JP2003505374A

JP2003505374A - 硫酸モノ−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステル

Info

Publication number: JP2003505374A
Application number: JP2001511425A
Authority: JP
Inventors: ロナルド・バーノータス; ポール・ブラウン; ゲアリー・エモンズ; チー−シン・キング
Original assignee: アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2003-02-12
Also published as: KR20020042619A; HUP0202297A2; NO20020213D0; CY1107658T1; PL353749A1; EP1202967B1; PT1202967E; WO2001005764A3; DK1202967T3; AR024762A1; AU6093900A; ATE348807T1; EP1202967A2; NO324177B1; WO2001005764A2; DE60032489T2; AU769484B2; DE60032489D1; ZA200200101B; CA2374635A1

Abstract

(57)【要約】本発明は５ＨＴ_2A拮抗剤（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの代謝産物である硫酸モノ−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］）−ピペリジン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルおよびそれの製造方法および多数の病態の治療におけるそれの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【本発明の分野】

本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用方法およびその中間体に関す
る。それは５ＨＴ_2A受容体にてセロトニンの拮抗剤として有用な製薬上活性な化
合物である。それは例えば精神分裂病、不安、異型狭心症、神経性食欲不振症、
レーノー症候群、間欠性跛行、冠動脈痙攣または末梢血管痙攣、フィブリン血症
、不整脈、塞栓疾患、神経弛緩薬治療に関連した錐体外路症状を制御すること、
うつ病および双極性障害、強迫疾患、不眠症および睡眠時無呼吸のような病態お
よび疾患を治療するのに有用である。

【０００２】

【本発明の背景】

（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールは下記の構造を有する：

【化３７】

【０００３】それは５ＨＴ_2A受容体でのセロトニンの拮抗剤として有用な病態および疾患の
治療において新規な製薬上活性な化合物であり、および例えば精神分裂病、不安
、異型狭心症、神経性食欲不振症、レーノー症候群、間欠性跛行、冠動脈または
末梢血管痙攣、フィブリン血症、不整脈、塞栓疾患、神経弛緩薬治療に関与する
錐体外路症状を制御すること、うつ病、双極性障害、強迫疾患、不眠症および睡
眠時無呼吸症のような多様な治療において有用である。α−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン
メタノールは、本明細書に引例として組み込まれている１９９２年１２月８日発
行の米国特許番号５,１６９,０９６に包括的に記載された。（＋）−α−（２,
３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４
−ピペリジンメタノールは、本明細書に引例として組み込まれている１９９２年
７月２８日発行の米国特許番号５,１３４,１４９に包括的に記載された。１９９
７年１２月２３日発行の米国特許番号５,７００,８１３、１９９７年１２月２３
日発行の米国特許番号５,７００,８１２、１９９６年１０月１日発行の米国特許
番号５,５６１,１４４、１９９８年２月２３日発行の米国特許番号５,７２１,２
４９および１９９９年２月２３日に発行の米国特許番号５,８７４,４４５、それ
らの開示は本明細書に引例として組み込まれている多数の上記の病態の治療にお
いて５ＨＴ_2A受容体拮抗剤としての（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル
）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール
の使用を記載する。多数の病態の治療における包括的な種類の使用を開示してい
る他の米国特許は、包括的に中間体を開示している米国特許番号：４,７８３,４
７１；４,８７７,７９８；４,９０８,３６９；４,９１２,１１７；５,０２１,４
２８；５,１０６,８５５：５,６１８,８２４および５,４７８,８４６である。前
述の各開示内容物は、ここに引例として組み込まれる。

【０００４】本発明の化合物は、５ＨＴ_2A受容体で拮抗剤として作用するそれの能力により
（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの活性な代謝産物であると見出され
、および血清中に発見された（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの主要
な代謝産物を意味する。また、本発明の非硫酸型（＋）−α−（３−ヒドロキシ
−２−メトキシフェニル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−４
−ピペリジンメタノールは、引例として本明細書に組み込まれたHeath, T.G. et
al. J. Am. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371-379、およびScott. D. e
t al. J. Pharm. Biomed Anal. (1998), 17(1), 17.に記載のように、（＋）−
α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−４−ピペリジンメタノールの代謝産物である。本発明は（＋）−α−（
３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（４−フルオロフェニル
）エチル）−４−ピペリジンメタノールのモノ硫酸化されたコンジュゲートであ
るけれども、思いがけなく、後述の試験によると、それは血液脳関門を通過する
ことが発見されて、それ故に５ＨＴ_2A受容体でセロトニンの作用を拮抗すること
により治療される中枢神経系の病態または疾患の治療に有用であり得る。

【０００５】本発明の目的は多様な病態または状態の治療に有用な化合物を提供することで
ある。この化合物は、結合プロファイル（特異的な受容体に対するアフィニテイ
ーまたはアフィニテイーの欠陥）を有し、それは過度の副作用のない治療の活性
を許す。例えば、α１受容体に対する過剰なアフィニテイーにより、起立性低血
圧および鎮静が起こる。ドーパミン２（Ｄ₂）受容体に対する過剰なアフィニテ
イ−により、高プロラクチン血症、錐体外路における副作用（ＥＰＳ）および遅
発性ジスキネジーが起こり得る。また、中枢神経系に作用する疾患または病態に
対して活性であるために、好ましくは本発明は血液脳関門を通過する。本発明は
、著しい副作用なしで特定の疾患または病態を治療するのに十分な有効な結合プ
ロファイルを有することによりこれらの問題を解決し、特定の中枢神経系の疾患
または病態を治療する。

【０００６】

【発明の要約】

本発明は式Ｉ、IIまたはIIIの化合物

【化３８】またはそれの製薬上許容され得る塩、および前記化合物の製造方法に関する。

【０００７】また本発明は式Ｉ、IIまたはIIIの化合物および製薬上許容され得るキャリア
ーからなる医薬組成物を含む；すなわち式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投与する
ことにより精神分裂病、不安、異型狭心症、神経性食欲不振、レーノー症候群、
間欠性跛行、冠動脈痙攣または末梢血管痙攣、フィブリン血症、不整脈、塞栓疾
患および神経弛緩薬治療に関与する錐体外路症状を制御すること、うつ病および
双極性障害、強迫疾患、不眠症および睡眠時無呼吸症の疾患の患者を治療する方
法である。さらに、また本発明は、中間体、および前記化合物の非硫酸化型の製
造方法からなる。また、本発明は、患者から集めた試料から興味のあるその化合
物を採集すること（分離すること）からなる。

【０００８】

【発明の詳述】 (１) 「製薬上許容され得る塩」とは、使用目的で患者の治療に適合する酸付
加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。「製薬上許容され得る酸付加塩」とは、式Ｉ、IIまたはIIIまたはそれの中間
体のいずれかにより示される塩基化合物の、毒性を有しない有機酸付加塩である
。適切な塩を形成する無機酸のいくつかの例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸および
リン酸および酸金属塩（例えばモノ水素化オルトリン酸ナトリウム、および硫化
水素カリウム）である。適切な塩を形成する実例となる有機酸としては、モノ−
、ジ、およびトリカルボン酸を含む。このような酸の例は、酢酸、グリコール酸
、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノ
キシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸例えばメタンスルホ
ン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は、水酸化さ
れたまたは実質的には無水物のいずれかの形態で存在することができる。一般的
に、その酸付加親水性有機塩はそれらの遊離の塩基と比較して一般的により高い
融点である。

【０００９】「製薬上許容され得る塩基付加塩」とは、式（Ｉ）の化合物の毒性を有しない
有機または無機の塩基付加塩またはそれの中間体のいずれかの意味である。その
例は、アルカリ金属またはアルカリ−土類金属水酸化物（例えばナトリウム、カ
リウム、カルシウムの水酸化物）または有機アミン（例えばメチルアミン、トリ
メチルアミンおよびピコリン）である。

【００１０】 (２) 「患者」とは、温血動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モル
モットおよび霊長類（例えばヒト）を意味する。 (３) 「治療する」または「治療」とは、症状を予防するまたは緩和すること
、その症状の原因を一時的に除去するか、またはその指定された疾患または病態
の発症を防ぐまたは遅らせることを意味する。 (４) 「治療上十分な量」とは、その指定された疾患または状態を治療するの
に有効であるその化合物の量を意味する。 (５) ５ＨＴ_2A受容体でセロトニンの作用を拮抗するに十分な量」とは、５Ｈ
Ｔ_2A受容体でセロトニンの作用を拮抗することに有効である化合物の量を意味す
る。

【００１１】 (６) 「投与することまたは投与」とは、患者に治療上十分な量の薬物を投与
するための適切な経路を意味する。適切な経路の例は、経口、舌下錠、舌下、非
経口、静脈およびパッチ投与を含む局所投与である。さらに、またこれは、身体
の作用部位で興味のあるその化合物を製造する目的で患者にプロドラッグを与え
ることを意味する。例えば、そのプロドラッグ（＋）−α−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン
メタノールは、少なくとも、硫酸モノ−（＋）−［３−（｛１−［２−（４−フ
ルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル
）−２−メトキシ−フェニル］エステルまたはそれの（−）エナンチオマ−を患
者に提供するために投与される。 (７) 「精神分裂病」とは、少なくとも６ヶ月続く精神障害に罹患しており、
下記の２つまたはそれ以上の症状で１ヶ月の活性期間以下の２またはそれ以上患
者の状態を意味する：すなわち妄想、幻覚、でたらめな話し方、大変でたらめな
行動または緊張性行動、および逆の症状。 (８) 「不安」とは、はっきりと定義可能な刺激に結び付けられていない、危
険の不安および不安を伴う恐怖、緊張、頻脈および呼吸困難にかかる患者の状態
を意味する。

【００１２】 (９) 「異型狭心症」とは、狭心症に関与する胸痛を生む冠動脈痙攣に罹患し
た患者の状態を意味する。典型的には、これらの血管痙攣は、その患者が休息す
る間に起こる。 (10) 「神経性食欲不振症」とは、最少の正常体重を維持することを拒否し、
非常に体重増加を恐れ、患者の身体の形またはサイズの認知障害を有意に示す患
者の状態を意味する。 (11) 「レーノー症候群」とは、指の白化およびしびれ感または痛みを伴うし
ばしば寒冷により増悪される指の動脈の痙攣に罹患する患者の状態を意味する。 (12) 「間欠性跛行」とは、筋肉の虚血、足が不自由になること、および歩く
ことによりもたらされ、主に腓（ｃａｌｆ）筋での痛みのある患者の状態を意味
する；しかし、その状態は他の筋肉において起こり得る。 (13) 「冠動脈血管痙攣または末梢血管痙攣」とは、冠動脈または末梢血管の
筋肉層の収縮および緊張亢進に罹患した患者の状態を意味する。 (12) 「フィブリン血症」とは、その患者が不適当な睡眠第４段階として性格
付けることができる多数の症状に、例えば、広げた一般化された筋骨格の痛み、
疼痛、疲労、早朝硬直（stiffiness）および睡眠障害の慢性的に罹患している状
態を意味である。

【００１３】 (13) 「不整脈」とは、心拍の正常なリズムの変化に罹患した患者の状態を意
味である。 (14) 「塞栓疾患」は、血管により補填される組織の梗塞の原因となりうる血
管内塊に苦しむ患者の状態を意味する。 (15) 「錐体外路症状」は、神経安定剤（例えばハロペリドルおよびクロロプ
ロマジン）の投与による副作用に苦しむ患者の状態を意味する。これらの錐体外
路の副作用（ＥＰＳ）は、パーキンソン症候群様症状、静座不能および急性ジス
トニア反応を含み得る。 (16) 「うつ病」とは、悲しみ、孤独、絶望、低い自尊心および自己叱責の感
情により特性付けられる一時的精神状態または慢性精神疾患に苦しむ患者の状態
を意味する；すなわち精神症状の遅滞またはあまり動揺しないこと、社会的接触
および植物状態（例えば食欲不振および不眠症）からの回復を含む兆候を伴う。 (17) 「双極性障害」とは、幸福感およびうつ病が交互に入れ替わることに苦
しむ患者の状態を意味する。

【００１４】 (18) 「強迫障害」または「ＯＣＤ」とは、１日１時間以上かかる多くの時間
を消費する厳しい繰り返し起こる強迫または衝動を示す、すなわちまたは著しい
苦痛または著しい欠陥を引き起こす患者の状態を意味する。強迫は、持続性のアイデア、考え、衝動または侵入的なおよび不適当な像であ
り、著しい不安または苦痛を起こす。衝動は反復行動（例えば、手洗い、整理
整頓、チェックすること）または精神的行動（例えば、祈ること、数えること、
静かに言葉を繰り返すこと）であり、喜びまたは満足を与えるのではなく、不安
または苦痛を予防または減少させることが目標である。 (19) 「不眠症」とは、睡眠が正常に起こるべき期間の間、外部の身体障害が
なく不眠症に罹患している患者の状態を意味する。 (20) 「睡眠時無呼吸症」は、少なくとも１０秒またはそれ以上且つ通常１時
間当り２０回以上の呼吸停止を経験し、測定可能な血液脱酸素化を引き起こすこ
とで苦しむ患者の状態を意味する。 (21) 「製薬上許容され得るキャリアー」は、毒性のない溶媒、分散剤、賦形
剤、アジュバントまたは他の物質、その活性成分と混合して、医薬組成物すなわ
ちその患者に投与可能な剤形を形成する。このようなキャリアーの一例は、非経
口投与に通常用いられる製薬上許容され得る油である。

【００１５】 (22) 「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって重ね合わせることができな
い１対の異性体である。 (23) 「ラセミ化合物」は、２種類の鏡像体が混合していることを意味する。
それは光学活性がない。 (24) 「立体異性体」は、空間においてそれらの原子の方向のみが異なる個々
の分子の全ての異性体に対する一般的な技術用語である。それは鏡像異性体（
エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体および１つ以上のキラル中心
を有し、互いに鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。 (25) 「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」および「Ｃ_1-6アルキル」は、１〜４および１〜
６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。これらの専門
用語の範囲内に含まれるのは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等である。

【００１６】 (26) 「アラルキル」は、アルキレン橋を介してその分子の残りに連結したア
リールまたはジアリールの部分を意味する。このアルキレン橋は直鎖または分枝
鎖であることができ、１、２、３、４、５または６炭素の長さである。「アリー
ル」は、単一の環系に６原子を有する芳香族ラジカル例えばフェニルまたは縮合
環系例えば１−ナフチル、２−ナフチル等の意味である。そのアリールまたはジ
アリール基は場合により本明細書に記載のように置換され得る。その置換基は適
切にそのオルト、メタまたはパラ位にあり得る。好ましいアラルキルの実施例は
、ベンジル、フェニルエチル、プロピルフェニルおよびジフェニルブチルである
。 (27) 「場合により置換された」とは、その参照部分がここで定義されるよう
に、同一もしくは異なる置換基、すなわち水素、ハロゲン（フッ素、塩素、ヨウ
素または臭素）、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1- ₆ アルキル、ＣＦ₃または水酸基からなる群から選択され、かつその構造に適する
ような１、２または３置換基で置換されることを意味する。

【００１７】 (28) 「プロドラッグ」とは、患者に投与する化合物の意味であり、それは次
にその患者内で他の活性化合物に代謝される。本発明においてそのプロドラッグ
は、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールである。 (29) 「試料」は、血清、尿または身体の他の組成物のいずれかの量であって
、本発明の化合物が見出されそれから分離され得るものを意味する。 (30) 「光学活性異性体」とは、その偏光面を回転する異性体であり、（＋）
または（−）の値をとる。

【００１８】その本発明の化合物は、下記のスキームまたは記載された合成経路により他の
方法で調製されることができ、そのことは当業者に明らかである。本発明のエナ
ンチオマー的に純粋な化合物は、スキームＡに略述されるように調製させる。そ
のスキームはその（＋）エナンチオマーの合成を示す：しかし、その適切な（−
）エナンチオマーで開始することによりスキームＡに示される順序で本発明の対
応する（−）エナンチオマーが得られるであろうということは当業者に明らかで
ある。

【００１９】

【化３９】

【００２０】工程Ａ１：化合物１、（＋）−α−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル
）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール
、即ちHeath, T.G. et al J. Am. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371-379
、およびScott, D. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. (1998), 17(1), 17-25に
記載されている（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４
−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの既知の代謝産物（
スキームＣも参照）は、適切なアシル化試薬と反応させて２ヶ所保護された化合
物２を提供する。ここでＰｇは保護基例えばＣ_1-6アルキルスルホニル、トリフ
ルオロアセチルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキルであり、他は当業者に既知のよう
に使用され得る。その基は、同じかまたは異なる基であり得るが、通常は同一で
ある。適切なアシル化試薬は、例えば、無水物および酸塩化物または酸臭化物で
あり、好ましくは無水物である。その反応は、当業者によく知られた標準アシル
化条件で実施される。

【００２１】工程Ａ２：次にその脱保護された化合物２を選択的にそのモノ保護されたフェ
ノール３に加水分解する。その反応はアルカリ炭酸水素塩とともに水性プロトン
性溶媒中で実施され得る。水性プロトン性溶媒の例は多様な割合の水で希釈され
たエタノール、メタノール、プロパノ−ルおよびイソプロパノ−ルである。その
好ましい水性プロトン性溶媒は、水性メタノールである。アルカリ炭酸水素塩の
例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素セシウムまたは炭酸水素カリウムであり、
炭酸水素ナトリウムか好ましい。その反応温度は、その溶媒の０℃から沸点まで
変わり得る。その好ましい温度は０℃から室温の間である。

【００２２】工程Ａ３：そのモノ保護されたフェノール３は、適切な硫酸化試薬で前記のモ
ノ保護されたフェノールと反応させることにより、その中間体であるモノ硫酸エ
ステル４に変換される。適切な硫酸化試薬は、所望の位置にスルフェ−トを付加
することができる化合物である。適切な硫酸化試薬の例は、酸性成分または塩基
性成分を伴う、三酸化硫黄ピリジン錯体、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体、三
酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体、硫酸−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
クロロ硫酸であり、三酸化硫黄ピリジン錯体が好ましい。その反応は適切な有機
溶媒中で実施される。適切な有機溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびクロロホルムである。その
好ましい溶媒はアセトニトリルである。反応温度は、室温からその溶媒の沸点ま
で変えることができ、温度約４５℃が好ましい。

【００２３】工程Ａ４：その硫酸エステルアルコール５を生成するために、水性プロトン性
溶媒（例えばメタノール−水）中で、好ましくはその硫酸エステル４を分離する
ことなくin situでアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムま
たは炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムと反応させる。その反応温度は、室
温からその溶媒の沸点まで変えることができ、その溶媒の沸点が好ましい。スキームＢで、式Ｉとしても知られているそのラセミ化合物１５の合成を図解
する。

【００２４】

【化４０】

【００２５】工程Ｂ１：Aldrich Chemical Companyから市販のグアイアコール化合物６を、
適切な保護基を提供するための試薬と反応させて、そのモノメトキシシリルエー
テル誘導体７を形成する。好ましいトリアルキルシリルハライドは、フェノール
酸素と反応して、Ｒ₁＝Ｓｉ(Ｒ₄)₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル、例えば、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリドおよびトリイソプロピルシリルクロリドであり、ト
リイソプロピルクロリドが好ましい化合物を与える。また、そのシリル置換基（
Ｒ₁）の目的はそのフェノール酸素を保護するだけでなく、その化合物を強塩基
で処理する場合にそのＯＲ₁置換基に隣接する（オルト位である）その芳香族水
素の引抜反応を阻害する。その結果、強塩基と前記化合物の反応において、メト
キシ置換基に対してオルト位の芳香族水素が位置選択的に引きぬかれる。このよ
うな方法は本明細書に引例として組み込まれたB. Trost. et al., Tetrahedron
Lett., 1985, 26, 123-126およびJ.J. Landi. et al. Synthetic Commun., 1991
, 21, 167-171で開示された。その反応は通常は適切な求核触媒（例えばイミダ
ゾールまたは４−ジメチルアミノピリジン、好ましくはイミダゾール）の存在下
、適切な非プロトン性溶媒中でトリアルキルシリルハライドにより行われる。極
性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリド
ン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ−アミド、アセトンおよびア
セトニトリルである。その好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。その反
応は、温度０℃から周囲温度まで、好ましくは周囲温度で行うことができる。

【００２６】工程Ｂ２：次にそのシリル誘導体７は、エーテル溶媒（例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン、好ましい溶媒であるテトラヒ
ドロフラン）中で、Ｃ_1-4アルキルリチウム、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムと反応させる。このこ
とは、アニオンの位置選択的形成をもたらす。適切なＮ−保護ピペリジニルウェ
インレブ（Weinreb）アミド誘導体８はケトン９を製造する。適切なＮ−保護基
（Ｒ₂）は、その反応条件下で安定であるものであり、その例は本明細書に引例
として組み込まれるProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition. T
heodora Greene. et al., John Wiley and Sons, Inc.,で見出すことができる。
その反応温度は、−７８℃からその溶媒の沸点まで変えることができる。

【００２７】工程Ｂ３：そのケトン９をＮ−脱保護して、そのアロイルピペリジン１０を製
造する。試薬およびその脱保護の条件は、そのＮ−置換基の性質に依存するもの
であり、当業者に明らかである。

【００２８】工程Ｂ４：アロイルピペリジン１０と適切なアルキル化試薬１１との反応は、
そのアルキル化されたピペリジン１２を形成する。適切なアルキル化試薬はここ
ではＸ＝適切な脱離基である。「適切な脱離基」とはその反応を起こすために置
換されたまたは除去される部位である。適切な脱離基の例は、ハロゲン、ベンゼ
ンスルホネート、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートであり、
メタンスルホネートが好ましい。反応は、適切な有機塩基の存在下、極性非プロ
トン性溶媒中で実施される。適切な有機塩基の例は、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルピリジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンであり、好ましく
はＮ−エチルジイソプロピルアミンである。適切な極性非プロトン性溶媒の例は
、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルホスホアミドである。好まし
い溶媒はアセトニトリルである。反応は、室温からその溶媒の沸点までで行われ
得る。好ましい温度は溶媒の沸点である。

【００２９】工程Ｂ５：アルキル化ピペリジン１２は、エーテル性溶媒中で適切な脱シリル
化試薬で処理することによりそのヒドロキシケトン１３に変換される。適切な脱
シリル化試薬はそのシリル保護基を除去する化合物である。適切な脱シリル化試
薬の例は、アンモニウムテトラフロリド、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフロ
リドおよびピリジンヒドロフロリドであり、好ましくはテトラ−Ｎ−ブチルアン
モニウムフロリドである。適切なエーテル性溶媒は、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフランである。
その反応温度は温度０℃からその溶媒の沸点まで変えることができ、周囲温度が
好ましい。

【００３０】工程Ｂ６：ヒドロキシケトン１３は、前記ヒドロキシケトンを適切な硫酸化試
薬と反応させることにより、その中間体である硫酸エステル１４に変換される。
適切な硫酸化試薬は、所望の位置にスルフェ−トを付加することのできる化合物
である。その例は、三酸化硫黄ピリジン錯体、三酸化硫黄トリエチルアミン錯体
、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体、硫酸−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびクロロ硫酸である。好ましくは試薬三酸化硫黄ピリジン錯体である。そ
の反応はその反応が起こるのに適切な有機溶媒中で実施される。適切な有機溶媒
の例は、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロ
ロメタンおよびクロロホルムである。その好ましい溶媒はアセトニトリルである
。その反応温度は、室温からその溶媒の沸点まで変えることができる。その好ま
しい温度はその溶媒の沸点である。

【００３１】工程Ｂ７：好ましくは分離せずに、その硫酸エステルケトン１４は、適切な還
元剤によりそのラセミ化合物であるアルコールエステル１５に還元される。適切
な還元剤は、このケトンからその所望のアルコールに還元する化合物である。適
切な還元剤の例は、アルカリ金属ボロヒドリド（例えばリチウムまたはナトリウ
ムボロヒドリド）であり、ナトリウムボロヒドリドが好ましくは還元剤である。
その反応は適切なプロトン性有機溶媒（例えばエタノール、イソプロパノ−ル、
プロパノ−ルまたはメタノール）中で実施され、好ましい溶媒はエタノールであ
る。その反応温度は、０℃からその溶媒の沸点まで変えることができ、好ましく
は室温である。

【００３２】工程Ｂ８：場合により化合物１５またはそれのエナンチオマーを製薬上許容さ
れ得る塩を形成することができる無機酸または有機酸と反応させること。他の本発明の実施態様においては、その中間体アルコール１の合成方法はスキ
ームＣに記載される。

【化４１】

【００３３】工程Ｃ１：スキームＢからのベンゾイルピペリジン１０をその酸ハライド１６
と反応させ、そのケトアミド１７を得る。その置換基ＸはＢｒ、ＣｌおよびＦか
ら選択されるハロゲンを表しており、好ましいハロゲンはＣｌである。置換基Ｒ ₁ は基Ｓｉ(Ｒ₃)₄を表しており、Ｒ₃はＣ_1-4アルキルを表している。その反応は
当業者によく知られた条件下、例えば、適切な有機溶媒中でおよび適切な塩基の
存在下で実施され得る。適切な有機溶媒の例は、芳香族炭化水素（例えばベンゼ
ン、トルエン、メシチレンおよびキシレン）；脂肪族炭化水素化合物（例えばペ
ンタン、ヘキサンおよびヘプタン）および脂肪族エーテル化合物（例えばジエチ
ルエーテルおよびジイソプロピルエーテル）であり、その好ましい溶媒はトルエ
ンである。適切な塩基は、有機第三級アミン、および無機塩基の水溶液であり得
る。本発明における使用に適した無機塩基には、アルカリ水酸化物、アルカリ炭
酸塩およびアルカリ炭酸水素塩を含む。最も好ましくはアルカリ水酸化物（例え
ば水酸化ナトリウム）の水溶液である。

【００３４】工程Ｃ２：そのケトアミド１７は、有機溶媒中で適切な還元剤とラセミ化合物
としてピペリジンアルコール１８を製造するために還元される。本方法の使用に
適切な還元剤は、特にLewis酸または有機酸の存在下、ボラン錯体、水素化アル
ミニウム、アルカリアンモニウム水素化物、アルカリボロヒドリドである。その
好ましい還元剤はボラン−メチルスルフィド錯体である。その反応に用いられ得
る典型的な有機溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよ
びトルエンであり、好ましくはトルエンである。その反応温度は、その反応を行
うことができる−５０℃からその溶媒の沸点まで変わることができる。最も好ま
しくは約−３０℃から室温までの温度である。

【００３５】他の実施態様においては、そのピペリジンアルコール１８は、上記工程Ｃ２に
対する触媒量のキラルなオキサザボロリジンの付加により片方のエナンチオマー
が過剰な状態で得ることができる。ケトンのエナンチオ選択的な還元のためのこ
のような試薬の使用は、本明細書により組み込まれているWalbine S.等による総
説Tetrahedron Assymetry: 1992. 3. 1475-1504.で説明された。反応のための適
切なキラルなオキサザボロリジンは、(Ｒ)または(Ｓ)−３,３−ジフェニル−１
−置換されたピロリジノ［１,２−ｃ］−１,３,２−オキサアザボロールおよび(
Ｒ)または(Ｓ)−３,３−ジ−β−ナフチル−１−置換ピロリジノ［１,２−ｃ］
−１,３,２−オキサアザボロールである。その好ましいキラルな触媒は、(Ｒ)ま
たは(Ｓ)−３,３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１,２−ｃ］−１,３,２
−オキサアザボロール（２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンまたはメチ
ルオキサアザボロリジン）である。

【００３６】工程Ｃ３：場合により、ピペリジンアルコール１８は、有機溶媒中で適切な脱
シリル化試薬で処理することによりフェノールアルコール１のラセミ化合物を製
造するために脱保護され得る。適切な脱シリル化試薬は、シリル保護基を除去す
る化合物である。適切な脱シリル化試薬の例は、アンモニウムテトラフロリド、
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフロリドおよびピリジンヒドロフロリドであり
、好ましくはアンモニウムテトラフロリドである。その反応に適した有機溶媒は
、プロトン性溶媒（例えばアルコール）またはエーテル性溶媒（例えばジアルキ
ルエーテル）である。その反応温度は、室温からその溶媒の沸点まで変わり得る
。

【００３７】工程Ｃ４：ラセミ化合物または一方のエナンチオマーが多い型としてのピペリ
ジンアルコール１８は、適切なキラルな酸と反応させてジアステレオマーエステ
ル１９の混合物を与えることができる（ここでＲ₃は適切な分割試薬である）。
適切な分割試薬は、ジアステレオマーエステルの形成によりラセミ化合物から分
離可能な部分を意味する。適切な分割試薬のいくつかの例は、Stereochemistry
of Organic Compounds. Ernest L. Eliel et al., John Wiley & Sons. Inc.,に
記載された本明細書に引例として組み込まれるように(Ｒ)または(Ｓ)マンデル酸
、アセチルマンデル酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−（トリ
フルオロメチル）−フェニル酢酸−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
ピオン酸、ω−カンファン酸、トランス−１,２−シクロヘキサンジカルボン酸
無水物および５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸である。好ましい
分割試薬は(Ｒ)または(Ｓ)α−メトキシフェニル酢酸である。反応は、カップリ
ング助触媒（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダ
ゾール）および求核触媒（例えばイミダゾールまたは４−ジメチルアミノ−ピリ
ジン）の存在下、有機溶媒中で典型的に実施される。好ましいカップリング助触
媒は、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、好ましい求核触媒は、４−ジメ
チルアミノピリジンである。反応のための適切な有機溶媒は、非プロトン性溶媒
（例えばクロロホルム、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リルおよびトルエン）であり、メチレンクロリドが好ましい。反応は室温からそ
の溶媒の沸点の間で実施することができ、好ましい温度は溶媒の沸点である。次
に、ジアステレオマーエステルの混合物は、当業者によく知られた技術により分
離され、化合物１９の２つの単一のジアステレオマーを製造する。そのジアステ
レオマーの分離は、例えば、結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより達成
することができ、好ましい分離方法はクロマトグラフィーである。

【００３８】工程Ｃ５：１９の純粋な単一のジアステレオマーは、プロトン性溶媒中で適切
な脱シリル化試薬で処理することによりフェノールエステル２０へ変換すること
ができる。適切な脱シリル化試薬の例は、アンモニウムテトラフロリド、テトラ
−Ｎ−ブチルアンモニウムフロリドおよびピリジンヒドロフロリドであり、好ま
しくはアンモニウムテトラフロリドである。適切なプロトン性溶媒は、メタノー
ル、エタノール、プロパノ−ル、ブタノールおよびイソプロパノ−ルであり、メ
タノールが好ましい。その反応温度は周囲温度からその溶媒の沸点まで変えるこ
とができ、その溶媒の沸点が好ましい。

【００３９】工程Ｃ６：そのフェノールエステル２０は、そのエステルを水−プロトン性溶
媒溶液中で適切な塩基と反応させることにより、そのフェノールアルコール１の
単一のエナンチオマーに加水分解される。その反応に影響する適切な塩基は、ア
ルカリ金属の水酸化物および炭酸塩（例えばナトリウム、カリウム、リチウムお
よびセシウムの水酸化物および炭酸塩）であり、その反応に好ましい塩基は炭酸
カリウムである。適切な水−プロトン性溶媒溶液はメタノール−水、エタノール
−水、プロパノール−水、イソプロパノール−水およびブタノール−水であり、
好ましくはマンニトール−水である。その反応温度は０℃からその溶媒の沸点ま
で変わることができ、約２０〜２５℃の温度が好ましい。

【００４０】また、本発明の別の実施態様として、化合物１を酸付加塩として分離でき、そ
の製造は当業者によく知られた方法により達成され得る。本発明の化合物は、治療上有効な量の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンエタノ
ールを投与された患者由来の前記のヒト血清の試料を取ること、当業者によく知
られた方法によりその試料を処理すること、および前記の試料を分離技術（例え
ばクロマトグラフィー）に供することにより、前記ヒト血清の試料から分離され
得る。

【００４１】その試料のクロマトグラフィーは、例えば、高速液体クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよびガスクロマトグラフィ
ーのような技術により達成されることができる。最も好ましい分離方法は高速液
体クロマトグラフィーである。

【００４２】その分離された化合物の立体化学は、その代謝過程に依っており、従ってラセ
ミ化合物または単一のエナンチオマーとしてその患者から分離され得る。硫酸モノ−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−ピペ
リジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステ
ルおよびそれのエナンチオマーは、５ＨＴ_2A受容体でセロトニンの作用を遮断す
るそれらの能力を示すその投薬量範囲は、その治療される特定の疾患または条件
およびそれの厳しさ、その患者、その患者が罹患している潜在的な疾患状態およ
び同時にその患者に投与される他の薬剤に依ることができる。しかし一般的に、
その化合物は、約０.００１mg／患者の体重kg／日〜約１００.０mg／患者の体重
kg／日までの投与量範囲でそれらのセロトニン５ＨＴ_2A拮抗剤の特性を示すこと
ができる。これらの化合物は典型的に１日１〜４回投与される。また、それらは
連続輸液により投与され得る。その化合物はこれらの薬の効能を達成するために
経口または非経口で投与され得る。

【００４３】投与目的である本発明の化合物は、当業者によく知られた技術を用いて製薬上
の剤形にすることができる。経口投与のために、その化合物は、固体または液体
製剤例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、溶解剤、散剤、懸濁剤、また
は乳剤にすることができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤およ
び不活性な充填剤（例えばラクトース、スクロース、およびコーンスターチ）を
含有するゼラチンタイプのカプセル剤または徐放剤であることができる。他の実
施態様においては、その化合物は、結合剤（例えばアカシア、コーンスターチま
たはゼラチン）、脱結合試薬（例えばポテトスターチまたはアルギン酸）、およ
び潤滑剤（例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）と組合わせて
従来の錠剤の基剤（例えばラクトース、スクロース、およびコーンスターチ）と
錠剤にすることができる。液体製剤はその活性成分を水性または非水性の製薬上
許容され得る溶媒に溶解することにより調製され、またそれは当業者に知られた
懸濁試薬、甘味料、香料および保存料を含み得る。

【００４４】非経口投与のために、その化合物またはそれの塩は、製薬上許容され得る製剤
キャリアーに溶解することができ、溶液または懸濁液として投与される。適した
製剤キャリアーは、水、食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタ
ノールまたは動物性油、植物性油または合成油である。また、その製剤キャリア
ーは、当業者に知られた防腐剤、緩衝液等を含み得る。

【００４５】その化合物は、その患者の尿、血清等の中のその化合物の濃度を測定するため
に当業者に知られた実験検査で不活性なキャリアーのいずれかと混合されること
ができる。次の実施例でスキームＡ、ＢおよびＣ並びに分離および生物学的検査のための
方法により記載されるような典型的な合成を示す。これらの実施例は、説明のた
めのみに理解されるものであり、本発明の範囲をいかなるようにも限定するもの
ではない。後述の実施例で使用されるように、以下の用語は指示された意味を有
する：「ｇ」はグラム、「mg」はミリグラム、「mmol」はミリモル、「mol」は
モル、「mL」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「μｍ」はマイク
ロモル、「mM」はミリモル、「ppm」はパーツパーミリオン、「Ｃ」は摂氏、「
ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＥｔＯＡｃ」は
酢酸エチル、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＬＣ」または「ＨＰＬＣ
」は高速液体クロマトグラフィーであり「ＣＩＭＳ」は化学イオン化質量スペク
トルである。「ＣＩＤＭＳ」は衝突誘起解離質量スペクトル、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴、「
ＩＲ」は赤外分光法、「ｔ_R」は保持時間、「Ｒｆ」はその溶媒の開始点からの
距離領域に対するその試料がＴＬＣ上で移動する距離の割合を意味する。

【００４６】実施例１Ａ

【化４２】２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−メトキシ−３−トリイソプ
ロピルシラニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン下記実施例２Ｃの４−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ
−ベンゾイル）−ピペリジン（２８７ｇ、０.７２mol）のトルエン溶液（７５０
mL）に、５０％ＮａＯＨ（１０２mL）およびＨ₂Ｏ（３００mL）を加える。その
混合物をアイスバスで冷却し、トルエンに溶解した４−フルオロフェナセチルク
ロリド（２２１.３ｇ、１.２８mol）を３０分以上かけて添加した。その反応物
を室温まで温めて、２時間攪拌する。Ｈ₂Ｏ（５００mL）を加えて、０.５時間攪
拌してその層を分離する。その有機層をＭｇ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して４８２
ｇの褐色油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりその油
状物を精製し、３つの部分に分けて、酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。類似の
フラクションを合わせて１２３ｇおよび２６９ｇの２つのバッチの油状物を得る
。１：９酢酸エチル／ヘキサンでその小さい方のバッチを処理して２８ｇの４
−フルオロフェニル酢酸を濾去する。その濾液を濃縮して９５ｇの油状物を得て
、その大きなバッチと合わせて１：１酢酸エチル／ヘキサン（１.５Ｌ）に溶解
する。その有機層を４％ＮａＯＨ（１Ｌ）、２％ＮａＯＨ（１Ｌ）、２％ＨＣｌ
（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１Ｌ）およびＨ₂Ｏ（１Ｌ）で洗浄する。その有機
層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過して濃縮して２７０ｇの標題化合物を得る。

【００４７】実施例１Ｂ

【化４３】｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝
−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−メタノ
ール実施例１Ａの２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−メトキシ−
３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］
−エタノン（２６２ｇ、０.４９６mol）のトルエン（３.８Ｌ）溶液に、−３８
℃で（Ｒ）−メチルオキソアザボロリジン（１５０mL、０.１５molの１Ｍトルエ
ン溶液）を添加し、ボランジメチルスルフィド錯体（７５０mLの２Ｍトルエン、
１.５mol）を添加して、２時間以上−３０℃にする。−２５℃〜−２８℃で一晩
攪拌してから、その反応物を室温まで２時間以上保温する。メタノール（５００
mL）を１時間以上かけてゆっくり加え、その溶液を濃縮して３６３ｇの黄色油状
物を得る。メタノール（１.８Ｌ）をその油状物に加え、８０℃で減圧下で濃縮
して３４１ｇの黄色油状物を得る。その油状物をプラグろ過でシリカゲルを通し
、１：１メタノール／ＣＨＣｌ₃で溶出して精製する。所望のフラクションを合
わせて濃縮し２５０ｇの生成物を得る。さらにその生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０Ｌ）、１：１Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（２０Ｌ）および１：１ＣＨＣｌ₃／メタノール（４０Ｌ）で
溶出して精製する。類似のフラクションを集めて濃縮して２１４ｇの油状物を得
る。その油状物をＣＨＣｌ₃（５００mL）／トルエン（６００mL）に溶解し、Ｍ
ｇＳ０₄で乾燥して濃縮し泡状物として２０７ｇの標題化合物を得る。

【００４８】実施例１Ｃ

【化４４】（Ｓ）−メトキシ−２−フェニル−酢酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル
）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−３−トリイソプロピ
ルシラニルオキシ−フェニル）−メチルエステル実施例１Ｂの｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジ
ン−４−イル｝−（２−メトキシ−３−イソプロピルシラニルオキシ−フェニル
）−メタノール（２３３.５ｇ、０.５３mol）のＣＨＣｌ₃溶液（２Ｌ）を攪拌し
て、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸（９１ｇ、０.５５mol）のＣＨ ₂ Ｃｌ₂（４０mL）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１.２ｇ、０.
５４mol）および４−ジメチルアミノピリジン（０.３ｇ、０.００８mol）に添加
する。その反応物を加熱し１７時間還流し、アイスバスで冷却してヘキサン（１
Ｌ）を加える。その混合物をろ過して、副生成物の尿素を除去し、濃縮して３６
８ｇの黄色油状物を得る。その油状物にヘキサン（１.４Ｌ）を加えて加熱して
溶解する。その溶液を室温に冷却して２４時間静置する。さらに尿素を濾去して
その濾液を６３０ｇのシリカゲルで濃縮する。そのコートされたシリカゲルをカ
ラム（予めシリカゲルでパックされたもの）に注ぎ、１：５ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（８０Ｌ）および１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(２０Ｌ)で溶出する。類似
のフラクションを濃縮して半固体を得る。その半固体をヘキサンで処理してその
尿素を完全に濾去する。その濾液を濃縮して２０７.２ｇの黄色油状物を得る。

【００４９】実施例１Ｄ

【化４５】（Ｓ）−メトキシ−２−フェニル−酢酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル
）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−フ
ェニル）−メチルエステルメタノール性アンモニウムテトラフロリドの０.５Ｍ溶液（１.２Ｌ、０.６mol
）を実施例１Ｃのメトキシ−フェニル−酢酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−３−トリイソプ
ロピルシラニルオキシ−フェニル）−メチルエステル（２０７ｇ、０.３１１１m
ol）に加えて１７.５時間還流する。濃縮して１９８ｇの標題化合物を得る。

【００５０】実施例１Ｅ

【化４６】（＋）−１−［２−（４−フルオロフェニル−）エチル］−α−（３−ヒドロキ
シ−２−メトキシフェニル）−ピペリジンメタノール実施例１Ｄのメトキシ−フェニル−酢酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−
フェニル）−メチルエステル（１５８.２ｇ、０.３１１mol）のメタノール溶液
（１.２Ｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（９６.２ｇ、０.６７６mol）に添加する。１６時間室温
までその反応混合物を攪拌する。Ｈ₂Ｏ（１６３mL）を加えて１６.５時間攪拌を
続ける。その反応物を室温まで冷却して濃縮する。その残渣をＣＨＣｌ₃（１.５
Ｌ）−Ｈ₂Ｏ（１Ｌ）中で１０分間攪拌して有機層を分離する。その有機層をＨ₂ Ｏ（５００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、１４０ｇの白色泡状物に濃縮す
る。その生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより１.５：１Ｃ
ＨＣｌ₃／メタノール（４０Ｌ）およびＣＨＣｌ₃／メタノール（２０Ｌ）で溶出
して精製する。類似のフラクションを一緒にして濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ
（１Ｌ）に溶解する。その溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮して８６ｇのその
生成物を白色泡状物として得る。[α]_D（メタノール中、ｃ＝１.０）＝＋２５.
３°。

【００５１】実施例１Ｆ

【化４７】酢酸−（３−アセトキシ−２−メトキシ−フェニル）−｛１−［２−（４−フル
オロ−フェニル）−エチル）−ピペリジン−４−イル｝−メチルエステル攪拌され、氷／水バスで冷却された実施例１Ｅの（＋）−１−［２−（４−フ
ルオロフェニル−）エチル］−α−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）
−ピペリジンメタノール（４.０ｇ、１１.１mmol）のピリジン溶液（４０mL）に
、酢酸無水物（５mL）を１０分以上かけて滴加する。その反応混合物を一晩攪拌
して、その温度を周囲温度まで上昇させる。ジクロロメタン（１００mL）を加え
てその有機層を重炭酸塩水溶液（１００mL）で２回洗浄する。その有機層をＮａ ₂ ＳＯ₄フィルター上で乾燥し、真空下で蒸発させて５.２ｇの生成物を得る。

【００５２】実施例１Ｇ

【化４８】酢酸−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−ピペリジン−４−
イル｝−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−メチルエステル実施例１Ｆの酢酸−（３−アセトキシ−２−メトキシ−フェニル）−｛１−［
２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル
エステル（５.２ｇ、１.１mmol）、ＮａＨＣＯ₃（１１ｇ、１３０mmol）、メタ
ノール（１００mL）および水（５０mL）の混合液を一晩攪拌する。水（１００mL
）およびジクロロメタン（１００mL）を加えて、その層を分離する。ジクロロメ
タン（１００mL）で水層を抽出して、その有機層を一緒にする。Ｎａ₂Ｓ０₄上で
乾燥しろ過する。溶媒を真空下で除去して５.１ｇの生成物を得る。

【００５３】実施例１Ｈ

【化４９】硫酸モノ−（＋）−［３−（−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
ル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニ
ル］エステル三酸化硫黄ピリジン錯体（１０ｇ、６２mmol）を実施例１Ｇの酢酸−｛１−［
２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−
ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−メチルエステル（５.１ｇ、１１.１mm
ol）のアセトニトリル（５０mL）溶液に加え、４５℃で１８時間加熱する。その
混合物を周囲温度まで冷却して水（７０mL）、メタノール（７０mL）およびＫ₂
ＣＯ₃（２６ｇ、０.１９４mol）を加える。その混合液を１２時間還流する。そ
のアセトニトリルおよびメタノールを蒸発させてその残りの水性部分をｐＨ＝６
に酸性化する。得られた沈殿物を集めて、水ですすぎ、乾燥して３.０ｇの明褐
色固形物を得る。

【００５４】 The solid is 98％ pure by LC (Zorbax Rx C8, 5μ. 250×4.6mm. 0.17M ace
tic acid-0.05M ammonium acetate buffer/acetonitrile. 75:25. Flow:0.8mL/m
in) t_R=9.40min. CIMS. m/z=342(M+H-SO₃-H₂O)⁺. ¹H NMR(300MHz. DMSO-d₆) δ
(ppm) 7.40(d, 1H), 7.35(t, 2H), 7.12(t, 2H). 7.00(d, 1H), 6.95(d, 2H), 4
.95(s, 1H), 4.63(t, 1H), 3.79(s, 3H). 3.50-2.40(series of broad peaks. 9
H), 1.90-1.40(series of broad peaks. 5H). ¹³C NMR(75MHz, DMSO-d₆) δ=162
.25, 159.95, 147.75, 145.59, 137.02, 130.05, 122.20, 121.5, 119.95, 115.
05, 115.00, 69.03, 60.09, 57.00, 52.00, 33.33, 29.02, 26.02, 25.00, 24.0
5。¹⁹F NMR(376MHz, DMSO-d₆) δ=-117.00。[α]_D (22℃. c=0.6033 in 2:1 DMS
O/MeOH)=+28.9゜。.

【００５５】実施例２Ａ

【化５０】２−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼン室温で窒素下でギアコール（１.０ｇ、８.０６mmol）のＤＭＦ溶液（２０mL）
に、イミダゾール（１.１５ｇ、１６.９mmol）およびトリイソプロピルシリルク
ロリド（２.６mL、１２.０８mmol）を加える。２３.５時間反応させて、次に飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液（３５mL）に注ぐ。その水性混合液をヘキサンで抽出して（
３×５０mL）、その抽出物を合わせて、１ＭＨＣｌ（５０mL）、Ｈ₂Ｏ（５０mL
）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。Ｎａ₂ＳＯ₄でろ過して真空下で濃縮する
。その生成物をクーゲルロール装置で高真空下で蒸留し、２.１４ｇの無色油状
物を集める。

【００５６】元素分析値（C₁₆H₂₈O₂Si）として：計算値：C, 68.50；H, 10.08 実測値：C, 68.45；H, 9.92 CIMS(CH₄): m/z=281(81％), 237(100％). IR(KBr): 2945, 2868, 1504, 1458,
1282, 1267, 920。745cm^-1. ¹H NMR(CDCI₃): δ 6.90-6.75(4H), 3.79(3H, s),
1.32-1.19(1H, m), 1.09(6H, d, J=7.1Hz). ¹³C NMR(CDCI₃): δ(ppm) 150.9,
145.5, 121.3, 120.7, 120.5, 112.2, 55.4, 17.9, 12.9。

【００５７】実施例２Ｂ

【化５１】４−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾイル）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル実施例２Ａの２−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゼン
（０.５６０ｇ、２.００mmol）の乾燥ＴＨＦ（５.０mL）溶液を窒素下ドライア
イス／アセトンバス中で冷却して、２.５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン（３
.２mL、８.０mmol）溶液を５分以上かけて添加する。１０分後、さらにその反応
物を０℃まで温めて、次に４時間後、２時間２０℃まで温めて、次に０.５時間
還流する。その反応液を−７８℃まで冷却し、純品の４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルボキシアミド）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（ＵＳ５,１３４,１３９に記載のように調製された)(０.６５３ｇ、２.４
０mmol）で処理する。その反応液を２０℃まで温める。１６時間後、その反応液
を飽和ＮＨ₄Ｃｌ／Ｈ₂Ｏ（２mL）および水（１０mL）で処理してＣＨ₂Ｃｌ₂（２
×２０mL）で抽出する。一緒にした抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、真空下で濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより最初に１０：９０酢酸エチル／ヘキ
サンで、次に２０：８０酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、その組成物をＲｆ値
〜０.３５の後者の系で分離する。そのクロマトグラフした物質のＣＨ₂Ｃｌ₂溶
液から未反応グアイアコール共雑物を１ＭＮａＯＨ／Ｈ₂Ｏで洗浄により除去し
て、標題化合物を油状物として得る（０.５４３ｇ、５５％）。

【００５８】元素分析値（C₂₇H₄₅NO₅Si）として：計算値：C, 65.95；H, 9.22；N, 2.85 実測値：C, 66.01；H, 9.15；N, 3.02 CIMS(CH₄): m/z=492(8％), 436(100％), 392(25％). IR(KBr): 2945, 2868, 1
697, 1471, 1423, 1280, 1173cm^-1. ¹H NMR(CDCl₃): δ(ppm) 6.94(3H, m), 4.0
6(2H, bd), 3.84(3H, s), 3.23(1H, tt, J=11.2, 4.0Hz), 2.85(2H, bt, J=12.2
Hz), 1.84(2H, dd, J=13.2, 3.0Hz), 1.59(2H, m), 1.45(9H, s), 1.30(3H, m)
, 1.12(18H, d, J=7.1Hz). ¹³C NMR(CDCl₃): δ 206.1, 154.7, 149.4, 148.8,
134.7, 124.1, 123.2, 120.8, 79.4, 61.6, 47.8, 43.3(broad), 28.4, 27.8, 1
7.8, 12.8。

【００５９】実施例２Ｃ

【化５２】｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝
−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−メタ
ノン実施例２Ｂの４−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベ
ンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.７１
ｇ、１１.６mmol）を攪拌し、窒素下アイスバス中で冷却して、トリフルオロ酢
酸（３０mL）を加える。１０分後冷却バスを除去する。２時間後、その反応物を
真空下４０〜４５℃で濃縮して次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぐ。その塩基層
をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２００mL）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮
して油状物にした。それがやがて４−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシ
ラニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジンの固体になった。

【００６０】上記の粗アミンを乾燥アセトニトリル（６０mL）に溶かし、ジイソプロピルエ
チルアミン（４.９mL、２８.２mmol）で処理して、２−（４−フルオロフェニル
）エチル−１−メシレート（合成はＵＳ４,２２１,８１７に記載されている）
（３.０７ｇ、１４.１mmol）を添加する。その反応物を２４時間窒素下で還流し
て加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０mL）で処理してＣＨ₂Ｃｌ₂（
１５０mL）で抽出する。その合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させて、真空下
で濃縮して油状物を得た。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
３０：７０酢酸エチル／ヘキサンで溶出させることにより精製して、４.７２ｇ
（８０％）の油状物を得る（Ｒｆ値〜０.３すじ状）。

【００６１】元素分析値（C₃₀H₄₄FNO₃Si）として：計算値：C, 70.13；H, 8.63；N, 2.73 実測値：C, 70.03；H, 8.52；N, 2.88 CIMS(CH₄): m/z=514(70％), 404(100％). IR(neat): 2945, 2868, 1690, 1510
, 1470, 1296, 1222, 956cm^-1. ¹H NMR(CDCl₃): δ(ppm) 7.17-7.11(2H, m), 6.
97-6.91(5H), 3.84(3H, s), 3.08(1H, m), 2.97(2H, m), 2.76(2H, dd), 2.55(2
H, dd), 2.10(2H, dt), 1.91(2H, bd), 1.80-1.68(2H), 1.37-1.24(3H, m), 1.1
0(18H). ¹³C NMR(CDCl₃): δ 206.6, 162.9, 159.7, 149.4, 148.7, 136.1, 135
.0, 130.0, 129.9, 124.1, 123.0, 120.8, 115.2, 114.9, 61.5, 60.7, 53.2, 4
7.9, 32.9, 28.1, 17.9, 12.8. ¹⁹F NMR(CDCl₃): δ -118.061(m)。

【００６２】実施例２Ｄ

【化５３】｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝
−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン実施例２Ｃの｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジ
ン−４−イル｝−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェ
ニル）−メタノン（１.８０ｇ、３.５０mmol）の乾燥ＴＨＦ（５mL）溶液に窒素
下約２０℃で１.０ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ（４.５５mL、
４.５５mmol）溶液に加える。５時間攪拌した後、その反応液をブライン（１０
０mL）で希釈してＣＨ₂Ｃｌ₂（３×７５mL）で抽出する。その抽出物をＮａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥して真空下で濃縮する。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで最初に５０：５０酢酸エチル／ヘキサン、次に５：９５メタノール
／酢酸エチルで溶出することにより精製し、その生成物を油状物として得（酢酸
エチルでのＲｆ値〜０.２）、それは放置後に凝固する。その固体をヘキサンで
細かくし、冷却により熱エーテル（〜３０mL）から再結晶し、窒素気流下で〜１
０mL以下まで濃縮する。その得られた僅かにオレンジ色である結晶を集めて１.
０４ｇ（８３％）の標題化合物を得る。融点１００〜１０１℃。

【００６３】元素分析値（C₂₁H₂₄FNO₃）として：計算値：C, 70.57；H, 6.77；N, 3.92 実測値：C, 70.24；H, 6.72；N, 4.03 CIMS(CH₄): m/z=358(100％), 338(28％), 248(96％). IR(KBr): 3437, 2957,
1684, 1510, 1221cm^-1. ¹H NMR(CDCl₃): δ(ppm) 7.14(2H, m), 7.06(1H, s), 7
.04(1H, d, J=2.1Hz), 6.95(3H, m), 3.81(3H, s), 3.09(1H, m), 3.01(2H, m),
2.77(2H, dd, J=9.3, 11.0Hz), 2.57(2H, m), 2.14(2H, dt, J=2.3, 11.4Hz),
1.82(4H, m). ¹³C NMR(CDCl₃): δ 205.5, 163.0, 159.7, 149.3, 145.2, 135.9
, 135.9, 132.8, 130.0, 129.9, 124.8, 120.1, 118.7, 115.2, 114.9, 62.8, 6
0.6, 53.2, 47.3, 32.7, 28.1. ¹⁹F NMR(CDCl₃): δ -117.913(m)。

【００６４】実施例２Ｅ

【化５４】硫酸モノ−（±）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル
］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル
］エステル７mLガラス性スクリューキャップチューブにアセトニトリル（２００μＬ）、
ピリジン（２００μＬ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（２０mg、１３０μｍ）およ
び実施例２Ｄの｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジ
ン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（５
.２ｇ、１５.２μｍ）を添加する。ヒートブロック上に置いて１００℃で２時間
加熱する。真空下冷却してSavant濃縮器で濃縮して残渣を無水エタノール（０.
５mL）に溶解する。ＮａＢＨ₄（３０mg）を添加して次に酢酸（１００μＬ）で
クエンチする。その反応混合液の１／４０を２０：８０アセトニトリル／緩衝
液（０.１７Ｍ酢酸および０.５Ｍ酢酸アンモニウム）で希釈してＬＣ／ＭＳ／Ｍ
Ｓ（Zorbax RX、C8、５μｍ、２.１×１５０mm、緩衝液：０.１７Ｍ酢酸および
０.０５Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル；７５／２５、流速：０.１５mL／
分）により分析する。

【００６５】 t_R=6.83 min. CIDMS m/z=440(M＋H)⁺. ¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm)=7.4
0(d, 1H), 7.35(t, 2H), 7.12(t, 2H), 7.00(d, 1H), 6.95(d, 2H), 4.95(s, 1H
), 4.63(t, 1H), 3.79(s, 3H), 3.50-2.40(series of broad peaks, 9H), 1.90-
1.40(series of broad peaks, 5H). ¹³C NMR(75MHz, DMSO-d₆) δ(ppm)=162.25,
159.95, 147.75, 145.59, 137.02, 130.05, 122.20, 121.5, 119.95, 115.05,
115.00, 69.03, 60.09, 57.00, 52.00, 33.33, 29.02, 26.02, 25.00, 24.05. ¹ ⁹ F NMR(376MHz, DMSO-d₆) δ(ppm)=-117.00。

【００６６】本発明の化合物は標準結合データにより示されるようにヒト５−ＨＴ_2A−型セ
ロトニン受容体でセロトニンの作用と拮抗する。逆に、本発明の化合物は標準結
合方法により示されるように次のヒト受容体：ドーパミン−Ｄ₂；セロトニン−
５ＨＴ_2C；αアドレナリン作動性−α_1Aにおいてアフィニテイーを有意には示さ
ない。

【００６７】受容体結合分析以下の受容体（Hoechst Marion Rousselでクローン化させて発現させたドーパ
ミンＤ_2L、セロトニン５ＨＴ_2Aおよび５ＨＴ_2C.α_1Aアドレナリン作動性；Grand
y et al., 1989: Monsma et al., 1993; Schwinn et al., 1995）のヒトホモロ
グを安定に発現している細胞を培養した：細胞膜を調製して、使用するまで凍結
した（Kongsamut et al., 1996)。これらの結合部位の関連は広く文献で議論さ
れた（例：Carlsson & Carlsson. 1990; Creese et al., 1976; Gorman & Varga
s, 1995; Meltzer et al., 1989参照）。全ての結合パラメーターはHoechst Mar
ion Rousselで最適化された；リガンドＫ_dｓを飽和分析（スカッチャード）並び
に速度論的分析（会合速度および解離速度）の両方を用いて測定された。各々の
膜のバッチをそのリガンドＫ_dをチェックすることにより確認し、選択された標
準化合物の有効性の順に並べた。そのセロトニン５ＨＴ_2AおよびドーパミンＤ₂ ^L 受容体のアッセイは３７℃で塩含有トリス緩衝液（５０mM トリス緩衝液、ｐＨ
７.７；１２０mM ＮａＣｌ；５mM ＫＣｌ；２mM ＣａＣｌ₂；１mM ＭｇＣｌ₂）
中で行われた、一方そのセロトニン５−ＨＴ_2Cおよびα１Ａアドレナリン作動性
受容体アッセイは塩を含まない異なる緩衝液（５０mM Tris、４mM ＣａＣｌ₂お
よび１％アスコルベート、ｐＨ７.４）を用いた。多様な結合パラメーター（リ
ガンド、リガンド濃度、インキュベーション時間、リガンドＫ_dｓ、特異的な結
合を決めるための置換剤および使用される組織／細胞系）を下記の表に要約する
（Closse et al., 1983; Hall et al., 1990; Leysen et al., 1977）。

【００６８】膜を急速に解凍し、トリス緩衝液に適切な濃度（受容体の発現レベルにより２
０〜１５０μｇタンパク質／アッセイポイント）で希釈してホモジナイズした。
アッセイプレートを３７℃の培養器で指示された時間インキュベートした。その
アッセイはトムテック９６ウェルセルハーベスター（Tomtec 96-well Cell Harv
estor）を用いてパッカードＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（０.５％ポリエチ
レンイミンに予め浸したもの）を介して急速なろ過および洗浄（１５mL氷冷０.
０５Ｍ Tris緩衝液、ｐＨ７.７）により停止された。Microscintシンチレーシ
ョンカクテル（４０μｌ）を添加して、そのフィルタープレートをパッカードト
ップコートシンチレーションカウンターでカウントした。データは興味のある化
合物のＫｉを測定して解析した（Prusoff & Cheng, 19)。表：受容体結合パラメ
ーター。下記のそのリガンドとの全てのスカッチャード分析は単一であることを
示した。そのリガンドの置換は一部位置換であると仮定された。

【００６９】

【表１】

【００７０】参考文献１．Carlsson. M., Carlsson. A. Interactions between glutamatergic and
monoaminergic systems within the basal ganglia-implications for schizoph
renia and Parkinson's disease. Trends Neural Sci 13: 272-276. 1990. ２．Closse. A.M. [³H]Mesulergine, a selective ligand for 5HT₂ receptor
s. Life Sci. 32: 2485-2495. 1983. ３．Creese. I. Burt. D.R., Snyder S.H. Dopamine receptor binding predi
cts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. S
cience 192: 481-483. 1976. ４．Grandy, D.K., Marchionni. M.A., Makam. H., Stofko. R.E., Alfano. M
., Frothingham. L., Fischer. J.B., Burke-Howie. K.J., Bunzow. J.R., Serv
er. A.C. and Civelli. O. Cloning of the cDNA and gene for a human D₂ dop
amine receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 86: 9762-9766. 1989. ５．Hall. H., Wedel. I., Halldin. C., Kopp. J & Farde, L. Comparison o
f the in vitro Receptor Binding Properties of N-[³H]Methylspiperone and
[³H]raclopride to Rat and Human Brain Membranes. J. Neurochem. 55: 2048-
2057, 1990.

【００７１】６．Kongsamut. S., Roehr. J.E., Cai. J., Hartman, H.B., Weissensee. P.
, Kerman. L.L., Tang. L & Sandrasagra. A. Iloperidone binding to human a
nd rat dopamine and serotonin receptors. Eur J Pharmacol 317: 417-423. 1
996. ７．Leysen. J.E., Gommeren. W. & Laduron. P.M. Spiperone: A ligand of
choice for neuroleptic receptors. Biochem. Pharmacol. 27: 307-328（1997
）. ８．Meltzer. H.Y. Clinical studies on the mechanism of action of cloza
pine: the dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmaco
l 99: S18-S27. 1989. ９．Monsma. F.J., Jr. Shen. Y., Ward, R.P., Hamblin. M.W. & Sibley, D.
R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affini
ty for tricyclic psychotropic drugs. Molec. Pharmacol. 43: 320-327, 1993
. 10. Schmidt. C., Sorensen S.M., Kehne. J.H., Carr. A.A., & Palfreyman.
M.G. The role of 5HT_2Areceptors in antipsychotic activity. Life Sci. 56
: 2209-2222. 1995. 11. Schwinn, D.A., Johnston, G.I., Page, S.O., Mosley. M.J., Wilson. K
.H., Worman. N.P., Campbell, S., Fidock, M.D., Furmess, L.M., Parry-Smit
h, D.J., et al. Cloning and parmacological characterization of human alp
ha-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison wi
th other species homologues. J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 134-142, 1995
. 12. Vargas, H.M. & Gorman. A.J. Vascular alpha-1 adrenergic receptor s
ubthpes in the regulation of arterial pressure. Life Sci. 57: 2291-2308.
1995. 前述の参考文献の全てはここに引例として組み込まれる。

【００７２】実施例３インビトロでのヒト５−ＨＴ_2A、Ｄ₂、５ＨＴ_2Cおよびα_1A受容体に結合する[３
Ｈ]−リガンドの阻害

【表２】本発明の化合物は、その能力がウシ胎児毛細血管内皮細胞の単層の膜を横切っ
て透過する、ＢＢＢ浸透性のためのインビトロのモデルにより示されるように、
血液−脳関門（ＢＢＢ）を通過することができる。

【００７３】ウシ胎児内皮細胞（ＢＢＭＥＣ）輸送実験その方法は、本明細書に引例として組み込まれた以下の文献、Kenneth L. Aud
us et al., Brain Microvessel Endothelial Cell Culture System (Chapter 13
) pp 239-258. In Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism. Ro
nald T. Borchardt et al. eds., Plenum Press. New York 1996、に従って実施
された。その試験化合物は２つの濃度（５.４μＭおよび１６μＭ）で溶解され
て、そのみかけの透過係数はcm／秒単位でPappとして記録され、値は平均±標準
偏差として記録された。

【００７４】実施例３インビトロＢＢＭＥＣ透過性

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/06 9/06 9/10 9/10 25/00 25/00 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１１１４１１４ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ポール・ブラウンアメリカ合衆国ミズーリ州64134．カンザスシティ．ピー・オー・ボックス9708 (72)発明者ゲアリー・エモンズアメリカ合衆国ニュージャージー州07882．ワシントン．オークウッドレーン５ (72)発明者チー−シン・キングアメリカ合衆国ニューヨーク州12159．スリンジャーランズ．ウェイゼンタウェイ 709 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF12 4C086 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA03 ZA05 ZA12 ZA18 ZA36 ZA51 ZA54 ZA66 ZC02 ZC14 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】の化合物またはその製薬上許容され得る塩またはエナンチオマー。
【請求項２】請求項１の化合物を含む医薬組成物および製薬上許容され得
るキャリアー。
【請求項３】以下の工程からなる、式Ｉ【化２】の化合物または製薬上許容され得る塩の製造方法：ａ）化合物７【化３】〔ここでＲ₁はＳｉ(Ｒ₄)：およびＲ₄はＮ−保護ピペリジンアミド８【化４】（ここでＲ₂はアラルキル、Ｃ_1-2アルキルまたはＣＯＯＲ₅であり、Ｒ₅はＣ_1-6
アルキル、アリールまたはアラルキルである）を有するＣ_1-4アルキルである〕
の保護されたフェノールとアルキルリチウムをエーテル性溶媒中で反応させて、
化合物９【化５】を製造し、ｂ）その窒素を脱保護して化合物１０【化６】を製造し；ｃ）有機塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で化合物１０と化合物１
１【化７】（ここでＸは適切な脱離基である）を反応させて、化合物１２【化８】を製造し；ｄ）化合物１２と適切な脱シリル化試薬を反応させて、化合物１３【化９】を製造し；ｅ）化合物１３と適切な硫酸化試薬を有機溶媒中で反応させて、化合物１４【化１０】を製造し；ｆ）プロトン性溶媒中で化合物１４と適切な還元剤を反応させて化合物１５【化１１】を製造し；ｇ）場合により、化合物１５を無機酸または有機酸と反応させて、製薬上許容
され得る酸付加塩を製造する。
【請求項４】アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムである、請求項３に
記載の方法。
【請求項５】エーテル性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３に記
載の方法。
【請求項６】有機塩基がＮ−エチルジイソプロピルアミンである、請求項
３に記載の方法。
【請求項７】極性非プロトン性溶媒がアセトニトリルである、請求項３に
記載の方法。
【請求項８】脱シリル化試薬がテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】エーテル性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３に記
載の方法。
【請求項１０】硫酸化試薬が三酸化硫黄ピリジン錯体である、請求項３に
記載の方法。
【請求項１１】有機溶媒がアセトニトリルである、請求項３に記載の方法
。
【請求項１２】還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項３に記載
の方法。
【請求項１３】プロトン性溶媒がエタノールである、請求項３に記載の方
法。
【請求項１４】患者の５ＨＴ_2a受容体でセロトニンの作用を拮抗すること
により治療可能な病状の治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】化合物が硫酸モノ−(＋)−［３−（｛１−［２−（４−フ
ルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル
）−２−メトキシ−フェニル］エステルまたはその製薬上許容され得る塩である
、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】化合物が硫酸モノ−(−)−［３−（｛１−［２−（４−フ
ルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル
）−２−メトキシ−フェニル］エステルまたはそれの製薬上許容され得る塩であ
る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】精神分裂病の治療に使用するための請求項１に記載の化合
物。
【請求項１８】不安の治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】異型狭心症の治療に使用するための請求項１に記載の化合
物の使用。
【請求項２０】神経性食欲不振の治療に使用するための請求項１に記載の
化合物。
【請求項２１】レーノー症候群の治療に使用するための請求項１に記載の
化合物。
【請求項２２】間欠性跛行の治療に使用するための請求項１に記載の化合
物。
【請求項２３】フィブリン血症の治療に使用するための請求項１に記載の
化合物。
【請求項２４】冠動脈または末梢血管痙攣の治療に使用するための請求項
１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】不整脈の治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】塞栓疾患の治療に使用するための請求項１に記載の化合物
。
【請求項２７】錐体外路症状の治療に使用するための請求項１に記載の化
合物。
【請求項２８】うつ病の治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】双極性障害の治療に使用するための請求項１に記載の化合
物。
【請求項３０】強迫神経症疾患の治療に使用するための請求項１に記載の
化合物。
【請求項３１】不眠症の治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】睡眠時無呼吸症の治療に使用するための請求項１に記載の
化合物。
【請求項３３】式II 【化１２】の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項３４】請求項３３の化合物を含む医薬組成物および製薬上許容さ
れるキャリアー。
【請求項３５】以下の工程からなる、式II 【化１３】の化合物またはその製薬上許容され得る塩の製造方法：ａ）脱保護された化合物２【化１４】（ここでＰｇは適切な保護基を意味する）を水性プロトン性溶媒中のアルカリ重
炭酸塩と反応させて、化合物３【化１５】を製造し；ｂ）化合物３を適切な硫酸化試薬と有機溶媒中で反応させて、化合物４【化１６】を製造し；ｃ）化合物４をアルカリ炭酸塩と水性プロトン性溶媒中で脱保護して、化合
物５【化１７】を提供すること：およびｄ）場合により、化合物５と無機酸または有機酸を反応させて、製薬上許容さ
れ得る酸付加塩を提供する。
【請求項３６】アルカリ重炭酸塩がナトリウム重炭酸塩である、請求項３
５に記載の方法。
【請求項３７】工程ａにおける水性プロトン性溶媒がメタノール−水であ
る、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】硫酸化試薬が三酸化硫黄ピリジン錯体である、請求項３５
に記載の方法。
【請求項３９】有機溶媒がアセトニトリルである、請求項３５に記載の方
法。
【請求項４０】アルカリ炭酸塩がカリウム炭酸塩である、請求項３５に記
載の方法。
【請求項４１】工程ｃにおける水性プロトン性溶媒がメタノール−水であ
る、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】以下の工程からなる、硫酸モノ−（＋）−［３−（｛１−
［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒド
ロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルの製造方法：ａ）治療上十分な量の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを患者に
投与すること；およびｂ）患者から硫酸モノ−（＋）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フ
ェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メ
トキシ−フェニル］エステルを単離すること。
【請求項４３】精神分裂病の治療に使用するための請求項３３に記載の化
合物。
【請求項４４】不安の治療に使用するための請求項３３に記載の化合物。
【請求項４５】異型狭心症の治療に使用するための請求項３３に記載の化
合物。
【請求項４６】神経性食欲不振の治療に使用するための請求項３３に記載
の化合物。
【請求項４７】レーノー症候群の治療に使用するための請求項３３に記載
の化合物。
【請求項４８】間欠性跛行の治療に使用するための請求項３３に記載の化
合物。
【請求項４９】フィブリン血症の治療に使用するための請求項３３に記載
の化合物。
【請求項５０】冠動脈または末梢血管痙攣の治療に使用するための請求項
３３に記載の化合物。
【請求項５１】不整脈の治療に使用するための請求項３３に記載の化合物
。
【請求項５２】塞栓疾患の治療に使用するための請求項３３に記載の化合
物。
【請求項５３】錐体外路症状の治療に使用するための請求項３３に記載の
化合物。
【請求項５４】うつ病の治療に使用するための請求項３３に記載の化合物
。
【請求項５５】双極性障害の治療に使用するための請求項３３に記載の化
合物。
【請求項５６】強迫神経症疾患の治療に使用するための請求項３３に記載
の化合物。
【請求項５７】不眠症の治療に使用するための請求項３３に記載の化合物
。
【請求項５８】睡眠時無呼吸症の治療に使用するための請求項３３に記載
の化合物。
【請求項５９】式III 【化１８】の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項６０】請求項５９の化合物を含む医薬組成物および製薬上許容さ
れ得るキャリアー。
【請求項６１】以下の工程からなる、式III 【化１９】の化合物またはその製薬上許容され得る塩の製造方法：ａ）脱保護された化合物２【化２０】（ここでＰｇは適切な保護基を意味する）とアルカリ重炭酸塩を水性プロトン性
溶媒中で反応させて、化合物３【化２１】を製造し；ｂ）化合物３を適切な硫酸試薬と有機溶媒中で反応させて、化合物４【化２２】を製造し；ｃ）化合物４をアルカリ炭酸塩と水性プロトン性溶媒中で脱保護して、化合
物５【化２３】を製造すること：およびｄ）場合により化合物５と無機酸または有機酸を反応させて、製薬上許容され
得る酸付加塩を製造する。
【請求項６２】アルカリ重炭酸塩が炭酸水素ナトリウムである、請求項６
１に記載の方法。
【請求項６３】工程ａにおける水性プロトン性溶媒がメタノール−水であ
る、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】硫酸化試薬が三酸化硫黄ピリジン錯体である、請求項６１
に記載の方法。
【請求項６５】有機溶媒がアセトニトリルである、請求項６１に記載の方
法。
【請求項６６】アルカリ炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項６１に記載
の方法。
【請求項６７】工程ｃにおける水性プロトン性溶媒がメタノール−水であ
る、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】以下の工程よりなる、硫酸モノ−（−）−［３−（｛１−
［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−ピペリジン−イル｝ヒドロキシ−
メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルの製造方法：ａ）治療上有効な量の（−）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを患者に
投与すること；およびｂ）患者から硫酸モノ−（−）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フ
ェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メ
トキシ−フェニル］エステルを単離すること。
【請求項６９】精神分裂病の治療に使用するための請求項５９に記載の化
合物。
【請求項７０】不安の治療に使用するための請求項５９に記載の化合物。
【請求項７１】異型強心症の治療に使用するための請求項５９に記載の化
合物。
【請求項７２】神経性食欲不振の治療に使用するための請求項５９に記載
の化合物。
【請求項７３】レーノー症候群の治療に使用するための請求項５９に記載
の化合物。
【請求項７４】間欠性跛行の治療に使用するための請求項５９に記載の化
合物。
【請求項７５】冠動脈痙攣または末梢血管痙攣の治療に使用するための請
求項５９に記載の化合物。
【請求項７６】フィブリン血症の治療に使用するための請求項５９に記載
の化合物。
【請求項７７】不整脈の治療に使用するための請求項５９に記載の化合物
。
【請求項７８】塞栓疾患の治療に使用するための請求項５９に記載の化合
物。
【請求項７９】錐体外路症状の治療に使用するための請求項５９に記載の
化合物。
【請求項８０】うつ病の治療に使用するための請求項５９に記載の化合物
。
【請求項８１】双極性疾患の治療に使用するための請求項５９に記載の化
合物。
【請求項８２】強迫神経症疾患の治療に使用するための請求項５９に記載
の化合物。
【請求項８３】不眠症の治療に使用するための請求項５９に記載の化合物
。
【請求項８４】睡眠時無呼吸症の治療に使用するための請求項５９に記載
の化合物。
【請求項８５】以下の工程からなる式IV 【化２４】の化合物、その（＋）または（−）立体異性体またはその製薬上許容され得る塩
の製造方法：ａ）酸素−保護された化合物１０【化２５】（ここでＲ₁はＳｉ(Ｒ₄)₃であり、Ｒ₄はＣ_1-6アルキルである）と、化合物１６【化２６】（ここでＸはハロゲンである）の酸ハライドを反応させて、化合物１７【化２７】を製造し；ｂ）化合物１７を還元して、化合物１８【化２８】を製造し；ｃ）化合物１８を脱保護して、化合物１【化２９】を製造する。
【請求項８６】以下の工程からなる、単一の（＋）エナンチオマーとして
の式IV 【化３０】の化合物の製造方法：ａ）化合物１８【化３１】（ここでＲ₁は上記の意味である）の保護フェノールを分割試薬と反応させて、
ジアステレオマーの混合物として化合物１９【化３２】（ここでＲは適切な分割基部分である）を製造し；ｂ）化合物１９の単一のジアステレオマーを単離して；ｃ）化合物１９を脱保護して、化合物２０【化３３】を製造し；ｄ）その分割基部分を加水分解して（＋）化合物１【化３４】を製造する。
【請求項８７】式Ｖ【化３５】の化合物、立体異性体またはその製薬上許容され得る塩。上記式中、Ｒ₁はＨ、Ｓｉ(Ｒ₄)₃、またはＣＯＣ_1-6アルキル（ここでＲ₄はアルキルであ
る）、Ｒ₂は場合によりアラルキルである、ＣＯＯＲ₅またはＨで置換され（ここで場
合により置換されたアラルキルは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃、Ｃ_1- ₆ アルコキシまたはヒドロキシから各々独立に選択された１、２または３つの置
換基で適切に置換された部分を意味し、Ｒ₅はＣ_1-6アルキル、アリールまたはア
ラルキルである）、ＱはＣ＝ＯまたはＣＨＯＲ₆（ここでＲ₆はＨまたはＣＯＣ_1-6アルキルである
）を示す。
【請求項８８】Ｒ₁がＳｉ(Ｒ₄)₃、ＱがＣ＝Ｏおよび、Ｒ₂がＣＯＯＲ₅で
ある、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】Ｒ₁がＳｉ(Ｒ₄)₃、ＱがＣ＝Ｏおよび、Ｒ₂がＨである、請
求項８７に記載の化合物。
【請求項９０】Ｒ₁がＳｉ(Ｒ₄)₃、ＱがＣ＝Ｏおよび、Ｒ2が場合により置
換されたアラルキルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９１】Ｒ₁がＣＯＣ_1-6アルキル、ＱがＣＨ₂ＯＲ₆、Ｒ₂は場合に
より置換されたアラルキルであり、Ｒ₆はＣＯＣ_1-6アルキルである、請求項８７
に記載の化合物。
【請求項９２】Ｒ₁がＨであり、ＱがＣＨ₂ＯＲ₆であり、Ｒ₂が場合により
置換されたアラルキルであり、Ｒ₆がＣＯＣ_1-6アルキルである、請求項８７に記
載の化合物。
【請求項９３】場合により置換されたアラルキルが場合により置換された
フェニルエチルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９４】化合物が４−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラ
ニルオキシ−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９５】化合物が４−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラ
ニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジンである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９６】化合物が｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
ル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニ
ルオキシ−フェニル）−メタノンである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９７】化合物が酢酸（３−アセトキシ−２−メトキシフェニル）
−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル
｝−メチルエステルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９８】化合物が酢酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−
エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニ
ル）−メチルエステルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９９】以下の工程からなる、適切な試料から式Ｉ【化３６】の化合物またはそのエナンチオマーを単離する方法：ａ）患者に治療上十分な量の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）
−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを
投与して、その患者からその試料を集めること、およびｂ）場合により式Ｉの化合物またはそれのエナンチオマーを分離するための
試料を調製すること、およびｃ）その試料から式Ｉの化合物または少なくとも１つのエナンチオマーを分
離する。
【請求項１００】試料が血漿である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】試料が尿である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】分離法がクロマトグラフィーによるものである、請求項
９９に記載の方法。
【請求項１０３】製薬上活性な化合物として使用するための、請求項１に
記載の化合物。
【請求項１０４】製薬上活性な化合物として使用するための、請求項３３
に記載の化合物。
【請求項１０５】製薬上活性な化合物として使用するための、請求項５９
に記載の化合物。