JP2695292B2 - 神経保護性３，４−ジヒドロ−（１ｈ）−キノロン化合物 - Google Patents
神経保護性３，４−ジヒドロ−（１ｈ）−キノロン化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の式Ｉによって定義される神経保護性
（興奮性アミノ酸受容体阻害性）６−［２−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−ヒドロキシプ
ロピル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン化合
物；式Ｉの化合物の光学異性体；医薬上許容可能なその
塩；式Ｉの化合物を含む医薬組成物；及び卒中、耽溺、
疼痛、癲癇、水に溺れることや、外傷性頭部損傷、心拍
停止、心臓手術若しくは神経外科処置などに起因する外
傷性脳損傷、又はアルツハイマー型老人性痴呆、多梗塞
性痴呆、ハンチントン病、エイズ痴呆、筋委縮性側索硬
化症及びパーキンソン病のようなCNS変性疾患の治療に
おけるこれらの化合物の使用法に関する。
（興奮性アミノ酸受容体阻害性）６−［２−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−ヒドロキシプ
ロピル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン化合
物；式Ｉの化合物の光学異性体；医薬上許容可能なその
塩；式Ｉの化合物を含む医薬組成物；及び卒中、耽溺、
疼痛、癲癇、水に溺れることや、外傷性頭部損傷、心拍
停止、心臓手術若しくは神経外科処置などに起因する外
傷性脳損傷、又はアルツハイマー型老人性痴呆、多梗塞
性痴呆、ハンチントン病、エイズ痴呆、筋委縮性側索硬
化症及びパーキンソン病のようなCNS変性疾患の治療に
おけるこれらの化合物の使用法に関する。
グルタメートはヒトの中枢神経系における主要な興奮
性神経伝達物質であると認められている。過度な量のグ
ルタメートに神経細胞を暴露すると神経に対し毒になる
ことも実証されている。このように、過剰なグルタメー
トの放出を招き得る症状（外傷性脳損傷、癲癇、パーキ
ンソン病、アルツハイマー型老人性痴呆、虚血など）は
神経変性のひきがねとなり得る。従って、グルタメート
受容体を阻害し得る薬剤はこれらの疾患及び症状に対し
て保護を与える。このエトキシトトキシン（excitotoxi
n）仮説及び興奮性アミノ酸受容体拮抗剤の潜在的有用
性については当該分野において周知であり、文献に記載
されている（例えば、Olney,Drug Dev.Res.,1989,17,29
9;Meldrum,Clinical Sci.,1985,68,113を参照された
い）。
性神経伝達物質であると認められている。過度な量のグ
ルタメートに神経細胞を暴露すると神経に対し毒になる
ことも実証されている。このように、過剰なグルタメー
トの放出を招き得る症状（外傷性脳損傷、癲癇、パーキ
ンソン病、アルツハイマー型老人性痴呆、虚血など）は
神経変性のひきがねとなり得る。従って、グルタメート
受容体を阻害し得る薬剤はこれらの疾患及び症状に対し
て保護を与える。このエトキシトトキシン（excitotoxi
n）仮説及び興奮性アミノ酸受容体拮抗剤の潜在的有用
性については当該分野において周知であり、文献に記載
されている（例えば、Olney,Drug Dev.Res.,1989,17,29
9;Meldrum,Clinical Sci.,1985,68,113を参照された
い）。
イフェンプロジルは、相対立体化学式（relative ste
reochemical formula）： で示される構造を有するラセミ体、いわゆるdlエリトロ
化合物であり、血圧降下剤として市販され、いくつもの
密接に類似した化合物がこのような用途を有している
｛Carronら，米国特許第3,509,164号明細書;Carronら,D
rug Res.,第21巻,1992−1999ページ（1971）｝。イフェ
ンプロジルは、抗虚血及び興奮性アミノ酸受容体阻害活
性を有することも示されている｛Gottiら,J.Pharm.Exp.
Therap.,第247巻,1211−21ページ（1988）;Carterら，
同上,1222−32ページ（1988）｝。さらに欧州特許出願
公開第322,361号明細書及び仏国特許第2,546,166号明細
書も参照されたい。実質的に本発明により達成される目
標は、そのような神経保護活性が良好であると共に、血
圧低下活性が低いか又は有意な血圧低下活性を有してい
ない化合物を見いだすことであった。
reochemical formula）： で示される構造を有するラセミ体、いわゆるdlエリトロ
化合物であり、血圧降下剤として市販され、いくつもの
密接に類似した化合物がこのような用途を有している
｛Carronら，米国特許第3,509,164号明細書;Carronら,D
rug Res.,第21巻,1992−1999ページ（1971）｝。イフェ
ンプロジルは、抗虚血及び興奮性アミノ酸受容体阻害活
性を有することも示されている｛Gottiら,J.Pharm.Exp.
Therap.,第247巻,1211−21ページ（1988）;Carterら，
同上,1222−32ページ（1988）｝。さらに欧州特許出願
公開第322,361号明細書及び仏国特許第2,546,166号明細
書も参照されたい。実質的に本発明により達成される目
標は、そのような神経保護活性が良好であると共に、血
圧低下活性が低いか又は有意な血圧低下活性を有してい
ない化合物を見いだすことであった。
特定の構造的に関連した１−フェニル−３−（４−ア
リール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパノ
ールも鎮痛剤として有用であると報告されており（米国
特許第3,294,804号明細書）、また１−［４−（アミノ
−及びヒドロキシアルキル）フェニル］−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−アルカノール
及びアルカノンは、鎮痛、抗高血圧症、向精神作用又は
抗炎症活性を有すると報告されている｛特開昭第53−0
2,474号公報（CA 89:43498y;Derwent Abs.14858A）及び
特開昭第53−59,675号公報（CA 89:146938w;Derwent Ab
s.48671A｝。
リール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパノ
ールも鎮痛剤として有用であると報告されており（米国
特許第3,294,804号明細書）、また１−［４−（アミノ
−及びヒドロキシアルキル）フェニル］−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−アルカノール
及びアルカノンは、鎮痛、抗高血圧症、向精神作用又は
抗炎症活性を有すると報告されている｛特開昭第53−0
2,474号公報（CA 89:43498y;Derwent Abs.14858A）及び
特開昭第53−59,675号公報（CA 89:146938w;Derwent Ab
s.48671A｝。
最近、欧州特許出願公開第351,282号明細書におい
て、式： 〔式中、Ra及びRbはそれぞれ独立に水素又は（C1−C3）
アルキルであり、Rcはベンジル、フェノキシ、ベンジル
オキシ又はフェノキシメチルであり、ZaはCH2、Ｃ（C
H3）２又はCH2CH2である〕 を有するものを含む化合物が神経保護活性を有すると報
告された。
て、式： 〔式中、Ra及びRbはそれぞれ独立に水素又は（C1−C3）
アルキルであり、Rcはベンジル、フェノキシ、ベンジル
オキシ又はフェノキシメチルであり、ZaはCH2、Ｃ（C
H3）２又はCH2CH2である〕 を有するものを含む化合物が神経保護活性を有すると報
告された。
1991年11月14日に公開されたPCT出願第91−101470号
明細書は中でも、式： 〔式中、Ａは、 であり； ｎは０又は１であり； ｍは０又は１〜６の範囲の整数であり； Ｒ、R1及びR2はそれぞれ独立に水素又は（C1−C3）ア
ルキルであり； R3及びR4はそれぞれ別々に水素であるか、又は一緒に
なってエチレンを表し； Ｘは、水素、（C1−C3）アルコキシ又は［（C1−C3）
アルコキシ］カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり；且つ Ｚ及びZ1はそれぞれ独立に、水素、（C1−C3）アルキ
ル、（C1−C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
モである〕 を有する化合物を開示している。
明細書は中でも、式： 〔式中、Ａは、 であり； ｎは０又は１であり； ｍは０又は１〜６の範囲の整数であり； Ｒ、R1及びR2はそれぞれ独立に水素又は（C1−C3）ア
ルキルであり； R3及びR4はそれぞれ別々に水素であるか、又は一緒に
なってエチレンを表し； Ｘは、水素、（C1−C3）アルコキシ又は［（C1−C3）
アルコキシ］カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり；且つ Ｚ及びZ1はそれぞれ独立に、水素、（C1−C3）アルキ
ル、（C1−C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
モである〕 を有する化合物を開示している。
発明の要旨 本発明は、式： 〔式中、Ｒは、Ｆ、−CF3、−OCH3、１〜３個のフッ素
原子で置換された−Ｏ（C1）アルキル、１〜５個のフッ
素原子で置換された−Ｏ（C2）アルキル及び１〜７個の
フッ素原子で置換された−Ｏ（C3）アルキルからなる群
から選択される〕 を有するセラミ混合物又は純粋な鏡像異性体化合物及び
その医薬上許容可能な酸付加塩に関する。
原子で置換された−Ｏ（C1）アルキル、１〜５個のフッ
素原子で置換された−Ｏ（C2）アルキル及び１〜７個の
フッ素原子で置換された−Ｏ（C3）アルキルからなる群
から選択される〕 を有するセラミ混合物又は純粋な鏡像異性体化合物及び
その医薬上許容可能な酸付加塩に関する。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ〔式中、ＲはＦ、−
CF3又は−OCH3である〕を有する化合物である。分子の
１−ヒドロキシプロピル中心部の好ましい立体構造は、 と表わされ、（1S＊,2S＊）又は（1R＊,2R＊）と規定さ
れる。
CF3又は−OCH3である〕を有する化合物である。分子の
１−ヒドロキシプロピル中心部の好ましい立体構造は、 と表わされ、（1S＊,2S＊）又は（1R＊,2R＊）と規定さ
れる。
本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及
び式Ｉの化合物を用いて、卒中、耽溺、疼痛、癲癇、精
神病や、水に溺れることや、外傷性頭部損傷、心拍停
止、心臓手術若しくは神経外科処置などに起因する外傷
性脳損傷、又はアルツハイマー型老年痴呆、多梗塞性痴
呆、ハンチントン病、エイズ痴呆、筋委縮性側索硬化症
及びパーキンソン病のようなCNS変性疾患を治療する方
法に関する。本発明の化合物及び医薬上許容可能なその
塩は、経口投与すると、それらが予期せぬ効能を示すた
めに前記方法において特に有用なものである。
び式Ｉの化合物を用いて、卒中、耽溺、疼痛、癲癇、精
神病や、水に溺れることや、外傷性頭部損傷、心拍停
止、心臓手術若しくは神経外科処置などに起因する外傷
性脳損傷、又はアルツハイマー型老年痴呆、多梗塞性痴
呆、ハンチントン病、エイズ痴呆、筋委縮性側索硬化症
及びパーキンソン病のようなCNS変性疾患を治療する方
法に関する。本発明の化合物及び医薬上許容可能なその
塩は、経口投与すると、それらが予期せぬ効能を示すた
めに前記方法において特に有用なものである。
「医薬上許容可能な酸付加塩」という用語は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸水素
塩、マンデル酸塩、リン酸二水素塩、メシル酸塩、マレ
イン酸塩及びコハク酸塩のような塩を含むが、それらに
は限定されないものとする。そのような塩は、通常、溶
媒中、遊離塩基形態の式Ｉの化合物を通常１モル当量の
適切な酸と反応させることにより合成する。直接には沈
殿しないそれらの塩は一般に溶媒の濃縮及び／又は非溶
媒の添加により分離する。
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸水素
塩、マンデル酸塩、リン酸二水素塩、メシル酸塩、マレ
イン酸塩及びコハク酸塩のような塩を含むが、それらに
は限定されないものとする。そのような塩は、通常、溶
媒中、遊離塩基形態の式Ｉの化合物を通常１モル当量の
適切な酸と反応させることにより合成する。直接には沈
殿しないそれらの塩は一般に溶媒の濃縮及び／又は非溶
媒の添加により分離する。
式Ｉの化合物は、アルカノールのＣ−２炭素位置に不
斉Ｃ−１炭素及び第２の不斉中心を有していることが認
められよう。従って有機化学の分野の当業者には、その
ような化合物が大きさは等しくはあっても逆の平面偏光
を示す光学異性体に分離し得ることが明白であろう。例
えば、これらの化合物は全て、以下に例示するように光
学的に活性な酸とのジアステレオマー付加塩を分別結晶
することにより分離できる可能性がある。アルコール型
化合物も、光学的に活性な酸の光学活性化された形態又
は随時光学的に活性なイソシアン酸塩との反応により誘
導されたエステル若しくはウレタンのクロマトグラフィ
ー又は分別結晶によって分離できる可能性がある。従っ
て、本発明は本発明の化合物のラセミ型のものに限定さ
れるべきではなく、個々の異性体をも包含するものとす
る。
斉Ｃ−１炭素及び第２の不斉中心を有していることが認
められよう。従って有機化学の分野の当業者には、その
ような化合物が大きさは等しくはあっても逆の平面偏光
を示す光学異性体に分離し得ることが明白であろう。例
えば、これらの化合物は全て、以下に例示するように光
学的に活性な酸とのジアステレオマー付加塩を分別結晶
することにより分離できる可能性がある。アルコール型
化合物も、光学的に活性な酸の光学活性化された形態又
は随時光学的に活性なイソシアン酸塩との反応により誘
導されたエステル若しくはウレタンのクロマトグラフィ
ー又は分別結晶によって分離できる可能性がある。従っ
て、本発明は本発明の化合物のラセミ型のものに限定さ
れるべきではなく、個々の異性体をも包含するものとす
る。
発明の詳細な説明 上記に定義された式Ｉを有する本発明の化合物の合成
は容易である。本発明の化合物の合成に必要な出発物質
及び試薬は、市販品として、又は文献に記載の方法によ
り、又は下記の合成法に類似の方法によって容易に得ら
れる。
は容易である。本発明の化合物の合成に必要な出発物質
及び試薬は、市販品として、又は文献に記載の方法によ
り、又は下記の合成法に類似の方法によって容易に得ら
れる。
「反応不活性溶媒」という用語は、本明細書に用いら
れる場合、出発物質、試薬、中間体又は生成物と反応や
所望の生成物の収率に悪影響を与えるような相互作用を
しないようないかなる溶媒をも意味する。
れる場合、出発物質、試薬、中間体又は生成物と反応や
所望の生成物の収率に悪影響を与えるような相互作用を
しないようないかなる溶媒をも意味する。
前躯体ケトン類は一般に、適切に置換された２−ハ
ロ、２−アルカンスルホニルオキシ又は２−アリールス
ルホニルオキシ−１−アルカノンを、適切に置換された
ピペリジン誘導体と求核置換反応、例えば下の式のよう
な反応をすることにより合成される。
ロ、２−アルカンスルホニルオキシ又は２−アリールス
ルホニルオキシ−１−アルカノンを、適切に置換された
ピペリジン誘導体と求核置換反応、例えば下の式のよう
な反応をすることにより合成される。
〔式中、Ｘは典型的にはクロロ、ブロモ、メシルオキシ
又はトシルオキシであり、Ｒは上記に定義の通りであ
る〕。この反応は、一般的には求核置換において典型的
な条件下に行う。２種の反応物の入手可能性がほぼ等し
い場合、実質的に等モル量を用いてよいが、一方がより
入手し易い場合、この２分子反応を短時間で完了させる
ために、一般に入手し易い方を過剰に用いるのが通常好
ましい。反応は一般に、エタノールのような反応不活性
溶媒中、１モル当量以上の塩基、容易に入手し得る場合
にはピペリジン誘導体そのものであるがより一般的には
少なくとも求核性のピペリジンに塩基性の強さが匹敵し
得る第３級アミンの存在下に行う。所望なら、１モル当
量まで又はそれ以上のヨウ酸塩（例えば、Na1、K1）を
添加して反応を触媒する。温度は重要ではないが、短時
間で反応を完了させるために幾分高くすることが一般的
であるが、分解が余り多くなるほどには高くはしない。
一般に50〜120℃の範囲の温度が妥当である。反応混合
物の還流温度であれば便利である。
又はトシルオキシであり、Ｒは上記に定義の通りであ
る〕。この反応は、一般的には求核置換において典型的
な条件下に行う。２種の反応物の入手可能性がほぼ等し
い場合、実質的に等モル量を用いてよいが、一方がより
入手し易い場合、この２分子反応を短時間で完了させる
ために、一般に入手し易い方を過剰に用いるのが通常好
ましい。反応は一般に、エタノールのような反応不活性
溶媒中、１モル当量以上の塩基、容易に入手し得る場合
にはピペリジン誘導体そのものであるがより一般的には
少なくとも求核性のピペリジンに塩基性の強さが匹敵し
得る第３級アミンの存在下に行う。所望なら、１モル当
量まで又はそれ以上のヨウ酸塩（例えば、Na1、K1）を
添加して反応を触媒する。温度は重要ではないが、短時
間で反応を完了させるために幾分高くすることが一般的
であるが、分解が余り多くなるほどには高くはしない。
一般に50〜120℃の範囲の温度が妥当である。反応混合
物の還流温度であれば便利である。
得られたケトン中間体を、一般に過剰なNaBH4を用
い、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒
中、一般的には約15〜45℃の範囲の温度で慣用的に還元
して対応アルコールに転換するのが便利である。
い、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒
中、一般的には約15〜45℃の範囲の温度で慣用的に還元
して対応アルコールに転換するのが便利である。
式Ｉを有する最終生成物は、当該分野において公知の
慣用法により、その遊離塩基の形態から医薬上許容可能
な塩の形態に転換し得る。例えば、メシル酸塩の形成が
典型的な手順であり、該手順は下記のように行う。式Ｉ
を有する化合物の遊離塩基をメタノール中でメタンスル
ホン酸と混合する。溶媒を除去し、残留物をエタノール
／エーテルですり砕いて、結晶又は固体としてメシル酸
塩を得る。
慣用法により、その遊離塩基の形態から医薬上許容可能
な塩の形態に転換し得る。例えば、メシル酸塩の形成が
典型的な手順であり、該手順は下記のように行う。式Ｉ
を有する化合物の遊離塩基をメタノール中でメタンスル
ホン酸と混合する。溶媒を除去し、残留物をエタノール
／エーテルですり砕いて、結晶又は固体としてメシル酸
塩を得る。
上述のような式Ｉの化合物は、光学活性中心において
1S、2S又はIR、2Rの絶対立体構造を有する純粋な鏡像異
性体に分離可能である。典型的な分離方法を、式Ｉ〔式
中、ＲはＦである〕の化合物をその２つの鏡像異性体に
分離する下記の方法で示す。遊離塩基の形態の鏡像異性
体混合物を、大量のメチルエチルケトン中、（Ｓ）−
（＋）−マンデル酸又は（Ｒ）−（−）−マンデル酸と
混合する。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いると1R、
2R異性体が分離され、（Ｒ）−（−）−マンデル酸を用
いると1S、2S異性体が分離される。混合物を還流、濾過
して、全ての不溶粒状物を除去する。次いで混合物を煮
詰めて初期量の1/4にし、室温に冷却する。得られた結
晶を濾過して分離する。結晶をメチルエチルケトン中で
再結晶してさらに精製することが可能である。さらに４
回再結晶してそれぞれ純粋な鏡像異性体を得た。式Ｉの
鏡像異性体として純粋な化合物のマンデル酸塩を飽和重
炭酸ナトリウム溶液中で撹拌してその遊離塩基形態に転
換する。次いで式Ｉの鏡像異性体として純粋な遊離塩基
を上記の方法によりそのメシル酸塩形態に転換する。
1S、2S又はIR、2Rの絶対立体構造を有する純粋な鏡像異
性体に分離可能である。典型的な分離方法を、式Ｉ〔式
中、ＲはＦである〕の化合物をその２つの鏡像異性体に
分離する下記の方法で示す。遊離塩基の形態の鏡像異性
体混合物を、大量のメチルエチルケトン中、（Ｓ）−
（＋）−マンデル酸又は（Ｒ）−（−）−マンデル酸と
混合する。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いると1R、
2R異性体が分離され、（Ｒ）−（−）−マンデル酸を用
いると1S、2S異性体が分離される。混合物を還流、濾過
して、全ての不溶粒状物を除去する。次いで混合物を煮
詰めて初期量の1/4にし、室温に冷却する。得られた結
晶を濾過して分離する。結晶をメチルエチルケトン中で
再結晶してさらに精製することが可能である。さらに４
回再結晶してそれぞれ純粋な鏡像異性体を得た。式Ｉの
鏡像異性体として純粋な化合物のマンデル酸塩を飽和重
炭酸ナトリウム溶液中で撹拌してその遊離塩基形態に転
換する。次いで式Ｉの鏡像異性体として純粋な遊離塩基
を上記の方法によりそのメシル酸塩形態に転換する。
本発明の式Ｉの化合物は、興奮性アミノ酸受容体を阻
害するそれらの能力に基づく選択的な神経保護活性を有
しているが、同時に一般に血圧低下活性が低いか又は有
意な血圧低下活性を有していない。本発明の化合物の神
経保護及び興奮性アミノ酸拮抗活性は、公知の試験管内
法、例えば、Shalaby,Chenard,Prochniak及びButler,J.
Pharm.Exp.Ther.,1992,260,925ページに従って決定され
る。17日齢のラット胎児（CD,Charles River）海馬細胞
をPRIMARIA培養プレート（Falcon Co.,Lincoln Park,Ne
w Jersey,USA）上で血清含有培養基（グルタミン2mM、
グルコース21mM、ペニシリン／ストレプトマイシン〔各
5000単位〕、10％ウシ胎児〔１〜７日齢〕及びウマ〔１
〜21日齢〕胎児血清を含有する、非必須アミノ酸を含む
最少必須培地）中で２〜３週間培養する。１ウエル当た
り80,000個の細胞の密度の96ウエルマイクロ力価プレー
ト上又は１ウエル当たり250,000個の細胞の密度の24ウ
エル培養プレート上に細胞をのせた。培養細胞を５％の
CO2及び95％の空気を含む加湿CO2中で組織培養インキュ
ベーター中37℃で増殖させる。培養６〜８日目から、20
μＭのウリジン及び20μＭの５−フルオロ−２−デオキ
シウリジン（Sigma Chemical Co.,St.Louis,Missouri）
を添加して、非神経細胞の増殖を抑制した。２〜３日毎
に培養基を新鮮なストックと交換する。
害するそれらの能力に基づく選択的な神経保護活性を有
しているが、同時に一般に血圧低下活性が低いか又は有
意な血圧低下活性を有していない。本発明の化合物の神
経保護及び興奮性アミノ酸拮抗活性は、公知の試験管内
法、例えば、Shalaby,Chenard,Prochniak及びButler,J.
Pharm.Exp.Ther.,1992,260,925ページに従って決定され
る。17日齢のラット胎児（CD,Charles River）海馬細胞
をPRIMARIA培養プレート（Falcon Co.,Lincoln Park,Ne
w Jersey,USA）上で血清含有培養基（グルタミン2mM、
グルコース21mM、ペニシリン／ストレプトマイシン〔各
5000単位〕、10％ウシ胎児〔１〜７日齢〕及びウマ〔１
〜21日齢〕胎児血清を含有する、非必須アミノ酸を含む
最少必須培地）中で２〜３週間培養する。１ウエル当た
り80,000個の細胞の密度の96ウエルマイクロ力価プレー
ト上又は１ウエル当たり250,000個の細胞の密度の24ウ
エル培養プレート上に細胞をのせた。培養細胞を５％の
CO2及び95％の空気を含む加湿CO2中で組織培養インキュ
ベーター中37℃で増殖させる。培養６〜８日目から、20
μＭのウリジン及び20μＭの５−フルオロ−２−デオキ
シウリジン（Sigma Chemical Co.,St.Louis,Missouri）
を添加して、非神経細胞の増殖を抑制した。２〜３日毎
に培養基を新鮮なストックと交換する。
最初の培養から２〜３週目に培養細胞についてグルタ
メート毒性について評価する。培養基を除去し、培養細
胞を制限塩溶液（CSS）｛NaCl（120mM）;KCl（5.4mM）;
MgCl2（0.8mM）;CaCl2（1.8mM）；グルコース（15m
M）；及びHEPES（25mM,pH7.4）｝で２回すすぐ。次いで
培養細胞を15分間（37℃）種々の濃度のグルタメートに
暴露する。このインキュベーションの後、グルタメート
を含まないCSSで３回、血清を含まない新鮮な培養基で
２回培養細胞をすすぐ。次いで血清を含まない培養基中
20〜24時間培養細胞をインキュベートする。グルタメー
トに暴露する２分前及び15分間の暴露の間に化合物を添
加する。いくつかの実験では、グルタメート暴露後及び
それに続く20〜24時間の間の異なる時間に薬剤を添加す
る。
メート毒性について評価する。培養基を除去し、培養細
胞を制限塩溶液（CSS）｛NaCl（120mM）;KCl（5.4mM）;
MgCl2（0.8mM）;CaCl2（1.8mM）；グルコース（15m
M）；及びHEPES（25mM,pH7.4）｝で２回すすぐ。次いで
培養細胞を15分間（37℃）種々の濃度のグルタメートに
暴露する。このインキュベーションの後、グルタメート
を含まないCSSで３回、血清を含まない新鮮な培養基で
２回培養細胞をすすぐ。次いで血清を含まない培養基中
20〜24時間培養細胞をインキュベートする。グルタメー
トに暴露する２分前及び15分間の暴露の間に化合物を添
加する。いくつかの実験では、グルタメート暴露後及び
それに続く20〜24時間の間の異なる時間に薬剤を添加す
る。
エキシトトキシン暴露後20〜24時間の間に、細胞質ゾ
ル酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ（LDH）の活性を測
定して細胞の生存度を規定通りに評価する。マイクロ力
価プレートの96ウエルそれぞれの培養基からLDH活性を
決定する。等量のピルビン酸ナトリウム1.32mM及びNADH
2.9mMを含む同体積のリン酸ナトリウム緩衝液（0.1M,pH
7.4）に、50μｌの培養基の試料を添加する。自動分光
光度計マイクロ力価プレート読取り機（Molecular Devi
ces;Menlo Park California）により、２分間の間５秒
おきに96ウエルそれぞれについて全反応混合物の340nm
吸光度をモニターする。IBMのSOFTmaxプログラム（vers
ion 1.01;Molecular Devices）を用い、Wroblewskiら,P
roc.Soc.Exp.Biol.Med.,第90巻,210ページ,1955の方法
に従って負の速度論的分析（negative kinetics analys
is）により吸光率を自動的に計算し、LDH活性の指数と
して用いる。
ル酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ（LDH）の活性を測
定して細胞の生存度を規定通りに評価する。マイクロ力
価プレートの96ウエルそれぞれの培養基からLDH活性を
決定する。等量のピルビン酸ナトリウム1.32mM及びNADH
2.9mMを含む同体積のリン酸ナトリウム緩衝液（0.1M,pH
7.4）に、50μｌの培養基の試料を添加する。自動分光
光度計マイクロ力価プレート読取り機（Molecular Devi
ces;Menlo Park California）により、２分間の間５秒
おきに96ウエルそれぞれについて全反応混合物の340nm
吸光度をモニターする。IBMのSOFTmaxプログラム（vers
ion 1.01;Molecular Devices）を用い、Wroblewskiら,P
roc.Soc.Exp.Biol.Med.,第90巻,210ページ,1955の方法
に従って負の速度論的分析（negative kinetics analys
is）により吸光率を自動的に計算し、LDH活性の指数と
して用いる。
位相差顕微鏡を用いて神経細胞の生存度の形態的評価
をする。96ウエル培養フレートでは良好な位相差画像が
得られないので、24ウエルプレート上で培養した細胞を
この目的に用いる。定量分析によると、両培養コロニー
ともグルタメートの毒性に対して等しく敏感であり、0.
1〜1.0mMのグルタメートへの暴露後24時間の間にLDH活
性が２〜３倍増大する。
をする。96ウエル培養フレートでは良好な位相差画像が
得られないので、24ウエルプレート上で培養した細胞を
この目的に用いる。定量分析によると、両培養コロニー
ともグルタメートの毒性に対して等しく敏感であり、0.
1〜1.0mMのグルタメートへの暴露後24時間の間にLDH活
性が２〜３倍増大する。
ハロペリドールはResearch Biochemicals Inc.（Nati
ck,Massachusetts）から購入した。ウマとウシの胎児の
血清はHyclone（Logan,Utah）から購入した。培養基、
グルタミン及びペニシリン／ストレプトマイシンはGibc
o Co.（Grand Island,New York）から購入した。
ck,Massachusetts）から購入した。ウマとウシの胎児の
血清はHyclone（Logan,Utah）から購入した。培養基、
グルタミン及びペニシリン／ストレプトマイシンはGibc
o Co.（Grand Island,New York）から購入した。
グルタメートへの暴露後20〜24時間して培養基中に存
在するLDH活性を測定し、神経毒性を定量する。培養基
中のLDH活性は、ニューロンの破壊及び退化と相関関係
を有する。何故ならば、実際のLDHレベルは異なる培養
細胞毎に変化するが、データは決まって同一の培養プレ
ートの緩衝液処理された姉妹ウエルに関連して表現され
るからである。グルタメート及び化合物で処理された培
養細胞からLDH活性指数を得るために、対照培養細胞のL
DH値を処理グループの値から減算する。薬剤で処理した
細胞のデータは、各実験についてグルタメート（又はNM
DA）1mMにより誘発されるLDHの増大％として表す。エキ
シトトキシンにより誘発されるLDHの増大を50％阻害す
るに要するNMDA拮抗剤の濃度（IC50）は、３回の別個の
実験結果を集積したものからログプロビット分析を用い
て計算する。異なる処理グループを二端（two−taile
d）ｔ−テストを用いて比較する。
在するLDH活性を測定し、神経毒性を定量する。培養基
中のLDH活性は、ニューロンの破壊及び退化と相関関係
を有する。何故ならば、実際のLDHレベルは異なる培養
細胞毎に変化するが、データは決まって同一の培養プレ
ートの緩衝液処理された姉妹ウエルに関連して表現され
るからである。グルタメート及び化合物で処理された培
養細胞からLDH活性指数を得るために、対照培養細胞のL
DH値を処理グループの値から減算する。薬剤で処理した
細胞のデータは、各実験についてグルタメート（又はNM
DA）1mMにより誘発されるLDHの増大％として表す。エキ
シトトキシンにより誘発されるLDHの増大を50％阻害す
るに要するNMDA拮抗剤の濃度（IC50）は、３回の別個の
実験結果を集積したものからログプロビット分析を用い
て計算する。異なる処理グループを二端（two−taile
d）ｔ−テストを用いて比較する。
化合物における経口活性の効力レベルが高いことは、
多岐にわたる治療形態を取ることが可能であること、慢
性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、
ハンチントン病などの治療期間にわたって必要とされる
連続的な投与が容易であること、及び経口活性率が低い
化合物を高用量で用いたときに生ずるような副作用が回
避されることを含む多くの理由から重要である。公知の
方法、例えば、Mehta,Ticku,Life Sciences,1990,46,37
−42ページ及びSchmidt,Bubser,Pharmacology,Biochemi
stry and Behavior,1989,32,621−623ページに従って、
式（Ｉ）の化合物を生体内の経口活性について評価す
る。
多岐にわたる治療形態を取ることが可能であること、慢
性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、
ハンチントン病などの治療期間にわたって必要とされる
連続的な投与が容易であること、及び経口活性率が低い
化合物を高用量で用いたときに生ずるような副作用が回
避されることを含む多くの理由から重要である。公知の
方法、例えば、Mehta,Ticku,Life Sciences,1990,46,37
−42ページ及びSchmidt,Bubser,Pharmacology,Biochemi
stry and Behavior,1989,32,621−623ページに従って、
式（Ｉ）の化合物を生体内の経口活性について評価す
る。
雄のCDラット（到着時150〜170g）を約６日間動物飼
育施設に順応させ、実験前18〜24時間絶食させる。動物
を１つの箱に３匹ずつ収容し、試験室に入れる。動物に
先ず試験化合物を（皮下又は経口）投与し、その直後に
ハロペリドール（1mg/kg,皮下）を投与する。典型的に
は、ハロペリドールのみを与えた６匹の動物からなる対
照グループと共に、６匹の動物を化合物の各用量につい
て試験する。30分後、各ラットを平坦な面上に置き、そ
の前足を該面より10cm高い1cmのバーの上に乗せる。ラ
ットがバーから前足をはずすまでの時間がカタレプシー
の大きさである。動物を30秒間観察する。30秒までに応
答しない全ての動物は、30秒で試験を終了し、該動物に
は30という試験点を与えた。実験者には試験化合物の用
量がわからないようにする。Kruskall−Wallisテストを
用いて非パラメトリカルにデータを分析する。プロビッ
ト分析を用いてED50を計算する。
育施設に順応させ、実験前18〜24時間絶食させる。動物
を１つの箱に３匹ずつ収容し、試験室に入れる。動物に
先ず試験化合物を（皮下又は経口）投与し、その直後に
ハロペリドール（1mg/kg,皮下）を投与する。典型的に
は、ハロペリドールのみを与えた６匹の動物からなる対
照グループと共に、６匹の動物を化合物の各用量につい
て試験する。30分後、各ラットを平坦な面上に置き、そ
の前足を該面より10cm高い1cmのバーの上に乗せる。ラ
ットがバーから前足をはずすまでの時間がカタレプシー
の大きさである。動物を30秒間観察する。30秒までに応
答しない全ての動物は、30秒で試験を終了し、該動物に
は30という試験点を与えた。実験者には試験化合物の用
量がわからないようにする。Kruskall−Wallisテストを
用いて非パラメトリカルにデータを分析する。プロビッ
ト分析を用いてED50を計算する。
公知の方法、例えば、上記にも引用されているCarron
らの方法により、望ましくない血圧低下活性も決定す
る。
らの方法により、望ましくない血圧低下活性も決定す
る。
本発明の化合物は、そのような選択的神経保護及び興
奮性アミノ酸阻害活性を有し、過度の血圧低下を併発す
る可能性がほとんどないので、卒中、外傷性脳損傷及び
変性CNS（中枢神経系）疾患、例えば、アルツハイマー
型老人性痴呆、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病及
びハンチントン病などの治療において価値がある。神経
保護量の式（Ｉ）の化合物を用いたそのような疾患の全
身的治療における用量は、投与経路に関係なく、１回又
は分割投与で１日当たり約0.02〜10mg/kg（典型的な体
重50kgのヒトの場合、１日当たり１〜500mg）の範囲が
典型的である。化合物の正確な種類及び個々の病気の正
確な性質によっては、この範囲以外の用量を担当医師が
処方してよいことは勿論である。経口投与経路が好まし
い。しかし、患者が呑み込めなかったり、又は経口吸収
が損なわれているような場合には、好ましい投与経路は
非経口（以下、筋肉内、血管内）であろう。
奮性アミノ酸阻害活性を有し、過度の血圧低下を併発す
る可能性がほとんどないので、卒中、外傷性脳損傷及び
変性CNS（中枢神経系）疾患、例えば、アルツハイマー
型老人性痴呆、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病及
びハンチントン病などの治療において価値がある。神経
保護量の式（Ｉ）の化合物を用いたそのような疾患の全
身的治療における用量は、投与経路に関係なく、１回又
は分割投与で１日当たり約0.02〜10mg/kg（典型的な体
重50kgのヒトの場合、１日当たり１〜500mg）の範囲が
典型的である。化合物の正確な種類及び個々の病気の正
確な性質によっては、この範囲以外の用量を担当医師が
処方してよいことは勿論である。経口投与経路が好まし
い。しかし、患者が呑み込めなかったり、又は経口吸収
が損なわれているような場合には、好ましい投与経路は
非経口（以下、筋肉内、血管内）であろう。
本発明の化合物は一般に、医薬上許容可能な賦形剤又
は希釈剤と共に１種以上の式（Ｉ）の化合物からなる医
薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は一般
に所望の投与モードに適切である固体若しくは液体の賦
形剤又は希釈剤を用いて慣用法により処方する。経口投
与用には、錠剤、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル
剤、懸濁剤、顆粒、粉末などの形態で、非経口投与用に
は、注射用溶液若しくは懸濁剤などの形態で、及び局所
投与用には、溶液、ローション、軟膏、膏薬などの形態
に処方する。
は希釈剤と共に１種以上の式（Ｉ）の化合物からなる医
薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は一般
に所望の投与モードに適切である固体若しくは液体の賦
形剤又は希釈剤を用いて慣用法により処方する。経口投
与用には、錠剤、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル
剤、懸濁剤、顆粒、粉末などの形態で、非経口投与用に
は、注射用溶液若しくは懸濁剤などの形態で、及び局所
投与用には、溶液、ローション、軟膏、膏薬などの形態
に処方する。
本発明を下記の実施例により説明するが、本発明はそ
の詳細には限定されないものとする。
の詳細には限定されないものとする。
全ての非水性反応を便利なことと収率を向上させるた
めに窒素雰囲気下に行った。全ての非プロトン性溶媒
は、脱水したもの（Aldrich Sure−Seal）を購入する
か、又は慣用手順に従って脱水した。
めに窒素雰囲気下に行った。全ての非プロトン性溶媒
は、脱水したもの（Aldrich Sure−Seal）を購入する
か、又は慣用手順に従って脱水した。
実施例１ ６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプ
ロピル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレ
ート エタノール（75ml）中で、４−ヒドロキシ−４−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（2.0g,8.1
6mmol）、６−（２−クロロプロピオニル）−3,4−ジヒ
ドロ−２（1H）−キノロン（1.93g,8.12mmol）及びトリ
エチルアミン（2.3ml,16.5mmol）の混合物を一晩（18時
間）還流した。反応混合物を濃縮し、茶色の残留物を水
75ml及びエーテル75mlと共に1.5時間撹拌した。６−［2
S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペリジノ−1S＊−プロピオニル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロンからなる（formed）褐
色固体を回収し、エーテルですすぎ、風乾した（2.45g,
67％）。生成物は、次段階に直接用いるのに十分なほど
純粋なものであった。エタノール／塩化メチレン／エー
テルから再結晶した試料はクリーム色であり、融点は20
1.5〜202.5℃であった。C24H25F3N2O3の元素分析：計算
値:C,64.57;H,5.64;N,6.27;実測値:C,64.13;H,5.65;N,
6.16。
ロメチルフェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプ
ロピル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレ
ート エタノール（75ml）中で、４−ヒドロキシ−４−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（2.0g,8.1
6mmol）、６−（２−クロロプロピオニル）−3,4−ジヒ
ドロ−２（1H）−キノロン（1.93g,8.12mmol）及びトリ
エチルアミン（2.3ml,16.5mmol）の混合物を一晩（18時
間）還流した。反応混合物を濃縮し、茶色の残留物を水
75ml及びエーテル75mlと共に1.5時間撹拌した。６−［2
S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペリジノ−1S＊−プロピオニル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロンからなる（formed）褐
色固体を回収し、エーテルですすぎ、風乾した（2.45g,
67％）。生成物は、次段階に直接用いるのに十分なほど
純粋なものであった。エタノール／塩化メチレン／エー
テルから再結晶した試料はクリーム色であり、融点は20
1.5〜202.5℃であった。C24H25F3N2O3の元素分析：計算
値:C,64.57;H,5.64;N,6.27;実測値:C,64.13;H,5.65;N,
6.16。
ホウ水素化ナトリウム（0.17g,4.49mmol）をエタノー
ル（50ml）中で15分間撹拌し一部溶解させた。６−［2S
＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジノ）−1S＊−プロピオニル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（2.0g,4.48mmol）を
エタノール（200ml）に溶解した溶液を添加し、溶液を
２時間撹拌した。この時点及びさらに４時間後に追加の
ホウ水素化ナトリウム（0.17g）を添加し、一晩撹拌を
継続した。水（50ml）を加え、反応混合物を濃縮して茶
色の泡状物を得た。水（100ml）及びエーテル（100ml）
を添加し、30分間激しく撹拌すると固体が生成した。固
体を回収し、水、次いでエーテルですすぎ、風乾した
（1.33g,66％）。生成物をエタノールから再結晶してさ
らに精製した（0.72gのクリーム色の固体）。メタノー
ル（15ml）中で、６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ）−1S
＊−ヒドロキシプロピル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）
−キノロン0.5g及びメタンスルホン酸（0.072ml,1.11mm
ol）からメタンスルホン酸塩を合成した。溶媒を除去
し、残留物をエタノール／エーテルですり砕いて、灰白
色固体0.594gを得た（融点:237−238℃）。C24H27F3N2O
3・CH4SO3・0.25H2Oの元素分析：計算値:C,54.69;H,5.7
8;N,5.10;実測値:C,54.72;H,5.73;N,4.96。
ル（50ml）中で15分間撹拌し一部溶解させた。６−［2S
＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジノ）−1S＊−プロピオニル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（2.0g,4.48mmol）を
エタノール（200ml）に溶解した溶液を添加し、溶液を
２時間撹拌した。この時点及びさらに４時間後に追加の
ホウ水素化ナトリウム（0.17g）を添加し、一晩撹拌を
継続した。水（50ml）を加え、反応混合物を濃縮して茶
色の泡状物を得た。水（100ml）及びエーテル（100ml）
を添加し、30分間激しく撹拌すると固体が生成した。固
体を回収し、水、次いでエーテルですすぎ、風乾した
（1.33g,66％）。生成物をエタノールから再結晶してさ
らに精製した（0.72gのクリーム色の固体）。メタノー
ル（15ml）中で、６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ）−1S
＊−ヒドロキシプロピル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）
−キノロン0.5g及びメタンスルホン酸（0.072ml,1.11mm
ol）からメタンスルホン酸塩を合成した。溶媒を除去
し、残留物をエタノール／エーテルですり砕いて、灰白
色固体0.594gを得た（融点:237−238℃）。C24H27F3N2O
3・CH4SO3・0.25H2Oの元素分析：計算値:C,54.69;H,5.7
8;N,5.10;実測値:C,54.72;H,5.73;N,4.96。
実施例２ ６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフ
ェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］−
3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレート エタノール（75ml）中で、４−ヒドロキシ−４−（４
−メトキシフェニル）ピペリジン（2.1g,10.13mmol）、
６−（２−クロロプロピオニル−3,4−ジヒドロ−２（1
H）−キノロン（2.40g,10.1mmol）及びトリエチルアミ
ン（2.9ml,20.8mmol）の混合物を一晩（18時間）還流し
た。冷却すると、６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−
（４−メトキシフェニル）ピペリジノ）−1S＊−プロピ
オニル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンが褐色
固体として沈殿したが、これは次段階に用いるのに好適
なものであった。試料をエタノール／塩化メチレンから
再結晶して、橙茶色の針状物を得た（融点:193.5−197
℃）。C24H28N2O4・0.75H2Oの元素分析：計算値:C,68.3
1;H,7.05;N,6.64;実測値:C,68.18;H,6.70;N,6.58。
ェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］−
3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレート エタノール（75ml）中で、４−ヒドロキシ−４−（４
−メトキシフェニル）ピペリジン（2.1g,10.13mmol）、
６−（２−クロロプロピオニル−3,4−ジヒドロ−２（1
H）−キノロン（2.40g,10.1mmol）及びトリエチルアミ
ン（2.9ml,20.8mmol）の混合物を一晩（18時間）還流し
た。冷却すると、６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−
（４−メトキシフェニル）ピペリジノ）−1S＊−プロピ
オニル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンが褐色
固体として沈殿したが、これは次段階に用いるのに好適
なものであった。試料をエタノール／塩化メチレンから
再結晶して、橙茶色の針状物を得た（融点:193.5−197
℃）。C24H28N2O4・0.75H2Oの元素分析：計算値:C,68.3
1;H,7.05;N,6.64;実測値:C,68.18;H,6.70;N,6.58。
ホウ水素化ナトリウム（0.19g,5.02mmol）をエタノー
ル（50ml）中で15分間撹拌し一部溶解させた。６−［2S
＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）
ピペリジノ）−1S＊−プロピオニル］−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−キノロン（2.0g,4.9mmol）のエタノール
（200ml）溶液を加え、溶液を２時間撹拌した。追加の
ホウ水素化ナトリウム（0.17g）をこの時点及びさらに
４時間後に添加し、一晩撹拌を継続した。反応中に沈殿
した生成物を回収し、水及びエーテルで十分にすすい
だ。風乾して、褐色固体として生成物1.51g（75％）を
得た。該物質をエタノールから再結晶して、２群（crop
s）の生成物1.16gを得た。メタノール（20ml）中で、６
−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
ニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］−3,
4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン0.5g及びメタンスル
ホン酸（0.079ml,1.22mmol）からメタンスルホン酸塩を
合成した。溶媒を除去し、残留物をエタノール／エーテ
ルですり砕いて、白色固体0.40gを得た（融点:212−213
℃）。C24H30N2O4・CH4SO3の元素分析：計算値:C,59,2
7;H,6.76;N,5.53;実測値:C,59.19;H,6.51;N,5.42。
ル（50ml）中で15分間撹拌し一部溶解させた。６−［2S
＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）
ピペリジノ）−1S＊−プロピオニル］−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−キノロン（2.0g,4.9mmol）のエタノール
（200ml）溶液を加え、溶液を２時間撹拌した。追加の
ホウ水素化ナトリウム（0.17g）をこの時点及びさらに
４時間後に添加し、一晩撹拌を継続した。反応中に沈殿
した生成物を回収し、水及びエーテルで十分にすすい
だ。風乾して、褐色固体として生成物1.51g（75％）を
得た。該物質をエタノールから再結晶して、２群（crop
s）の生成物1.16gを得た。メタノール（20ml）中で、６
−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
ニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］−3,
4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン0.5g及びメタンスル
ホン酸（0.079ml,1.22mmol）からメタンスルホン酸塩を
合成した。溶媒を除去し、残留物をエタノール／エーテ
ルですり砕いて、白色固体0.40gを得た（融点:212−213
℃）。C24H30N2O4・CH4SO3の元素分析：計算値:C,59,2
7;H,6.76;N,5.53;実測値:C,59.19;H,6.51;N,5.42。
実施例３ ６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］−
3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレート エタノール（1200ml）中で、４−ヒドロキシ−４−
（４−フルオロフェニル）ピペリジン（41.8g,214mmo
l）、６−（２−クロロプロピオニル）−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−キノロン（50.8g,214mol）及びトリエチル
アミン（60ml,430mmol）の混合物を18時間還流した。反
応混合物を60℃に冷却し、濾過して茶色の残渣を除去し
た。溶媒を除去し、残留物を水500ml及びエーテル500ml
と共に激しく撹拌した。生成した固体を回収し、水とエ
ーテルで十分にすすぎ、次いで風乾して、褐色固体とし
て６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジノ）−1S＊−プロピオニル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（59.4g,70％）を得た
が、これは次段階における使用に好適なものであった。
試料を塩化メチレン／エーテルから再結晶して褐色固体
を得た（融点:191−192.5℃）。C23H25FN2O3・0.5H2Oの
元素分析：計算値:C,68.13;H,6.46;N,6.91;実測値:C,6
8.48;H,6.24;N,6.87。
ェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］−
3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレート エタノール（1200ml）中で、４−ヒドロキシ−４−
（４−フルオロフェニル）ピペリジン（41.8g,214mmo
l）、６−（２−クロロプロピオニル）−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−キノロン（50.8g,214mol）及びトリエチル
アミン（60ml,430mmol）の混合物を18時間還流した。反
応混合物を60℃に冷却し、濾過して茶色の残渣を除去し
た。溶媒を除去し、残留物を水500ml及びエーテル500ml
と共に激しく撹拌した。生成した固体を回収し、水とエ
ーテルで十分にすすぎ、次いで風乾して、褐色固体とし
て６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジノ）−1S＊−プロピオニル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（59.4g,70％）を得た
が、これは次段階における使用に好適なものであった。
試料を塩化メチレン／エーテルから再結晶して褐色固体
を得た（融点:191−192.5℃）。C23H25FN2O3・0.5H2Oの
元素分析：計算値:C,68.13;H,6.46;N,6.91;実測値:C,6
8.48;H,6.24;N,6.87。
隣り合ったフラスコ中で下記の反応を４回行い、次い
で合わせた反応混合物を互いに作用させた。ホウ水素化
ナトリウム（5.67g,150mmol）をエタノール（475ml）中
で15分間撹拌し一部溶解させた。エタノール（700ml）
中に６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジノ）−1S＊−プロピオニル］−3,
4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（14.85g,37.5mmol）
を溶解した溶液を添加し、溶液を23時間撹拌した。４回
の反応の間に沈殿した生成物を回収し、風乾して、褐色
固体として生成物31.6g（58％）を得たが、これはメシ
ル酸塩の形成に好適なものであった。メタノール（30m
l）中で、６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−
フルオロフェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプ
ロル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン1.0g及び
メタンスルホン酸（0.163ml,2.51mmol）からメタンスル
ホン酸塩を合成した。溶媒を除去し、残留物をエタノー
ル／水から再結晶して、薄褐色固体0.94gを得た（融点:
251−252℃）。C23H27FN2O3・CH4SO3の元素分析：計算
値:C,58.28;H,6.32;N,5.66;実測値:C,58.36;H,5.99;N,
5.59。
で合わせた反応混合物を互いに作用させた。ホウ水素化
ナトリウム（5.67g,150mmol）をエタノール（475ml）中
で15分間撹拌し一部溶解させた。エタノール（700ml）
中に６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジノ）−1S＊−プロピオニル］−3,
4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（14.85g,37.5mmol）
を溶解した溶液を添加し、溶液を23時間撹拌した。４回
の反応の間に沈殿した生成物を回収し、風乾して、褐色
固体として生成物31.6g（58％）を得たが、これはメシ
ル酸塩の形成に好適なものであった。メタノール（30m
l）中で、６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−
フルオロフェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプ
ロル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン1.0g及び
メタンスルホン酸（0.163ml,2.51mmol）からメタンスル
ホン酸塩を合成した。溶媒を除去し、残留物をエタノー
ル／水から再結晶して、薄褐色固体0.94gを得た（融点:
251−252℃）。C23H27FN2O3・CH4SO3の元素分析：計算
値:C,58.28;H,6.32;N,5.66;実測値:C,58.36;H,5.99;N,
5.59。
実施例４ ６−［2R−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペリジノ）−1R−ヒドロキシプロピル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレート ６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］
−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（18.0g,45.2mmo
l）及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（6.88g,45.2mmo
l）をメチルエチルケトン（71）中で合わせた。混合物
を加熱還流し、濾過して、不溶粒状物を除去した。溶液
を煮詰めて1800mlにし、室温に冷却して一晩放置した。
橙白色結晶を回収し、エーテルで十分にすすぎ、乾燥し
て、結晶14.6gを得た。これらの結晶をメチルエチルケ
トンからさらに５回再結晶して、薄褐色針状物として６
−［2R−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペリジノ）−1R−ヒドロキシプロピル］−3,4−
ジヒドロ−２（1H）−キノロン−（＋）マンデレート4.
16gを得た（融点:224−224.5℃）。［α］Ｄ＝−12.6゜
（メタノール中ｃ＝0.285）。C23H27FN2O3・C8H8O3の元
素分析：計算値:C,67.62;H,6.41;N,5.09;実測値:C,67.3
9;H,6.02;N,5.08。
ニル）ピペリジノ）−1R−ヒドロキシプロピル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレート ６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］
−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（18.0g,45.2mmo
l）及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（6.88g,45.2mmo
l）をメチルエチルケトン（71）中で合わせた。混合物
を加熱還流し、濾過して、不溶粒状物を除去した。溶液
を煮詰めて1800mlにし、室温に冷却して一晩放置した。
橙白色結晶を回収し、エーテルで十分にすすぎ、乾燥し
て、結晶14.6gを得た。これらの結晶をメチルエチルケ
トンからさらに５回再結晶して、薄褐色針状物として６
−［2R−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペリジノ）−1R−ヒドロキシプロピル］−3,4−
ジヒドロ−２（1H）−キノロン−（＋）マンデレート4.
16gを得た（融点:224−224.5℃）。［α］Ｄ＝−12.6゜
（メタノール中ｃ＝0.285）。C23H27FN2O3・C8H8O3の元
素分析：計算値:C,67.62;H,6.41;N,5.09;実測値:C,67.3
9;H,6.02;N,5.08。
上記のマンデレート塩（4.06g,7.24mmol）を飽和重炭
酸ナトリウム（500ml）と共に撹拌して、６−［2R−
（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペ
リジノ）−1R−ヒドロキシプロピル］−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−キノロン遊離塩基を得た。該遊離塩基を混
合物から直接濾過し、水ですすぎ、風乾した。薄褐色固
体2.91g（99％）を得た（融点:243−244℃）。［α］Ｄ
＝−44.6゜（メタノール中ｃ＝0.280）。C23H27FN2O3の
元素分析：計算値:C,69.33;H,6.83;N,7.03;実測値:C,6
8.95;H,6.55;N,6.96。
酸ナトリウム（500ml）と共に撹拌して、６−［2R−
（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペ
リジノ）−1R−ヒドロキシプロピル］−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−キノロン遊離塩基を得た。該遊離塩基を混
合物から直接濾過し、水ですすぎ、風乾した。薄褐色固
体2.91g（99％）を得た（融点:243−244℃）。［α］Ｄ
＝−44.6゜（メタノール中ｃ＝0.280）。C23H27FN2O3の
元素分析：計算値:C,69.33;H,6.83;N,7.03;実測値:C,6
8.95;H,6.55;N,6.96。
メタノール（100ml）中で、上記遊離塩基（2.81g,7.0
5mmol）及びメタンスルホン酸（0.458ml,7.06mmol）か
ら６−［2R−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペリジノ）−1R−ヒドロキシプロピル］−3,
4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレートを合成し
た。溶媒を除去し、残留物を95％エタノールから再結晶
して、褐色固体としてメシレート塩3.10g（89％、２
群）を得た（融点:249.5−250℃）。［α］Ｄ＝−49.7
゜（メタノール中ｃ＝0.290）。C23H27FN2O3・CH4SO3の
元素分析：計算値:C,58.28;H,6.32;N,5.66;実測値:C,5
8.10:H,6.26;N,5.93。
5mmol）及びメタンスルホン酸（0.458ml,7.06mmol）か
ら６−［2R−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペリジノ）−1R−ヒドロキシプロピル］−3,
4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレートを合成し
た。溶媒を除去し、残留物を95％エタノールから再結晶
して、褐色固体としてメシレート塩3.10g（89％、２
群）を得た（融点:249.5−250℃）。［α］Ｄ＝−49.7
゜（メタノール中ｃ＝0.290）。C23H27FN2O3・CH4SO3の
元素分析：計算値:C,58.28;H,6.32;N,5.66;実測値:C,5
8.10:H,6.26;N,5.93。
実施例５ ６−［2S−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペリジノ）−1S−ヒドロキシプロピル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレート ６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］
−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンから、実施例４
に記載のようにして、但しキラル酸として（Ｒ）−
（−）−マンデル酸を代わりに用いて標記化合物を合成
した。遊離塩基、（−）−マンデレート塩及びメシレー
ト塩は全て実施例４に記載したものと同一の物理特性を
有していたが、比旋光度は反対の符号のものであった。
下記にリストしたものは３種の生成物とそれらに対応す
る比旋光度である。
ニル）ピペリジノ）−1S−ヒドロキシプロピル］−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノロンメシレート ６−［2S＊−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペリジノ）−1S＊−ヒドロキシプロピル］
−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンから、実施例４
に記載のようにして、但しキラル酸として（Ｒ）−
（−）−マンデル酸を代わりに用いて標記化合物を合成
した。遊離塩基、（−）−マンデレート塩及びメシレー
ト塩は全て実施例４に記載したものと同一の物理特性を
有していたが、比旋光度は反対の符号のものであった。
下記にリストしたものは３種の生成物とそれらに対応す
る比旋光度である。
（−）マンデレート塩［α］Ｄ＝＋14.9゜（メタノール中ｃ＝0.290） 遊離塩基 ［α］Ｄ＝＋45.9゜（メタノール中ｃ＝0.275） メシル酸塩 ［α］Ｄ＝＋50.2゜（メタノール中ｃ＝0.285） 製造例１ １−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン ４−ピペリドン塩酸塩水和物（50.0g,325mmol）と重
炭酸カリウム（181.9g,1.82mol）を、酢酸エチル（750m
l）と水（75ml）からなる二相混合物中で合わせた。撹
拌混合物にクロロギ酸ベンジル（49ml,343mmol）を10分
かけて滴下した。混合物を2.5時間撹拌し、次いで水（7
00ml）で希釈して二相に分離した。水性相を酢酸エチル
で抽出し、合わせた有機相を水と塩水で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で脱水、濃縮して、薄黄色の油
状物を得た（76.75g,100％）。該物質は、分析したとこ
ろ純粋であり、さらに処理する必要なく次の転換に用い
るのに好適なものであることが判明した。C13H15NO3の
元素分析：計算値:C,66.94;H,6.48;N,6.00;実測値:C,6
6.67;H6.48;N,5.90。
炭酸カリウム（181.9g,1.82mol）を、酢酸エチル（750m
l）と水（75ml）からなる二相混合物中で合わせた。撹
拌混合物にクロロギ酸ベンジル（49ml,343mmol）を10分
かけて滴下した。混合物を2.5時間撹拌し、次いで水（7
00ml）で希釈して二相に分離した。水性相を酢酸エチル
で抽出し、合わせた有機相を水と塩水で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で脱水、濃縮して、薄黄色の油
状物を得た（76.75g,100％）。該物質は、分析したとこ
ろ純粋であり、さらに処理する必要なく次の転換に用い
るのに好適なものであることが判明した。C13H15NO3の
元素分析：計算値:C,66.94;H,6.48;N,6.00;実測値:C,6
6.67;H6.48;N,5.90。
製造例２ ６−（２−クロロプロピオニル）−3,4−ジヒドロ−２
（1H）−キノロン 塩化アルミニウム（109g,817mmol）を二硫化炭素（60
0ml）中でスラリーにし、２−クロロプロピオニルクロ
リド（16.8ml,173.07mmol）を添加した。この混合物
に、3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（20.0g,135.8
9mmol,J.Amer.Chem.Soc.,1944,66.1442）を加えた。混
合物を４時間還流、冷却し、二硫化炭素をあふれ出させ
て、廃棄した。赤みがかった残留物を氷水で注意深く反
応停止させたところ、生成物は固化した。固体を回収
し、水で十分にすすぎ、減圧乾燥、次いで真空下に乾燥
した。生成物は、重量が31.37g（97％）、融点が205−2
06℃であった。C12H12ClNO2の元素分析：計算値:C,60.6
4;H,5.09;N,5.89;実測値:C,60.20;H,4.89;N,5.78。
（1H）−キノロン 塩化アルミニウム（109g,817mmol）を二硫化炭素（60
0ml）中でスラリーにし、２−クロロプロピオニルクロ
リド（16.8ml,173.07mmol）を添加した。この混合物
に、3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン（20.0g,135.8
9mmol,J.Amer.Chem.Soc.,1944,66.1442）を加えた。混
合物を４時間還流、冷却し、二硫化炭素をあふれ出させ
て、廃棄した。赤みがかった残留物を氷水で注意深く反
応停止させたところ、生成物は固化した。固体を回収
し、水で十分にすすぎ、減圧乾燥、次いで真空下に乾燥
した。生成物は、重量が31.37g（97％）、融点が205−2
06℃であった。C12H12ClNO2の元素分析：計算値:C,60.6
4;H,5.09;N,5.89;実測値:C,60.20;H,4.89;N,5.78。
製造例３ ４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペリジン マグネシウム削りくず（1.25g,51.42mmol）にエーテ
ル（5ml）に溶解した４−ブロモベンゾトリフルオライ
ド（6.05ml,43.21mmol）を10分かけて滴下した。1.5時
間の撹拌の間に混合物は穏やかな発熱状態になり、赤茶
色に変色し、グリニャール試薬が形成された。混合物を
氷で冷却し、反応混合物に１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリドン（10.0g,42.87mmolをエーテル50ml
に溶解）を10分かけて滴下した。反応混合物を室温に温
め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを用いて混合
物を反応停止させ、二相に分離した。水性層をエーテル
でさらに抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水、濃縮した。残留物をシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３×６イ
ンチ、30％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オ
レンジ色の油状生成物として１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジンを得、これを放置すると固化した
（12.48g,77％）。該物質は次段階における使用に好適
なものであった。試料をエーテル／ヘキサンから再結晶
した（融点:102−102.5℃）。C20H20F3NO3の元素分析：
計算値:C,63.32;H,5.31;N,3.69;実測値:C,63.25;H,5.2
7;N,3.71。
ル）ピペリジン マグネシウム削りくず（1.25g,51.42mmol）にエーテ
ル（5ml）に溶解した４−ブロモベンゾトリフルオライ
ド（6.05ml,43.21mmol）を10分かけて滴下した。1.5時
間の撹拌の間に混合物は穏やかな発熱状態になり、赤茶
色に変色し、グリニャール試薬が形成された。混合物を
氷で冷却し、反応混合物に１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリドン（10.0g,42.87mmolをエーテル50ml
に溶解）を10分かけて滴下した。反応混合物を室温に温
め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを用いて混合
物を反応停止させ、二相に分離した。水性層をエーテル
でさらに抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水、濃縮した。残留物をシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３×６イ
ンチ、30％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オ
レンジ色の油状生成物として１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジンを得、これを放置すると固化した
（12.48g,77％）。該物質は次段階における使用に好適
なものであった。試料をエーテル／ヘキサンから再結晶
した（融点:102−102.5℃）。C20H20F3NO3の元素分析：
計算値:C,63.32;H,5.31;N,3.69;実測値:C,63.25;H,5.2
7;N,3.71。
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（1
2.3g,32.4mmol）、エタノール（150ml）及び10％パラジ
ウム−カーボン（1.4g）の混合物をParr装置で水素化し
た（初期の水素圧は48psiであった）。2.5時間後、セラ
イトを通して混合物を濾過、濃縮した。残留物をエーテ
ル／ヘキサンですり砕いて、白色固体として４−ヒドロ
キシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジン4.98g（63％）を得た（融点:130.5−132℃）。C12H
14F3NO・0.25H2Oの元素分析：計算値:C,57.71;H,5,85;
N,5.61;実測値:C,57.91;H,5.77;N,5.54。
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（1
2.3g,32.4mmol）、エタノール（150ml）及び10％パラジ
ウム−カーボン（1.4g）の混合物をParr装置で水素化し
た（初期の水素圧は48psiであった）。2.5時間後、セラ
イトを通して混合物を濾過、濃縮した。残留物をエーテ
ル／ヘキサンですり砕いて、白色固体として４−ヒドロ
キシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジン4.98g（63％）を得た（融点:130.5−132℃）。C12H
14F3NO・0.25H2Oの元素分析：計算値:C,57.71;H,5,85;
N,5.61;実測値:C,57.91;H,5.77;N,5.54。
製造例４ ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリ
ジン ４−ブロモアニソールを出発物質とし、製造例３に類
似の方法で標記化合物を合成した。１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
ニル）ピペリジンを収率31％で得た。エーテル／ヘキサ
ンから再結晶した試料は白色固体であり、融点は96−9
7.5℃であった。C20H23NO4の元素分析：計算値:C,70.3
6;H,6.79;N,4.10;実測値:C,70.26;H,6.28;N,4.01。エー
テル／ヘキサンですり砕いた後、白色固体として４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジンを
収率80％で得た（融点:120−122℃）。C12H17NO2・0.25
H2Oの元素分析：計算値:C,68.06;H,8.33;N,6.61;実測
値:C,67.86;H,8.21;N,6.48。
ジン ４−ブロモアニソールを出発物質とし、製造例３に類
似の方法で標記化合物を合成した。１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
ニル）ピペリジンを収率31％で得た。エーテル／ヘキサ
ンから再結晶した試料は白色固体であり、融点は96−9
7.5℃であった。C20H23NO4の元素分析：計算値:C,70.3
6;H,6.79;N,4.10;実測値:C,70.26;H,6.28;N,4.01。エー
テル／ヘキサンですり砕いた後、白色固体として４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジンを
収率80％で得た（融点:120−122℃）。C12H17NO2・0.25
H2Oの元素分析：計算値:C,68.06;H,8.33;N,6.61;実測
値:C,67.86;H,8.21;N,6.48。
製造例５ ４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリ
ジン ４−ブロモフルオロベンゼンを出発物質として製造例
３に類似の方法で標記化合物を合成した。１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジンを収率82％で得た。エーテル／
ヘキサンから再結晶した試料は白色固体であり、融点は
86−87℃であった。C19H20FNO3・0.25H2Oの元素分析：
計算値:C,68.35;H,6.19;N,4.20;実測値:C,68.69;H,6.0
1;N,4.26。エーテル／ヘキサンですり砕いた後で白色固
体として収率99％で４−ヒドロキシ−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジンを得た。該生成物は商品と同程
度の純度である。
ジン ４−ブロモフルオロベンゼンを出発物質として製造例
３に類似の方法で標記化合物を合成した。１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジンを収率82％で得た。エーテル／
ヘキサンから再結晶した試料は白色固体であり、融点は
86−87℃であった。C19H20FNO3・0.25H2Oの元素分析：
計算値:C,68.35;H,6.19;N,4.20;実測値:C,68.69;H,6.0
1;N,4.26。エーテル／ヘキサンですり砕いた後で白色固
体として収率99％で４−ヒドロキシ−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジンを得た。該生成物は商品と同程
度の純度である。
Claims (13)
- 【請求項１】式I: 〔式中、Ｒは、Ｆ、CF3、−OCH3、１〜３個のフッ素原
子で置換された−Ｏ（C1）アルキル、１〜５個のフッ素
原子で置換された−Ｏ（C2）アルキル、及び１〜７個の
フッ素原子で置換された−Ｏ（C3）アルキルからなる群
から選択される〕 を有する化合物及び医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項２】ＲがＦである請求項１に記載の化合物又は
医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項３】絶対立体構造1R、2Rを有する請求項２に記
載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項４】絶対立体構造1S、2Sを有する請求項２に記
載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項５】Ｒが−OCH3である請求項１に記載の化合物
又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項６】絶対立体構造1R、2Rを有する請求項５に記
載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項７】絶対立体構造1S、2Sを有する請求項５に記
載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項８】Ｒが−CF3である請求項１に記載の化合物
又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項９】絶対立体構造1R、2Rを有する請求項８に記
載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項１０】絶対立体構造1S、2Sを有する請求項８に
記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項１１】Ｒが−OCF3である請求項１に記載の化合
物又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項１２】絶対立体構造1R、2Rを有する請求項11に
記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項１３】絶対立体構造1S、2Sを有する請求項11に
記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。
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