KR20070046878A - 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-HT7 수용체에 대한 약물학적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물들, 특히 일부 테트라하이드로이소퀴놀린 치환된 술폰아미드 화합물들에 관한 것이며, 그러한 화합물들의 제조방법, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 CNS 장애와 같이 5-HT가 연루된 질병의 치료 또는 예방을 위한 그들의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

5-ＨＴ7 수용체 안타고니스트{5-HT7 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 5-HT7 수용체에 대한 약물학적 활성을 갖는 화합물들에 관한 것으로, 특히 일부 테트라하이드로이소퀴놀린 치환된 술폰아미드 화합물들, 그러한 화합물들의 제조방법, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 치료에 있어서의 그들의 용도, 특히 CNS 장애들과 같은 5-HT7 가 연루된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
신규 치료제들에 대한 조사는 단백질 및 기타 타겟(target) 질병들과 관련된 생체분자들의 구조에 대한 보다 나은 이해로 인해 최근 몇 년간 크게 도움을 받아왔다. 광범위한 연구 주제가 되어 온 단백질들의 한 중요한 부류로 5-히드록시트립타민 (세로토닌, 5-HT) 수용체들의 군이 있다. 1993년에 발견된 5-HT7 수용체가 이 군에 속하며, 이는 귀한 신규 약물 타겟으로서 큰 관심을 끌어왔다 (Terron, J.A. Idrugs, 1998, vol. 1, no. 3, 302-310 면: "The 5HT 7 receptor: A target for novel therapeutic avenues?" ).
5-HT7 수용체들은 쥐, 마우스, 기니피그 및 인간 cDNA 로부터 클로닝 되어왔 으며, 매우 높은 정도의 종간 상동성 (약 95%)을 나타내지만, 다른 5-HT 수용체들과는 낮은 서열 상동성을 갖는다는 점에서(40% 미만) 특징적이다. 이의 발현 패턴, 특히 중추신경계 (CNS)의 구조물들 (시상하부의 맨 위 (특히 시신경교차상핵) 및 시상(thalams)) 및 기타 말초 조직들 (비장, 신장, 장, 심장 및 관상동맥)에서의 발현 패턴은 5-HT7 수용체가 다양한 기능 및 병리학에 관련되었다는 것을 나타낸다. 이러한 생각은, 트리시클릭 항우울약들, 정형 및 부정형적 항정신병약들 및 일부 5-HT2 수용체 안타고니스트들과 같은 몇몇 치료제들이 재조합 및 기능성 5-HT7 수용체들 모두에 대해 중간 정도 내지 높은 친화성을 나타낸다는 사실에 의해 보다 강하게 뒷받침된다.
기능적으로, 5-HT7 수용체는 포유류들에서 24시간 주기 리듬의 제어에 관련되어 있다 (Lovenberg, T.W. 등 Neuron, 1993, 11:449-458 "A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT 7 ) implicated in the regulation of circadian rhythms"). 24시간 주기 리듬의 붕괴는, 다른 것들 중 우울증, 계절 우울증, 수면 장애, 교대제 근무자 증후군 (shift worker syndrome) 및 시차증을 포함하는 다수의 CNS 장애들에 관련된 것으로 알려져 있다.
분포 및 초기 약물학적 데이터는 5-HT7 수용체가 혈관들의 혈관확장에 관련된다는 것도 나타낸다. 이는 생체 내 실험에서 증명되었다 (Terron, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571 "Role of 5-HT 7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat"). 따라서 선택적인 5-HT7 수용체 아고니스트들(agonists)은 신규한 고혈압 약제로서의 가능성을 갖는다.
5-HT7 수용체는 대뇌 혈관들의 평활근 이완을 통한 편두통의 병리생리학과도 관련이 있다 (Schoeffter, P. 등, 1996, Br J Pharmacol, 117:993-994; Terron, J.A., 2002, Eur. J. Pharmacol, 439:1-11 "Is the 5-HT 7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?"). 유사한 방식으로, 5-HT7 의 장 및 대장 조직 평활근 이완에의 관련은 이 수용체가 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 타겟이 되도록 한다 (De Ponti, F. 등, 2001, Drugs, 61:317-332 "Irritable bowel syndrome. New agents targeting serotonin receptor subtypes"). 최근, 이는 또한 요실금에도 관련되어 있다 (British J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1) 53-60: "Evidence for the involvement of central 5-HT7 receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats").
5-HT7 수용체의 아고니스트들 또는 안타고니스트들의 잠재적인 치료적 적용들을 고려하여, 선택적 리간드들을 발견하고자 하는 노력이 있어왔다. 이 분야에서의 강도높은 연구 노력에도 불구하고, 선택적 5-HT7 안타고니스트 활성을 갖는 화합물들은 매우 적은 것으로 보고되어 왔다 (Wesolowska, A., Polish J. Pharmacol., 2002, 54: 327-341, "In the search for selective ligands of 5-HT 5 , 5-HT 6 and 5-HT 7 serotonin receptors").
WO 97/48681 호는, CNS 장애들의 치료를 위한, 5-HT7 수용체 안타고니스트들인 술폰아미드 유도체들을 개시하고 있다. 상기 황 원자는 방향족기 및 N-함유 헤테로시클릭기에 연결되어 있으며, 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유한다.
WO 97/29097 호는, 5-HT7 수용체의 길항작용이 유익한 장애들의 치료를 위한 술폰아미드 유도체들을 기재하고 있다. 상기 황 원자는 방향족기 및 C1-C6 알킬 치환된 N 원자에 연결되어 있다.
WO 97/49695 호는, 황 원자에 연결된 N 이 완전히 치환되어, 예로서 피페리딘의 일부를 형성하는 술폰아미드 유도체들을 더 기재하고 있다.
WO 03/048118 호는, 5-HT7 수용체 안타고니스트들의 또다른 군을 기재하고 있다. 이 경우에서, 아릴 및 헤테로아릴 술폰아미드 유도체들에서 술폰아미드기는, 추가적으로 아미노 치환기를 갖고 있는 시클로알칸 또는 시클로알켄 고리 상에서의 치환기이다. 황 원자에 연결된 N 은 완전히 치환되어 있다.
WO 99/24022 호는, CNS 장애들에 대한 사용을 위해, 그리고 세로토닌 수용체들, 특히 5-HT7 에의 결합을 위해, 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체들을 개시한다.
WO 00/00472 호는, 5-HT7 수용체 안타고니스트들인 화합물들을 언급하고 있 다. 이 화합물들은, 테트라하이드로이소퀴놀린과 같은 N-함유 융합 헤테로사이클을 함유한다.
EP 21580 호 및 EP 76072 호는, 화학식 R2N(CH2)n-NH-SO2R1 에 대응하는, 항부정맥성 활성을 갖는 술폰아미드 화합물들을 기재하고 있으며, 5-HT7 활성은 언급되지 않았다.
수용체 5-HT7 에 대해 약물학적 활성을 갖는, 효과적이며 선택적이며 양호한 "약물성" 성질, 즉 투여, 분포, 대사 및 배출에 관한 양호한 제약학적 성질들을 갖는 화합물들을 찾기 위한 필요성은 여전히 존재한다.
발명의 개요
본 발명자들은 이제, 5-HT7 수용체의 특히 선택적인 저해제들인, 구조적으로 구분되는 부류의 술폰아미드 화합물들의 군을 발견하였다. 상기 화합물들은, 일정 크기의 직쇄 알킬렌 사슬을 통하여 술폰아미드 성분과 연결된 테트라하이드로이소퀴놀린 성분을 제공한다. 본 발명자들은 술폰아미드의 N 이 이차 아민이고, 연결자가 4, 5 또는 6 -CH2- 단위들을 갖는 경우, 상기 화합물들이 인간 5-HT7 수용체들에서 nM 범위 (>10 nM)에서 IC-50 값들을 나타내고, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, Dl, D2, D3, D4, 아드레날린성 αlA, αlB, αlB, β1 및 β2 수용체들에 비해, 이들 수용체들에 대해 적어도 30배의 선택성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007015462391-PCT00001
식 중, W 는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 각각 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -N02, -N=CR8R9 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 식 중 t 는 1, 2 또는 3;
R8 및 R9 는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
n 은 4, 5 또는 6;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물, 또는 용매화물.
한 구현예에서, n 은 바람직하게는 4 또는 5 이고, 가장 바람직하게는 n 은 4이다.
W 는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다. W 가 알킬 또는 할로 치환된 페닐인 경우에도 양호한 결과들이 수득되었다.
테트라하이드로이소퀴놀린 성분에서 R5, R6 및 R7 이 H 인 것이 바람직하다.
한 구현예에서, R1 및 R4 또한 H 이다.
R2 및 R3 이 알콕시인 경우, 특히 메톡시인 경우, 양호한 결과들이 수득된다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물의, 5-HT7 매개된 질병 또는 증상, 즉 통증, 수면장애, 교대제 근무자 증후군, 시차증, 우울증, 계절성 우울증, 편두통, 불안, 정신병, 정신분열증, 인지 및 기억 장애들과 같이 중추 및 말초 세로토닌-제어 기능들에서의 기능부전에 의해 일어나는 질병들, 허혈성 경우들로 인 한 신경 변성, 고혈압과 같은 심혈관질환들, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장질환, 경련성 대장 또는 요실금의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 전형적인 화합물들은, 효과적 및 선택적으로 5-HT7 수용체를 저해하는 한편, 다른 5-HT 수용체들, 예로서 5-HT1A, 5-HT2A, 5- HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, D1, D2, D3, D4, 아드레날린성 α1A, α1B, α1B, β1, 및 β2 수용체들, 타키키닌(Tachykinin) NK-1 진정제 (opiate), GABA, 에스트로겐, 글루타메이트, 아데노신, 니코틴성, 무스카린성 (muscarinic) 수용체들 및 칼슘, 칼륨 및 나트륨 채널들 및 신경전달물질 전달체들 (세로토닌, 도파민, 노르에피네프린, GABA)은 저해하지 않는다.
화학식 I의 화합물들에 대한 상기 정의에서, 다음의 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자들로 이루어진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 포화를 함유하지 않으며, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖고, 단일결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 있다. 알킬 라디칼들은 하나 이상의 치환기들, 예로서 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오 등으로 임의 치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환된 경우, "아르알킬" 라디칼이 되며, 예로서 벤질 및 페네틸이 있다.
"알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자들을 갖고 하나 이상의 불포화 결합을 갖는 알킬을 의미한다.
"시클로알킬"은 안정한 3- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 이는 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지며, 예로서 시클로헥실 또는 아다만틸이 있다. 명세서에서 특별히 언급되지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 치환기들, 예로서 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등에 의해 임의 치환된 시클로알킬 라디칼들을 포함하고자 한다.
"아릴"은 단일 및 다중 고리 라디칼들을 의미하며, 분리된 및/또는 융합된 아릴기들을 함유하는 다중 고리 라디칼들을 포함한다. 전형적인 아릴기들은 1 내지 3 개의 분리된 또는 융합된 고리들 및 6 내지 약 18 개의 탄소 고리 원자들을 함유하며, 예로서 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼이 있다. 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환기들 예로서 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등에 의해 임의 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 의미하며, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자들로 이루어지고, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 8-원 고리, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 6-원 고리이다. 본 발명의 목적들을 위해, 상기 헤테로사이클은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합 고리계들을 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며; 그리고 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 그러한 헤테로사이클들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 아제핀, 벤지미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 쿠마린, 모르폴린, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸 등을 포함한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
"알콕시카르보닐"은 화학식 -C(O)ORa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등이 있다.
"알킬티오"는 화학식 -SRa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등이 있다.
"아미노"는 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb 의 임의로 사차화된 라디칼을 의미한다.
"할로" 또는 "hal"은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
본 발명의 화합물들에서 치환된 기들에 대한 여기에서의 참조들은 하나 이상의 가능한 위치에서 하나 이상의 적절한 기들에 의해 치환될 수 있는 특정 성분을 의미하며, 예로서 상기 적절한 기들은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일기와 같은 알카노일; 카르복스아미도; 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들을 갖거나 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는, 더욱 바람직하게는 1-3 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알킬기들; 하나 이상의 불포화된 연결들 및 2 내지 약 12 개의 탄소 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알케닐 및 알키닐기들; 하나 이상의 산소 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬티오기들; 하나 이상의 술피닐 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬술포닐기들; 하나 이상의 N 원자들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6 이상의 탄소들을 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬이다. 달리 나타내지 않는 한, 임의 치환된 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환은 서로 독립적이다.
본 발명의 특정한 개별적인 화합물들은 실시예들에서 화합물들 1-338을, 염으로서 또는 자유 염기들로서 포함한다.
구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물들에서 테트라하이드로이소퀴놀린은 치환되지 않으며, R1 내지 R7 은 모두 H 이다. 이들 화합물들을 사용하여 양호한 활성 결과들이 수득된다.
다른 구현예에서, R2 및 R3 은 알콕시, 바람직하게는 메톡시이고, 상기 테트라하이드로이소퀴놀린의 치환기들의 나머지는 (R1 및 R4 내지 R7) H 이다. 이 경우, 선택성이 향상되는 것으로 나타난다.
또다른 구현예에서, 술폰아미드에 연결된 W 기는, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐과 같은 방향족이다. W 가 알킬, 알콕시 또는 할로 치환된 페닐인 경우 양호한 결과들이 수득되었다. 특히, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 치환기들을 가진 할로 치환된 페닐이 바람직하다.
다른 구현예에서, n 이 4 인 것이 중요하며, 이 길이의 사슬 연결의 테트라하이드로이소퀴놀린 및 술폰아미드를 사용하여 최선의 결과들을 수득하였다.
상기 구현예들 및 W, R1 내지 R7 및 n 에 대한 선호들은 조합되어 더 바람직한 화합물들을 제공할 수 있다.
바람직한 상기 구현예들의 대표적인 화합물들은 나프탈렌-2-술폰산 [4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-아미드 하이드로클로라이드; N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드; 5-클로로-N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드; 2-클로로-N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드; N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드; N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2,4,5-트리플루오로-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드; 2-클로로-N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-4,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드; 2-브로모-N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-4,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드; N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-3-메틸-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드; 4-클로로-N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2,5-디메틸-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드; N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2- 일)-부틸]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 또는 2-브로모-N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드이다. 하이드로클로라이드 염들을 열거하였으나, 다른 염들 또는 자유 염기들도 바람직한 화합물들의 군의 일부를 형성한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물들은, 하나 이상의 동위원소가 많은 원자들의 존재에 있어서만 상이한 화합물들 또한 포함하고자 하는 것이다. 예로서, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-가 풍부한 탄소로, 또는 15N-풍부화된 질소라는 것만 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물들이 본 발명의 범위에 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 전구약물들"이라는 용어는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 수령자에게 투여시 여기 기재된 것과 같은 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염들도, 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있기 때문에, 본 발명의 범주에 속한다는 것을 이해해야 할 것이다. 염들, 전구약물들 및 유도체들의 제조는 당 분야에 알려진 방법들에 의해 실시될 수 있다.
예로서, 여기 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은, 염기성 또는 산성 성분을 함유하는 부모 화합물로부터 기존의 화학적 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 그러한 염들은, 예로서 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 반응시킴에 의해 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가 염들의 예들은 예로서 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기 산 부가염들, 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기 산 부가염들을 포함한다. 알칼리 부가염들의 예들은, 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염들과 같은 무기 염들, 및 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염들과 같은 유기 알칼리 염들을 포함한다.
특히 선호되는 유도체들 또는 전구약물들은, 그러한 화합물들이 환자에게 투여된 경우, 본 발명의 화합물들의 생물학적 이용성을 증가시키는 것들 (예로서, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되도록 허용함에 의해), 또는 부모 화합물의 생물학적 구역 (예로서, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을, 부모 종들에 비해 개선시키는 것들이다.
화학식 I의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. "전구약물"이라는 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물들로 전환되는 유도체들을 포괄한다. 그러한 유도체들은 본 기술분야의 당업자에게는 쉽게 알 수 있을 것이며, 분자 내에 존재하는 관능기들에 따라 제한됨이 없이, 본 발명의 화합물들의 하기 유도체들을 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 술포네이트 에스테르, 카르바메이트 및 아미드.
본 발명의 화합물들은 자유 화합물들로서 또는 용매화물로서 결정형태로 존재할 수 있으며, 이들 형태들 모두 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다. 용매화 방법들은 본 기술분야에서 일반적으로 알려져 있다. 적합한 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 용매화물들이다. 구체적인 구현예에서, 용매화물은 수화물이다.
화학식 I의 화합물들 또는 그들의 염 또는 용매화물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능하거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태란, 특히 희석제 또는 운반체와 같이 정상적인 약학적 첨가물들을 제외하고, 정상 투여량 수준에서 독성인 것으로 고려되는 물질을 포함하지 않는, 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는다는 것을 의미한다. 약 성분에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과이며, 보다 바람직하게는 70% 초과이고, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염들, 용매화물들 또는 전구약물의 순도는 95% 초과이다.
상기 기재된 화학식 I에 의해 표시되는 본 발명의 화합물들은, 키랄 중심들의 존재에 따른 거울상 이성질체들 또는 다중 결합들의 존재에 따른 이성질체들을 포함할 수 있다 (예로서, Z, E). 하나의 이성질체들, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물들은 본 발명의 범주에 속한다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물들은 유용한 합성 절차들에 의해 수득될 수 있다. 예로서, 이들은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007015462391-PCT00002
식 중, R1-R7 및 n 은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며;
Figure 112007015462391-PCT00003
식 중, W 는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이고, 전형적으로 Cl이다.
화학식 II 및 III의 화합물들의 반응은 바람직하게는, 이에 제한되지는 않지만, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에서 실시된다.
화학식 III의 화합물들은 상업적으로 구입가능하거나 또는 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물들은 화학식 IV의 화합물들로부터, 하기 기재되는 반응들 및 기술들을 사용하여, 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물들은 상업적으로 구입가능하거나 또는 알려진 방법들에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007015462391-PCT00004
반응들은 사용된 시약들 및 물질들에 적절하고 변환에 적당한 용매 중에서 수행된다. 상기 분자에 존재하는 기능성은 제안된 변환에 일치하여야만 한다. 본 발명의 바람직한 화합물을 수득하기 위해, 이는 때때로 다른 공정에 대해 특정 공정계획의 선정을 필요로 한다. 바람직한 방법들은, 이에 제한되지는 않지만, 하기 기재된 것들을 포함한다. 기재된 방법들에 대한 참조문헌들은 여기 포함된다.
화학식 II의 화합물들은 반응식 1에 나타낸 것과 같이, 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112007015462391-PCT00005
제 1 단계에서, 화학식 IV의 아민을 상업적으로 구입가능한 N-(n-할로알킬)프탈이미드(1-1)와 적절한 염기 및 용매 존재 하에서 반응시킨다. 유용한 염기들은, 이에 제한되지는 않지만, K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 금속 카보네이트들, 힌더드(hindered) 알콕사이드들 또는 삼차 유기 아민들을 포함한다.
전형적인 용매들은 DMF 또는 THF와 같은 극성의 비양성자성 액체들, 또는 알코올과 같은 양성자성 액체들을 포함한다. 부탄올 또는 자일렌의 이용은 이전에 (J. Med. Chem. 1996, 39(5), 1125-1129, J. Med. Chem. 1999, 42(4), 730-741)에서 기재되어 있으나, 염기로서 N,N-디메틸포름아미드 및 K2CO3 의 이용에 따라 수율이 개선된다 (50% 에서 90%).
제 2 단계에서, 에탄올과 같은 극성 양성자성 용매 중에서 히드라진 및 염산 을 사용한, 알킬화된 화합물(1-2)의 히드라진분해(hydrazinolysis)는 화학식 II의 원하는 화합물을 제공한다.
화학식 II의 화합물들의 유사한 경로를 반응식 2 에 예시하였다.
반응식 2
Figure 112007015462391-PCT00006
화학식 IV의 화합물들의 카르복시알킬프탈이미드 유도체들(2-1)을 사용한 아실화는, N-(n-할로알킬)프탈이미드(1-1)을 사용한 알킬화 대신, 일부 경우들에서 편리할 수 있다. X가 Cl 인 경우, 아실화에 사용된 염기는, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 유기 아민일 수 있으며, 상기 히드라진분해는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다. X가 OH 인 경우, 카르복시기의 활성화를 위해 커플링 시약이 사용되어야 한다. 다수의 커플링 시약들이 카르복실산 및 아민으로부터 아미드 결합들을 형성한다는 것이 문헌에 알려져 있으며, DCC, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP 등을 포함한다. 이러한 커플링 반응들을 위한 적절한 염 기들은 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 삼차 아민들을 포함한다. 활성화된 종들은 일반적으로 단리되지 않지만, 그 자리에서 아민 짝 (IV)과 반응되어진다.
프탈이미드(2-2)의 히드라진분해 후, 아미드 중간체(2-3)의 환원은, 보란 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를, 전형적으로 THF와 같은 적절한 용매 중에서 사용하여 수행될 수 있다 (J. Med. Chem. 1987, 30, 1186-1193, Anales Quimica, 1983, 80, 283-290).
화학식 II의 화합물들에 대한 유사한 방법을 반응식 3에 나타내었다.
반응식 3
Figure 112007015462391-PCT00007
프탈이미도알킬알데히드(3-1)를 사용한 환원적 아민화에 이어, 히드라진분해가 수행될 수도 있다. 알데히드(3-1)를 사용한 아민 (IV)의 축합반응은, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 NaBH(OAc)3 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드 (NaBH4CN)와 같은 하이드라이드의 존재 하에서 수행될 수 있다 (Bioorg . Med . Chem . Lett. 1999, 9, 179-184). 프탈이미드 중간체 (3-2)는, 화학식 II의 원하는 화합물을 수득하기 위하여, 반응식 1 및 2에 기재된 것과 같이 처리된다.
이들 반응식들 모두에서, 프탈이미드 대신, 질소 원자를 위한 기타 보호기들이 사용될 수 있다. 일부 예들은, 말레이미드 또는 숙신이미드와 같은 기타 시클릭 이미드 유도체들, BOC, Fmoc 등과 같은 각종 카바메이트, 아세트아미드와 같은 각종 아미드, 및 N-벤질 또는 N-알릴과 같은 알킬 및 아릴 아민 유도체들을 포함한다. 질소 보호기들의 추가적인 예들은 Greene 및 Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999과 같은 참조도서들에서 찾을 수 있다.
일부 화학식 II의 화합물들의 제조를 위한 대체 순서를 반응식 4에 예시하였다.
반응식 4
Figure 112007015462391-PCT00008
화학식 II의 화합물들은, 적절한 용매 중에서 염기 존재 하에, 디알킬화제(4-1)를 대응 아민 (IV)으로 처리 후, 또다른 아민(4-2)의 알킬화에 의해 연속적인 방식으로 제조될 수 있다.
유용한 알킬화제들 (4-1)의 예들은, Y가 Br, I, 아릴 또는 알킬술포네이트 등과 같이 양호 내지 뛰어난 이탈기이고, X가 Br 또는 Cl 과 같은 양호한 이탈기인 것들이다. 양호한 염기들은, 이에 제한되지는 않지만, K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 금속 카보네이트들, 금속 하이드록사이드들, 힌더드 알콕사이드들 또는 삼차 유기 아민들을 포함한다.
전형적인 용매들은 DMF 또는 THF와 같은 비양성자성 액체들, 또는 알코올과 같은 양성자성 액체들을 포함한다. 두 번째 알킬화의 속도는, 특히 X가 Cl 인 경 우, 촉매량의 요오드염, 예컨대 NaI 또는 KI의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 필요한 알킬화제들 (4-1)은 일반적으로 상업적으로 구입가능하다.
편의에 따라, 화학식 II의 화합물들은 반응식 5에 나타낸 것과 같이 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure 112007015462391-PCT00009
화학식 IV의 화합물들의, 상업적으로 구입가능한 할로알킬니트릴(5-1)을 이용한 알킬화는 상기 반응식들에서 언급된 각종 염기 및 용매들의 존재 하에 수행될 수 있다. (5-2)의 시아노기의 환원을 위해, THF 중에서 LiAlH4 와 같이 일반적인 환원제들을 사용할 수 있다. 에탄올 중에서 Pd/C 를 사용한 촉매적 수소화도 가능하다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 195-202, J. Med. Chem. 1999, 42(4), 730-741).
일부 경우들에서, 대응하는 할로알킬니트릴들을 사용한 알킬화 대신, 카르복시니트릴들을 사용하여 아미드를 형성하는 아실화가 바람직하다 (반응식 6).
반응식 6
Figure 112007015462391-PCT00010
X가 I, Br, 아릴 또는 알킬술포네이트와 같은 양호한 이탈기인 화합물들 (6-1)을 사용한 아실화는, 상기 반응식들에서 기재된 것과 같이, 적절한 염기 및 용매의 존재 하에서 실시된다. 6-2의 시아노 및 케토기의 환원은 LiAlH4 또는 보란과 같은 환원제의 과량 존재하에 동시에 수행될 수 있다. X가 OH인 경우, 커플링제 또한 카르복시기의 활성화를 위해 사용되어야 한다. 사용된 커플링 시약들은 반응식 2에 언급된 것과 동일하다.
반응식 6은 X가 H인 경우에도 가능하다. 환원적 아민화는, 알데히드 6-1을 사용하여 적절한 염기 및 용매 중에서 화학식 IV의 아민의 축합에 의해 실시되어, 이민 또는 엔아민 중간체를 형성하고, 이어서 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원된다.
화학식 II의 일부 화합물들의 제조를 위한 대체적인 순서를 반응식 7에 예시하였다.
반응식 7
Figure 112007015462391-PCT00011
화학식 IV의 아민은, 적절한 용매 및 염기 중에서 할로알킬아미드 7-1을 사용하여 알킬화될 수 있으며, 이는 상기 반응식들에서 언급된 것과 동일하다. 중간체 (7-2)는 LiAlH4 또는 보란과 같은 하이드라이드의 존재 하에서 환원될 수 있다.
수득된 반응 생성물은, 바람직한 경우, 결정화, 크로마토그래피 및 적정과 같은 기존 방법들에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 제조를 위한 상기 기재된 방법들이 입체이성질체들의 혼합물을 발생시키는 경우, 이들 이성질체들 은 제조용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술들에 의해 분리될 수 있다. 키랄 중심이 있는 경우, 화합물들은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별적인 거울상이성질체들을 거울상특이적 합성에 의해 또는 분해에 의해 제조할 수 있다.
한 바람직한 약학적으로 허용가능한 형태는 결정형태로, 약학 조성물 중의 이러한 형태도 포함한다. 염들 및 용매화물들의 경우, 부가적인 이온성 및 용매 성분들도 비독성이어야만 한다. 본 발명의 화합물들은 상이한 다중의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 형태들을 포괄하고자 하는 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 5-HT7 매개된 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 조성물의 치료유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료될 수 있는 5-HT7 매개 질병들은, 통증, 수면 장애, 교대제 근무자 증후군, 시차증, 우울증, 계절성 우울증, 편두통, 불안, 정신병, 정신분열증, 인지 및 기억 장애들과 같이 중추 및 말초 세로토닌-제어 기능들에서의 기능부전에 의해 일어나는 질병들, 허혈성 경우로 인한 신경 변성, 고혈압과 같은 심혈관질환들, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장질환, 경련성 대장 또는 요실금이 있다.
본 발명은 또한, 환자에의 투여를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체들과 함께, 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물들을 제공한다.
약학 조성물들의 예들은, 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위한, 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀션) 조성물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학 조성물들은 경구 형태로, 고체 또는 액체이다. 경구 투여를 위한 적합한 투여 형태는 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며, 결합제, 예로서 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예로서 락토오스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예로서 마그네슘 스테아레이트; 붕괴제, 예로서 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로오스; 또는 나트륨 로릴 술페이트와 같이 약학적으로 허용가능한 습윤제와 같이 당 기술분야에 알려진 기존 부형제들을 함유할 수 있다.
고형 경구 조성물들은 배합, 충전 또는 정제화의 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반복된 배합 조작은 유효물질을 다량의 충전제를 사용하고 있는 조성물들 전체에 걸쳐 분포시키는데 사용될 수 있다. 그러한 조작은 당 기술분야에서 통상적이다. 정제들은 예로서, 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있으며, 일반적인 약학적 제조실시에서 공지된 방법들에 따라 임의로 코팅될 수 있으며, 특히 장용 코팅될 수 있다.
약학 조성물들은, 멸균 수용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같이, 비경구 투여를 위해 적절한 단위 투여량 형태로 조정될 수도 있다. 적당한 부형제들, 예컨대 벌크화제, 완충제 또는 계면활성제들이 사용될 수 있다.
언급된 제형들은 스페인 및 US 약전 및 유사한 참조문헌들에 기재되거나 언 급된 것들과 같은 표준 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들 또는 조성물들의 투여는, 정맥 주입, 경구 제제 및 복강내 및 정맥내 투여와 같은 임의의 적당한 방법에 의할 수 있다. 환자의 편의 및 치료될 질병들의 만성적 특성으로 인해, 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효투여량은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료되는 장애의 심한 정도 및 환자의 체중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 화합물들은 전형적으로 하루 1 회 이상 투여될 것이며, 예로서 일일 당 1, 2, 3 또는 4 회, 0.1 내지 1000mg/kg/일 의 범위의 전체 일일 투여량으로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은, 복합 치료를 제공하기 위하여 기타 약물들과 함께 사용될 수 있다. 기타 약물들은 동일한 조성물의 일부를 형성할 수 있거나, 또는 동시 또는 상이한 시간에의 투여를 위한 별개의 조성물로서 제공될 수 있다.
다음 실시예들은 단지 본 발명의 추가의 설명을 위해 제공되며, 이들이 본 발명의 범주를 정의하는 것으로 이해해서는 안된다.
화학식 II의 출발 물질들을 본 기술분야의 당업자들에 알려진 통상적인 유기 화학 방법들에 의해 제조하였다. 화학식 II 및 IV 의 일부 중간체들의 제조를 아래 나타내었다:
실시예 A:
화학식 IV의 출발물질들을 본 기술분야의 당업자에게 알려진 통상적인 유기 화학 방법들에 의해 제조하였다.
화학식 IV 의 화합물의 합성
7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 .
이 화합물은 Buolamwini 등, J.Med. Chem. 2003, 46, 831-837 의 문헌에 기재되었으며, 이는 여기에 참조로서 포함되고, 본 개시의 일부를 형성한다.
Figure 112007015462391-PCT00012
농축 황산 (50 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (13,3 g, 0.1 몰)의 차가운 용액에, 질산칼륨 (11.12 g, 1,1 몰)을 소량으로 여러번 나누어 넣어 처리하고, 5℃ 이하의 온도를 유지하였다. 반응을 실온에서 하룻밤 동안 놓아두고, 얼음을 부었다. 결과의 용액을 수산화암모늄으로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하였으며, 건조 및 진공에서 건조되도록 증발시켰다. 이 조생성물을 100 mL 에탄올에 용해시켰다. 그 후, 에탄올 (40 mL) 중의 2,8 M 염산 용액을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 메탄올로부터 결정화하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (10,30 g, 수율 48 %).
녹는점: 268-270 ℃.
IR cm-1(KBr): 2944, 2764, 1589, 1523, 1429, 1345, 1090.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm : 3.13 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=6.22 Hz, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 7.50 (d, J=8.49 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=8.49, 2.49 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 9.96 (s, 2 H)
실시예 B:
화학식 II의 화합물의 합성
Figure 112007015462391-PCT00013
a) 2-(4- N - 프탈이미도부틸 )-7-니트로-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 .
건조 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중의 7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (9,87 g, 0.046 몰), N-(4-브로모부틸)프탈이미드 (12,97 g, 0.046 몰), 탄산칼륨 (25,43 g, 0.184 몰)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 50 mL), 물로 세척하였으며, 유기층을 건조하고 증발시켜 생성물을 수득하였으며 (16,58 g, 수율 95%), 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.64 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.72 (m, 4 H), 7.23 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.79 (m, 3 H), 8.01 (m, 1 H)
b) 2-(4-아미노부틸)-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드.
에탄올 (350 mL) 중의 2-(4-N-프탈이미도부틸)-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (16,30 g, 0,043 몰) 및 히드라진 하이드레이트 (13,4 mL, 0.43 몰)의 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가량의 에탄올 (350 mL) 및 농축 HCl (45 mL)로 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 냉장고 내에서 하룻밤 동안 두었다. 침전물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수산화암모늄 (120 mL)으로 염기성화하고, CH2Cl2 (3 x 120 mL)로 추출하였으며, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조생성물을 100 mL 에탄올에 용해시켰다. 그 후, 에탄올 (35 mL) 중의 2,8 M 염산 용액을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 및 2-프로판올로부터 결정화하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다 (8.59 g, 수율 62 %).
녹는점: 220-224 ℃.
IR cm-1( KBr ) : 3024, 2934, 2561, 1529, 1344, 1095, 740.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.66 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 3.21 (m, 3 H), 3.32 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 4.38 (dd, J=15.96, 7.61 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=14.50 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 8.05 (s, 2 H), 8.14 (m, 2 H), 11.51 (s, 1 H).
실시예 C:
화학식 I 의 화합물들을, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과, 본 기술분야에 알려진 통상의 유기 화학 방법에 의해 커플링시켜 제조하였다.
나프탈렌-1-술폰산 [4-(3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007015462391-PCT00014
CH2Cl2 (10 mL) 중의 2-(4-아미노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드 (272 mg, 1 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민 (517 mg, 4 밀리몰)의 용액을, 나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 (238 mg, 1.05 밀리몰)에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 결과의 용액을 물로 세척하고 (3 x l5 mL), Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 증발시켜 건조시켰다. 자유 염기를 2-프로판올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, 에탄올 (0.40 mL) 중의 2,8 M 염산 용액을 첨가 하였다. 생성물을 결정하고 여과에 의해 수집하였으며, 진공건조하여 백색의 고체를 수득하였다 (310 mg, 72%).
녹는점: 203-206 ℃.
IR cm-1(KBr) : 3087, 2941, 2679, 2601, 1446, 1420, 1314, 1153, 1132, 801, 775, 747.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 (m, 2 H), 1.66 (d, J=6.77 Hz, 2 H), 2.81 (q, J=6.47 Hz, 2 H), 2.91 (s, 1 H), 2.99 (d, J=9.34 Hz, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 3.52 (d, J=6.41 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 7.21 (m, 4 H), 7.69 (m, 3 H), 8.10 (m, 3 H), 8.23 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 11.02 (s, 1 H).
상기 실시예들에 기재된 방법들에 유사하게 제조된, 화학식 I을 갖는 본 발명의 술폰아미드 화합물들의 일부의 확인을 위한 분광학적 데이타를 표 1에 나타내었다:
Figure 112007015462391-PCT00015
Figure 112007015462391-PCT00016
Figure 112007015462391-PCT00017
Figure 112007015462391-PCT00018
Figure 112007015462391-PCT00019
Figure 112007015462391-PCT00020
Figure 112007015462391-PCT00021
Figure 112007015462391-PCT00022
Figure 112007015462391-PCT00023
Figure 112007015462391-PCT00024
Figure 112007015462391-PCT00025
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Figure 112007015462391-PCT00028
Figure 112007015462391-PCT00029
Figure 112007015462391-PCT00030
Figure 112007015462391-PCT00031
Figure 112007015462391-PCT00032
Figure 112007015462391-PCT00033
Figure 112007015462391-PCT00034
Figure 112007015462391-PCT00035
Figure 112007015462391-PCT00036
Figure 112007015462391-PCT00037
Figure 112007015462391-PCT00038
Figure 112007015462391-PCT00039
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Figure 112007015462391-PCT00042
Figure 112007015462391-PCT00043
Figure 112007015462391-PCT00044
Figure 112007015462391-PCT00045
Figure 112007015462391-PCT00046
Figure 112007015462391-PCT00047
Figure 112007015462391-PCT00048
Figure 112007015462391-PCT00049
Figure 112007015462391-PCT00050
Figure 112007015462391-PCT00051
Figure 112007015462391-PCT00052
Figure 112007015462391-PCT00053
Figure 112007015462391-PCT00054
Figure 112007015462391-PCT00055
Figure 112007015462391-PCT00056
Figure 112007015462391-PCT00057
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Figure 112007015462391-PCT00064
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Figure 112007015462391-PCT00083
Figure 112007015462391-PCT00084
Figure 112007015462391-PCT00085
Figure 112007015462391-PCT00086
Figure 112007015462391-PCT00087
Figure 112007015462391-PCT00088
Figure 112007015462391-PCT00089
Figure 112007015462391-PCT00090
생물학적 분석
방사성리간드 결합
클로닝된 인간 세로토닌 수용체인, CHO 세포에서 발현되고, 퍼킨엘머 (PerkinElmer) 사의 (카탈로그 번호: 6120512) 플래쉬플레이트 (Flashplate) (기본 플래쉬플레이트 카탈로그 번호: SMP200) 상에서 코팅된 서브타입 7 (h5HT7)을 사용하여 방사성리간드 결합 분석을 수행하였다. 프로토콜 분석은 본질적으로 퍼킨엘머 라이프 및 애널래티컬 사이언시스 (PerkinEmer Life and Analytical Sciences)에 의한 기술 데이타 시트에서 권장된 프로토콜이었다. 매스(Mass) 막 단백질/웰(well)은 전형적으로 12μg 이었으며, 수용체/웰은 약 9-10 f몰 이었다. 상기 플래쉬플레이트는, 분석 혼합물의 성분들의 첨가 전에 한 시간 동안 실온에서 평형이 되도록 두었다. 결합 버퍼는 50 mM Tris-HCl, pH 7.4로, 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA 및 0.5% BSA를 함유하였다. 방사성리간드는 최종 농도 0.82 nM 의 [125I]LSD 이었다. 비특이적 결합을 50μM 의 클로자핀 (Clozapine)을 사용하여 결정하였다. 분석 부피는 25μl 이었다. TopSeal-A 를 플래쉬플레이트 미세플레이트 상에 적용하였으며, 이들을 어두운 상태로 실온에서 240 분 동안 인큐베이션하였다. 액체 신틸레이션 분광광도계(Wallac 1450 Microbeta Trilux)에 의해, 계수 전 4 분 동안의 계수 지연 (count delay) 및 웰 당 30 초의 계수 시간으로, 방사능을 정량하였다. 경쟁 결합 데이타를 LIGAND 프로그램 (Munson and Rodbard, LIGAND: A versatile, computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal . Biochem. 107: 220-239, 1980)을 사용하여 분석하였으며, 분석들은 각 지점에 대해 3 회 반복 결정으로 수행되었다. 대표적인 화합물들에 대한 결과들을 아래 표 2에 나타내었다:
화합물 5-HT7 IC-50(nM)
2 59.2
5 33.2
116 31.1
118 39.2
140 60.8
142 80.4
151 39
160 74.4
210 37.3
220 67.4
235 68.4
257 57.2

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112007015462391-PCT00091
    식 중, W 는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 각각 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -N02, -N=CR8R9 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 식 중 t 는 1, 2 또는 3;
    R8 및 R9 는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환 된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n 은 4, 5 또는 6;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물, 또는 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 4 또는 5, 바람직하게는 4인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, W는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, W가 알킬, 알콕시 및/또는 할로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7 이 H 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R4 가 H 인 화합물.
  7. 제 5 항 및 제 6 항에 있어서, R2 및 R3 이 알콕시, 바람직하게는 메톡시인 화합물.
  8. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는, 제 1항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 이성질체 또는 용매화물의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure 112007015462391-PCT00092
    식 중, R1-R7 및 n 은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며;
    [화학식 III]
    Figure 112007015462391-PCT00093
    식 중, W 는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, X 는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl 임.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 이성질체 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 경구 투여용인 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화합물의 약제 제조에의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 약제가 5-HT7 매개된 질병 또는 증상의 치료를 위한 것인 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 질병이 수면장애, 교대제 근무자 증후군(shift worker syndrome), 시차증, 우울증, 계절성 우울증, 편두통, 불안, 정신병, 정신분열증, 통증, 인지 및 기억 장애들, 허혈성 경우들(events)로 인한 신경 변성, 고혈압과 같은 심혈관질환들, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장질환, 경련성 대장 또는 요실금인 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중추 신경 장애의 치료 또는 예방 방법.
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