrato de 2- (piperidin-4-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (472 mg, 1,3 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,5 mmol) en CH2CI2 (25 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la disolución resultante con agua (3 x 30 mL) , se secó sobre Na2S04, y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió la base libre en acetato de etilo (2 ml) . Entonces se añadió una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol (0,6 mL) . Se cristalizó el producto y se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar un sólido blanco (406 mg, 63%) .
^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,25 (m, 2 H) 1,89 (m, 2 H) 2,06 (m, 1 H) 2,71 (t, J=ll,21 Hz, 2 H) 2,88 (m, 1 H) 3,13 (m, 4 H) 3,60 (dd, J=ll,43, 4,83 Hz, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H)3,74 (m, 2 H) 4,11 (dd, J=15,45, 7,84 Hz, 1 H) 4,41 (d, J=14,65 Hz, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 7,70 (m, 2 H) 7,97 (dd, J=7,76, 1,17 Hz, 1 H) 10,16 (a, 1 H) EM (APCI (M+H) +) : 465 En la siguiente tabla 1, se muestran los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos de sulfonamida de la invención que tienen la fórmula general (I), preparados de manera análoga a los métodos descritos en los ejemplos anteriores: t J o ( ) OJ L? a OO -o.
ENSAYOS BIOLÓGICOS Unión de radioligando Se realizaron ensayos de unión a radioligando usando el receptor de serotonina humano clonado, subtipo 7 (h5HT7) , expresado en células CHO, recubiertas sobre microplacas Flashplate (cat. Basic FlashPlate: SMP200) de PerkinElmer (Cat.: 6120512). El protocolo del ensayo fue esencialmente el protocolo recomendado en la Hoja de Datos Técnicos de PerkinElmer Life and Analytical Sciences. La masa de proteina de membrana/pocilio fue normalmente de 12 µg y el receptor/pocilio fue de aproximadamente 9-10 fmoles. Se permitió que la microplaca Flashplate se equilibrara a temperatura ambiente durante una hora antes de la adición de los componentes de la mezcla de ensayo. El tampón de unión fue: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contenia MgCl2 10 mM, EDTA 0,5 mM y BSA al 0,5%. El radioligando fue [125I]LSD a una concentración final de 0,82 nM. Se determinó la unión no especifica con 50 µM de clozapina. El volumen del ensayo fue de 25 µl. Se aplicó TopSeal-A sobre las microplacas Flashplate y se incubaron a temperatura ambiente durante 240 minutos en la oscuridad. Se cuantificó la radiactividad mediante espectrofotometria de centelleo liquido (Wallac 1450 Microbeta Trilux) con un retardo de recuento de 4 minutos antes del recuento y un tiempo de recuento de 30 segundos por pocilio. Se analizaron los datos de unión competitiva utilizando el programa LIGAND (Munson y Rodbard, LIGAND: A versatile, computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal . Biochem. 107: 220-239, 1980) y se realizaron los ensayos con determinaciones por triplicado para cada punto. Se facilitan los resultados para compuestos representativos en la tabla 2 a continuación: Tabla 2

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula I : ( I ) en el que W es un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido; R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CORB, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8 , -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; en los que t es 1, 2 ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, halógeno; y el grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina está unido a través del grupo metileno a las posiciones 3 ó 4 del anillo de piperidina; o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina está unido a través del metileno a la posición 4 del anillo de piperidina.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque W es un grupo aromático seleccionado de arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque W se selecciona de alquilo, alcoxilo y/o fenilo halosustituido.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5, R6 y R7 son H.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 y R4 son H.
7. Compuesto según las reivindicaciones 5 y 6, en el que R2 es alcoxilo, preferiblemente metoxilo y R3 es H o alcoxilo, preferiblemente metoxilo.
8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende el acoplamiento de compuestos de fórmula (Ha) o (Hb): en el que R^R7 son tal como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III) : O II x-s-w o (lll) en el que W es tal como se define en la fórmula (I) y X es un halógeno, preferiblemente Cl.
9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal, profármaco, isómero o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehiculo farmacéuticamente aceptables.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, para la administración oral.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un medicamento.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por 5-HT7.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, desfase horario, depresión, trastorno afectivo estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, dolor, trastornos de la cognición y la memoria, degeneración neuronal que resulta de acontecimientos isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colon espástico o incontinencia urinaria .
14. Método para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso central que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. '
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