JPH0543547A - Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤 - Google Patents
Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤Info
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- JPH0543547A JPH0543547A JP20065191A JP20065191A JPH0543547A JP H0543547 A JPH0543547 A JP H0543547A JP 20065191 A JP20065191 A JP 20065191A JP 20065191 A JP20065191 A JP 20065191A JP H0543547 A JPH0543547 A JP H0543547A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】下記化１に示す化学構造式（式中、Ｘは水素原
子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、低級アルキル基または低級アルキルオキシ基を示
し、Ｚは水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはホル
ミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４の整
数を示し、Ｒは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ2Ｒ1、−ＯＲ1
（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示し、ａ
は０から４の整数を示す）を示す。）で示されるＮ−
（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体。 【化１】 【効果】本発明に係わる化合物は、トロンボキサンＡ２
拮抗作用および合成阻害作用を有するため、血栓予防剤
および抗アレルギー剤として有効である。
子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、低級アルキル基または低級アルキルオキシ基を示
し、Ｚは水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはホル
ミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４の整
数を示し、Ｒは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ2Ｒ1、−ＯＲ1
（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示し、ａ
は０から４の整数を示す）を示す。）で示されるＮ−
（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体。 【化１】 【効果】本発明に係わる化合物は、トロンボキサンＡ２
拮抗作用および合成阻害作用を有するため、血栓予防剤
および抗アレルギー剤として有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−（３−ピリジ
ルアルキル）スルホンアミド誘導体、およびそれを含有
するトロンボキサンＡ2合成阻害剤、トロンボキサンＡ2
拮抗剤、プロスタグランディンＨ2拮抗剤、抗血栓剤お
よび抗アレルギー剤に関するものである。
ルアルキル）スルホンアミド誘導体、およびそれを含有
するトロンボキサンＡ2合成阻害剤、トロンボキサンＡ2
拮抗剤、プロスタグランディンＨ2拮抗剤、抗血栓剤お
よび抗アレルギー剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】心筋梗塞や脳梗塞とい
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これを
有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。こ
れらの疾患の原因としては、血小板当の細胞より生じる
強力な血小板凝集物質であるトロンボキサンＡ2（ＴＸ
Ａ2）が重要な働きをしており、この作用を阻害するこ
とが血栓形成を阻止する上での有効な手段であることが
知られている。
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これを
有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。こ
れらの疾患の原因としては、血小板当の細胞より生じる
強力な血小板凝集物質であるトロンボキサンＡ2（ＴＸ
Ａ2）が重要な働きをしており、この作用を阻害するこ
とが血栓形成を阻止する上での有効な手段であることが
知られている。
【０００３】また、アレルギーや喘息にも、ＴＸＡ2や
ロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）などのケミカルメディエ
ーターが平滑筋収縮物質として関与しており、ＴＸＡ2
の作用を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一
つである。
ロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）などのケミカルメディエ
ーターが平滑筋収縮物質として関与しており、ＴＸＡ2
の作用を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一
つである。
【０００４】このような観点から、ＴＸＡ2の生成を阻
害する合成阻害剤やＴＸＡ2拮抗剤等がすでに知られて
いるが、いずれも問題を含んでいる。例えばダゾキシベ
ン（Ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒ
ｅｌ）等の生合成阻害剤は、トロンボキサン合成酵素を
阻害するため、逆にこの酵素の基質であるプロスタグラ
ンディンＨ2（ＰＧＨ2）を蓄積することになる。ＰＧＨ
2自身もＴＸＡ2と同様に血小板凝集作用や平滑筋収縮作
用をもち、さらにＰＧＨ2から生成されるＰＧＥ2等のプ
ロスタグランディンも同様の作用をもっている。従っ
て、ＴＸＡ2の生成を阻害したにもかかわらず、これに
代わる凝集物質や収縮物質を生み出すことになり、この
ことが、実際の薬剤の効果を半減させてしまうことにな
っている。一方、Ｓ−１４５やダルトロバン（Ｄａｌｔ
ｒｏｂａｎ）等のＴＸＡ2拮抗薬はＴＸＡ2リセプターに
拮抗するため、ＴＸＡ2の生成量が少ない場合にはこれ
に拮抗して有効な阻害作用を示すが、ＴＸＡ2の生成が
過剰になってくると、その有効性は減少する。
害する合成阻害剤やＴＸＡ2拮抗剤等がすでに知られて
いるが、いずれも問題を含んでいる。例えばダゾキシベ
ン（Ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒ
ｅｌ）等の生合成阻害剤は、トロンボキサン合成酵素を
阻害するため、逆にこの酵素の基質であるプロスタグラ
ンディンＨ2（ＰＧＨ2）を蓄積することになる。ＰＧＨ
2自身もＴＸＡ2と同様に血小板凝集作用や平滑筋収縮作
用をもち、さらにＰＧＨ2から生成されるＰＧＥ2等のプ
ロスタグランディンも同様の作用をもっている。従っ
て、ＴＸＡ2の生成を阻害したにもかかわらず、これに
代わる凝集物質や収縮物質を生み出すことになり、この
ことが、実際の薬剤の効果を半減させてしまうことにな
っている。一方、Ｓ−１４５やダルトロバン（Ｄａｌｔ
ｒｏｂａｎ）等のＴＸＡ2拮抗薬はＴＸＡ2リセプターに
拮抗するため、ＴＸＡ2の生成量が少ない場合にはこれ
に拮抗して有効な阻害作用を示すが、ＴＸＡ2の生成が
過剰になってくると、その有効性は減少する。
【０００５】従って、このような場合には、ＴＸＡ2の
生成そのものを阻害することが必要となってくる。
生成そのものを阻害することが必要となってくる。
【０００６】
【発明が解決しようとしている課題】本発明者等は、多
くの新規なＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミ
ド誘導体を合成しそれらの薬理活性を鋭意検討した結
果、特定の誘導体が、ＴＸＡ2合成阻害作用とともにＴ
ＸＡ2拮抗作用を有することを見いだし、このことによ
り、上述した合成阻害剤や拮抗剤がもつ問題点を解決で
きることがわかった。
くの新規なＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミ
ド誘導体を合成しそれらの薬理活性を鋭意検討した結
果、特定の誘導体が、ＴＸＡ2合成阻害作用とともにＴ
ＸＡ2拮抗作用を有することを見いだし、このことによ
り、上述した合成阻害剤や拮抗剤がもつ問題点を解決で
きることがわかった。
【０００７】本発明は、新規で有用なＮ−（３−ピリジ
ルアルキル）スルホンアミド誘導体を提供することを目
的とする。
ルアルキル）スルホンアミド誘導体を提供することを目
的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記目的に沿う本発明
は、下記の本発明による。
は、下記の本発明による。
【０００９】下記の化２
【化２】 （式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
ルオキシ基を示し、Ｚは水素、低級アルキル基、低級ア
ルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、またはホルミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞ
れ０から４の整数を示し、Ｒは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ
2Ｒ1、−ＯＲ1（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル
基を示し、ａは０から４の整数を示す）を示す。）で示
されるＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘
導体。
ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
ルオキシ基を示し、Ｚは水素、低級アルキル基、低級ア
ルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、またはホルミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞ
れ０から４の整数を示し、Ｒは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ
2Ｒ1、−ＯＲ1（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル
基を示し、ａは０から４の整数を示す）を示す。）で示
されるＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘
導体。
【００１０】 前記化２に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキ
サンＡ2合成阻害剤。
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキ
サンＡ2合成阻害剤。
【００１１】 前記化２に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキ
サンＡ2拮抗剤。
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキ
サンＡ2拮抗剤。
【００１２】 前記化２に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するプロスタグ
ランディンＨ2拮抗剤。
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するプロスタグ
ランディンＨ2拮抗剤。
【００１３】 前記化２に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有する抗血栓剤。
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有する抗血栓剤。
【００１４】 前記化２に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有する抗アレルギ
ー剤。
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有する抗アレルギ
ー剤。
【００１５】上記化２の式中Ｘの定義において、ハロゲ
ン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素が挙げられ、低
級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ
カルボニルのアルキル部分としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ブ
チル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような炭素
原子１から４個を有する直鎖状、環状または分枝鎖状の
アルキル基が好適である。
ン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素が挙げられ、低
級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ
カルボニルのアルキル部分としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ブ
チル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような炭素
原子１から４個を有する直鎖状、環状または分枝鎖状の
アルキル基が好適である。
【００１６】本化合物は、トロンボキサン合成阻害作用
をもつためＴＸＡ2の産生抑制とともに前述したＰＧＨ2
の産生を増大させる。しかしながら本化合物はＴＸＡ2
拮抗作用も併せもつため、ＰＧＨ2の作用をリセプター
部位においてＴＸＡ2と同様に阻害する。従って、本化
合物は有効な血栓予防剤および抗アレルギー剤となりう
る。さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ2は血管壁にお
いてＰＧＩ2に変換され、これが血栓形成を阻害するこ
とがわかっているため、本化合物はより有効な予防薬と
なりうる。
をもつためＴＸＡ2の産生抑制とともに前述したＰＧＨ2
の産生を増大させる。しかしながら本化合物はＴＸＡ2
拮抗作用も併せもつため、ＰＧＨ2の作用をリセプター
部位においてＴＸＡ2と同様に阻害する。従って、本化
合物は有効な血栓予防剤および抗アレルギー剤となりう
る。さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ2は血管壁にお
いてＰＧＩ2に変換され、これが血栓形成を阻害するこ
とがわかっているため、本化合物はより有効な予防薬と
なりうる。
【００１７】本発明の化合物は場合により、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属塩などや塩酸塩など
で得られる。
ム、カリウムのようなアルカリ金属塩などや塩酸塩など
で得られる。
【００１８】本発明のＮ−（３−ピリジルアルキル）ス
ルホンアミド誘導体は下記化３に示される
ルホンアミド誘導体は下記化３に示される
【化３】 （式中Ｚは、Ｚは水素、低級アルキル基、低級アルキル
オキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ま
たはホルミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０か
ら４の整数を示し、Ａは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ2Ｒ1、
−ＯＲ1（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示
し、ａは０から４の整数を示す）、または保護されたヒ
ドロキシ基を示す。）Ｎ−（３−ピリジルアルキル）ア
ミン誘導体と、下記化４に示される
オキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ま
たはホルミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０か
ら４の整数を示し、Ａは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ2Ｒ1、
−ＯＲ1（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示
し、ａは０から４の整数を示す）、または保護されたヒ
ドロキシ基を示す。）Ｎ−（３−ピリジルアルキル）ア
ミン誘導体と、下記化４に示される
【化４】 （式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
ルオキシ基を示す。）ベンゼンスルホニルクロリド誘導
体を適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で
反応させ、必要により得られた生成物を加水分解するこ
とによって得られる。
ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
ルオキシ基を示す。）ベンゼンスルホニルクロリド誘導
体を適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で
反応させ、必要により得られた生成物を加水分解するこ
とによって得られる。
【００１９】また、Ａが保護されたヒドロキシ基のとき
は、脱保護反応を行ったのち、−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ
2Ｒ1、−ＯＲ1（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル
基を示し、ａは０から４の整数を示す）へ変換し、必要
により得られた生成物を加水分解することによって得ら
れる。
は、脱保護反応を行ったのち、−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ
2Ｒ1、−ＯＲ1（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル
基を示し、ａは０から４の整数を示す）へ変換し、必要
により得られた生成物を加水分解することによって得ら
れる。
【００２０】保護されたヒドロキシ基とは、例えばメト
キシメチルオキシ基やメトキシエトキシメチルオキシ基
等を示す。
キシメチルオキシ基やメトキシエトキシメチルオキシ基
等を示す。
【００２１】前記化３で示されるＮ−（３−ピリジルア
ルキル）アミン誘導体は、下記化５で示される
ルキル）アミン誘導体は、下記化５で示される
【化５】 （式中、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４の整数を示
し、Ａは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ2Ｒ1、−ＯＲ1（ただ
し、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示し、ａは０か
ら４の整数を示す）、または保護されたヒドロキシ基を
示す。）ケトン誘導体をギ酸アンモニウムを用いて還元
的アミノ化（Ｌｅｕｃｋａｒｔ反応）を行い、必要なら
ばこれを加水分解することによって得られる。
し、Ａは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ2Ｒ1、−ＯＲ1（ただ
し、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示し、ａは０か
ら４の整数を示す）、または保護されたヒドロキシ基を
示す。）ケトン誘導体をギ酸アンモニウムを用いて還元
的アミノ化（Ｌｅｕｃｋａｒｔ反応）を行い、必要なら
ばこれを加水分解することによって得られる。
【００２２】あるいは前記化３を有するＮ−（３−ピリ
ジルアルキル）アミン誘導体は、下記化６に示される
ジルアルキル）アミン誘導体は、下記化６に示される
【化６】 （式中、Ａは、−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ2Ｒ1、−ＯＲ1（た
だし、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示し、ａは０
から４の整数を示す）、または保護されたヒドロキシ基
または水素を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４
の整数を示す。）ニトリル誘導体を飽和アンモニア性メ
タノール中、加圧条件下、適当な触媒（好ましくはラネ
ーニッケル）存在下、接触還元し、必要に応じアミンを
保護することによって得られる。
だし、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示し、ａは０
から４の整数を示す）、または保護されたヒドロキシ基
または水素を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４
の整数を示す。）ニトリル誘導体を飽和アンモニア性メ
タノール中、加圧条件下、適当な触媒（好ましくはラネ
ーニッケル）存在下、接触還元し、必要に応じアミンを
保護することによって得られる。
【００２３】あるいは、前記化３を有するＮ−（３−ピ
リジルアルキル）アミン誘導体は、下記化７に示される
リジルアルキル）アミン誘導体は、下記化７に示される
【化７】 （式中、Ａは、−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ2Ｒ1、−ＯＲ1（た
だし、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示し、ａは０
から４の整数を示す）、または保護されたヒドロキシ基
または水素を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４
の整数を示す。）カルボン酸誘導体をジフェニルホスフ
ォリルアジドを用いてＣｕｒｔｉｕｓ転移させた後、ア
ルコール（好ましくはベンジルアルコールやｔ−ブタノ
ール）を反応させることにより得られ、必要ならば加水
分解することにより得られる。
だし、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示し、ａは０
から４の整数を示す）、または保護されたヒドロキシ基
または水素を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４
の整数を示す。）カルボン酸誘導体をジフェニルホスフ
ォリルアジドを用いてＣｕｒｔｉｕｓ転移させた後、ア
ルコール（好ましくはベンジルアルコールやｔ−ブタノ
ール）を反応させることにより得られ、必要ならば加水
分解することにより得られる。
【００２４】本発明のＮ−（３−ピリジルアルキル）ス
ルホンアミド誘導体は、トロンボキサンＡ2拮抗剤、プ
ロスタグランディンＨ2拮抗剤、トロンボキサンＡ2合成
阻害剤、およびトロンボキサンＡ2に起因される疾患に
有効な予防剤、例えば抗血栓剤、抗アレルギー剤として
使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成人１
日量１０〜６００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。
ルホンアミド誘導体は、トロンボキサンＡ2拮抗剤、プ
ロスタグランディンＨ2拮抗剤、トロンボキサンＡ2合成
阻害剤、およびトロンボキサンＡ2に起因される疾患に
有効な予防剤、例えば抗血栓剤、抗アレルギー剤として
使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成人１
日量１０〜６００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。
【００２５】本発明の化合物は有効成分または有効成分
のひとつとして単独もしくは通常の方法で製剤担体また
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体または賦形剤の例として
は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブ
ドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。
のひとつとして単独もしくは通常の方法で製剤担体また
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体または賦形剤の例として
は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブ
ドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。
【００２６】次に実施例および試験例を示して本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定
されるものではない。
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定
されるものではない。
【００２７】
［実施例１］ （１） 窒素雰囲気下、マグネシウム ２．０３ｇを５
ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、ブロモ−４−
メトキシメチルオキシベンゼン １６．４５ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン溶液を滴下し、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬
を生成させる。１５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを
加えて希釈し、０℃に冷却後、ピリジン−３−アルデヒ
ド ７．９６ｇの２０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン溶液
を滴下する。２４時間撹拌後、反応混合物に飽和食塩水
を加えて、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出
する。
ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、ブロモ−４−
メトキシメチルオキシベンゼン １６．４５ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン溶液を滴下し、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬
を生成させる。１５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを
加えて希釈し、０℃に冷却後、ピリジン−３−アルデヒ
ド ７．９６ｇの２０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン溶液
を滴下する。２４時間撹拌後、反応混合物に飽和食塩水
を加えて、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出
する。
【００２８】有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）
溶出画分より、α−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−３−ピリジルメタノール １４．０９ｇが得られ
る。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）
溶出画分より、α−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−３−ピリジルメタノール １４．０９ｇが得られ
る。
【００２９】（２） α−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−３−ピリジルメタノール ２．０６ｇを１
００ｍｌのクロロホルムに溶解し、活性二酸化マンガン
４．３８ｇを加え、室温で２４時間撹拌する。反応混
合物を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去すると、４−メ
トキシメチルオキシフェニル ３−ピリジル ケトン
２．０１ｇが得られる。
フェニル）−３−ピリジルメタノール ２．０６ｇを１
００ｍｌのクロロホルムに溶解し、活性二酸化マンガン
４．３８ｇを加え、室温で２４時間撹拌する。反応混
合物を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去すると、４−メ
トキシメチルオキシフェニル ３−ピリジル ケトン
２．０１ｇが得られる。
【００３０】（３） ０℃に冷却した４−メトキシメチ
ルオキシフェニル ３−ピリジルケトン ２．０１ｇの
塩化メチレン３５ｍｌの溶液に、四塩化チタン２．０１
ｇの塩化メチレン ３５ｍｌの溶媒を滴下し、室温で２
時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和
し、酢酸エチル２００ｍｌを加え有機層を分離する。水
層から酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧
留去すると、４−ヒドロキシフェニル３−ピリジル ケ
トン １．３２ｇが得られる。
ルオキシフェニル ３−ピリジルケトン ２．０１ｇの
塩化メチレン３５ｍｌの溶液に、四塩化チタン２．０１
ｇの塩化メチレン ３５ｍｌの溶媒を滴下し、室温で２
時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和
し、酢酸エチル２００ｍｌを加え有機層を分離する。水
層から酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧
留去すると、４−ヒドロキシフェニル３−ピリジル ケ
トン １．３２ｇが得られる。
【００３１】（４） ４−ヒドロキシフェニル ３−ピ
リジル ケトン １．３２ｇと、ブロモ酢酸エチル
１．３３ｇの２００ｍｌアセトン溶液に炭酸カリウム
１．１０ｇを加え１４時間還流させる。反応混合物を減
圧下濃縮させ、飽和食塩水を加えて塩化メチレンで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去する。
リジル ケトン １．３２ｇと、ブロモ酢酸エチル
１．３３ｇの２００ｍｌアセトン溶液に炭酸カリウム
１．１０ｇを加え１４時間還流させる。反応混合物を減
圧下濃縮させ、飽和食塩水を加えて塩化メチレンで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去する。
【００３２】得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より、４−
ニコチノイルフェニルオキシ酢酸エチル １．８４ｇが
得られる。
トグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より、４−
ニコチノイルフェニルオキシ酢酸エチル １．８４ｇが
得られる。
【００３３】（５） ４−ニコチノイルフェニルオキシ
酢酸エチル ０．４１ｇおよびギ酸アンモニウム ０．
９１ｇを１６５℃に加熱しながら撹拌する。反応混合物
に水を加え、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／
ｖ）混合溶媒で抽出後、この水層をエタノールで共沸す
ることにより水を留去し、エタノール可溶部分を濾別す
る。
酢酸エチル ０．４１ｇおよびギ酸アンモニウム ０．
９１ｇを１６５℃に加熱しながら撹拌する。反応混合物
に水を加え、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／
ｖ）混合溶媒で抽出後、この水層をエタノールで共沸す
ることにより水を留去し、エタノール可溶部分を濾別す
る。
【００３４】この濾液に１ｍｌ６規定塩酸を加え、エタ
ノールで共沸することによりエステル化する。この粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール−アンモニア水（１００：１
０：１ｖ／ｖ）溶出画分より、４−［アミノ−（３−ピ
リジル）メチル］フェニルオキシ酢酸エチル０．１９ｇ
が得られる。
ノールで共沸することによりエステル化する。この粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール−アンモニア水（１００：１
０：１ｖ／ｖ）溶出画分より、４−［アミノ−（３−ピ
リジル）メチル］フェニルオキシ酢酸エチル０．１９ｇ
が得られる。
【００３５】（６） ４−［アミノ−（３−ピリジル）
メチル］フェニルオキシ酢酸エチル０．１９ｇとトリエ
チルアミン ０．０８ｇの８ｍｌ塩化メチレン溶液にｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド ０．１７ｇを加
え、１３時間撹拌する。２規定塩酸を加え有機層を分離
した後、水層からクロロホルムで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去する。得られた残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ
り、４−［４−クロロベンゼンスルホンアミド−（３−
ピリジル）メチル］フェニルオキシ酢酸エチル ０．１
５ｇが得られる。このものの分光学的データは下記の化
８の構造式を支持する。
メチル］フェニルオキシ酢酸エチル０．１９ｇとトリエ
チルアミン ０．０８ｇの８ｍｌ塩化メチレン溶液にｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド ０．１７ｇを加
え、１３時間撹拌する。２規定塩酸を加え有機層を分離
した後、水層からクロロホルムで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去する。得られた残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ
り、４−［４−クロロベンゼンスルホンアミド−（３−
ピリジル）メチル］フェニルオキシ酢酸エチル ０．１
５ｇが得られる。このものの分光学的データは下記の化
８の構造式を支持する。
【化８】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．２７（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、５．５７（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、６．５０−７．６７（１Ｈ、ｍ）、８．２３−
８．４７（２Ｈ、ｍ）。
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、５．５７（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、６．５０−７．６７（１Ｈ、ｍ）、８．２３−
８．４７（２Ｈ、ｍ）。
【００３６】［実施例２］４−［４−クロロベンゼンス
ルホンアミド−（３−ピリジル）メチル］フェニルオキ
シ酢酸エチル ５９．２ｍｇの５ｍｌエタノール溶液
に、０．１３ｍｌ２規定水酸化ナトリウム水溶液を加
え、１５分間撹拌する。反応混合物を濃縮して得られる
結晶を濾取し、これをエタノール−水から再結晶後、充
分に水洗すると、４−［４−クロロベンゼンスルホンア
ミド−（３−ピリジル）メチル］フェニルオキシ酢酸
２０．５ｍｇが得られる。
ルホンアミド−（３−ピリジル）メチル］フェニルオキ
シ酢酸エチル ５９．２ｍｇの５ｍｌエタノール溶液
に、０．１３ｍｌ２規定水酸化ナトリウム水溶液を加
え、１５分間撹拌する。反応混合物を濃縮して得られる
結晶を濾取し、これをエタノール−水から再結晶後、充
分に水洗すると、４−［４−クロロベンゼンスルホンア
ミド−（３−ピリジル）メチル］フェニルオキシ酢酸
２０．５ｍｇが得られる。
【００３７】このものの分光学的データは下記の化９の
構造式を支持する。
構造式を支持する。
【化９】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6） δ：４．５８（２Ｈ
ｓ）、５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７
７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．００−７．７０
（１０Ｈ、ｍ）、８．２６−８．４５（２Ｈ、ｍ）、
８．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
ｓ）、５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７
７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．００−７．７０
（１０Ｈ、ｍ）、８．２６−８．４５（２Ｈ、ｍ）、
８．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
【００３８】［実施例３］ （１） 窒素雰囲気下、乾燥エタノール３０ｍｌに、ナ
トリウム ０．３３ｇを加え、ナトリウムが溶けてから
ジエチル シアノメチルホスフォネート ２．５８ｇ
の１０ｍｌ乾燥エタノールを溶液を滴下し、１０分間撹
拌する。４−メトキシメチルオキシフェニル ３−ピリ
ジル ケトン ３．２２ｇの１０ｍｌ乾燥エタノール溶
液を滴下し、７２時間還流後、溶媒を減圧留去する。
トリウム ０．３３ｇを加え、ナトリウムが溶けてから
ジエチル シアノメチルホスフォネート ２．５８ｇ
の１０ｍｌ乾燥エタノールを溶液を滴下し、１０分間撹
拌する。４−メトキシメチルオキシフェニル ３−ピリ
ジル ケトン ３．２２ｇの１０ｍｌ乾燥エタノール溶
液を滴下し、７２時間還流後、溶媒を減圧留去する。
【００３９】これに水を加えて、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（５：９５ｖ／ｖ）溶出画分より、（Ｅ＋Ｚ）−
３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３
−ピリジル）アクリロニトリル ３．４７ｇが得られ
る。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（５：９５ｖ／ｖ）溶出画分より、（Ｅ＋Ｚ）−
３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３
−ピリジル）アクリロニトリル ３．４７ｇが得られ
る。
【００４０】（２） （Ｅ＋Ｚ）−３−（４−メトキシ
メチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）アクリ
ロニトリル ３．００ｇと水素化ホウ素ナトリウム
３．００ｇを７０ｍｌエタノールに溶解し、３０分間還
流する。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、塩化メチ
レンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
メチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）アクリ
ロニトリル ３．００ｇと水素化ホウ素ナトリウム
３．００ｇを７０ｍｌエタノールに溶解し、３０分間還
流する。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、塩化メチ
レンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
【００４１】得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２ｖ
／ｖ）溶出画分より、３−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−３−（３−ピリジル）プロピロニトリル
２．０１ｇが得られる。
トグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２ｖ
／ｖ）溶出画分より、３−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−３−（３−ピリジル）プロピロニトリル
２．０１ｇが得られる。
【００４２】（３） 窒素雰囲気下、３−（４−メトキ
シメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）プロ
ピロニトリル ３．７２ｇを１５０ｍｌのトルエンに溶
解し、−７８℃に冷却する。１．５Ｍのジイソブチルア
ルミニウムハイドライドのトルエン溶液３０ｍｌを加
え、同温で２．５時間撹拌する。室温に戻して、反応混
合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらにロ
ッセル塩水溶液を加え、有機層を分離する。
シメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）プロ
ピロニトリル ３．７２ｇを１５０ｍｌのトルエンに溶
解し、−７８℃に冷却する。１．５Ｍのジイソブチルア
ルミニウムハイドライドのトルエン溶液３０ｍｌを加
え、同温で２．５時間撹拌する。室温に戻して、反応混
合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらにロ
ッセル塩水溶液を加え、有機層を分離する。
【００４３】水層から酢酸エチルで抽出し、有機層をあ
わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩
化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より、３−（４
−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）プロピオンアルデヒド １．９３ｇが得られる。
わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩
化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より、３−（４
−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）プロピオンアルデヒド １．９３ｇが得られる。
【００４４】（４） ３−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−３−（３−ピリジル）プロピオンアルデヒ
ド １．９３ｇを１００ｍｌのアセトンに溶解して０℃
に冷却し、２．６７ＭのＪｏｎｅｓ試薬 ３．３２ｍｌ
を加える。０℃で１０分間撹拌後、イソプロパノール
２ｍｌを加えた後減圧留去する。２規定水酸化ナトリウ
ムで中和し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
フェニル）−３−（３−ピリジル）プロピオンアルデヒ
ド １．９３ｇを１００ｍｌのアセトンに溶解して０℃
に冷却し、２．６７ＭのＪｏｎｅｓ試薬 ３．３２ｍｌ
を加える。０℃で１０分間撹拌後、イソプロパノール
２ｍｌを加えた後減圧留去する。２規定水酸化ナトリウ
ムで中和し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
【００４５】有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。塩化メチレ
ン−ヘキサンより再結晶して、３−（４−メトキシメチ
ルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）プロピオン
酸 ０．９４ｇを得る。
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。塩化メチレ
ン−ヘキサンより再結晶して、３−（４−メトキシメチ
ルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）プロピオン
酸 ０．９４ｇを得る。
【００４６】（５） ３−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−３−（３−ピリジル）プロピオン酸 ９３
３ｍｇと、ジフェニルホスフォリルアジド ８９４ｍ
ｇ、及びトリエチルアミン ３２９ｍｇを３０ｍｌの乾
燥ベンゼンに溶解し、３時間加熱還流する。反応混合物
にベンジルアルコール ３５１ｍｇを加え、１５時間加
熱還流する。
フェニル）−３−（３−ピリジル）プロピオン酸 ９３
３ｍｇと、ジフェニルホスフォリルアジド ８９４ｍ
ｇ、及びトリエチルアミン ３２９ｍｇを３０ｍｌの乾
燥ベンゼンに溶解し、３時間加熱還流する。反応混合物
にベンジルアルコール ３５１ｍｇを加え、１５時間加
熱還流する。
【００４７】反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層と２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル−塩化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ
−［２−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−２−
（３−ピリジル）エチル］ベンジルオキシカルボキサミ
ド ７４０ｍｇが得られる。
ルで抽出し、有機層と２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル−塩化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ
−［２−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−２−
（３−ピリジル）エチル］ベンジルオキシカルボキサミ
ド ７４０ｍｇが得られる。
【００４８】（６） 窒素雰囲気下、Ｎ−［２−（４−
メトキシメチルオキシフェニル）−２−（３−ピリジ
ル）エチル］ベンジルオキシカルボキサミド ０．７４
ｇを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、１．
６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１．３４ｍｌ
を滴下し、Ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド
０．４４ｇを加え、２５分間撹拌する。
メトキシメチルオキシフェニル）−２−（３−ピリジ
ル）エチル］ベンジルオキシカルボキサミド ０．７４
ｇを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、１．
６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１．３４ｍｌ
を滴下し、Ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド
０．４４ｇを加え、２５分間撹拌する。
【００４９】反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
−塩化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［２−（４−
メトキシメチルオキシフェニル）−２−（３−ピリジ
ル）エチル］ベンジルオキシカルボキサミド ０．９２
ｇが得られる。
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
−塩化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［２−（４−
メトキシメチルオキシフェニル）−２−（３−ピリジ
ル）エチル］ベンジルオキシカルボキサミド ０．９２
ｇが得られる。
【００５０】（７） Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−２−（３−ピリジル）エチル］ベンジルオキシカ
ルボキサミド ０．９２ｇを２０ｍｌのメタノールに溶
解し、６規定塩酸１ｍｌを加え、６０℃で３．５時間撹
拌する。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加
えた後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性にす
る。
ニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−２−（３−ピリジル）エチル］ベンジルオキシカ
ルボキサミド ０．９２ｇを２０ｍｌのメタノールに溶
解し、６規定塩酸１ｍｌを加え、６０℃で３．５時間撹
拌する。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加
えた後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性にす
る。
【００５１】有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去するとＮ−（４−クロロベンゼン
スルホニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（３−ピリジル）エチル］ベンジルオキシカルボ
キサミド ０．８１ｇが得られる。
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去するとＮ−（４−クロロベンゼン
スルホニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（３−ピリジル）エチル］ベンジルオキシカルボ
キサミド ０．８１ｇが得られる。
【００５２】（８） Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
（３−ピリジル）エチル］ベンジルオキシカルボキサミ
ド０．８１ｇと、炭酸カリウム０．２３ｇとブロモ酢酸
エチル０．２８ｇをアセトン４０ｍｌに懸濁し、室温で
１０時間撹拌し、さらに５時間加熱還流する。反応混合
物を減圧濃縮し、水を加えた後、塩化メチレンで抽出す
る。
ニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
（３−ピリジル）エチル］ベンジルオキシカルボキサミ
ド０．８１ｇと、炭酸カリウム０．２３ｇとブロモ酢酸
エチル０．２８ｇをアセトン４０ｍｌに懸濁し、室温で
１０時間撹拌し、さらに５時間加熱還流する。反応混合
物を減圧濃縮し、水を加えた後、塩化メチレンで抽出す
る。
【００５３】有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−塩化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分よ
り、４−｛２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−（３
−ピリジル）エチル｝フェニルオキシ酢酸エチル ０．
２３ｇが得られる。
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−塩化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分よ
り、４−｛２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−（３
−ピリジル）エチル｝フェニルオキシ酢酸エチル ０．
２３ｇが得られる。
【００５４】（９） ４−｛２−［Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）ア
ミノ］−１−（３−ピリジル）エチル｝フェニルオキシ
酢酸エチル ０．２３ｇと、１０％パラジウム−炭素
０．１４ｇをエタノール１０ｍｌに懸濁し、１４時間、
常温常圧接触還元する。反応混合物を濾過し、濾液を減
圧留去し、残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）で２
回展開し、Ｒｆ０．６５〜０．４３のバンドから４−
［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１−
（３−ピリジル）エチル］フェニルオキシ酢酸エチル
０．１２ｇが得られる。
カルボニル−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）ア
ミノ］−１−（３−ピリジル）エチル｝フェニルオキシ
酢酸エチル ０．２３ｇと、１０％パラジウム−炭素
０．１４ｇをエタノール１０ｍｌに懸濁し、１４時間、
常温常圧接触還元する。反応混合物を濾過し、濾液を減
圧留去し、残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）で２
回展開し、Ｒｆ０．６５〜０．４３のバンドから４−
［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１−
（３−ピリジル）エチル］フェニルオキシ酢酸エチル
０．１２ｇが得られる。
【００５５】このものの分光学的データは下記の化１０
の構造式を支持する。
の構造式を支持する。
【化１０】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．２６（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．
５、６．５Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、４．２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５
４（２Ｈ、ｓ）、５．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、６．６３−７．９１（１０Ｈ、ｍ）、８．１８−
８．４８（２Ｈ、ｍ）。
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．
５、６．５Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、４．２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５
４（２Ｈ、ｓ）、５．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、６．６３−７．９１（１０Ｈ、ｍ）、８．１８−
８．４８（２Ｈ、ｍ）。
【００５６】［実施例４］４−［２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）エチル］
フェニルオキシ酢酸エチル ８１ｍｇを５ｍｌエタノー
ルに溶解し、２規定水酸化ナトリウム１．０ｍｌを加え
１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、２規定塩酸
で中和し、さらに水を加えて、エタノール−塩化メチレ
ン（５：９５ｖ／ｖ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する
と、４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）
−１−（３−ピリジル）エチル］フェニルオキシ酢酸
５６ｍｇが得られる。
ゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）エチル］
フェニルオキシ酢酸エチル ８１ｍｇを５ｍｌエタノー
ルに溶解し、２規定水酸化ナトリウム１．０ｍｌを加え
１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、２規定塩酸
で中和し、さらに水を加えて、エタノール−塩化メチレ
ン（５：９５ｖ／ｖ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する
と、４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）
−１−（３−ピリジル）エチル］フェニルオキシ酢酸
５６ｍｇが得られる。
【００５７】このものの分光学的データは下記の化１１
の構造式を支持する。
の構造式を支持する。
【化１１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−Ｍｅｔｈａｎｏｌ ｄ4
９：１ｖ／ｖ） δ：３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．
５５（２Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１
７−８．８０（８Ｈ、ｍ）。
９：１ｖ／ｖ） δ：３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．
５５（２Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１
７−８．８０（８Ｈ、ｍ）。
【００５８】［実施例５］ （１） 適当量のラネーニッケルを飽和アンモニア性メ
タノール溶液１５ｍｌに懸濁し、３−（４−メトキシメ
チルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）プロピオ
ニトリル ０．５４ｇを加え、１５気圧、水素雰囲気
下、１８時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾液
を減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、アンモニア水−メタノール−ク
ロロホルム（１：１０：１００ｖ／ｖ）溶出画分より、
３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３
−ピリジル）プロピルアミン ０．４９ｇが得られる。
タノール溶液１５ｍｌに懸濁し、３−（４−メトキシメ
チルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）プロピオ
ニトリル ０．５４ｇを加え、１５気圧、水素雰囲気
下、１８時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾液
を減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、アンモニア水−メタノール−ク
ロロホルム（１：１０：１００ｖ／ｖ）溶出画分より、
３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３
−ピリジル）プロピルアミン ０．４９ｇが得られる。
【００５９】（２） ３−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−３−（３−ピリジル）プロピルアミン
０．４９ｇとトリエチルアミン ０．２０ｇの塩化メチ
レン１５ｍｌの溶液に、０℃でクロロベンゼンスルホニ
ルクロリド ０．４２ｇを加えて、室温で４８時間撹拌
する。反応混合物を水に注ぎ有機層を分離し、水層から
塩化メチレンで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去する。
フェニル）−３−（３−ピリジル）プロピルアミン
０．４９ｇとトリエチルアミン ０．２０ｇの塩化メチ
レン１５ｍｌの溶液に、０℃でクロロベンゼンスルホニ
ルクロリド ０．４２ｇを加えて、室温で４８時間撹拌
する。反応混合物を水に注ぎ有機層を分離し、水層から
塩化メチレンで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去する。
【００６０】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（３：９
７ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−［３−（４−メトキシメ
チルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）プロピ
ル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド ０．４８ｇ
を得る。
グラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（３：９
７ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−［３−（４−メトキシメ
チルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）プロピ
ル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド ０．４８ｇ
を得る。
【００６１】（３） 窒素雰囲気下、Ｎ−［３−（４−
メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド
１．２２ｇを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解
し、−１５℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液を滴下し、３０分間撹拌し、１０ｍｌの
乾燥テトラヒドロフランに溶解したクロロ炭酸エチル
０．５４ｇを滴下し、２４時間撹拌する。
メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド
１．２２ｇを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解
し、−１５℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液を滴下し、３０分間撹拌し、１０ｍｌの
乾燥テトラヒドロフランに溶解したクロロ炭酸エチル
０．５４ｇを滴下し、２４時間撹拌する。
【００６２】反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチ
レン（２：９８ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−［３−（４−メトキシメチルオキシフェ
ニル）−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−クロロ
ベンゼンスルホンアミド １．０３ｇが得られる。
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチ
レン（２：９８ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−［３−（４−メトキシメチルオキシフェ
ニル）−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−クロロ
ベンゼンスルホンアミド １．０３ｇが得られる。
【００６３】（４） Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
［３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−
（３−ピリジル）プロピル］−４−クロロベンゼンスル
ホンアミド １．０３ｇを２５ｍｌエタノールに分解
し、６規定塩酸１ｍｌを加え、１．５時間、６０℃で撹
拌する。反応混合物を減圧濃縮し、塩化メチレンを加
え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性にして有機層を分離し、クロロホルムで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去すると、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
［３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド
０．８０ｇが得られる。
［３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−
（３−ピリジル）プロピル］−４−クロロベンゼンスル
ホンアミド １．０３ｇを２５ｍｌエタノールに分解
し、６規定塩酸１ｍｌを加え、１．５時間、６０℃で撹
拌する。反応混合物を減圧濃縮し、塩化メチレンを加
え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性にして有機層を分離し、クロロホルムで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去すると、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
［３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド
０．８０ｇが得られる。
【００６４】（５） 窒素雰囲気下、Ｎ−エトキシカル
ボニル−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
（３−ピリジル）プロピル］−４−クロロベンゼンスル
ホンアミド ０．３０ｇを乾燥テトラヒドロフランに溶
解し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を
−１０℃で滴下し、３０分間撹拌する。１０ｍｌの乾燥
テトラヒドロフランに溶解したブロモ酢酸エチル ０．
１４ｇを滴下し、２ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドを
添加後、２４時間撹拌する。
ボニル−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
（３−ピリジル）プロピル］−４−クロロベンゼンスル
ホンアミド ０．３０ｇを乾燥テトラヒドロフランに溶
解し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を
−１０℃で滴下し、３０分間撹拌する。１０ｍｌの乾燥
テトラヒドロフランに溶解したブロモ酢酸エチル ０．
１４ｇを滴下し、２ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドを
添加後、２４時間撹拌する。
【００６５】反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリ
カゲルプレパラティブＴＬＣに付し、メタノール−塩化
メチレン（４：９６ｖ／ｖ）で展開し、Ｒｆ０．６５〜
０．４５のバンドから、４−｛３−［Ｎ−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミ
ノ）］−１−（３−ピリジル）プロピル｝フェニルオキ
シ酢酸エチル ０．１０ｇが得られる。このものの分光
学的データは下記の化１２の構造式を支持する。
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリ
カゲルプレパラティブＴＬＣに付し、メタノール−塩化
メチレン（４：９６ｖ／ｖ）で展開し、Ｒｆ０．６５〜
０．４５のバンドから、４−｛３−［Ｎ−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミ
ノ）］−１−（３−ピリジル）プロピル｝フェニルオキ
シ酢酸エチル ０．１０ｇが得られる。このものの分光
学的データは下記の化１２の構造式を支持する。
【化１２】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．１５（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、２．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７
５−４．４５（７Ｈ、ｍ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、
６．６７−８．００（１０Ｈ、ｍ）、８．２５−８．５
７（２Ｈ、ｍ）。
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、２．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７
５−４．４５（７Ｈ、ｍ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、
６．６７−８．００（１０Ｈ、ｍ）、８．２５−８．５
７（２Ｈ、ｍ）。
【００６６】［実施例６］４−｛３−［Ｎ−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミ
ノ）］−１−（３−ピリジル）プロピル｝フェニルオキ
シ酢酸エチル ０．１０ｇを４ｍｌのエタノールに溶解
し、７．１ｍｌの０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を
加え、１．５時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
２規定塩酸で中和し析出した結晶を濾取すると、４−
［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１−
（３−ピリジル）プロピル］フェニルオキシ酢酸 ５８
ｍｇが得られる。このものの分光学的データは下記の化
１３の構造式を支持する。
ロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミ
ノ）］−１−（３−ピリジル）プロピル｝フェニルオキ
シ酢酸エチル ０．１０ｇを４ｍｌのエタノールに溶解
し、７．１ｍｌの０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を
加え、１．５時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
２規定塩酸で中和し析出した結晶を濾取すると、４−
［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１−
（３−ピリジル）プロピル］フェニルオキシ酢酸 ５８
ｍｇが得られる。このものの分光学的データは下記の化
１３の構造式を支持する。
【化１３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6） δ：４．６０（２Ｈ、
ｓ）、６．６８−７．９５（１０Ｈ、ｍ）、８．２５−
８．５５（２Ｈ、ｍ）。
ｓ）、６．６８−７．９５（１０Ｈ、ｍ）、８．２５−
８．５５（２Ｈ、ｍ）。
【００６７】［実施例７］ （１） 窒素雰囲気下、２．３４ｇのジイソプロピルア
ミンを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−
１０℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液を加え、２０分間撹拌する。ヘキサメチルホス
フォリックトリアミド ４．１４ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン１０ｍｌに溶解添加し、５分間撹拌する。１５ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した３−メチルピリ
ジン ２．１５ｇを滴下し、１０分間撹拌する。１５ｍ
ｌのテトラヒドロフランに溶解した４−メトキシメチル
オキシ安息香酸メチル ２．１５ｇを滴下後、室温で１
５時間撹拌する。
ミンを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−
１０℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液を加え、２０分間撹拌する。ヘキサメチルホス
フォリックトリアミド ４．１４ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン１０ｍｌに溶解添加し、５分間撹拌する。１５ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した３−メチルピリ
ジン ２．１５ｇを滴下し、１０分間撹拌する。１５ｍ
ｌのテトラヒドロフランに溶解した４−メトキシメチル
オキシ安息香酸メチル ２．１５ｇを滴下後、室温で１
５時間撹拌する。
【００６８】反応混合物に飽和食塩水を加え、有機層を
分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル溶出画
分より、１−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−
２−（３−ピリジル）エタノン １．２４ｇが得られ
る。
分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル溶出画
分より、１−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−
２−（３−ピリジル）エタノン １．２４ｇが得られ
る。
【００６９】（２） １−（４−メトキシメチルオキシ
フェニル）−２−（３−ピリジル）エタノンより［実施
例６］と同様にして、４−［１−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）−４−（３−ピリジル）−３−ブチ
ル］フェニルオキシ酢酸が得られる。このものの分光学
的データは下記の化１４の構造式を支持する。
フェニル）−２−（３−ピリジル）エタノンより［実施
例６］と同様にして、４−［１−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）−４−（３−ピリジル）−３−ブチ
ル］フェニルオキシ酢酸が得られる。このものの分光学
的データは下記の化１４の構造式を支持する。
【化１４】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6） δ：１．４５−２．０
０（３Ｈ、ｍ）、２．６０−３．００（５Ｈ、ｍ）、
４．５８（２Ｈ、ｓ）、６．６２−７．８２（１１Ｈ、
ｍ）、８．０９−８．３８（２Ｈ、ｍ）。
０（３Ｈ、ｍ）、２．６０−３．００（５Ｈ、ｍ）、
４．５８（２Ｈ、ｓ）、６．６２−７．８２（１１Ｈ、
ｍ）、８．０９−８．３８（２Ｈ、ｍ）。
【００７０】［実施例８］４−｛１−［Ｎ−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミ
ノ］−４−（３−ピリジル）−３−ブチル｝フェニルオ
キシ酢酸エチル０．４０ｇを１０ｍｌのエタノールに溶
解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加
え、室温で４時間撹拌する。２規定の塩酸を加えて液性
を酸性にした後、エタノールで共沸させ再びエステル化
させる。水を加えた後、塩化メチレンで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。
ロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミ
ノ］−４−（３−ピリジル）−３−ブチル｝フェニルオ
キシ酢酸エチル０．４０ｇを１０ｍｌのエタノールに溶
解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加
え、室温で４時間撹拌する。２規定の塩酸を加えて液性
を酸性にした後、エタノールで共沸させ再びエステル化
させる。水を加えた後、塩化メチレンで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。
【００７１】得られた残渣を、シリカゲルプレパレティ
ブＴＬＣに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５
ｖ／ｖ）で展開すると、Ｒｆ０．３７−０．５０のバン
ドから、４−［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）
−４−（３−ピリジル）−３−ブチル｝フェニルオキシ
酢酸エチル ０．１７ｇが得られる。このものの分光学
的データは下記の化１５の構造式を支持する。
ブＴＬＣに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５
ｖ／ｖ）で展開すると、Ｒｆ０．３７−０．５０のバン
ドから、４−［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）
−４−（３−ピリジル）−３−ブチル｝フェニルオキシ
酢酸エチル ０．１７ｇが得られる。このものの分光学
的データは下記の化１５の構造式を支持する。
【化１５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１，２６（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５７−２．１６（２Ｈ、ｍ）、
２．４４−３．１７（５Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、５．７
０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．５７−７．８３
（１０Ｈ、ｍ）、８．０２−８．４４（２Ｈ、ｍ）。
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５７−２．１６（２Ｈ、ｍ）、
２．４４−３．１７（５Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、５．７
０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．５７−７．８３
（１０Ｈ、ｍ）、８．０２−８．４４（２Ｈ、ｍ）。
【００７２】［試験例１］ 血小板凝集抑制作用 ヒト前腕部より１／１０容３．８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数３×１０5個／μｌ）を得る。
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数３×１０5個／μｌ）を得る。
【００７３】該ＰＲＰ２００μｌおよび生理食塩水２
３．７５μｌをキュベットに入れ、アグリゴメーターに
セットして３７℃で２分間加温し、実施例１、３、４、
６及び８のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミ
ド誘導体のｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭ
ＳＯ）溶液１．２５μｌを加え３分間インキュベートし
た後、ＰＧＧ2／Ｈ2の安定誘導体であり、強力な血小板
の凝集惹起作用を有するＵ−４６６１９（ケイマン・ケ
ミカル・カンパニー（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｃａｌ
Ｃａｍｐ．）社製）を加え、血小板凝集をアグリゴメー
ター［ヘマトレーサーVI：二光バイオサイエンス
（株）］で測定した。Ｕ−４６６１９（３２０ｎＭ）に
よって惹起される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を
表１に示す。
３．７５μｌをキュベットに入れ、アグリゴメーターに
セットして３７℃で２分間加温し、実施例１、３、４、
６及び８のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミ
ド誘導体のｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭ
ＳＯ）溶液１．２５μｌを加え３分間インキュベートし
た後、ＰＧＧ2／Ｈ2の安定誘導体であり、強力な血小板
の凝集惹起作用を有するＵ−４６６１９（ケイマン・ケ
ミカル・カンパニー（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｃａｌ
Ｃａｍｐ．）社製）を加え、血小板凝集をアグリゴメー
ター［ヘマトレーサーVI：二光バイオサイエンス
（株）］で測定した。Ｕ−４６６１９（３２０ｎＭ）に
よって惹起される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を
表１に示す。
【表１】 表１に示すように、実施例１、３、４、６及び８のＮ−
（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体は顕著
な抗血小板凝集活性を示した。また式１に示さない本発
明に係るＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド
誘導体も同様な活性を有することが確認された。なお、
表１中の５０％阻害濃度とは本発明に係るＮ−（３−ピ
リジルアルキル）スルホンアミド誘導体を導入しない場
合の血小板凝集能を１００％とした場合、該Ｎ−（３−
ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体の導入により
前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するために要した
Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体溶
液濃度を意味する。
（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体は顕著
な抗血小板凝集活性を示した。また式１に示さない本発
明に係るＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド
誘導体も同様な活性を有することが確認された。なお、
表１中の５０％阻害濃度とは本発明に係るＮ−（３−ピ
リジルアルキル）スルホンアミド誘導体を導入しない場
合の血小板凝集能を１００％とした場合、該Ｎ−（３−
ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体の導入により
前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するために要した
Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体溶
液濃度を意味する。
【００７４】［試験例２］ トロンボキサン合成酵素阻害作用 ヒト前腕部より１／１０容３．８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数３×１０5個／μｌ）を得る。
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数３×１０5個／μｌ）を得る。
【００７５】該ＰＲＰ２００μｌおよび生理食塩水２
３．７５μｌをキュベットに入れ、アグリゴメーターに
セットして３７℃で２分間加温し、実施例１、３及び７
のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体
のｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）溶
液１．２５ｍｌを加え３分間インキュベートした後、２
０Ｕ／ｍｌのトロンビン溶液を加え血小板凝集を惹起せ
しめた。凝集後の血漿を分取し、ジエチルエーテル／メ
タノール／０．２Ｍクエン酸（３０：４：１）を加え
て、生成したトロンボキサンＢ2を抽出し、ＲＩＡ法
（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製キットを使用）で定量した。結
果を表２に示す。
３．７５μｌをキュベットに入れ、アグリゴメーターに
セットして３７℃で２分間加温し、実施例１、３及び７
のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体
のｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）溶
液１．２５ｍｌを加え３分間インキュベートした後、２
０Ｕ／ｍｌのトロンビン溶液を加え血小板凝集を惹起せ
しめた。凝集後の血漿を分取し、ジエチルエーテル／メ
タノール／０．２Ｍクエン酸（３０：４：１）を加え
て、生成したトロンボキサンＢ2を抽出し、ＲＩＡ法
（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製キットを使用）で定量した。結
果を表２に示す。
【表２】 表２に示されるように、実施例１、３及び７により合成
された本発明に係わる化合物は優れたトロンボキサン合
成酵素阻害作用を示し、また、本発明係わる他の化合物
も同様な優れた作用を示した。
された本発明に係わる化合物は優れたトロンボキサン合
成酵素阻害作用を示し、また、本発明係わる他の化合物
も同様な優れた作用を示した。
【００７６】［試験例３］本発明化合物はＴＸＡ2・Ｐ
ＧＨ2に対し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの系（後述）において
表３に示されるような拮抗作用を示した。
ＧＨ2に対し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの系（後述）において
表３に示されるような拮抗作用を示した。
【表３】 Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける本発明化合物のＴＸＡ2・Ｐ
ＧＨ2に対する拮抗作用のＩＣ50値は以下の実験系を用
いて求めた。
ＧＨ2に対する拮抗作用のＩＣ50値は以下の実験系を用
いて求めた。
【００７７】体重３００〜５００ｇのハートレイ系雄性
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のｔｙｒｏｄ
ｅ液中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガ
ス通気のマグヌス槽に０．３ｇの負荷をかけて懸垂し
た。約１時間安定させた後、気管切片の槽にＵ−４６６
１９（ケイマン・ケミカル・カンパニー（Ｃａｙｍａｎ
Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃａｍｐ．）社製）（ＴＸＡ2・ＰＧ
Ｈ2類似物）を１０-7Ｍの濃度で加えた。この時の気管
平滑筋の収縮に対して、実施例４のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体本発明化合物を加えた
際のＵ−４６６１９による収縮を測定し、ＩＣ50値を算
出した。
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のｔｙｒｏｄ
ｅ液中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガ
ス通気のマグヌス槽に０．３ｇの負荷をかけて懸垂し
た。約１時間安定させた後、気管切片の槽にＵ−４６６
１９（ケイマン・ケミカル・カンパニー（Ｃａｙｍａｎ
Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃａｍｐ．）社製）（ＴＸＡ2・ＰＧ
Ｈ2類似物）を１０-7Ｍの濃度で加えた。この時の気管
平滑筋の収縮に対して、実施例４のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体本発明化合物を加えた
際のＵ−４６６１９による収縮を測定し、ＩＣ50値を算
出した。
【００７８】表３に示されるように、本発明に係わる実
施例４にて合成された化合物は優れたＴＸＡ2・ＰＧＨ2
拮抗作用を示し、また、他の化合物も同様な優れた作用
を示した。
施例４にて合成された化合物は優れたＴＸＡ2・ＰＧＨ2
拮抗作用を示し、また、他の化合物も同様な優れた作用
を示した。
【００７９】［急性毒性］ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド
誘導体のＬＤ50値はいずれも３００ｍｇ／ｋｇ以上であ
り、高い安全性が確認された。
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド
誘導体のＬＤ50値はいずれも３００ｍｇ／ｋｇ以上であ
り、高い安全性が確認された。
【００８０】
【発明の効果】本発明によれば新規なＮ−（３−ピリジ
ルアルキル）スルホンアミド誘導体が提供される。
ルアルキル）スルホンアミド誘導体が提供される。
【００８１】本発明のＮ−（３−ピリジルアルキル）ス
ルホンアミド誘導体は、試験例１〜３に示されるよう
に、優れた抗血小板凝集作用、トロンボキサンＡ2・プ
ロスタグランディンＨ2拮抗作用およびトロンボキサン
Ａ2合成阻害作用を有するためトロンボキサンＡ2が起因
する疾患の予防剤および治療薬として有効であり、特に
抗血栓剤および抗アレルギー剤として有効である。
ルホンアミド誘導体は、試験例１〜３に示されるよう
に、優れた抗血小板凝集作用、トロンボキサンＡ2・プ
ロスタグランディンＨ2拮抗作用およびトロンボキサン
Ａ2合成阻害作用を有するためトロンボキサンＡ2が起因
する疾患の予防剤および治療薬として有効であり、特に
抗血栓剤および抗アレルギー剤として有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＬ 7252−4Ｃ (72)発明者 赤祖父 春恵 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 杉崎 勝義 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内
Claims (6)
- 【請求項１】下記に示す化１ 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
ルオキシ基を示し、Ｚは水素、低級アルキル基、低級ア
ルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、またはホルミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞ
れ０から４の整数を示し、Ｒは、式−Ｏ（ＣＨ2）aＣＯ
2Ｒ1、−ＯＲ1（ただし、Ｒ1は水素または低級アルキル
基を示し、ａは０から４の整数を示す）を示す。）で示
されるＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘
導体。 - 【請求項２】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
キル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキサン
Ａ2合成阻害剤。 - 【請求項３】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
キル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキサン
Ａ2拮抗剤。 - 【請求項４】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
キル）スルホンアミド誘導体を含有するプロスタグラン
ディンＨ2拮抗剤。 - 【請求項５】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
キル）スルホンアミド誘導体を含有する抗血栓剤。 - 【請求項６】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
キル）スルホンアミド誘導体を含有する抗アレルギー
剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20065191A JPH0543547A (ja) | 1991-08-09 | 1991-08-09 | Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
| US07/840,165 US5374641A (en) | 1991-02-25 | 1992-02-24 | N-(3-pyridylalkyl)sulfonamide compounds which have useful pharmaceutical activity |
| EP92400487A EP0501876A1 (en) | 1991-02-25 | 1992-02-25 | N-(3-pyridylalkyl)sulfonamide derivative and pharmaceutical preparation containing thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20065191A JPH0543547A (ja) | 1991-08-09 | 1991-08-09 | Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543547A true JPH0543547A (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=16427951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20065191A Pending JPH0543547A (ja) | 1991-02-25 | 1991-08-09 | Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0543547A (ja) |
-
1991
- 1991-08-09 JP JP20065191A patent/JPH0543547A/ja active Pending
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